KR102509625B1 - TGF-β 저해제의 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용한 TGF-β 저해제 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 1로 표시되는 TGF-β 저해제의 합성을 위한 중간체 및 이를 이용한 화학식 1로 표시되는 TGF-β 저해제의 개량된 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 제조방법은 저렴하고 안전한 시약을 사용할 수 있을 뿐만 아니라 합성 단계 및 정제법을 간소화하여 반응 수율을 향상함으로써 화학식 1로 표시되는 TGF-β 저해제의 생산효율을 극대화하여 대량생산에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 TGF-β 저해제의 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용한 TGF-β 저해제 제조방법에 관한 것이다.
형질전환 성장 인자(transforming growth factor: TGF)-β는 세포 증식 및 분화, 상처 치유, 및 세포외 기질생산 등을 조절하는 사이토카인(cytokine)이다. TGF-β 패밀리는 TGF-β 수퍼패밀리에 속하고, TGF-β 수퍼패밀리는 액티빈(activin), 인히빈(inhibin), 골형성 단백질, 및 항-뮬러관(Mullerrian) 호르몬을 포함한다. 다양한 암의 말기 단계 종양 내의 종양 세포 및 간질 세포들은 일반적으로 TGF-β를 과발현한다. TGF-β는 신생혈관 생성, 세포 운동의 자극, 면역계의 저해, 및 종양 세포와 세포외 기질과의 상호작용 증가를 야기할 수 있다. TGF-β 수용체는 세린/트레오틴 키나제 수용체로서, TGF-β 수용체 1, TGF-β 수용체 2, 및 TGF-β 수용체 3으로 나뉜다. 그 중 TGF-β 수용체 1은 액티빈 A 수용체 타입 II-유사 키나제(activin A receptor type II-like kinase: ALK5)로도 불린다.
TGF-β 저해제에 관련하여 대한민국 등록특허 제10-1500665호(특허문헌 1)에서는 치료학적 에이엘케이5 및/또는 에이엘케이4 억제제로서 2-피리딜 치환된 이미다졸을 개시함으로써, 우수한 TGF-β 신호전달 경로 억제 활성을 나타내는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 제조방법을 제공한 바 있다.
[화학식 1]
상기 대한민국 등록특허 제10-1500665호에서는 하기 반응식 A로 표시된 것과 같이, 피리딘-2-카브알데하이드 화합물(II)을 아닐린 및 다이페닐 포스파이트와 반응시켜 N,P-아세탈 화합물(III)을 제조하는 단계; N,P-아세탈 화합물(III)을 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카브알데하이드와 결합시킨 후 산 조건 하에서 모노케톤 화합물(IV)을 제조하는 단계; 상기 모노케톤 화합물(IV)을 산화시켜 다이케톤 화합물(V)을 제조하는 단계; 상기 다이케톤 화합물(V)을 2,2-다이메톡시아세트알데하이드와 축합시켜 아세탈-보호된 이미다졸 화합물(VI)을 제조하는 단계; 상기 아세탈-보호된 이미다졸 화합물(VI)을 산 조건 하에서 가수분해시켜 이미다졸-2-카브알데하이드 화합물(VII)을 제조하는 단계; 상기 이미다졸-2-카브알데하이드 화합물(VII)을 산 조건 하에서 아닐린 화합물(VIII)과 결합시켜 이민 화합물을 생성하고 이를 환원시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 2-피리딜 치환된 이미다졸(I)의 제조방법을 개시하고 있다.
[반응식 A]
그러나, 상기 방법은 전체적으로 긴 공정을 거쳐 제조하기 때문에 반응 수율이 저조하고 반응을 오랜 시간 수행해야 할 뿐만 아니라 고가의 시약 및 복잡한 정제공정이 요구되기 때문에 상업적 대량생산에 적합하지 못하다는 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 저가이면서 독성 및 위험성이 낮은 시약들을 이용하여 경제적일 뿐만 아니라 반응단계를 축소함으로써 수율을 향상하여 최종 화합물을 제조할 수 있는 대량생산에 적합한 제조방법 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 TGF-β 저해제의 합성에 유용한 중간체인 화학식 2의 화합물, 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물의 신규 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명자들은, 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는데 있어 보다 상업화 되어있는 출발물질을 활용하여 반응단계가 짧고 총 수율이 높은 합성법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
최종 목적화합물이자 TGF-β 저해제로 사용되는 활성 성분인 화학식 1의 화합물은 다음과 같다.
상기 식에서,
Y는 할로겐(예를 들어 F, Cl, Br 또는 I)이고;
Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, 아미노, -NH-C1-6알킬, -NH-C1-6할로알킬, -NH-C3-6사이클로알킬, -S-C1-6알킬, -S-C1-6할로알킬, -S-C3-6사이클로알킬, 시아노, 또는 나이트로이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
예를 들어, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물일 수 있다.
[화학식 1a]
본 발명은 다음을 포함하는 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계, 및
화학식 4의 화합물을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계.
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐(예를 들어 F, Cl, Br 또는 I)이며;
PG는 부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 아세틸, 벤조일 및 토실로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기이며;
이 때 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, 아미노, -NH-C1-6알킬, -NH-C1-6할로알킬, -NH-C3-6사이클로알킬, -S-C1-6알킬, -S-C1-6할로알킬, -S-C3-6사이클로알킬, 시아노, 또는 나이트로이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
예를 들어, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 2a의 화합물일 수 있다.
[화학식 2a]
예를 들어, 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 3a의 화합물일 수 있다.
[화학식 3a]
예를 들어, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4a의 화합물일 수 있다.
[화학식 4a]
대한민국 등록특허 제10-1500665호(특허문헌 1)에서 화학식 1의 화합물을 제조하는 과정은 총 6단계로 이루어져 있다(상기 반응식 A). 또한 II를 출발물질로 진행 시 디벤질포스페이트 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카브알데하이드를 이용하여 반응을 진행할 수 있는데 이 때 시약 구매비용이 고가일 뿐만 아니라 6단계 중 3가지 단계에서 컬럼 크로마토그래피를 이용한 정제공정이 요구되기 때문에 대량생산 적용에 문제점이 있었다.
이러한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 본 발명의 한 구체예는 화학식 1의 화합물을 얻기 위한 출발물질로서 상업적으로 입수가능한 2-플루오로아닐린(하기 화학식 8의 화합물), 2-(2-플루오로페닐아미노)아세토나이트릴(하기 화학식 7의 화합물), 터셔리-부틸 시아노메틸(2-플루오로페닐)카바메이트(하기 화학식 6의 화합물), 또는 터셔리-부틸 2-아미노-2-이미노에틸(2-플루오로페닐)카바메이트(하기 화학식 3의 화합물)(염 형태 포함)을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서는 2-플루오로아닐린(하기 화학식 8의 화합물)을 출발물질로 하여 Boc-보호기를 도입하여 이미다졸을 형성하는 과정을 통해 총 5단계의 효율적인 공정으로 화학식 1의 화합물을 대한민국 등록특허 제10-1500665호(특허문헌 1)에 따른 기존 방법의 3가지 단계에서 컬럼 크로마토그래피 정제를 진행한 것과 비교하여 단 한번의 컬럼 크로마토그래피 단계 외에는 간단한 세척법으로 정제공정을 진행할 수 있었을 뿐만 아니라 합성단계수도 총 5단계로 축소시켜 생산효율을 극대화할 수 있게 되었다. 뿐만 아니라 대량생산에서도 생산 가능하게 되고, 높은 수율로 생산할 수 있게 됨에 따라 경제성 또한 크게 향상시킬 수 있게 되었다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법은 하기 단계 1 내지 5를 포함하여 제조될 수 있으며, 시작물질은 화학식 8의 화합물, 화학식 7의 화합물, 화학식 6의 화합물, 또는 화학식 3의 화합물을 선택할 수 있으므로, 필요에 따라 단계 1 내지 3 중 하나 이상은 필요하지 않을 수 있다.
화학식 8의 화합물로부터 화학식 7의 화합물을 얻는 단계(단계 1),
화학식 7의 화합물로부터 화학식 6의 화합물을 얻는 단계(단계 2),
화학식 6의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 얻는 단계(단계 3),
화학식 3의 화합물과 화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계(단계 4),
화학식 4의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 얻는 단계(단계 5).
상기 식에서,
Y는 할로겐이며;
PG는 부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 아세틸, 벤조일 및 토실로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기이다.
화학식 8의 화합물로부터 화학식 7의 화합물을 얻는 단계(단계 1)는 염기 존재 하에서 화학식 8의 화합물의 아민에 아세토니트릴을 도입시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 것을 포함할 수 있다.
상기 염기는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 및 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
단계 1은 70℃ 내지 90℃에서 수행하여 수율을 극대화할 수 있었다.
화학식 7의 화합물로부터 화학식 6의 화합물을 얻는 단계(단계 2)는 화학식 7의 화합물에 아민 보호기를 도입하여 화학식 6의 화합물을 얻는 것을 포함할 수 있다.
상기 아민 보호기는 부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 아세틸, 벤조일 및 토실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
화학식 6의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 얻는 단계(단계 3)는 상기 화학식 6의 화합물의 니트릴을 아세트이미데이트로 전환하여 하기 화학식 6'의 화합물을 얻고,
화학식 6'의 화합물과 암모니아를 반응시켜 아미딘으로 전환된 화학식 3의 화합물을 얻는 것을 포함할 수 있다.
[화학식 6']
상기 식에서, Y는 할로겐이며;
PG는 부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 아세틸, 벤조일 및 토실로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기이다.
단계 3은 화학식 6의 화합물의 니트릴을 아세트이미데이트로 전환하여 하기 화학식 6'의 화합물을 얻는 단계 3-1, 그리고 화학식 6'의 화합물과 암모니아를 반응시켜 아미딘으로 전환된 화학식 3의 화합물을 얻는 단계 3-2의 단계를 포함할 수 있다.
화학식 6의 화합물로부터 화학식 6'의 화합물을 얻는 단계(단계 3-1) 및 화학식 6'의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 얻는 단계(단계 3-2)에서 사용되는 용매는 바람직하게 메탄올을 사용하는 것이 반응 온도 및 추후 용매의 농축제거의 용이성을 고려할 때 유리할 수 있다.
화학식 6의 화합물로부터 화학식 6'의 화합물을 얻고, 화학식 6'의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 얻는 단계는 이에 제한되는 것은 아니나, 20℃ 내지 50℃에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응온도는 용매의 선택에 따라, 용매의 환류 가능 온도로 설정될 수 있다.
상기 단계 3-1은 반응시간 36 내지 60시간, 예를 들어 36 내지 48시간 동안 수행하는 것이 바람직하며, 상기 시간 범위를 벗어나는 경우에는 반응이 충분히 이루어지지 않거나 부가 반응이 발생하여 수율이 저하되는 문제가 발생할 수 있다.
상기 단계 3-2는 반응시간 2 내지 96시간 동안 수행하는 것이 바람직하며, 상기 시간 범위를 벗어나는 경우에는 반응이 충분히 이루어지지 않거나 부가 반응이 발생하여 수율이 저하되는 문제가 있다.
상기 암모니아는 메탄올성 암모니아 용액, 염화암모늄 및 탄산수소암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
상기 메탄올성 암모니아 용액을 사용할 경우 반응시간을 단축시키기 위하여 촉매로서 금속염을 더 포함할 수 있다.
단계 3은 상기 단계 3-1이 완료된 후 별도의 후처리 또는 정제공정을 수행하지 않고 단계 3-2를 진행할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 6의 화합물로부터 화학식 6'의 화합물을 얻고, 화학식 6'의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 얻는 단계는 메탄올 중에서 수행되고, 반응온도는 1℃ 내지 35℃에서 수행될 수 있다.
메탄올을 사용하여 화학식 6의 화합물로부터 화학식 6'의 화합물을 합성하고, 다시 화학식 6'의 화합물로부터 염화암모늄을 사용하여 화학식 3의 화합물의 염산염을 합성하는 과정을 예시적으로 표현하면 아래 반응식과 같다.
NaOMe (Sodium methoxide): 메톡사이드나트륨
MeOH (Methanol): 메탄올
NH4Cl (Ammonium chloride): 염화암모늄
화학식 6'의 화합물로부터 화학식 3의 화합물의 화합물을 얻는 단계 3-2는 화학식 6'의 화합물을 염화암모늄과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻게 된다. 이 때, 염산염을 형성시킴으로써 순도 높은 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 3의 화합물과 화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계(단계 4)는 염기 존재 하에서 상기 화학식 3의 화합물의 할로겐을 화학식 2의 화합물의 아민으로 치환하여 하기 화학식 2'의 화합물을 얻고,
화학식 2'의 화합물의 아민과 카보닐의 탈수반응으로 이미다졸을 형성하여 화학식 4의 화합물을 얻는 것을 포함할 수 있다.
[화학식 2']
Y는 할로겐이며;
PG는 부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 아세틸, 벤조일 및 토실로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기이고;
Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, 아미노, -NH-C1-6알킬, -NH-C1-6할로알킬, -NH-C3-6사이클로알킬, -S-C1-6알킬, -S-C1-6할로알킬, -S-C3-6사이클로알킬, 시아노, 또는 나이트로이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
단계 4는 화학식 3의 화합물의 할로겐을 화학식 2의 화합물의 아민으로 치환하여 하기 화학식 2'의 화합물을 얻는 단계 4-1, 그리고 화학식 2'의 화합물의 아민과 카보닐의 탈수반응으로 이미다졸을 형성하여 화학식 4의 화합물을 얻는 단계 4-2의 단계를 포함할 수 있다.
단계 4는 반응용매로 디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide, DMF), 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
단계 4의 반응은 20℃ 내지 95℃, 예를 들어, 30℃ 내지 80℃, 30℃ 내지 70℃, 40℃ 내지 60℃에서 수행될 수 있다. 유연물질 및 반응중간체의 생성을 최소화시키기 위해 바람직하게는 30℃ 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
상기 염기는 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 아세트산나트륨, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, DABCO), 및 트리에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 염기는 화학식 3의 화합물 1 당량 대비 3 내지 5 당량, 바람직하게는 3 내지 4 당량 사용할 수 있다.
상기 반응은 부반응을 방지하기 위하여 건조제를 더 포함하고, 상기 건조제는 복합분자체(Molecular sieves), 황산나트륨 및 황산마그네슘 중 선택되는 것을 사용할 수 있다.
단계 4는 반응시간 3 내지 36시간 동안 수행할 수 있으며, 유연물질 및 반응중간체의 생성을 최소화시키기 위해 바람직하게는 24 내지 36시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 3의 화합물로부터 화학식 2'의 화합물을 얻고, 화학식 2'의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 얻는 단계는 이에 제한되는 것은 아니나, 20℃ 내지 95℃에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응온도는 용매의 선택에 따라, 용매의 환류 가능 온도로 설정될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 화학식 3의 화합물로부터 화학식 2'의 화합물을 얻고, 화학식 2'의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 얻는 단계는 아세토니트릴 중에서 수행되고, 반응온도는 30℃ 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
아세토니트릴을 사용하여 화학식 2'의 화합물을 합성하고, 다시 화학식 2'의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 합성하는 과정을 예시적으로 표현하면 아래 반응식과 같다.
K2CO3 (Potassium carbonate): 탄산칼륨
MeCN (Acetonitrile): 아세토니트릴
반응용매로 아세토니트릴을 사용함으로써 대량생산의 용이성을 위하여 반응물질의 용해성을 높일 수 있다. 또한, 건조제로서 복합분자체를 사용하여 반응효율을 개선할 수 있다.
화학식 4의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 얻는 단계(단계 5)는 화학식 4의 화합물을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 것을 포함할 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물을 산 조건 하에서 반응시켜 아민 보호기를 제거하며, 보호기의 제거는 아민 보호기가 부톡시카르보닐(Boc)인 경우 트리플루오로아세트산/디클로로메탄, 에틸 아세테이트/염화수소, 디에틸아세테이트/염화수소, 염화수소/디클로로메탄 또는 메탄올/염화수소 등의 산 조건에서 반응시켜 보호기를 제거할 수 있고, 아민 보호기가 벤질옥시카르보닐(Cbz)인 경우는 팔라듐/카본 존재 하에서 수소 반응을 통해 보호기를 제거할 수 있다.
단계 5는 반응용매로 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 메탄올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 산은 화학식 4의 화합물 1 당량 대비 8 내지 12 당량, 바람직하게는 9 내지 11 당량 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 2의 화합물은 화학식 5의 화합물로부터 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있으며, 하기 화학식 5의 화합물로부터 화학식 2의 화합물을 얻는 단계(단계 A)를 포함할 수 있다.
상기 식에서,
Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, 아미노, -NH-C1-6알킬, -NH-C1-6할로알킬, -NH-C3-6사이클로알킬, -S-C1-6알킬, -S-C1-6할로알킬, -S-C3-6사이클로알킬, 시아노, 또는 나이트로이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Rb는 수소, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 또는 아미노이다.
화학식 5의 화합물로부터 화학식 2의 화합물을 얻는 단계(단계 A)는 할로겐화 시약을 사용하여 화학식 5의 화합물의 Rb 치환기를 할로겐으로 전환시켜 화학식 2의 화합물을 포함할 수 있다.
단계 A는 반응용매로 아세트산, 디옥산 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 Rb가 수소일 경우, 바람직하게는 아세트산을 이용하여 염을 형성시킴으로써 반응시 생성된 불순물들을 효과적으로 제거하고 순도 높은 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 A에서, 반응물은 불순물의 제거하기 위해 용매로 세척할 수 있으며, 바람직하게는 MTBE로 세척하는 과정을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 합성을 위해 유용한 중간체인 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
[화학식 2]
상기 식에서,
X는 할로겐이고;
Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, 아미노, -NH-C1-6알킬, -NH-C1-6할로알킬, -NH-C3-6사이클로알킬, -S-C1-6알킬, -S-C1-6할로알킬, -S-C3-6사이클로알킬, 시아노, 또는 나이트로이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 2로 표시되는 화합물은 화학식 2a의 화합물일 수 있다.
[화학식 2a]
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 화학식 2의 화합물의 염은 불산(HF), 브롬산(HBr), 염산(HCl), 또는 요오드화수소산(HI) 염일 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 합성을 위해 유용한 중간체인 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
[화학식 4]
상기 식에서,
PG는 부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 아세틸, 벤조일 및 토실로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기이고;
Y는 할로겐이고;
Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, 아미노, -NH-C1-6알킬, -NH-C1-6할로알킬, -NH-C3-6사이클로알킬, -S-C1-6알킬, -S-C1-6할로알킬, -S-C3-6사이클로알킬, 시아노, 또는 나이트로이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 한 구체예에 있어서, 화학식 4로 표시되는 화합물은 화학식 4a의 화합물일 수 있다.
[화학식 4a]
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 화학식 4의 화합물의 염은 불산(HF), 브롬산(HBr), 염산(HCl), 또는 요오드화수소산(HI) 염일 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 저렴하고 안전한 시약을 사용할 수 있을 뿐만 아니라 합성 단계 및 정제법을 간소화하여 반응 수율을 향상시킴으로써 화학식 1로 표시되는 TGF-β 저해제의 생산효율을 극대화하여 대량생산에 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명한다. 단 하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[약어]
이하의 실시예에 기재된 약어들의 의미는 아래와 같다.
- AcOH (Acetic acid): 아세트산
- Boc2O (Di-tert-butyl dicarbonate): 디-터셔리-부틸 디카보네이트
- Br2 (Bromine): 브로민
- 2-butanone: 2-부탄온
- chloroacetonitrile: 클로로아세토니트릴
- CH2Cl2 (Dichloromethane): 디클로로메탄
- DABCO (1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane): 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄
- DMAP (4-Dimethylaminopyridine): 4-디메틸아미노피리딘
- DMF (N,N-Dimethylformamide): N,N-디메틸포름아미드
- Et3N (Triethylamine): 트리에틸아민
- EtOH (Ethanol): 에탄올
- EtOAc (Ethyl acetate): 에틸아세테이트
- HBr (Hydrobromide): 하이드로브로마이드
- HCl (Hydrochloride): 하이드로클로라이드
- K2CO3 (Potassium carbonate): 탄산칼륨
- KHCO3 (Potassium hydrogen carbonate): 탄산수소칼륨
- K3PO4 (Tripotassium phosphate): 제삼인산칼륨
- MeOH (Methanol): 메탄올
- MeCN (Acetonitrile): 아세토니트릴
- MgSO4 (Magnesium sulfate): 황산마그네슘
- MS (Molecular sieves): 복합분자체
- MTBE (Methyl tertiary butyl ether): 메틸 부틸 에테르
- NaHCO3 (Sodium hydrogen carbonate): 탄산수소나트륨
- NaI (Sodium iodide): 요오드화나트륨
- NaOAc (Sodium acetate): 아세트산나트륨
- NaOMe (Sodium methoxide): 메톡사이드나트륨
- NH4Cl (Ammonium chloride): 염화암모늄
- NH4HCO3 (Ammonium bicarbonate): 탄산수소암모늄
- THF (Tetrahydrofuran): 테트라하이드로퓨란
- toluene: 톨루엔
- Zn(OTf)2 (Zinc trifluoromethanesulfonate): 아연트리플루오로메탄술포네이트
하기, 실시예 1에서는 화학식 1의 화합물의 바람직한 예인 화학식 1a의 화합물의 합성 과정을, 실시예 2에서는 화학식 2의 화합물의 바람직한 예인 화학식 2a의 화합물의 합성 과정을 예시한다.
하기 반응식 1은 화학식 1a의 화합물의 합성 과정을 개략적으로 도식화한 것이다.
[반응식 1]
실시예 1: N-((5-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-플루오로아닐린(화합물 1a)의 제조
단계 1: 2-(2-플루오로페닐아미노)아세토나이트릴(화합물 7a)의 제조
2-플루오로아닐린(1당량)과 클로로아세토니트릴(1당량)을 2-부탄온에 넣고 교반시킨 후 탄산수소나트륨(1.5당량) 및 요오드화나트륨(0.5당량)을 가하여 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 실온에서 식힌 다음 감압 하에 용매를 제거하였다. 용매가 제거된 혼합물을 메틸 부틸 에테르로 씻어주고 건조하여 목적 화합물인 2-(2-플루오로페닐아미노)아세토나이트릴 50g을 95% 수율로 얻었다.
단계 2: 터셔리-부틸 시아노메틸(2-플루오로페닐)카바메이트(화합물 6a)의 제조
2-(2-플루오로페닐아미노)아세토나이트릴을 디클로로메탄에 넣고 교반시킨 후, 트리에틸아민, 디-터셔리-부틸 디카보네이트, 4-디메틸아미노피리딘을 가하여 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 실온에서 식힌 다음 감압 하에 용매를 제거하였다. 용매가 제거된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(silica, 에틸아세테이트/헵탄)로 잔류 4-디메틸아미노피리딘을 제거하였으며 목적물인 터셔리-부틸 시아노메틸(2-플루오로페닐)카바메이트 5g을 76% 수율로 얻었다.
단계 3: 터셔리-부틸 2-아미노-2-이미노에틸(2-플루오로페닐)카바메이트 염산염(화합물 3a)의 제조
화합물 3a 합성에 사용된 암모니아 시약으로는 NH3 in MeOH(7N) + cat. Zn(OTf)2/NH4Cl/NH4HCO3이 적용 가능하였다.
| 암모니아 종류 | 당량 | 반응시간 | 화합물 77 | 순도 |
| NH3 in MeOH(7N) + cat. Zn(OTf)2 | 5 | 4일 | 115% | 65% |
| NH4Cl | 1 | 2 h | 80% | >99% |
| NH4HCO3 | 1 | 2 h | 105% | 73% |
반응 시간 및 추후 정제 용이성을 고려하여 NH4Cl(염화암모늄)를 선택하였다.
위 결과에 따른 바람직한 합성예는 다음과 같다.
터셔리-부틸 시아노메틸(2-플루오로페닐)카바메이트(3.25g, 13.0mmol)을 무수 메탄올에 녹인 후, 메톡사이드나트륨 용액(5.4M in MeOH, 0.24ml, 1.30mmol)을 가하여 실온에서 44시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면 염화암모늄(0.695g, 12.99mmol)을 가하여 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 용매가 제거된 혼합물을 메틸 부틸 에테르로 씻어주고 건조하여 목적 화합물인 터셔리-부틸 2-아미노-2-이미노에틸(2-플루오로페닐)카바메이트 염산염 3.3g을 92% 수율로 얻었다.
단계 4: 터셔리-부틸 (5-([1,2,4]트리아졸로1,5-a]피리딘-6-일)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-yl)메틸(2-플루오로페닐)카바메이트(화합물 4a)의 제조
화합물 4a 합성에 사용된 염기로는 K2CO3/KHCO3/K3PO4/NaOAc/DABCO/Et3N이 적용 가능하였다.
| 용매 종류 | 염기 종류 | 반응온도(℃) | 반응시간(h) | 화합물 4a | 화합물 2'a (중간체) |
| DMF | K2CO3 | 30 | 3 | 42.5% | 27.3% |
| DMF | KHCO3 | 30 | 3 | 22.8% | 23.4% |
| DMF | K3PO4 | 30 | 3 | 29.5% | 31.5% |
| DMF | NaOAc | 30 | 3 | 0.0% | 1.7% |
| DMF | DABCO | 30 | 3 | 0.0% | 0.2% |
| DMF | Et3N | 30 | 3 | Mixture | |
| DMF | K2CO3 | 30 | 24 | 70.6% | 1.3% |
| DMF | KHCO3 | 30 | 24 | 58.8% | 1.7% |
| DMF | K3PO4 | 30 | 24 | 65.1% | 1.1% |
| DMF | NaOAc | 30 | 24 | 0.3% | 0.3% |
| DMF | DABCO | 30 | 24 | 0.0% | 0.0% |
| DMF | Et3N | 30 | 24 | N.D. | N.D. |
| DMF | K2CO3 | 50 | 3 | 57.5% | 1.4% |
| DMF | KHCO3 | 50 | 3 | 42.0% | 2.9% |
| DMF | K3PO4 | 50 | 3 | 52.1% | 1.6% |
| DMF | NaOAc | 50 | 3 | 1.0% | 2.4% |
| DMF | DABCO | 50 | 3 | 0.0% | 0.0% |
| DMF | Et3N | 50 | 3 | Mixture | |
| DMF | K2CO3 | 50 | 24 | 57.0% | 1.2% |
| DMF | KHCO3 | 50 | 24 | 42.2% | 1.6% |
| DMF | K3PO4 | 50 | 24 | 52.9% | 0.0% |
| DMF | NaOAc | 50 | 24 | 1.4% | 0.0% |
| DMF | DABCO | 50 | 24 | 0.0% | 0.0% |
| DMF | Et3N | 50 | 24 | N.D. | N.D. |
수율을 고려하여 K2CO3(탄산칼륨)를 선택해 용매 최적화 시험을 진행하였다. 반응용매로 화합물 3a를 잘 용해하여 균질한 상태에서 반응을 진행할 수 있는 용매들로부터 선정하였으며, 사용된 용매는 DMF/THF/MeCN/Toluene이 적용 가능하였다. 반응 중에 생성되는 물 분자가 반응에 참여하여 불순물이 발생하는 것을 확인하여 건조제를 추가로 투입함으로써 수율을 개선하였으며, 건조제로 Molecular sieves (4 Å)/MgSO4가 적용 가능하였다.
| 용매 종류 | 염기 종류 | 건조제 | 반응온도 | 반응시간 (h) |
화합물 4a | 화합물 2'a (중간체) |
H2O로 인한 불순물 |
| DMF | K2CO3 | - | RT | 1 | 14.8% | 73.1% | 0.6% |
| RT | 18 | 68.3% | 24.3% | 2.7% | |||
| 50℃ | 3 | 87.0% | 1.7% | 4.6% | |||
| MgSO4 | RT | 1 | 5.7% | 79.3% | 0.0% | ||
| RT | 18 | 63.1% | 27.3% | 0.7% | |||
| 50℃ | 3 | 90.1% | 2.8% | 2.4% | |||
| MS (4 Å) | RT | 1 | 31.6% | 31.6% | 0.8% | ||
| RT | 18 | 91.4% | 1.9% | 1.4% | |||
| 50℃ | 3 | 92.4% | 1.8% | 2.2% | |||
| THF | K2CO3 | - | RT | 1 | Mixture | ||
| RT | 18 | ||||||
| 50℃ | 3 | ||||||
| MgSO4 | RT | 1 | 0.0% | 38.8% | 0.0% | ||
| RT | 18 | 0.2% | 37.8% | 0.0% | |||
| 50℃ | 3 | 3.0% | 69.7% | 0.3% | |||
| MS (4 Å) | RT | 1 | N.D. | N.D. | N.D. | ||
| RT | 18 | 68.5% | 26.5% | 1.5% | |||
| 50℃ | 3 | 68.8% | 28.2% | 1.2% | |||
| MeCN | K2CO3 | - | RT | 1 | 13.1% | 58.8% | 1.2% |
| RT | 18 | 21.5% | 74.1% | 0.6% | |||
| 50℃ | 3 | 53.5% | 40.6% | 1.4% | |||
| MgSO4 | RT | 1 | 6.6% | 66.3% | 0.5% | ||
| RT | 18 | 30.3% | 63.9% | 0.8% | |||
| 50℃ | 3 | 59.0% | 36.1% | 2.0% | |||
| MS (4 Å) | RT | 1 | 25.9% | 57.8% | 1.1% | ||
| RT | 18 | 46.5% | 50.0% | 0.9% | |||
| 50℃ | 3 | 90.2% | 7.3% | 0.9% | |||
| Toluene | K2CO3 | - | RT | 1 | 14.4% | 78.8% | 0.0% |
| RT | 18 | 51.9% | 46.4% | 0.2% | |||
| 50℃ | 3 | 49.5% | 39.6% | 0.4% | |||
| MgSO4 | RT | 1 | 0.0% | 85.4% | 0.0% | ||
| RT | 18 | 48.9% | 48.2% | 0.0% | |||
| 50℃ | 3 | 48.4% | 43.0% | 0.0% | |||
| MS (4 Å) | RT | 1 | 0.0% | 20.7% | 0.0% | ||
| RT | 18 | 9.7% | 14.3% | 6.8% | |||
| 50℃ | 3 | Mixture | |||||
MS (4 Å) (Molecular sieves 4 Å): 복합분자체
위 결과에 따른 바람직한 합성예는 다음과 같다.
터셔리-부틸 2-아미노-2-이미노에틸(2-플루오로페닐)카바메이트 염산염(81mg, 0.267mmol)과 탄산칼륨(0.134g, 0.971mmol), MS (4 Å)(200mg)을 아세토니트릴에 넣고 교반시킨 후, 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-브로모-1-(6-메틸피리딘-2-일)에탄온 브롬산염(100mg, 0.243mmol)을 실온에서 가하였다. 반응물을 실온에서 50℃까지 가열하여 30시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 필터여과하여 얻은 여과물은 감압 하에 용매를 제거하였다. 용매가 제거된 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 용매층을 소금물과 황산 나트륨으로 세척한 후, 감압 하에 추출물의 용매를 제거하여 목적물인 터셔리-부틸 (5-([1,2,4]트리아졸로1,5-a]피리딘-6-일)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-yl)메틸(2-플루오로페닐)카바메이트 98mg을 81% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ10.94 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.23(m, 3H), 7.17 (m, 3H), 4.86(s, 2H), 2.58(s, 3H), 1.45(br s, 9H)
Mass (M+H+) calcd for C27H26FN7O2 499.2, found 500.2
단계 5: N-((5-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-플루오로아닐린(화합물 1a)의 제조
화합물 1a 합성에 사용된 반응용매는 CH2Cl2/EtOAc/MeOH 적용 가능하였다.
| 용매 종류 | 산 종류 | 반응시간 | 화합물 4a | 화합물 1a |
| CH2Cl2 | HCl | 1 h | 1.1% | 98.4% |
| EtOAc | HCl | 1 h | 37.8% | 62.2% |
| MeOH | HCl | 1 h | 92.8% | 6.8% |
| CH2Cl2 | HCl | 3 h | 0.0% | 98.6% |
| EtOAc | HCl | 3 h | 7.2% | 92.2% |
| MeOH | HCl | 3 h | 64.0% | 35.7% |
수율 및 추후 용매의 농축제거의 용이성을 고려하여 CH2Cl2(디클로로메탄)를 용매로 선택하였다.
위 결과에 따른 바람직한 합성예는 다음과 같다.
터셔리-부틸 (5-([1,2,4]트리아졸로1,5-a]피리딘-6-일)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-yl)메틸(2-플루오로페닐)카바메이트(98mg, 0.196mmol)을 디클로로메탄에 넣어 교반시킨 후, 염산(4M in dioxane, 0.49ml, 1.96mmol)을 천천히 가하여 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 감압 하에 추출물의 용매를 제거하여 목적물인 N-((5-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-플루오로아닐린 71mg를 91% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.96(br s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.76-7.83(m, 2H), 7.45(t, 1H), 7.22(d, 1H), 6.97-7.00(m, 3H), 6.75(m, 2H), 4.58(m, 1H), 4.54(s, 2H), 2.42(s, 3H)
Mass (M+H+) calcd for C22H18FN7 399.2, found 400.3
실시예 2: 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-브로모-1-(6-메틸피리딘-2-일)에탄온 브롬산염 (화합물 2a)의 제조(단계 A)
2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)에탄온(2.47g, 9.79mmol)을 아세트산에 넣고 교반시킨 후, 브롬 용액(1.57g, 9.79mmol, in acetic acid)을 가하여 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 용매가 제거된 혼합물을 메틸 부틸 에테르로 씻어주고 건조하여 목적 화합물인 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-브로모-1-(6-메틸피리딘-2-일)에탄온 브롬산염 2.66g을 66% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ8.66 (d, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.37(s, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.61(d, 3H)
Claims (21)
- 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계, 및
화학식 4의 화합물을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 1]
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐이며;
PG는 부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 아세틸, 벤조일 및 토실로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기이고;
Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, 아미노, -NH-C1-6알킬, -NH-C1-6할로알킬, -NH-C3-6사이클로알킬, -S-C1-6알킬, -S-C1-6할로알킬, -S-C3-6사이클로알킬, 시아노, 또는 나이트로이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 1a의 화합물인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
[화학식 1a]
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 화학식 2a의 화합물인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
[화학식 2a]
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 화학식 3a의 화합물인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
[화학식 3a]
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 화학식 4a의 화합물인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
[화학식 4a]
- 제1항에 있어서, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계는 염기 존재 하에서 화학식 3의 화합물의 아민을 화학식 2의 화합물의 X 치환기 위치에 커플링시킨 후 탈수반응으로 이미다졸을 형성하는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 염기는 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 아세트산나트륨, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, DABCO), 및 트리에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 반응은 반응용매로 디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide, DMF), 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 반응은 부반응을 방지하기 위하여 건조제를 더 포함하고, 상기 건조제는 복합분자체(Molecular sieves), 황산나트륨 및 황산마그네슘 중 선택되는 것인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 반응은 20℃ 내지 95℃에서 수행되는 것인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계는 반응용매로서 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 메탄올 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 화학식 5의 화합물의 Rb 치환기를 할로겐으로 전환시켜 얻은 것인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
[화학식 5]
상기 식에서,
Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, 아미노, -NH-C1-6알킬, -NH-C1-6할로알킬, -NH-C3-6사이클로알킬, -S-C1-6알킬, -S-C1-6할로알킬, -S-C3-6사이클로알킬, 시아노, 또는 나이트로이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
Rb는 수소, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 또는 아미노이다.
- 제12항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물은 화학식 5a의 화합물인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
[화학식 5a]
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 화학식 6의 니트릴을 피너 반응을 통해 아미딘을 형성하여 얻은 것인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
[화학식 6]
상기 식에서,
Y는 할로겐이며;
PG는 부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 아세틸, 벤조일 및 토실로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기이다.
- 제14항에 있어서, 상기 피너 반응은 화학식 6의 화합물을 알콕시와 반응시켜 이미노에스테르 염을 형성하고, 이를 암모니아염과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제14항에 있어서, 상기 화학식 6의 화합물은 화학식 7의 화합물의 아민에 보호기를 도입하여 얻은 것인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
[화학식 7]
상기 식에서,
Y는 할로겐이다.
- 제16항에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물은 염기 존재 하에서 화학식 8의 화합물의 아민에 아세토니트릴을 도입시켜 얻은 것인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
[화학식 8]
상기 식에서,
Y는 할로겐이다.
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