DE1950032A1 - Neue Ergolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

195003t

r.Dft. DR. J. KEFTSTOTTBt

„ DRYING. W. BONTE MDNCHBl 15, HAYDNSTRAIH S

Neue Epgolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Ergplindie in der Therapie von Nutzen sind, und auf ein Verfangen zu deren Herstellung. Insbesondere haben die Produkte dar· vorliegenden Erfindung die folgende allgemeine Formal

00981571868

CH₂-NH-CO(CH₂

N-CH,

worin R Wasserstoff oder einen Methylrest;

'R^ Wasserstoff, wenn Y eine Halogen-, Nitro- oder AlJcoxygruppe ist; oder OCH₃, wenn Y Wasserstoff, eine Halogen-, Nitro- oder Älkoxygruppe ist; X Wasserstoff oder Halogen; und η 0 oder 1 bedeuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß ein 8ß-Aminomethylderivat der folgenden Formel

^l2

-CH.

, CII)

worin R und R^ die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Säure der Fonsei

009 81S/108 8

HOOC-(CH₀)

X, Y und η die obengenannte Bedeutung haben und worin die Carboxylgruppe beispielsweise in Form des Säur-eehlorids oder des gemischten Anhydrids aktiviert ist, umgesetzt wird.

Vorzugsweise wird in Gegenwart von tertiären Aminen gearbeitet und das erhaltene Produkt wird auf bekannte Weise isoliert und gereinigt. Das Ausgangsprodukt der Formel II wird auf bekannte Weise dux'ch Reduktion des entsprechenden 8-Amidoderivats mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt, wobei letzteres aus dem entsprechenden e-Ätheroderivat in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Ammoniak in Methanollösung hergestellt.wird«

Die neuen j, erfindUngsgemSß erhältlichen Ergolinderdvate haben eine gute adrenolytische und hypoteasive Aktivität, die frei von unerwünschten Nebeneffekten ist; sie eignen sich deshalb ausgezeichnet als Therapeutika. Die hypotensive Aktivität der Produkte der Erfindung wurde an Ratten, die experimentell mittels Desoxycorticosteronacetat hypertonisch gemacht*wurden, festgestellt. In Tabelle I sind die erhaltenem'Ergebnisse als DE aufge~ führt, d.h. die Dosis (in mg/kg auf oralem Weg), die eine stärkere Hypotension als 20 nun" Hg'hervorruft«

Die adrenolytische Aktivität wuroe an Ratten₅ die mit 0,2 mg/kg Adrenalin (intravenöse Verabreichung) behandelt wurden * festgestellt und ir< Tabelle X sind die Werte (lev Dl 50 angeführt, d.h. die Dosie (in "ig/kg auf oralem Weg}", die die Stärbliohh'öit.

■ Q09B1S/1 S8-S - , ,_:-

BAD ORIGINAL

durch Adrenalin zu 50 % hemmt. Die Ergebnisse sind jenen, die mit dem bekannten Dihydroergotamin erhalten wurden", gegenübergestellt.

Tabelle I

Zusammensetzung	DE (mg/kg)	DI 50 (mg/kg)
Dihydroergotamin	nicht aktiv	15
1,6~Dimethyl-8 ß-(5-bromnicotinamido)~ -methyl-iOa-ergolin	5	2,2
1 j 6 -Dimethyl-8 ß~ ( 5-chlornxcotinainido 3 - -methyl-10ct~ergolin	10	2,1
1,6-Dimethyl-8 ß-nicotinamidomethyl~10a- -methoxyergolin	10	S5O
1,6 --Dimethyl- 8 β- C 2 -ehlornicot inamido) - -methyl-lOa-ergolin	15	>5
1,6-Dimethyl-8 B-C 5~fluornicotinamido)- ■merthylf-lOa -ergolin	10	2
6-Methyl-8fl~(5-fluornicotinamldo)-methyl- •-10.a-ergol.in ·	IS	7 .
6-Methyl-8 B-(2-chlornicotinamido)-methyl- -lOo-ergolin	20	10

Die neuen Verbindungen können auf oralem Weg oder parenteral verabreicht werden.

Bei normaler Anwendung enthalten die therapeutischen Zusammen-, Setzungen eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer bestimmten Me?sge des festen oder flüssigen Trägers = Die Zusammensetzungen können- alt? Tabletten, Pillen oder

-■"-.,. BADORIGiNAL

■ 0093 15/1888.

andere pharmazeutische Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, hergestellt werden.

Flüssige Verdünnungemittel werden zur Herstellung von parenteral verabreichbaren Präparaten verwendet.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1: l,6-Dimethyl-8&-nicotinamidomethyl-10a-

methoxyergolin

10 g Methylester von 10-Methoxydihydrolysergsäure werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 100 ml wasserfreiem Ammoniak versetzt. Die Mischung wird 15 Tage lang stehen gelassen und danach eingedampft; durch Kristallisation aus Methanol wird lOa-Methoxydihydrolysergamid erhalten, das bei 253 - 254°C schmilzt. 2,8 g Kalium und einige Ferrinitratkristalle werden zu 700 ml wasserfreiem Ammoniak zugesetzt... Wenn die blaue Farbe verschwindet, werden 9 g lOa-Methoxydihydrolysergamid und nach einstündigem Schütteln 6,16 g Methyljodid, verdünnt mit 50 ml wasserfreiem Äther, zugesetzt. Man läßt das Ammoniak bei Raumtemperatur verdampfen, der Rückstand wird mit Methanol aufgenommen, mit Wasser und Natriumhydroxyd verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Chloroforms wird ein Rückstand erhalten, der durch Kristallisation aus Aceton 6 g 1-Methyl-lGamethoxydihydrölysax'gantid mit einem Fp. von 231 ~ 232°C ergibt* *⁰ s -23° Cc .v O₉S in PysddinK . ■■_... /

2Qjn| 009815/1888

BADORlGiNAL

Ί950032

- 5 -/■-· ' ■■■'■■.

200 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 5,6 g IiiAIEL werden in einen Kolben gegossen und 2 g 1-Methyl-i0a-7nethoxydihydrolysergamid werden bei 60°C zugesetzt.

Die Mischung wird 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten, das überschüssige LiAlH₁^ mit wenig Wasser entfernt» die Mischung filtriert, das Tetrahydrofuran abgedampft, der Rückstand mit k Chloroform aufgenommen und dann mit Natriumbicarbonat gewaschen. Bei Abdampfen des Chloroforms erhält man 1,6 g i,S-Dimethyl-8ßaminomethyl-lOa-methoxyergolin, die in 70 ml Pyridin gelöst und mit 3,5 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid versetzt werden. Mach H Stunden wird die Mischung eingedampft und der Rücketand wird mit Chloroform und verdünntem Natriumhydroxyd aufgenommen. Das Chloroform wird abgedampft und der Rückstand über Aluminiumoxyd chromatographiert. Die vereinigten Hauptfraktionen werden aus Aceton kristallisiert, wobei l,S-Dimethyl~8ß-nicotinamidomethyl-lOa-methoxyergolin» *P· 230 - 231⁰C₁ erhalten wird.

Beispiel 2: 1,6-Dimethyl-8 $- (S -bromnieotinamida) -methyl-

lOa-methoxyergolin

Es wird wie in Beispiel i verfallen, mit dem Unterschied₃ daß l,6-Dim©thyl-8ß-aminomethyl-löa-methoxyergolin mit S-Bromnicotinsäurechlorid umgesetzt wird, wobei 1,6-Dime-fchyl-8e-(5»bromnicotinamido)-metliyl-iOa-methoxy@rgolin, Fp. 158 - 160⁰C, erhalten wird«

B ©is pi e 1 3: !,e-Dimethyl-Sß-CS-chlornicotinamido)-,

methyl-iOe-mÄthoxyergoiin -

009815/1888 , —

- 7 - ■■ .

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschieds ' daß 1,6-Dimethyl-8 g-aminomethyl-10a~rnethoxyergolin mit S-Chlorniootinsäurechlorid umgesetzt wird ./wobei l,6~Dimethyl-8ß-(5-chlornicot inami do)-methyl-iO α-methoxyergo1in, Fp. IbS- 161°C, erhalten wird.

Beispiel '{■: l,6-Diiaethyl-ö'ß~<5-ohlornicotinaaiido)~methyj.-

lOa-ergoiin

i_s8g S-Chlornicotinsäurechloricl werden au 1 g 1,6-Dimethyl-80-aminomtithyl-lOa~ergolin in 30 ml Pyridin zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht stehen gelassen, dann eingedampft, der Rückstand wird mit Chloroform und verdünntem Natriumhydrcxyd und danach das Chloroform abgedampft j ciurclr= Kristallisation aus wasserigem Aceton wird i,ß-y

mit einem Halbisol@ldl3, Kristallwaeser, ajni.do)-xriethyl~lGos~ergolin/ Fp. 119 - 120 C, erhalten, aus welchen durch Kristallisation das reine Produkt, Fp.IQn - 188°C_t erhalten wird.

Beispiel 5; 1,6-Dimethyl-8p-(5-bromnicotinamido)-methyl-

lOa-ergolin

Es wird wie in Beispiel <^:i verfahren, mit den* Unterschied» daß l,6-Dimethyl-8ß-aminomethyl-10a-ergolin mit S-Bromniaotinsäurechlorid aragesetst wird, wobei 1,6'-I)imethyl-Sg- (S-bromnicotinamido)-rrifcthyl~10a-srgclixi₅ Fp, 189 - 191°C_S erhalten wird,

B e i ε ρ i e 1 6; l,6-DimsthyX-eß-(2-oh3.ornieotii!.amido)«-metliyl-·

'.? Ο« -ergo 1 Xh

C0S815/18Sß BAD ORIGINAL

Es wird wie in Beispiel *ί verfahren, mit dem Unterschied, daß l,6~Dimethyl~8ß-aminomethyl-10a-ergolin mit 2-Chlornicotin™ eäurechlorid umgesetzt wird, wobei l,6-Dimethyl-8ß-C2"Chlornicotinamido)--methyl-10a-ergolin, Fp. 185 - 187°C, erhalten wird.

Beispiel 7: 1,6-Dimethyl-8 &-CS-fluornicotinamido)-methyl·

10α-ergolin

Es wird wie in Beispiel H verfahren, mit dem Unterschied, " daß i,6-Dimethyl-8ß-aminomethyl~iOe-ergolin mit S-Fluornicotinsäurechlorid umgesetzt wird, wobei l_i6-Diniethyl'-8g"C5~fluornicotinamido}-jnethyl-10a-ex»golin, Fp. 193 - 194°C, erhalten wird.

Beispiel 8: !,S

methyl-10a-ergolin

Es wird wie in Beispiel U verfahren, mit dem Unterschied, daß l,6-Dimethyl-8 0-aminomethyl-lOcs«ergolin mit 5₅6-Dichlornicotinsäurechlorid umgesetzt wird, wobei 1,6-Dimethy1-8gi5,6-dichlornicotinamido)-methyl-iOo-ergolin, Fp. 221 ~ 222°C_S erhalten wird.

Beispiel 8: 6-Methyl-80-{5-fluor'nicotinamido>-methyl-

iOe-ergolin

Ss wird wie in Beispiel H verfahren, mit dem Unterschied ₇ daß 6-Methyl-8ß-aminO3nethyl-i0o-ergolin mit S-Fluornicotinsäurechlorid umgesetzt wird_s wobei 6-Methyl-8ß-(5"-fluor'nicotinam.ido)-methyl-iOa-ergolin, Fp-IS¹I - 1S6°C_? erhalten wird.

Beispiel 10: 6-Methyi»83~(2-ohlornicotinamido)-methyl-

00981 5/ 1 88.8 - , -

BAD ORIGINAL

Es wird wie in Beispiel ** verfahren, mit dem Unterschied, daß 6-Methyl-8ß-arainomethyl-lGo-ergolin mit 2-Chlornicotinsäurechlorid umgesetzt wird, wobei 6-Methyl-8ß-(2-chlornicotinaiaido)-methyl-lOa-ergolin, Fp. 237 - 239°C, erhalten wird.

00981S/188

Claims (1)

1. !950032

   Patentansprüche :

   1. Verfahren sur Herstellung von neuen Ergolinderivaten der ,

   allgemeinen Formel

   CH₉-NH-CO-(CH₉> % ι * η

   , α>

   worin R Wasserstoff oder einen Methylrest»

   R₁ Wasserstoff, wenn Y eine Halogen-, Nitro- oder Alkoxygruppe iati oder OCH₃, wenn Y Wasserstoffs eine Halogen-Nitro- oder Alkoxygruppe ist}
   X Wasserstoff oder Halogen-, und
   η 0 oder 1 bedeute»,

   dadurch gekennaeiehnet» da& das entsprechende 8&-Arainomethyl~ derivat, mit einer Säüix»® am? allgei^inan ■ Formel

   98157 1.888

   HOOC-(CH₂>_n

   worin X, Y und η die obengenannte Bedeutung haben und die Carboxylgruppe als Säurechlorid oder gemischtes Anhydrid vorliegen kann, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins₉ umgesetzt wird.

   Eine Verbindung der folgenden Formel

   CH₀-NH-CO-(CH₀,

   l £ Ti

   -CH.

   --es

   worin R Wasserstoff oder CH- i R₁ Wasserstoff, wenn Y eine Halogen-, Nitro- oder Alkoxygruppe ist_s oder OCH₃₅ wenn Y Wasserstoff» eine Halogen-9 Nitro- oder Älkoxygruppe ist,, bedeutet,

   X Wasserstoff oder Halogen, und η 0 oder 1 budeuten-

   _ö ft i .v *:,; 1 a 3 S

   ■'J. 3.,6-Dimethyl-8ß-niootinain.idoiüethyl"-10ß-inethoj£yer^<gölii:v.

   H. 1,6 -Dimethyl- 8 β- (S-bronmicotinainido ) -methyI--i0e~His1:höxyergol4.n

   5. 1,6-Dimethyl-3 ß~( 5-chlornicot inaiiiido) -methyl -lOo-snethoxyargoIin

   6. l,6~DimethyI-"öjS-(5-chlorni.aotinaniido)-Eiethyl~10a-ergolin.

   7. i,6"Dimethyl"8ß-(5-bromnicotinamido)-methyl·-10ο-ergolin.

   8. l»6-Dimethyl-flß-(2-chlornicotinaiflido)-niethyl-10o-ergolin.

   9. l,6-Dimethy.'^!.-8ß-(5-.fluornicotinamido)-methyl-i0a-ergolin.

   10. 1,6-Dimethyl-8ß"-(5 _i6-dxohlornxcotxnamido)-niethyl-10c-'®rgolin.

   11. e-Methyl-Sß-Cö-fluornicptinainidoy-methiyl-lOa-ergoIin«

   12. 6-Methyl-6B~(2-chlornicotinamido)-methyl--10a"ergolin.

   BAD ORiGlNAL

   00 9β 1 ^c. /18 8 8