DE2310827B2 - Im phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate - Google Patents

Im phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate

Info

Publication number
DE2310827B2
DE2310827B2 DE2310827A DE2310827A DE2310827B2 DE 2310827 B2 DE2310827 B2 DE 2310827B2 DE 2310827 A DE2310827 A DE 2310827A DE 2310827 A DE2310827 A DE 2310827A DE 2310827 B2 DE2310827 B2 DE 2310827B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
weight
parts
phenyl nucleus
phenylalanine derivatives
heterocyclically substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2310827A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2310827C3 (de
DE2310827A1 (de
Inventor
Laszlo Boulogne Sur Seine Beregi
Jacques Dr. Chatou Duhault
Pierre Rueil-Malmaison Hugon
Jeanclaude Dr. Bures Sur Yvette Poignant
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Science Union et Cie
Original Assignee
Science Union et Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union et Cie filed Critical Science Union et Cie
Publication of DE2310827A1 publication Critical patent/DE2310827A1/de
Publication of DE2310827B2 publication Critical patent/DE2310827B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2310827C3 publication Critical patent/DE2310827C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/42—One oxygen atom attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

in der Hei eine Hexamethyleniminogruppe, eine Piperidinogruppe oder eine 3-Azabicyclo[3,3,0]-octyl-Gruppe, die jeweils über das Stickstoffatom an den Phenylrest gebunden ist, bedeutet, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit verträglichen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel II
V-CHO
(Π)
in der Het die im Anspruch l angegebene Bedeutung besitzt, mit Hippursäure der Formel
-CO-NH-CH7-COOH
in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Natriumacetat umsetzt und das in dieser Weise erhaltene Oxazolon der allgemeinen Formel III
Het-
CH=C C = O
in der Het die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit .iodwasserstoffsäure und Phosphor umsetzt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien und Bindemitteln bestehen.
Die Erfindung betrifft im Phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate der allgemeinen Formel 1
Het-
-CH2-CH-COOH
NH2
(D
in der Hei eine Hexamethyleniminogruppe, eine Piperidinogruppe oder eine 3-Azabicyclo[3,3,0]octyl-Gruppe, die jeweils über das Stickstoffatom an den Phenylrest gebunden ist, bedeutet, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit verträglichen Basen.
Als Basen, die zur Ausbildung dieser Salze verwendet werden können, seien insbesondere Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid genannt.
Die Derivate der allgemeinen Formel 1 werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel 11
-CHO
(H)
worin Het die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Hippursäure der Formel
<(~~\-CO—NH-CH2-COOH
in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Natriumacetat umsetzt und das in dieser Weise erhaltene Oxazolon der allgemeinen Formel III
Het
(HI)
worin Het die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Jodwasserstoffsäure und Phosphor umsetzt.
Die Derivate der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Addilionssalze besitzen
interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine inhibierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem und wirken gegen die Wirkung des Alkohols antagonistisch, so daß man sie als Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems und des Alkoholismus verwenden kann.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die aus einem Derivat der allgemeinen Formel 1 oder einem physiologisch verträgliehen Salz dieser Verbindung und einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel, wie z. B. destilliertem Wasser, Glukose, Lactose, Stärke, Talkum, Äthylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter bestehen.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Suppositorien oder Lösungen vor und können auf oralem, rektalem oder parenteraleni Wege in Dosen von 10 bis 100 mg verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer tranquillosedativen Wirksamkeit mit Meprobamat, einem als gut wirksam bekannten weilestverbreiteten Tranquillosedaliv verglichen. Bestimmt wurde die Inhibierung der Motorik bei der Maus. Die Versuche wurden auf einem Aklivographen mit gekreuzten Strahlenbündeln (Apelab) durchgeführt unter Verwendung von Gruppen von Mäusen,
die rait physiologischem Serum, und Gruppen, die mit einer Dosis der zu untersuchenden Verbindung behandelt wurden. Die Zähler wurden alle 15 Minuten abgelesen.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigt nachstehende Tabelle:
Untersuchte DL» Aktographie Maus prozentuale {mg/kg I P) -48%
Verbindung Verringerung 50 -64°u
Dosis der Platz too -42%
verände 25 -56%
rungen in 25 -22,9%
2 Stunden 25 -47,2%
50 -21.6%
100
(mg/kg Maus)
Beispiel 1 >400PO
Beispiel 2 >400PO
Beispiel 3 > 1000 PO
Meprobamat 400 < DL50
< 500 IP
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten zum durch Reserpin + Alkohol hervorgerufenen Schlaf. So wurde für die Verbindung von Beispiel 1 bei der Ratte folgende antagonistische Wirksamkeit gemessen:
bei 10 mg/kg IP eine Schlafzeitverringerung von
50,5 bis 59,3%,
bei 5 mg/kg IP eine Schlafzeitverringerung von 30,6%.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. (Die Schmelzpunkte wurden auf dem Koflerblock (k) oder auf der Koflerbank unter dem Mikroskop (MK) bestimmt.)
Beispiel 1
p-Hexamethyleniminophenylalanin
tenen Lösung gibt man 12 Gewichtsteile roten Phosphor und 14 Gewicbtsteile 2-Phenyl-4-(p-hexamethylen-iminobenzyUden)-oxazolon-5. Die Reaktionsmisdiung wird während I1Z2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit 70 Gewichtsteilen Äther verdünnt. Man saugt den Phosphor ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit 200 Gewichtsteileu siedendem Wasser auf und mach! mit 20 Gewichtsteilen
ίο konzentriertem Ammoniak alkalisch.
Nach dem Absaugen wird der erhaltene Niederschlag an der Luft getrocknet. Man erhält 8,6 Gewichtsteile p-Hexamethyleniminophenylalanin-halbhydrat, das nach der Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt (MK) von 167 bis 168°C aufweist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Phenyl-4 - (p - hexamethyleniminobenzyliden) - oxazolon - 5 erhält man wie folgt:
Zu 16,3 Gewichtsteilen p-Hexamethyleniminobenzaldehyd gibt man 14,3 Gewichtsteile Hippursäure, 24 Gewichtsteile Essigsäureanhydrid und 6,6 Gewichtsteile pulverisiertes geschmolzenes Natriumacetat. Die Reaktionsmischung wird auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Bei 100 C stellt sich dne exotherme Reaktion Jn. Das Erhitzen wird unterbrochen, die innere Temperatur steigt auf 118 C. Nach dem Abkühlen auf 100 C hält man diese Temperatur während 30 Minuten. Die Mischung wird anschließend abgekühlt und mit 40 Gewichtsteilen Wasser und 40 Gewichtsteilen Äther versetzt. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 2-Phenyl-4-(p-hexamethyleniminobenzyliden)-oxazolon-5 mit einem Schmelzpunkt (K) von 154 C.
Beispiele 2 und 3
Die folgenden Derivate wurden gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Zu 100 Gewichtsteilen eisgekühlter Jodwasserstoffsäure (Dichte 1,7) gibt man im Verlauf von 15 Minuten 60 Gewichtsteile Essigsäureanhydrid. Zu der erhal-
2. p-Piperidinophenylalanin,Fp.(MK)!92bis 195°C (H2O) erhält man ausgehend von 2-Phenyl-4-(p-piperidinobenzyliden)-oxazolon-5, Fp. (K) 167° C (Benzol), das man seinerssits ausgehend von p-Piperidinobenzaldehyd erhält.
COOH 3. p-(3-Aza-bicyclo[3,3,0]oct-3-yl)-phenylalanin,
Fp. (MK) des Dihydrochloride >35O°C (Isopropanol) erhält man ausgehend von 2-Phenyl-4-[para-(3-azabicyclo[3,3,0]oct-3-yl)-benzyliden]-oxazolon-5, Fp. (K) 213°C (Tetrahydrofuran),
P
3-yl)-benzaldehyd erhält.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Im Phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate der allgemeinen Formel I
Het-
CH2-CH-COOH
NH,
(D
DE19732310827 1972-03-06 1973-03-05 Im phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate Expired DE2310827C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1036572A GB1366554A (en) 1972-03-06 1972-03-06 Phenylalanine derivatives and a process for their preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2310827A1 DE2310827A1 (de) 1973-09-20
DE2310827B2 true DE2310827B2 (de) 1975-10-02
DE2310827C3 DE2310827C3 (de) 1976-05-13

Family

ID=9966506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19732310827 Expired DE2310827C3 (de) 1972-03-06 1973-03-05 Im phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate

Country Status (6)

Country Link
US (1) US3859273A (de)
JP (1) JPS5121986B2 (de)
CA (1) CA975778A (de)
DE (1) DE2310827C3 (de)
FR (1) FR2181768B1 (de)
GB (1) GB1366554A (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3005835C (en) * 2004-12-22 2023-01-31 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
NZ567234A (en) * 2005-11-08 2011-09-30 Ambrx Inc Accelerants for the modification of non-natural amino acids and non-natural amino acid polypeptides
CA2631491C (en) * 2005-12-14 2015-02-24 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Nichts ermittelt *

Also Published As

Publication number Publication date
JPS48103566A (de) 1973-12-25
FR2181768A1 (de) 1973-12-07
DE2310827C3 (de) 1976-05-13
FR2181768B1 (de) 1976-03-05
GB1366554A (en) 1974-09-11
CA975778A (en) 1975-10-07
DE2310827A1 (de) 1973-09-20
US3859273A (en) 1975-01-07
JPS5121986B2 (de) 1976-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2238504C3 (de) l-Phenoxy-S-alkylaminopropan^-ol -Derivate
CH616923A5 (de)
DE3336024A1 (de) 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
CH645625A5 (de) Benzoesaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE2012138C3 (de) N{4-(ß-Pyrazin- 2-carboxyamido-äthyl)benzolsulphonyl] -N&#39; - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2164058C3 (de) Basisch substituierte Benzylphthalazinon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2802493C2 (de)
DE1949813C3 (de) 3-&lt;4-Pvridyl)-4-(2-hydroxvphenyl)-5-alkyl-pyrazole
DE1445904A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen
EP0090369A1 (de) Salicylsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
DE2211738C3 (de) (2,4-Diallylamino-6-pyrimidinyl)piperazine
EP0000174A1 (de) Aminobenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate
DE2310827C3 (de) Im phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate
DE2313338C3 (de) N-Hexamethylenimino-derivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellng sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE2313256C3 (de) l^-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT319936B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylimidazolidinonderivaten und ihren Salzen
DE2536170C3 (de) Flavonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3620215A1 (de) Benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3220185A1 (de) 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica
DE3245950A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
DE2407016A1 (de) 2-alkoxybenzoylaminosaeuren, verfahren zur herstellung derselben und antipyretisches mittel mit einem gehalt derselben
DE3046017C2 (de) Indolizin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung
DE2757929A1 (de) Neue pyrido-eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -v-triazolo- eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidinone, deren salze und verfahren zu deren herstellung
AT282593B (de) Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2&#39;-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen
DE1200824B (de) Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-triazolidinen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee