PL84891B1 - New compositions of matter[au4488672a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 2-amino-2' 6'-propionoksylidydu, który ma za¬ stosowanie jako lek przeciw arytmii u ssaków.Od chwili wprowadzenia intensywnego leczenia chorób wiencowych przywiazuje sie duza wage do leczenia przedwczesnych skurczów komorowych i innych rodzajów arytmii.Zaden ze znanych leków nie jest calkowicie skuteczny w opanowywaniu dlugotrwalej arytmii. Takie leki jak chinidyna prokainamid, propandol i dwufenylohydantoina (fenytoina-British Pharmacopea) moga byc stoso¬ wane, lecz wykazuja niepozadane skutki uboczne.Pewne pochodne fenoksylowe moga byc równiez rozpatrywane jako dogodne leki, lecz ich dzialanie na centralny uklad nerwowy jest podobne do dzialania fenytoin (wedlug materialów z obrad Brytyjskiego Towa¬ rzystwa Farmakologicznego tom 39 str. 183 P 1970 r.). Ponadto inne jeszcze preparaty dzialaja przeciw arytmii; np. miejscowo znieczulajaca ksylokaina (lidokaina) o nazwie chemicznej 2-dwuetyloamino-2\ 6'-acetoksylidyd jest lekiem przeciw arytmii do stosowania dozylnie lub domiesniowo wedlug ParkinsonaP.I.Brit. Med. I., tom 2 str 29-30 (1970) i The Merck Index wydanie 8 (Merck and Company Inc., Rahway, New Jersey 1968) str. 618, jednakze nie jest skuteczny doustnie ze wzgledu na niski poziom leku we krwi. Eisinger i Hellier, Lancet 1969, II, 1303 i Boyes i inni Chin. Pharmacol. Therap. 12 nr 1 str 105-116 (1971).Podczas doustnego stosowania lidokainy wystepuje wyrazna strata leku, prawdopodobnie wiekszosc leku przechodzi natychmiastowa absorpcje z przewodu pokarmowego. Czas trwania leku we krwi jest takze dosc krótki i tym samym uniemozliwia dlugotrwale zabezpieczenie.Znane sa równiez pewne 2-aminotetraliny wykazujace wlasciwosci przeciwarytmiczne. D.M. Graeft i inni Journal of Medicinal Chemistry tom 14 str 60-62 (1971).Wytworzony sposobem wedlug wynalazku 2-amino-2\ 6'-propionoksylidyd, ewentualnie w postaci farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli nawet stosowany doustnie daje stosunkowo wysoki poziom leku we krwi. Czas utrzymywania sie leku we krwi jest takze stosunkowo dlugi 2-amino-2', 6'-propionoksylidyd o wzorze przedstawionym na rysunku wytwarza sie nasycajac zawiesine 2-bromo-2\ 6'-propionoksylidydu w mieszaninie alkoholu i wodnego roztworu amoniaku gazowym amoniakiem2 84 891 w temperaturze pokojowej, mieszajac reagenty mechanicznie. Kiedy 2-amino-2\ 6'-propionoksylidyd ma byc wytworzony w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli, wytwarzanie produktu obejmuje równiez etap prze¬ ksztalcania zwyklej formy zasadowej zwiazku okreslonego wzorem w potrzebna sól przez podanie go reakcji z odpowiednim kwasem.Wyrazenie „dopuszczalne farmaceutycznie badz terapeutycznie sole" jest przyjete wsród fachowców do okreslania soli addycyjnej z kwasem, która jest nieszkodliwa fizjologicznie podczas stosowania w dawkach i z czestotliwoscia wskazana z punktu widzenia terapii przy uzyciu glównego zwiazku. Typowe mozliwe do uzycia sole addycyjne 2-amino-2\ 6'-propionoksylidydu, objete sposobem wedlug wynalazku nie ograniczajac go, sa to sole kwasów mineralnych takich jak: kwasu solnego, fosforowego, siarkowego i sole kwasów organicznych: bursztynowego, winowego oraz sole kwasów, sulfonowych np. kwasu metanosulfonowego.Jak wspomniano, sposób wytwarzania 2-amino-2\ 6'-propionoksylidydu polega na poddaniu reakcji 2-chlo- KO:* £.brpmo, albo 2-jodo-2', 6'-propionoksylidydu z amoniakiem w roztworze alkoholowym lub alkoholowo- j v*od«ynri Amoniak wprowadza sie do srodowiska reakcji w sposób ciagly badz periodyczny w niskiej temperatu- I rze. Mieszanina wodorotlenku amonowego, alkoholu i gazowego amoniaku moze byc takze stosowana jako | srodowiska reakcji. Reagenty moga byc utrzymywane w temperaturze pokojowej lub wyzszej w naczyniu zam- i3etym**bfeszanme reakcyjna miesza sie w ciagu 4—9 dni, jezeli reakcja prowadzona jest w temperaturze poKojowejr * Wytworzone sposobem wedlug wynalazku pochodne moga byc w praktyce klinicznej poddawane doustnie lub jako zastrzyki w formie preparatów farmaceutycznych zawierajacych substancje czynna w postaci wolnej zasady, lub jednej z wielu dopuszczalnych w lecznictwie soli np. chlorowodorku. Substancje czynna stosuje sie jako lek w polaczeniu z nosnikiem odpowiednim do celów farmaceutycznych, który moze miec postac stala, pólstala lub plynu do rozcienczania, ewentualnie kapsulek.Zwykle substancja czynna zawarta jest w leku w ilosci 0,1—10% wagowych w stosunku do calej masy preparatu np. w roztworach wodnych w postaci rozpuszczalnych w wodzie soli kwasów. Jednakze jesli lek ma postac stala, tabletek lub kapsulek, to stezenie substancji czynnej wytworzonej sposobem wedlug wynalazku moze byc nizsze niz 100% wagowych ich masy.Preparaty farmaceutyczne w lacznych dcwkach 100—250 mg do stosowania doustnego wytwarza sie przez zmieszanie formy zasadowej lub soli kwasu czynnego zwiazku ze stalym sproszkowanym nosnikiem. Przyklada¬ mi nosników sa: laktoza, sacharoza, sorbit, heksanoheksanol i skrobia np. skrobia ziemniaczana, skrobia kukury¬ dziana lub amylopektyna, pochodne celulozy i zelatyna. Nosnikiem moze byc taze substancja oleista taka jak stearynian magnezu lub wapnia, carbowax lub inne woski polietylenoglikoli uksztaltowane w tabletki lub rdze¬ nie, które moga byc nastepnie pokrywane stezonym roztworem cukru ewentualnie z dodatkiem gumy arabskiej, zelatyny, talku i/lub dwutlenku tytanu; mozna równiez zastosowac pokrycie lakierem rozpuszczalnym w lotnych rozpuszczalnikach organicznych lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych. Do pokrycia kapsulek mozna równiez wlaczyc barwniki.Tabletki o przedluzonym dzialaniu wytwarza sie przez nalozenie kilku warstw substancji czynnej rozdzie¬ lonych wolno rozpuszczalnymi powlokami.Inny sposób wytwarzania leków o przedluzonym dzialaniu polega na rozdzieleniu dawki leku na granulki o róznej grubosci pokrycia i sprasowaniu tych granulek w tabletki wraz z nosnikiem. Substancja czynna moze byc takze wlaczona w wolno rozpuszczalne tabletki wykonane z tluszczu i substancji woskowej, albo równo roz¬ mieszczona w tabletce lub nierozpuszczalnej substancji takiej jak np. obojetne fizjologicznie tworzywa sztuczne opisane w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 3317394.Miekkie kapsulki zelatynowe (zamykane kapsulki w ksztalcie perelek) i inne zamykane kapsulki np. z mieszaniny zelatyny i gliceryny, zawieraja mieszanine substancji czynnej w oleju roslinnym. Twarde kapsulki zelatynowe zawieraja granulki substancji czynnej ze stalym, sproszkowanym nosnikiem takim jak laktoza, sacha¬ roza, sorbitd, heksanoheksanol lub skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyny, albo pochodne celulo¬ zy lub zelatyna, jak równiez stearynian magnezu lub kwas stearynowy. Laczne dawki tych kapsulek zawieraja sie w zakresie 100—250 mg substancji czynnej w postaci zasadowej lub w postaci addycyjnej soli z kwasem.Do stosowania w postaci zastrzyków preparat sklada sie z roztworu wodnego dopuszczalnej do stosowania farmaceutycznego, rozpuszczalnej w wodzie soli kwasu i zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku i zawierajacego korzystnie takze czynnik stabilizujacy i/lub substancje buforujace. Roztworami moga byc izoto- niczne roztwory wytwarzane przez dodatek chlorku sodowego. Korzystna dawka laczna tych roztworów zawiera sie takze w granicach 100-250 mg 2-amino-2', 6'-propionohylu!ydu ewentualnie w postaci soli.Zdolnosc 2-amino-2\ 6'-propionoksylidydu do tlumienia arytmii serca wykazano na myszach i psach.84 891 3 Doswiadczenia na myszach przeprowadzono ze zmodyfikowana metoda opisana przez I. W. Lawsona I. Fharm. Exp. Tlierap. tom 160 str. 22-31 (1968 r.). Metoda ta polega na obserwacji nie uspionych i nie leczonych myszy. Myszy te wystawia sie na dzialanie par chloforormu celem ich wdychania. Nastepnie przerywa sie wdychanie chloroformu i wtedy stwierdza sie na drodze obserwacji wizualnej i elektrokardiograficznej migota¬ nie komór serca. Jezeli myszy traktuje sie w przyblizeniu znanym srodkiem przeciw arytmii po uprzednim wystawieniu na dzialanie chloroformu, to zaniechaniu podawania chloroformu nie towarzyszy juz migotanie komór.Grupy 10 zenskich osobników szwedzkich myszy albinosów (HAM)ICR o wadze 18-25 g kazda sa wstepnie traktowane dawka (przyblizona LDo,l — dawka smiertelna dla jednego z tysiaca) 2-amino-2\ 6'-propio- noksylidydu przed umieszczeniem w 2000 ml zlewce zawierajacej bawelne i 50 ml chloroformu odpowiednio na , 20,40, 80 i/lub 160 minut.Natychmiast po przerwaniu wdychania chloroformu kazda mysz wyjmuje sie ze zlewki otwiera klatke piersiowa i bada serce pod katem wystepowania migotania komór. Rytm serca badanych myszy jest rejestrowany na zapisie elektrokardiograficznym. W wypadkach kiedy migotanie nie jest widoczne serce dotyka ,sie szczypczykami. Serce bada sie po zakonczeniu migotania jezeli ruchy drzenia wystepuja na powierzchni komór i trwaja przez co najmniej 5 sekund po otwarciu klatki piersiowej lub mechanicznym dzialaniu bodzcowym.Migotanie komór nie wystepuje u tych zwierzat, u których koordynowana czynnosc komorowa odpowiada nastepujacemu sposobowi postepowania.W tablicy 1 zestawiono wyniki uzyskane przy podawaniu lidokainy, chinidyny, prokainaminy i 2-amino-2\ 6'-propianoksylidydu.Dzialanie 2-amino-2\ 6'-propionoksylidydu badano równiez na psach wedlug zmodyfikowanej metody opisanej przez A. S. Harrisa Circ. tom 1 str, 1318-1328 (1950r.). W rietodzie tej postepowano nastepujaco: psy usypiano, wyjmowano serce i podwiazywano w dwóch miejscach przednia zstepujaca galaz lewej arterii wienco¬ wa. Nastepnie zamykano klatke piersiowa i pozwalano psom obudzic sie. W ciagu pierwszych 2—3 dni po zabiegu elektrokardiogramy wykazuja arytmie komorowa, która tlumi sie znanymi srodkami przeciw arytmii B. B. Clark i T. R. Cumings Annals New Jork Academy of Sciences, tom 65 str. 543—551 (1956). W celu zbada¬ nia dzialania 2-amino-2\ 6'-propionoksylidydu na te arytmie nieuspione psy byly leczone podawaniem dozylnie lub doustnie preparatu leczniczego. Rejestrowano elektrokardiograficznie skutek sercowo-naczyniowy i ewentu¬ alnie inny podawanego leku. Doswiadczenia wykazuja dobra skutecznosc w hamowaniu lub przerywaniu arytmii komorowej, której nie towarzysza zadne reakcje uboczne. Inne psy otrzymywaly doustnie dawki leku, które równiez powodowaly dobre hamowanie arytmii komorowej.W tablicy 2 zestawiono wyniki leczenia doustnego.Podwiazanie wykonuje sie w poblizu najdalej polozonego brzegu lewego przedsionka serca. Drugie podwia¬ zanie przebiegalo pod arteria swobodna i bylo przeciete. Powstaje podwójne podwiazanie w tym samym miejscu arterii. Pierwsze bylo sciagniete lagodnie wokól arterii. Po 30 minutach drugim podwiazaniem zamyka sie arterie.Psy nr nr 220 i 215 otrzymaly dawki 100 mg/kg w 0 i 240 minucie. Pies nr 225 otrzymal dawke 220 mg/kg w minucie 0 i 100 mg/kg w 180 minucie. Pies 240 otrzymal dawke 100 mg/kg w 0 minucie i 100 mg/kg w 240 minucie.Reakcje nieuspionych psów na wlewki dozylne lidokainy i 2-amino-2\ 6'-propiohoksylidydu w pierwszym dniu po podwiazaniu arterii serca zestawiono w tablicy 3. Dawkowanie bylo nastepujace: w 1-ej godzinie. mg/kg/godz., w 2-ej godzienie 30 mg/kg/godz, w 3-ej godzinie 60 mg/kg/godz. Podawanie leku wstrzymano po wystapieniu pierwszego sygnalu toksycznosci innego niz wymioty.Podwiazanie arterii wykonuje sie tak samo jak podczas badan zestawionych w tablicy 2. 2—amino-2', 6'-propionoksylidyd wykazuje niespodziewanie dzialanie przeciw niemiarowosci, a równo¬ czesnie bardzo slabe miejscowe dzialanie usypiajace towarzyszace lidokainie, znanemu lekowi usypiajacemu i przeciwdzialajacemu arytmii. Aby to wykazac 20 mm roztworu 2-amino-2\ 6'-propionoksylidydu i lidokainy porównywano in vitro pod wzgledem ich dzialania na nerw kulszowy zaby wedlug metody Camougis'a i Tak- man'a „Nerve and Nerve-Muscle Preparations" rozdzial 1 Nowy Jork (1970 r.). Stwierdzono, ze roztwór lidoka¬ iny blokuje czynnosc potencjalna nerwu do poziomu 78% normalnej funcji po 5 minutach, a zwiazek wytworzo¬ ny sposobem wedlug wynalazku nie blokuje tej aktywnosci w ogóle nawet po zanurzeniu nerwu do roztworu w ciagu 96 minut.Mimo, ze ogólnie jest ogólnie dobrze znane, ze dzialanie przeciw arytmii i miejscowo znieczulajace lub usypiajace amin pierwszorzedowych. jest znacznie mniejsze niz odpowiednich amin drugorzedowych. 2-amino-2',4 84 891 6'-propionoksylidyd wykazuje dluzszy czas dzialania, A. P.Truant i B. Takman „Local Anesthetics", Drills, Pharmacology and Medicine, I. R. DiPalma, wydanie Mc Graw-Hile Book Co., New York, N.Y., (1965) i F.F.Doerge „Local Anesthetic Agents" Textbookof organie Medicinal and Pharmaceutical Chemistr, wydanie 5 C. O. Wilson Lippincott, PhiladelphiaPa., str. 597-598 (1966).Wynalazekjest wyjasniony blizej nastepujacym przykladem.Przyklad 2-amino-2\ 6'-propionoksylidyd wytwarza sie nasycajac gazowym amoniakiem w temperaturze pokojowej zawiesine 50 g (0,195 mola) 2-bromo-2\ 6'-propionoksylidydu zmieszanego z 500 ml 95% alkoholu i 400 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku. Nasycanie prowadzi sie mieszajac reagenty mechanicznie. Po godzinach mieszanina reakcyjna jest nasycona gazowym amoniakiem. Mieszanie w temperaturze pokojowej prowadzi sie w ciagu 116 godzin, i po tym czasie pobiera sie próbke. Analiza na chromatografie gazowym wykazuje, ze okolo 95% substratu przereagowalo.Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje sie 80 ml 3 m kwasu solnego.Nastepnie dodaje sie 220 ml wody i odfiltrowuje sie nierozpuszczalny osad, który przemywa sie 100 ml wody i suszy. Nierozpuszczalny produkt wazy 9,5 g i sklada sie glównie z nieprzereagowanego zwiazku wyjsciowego.Przesacz poddaje sie reakcji z 50 ml 7 m NaOH, ekstrahuje trzykrotnie dwuchlorometanem porcjami, pierwsza 90 ml i dwie nastepne po 25 ml. Ekstrakt suszy sie weglanem potasu, a nastepnie odparowuje. Uzyskuje sie 26,8 g produktu, co odpowiada 71,4% wydajnosci teoretycznej. Produkt jest niezabarwiony i ma konsystencje krzepnacego oleju. Rozpuszcza sie go w 200 ml chloroformu i przez roztwór przepuszcza sie gazowy chlorowo¬ dór badajac wartosc pH roztworu papierkiem wskaznikowym. Wytracony osad odfiltrowuje sie, przemywa chloroformem i suszy. Temperatura topnienia wytworzonego zwiazku wynosi 246-247,5°C. Gazowa analiza chro matografiezna wykazuje obecnosc tylko jednego skladnika.Przy wartosci ciezaru czasteczkowego 2-amino-2\ 6'-propionoksylidydu o wzorze sumarycznym Cx !&! 7C1N20 228,5 obliczono sklad procentowy C = 57,8%, H = 7,49%, N = 12,2%, Cl = 15,5%, a znaleziono na drodze analitycznej C = 57,7%, H = 7,69%, N = 12,2, Cl = 15,5,. Analiza w podczerwieni (kBr tarcza, chloro¬ wodorek) wykazuje v- 2000— 1850 (szerokosci granicznego prazka, NH3+), 1670 (grupa aminowa), 1540 (grupa amidowa) 1386, 1378 (symetryczne grupy metylowe), 760A (trzy przylegle atomy wodoru w podstawni¬ ku fenylowym). 2-amino-2\ 6'-propionoksylidyd ewentualnie w postaci dopuszczalnych w farmacji soli ma dzialanie prze¬ ciw arytmii w dawkach doustnych 50—100 mg/kg i w dawce lacznej dla myszy 75 mg/kg, przy czym najwyzsza dawka doustna wynosi okolo 380 mg/kg. Lek moze byc skutecznie stosowany u ludzi w dawkach okolo 6 g/dzien przy uzyciu doustnym.Badany zwiazek lidokaina 2 2 36 55 55 70 00 00 2-amino-2\ 6*- propionoksylidyd 1 1 75 71 81 - * Rozmiar nienormalnego rytmu komorowego spada ponizej 5% wszystkich.** Przywrócenie 50% stlumionego nienormalnego rytmu komorowego. '** tl/2 wskazuje póltrwanie podanego leku. 0 ° wskazuje, ze ilosc leku w osoczu krwi pozostaje calkowicie ustalona przez caly czas.84 891 Vnhcochmh CH5 CH3 Prac. Poligraf. UPPRLndKfad 120 + 18 Cena 10 zl PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego 2-amino-2\ 6'-propionoksylidydu, ewentualnie w postaci soli, zna¬ mienny,tym, ze 2-chloro-2\ 6'-propionoksylidyd, 2-bromo-2', 6'-propionoksylidyd, albo 2-jodo-2', 6'-pro- pionoksylidyd poddaje sie reakcji z amoniakiem, a nastepnie otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie w dopuszczalna w farmacji, nieszkodliwa sól addycyjna z kwasem.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w wodno-alkoholowym roztworze amoniaku w temperaturze pokojowej stosujac mieszanie mechaniczne.84 891 5 B 3 8 B -H A 3 o O g o no O ie wykazujacy liem CHC13 ¦a i » a ^-a tosune at: co '57 •2 '5 0 ¦-« "V .g 0 0 Q .2 2 grup przy *5? p •11 * 0 £ W) x 6 8 G 0 g g 0 co telnosd »-H | Smie l»» 1 U 1 1 0 +¦ co aj N CD » N J ft G 3 6 03 &, L CJ Pi •o 0 co OJ N U 0 B B # "S 03 £ 0 C/3 O on N CD N "*-• & G a s c3 c5 Cu oj c3 £ ci T3 3 - .S - i s i? 0 to w: CS ^ 0 vo i-H 0 00 0 -*¦ 0 CS O 1—1 \ "O 0 NO O 00 0 -3- 0 CS O y—1 *o 0 Q -1 i 0 0 - cd 0 a-8 + "S N a ON ON + O 1—1 cT 0 *—1 o" 1 1 1 O^ ON ON ON* O i—1 o" l—1 1 1 00 tj- co CS 00 co # 6 1 1 G O N. i-H + O 1 -H O c 0 Pn 1 <"< W) -^ N O 1—1 O O 1—1 1—l O ON O O 1—1 i-H o* 0 0 0 1 1 0 1 "^ o" 0 c^ 0 0 1—1 1—1 o" o" 1—( 0 0 1—< 1—1 ^H* ON" 0 ^ 1 0 CO Tj- «a- »o CS ^H co "st- Tj" CS VO CS ó l-H * 9- s: '" B g es G ¦§ O • G «3 C M O g 0 3 c3 fi 3 cs 0 l-H »o 0 i-H 00 0 l-H o" 0 , ,—' <= i-H 1 1 O rH ! ON 1 O 1—1 O 1—1 O 1—1 ON* O ON | 1 CS co co ON CS «o O ^ o o « ^ ^ co co O O (X Cu84 891 JO nne aniu * oso Vi cd N o ex » "s (min o liw •o o •* N Vi V alan N •o c * ed •-» 1 » 3 .g N •-1 a *o "WS O C ^ ¦*-» <* cd ed 8 ¦* •Si* Najw 2* G o * (U '2 S cd CX G jd* o 8 o ^ 1 •8 ¦*-» o i £ '8 #0 "S I-I ex £ £ £ o ^ •*n cd U * i.i !s cd ^ ex c 2 *s « S /-n £ + » 073 v Ort 3 ¦8*Z o W) cd ,o dawka ;i chlo- lorku tnie kg) - M fe O C «o o B-dS g|6 | *e3 cd M «-i .O ^ 1 1 ¦a-a Vh M .O ,£ "S-s -O ^ cd cd 2 Z ¦a-a Jh ,0 .O * * 1 * 1 »o C* 1—1 ¦as ja ¦a , »o o ^H CN CM CN o •O cd *-• X ¦ •a M Xi •2 ,o 43 ed M .O »o TT o CN i—1 1 o "* CN o i—i cd cd 1 M M X) ^ 1 1 ¦a-a M M .O X I-i M .O ^ ¦a-a M I-i •o -a 0\ Ih .o »o o ^H ON V A »o o tt 1 1 •o o «-H CN cn CN o cd cd M »H ,0 .O CO | A ' co ! r- Ih ^•° Tf ¦a-a I-I »H .o ,o 00 .~ cd
3. 3. * Tf t*» CN Tl-" vO »—i PL