JP2006527167A5

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Publication number: JP2006527167A5
Application number: JP2006505358A
Authority: JP
Filing date: 2004-04-29
Publication date: 2007-06-28
Anticipated expiration: 2024-04-29

Description

実施例７
Ｎ ^ε に垂れ下がった−ＮＨ _２基を有するヒスチジンの製造（スキーム５）
３−｛１−［３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−（３−トリメチルシラニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（分子１８）
ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中の３（１９６ｍｇ；１.０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｆｍｏｃ−３−ヨードプロピルアミン（１.２２ｇ；３.０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で４.５日間加熱した。化合物３の尿素誘導体がＴＬＣで検出されなくなったら、反応混合物を真空で濃縮し、白色固体を得た。固体物質をＭｅＣＮ（４０ｍｌ）に再溶解し、２−トリメチルシリルエタノール（３５５ｍｇ；３.０ｍｍｏｌ）およびｄｉｐｅａ（２５９ｍｇ；２.０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温、Ｎ_２下で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ）により精製した。収量：３１６ｍｇ（２段階で５３％）の泡状無色固体。
実測値: C, 62.1; H, 6.2; N, 9.5; C ₃₁H₄₀N₄O₆Siの計算値: C, 62.8; H, 6.8; N 9.5; ν_max (KBr)/cm^-1 3329br NH, 1730s, 1698vs C=O; δ_H (300.8 MHz; CD₃CN) 7.82 (2H, 疑似-d, 2 x ArH), 7.64 (2H, 疑似-d, 2 x ArH), 7.38 (3H, m, 2 x ArH + N₂CH_His), 7.32 (2H, 疑似-t, 2 x ArH), 6.79 (1H, s, CH_His), 6.55 (1H, d, J 7.5, NH), 5.68 (1H, br s, NH), 4.35 (3H, 重複する m, OCH₂-Fmoc + C_αH), 4.22 (1H, t, J 6.6, OCH₂CH-Fmoc), 4.07 (2H, m, CH₂), 3.87 (2H, m, CH₂), 3.60 (3H, s, OCH₃), 2.99 (2H, m, CH₂), 2.90 (2H, m, C_βH₂), 1.85 (2H, m, CH₂), 0.93 (2H, m, CH₂), 0.01 (s, 9H, Si-(CH₃)₃). δ_C (CD₃CN; 75.47 MHz) 173.7 (C=O_エステル), 157.7, 157.6 (2x C=O_アミド), 145.5, 142.2 (2 x ArC_q), 138.4 (C_His), 128.9, 128.3 (2 x ArCH), 126.4 (C_His), 121.2, 118.6 (2 x ArCH), 118.1 (C_His), 66.9, 63.7, 55.3, 52.7, 48.3, 44.9, 38.6, 32.1, 30.1, 18.3, 1.4 (Si(CH₃)₃); m/z (ESI-pos., MeOH) 343, 371, 533, 593 [M+H]⁺。

Claims

ヒスチジン誘導体であって、
ａ）Ｎ^εで誘導体化され、少なくともＮ^αで、場合によりＮ^δでも保護されているか；または、
ｂ）Ｎ^αで誘導体化され、少なくともＮ^αで、場合によりＮ^δでも保護されているか；または、
ｃ）Ｎ^εおよびＮ^αで誘導体化され、少なくともＮ^αで、場合によりＮ^δでも保護されているか；または、
ｄ）Ｎ^εで誘導体化されているか；または、
ｅ）Ｎ^αで誘導体化されているか；または、
ｆ）Ｎ^εおよびＮ^αで誘導体化されているか；または、
ｇ）少なくともＮ^αで、場合によりＮ^δでも保護されている、
のいずれかであるヒスチジンを含む、ヒスチジン誘導体。
Ｎ^εおよび／またはＮ^αが、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒで誘導体化されている〔式中、ｎ＝０−１０、好ましくは１−５で、Ｒは、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｘまたは−Ｘ'−生体分子から選択される基であり、ここで、Ｘ'は、ＣＯＯＨとＮＨ_２との、ＮＨ_２とＣＯＯＨとの、ＯＨとＰｈ−ＯＨ（但し、Ｐｈは、リン酸化ペプチドまたはグリコシルホスフェートなどの生体分子上のリン酸基である）との、またはＸと、生体分子上の求電子性官能基、特にＳ、ＯＨまたはアミンとの反応、に由来する結合を有するカップリングブロック（coupling block）である〕、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。
Ｘが、ハロゲン化物、アジド化合物、疑似ハロゲン化物（pseudohalide）、ホスフェート、チオール、シリルから選択される、請求項２に記載のヒスチジン誘導体。
Ｎ^εおよび／またはＮ^αが生体分子で誘導体化されている、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。
該生体分子が、ボンベシン、メラノコルチンなどの（アルファ）−ＭＳＨペプチド、オクトレオテート、ソマトスタチン、インターロイキン−８（ＩＬ８）、ＣＣＫ、（ベータ）−ヘアピンループペプチド、ニューロテンシン、ビオチン、前立腺膜特異抗原（ｐｍｓａ）に対するモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体から選択される、請求項２に記載のヒスチジン誘導体。
該生体分子が、ボンベシン、メラノコルチンなどの（アルファ）−ＭＳＨペプチド、オクトレオテート、ソマトスタチン、インターロイキン−８（ＩＬ８）、ＣＣＫ、（ベータ）−ヘアピンループペプチド、ニューロテンシン、ビオチン、前立腺膜特異抗原（ｐｍｓａ）に対するモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体から選択される、請求項４に記載のヒスチジン誘導体。
Ｎ^αおよびＮ^δがカルボニルで保護され、かくして６員尿素環を形成している、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。
Ｎ^α、Ｎ^δおよびカルボキシル基が、金属トリカルボニルで保護されている、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。
Ｎ^αが、アミン保護基、特にＦｍｏｃ、Ｃｂｚ、ＢＯＣ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで保護され、カルボキシル基がエステル化により保護されている、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。
Ｎ^α、Ｎ^δおよびカルボキシル基が脱保護され、その代わりに放射性標識化金属トリカルボニルに配位している、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。
Ｎ^α、Ｎ^δおよびカルボキシル基が脱保護され、その代わりに放射性標識化金属トリカルボニルに配位している、請求項２に記載のヒスチジン誘導体。
Ｎ^α、Ｎ^δおよびカルボキシル基が脱保護され、その代わりに放射性標識化金属トリカルボニルに配位している、請求項３に記載のヒスチジン誘導体。
該放射性標識化金属トリカルボニルが、［^９９ｍＴｃ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^＋、［^１８８Ｒｅ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^＋および［^９７Ｒｕ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^２＋から選択される、請求項１０に記載のヒスチジン誘導体。
該放射性標識化金属トリカルボニルが、［^９９ｍＴｃ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^＋、［^１８８Ｒｅ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^＋および［^９７Ｒｕ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^２＋から選択される、請求項１１に記載のヒスチジン誘導体。
該放射性標識化金属トリカルボニルが、［^９９ｍＴｃ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^＋、［^１８８Ｒｅ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^＋および［^９７Ｒｕ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^２＋から選択される、請求項１２に記載のヒスチジン誘導体。
Ｎ^εが、−（ＣＨ_２）ｎ−ＣＯＯ−ペンタフルオロフェニルで誘導体化されている、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。
Ｎ^αおよびカルボキシルが保護されている、請求項１６に記載のヒスチジン誘導体。
以下の構造式：

の１つを有する、ヒスチジン誘導体。
請求項１に記載のヒスチジン誘導体にカップリングした生体分子。
該生体分子が、ボンベシン、メラノコルチンなどの（アルファ）−ＭＳＨペプチド、オクトレオテート、ソマトスタチン、インターロイキン−８（ＩＬ８）、ＣＣＫ、（ベータ）−ヘアピンループペプチド、ニューロテンシン、ビオチン、前立腺膜特異抗原（ｐｍｓａ）に対するモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体から選択される、請求項１９に記載の生体分子。
該生体分子が、放射性標識化金属トリカルボニルで標識化されている、請求項１９に記載の生体分子。
該放射性標識化金属トリカルボニルが、［^９９ｍＴｃ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^＋、［^１８８Ｒｅ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^＋および［^９７Ｒｕ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^２＋から選択される、請求項２１に記載の生体分子。
請求項１に記載のヒスチジン誘導体の製造方法であって、
ａ）ヒスチジンを提供すること；
ｂ）少なくともＮ^αを、そして場合によりカルボキシルおよびＮ^δを保護すること；
ｃ）Ｎ^εおよびＮ^αの少なくとも１つを誘導体化すること；および、
ｄ）保護基を脱保護すること、
を含む、方法。
段階ｅ）脱保護した化合物を標識化し、標識化化合物を得ることをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
Ｎ^αおよびＮ^δをカルボニル基で保護し、かくして６員尿素環を形成する、請求項２３に記載の方法。
カルボキシル、Ｎ^αおよびＮ^δが、金属、特に金属トリカルボニルに配位する、請求項２３に記載の方法。
カルボキシルがエステル化により保護され、Ｎ^αが、アミン保護基、特にＦｍｏｃ、Ｃｂｚ、ＢＯＣ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで保護される、請求項２３に記載の方法。
Ｎ^εおよび／またはＮ^αが、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒで誘導体化されている〔式中、ｎ＝０−１０、好ましくは１−５で、Ｒは、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｘまたは−Ｘ'−生体分子から選択される基であり、ここで、Ｘ'は、ＣＯＯＨとＮＨ_２との、ＮＨ_２とＣＯＯＨとの、ＯＨとＰｈ−ＯＨ（但し、Ｐｈは、リン酸化ペプチドまたはグリコシルホスフェートなどの生体分子上のリン酸基である）との、またはＸと、生体分子上の求電子性官能基、特にＳ、ＯＨまたはアミンとの反応、に由来する結合を有するカップリングブロックである〕、請求項２３に記載の方法。
Ｎ^εおよび／またはＮ^αが生体分子で誘導体化される、請求項２３に記載の方法。
Ｎ^εが−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯ−ペンタフルオロフェニルで誘導体化される、請求項２３に記載の方法。
該化合物が放射性標識化金属トリカルボニルで標識される、請求項２４に記載の方法。
該放射性標識化金属トリカルボニルが、［^９９ｍＴｃ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^＋、［^１８８Ｒｅ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^＋および［^９７Ｒｕ（ＯＨ_２）_３（ＣＯ）_３］^２＋から選択される、請求項３１に記載の方法。