JP2002503725A - １−アミノヒダントイン化合物の固相合成 - Google Patents
１−アミノヒダントイン化合物の固相合成Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、固体支持樹脂を用いた１−アミノヒダントイン化合物を製造する方法を含み、該方法は、（ａ）（１）樹脂をα−ブロモカルボン酸と反応させ、次いで保護ヒドラジンと反応させることによるか、または（２）樹脂を保護α−ヒドラジニルカルボン酸と反応させることによって、樹脂と結合した保護α−ヒドラジニルエステルを調製する工程と、（ｂ）ヒドラジニル部分から保護基を取り外し、次いで未保護のヒドラジニル部分をアルデヒドまたはケトンと反応させることにより、樹脂と結合したイミンを調製する工程と、（ｃ）（１）前記イミンをｐ−ニトロフェニルクロロホルメートまたはトリホスゲンと反応させ、次いで第一級アミンと反応させるか、または（２）前記イミンをイソシアネートと反応させることにより、樹脂と結合した第二級ウレアを調製する工程と、（ｄ）前記樹脂から第二級ウレアを取り外し、次いでこの第二級ウレアを環化させることにより、１−アミノヒダントイン化合物を調製する工程、とを有する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、中間体の精製を容易にするために固体支持樹脂を使用する、１−ア
ミノヒダントイン化合物を合成するための方法に関する。
ミノヒダントイン化合物を合成するための方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） 樹脂をベースとした化学法は過去十年間で発達し、そして多段階合成に対して
非常に有用であることが証明されている。
非常に有用であることが証明されている。
【０００３】 ヒダントイン核の１−アミノ変異体（下記（１））を有する化合物における関
心は、抗感染症（例えばニトロフラントイン（２））、骨格筋円滑弛緩薬（例え
ばダントリウム（３））、抗不整脈（例えばアジミリド（４））としての商業的
有意性、および異なる種の他の興味ある薬理的多様性（例えば、プロスタグラン
ジンＤ受容体作動薬（５））を示すことに由来する。
心は、抗感染症（例えばニトロフラントイン（２））、骨格筋円滑弛緩薬（例え
ばダントリウム（３））、抗不整脈（例えばアジミリド（４））としての商業的
有意性、および異なる種の他の興味ある薬理的多様性（例えば、プロスタグラン
ジンＤ受容体作動薬（５））を示すことに由来する。
【０００４】
【化６】
【０００５】 さらに、１−アミノヒダントインは、アミノ酸（すなわち、ヒドラジン酸）の
アザ代用物を含み、およびアザアミノ酸置換体は多くの治療的領域において薬理
的有意性を有する。このアザ置換体は、ヒダントイン環系に有意差のある化学的
および物理的特性を付与する。この一例は、１−アミノ位（セミカルバゾンに類
似）における安定なイミンの形成である。
アザ代用物を含み、およびアザアミノ酸置換体は多くの治療的領域において薬理
的有意性を有する。このアザ置換体は、ヒダントイン環系に有意差のある化学的
および物理的特性を付与する。この一例は、１−アミノ位（セミカルバゾンに類
似）における安定なイミンの形成である。
【０００６】 環化的切断を利用する現在のところ既知の固相をベースとするヒダントインの
ルートは、以下において開示される：（ａ）Ｄｅｗｉｔｔ，Ｓ．Ｈ．；Ｋｉｅｌ
ｙ，Ｊ．Ｓ．；Ｓｔａｎｋｏｖｉｃ，Ｃ．Ｊ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｍ．Ｃ．
；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｃｏｄｙ，Ｄ．Ｍ．およびＰａｖｉａ，Ｍ．Ｒ．らによる
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ｖｏｌ．９０（１９９３），６９０
９〜６９１３頁、（ｂ）Ｄｒｅｓｓｍａｎ，Ｂ．Ａ．；Ｓｐａｎｇｌｅ，Ｌ．Ａ
．およびＫａｌｄｏｒ，Ｓ．Ｗ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．
，ｖｏｌ．３７（１９９６），９３７〜９４０頁、（ｃ）Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，
Ｓ．およびＹａｎｇ，Ｒ．−Ｙ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．
，ｖｏｌ．３７（１９９６），５８３５〜５８３８頁、（ｄ）Ｋｉｍ，Ｓ．Ｗ．
；Ａｈｎ，Ｓ．Ｙ．；Ｋｏｈ，Ｊ．Ｓ．；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．；Ｒｏ，Ｓ．および
Ｃｈｏ，Ｈ．Ｙ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．３８（１９
９７），４６０３〜４６０６頁、（ｅ）Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｊ．およびＲｉｖｅ
ｒｏ，Ｒ．Ａ．らによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．６２（１９９７）、６
０９０〜６０９２頁。α−ブロモ樹脂エステルにおけるアミン置換の一例として
、Ｓｃｏｔｔ，Ｂ．Ｏ．；Ｓｉｅｇｍｕｎｄ，Ａ．Ｃ．；Ｍａｒｌｏｗｅ，Ｃ．
Ｋ．；Ｐｅｉ，Ｙ．およびＳｐｅａｒ，Ｋ．Ｌ．らによるＭｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｖｏｌ．１（１９９５），１２５〜１３４頁を参照された
い。
ルートは、以下において開示される：（ａ）Ｄｅｗｉｔｔ，Ｓ．Ｈ．；Ｋｉｅｌ
ｙ，Ｊ．Ｓ．；Ｓｔａｎｋｏｖｉｃ，Ｃ．Ｊ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｍ．Ｃ．
；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｃｏｄｙ，Ｄ．Ｍ．およびＰａｖｉａ，Ｍ．Ｒ．らによる
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ｖｏｌ．９０（１９９３），６９０
９〜６９１３頁、（ｂ）Ｄｒｅｓｓｍａｎ，Ｂ．Ａ．；Ｓｐａｎｇｌｅ，Ｌ．Ａ
．およびＫａｌｄｏｒ，Ｓ．Ｗ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．
，ｖｏｌ．３７（１９９６），９３７〜９４０頁、（ｃ）Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，
Ｓ．およびＹａｎｇ，Ｒ．−Ｙ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．
，ｖｏｌ．３７（１９９６），５８３５〜５８３８頁、（ｄ）Ｋｉｍ，Ｓ．Ｗ．
；Ａｈｎ，Ｓ．Ｙ．；Ｋｏｈ，Ｊ．Ｓ．；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．；Ｒｏ，Ｓ．および
Ｃｈｏ，Ｈ．Ｙ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．３８（１９
９７），４６０３〜４６０６頁、（ｅ）Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｊ．およびＲｉｖｅ
ｒｏ，Ｒ．Ａ．らによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．６２（１９９７）、６
０９０〜６０９２頁。α−ブロモ樹脂エステルにおけるアミン置換の一例として
、Ｓｃｏｔｔ，Ｂ．Ｏ．；Ｓｉｅｇｍｕｎｄ，Ａ．Ｃ．；Ｍａｒｌｏｗｅ，Ｃ．
Ｋ．；Ｐｅｉ，Ｙ．およびＳｐｅａｒ，Ｋ．Ｌ．らによるＭｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｖｏｌ．１（１９９５），１２５〜１３４頁を参照された
い。
【０００７】 １−アミノヒダントインを製造するための溶液をベースとした化学法は、例え
ばＷｅｌｌｃｏｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎの発明者Ｃａｌｄｗｅｌｌによる、
１９８４年１２月５日に発行された欧州特許出願第０１２６８４９号に開示され
ている。
ばＷｅｌｌｃｏｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎの発明者Ｃａｌｄｗｅｌｌによる、
１９８４年１２月５日に発行された欧州特許出願第０１２６８４９号に開示され
ている。
【０００８】 （発明の要旨） 本発明は、カルボン酸と反応すること、および該カルボン酸を樹脂に結合する
ことが可能な連結部分を有する固体支持樹脂を用いた１−アミノヒダントイン化
合物
ことが可能な連結部分を有する固体支持樹脂を用いた１−アミノヒダントイン化
合物
【０００９】
【化７】
【００１０】 の製造方法であって、該製造方法は、 （ａ）（１）前記樹脂をα−ブロモカルボン酸と反応させ、次いで保護ヒドラ
ジンと反応させることによるか、または （２）前記樹脂を保護α−ヒドラジニルカルボン酸と反応させることに
よって、樹脂と結合した保護α−ヒドラジニルエステルを調製する工程と、 （ｂ）前記α−ヒドラジニルエステルのヒドラジニル部分から保護基を取り外
し、次いで未保護のヒドラジニル部分をアルデヒドまたはケトンと反応させるこ
とにより樹脂と結合したイミンを調製する工程と、 （ｃ）（１）前記樹脂と結合したイミンをｐ−ニトロフェニルクロロホルメー
トまたはトリホスゲンと反応させ、次いで第一級アミンと反応させるか、または （２）前記樹脂と結合したイミンをイソシアネートと反応させることに
より、樹脂と結合した第二級ウレアを調製する工程と、 （ｄ）前記樹脂から前記樹脂と結合した第二級ウレアを取り外し、次いでこの
第二級ウレアを環化させることにより、１−アミノヒダントイン化合物を調製す
る工程 とを有する。
ジンと反応させることによるか、または （２）前記樹脂を保護α−ヒドラジニルカルボン酸と反応させることに
よって、樹脂と結合した保護α−ヒドラジニルエステルを調製する工程と、 （ｂ）前記α−ヒドラジニルエステルのヒドラジニル部分から保護基を取り外
し、次いで未保護のヒドラジニル部分をアルデヒドまたはケトンと反応させるこ
とにより樹脂と結合したイミンを調製する工程と、 （ｃ）（１）前記樹脂と結合したイミンをｐ−ニトロフェニルクロロホルメー
トまたはトリホスゲンと反応させ、次いで第一級アミンと反応させるか、または （２）前記樹脂と結合したイミンをイソシアネートと反応させることに
より、樹脂と結合した第二級ウレアを調製する工程と、 （ｄ）前記樹脂から前記樹脂と結合した第二級ウレアを取り外し、次いでこの
第二級ウレアを環化させることにより、１−アミノヒダントイン化合物を調製す
る工程 とを有する。
【００１１】 （発明の詳細な説明） 本明細書で使用されるように特に指定しない限り「アルキル」とは、分枝の、
直線状または環状の、飽和または不飽和（但し、芳香核ではない）の、置換また
は無置換の、炭化水素鎖を意味する。「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は
、単独で使用しても、または他の用語の一部として「アルコ（ａｌｋ）」に短縮
させて使用してもよい（例えば、アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）、アルキルアミノ
（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ））。好適なアルキルは、１から約２８個の炭素原子、
好ましくは１から約１２個の炭素原子、より好ましくは１から約６個の炭素原子
、さらにより好ましくは１から約４個の炭素原子を有し、最も好適にはメチルま
たはエチルである。好適な環状および分枝のアルキルは、３から約２８個の炭素
原子、好ましくは３から約１２個の炭素原子、より好ましくは３から約６個の炭
素原子を有する。好適な環状アルキルは、１個の炭化水素環を有するが、それら
は２または３またはそれ以上の接合した炭化水素環であってもよい。好適なアル
キルは、１から約３個の二重および／または三重結合を有する不飽和であり、こ
れらは、好ましくは１個の二重結合を有するモノ不飽和である。さらに好適なア
ルキルは飽和である。アルキルの好適な置換基としては、アリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロ環、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、カルボキ
シ、アシル、アミド（最後の６種は、無置換であるか、１または２または３個の
できればアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールで置換されている
）が挙げられる。アルキルのより好適な置換基としては、アリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロ環、フルオロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリ
ールチオ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、カ
ルボキシアルキルおよびアリールエステル、アルキルアシル、アリールアシル、
第二級および第三級アミドが挙げられる。より好適なアルキルは無置換である。
直線状または環状の、飽和または不飽和（但し、芳香核ではない）の、置換また
は無置換の、炭化水素鎖を意味する。「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は
、単独で使用しても、または他の用語の一部として「アルコ（ａｌｋ）」に短縮
させて使用してもよい（例えば、アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）、アルキルアミノ
（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ））。好適なアルキルは、１から約２８個の炭素原子、
好ましくは１から約１２個の炭素原子、より好ましくは１から約６個の炭素原子
、さらにより好ましくは１から約４個の炭素原子を有し、最も好適にはメチルま
たはエチルである。好適な環状および分枝のアルキルは、３から約２８個の炭素
原子、好ましくは３から約１２個の炭素原子、より好ましくは３から約６個の炭
素原子を有する。好適な環状アルキルは、１個の炭化水素環を有するが、それら
は２または３またはそれ以上の接合した炭化水素環であってもよい。好適なアル
キルは、１から約３個の二重および／または三重結合を有する不飽和であり、こ
れらは、好ましくは１個の二重結合を有するモノ不飽和である。さらに好適なア
ルキルは飽和である。アルキルの好適な置換基としては、アリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロ環、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、カルボキ
シ、アシル、アミド（最後の６種は、無置換であるか、１または２または３個の
できればアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールで置換されている
）が挙げられる。アルキルのより好適な置換基としては、アリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロ環、フルオロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリ
ールチオ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、カ
ルボキシアルキルおよびアリールエステル、アルキルアシル、アリールアシル、
第二級および第三級アミドが挙げられる。より好適なアルキルは無置換である。
【００１２】 本明細書で使用されるように、特に指定しない限り「アリール」とは、置換ま
たは無置換の芳香族炭化水素環を意味する。「アリール」という用語は、単独で
、または他の用語の一部として使用してもよい（例えば、アリールオキシ、アリ
ールアシル）。好適なアリールは、芳香環において６から約１０個の炭素原子を
有し、全体で約６から約２８個、好ましくは約１２個までの炭素原子を有する。
好適なアリールは、フェニルまたはナフチルであり、最も好適にはフェニルであ
る。アリールの好適な置換基としては、アルキル、アリール、ヘテロアリール、
ヘテロ環、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、カルボキシ、ア
シル、アミド（最後の６種は、無置換であるか、１または２または３個のできれ
ばアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールで置換されている）が挙
げられる。アリールのより好適な置換体は、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、ヘテロ環、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ア
リールチオ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、
カルボキシアルキルまたはアリールエステル、アルキルアシル、アリールアシル
、第二級および第三級アミドが挙げられる。より好適なアリールは無置換である
。
たは無置換の芳香族炭化水素環を意味する。「アリール」という用語は、単独で
、または他の用語の一部として使用してもよい（例えば、アリールオキシ、アリ
ールアシル）。好適なアリールは、芳香環において６から約１０個の炭素原子を
有し、全体で約６から約２８個、好ましくは約１２個までの炭素原子を有する。
好適なアリールは、フェニルまたはナフチルであり、最も好適にはフェニルであ
る。アリールの好適な置換基としては、アルキル、アリール、ヘテロアリール、
ヘテロ環、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、カルボキシ、ア
シル、アミド（最後の６種は、無置換であるか、１または２または３個のできれ
ばアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールで置換されている）が挙
げられる。アリールのより好適な置換体は、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、ヘテロ環、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ア
リールチオ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、
カルボキシアルキルまたはアリールエステル、アルキルアシル、アリールアシル
、第二級および第三級アミドが挙げられる。より好適なアリールは無置換である
。
【００１３】 本明細書で使用されるように「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄原子
を意味する。
を意味する。
【００１４】 本明細書で使用されるように、特に指定しない限り「ヘテロ環」とは、炭化水
素環において１以上のヘテロ原子を有する環状アルキルを意味する。好適なヘテ
ロ環は、環において１から約６個のヘテロ原子、より好ましくは１または２また
は３個のヘテロ原子、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。好適なヘテロ
環は、環におけるヘテロ原子に加えて３から約１２個、より好ましくは３から約
７個の炭素原子を有し、全体でヘテロ原子に加えて３から約２８個、より好まし
くは３から１２個の炭素原子を有する。ヘテロ環は、無置換であるか、または置
換されている。好適なヘテロ環の置換基は、アルキルに関するものと同様である
。
素環において１以上のヘテロ原子を有する環状アルキルを意味する。好適なヘテ
ロ環は、環において１から約６個のヘテロ原子、より好ましくは１または２また
は３個のヘテロ原子、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。好適なヘテロ
環は、環におけるヘテロ原子に加えて３から約１２個、より好ましくは３から約
７個の炭素原子を有し、全体でヘテロ原子に加えて３から約２８個、より好まし
くは３から１２個の炭素原子を有する。ヘテロ環は、無置換であるか、または置
換されている。好適なヘテロ環の置換基は、アルキルに関するものと同様である
。
【００１５】 本明細書中で使用されるように、特に指定しない限り「ヘテロアリール」とは
、環において１以上のヘテロ原子を有する芳香族炭化水素環を意味する。好適な
ヘテロアリールは、環において１から約６個のヘテロ原子、より好ましくは１ま
たは２または３個のヘテロ原子、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。好
適なヘテロアリールは、芳香環におけるヘテロ原子に加えて５から１２個、より
好ましくは５から９個の炭素原子を有し、および全体でヘテロ原子に加えて５か
ら約２８個、より好適には５から約１２個の炭素原子を有する。ヘテロアリール
は、無置換であるか、または置換されている。好適なヘテロアリールの置換基は
、アリールに関するものと同様である。
、環において１以上のヘテロ原子を有する芳香族炭化水素環を意味する。好適な
ヘテロアリールは、環において１から約６個のヘテロ原子、より好ましくは１ま
たは２または３個のヘテロ原子、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。好
適なヘテロアリールは、芳香環におけるヘテロ原子に加えて５から１２個、より
好ましくは５から９個の炭素原子を有し、および全体でヘテロ原子に加えて５か
ら約２８個、より好適には５から約１２個の炭素原子を有する。ヘテロアリール
は、無置換であるか、または置換されている。好適なヘテロアリールの置換基は
、アリールに関するものと同様である。
【００１６】 本明細書で使用されるように、「Ｂｌ」は保護基であり、それらの多くは公知
である。好適な保護基としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−
フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬ
ＬＯＣ）、トリメチルシリルエトキシカルボニル（ＴＥＯＣ）が挙げられ、特に
好適にはＢＯＣである。
である。好適な保護基としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−
フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬ
ＬＯＣ）、トリメチルシリルエトキシカルボニル（ＴＥＯＣ）が挙げられ、特に
好適にはＢＯＣである。
【００１７】 本発明は公知である固体支持樹脂の使用を伴う。本発明の方法に対して使用さ
れる固体支持樹脂は連結部位を有し、この連結部位はカルボン酸と反応すること
ができ、およびそれらのカルボン酸を樹脂に結合することが可能である。好適な
樹脂は、樹脂の連結部分の一部として遊離ヒドロキシ部分を有し、より好適な樹
脂はヒドロキシメチル連結部分を有する。特に好適な樹脂は、ヒドロキシメチル
ポリスチレンである。
れる固体支持樹脂は連結部位を有し、この連結部位はカルボン酸と反応すること
ができ、およびそれらのカルボン酸を樹脂に結合することが可能である。好適な
樹脂は、樹脂の連結部分の一部として遊離ヒドロキシ部分を有し、より好適な樹
脂はヒドロキシメチル連結部分を有する。特に好適な樹脂は、ヒドロキシメチル
ポリスチレンである。
【００１８】 本発明の方法の第１の工程は、以下に示す、樹脂と結合した保護α−ヒドラジ
ニルエステルを調製することを伴う。
ニルエステルを調製することを伴う。
【００１９】
【化８】
【００２０】 上記樹脂と結合した保護α−ヒドラジニルエステルは、樹脂と、以下に示すα
−ブロモカルボン酸とを反応させることによって製造することができる。
−ブロモカルボン酸とを反応させることによって製造することができる。
【００２１】
【化９】
【００２２】 式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立して、本発明の方法を通しておよび最終生成物
において安定である任意の部分である。好適なＲ1およびＲ2としては、水素、ア
ルキル、アリール、ヘテロ環、およびヘテロアリールが挙げられる。Ｒ1および Ｒ2の一方または両方が水素であることが好適である。より好適には、非水素の Ｒ1およびＲ2がアルキルおよびアリールを含む。
において安定である任意の部分である。好適なＲ1およびＲ2としては、水素、ア
ルキル、アリール、ヘテロ環、およびヘテロアリールが挙げられる。Ｒ1および Ｒ2の一方または両方が水素であることが好適である。より好適には、非水素の Ｒ1およびＲ2がアルキルおよびアリールを含む。
【００２３】 樹脂とα−ブロモカルボン酸との反応から得られた物質を、次いで、保護ヒド
ラジン Ｂｌ−ＮＨＮＨ2 と反応させる。
ラジン Ｂｌ−ＮＨＮＨ2 と反応させる。
【００２４】 ９を調製するための別の方法は、樹脂と、以下に示す保護α−ヒドラジニルカ
ルボン酸との反応を伴う。
ルボン酸との反応を伴う。
【００２５】
【化１０】
【００２６】 本発明の方法の第２の工程は、以下に示す、樹脂と結合したイミンの調製を伴
う。
う。
【００２７】
【化１１】
【００２８】 樹脂と結合したイミンは、いかなる既知の方法によっても９のヒドラジニル部
分から保護基を取り外すことによって調製される。
分から保護基を取り外すことによって調製される。
【００２９】 未保護のヒドラジニル部分がイミン１２を生成するアルデヒドまたはケトンと
反応するような条件下で、得られた物質をアルデヒドＲ3ＣＨＯ、またはケトン Ｒ3Ｒ4ＣＯと反応させる。
反応するような条件下で、得られた物質をアルデヒドＲ3ＣＨＯ、またはケトン Ｒ3Ｒ4ＣＯと反応させる。
【００３０】 Ｒ3およびＲ4は、本発明の方法に対して安定な中間体および最終生成物を提供
するいかなる部分であってもよい。Ｒ3およびＲ4は、独立した部分であっても、
または環構造において接続されていてもよい。好適なＲ3およびＲ4は、水素、ア
ルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリールから各々独立して選択されるか、
または互いに結合されてシクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール
から選択される部分を形成する。
するいかなる部分であってもよい。Ｒ3およびＲ4は、独立した部分であっても、
または環構造において接続されていてもよい。好適なＲ3およびＲ4は、水素、ア
ルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリールから各々独立して選択されるか、
または互いに結合されてシクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール
から選択される部分を形成する。
【００３１】 本発明の方法の第３の工程は、以下に示す、樹脂と結合した第二級ウレアの調
製を伴う。
製を伴う。
【００３２】
【化１２】
【００３３】 樹脂と結合した第二級ウレアは、１２をｐ−ニトロフェニルクロロホルメート
（ｐ−ＮＯ2ＰｈＯＣ（Ｏ）Ｃｌ）またはトリホスゲンと反応させることによっ て製造することができる。得られた物質を、次いで第一級アミンＲ5ＮＨ2と反応
させる。
（ｐ−ＮＯ2ＰｈＯＣ（Ｏ）Ｃｌ）またはトリホスゲンと反応させることによっ て製造することができる。得られた物質を、次いで第一級アミンＲ5ＮＨ2と反応
させる。
【００３４】 別法として、１２をイソシアネートＲ5ＮＣＯと反応させることにより、１５ を製造することができる。
【００３５】 Ｒ5は、本発明の方法に対して安定な中間体および安定な生成物を提供するい かなる部分であってもよい。好適なＲ5としては、水素、アルキル、アリール、 ヘテロ環、ヘテロアリールが挙げられる。より好適なＲ5としては、水素、アル キルおよびアリールが挙げられる。
【００３６】 本発明の方法の第４の工程は、樹脂から１５を取り外すこと、およびそれを環
化させることにより、１−アミノヒダントイン化合物１を調製することを伴う。
本発明の方法の好適な実施態様において、環系は痕跡のない環化−切断を利用し
て構築される。これは、好ましくは１５をアミン塩基（例えば、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン）またはシリル化剤（例えば、トリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート、ビストリメチルシリルトリフルオロメタンアセト
アミド）で処理することにより達成される。
化させることにより、１−アミノヒダントイン化合物１を調製することを伴う。
本発明の方法の好適な実施態様において、環系は痕跡のない環化−切断を利用し
て構築される。これは、好ましくは１５をアミン塩基（例えば、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン）またはシリル化剤（例えば、トリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート、ビストリメチルシリルトリフルオロメタンアセト
アミド）で処理することにより達成される。
【００３７】 本発明の方法は、化合物を個別に製造するとき、または化合物を分離してある
いは混合してライブラリ方式において製造するときに有用である。構造式１の化
合物のライブラリの合成は、マルチプルセル操作、例えば９６プレートフォーマ
ット（例えばＲｏｂｂｉｎｓ Ｂｌｏｃｋ，Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃ
ｈ ４９６）を使用して容易に実施することができ、その際、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3， Ｒ4およびＲ5の異なる組み合わせを有する異なる化合物を各セルで同時に製造す
ることができる。また、構造式１の化合物からなる混合物のライブラリは、単一
の化合物というよりむしろ混合物である試薬を反応させることによって作製する
ことができる。両方のタイプのライブラリは、薬理的および他の活性に関する新
規化合物の迅速なスクーリングに対して有用である。
いは混合してライブラリ方式において製造するときに有用である。構造式１の化
合物のライブラリの合成は、マルチプルセル操作、例えば９６プレートフォーマ
ット（例えばＲｏｂｂｉｎｓ Ｂｌｏｃｋ，Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃ
ｈ ４９６）を使用して容易に実施することができ、その際、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3， Ｒ4およびＲ5の異なる組み合わせを有する異なる化合物を各セルで同時に製造す
ることができる。また、構造式１の化合物からなる混合物のライブラリは、単一
の化合物というよりむしろ混合物である試薬を反応させることによって作製する
ことができる。両方のタイプのライブラリは、薬理的および他の活性に関する新
規化合物の迅速なスクーリングに対して有用である。
【００３８】 以下のスキーム１は、本発明の例示である。
【００３９】
【化１３】
【００４０】 試薬：（各反応の並びを１回繰り返した。） （ｉ）７、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジメチルアミノピリジン
（ＤＭＡＰ）、１，２−ジクロロエタン（１，２−ＤＣＥ）、室温（ｒｔ）；
（ｉｉ）ＢＯＣＮＨＮＨ2、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラブチルア ンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、ｒｔまたは加熱（Δ）； （ｉｉｉ）８、ＰＰｈ3、ジエチルアジドジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ クロロメタン（ＤＣＭ）／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１：１）； （ｉｖ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，２−ＤＣＥ； （ｖ）Ｒ3ＣＨＯ（１０）、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ ）； （ｖｉ）Ｒ3Ｒ4ＣＯ（１１）、ＥｔＯＨ、酢酸（ＡｃＯＨ）、還流； （ｖｉｉ）ｐ−ＮＯ2ＰｈＯＣ（Ｏ）Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ−１，２−ＤＣ Ｅ（１：１）； （ｖｉｉｉ）Ｒ5ＮＨ2（１３）、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ； （ｉｘ）トリホスゲン、ＤＩＰＥＡ、１，２−ＤＣＥ； （ｘ）Ｒ5ＮＣＯ（１４）、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ； （ｘｉ）ビストリメチルシリルトリフルオロメタンアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）
、１，２−ＤＣＥ、還流８〜２４時間。
（ＤＭＡＰ）、１，２−ジクロロエタン（１，２−ＤＣＥ）、室温（ｒｔ）；
（ｉｉ）ＢＯＣＮＨＮＨ2、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラブチルア ンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、ｒｔまたは加熱（Δ）； （ｉｉｉ）８、ＰＰｈ3、ジエチルアジドジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ クロロメタン（ＤＣＭ）／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１：１）； （ｉｖ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，２−ＤＣＥ； （ｖ）Ｒ3ＣＨＯ（１０）、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ ）； （ｖｉ）Ｒ3Ｒ4ＣＯ（１１）、ＥｔＯＨ、酢酸（ＡｃＯＨ）、還流； （ｖｉｉ）ｐ−ＮＯ2ＰｈＯＣ（Ｏ）Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ−１，２−ＤＣ Ｅ（１：１）； （ｖｉｉｉ）Ｒ5ＮＨ2（１３）、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ； （ｉｘ）トリホスゲン、ＤＩＰＥＡ、１，２−ＤＣＥ； （ｘ）Ｒ5ＮＣＯ（１４）、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ； （ｘｉ）ビストリメチルシリルトリフルオロメタンアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）
、１，２−ＤＣＥ、還流８〜２４時間。
【００４１】 樹脂上のヒドラジニルエステルの合成に関し、ヒドロキシメチルポリスチレン ６ のブロモ酢酸７とのカップリング、それに続くｔ−ブチルカルバザートとの反
応によるものは、Ｒ1およびＲ2がＨであるときに優れた収率で得られる。この方
法を通してＲ1の箇所に他の部分の導入を試みる時、所望のエステル９の負荷に おける減少がいくらかの場合において観測される。しかし、ブロモフェニル酢酸
などのその他は、この方法を用いて高い収率で樹脂に結合する。明確なＳＮ２型
の立体効果がいくつかの実例において、より低い収率の理由に成りうると考えら
れる。必須のヒドラジニルカルボン酸構造ブロック８の直接カップリングは、そ
のような場合において、より優れた収率をしばしば提供する。これらは、トリフ
ラート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）置換を経て相当するヒドロキシ酸から合成すること
ができる（Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．およびＫｉｍ，Ｈ−ＯらによるＴｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．３１（１９９０）、２９５３〜２９５６頁
を参照されたい）。これはまた、α炭素においてキラリティーを導入する選択を
付与する。好適なカップリング条件は、ミツノブエステルプロトコルを利用する
（Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ;Ｄａｒｌａｋ，ＫおよびＲｏｍａｎｖｓｋｉｓ，Ｐ らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．ｖｏｌ．３７（１９９６）、５９
１〜５９４頁を参照されたい）。
応によるものは、Ｒ1およびＲ2がＨであるときに優れた収率で得られる。この方
法を通してＲ1の箇所に他の部分の導入を試みる時、所望のエステル９の負荷に おける減少がいくらかの場合において観測される。しかし、ブロモフェニル酢酸
などのその他は、この方法を用いて高い収率で樹脂に結合する。明確なＳＮ２型
の立体効果がいくつかの実例において、より低い収率の理由に成りうると考えら
れる。必須のヒドラジニルカルボン酸構造ブロック８の直接カップリングは、そ
のような場合において、より優れた収率をしばしば提供する。これらは、トリフ
ラート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）置換を経て相当するヒドロキシ酸から合成すること
ができる（Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．およびＫｉｍ，Ｈ−ＯらによるＴｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．３１（１９９０）、２９５３〜２９５６頁
を参照されたい）。これはまた、α炭素においてキラリティーを導入する選択を
付与する。好適なカップリング条件は、ミツノブエステルプロトコルを利用する
（Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ;Ｄａｒｌａｋ，ＫおよびＲｏｍａｎｖｓｋｉｓ，Ｐ らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．ｖｏｌ．３７（１９９６）、５９
１〜５９４頁を参照されたい）。
【００４２】 標準条件下におけるＢＯＣ基の脱保護に引き続き、適切なアルデヒド１０また
はケトン１１を用いた縮合によりイミン１２を生成する。この縮合は、多くのア
ルデヒドに関して室温下で円滑に進行し、このことはニンヒドリン試験によって
証明された。縮合は、多くのケトンを用い、エタノールまたは１，４−ジオキサ
ン中でケトンと樹脂を加熱することによって進行する。
はケトン１１を用いた縮合によりイミン１２を生成する。この縮合は、多くのア
ルデヒドに関して室温下で円滑に進行し、このことはニンヒドリン試験によって
証明された。縮合は、多くのケトンを用い、エタノールまたは１，４−ジオキサ
ン中でケトンと樹脂を加熱することによって進行する。
【００４３】 イミン１２の形成の後に、３つの方法を使用して第二級ウレア１５を生成する
ことができ、それらの全ては好結果となり得るが最終生成物の収率の点で異なる
。これら３種の方法は、（ａ）ｐ−ＮＯ2ＰｈＯＣ（Ｏ）Ｃｌとの処理、それに 続くアミン置換（操作ｖｉｉおよびｖｉｉｉ）（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ，Ｓ．Ｍ．お
よびＣｈａｐｍａｎ，Ｋ．ＴらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，ｖ
ｏｌ．３５（１９９４）、４０５５〜４０５８頁を参照されたい）、（ｂ）トリ
ホスゲンとの処理、それに続くアミン置換（操作ｉｘおよびｖｉｉｉ）、および
（ｃ）イソシアネートとの処理（操作ｘ）である。
ことができ、それらの全ては好結果となり得るが最終生成物の収率の点で異なる
。これら３種の方法は、（ａ）ｐ−ＮＯ2ＰｈＯＣ（Ｏ）Ｃｌとの処理、それに 続くアミン置換（操作ｖｉｉおよびｖｉｉｉ）（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ，Ｓ．Ｍ．お
よびＣｈａｐｍａｎ，Ｋ．ＴらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，ｖ
ｏｌ．３５（１９９４）、４０５５〜４０５８頁を参照されたい）、（ｂ）トリ
ホスゲンとの処理、それに続くアミン置換（操作ｉｘおよびｖｉｉｉ）、および
（ｃ）イソシアネートとの処理（操作ｘ）である。
【００４４】 最後の工程、すなわち痕跡のない環化切断は、加水分解（例えば、ＨＣｌおよ
び加熱）に対して１５のイミン結合が潜在的に不安定であり、および穏やかな求
核試薬条件下（例えばメタノール、ＮＥｔ3）において最終生成物１が開環する という可能性のために穏やかな条件が必要とされる。他の可能性のある副反応は
、逆−イソシアネート付加（１２から１５）であり、これは強塩基条件下（ＫＯ
Ｈ、ＭｅＯＨ）で起こる。シリル化を適用して最も優れた結果が得られる。好適
な条件は、還流に近い１，２−ＤＣＥにおけるＢＳＴＦＡとの処理を含む（操作
ｘｉ）（Ｄａｖｉｅｓ，Ｊ．Ｓ．；Ｍｅｒｒｉｔｔ，Ｒ．Ｋ．およびＴｒｅａｄ
ｇｏｌｄ，Ｒ．Ｃ．らによるＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ
．Ｉ，１９８２，２９３９〜２９４７頁を参照されたい）。これらの条件下にお
いて、環化は円滑に進行し、第一級ヒダントイン生成物を溶液中に切り離す。い
くつか選択された実施例と合成経路を以下の表に示す。
び加熱）に対して１５のイミン結合が潜在的に不安定であり、および穏やかな求
核試薬条件下（例えばメタノール、ＮＥｔ3）において最終生成物１が開環する という可能性のために穏やかな条件が必要とされる。他の可能性のある副反応は
、逆−イソシアネート付加（１２から１５）であり、これは強塩基条件下（ＫＯ
Ｈ、ＭｅＯＨ）で起こる。シリル化を適用して最も優れた結果が得られる。好適
な条件は、還流に近い１，２−ＤＣＥにおけるＢＳＴＦＡとの処理を含む（操作
ｘｉ）（Ｄａｖｉｅｓ，Ｊ．Ｓ．；Ｍｅｒｒｉｔｔ，Ｒ．Ｋ．およびＴｒｅａｄ
ｇｏｌｄ，Ｒ．Ｃ．らによるＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ
．Ｉ，１９８２，２９３９〜２９４７頁を参照されたい）。これらの条件下にお
いて、環化は円滑に進行し、第一級ヒダントイン生成物を溶液中に切り離す。い
くつか選択された実施例と合成経路を以下の表に示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】 以上本発明の特定の実施態様を記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱
することなく、本発明を種々変更および変形できるということは当業者に明らか
であろう。それらは本明細書の特許請求の範囲に含まれ、そのような変形は全て
本発明の範囲内である。
することなく、本発明を種々変更および変形できるということは当業者に明らか
であろう。それらは本明細書の特許請求の範囲に含まれ、そのような変形は全て
本発明の範囲内である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ポートロック デービッド エドワード アメリカ合衆国 45039 オハイオ州 メ インビル チェスナット ランディング ドライブ 3237 (72)発明者 リ ミン アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ ェスト チェスター ラコタ スプリング ス ドライブ 7563 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC79 CC81 DD23 EE01 4H006 AA02 AD17 BA72
Claims (10)
- 【請求項１】 カルボン酸と反応することができ、およびそのカルボン酸を
樹脂に結合することが可能な連結部分を有する固体支持樹脂を用いた１−アミノ
ヒダントイン化合物 【化１】 の製造方法であって、該製造方法は、 （ａ）（１）前記樹脂をα−ブロモカルボン酸と反応させ、次いでＮ−保護ヒ
ドラジンと反応させることによるか、または （２）前記樹脂をＮ−保護α−ヒドラジニルカルボン酸と反応させるこ
とによって、樹脂と結合したＮ−保護α−ヒドラジニルエステル 【化２】 ［式中、ＢｌはＮ−保護基である］、を調製する工程と、 （ｂ）前記樹脂と結合したＮ−保護α−ヒドラジニルエステルのヒドラジニル
部分からＮ−保護基を取り外し、次いでこの未保護のヒドラジニル部分をアルデ
ヒドまたはケトンと反応させることにより、樹脂と結合したイミン 【化３】 を調製する工程と、 （ｃ）（１）前記樹脂と結合したイミンをｐ−ニトロフェニルクロロホルメー
トまたはトリホスゲンと反応させ、次いで第一級アミンと反応させるか、または （２）前記樹脂と結合したイミンをイソシアネートと反応させることに
より、樹脂と結合した第二級ウレア 【化４】 を調製する工程と、 （ｄ）前記樹脂から前記樹脂と結合した第二級ウレアを取り外し、次いでこの
第二級ウレアを環化させることにより、１−アミノヒダントイン化合物を調製す
る工程と、 ［上記式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は各々独立して、前記方法を通して 安定である任意の部分である］ を含むことを特徴とする製造方法。 - 【請求項２】 （Ａ）Ｒ1，Ｒ2およびＲ5は各々独立して、水素、アルキル 、アリール、ヘテロ環、およびヘテロアリールから選択され、好ましくはＲ2が 水素であり、 （Ｂ）Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロ環、
およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ3およびＲ4は結合されてシク
ロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択された部分を形
成する、 ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】 工程（ｄ）が前記樹脂と結合した第二級ウレアをアミン塩基
またはシリル化剤で処理することにより達成される、開裂のほとんどない環化で
あることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。 - 【請求項４】 前記樹脂が遊離ヒドロキシ部分を有し、好ましくは前記樹脂
がヒドロキシメチルポリスチレンであることを特徴とする請求項１から３のいず
れかに記載の製造方法。 - 【請求項５】 工程（ａ）（１）を使用し、および工程（ａ）（２）を使用
しないことを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項６】 工程（ａ）（２）を使用し、および工程（ａ）（１）を使用
しないことを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項７】 工程（ｃ）（２）を使用し、および工程（ｃ）（１）を使用
しないことを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項８】 工程（ｃ）（１）を使用し、および工程（ｃ）（２）を使用
しないことを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項９】 工程（ｂ）においてヒドラジニル部分をアルデヒドと反応さ
せ、および工程（ｄ）において好ましくはビストリメチルシリルトリフルオロメ
タンアセトアミドであるシリル化剤を使用することを特徴とする請求項１から８
のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項１０】 請求項１から９のいずれかに記載の製造方法によって製造
されることを特徴とする以下の構造式で表わされる化合物のライブラリ。 【化５】
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7539598P | 1998-02-20 | 1998-02-20 | |
| US60/075,395 | 1998-02-20 | ||
| PCT/IB1999/000266 WO1999042450A1 (en) | 1998-02-20 | 1999-02-15 | Solid phase synthesis of 1-aminohydantoins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002503725A true JP2002503725A (ja) | 2002-02-05 |
Family
ID=22125441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000532402A Withdrawn JP2002503725A (ja) | 1998-02-20 | 1999-02-15 | １−アミノヒダントイン化合物の固相合成 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6413785B1 (ja) |
| EP (1) | EP1056726A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002503725A (ja) |
| AU (1) | AU2181199A (ja) |
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| WO (1) | WO1999042450A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| CN100443473C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-12-17 | 中国药科大学 | 1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2,4-咪唑二酮的合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| AU561156B2 (en) * | 1983-02-18 | 1987-04-30 | Wellcome Foundation Limited, The | Hydantoin derivatives |
| GB8704158D0 (en) | 1987-02-23 | 1987-04-01 | Wellcome Found | Substituted hydantoin compounds |
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- 1999-02-15 WO PCT/IB1999/000266 patent/WO1999042450A1/en not_active Application Discontinuation
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- 1999-02-15 CA CA002321085A patent/CA2321085A1/en not_active Abandoned
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- 2000-08-18 NO NO20004146A patent/NO20004146L/no not_active Application Discontinuation
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|---|---|
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| NO20004146L (no) | 2000-10-17 |
| IL137917A0 (en) | 2001-10-31 |
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