MXPA00010534A - Procedimiento para elaborar ureas 4-oxociclicas 1, 3-disustituidas - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para elaborar ureas 4-oxocíclicas 1,3- disustituidas de la fórmula general (I):(Ver Fórmula) en donde R1, R2 y R3 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de Cl, F, Br, NH2, N02, COOH, CH3S02H, S03H, OH, alcoxi, alquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carboxialquilo y aciloxi, o ninguno;R4 se selecciona del grupo constituido por un alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilacilo, y heteroalquilo sustituidos o no sustituidos;y A es un grupo alquenilamino o alquilamino sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, que consiste de 1 a 7átomos de carbono;o A es un heterociclo sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, que tiene 5, 6ó7 miembros que contienen por lo menos un nitrógeno, y R4 se une a este nitrógeno;en donde dicha urea 4-oxocíclica, 1,3-disustituida se elabora sin aislamiento de compuestos intermediarios y que consiste de los pasos ya descritos de:(1a) hacer reaccionar una urea 4-oxocíclica 1-sustituida con un reactivo de cadena de carbono que contiene por lo menos dos grupos salientes, en presencia de una base suave y un solvente, para formar un aducto que contiene por lo menos un grupo saliente, y (1b) condensar el aducto con una amina para formar una urea 4-oxocíclica 1,3-disustituida, y (11) recuperar dicha urea 4-oxocíclica 1,3-disustituida;este método es particularmente preferido para la elaboración de 1 [[[5-(4-clorofenil)-2- furani1]metileno]amino]-3-[4-(4-metil-1-piperazini1)buti1)-2,4- imidazolidinodiona.

Description

PROCEDIMIENTO PARA ELABORAR UREAS 4-OXOCICLICAS 1.3- DISUSTITUIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a procedimientos químicos para elaborar compuestos útiles en el tratamiento de varios trastornos médicos; dichos usos son como agentes antifibrilatorios y antiarrítmicos, pero no se limitan a ellos. Los procedimientos de esta invención son útiles para elaborar ureas 4-oxocíclicas 1 ,3-disustituidas, particularmente 1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)butil]-2,4-imidazolidinodiona. y sales de las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un procedimiento para elaborar ureas 4-oxocícIicas 1 ,3-disustituidas, particularmente 1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)butil]-2,4-imidazolidinodiona, o sales de las mismas, en las que el producto final se obtiene en forma pura y alto rendimiento. El diclorhidrato de 1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)butil]-2,4-imidazolid¡nodiona (Azimilida) se describe en la patente de E.U.A. núm. 5,462,940 (1995) para Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.; dicha descppción se incorpora en la presente como referencia. Dos métodos generales se describen en la patente de E.U. A. núm. 5,462,940, expedida para Yu et al el 31 de octubre de 1995 para este tipo de compuestos. Cada uno describe una serie de reacciones, las cuales incluyen aislamiento de 3 a 5 compuestos intermediarios. Los inconvenientes de ambos métodos son el uso de hidruro de sodio altamente inflamable y sensible a la humedad, mezclas de hidruro de sodio/DMF potencialmente explosivas, volúmenes excesivos de solvente, yoduro de sodio y varios pasos de aislamiento. Inconvenientes adicionales de uno de los métodos son el uso de un grupo protector de amino y la necesidad de una reacción de hidrogenación para su extracción. Es evidente, a partir de la técnica, que resultarían ventajosos métodos de preparación de Azimilida más seguros, de rendimiento más alto y más económicos. Serían particularmente ventajosos una reducción en el número de pasos sintéticos, producción de reacción incrementada (concentraciones de reacción más altas), eliminación de una reacción de hidrogenación, eliminación de un grupo protector de amino, rendimientos totales más altos, capacidad de elaboración a gran escala y mejores aislamientos de producto final. Sorprendentemente, se ha descubierto que los inconvenientes de las síntesis de estos compuestos expuestas en la literatura pueden superarse llevando a cabo la secuencia de reacciones con una base suave, como carbonato de potasio para alquilación, eliminando el uso de yoduro de sodio para facilitar la alquilación de la porción amino, y usando solventes como sulfóxido de dimetilo (DMSO) y N-metilpirrolidona (NMP) para obtener concentraciones de reacción considerablemente más altas, rendimiento de producto incrementado y pureza. El tema de esta patente es un procedimiento para elaborar ureas 4-oxocíclicas 1 ,3-disustituidas, por el que las ureas 4-oxocíclicas 1 ,3-disustituidas se sintetizan apropiadamente en rendimientos altos, sin aislamiento de compuestos intermediarios, alquilizando primero la urea 4-oxocíclica 1 -sustituida correspondiente con una cadena de carbono que contiene hasta dos grupos salientes para formar un aducto que se utiliza sin aislamiento para alquilizar una amina, a fin de formar una urea 4-oxocíclica 1 ,3-disustituida que finalmente se hace reaccionar con un ácido para formar la sal deseada. El procedimiento presente tiene en cuenta la preparación de ureas 4-oxocíclicas 1 ,3-disustituidas bajo condiciones de reacción que eliminan la necesidad de un paso de hidrogenación y el uso de un grupo protector de amino. Este procedimiento tiene en cuenta rendimientos mejorados, pureza del producto, producción más alta y provee simplicidad sintética adicional para la preparación de estas clases de moléculas. En particular, los procedimientos preferidos de esta invención proveen una nueva metodología que es especialmente apropiada para el aumento a escala y fabricación de Azimilida.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención provee un procedimiento para elaborar ureas 4-oxocíclicas 1 ,3-disustituidas de la fórmula general: en la que R-i, R2 y R3 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de H, Cl, F, Br, NH2> NO2, COOH, CH3SO2NH, SO3H, OH, alcoxi, alquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carboxialquilo y aciloxi; R4 se selecciona del grupo que está constituido por un alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiladlo y heteroalquilo sustituidos o no sustituidos; y A es un grupo alquenilamino o alquilamino sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, que consta de 1 a 7 átomos de carbono; o A es un heterociclo sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, que posee 5, 6 ó 7 miembros que contienen por lo menos un nitrógeno, y R4 se une a este nitrógeno; en donde dicha urea 4-oxocíclica 1 ,3-disustituida se elabora sin aislamiento de compuestos intermediarios y comprende los pasos de: (la) hacer reaccionar una urea 4-oxocíclica 1 -sustituida con un reactivo de cadena de carbono que consta por lo menos de dos grupos salientes, en presencia de una base suave y un solvente, para formar un aducto que contiene por lo menos un grupo saliente, y (Ib) condensar el aducto con una amina para formar una urea 4-oxocíclica 1 ,3-disustituida, y (II) recuperar dicha urea 4-oxocíclica 1 ,3-disustítuida. Este método se prefiere, particularmente, para elaborar Azimilida. La urea 4-oxocíclica 1 -sustituida utilizada para elaborar Azimilida es 1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4-imidazolidinodiona.

DEFINICIONES Y USO DE LOS TÉRMINOS La siguiente es una lista de definiciones para términos utilizados en la presente: Como se utiliza en la presente, 'ácido' significa un ácido inorgánico u orgánico. Un ácido inorgánico es un ácido mineral, como sulfúrico, nítrico, clorhídrico y fosfórico. Un ácido orgánico es un ácido carboxílico orgánico, como ácido fórmico, ácido acético, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico y ácido tartárico.

Como se emplea en la presente, 'aducto' se refiere a un producto o compuesto intermediario de reacción química que contiene un grupo funcional recién instalado. Como se usa en la presente, 'alquenilo' significa un sustituyente hidrocarburo con uno o más enlaces dobles, de cadena lineal o ramificada, no sustituido o sustituido. Como se utiliza en la presente, 'alcoxi' se refiere a un sustituyente que tiene la estructura Q-O-, en la que Q es un alquilo o alquenilo. Como se emplea en la presente, 'alquilo' significa un sustituyente hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, no sustituida o sustituida. Como se usa en la presente, 'base' se refiere a un reactivo básico, el cual se agrega a una mezcla de reacción para facilitar la alquilación de nitrógeno utilizando un agente alquilante. Las bases Incluyen bases de nitrógeno y bases inorgánicas, como N.N-diisopropiletilamina, trietilamina, trimetilamina, 4-dimetilamlnopiridina, piridina, hidruro de sodio hidruro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y bicarbonato de sodio. Como se utiliza en la presente, 'halógeno' es un radical de átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. El bromo y el cloro son los halógenos preferidos. Como se emplea en la presente, 'anillo heterocíclico' es un radical de anillo saturado, no saturado o aromático constituido por átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos son sistemas de anillos monocíclicos o sistemas de anillos fundidos, de puente o espiropolicíclicos. Los anillos monocíclicos contienen de 3 a 9 átomos, de preferencia de 4 a 7 átomos y, de mayor preferencia, 5 ó 6 átomos. Los anillos policíclicos contienen de 7 a 17 átomos, de preferencia de 7 a 14 átomos y, de mayor preferencia, de 9 o 10 átomos. Como se usa en la presente, 'grupo saliente' significa cualquier alquilsulfonato o arilsulfonato sustituido o no sustituido, o halogenuro de alquilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos son halógenos. Como se utiliza en la presente, 'metileno' es un radical -CH2-. Como se emplea en la presente, 'solvente aprótico polar' es un solvente que posee la propiedad de alta polaridad, pero no tiene la capacidad de ceder un protón. Los solventes apróticos polares preferidos incluyen N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidona (NMP) y sulfóxido de dimetilo (DMSO). Como se definió anteriormente y como se usa en la presente, los grupos sustituyentes pueden sustituirse por sí mismos. Dicha sustitución puede ser por uno o más sustituyentes. Estos sustituyentes incluyen los que se mencionan en C. Hansch y A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), incorporados como referencia en la presente. Los sustituyentes preferidos comprenden (por ejemplo) alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, oxo, amino, aminoalquilo (por ejemplo, aminometilo, etc.), ciano, halógeno, alcoxi, alcoxiacilo, (por ejemplo, carboetoxi, etc.), tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo y combinaciones de éstos. Como se utiliza en la presente, 'volúmenes' se refiere a los litros del solvente indicado por kilogramo de materia prima.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un procedimiento para elaborar ureas 4-oxocíclicas 1,3-disustituidas, incluyendo Azimilida, pero que no se limita a ésta, y otras sales farmacéuticamente aceptables, que pueden obtenerse con altos rendimientos, alta pureza del producto, alta producción y con simplicidad sintética. La invención comprende un procedimiento secuencial que consiste en hacer reaccionar una urea 4-oxocíclica 1 -sustituida con un reactivo de cadena de carbono que contiene dos grupos salientes en un solvente aprótico polar, en presencia de una base suave; en hacerla reaccionar también con una amina, en precipitar sales con un cosolvente, filtrar y finalmente añadir un ácido, así como en recuperar una urea 4-oxocíclica 1 ,3-disustituida u otras sales de la misma. La primera alquilación ocurre a temperaturas de 40° a 120°C, de preferencia de aproximadamente 60° a 75°C. La base que puede utilizarse se selecciona de las que tienen sales fácilmente filtrables o extraíbles de cualquier otra manera. Específicamente, las bases preferidas incluyen N,N- diisopropiletilamina, trietilamina, trimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina, hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y bicarbonato de sodio. Las bases que siguen en preferencia son carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y bicarbonato de sodio. La base que más se prefiere es el carbonato de potasio, generalmente de 0.8 a 4.0 equivalentes, de preferencia de 1.2 a 2 equivalentes por mol de imidazolidinodiona. Los reactivos de cadena de carbono preferidos se seleccionan del grupo que contiene grupos halógeno, incluyendo 1-bromo-4-clorobutano, 1 ,4-dlcloro- o 1 ,4-dibromobutano, pero no se limita a ellos; de mayor preferencia es 1-bromo-4-clorobutano. Los expertos en la técnica reconocerán que los alcoholes butílicos, los butilsulfonilatos y el tefrahidrofurano también se utilizan como reactivos de cadena de carbono. Generalmente, se utilizan de 0.8 a 2.5 equivalentes, de preferencia de 1 a 1.2, por mol de imidazolidinodiona. Los solventes que se utilizan son DMF, DMAC, DMSO y NMP, de preferencia NMP. Por lo general, se utilizan de 2 a 20 volúmenes, de preferencia de 2.5 a 5 volúmenes, de NMP. Las ureas 4-oxocíclicas 1 -sustituidas preferidas se seleccionan del grupo constituido por: 1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4-imidazolidinodiona; 1-[[[5-(4-metansulfonamidofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4-imidazolidinodiona; 1 -[[[5-(4-fluorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4-imidazolidinodiona; 1-[[[5-(4-nitrofenil)-2-oxazolidinil]metilen]amino]-2,4-imidazolidinodiona; 1-[[[5-(4-metilfenll)-2-furanil]metilen]amino]2,4-imidazolidinodiona; 1-[[[5-(3,4-dimetoxifenil)-2-furanil]metilen]amlno]-2,4- imidazolidinodiona. Al elaborar Azimilida, la urea 4-oxocíclica 1 -sustituida que se utiliza es 1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4- imidazolidinodiona. La segunda alquilación ocurre a temperaturas de 50°C a 120°C, de preferencia de aproximadamente 75°C a 95°C. Las aminas preferidas para este paso se seleccionan del grupo que consiste de dimetilamina; dietilamina; N,N-bis-(2-hidroxietil)amina; ¡sopropilamina; N-benzil-N-metilamina; N-(2-hidroxietil)-N-metilamina; N-metilpiperazina; morfolina; 4-hidroxipiperidina; N-metil-N-fenilamina. La amina utilizada para elaborar Azimilida es N-metilplperazina. Por lo general, se agregan de 0.8 a 5 equivalentes de amina, de preferencia de 1.2 a 3 equivalentes, por mol de imidazolidinodiona. Siguiendo la segunda alquilación, la mezcla de reacción se enfría generalmente de 10° a 50°C, de preferencia de 5° a 35°C. El cosolvente utilizado para precipitar las sales es ya sea acetona, metanol, etanol o mezclas de los anteriores, de preferencia acetona. Generalmente, se utilizan de 0 a 20 volúmenes, de preferencia de 6 a 10 volúmenes. Las sales insolubles se recogen mediante filtración y se lavan con el cosolvente. Se agrega agua a la mezcla de reacción para prepararse para la formación de sal. Por lo general, se emplean de 0 a 5 volúmenes, de preferencia de 0.5 a 2.8 volúmenes de agua. El ácido que se utiliza para formar la sal deseada es clorhídrico. Usualmente, el pH se cohtrola en la escala de pH de 3 a 7, de preferencia un pH de 4.5 a 5, para la nucleación, seguida por una añadidura adicional de ácido a un pH de 0 a 3 para precipitar dicha Azimilida, que se recoge mediante filtración, con un rendimiento de 80 a 90%. La Azimilida elaborada de acuerdo con el procedimiento de esta invención es útil para el tratamiento de varios trastornos médicos; dichos usos son como agentes antifibrilatorios y antiarrítmicos, pero no se limitan a ellos. Los expertos en la técnica también reconocerán que pueden agregarse varios ácidos en los pasos finales del procedimiento para formar varias formas de sales que puedan facilitar su aislamiento y manejo. Otras sales farmacéuticamente aceptables, como sulfato y bromhidrato, pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento de esta invención y se incluyen en el alcance de ésta. Este procedimiento se ilustra mediante el siguiente esquema general: 1. A, Base, Solvente 2. HQ en el que Ri, R2 y R3 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de H, Cl, F, Br, NH2, N02, COOH, CH3SO2NH, S03H, OH, alcoxi, alquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carboxialquilo y aciloxi; R^ se selecciona del grupo que está constituido por un alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiladlo y heteroalquilo sustituidos o no sustituidos; A es un grupo alquenilamino o alquilamino sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, que consta de 1 a 7 átomos de carbono; o A es un heterociclo sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, que posee 5, 6 o 7 miembros que contienen por lo menos un nitrógeno, y R4 se une a este nitrógeno; X e Y son, independientemente, un grupo saliente, de preferencia diferentes grupos salientes; en donde dicha urea 4-oxocíclica 1 ,3-disustituida se elabora sin aislamiento de compuestos intermediarios y comprende los pasos de: (la) hacer reaccionar una urea 4-oxocíclica 1 -sustituida con un reactivo de cadena de carbono que consta por lo menos de dos grupos salientes, en presencia de una base suave y un solvente, para formar un aducto que contiene por lo menos un grupo saliente, y (Ib) condensar el aducto con una amina para formar una urea 4-oxocíclica 1 ,3-disustituida, y (II) recuperar dicha urea 4-oxocícllca 1 ,3-disustituida.

Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran los procedimientos de esta invención: EJEMPLO 1 Uso de dimetilformamida (DMF) como solvente de reacción para la preparación de Azimilida Un matraz de tres cuellos, de 12 litros, equipado con un termómetro, agitador mecánico, camisa calentadora, refrigerante de reflujo y embudo de adición se carga con DMF (4.77 I) y se calienta a 50°C. Se agrega 1-H[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4-imidazol¡dinodiona (597 g) y continua el calentamiento. Cuando la solución está completa, el carbonato de potasio (276 g) se carga en el matraz y sigue el calentamiento a 85°C. Después de 10 minutos, se agrega 1 -bromo-4-clorobutano (370 g) y continua el calentamiento a aproximadamente 100°C. Después de 35 minutos, se agrega N-metilpiperazina (465 g) y la mezcla se deja agitar durante 1 hora a 100°C. La mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 10°C y se filtra para extraer sustancias insolubles. La DMF se extrae bajo presión reducida a una temperatura de 65° a 68°C y se reemplaza con etanol absoluto (3.6 I). La mezcla se calienta para disolver la base libre y se filtra para extraer sustancias insolubles. El producto se precipita del etanol (un total de 6.0 I) y se agregan 418 g de ácido clorhídrico concentrado y después se filtra para dar 680 g del compuesto.

EJEMPLO 2 Uso de sulfóxido de dimetilo (DMSO) como solvente de reacción para la preparación de Azimilida Un matraz de tres cuellos, de 500 ml, equipado con un termómetro, agitador mecánico, camisa calentadora, refrigerante de flujo y embudo de adición se carga con DMSO (200 ml) y 1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4-imidazolidinodiona (20 g). En disolución, se agrega carbonato de potasio (15.5 g) y l-bromo-4-clorobutano (13.6 g), y la mezcla se calienta a 70°C por más de 30 minutos. Se añade N-metilpiperazina (19.8 g) a la mezcla durante 15 minutos, mientras se calienta a 90°C. Después de un total de 2 horas y 15 minutos, la mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 30°C y se agrega metanol (200 ml). La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra para extraer sustancias insolubles. El filtrado se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 1 a 2. La mezcla se enfría a 15°C y se filtra para obtener 30.4 g del compuesto.

EJEMPLO 3 Uso de N.N-dimetilacetamida (DMAC) como solvente de reacción para la preparación de Azimilida Un matraz de tres cuellos, de 2 I, equipado con un termómetro, agitador mecánico, camisa calentadora, refrigerante de reflujo y embudo de adición se carga con DMAC (200 ml), 1 -[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4- imidazoildinodiona (100 g), 1 -bromo-4-clorobutano (59 g) y carbonato de potasio (73 g). La mezcla se agita durante aproximadamente 100 minutos, mientras se calienta a 70°C. Se agrega N-metilpiperazina (59.5 g) y la mezcla se agita durante 3 horas más y se calienta a 86°C. La mezcla de reacción se enfría a 20°C y se agrega acetona (900 ml). La mezcla se filtra para extraer sustancias insolubles. El filtrado se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 1 a 2, se enfría a 15°C y se filtra para obtener 122.7 g del compuesto.

EJEMPLO 4 Uso de N-metilpirrolidona (NPM) como solvente de reacción para la preparación de Azimilida Un matraz de tres cuellos, de 5 litros, equipado con un termómetro, agitador mecánico, camióa calentadora, refrigerante de reflujo y embudo de adición se carga con NMP (1.2 I), 1-[[[5-(4-clorofenil)-2- furanil]metilen]amino]-2,4-imidazolidinodiona (300 g), 1 -bromo-4-clorobutano (187 g) y carbonato de potasio (219 g). La mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora, mientras se calienta a 70°C. Se agrega N- metilpiperazina (149 g) y la mezcla se agita durante aproximadamente 150 minutos, mientras se calienta a 90°C. La mezcla de reacción se enfría a 20°C y se agrega acetona (2.4 I). La mezcla se filtra para extraer sustancias insolubles. Se agrega agua (0.42 I) al filtrado y la mezcla se calienta de 30° a 35°C. La mezcla se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 4.5 a 5, se siembra con producto, se agita durante 1 hora y después se acidifica más con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 0 a 3. La mezcla se enfría a 10°C y se filtra para obtener 382.8 g del compuesto. 1. N-metilpiperazina 2. Acetona, HCl x2HCl

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para elaborar ureas 4-oxociclicas 1,3-disustituidas que tienen la fórmula general: en donde R-i, R2 y 3 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de H, Cl, F, Br, NH2, NO2> COOH, CH3SO2NH, SO3H, OH, alcoxi, alquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carboxialquilo y aciloxi; R* se selecciona del grupo que está constituido por un alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiladlo y heteroalquilo sustituidos o no sustituidos; y A es un grupo alquenilamino o alquilamino sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, que consta de 1 a 7 átomos de carbono; o A es un heterociclo sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, que posee 5, 6 ó 7 miembros que contienen por lo menos un nitrógeno, y R4 se une a este nitrógeno; en donde la urea 4-oxocíclica 1 ,3-disustituida se elabora sin aislamiento de compuestos intermediarios y comprende los pasos de: (la) hacer reaccionar una urea 4-oxocíclica 1 -sustituida con un reactivo de cadena de carbono que consta por lo menos de dos grupos salientes, en presencia de una base suave y un solvente, para formar un aducto que contiene por lo menos un grupo saliente, y (Ib) condensar el aducto con una amina para formar una urea 4-oxocíclica 1 ,3-disustituida, y (II) recuperar dicha urea 4-oxocíclica 1 ,3-disustituida.

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la alquilación del paso (la) se lleva a cabo a una temperatura de 40° a 120°C, de preferencia de 60° a 75°C.

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque la base del paso (la) se selecciona del grupo que consiste de N, N-diisopropiletilamina, trietilamina, trimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina, hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y bicarbonato de sodio, de preferencia la base es carbonato de potasio.

4.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque los grupos salientes en el reactivo de cadena de carbono se seleccionan del grupo constituido por grupos halógeno, sulfonilatos, grupos alcoholes y grupos éteres.

5.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el solvente presente en los pasos (la) y (Ib) es N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y N-metilpirrolidina.

6.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el paso (Ib) incluye una alquilación a una temperatura de 50° a 120°C, de preferencia de 75° a 95°C.

7.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque la amina es N-metilpiperazina.

8.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la base del paso (la) se selecciona del grupo constituido por carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y bicarbonato de sodio.

9.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el reactivo de cadena de carbono se selecciona del grupo que consiste de 1 -bromo-4-clorobutano, 1 ,4-diclorobutano o 1 ,4-dibromobutano, de preferencia 1-bromo-4-clorobutano.

10.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque la urea 4-oxocíclica 1-sustituida es 1 rj[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino-2,4-imidazolidinodiona.

11.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque el paso II consiste de los pasos de: (lia) añadir un cosolvente, como metanol, etanol, acetona o mezclas de éstos; (llb) filtrar sales precipitadas, adición de agua; (lie) ajuste del pH con ácido clorhídrico; y (lid) filtrar el producto.

12.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque el cosolvente del paso (Ha) es acetona. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un procedimiento para elaborar ureas 4-oxocíclicas 1 ,3-disustituidas de la fórmula general (I): en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan, Independientemente, del grupo que consiste de Cl, F, Br, NH2) N02, COOH, CH3SO2NH, SO3H, OH, alcoxi, alquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carboxialquilo y aciloxi, o ninguno; R-j se selecciona del grupo constituido por un alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiladlo, y heteroalquilo sustituidos o no sustituidos; y A es un grupo alquenilamino o alquilamino sustituido o no sustituido, saturado o ¡nsaturado, de cadena lineal o ramificada, que consiste de 1 a 7 átomos de carbono; o A es un heterociclo sustituido o no sustituido, saturado o ¡nsaturado, que tiene 5, 6 ó 7 miembros que contienen por lo menos un nitrógeno, y R4 se une a este nitrógeno; en donde dicha urea 4-oxocíclica, 1,3-disustituida se elabora sin aislamiento de compuestos intermediarios y que consiste de los pasos ya descritos de: (la) hacer reaccionar una urea 4-oxocíclica 1 -sustituida con un reactivo de cadena de carbono que contiene por lo menos dos grupos salientes, en presencia de una base suave y un solvente, para formar un aducto que contiene por lo menos un grupo saliente, y (Ib) condensar el aducto con una amina para formar una urea 4-oxocíclica 1 ,3-disustituida, y (II) recuperar dicha urea 4-oxocíclica 1 ,3-disustituida; este método es particularmente preferido para la elaboración de 1 [[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)butil)-2,4-imidazolid¡nodiona. MR/igp*rcp*osu* P00/1262F