DE2310827A1 - Phenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Phenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2310827A1 DE19732310827 DE2310827A DE2310827A1 DE 2310827 A1 DE2310827 A1 DE 2310827A1 DE 19732310827 DE19732310827 DE 19732310827 DE 2310827 A DE2310827 A DE 2310827A DE 2310827 A1 DE2310827 A1 DE 2310827A1
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Description

Pat ε ΐί τ λ κ wä lt ε D ι ρ l. -1 ν g . F. We ι c κ μ λ ν ν ,
DIPL.-ING. H.Weickmann, D1PL.-PHYS. Dr. K, Fincke D1PL.-ING. F. A.Wejc.kmann, Dipl.-Chem. B. Huber
3 MUNCHFN 85, DEN ■ POSTFACH S60 820
MÜHLSTRASSK 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
CASE: 3034
SCIENCE UNION ET CIE. SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE, 14, rue du VaI d'Or, 92150 - S u r e s η e s / FRANKREICH
"Phenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen"
Die Erfindung betrifft Pnenylalaninderivate der allgemeinen Formel I
-CHp - CH - COOH
NH2
309838/1283
X ein V/asserstoffatom, ein Halogenatom, wie z.B. ein Fluor-, Chlor- oder Brouatom, eine Methylgruppe, eine Äthyl grupi>e oder eins Trifluoriaethylgruppe und
Het eine monocycliüche oder bicyclir.che stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, die über das Stickstoffatom an den Phenylrest gebunden ist, wie eine Hexamethylenimine)gruppe, eine Piperidinogruppe, eine Methylxjipei-id.inogruppe, eine Dimethylpiperidinogruppe, eine Azabicyclo[3.1.0 Jhexyl-Gruppe, eine Azabicyclo[3.2.o]heptyl~G-ruppef eine Azabicyclo [3.3.0joctyl-Gruppe, eine Azabicyclo^.2.2]octyl-Gruppe, eine Azabicyclo[3.2.1Joctyl-Gruppe, eine Azabicyclo-[4.3.0]nonyl-Gruppe, eine Azabicyclo[?.2.2Jnonyl-Gruppe oder eine Azabicyclo[3.3.1Jnonyl-Gruppe bedeuten sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit Basen, insbesondere die physiologisch verträglichen Additionssalze.
Als Basen, die zur Ausbildung dieser Salze verwendet v/erden können, seien insbesondere Alkaliraetallhydroxyde, v/ie NatriUQhydroxyd oder Kaliumhydroxyd genannt.
Die Derivate der allgemeinen Formel I stellen neue Verbindung'en dar und v/erden dadurch hergestellt, daß man einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel II
Het-(
(H)
303838/1283
worin X und Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzen mit Hippursäure der Formel
-CO - IJH - CH2 - COOH
in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Natriumacetat umsetzt und das in dieser 1/eise erhaltene Oxazolon der allgemeinen Formel III
Het-
■<-(' Λ-CH = C C = O
/ S/ du)
v/orin X und Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Jodwasserstoffsäure und Phosphor behandelt.
Die Oxazolone der allgemeinen Formel III sind ebenfalls neue Derivate, die als Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien in der chemischen oder pharmazeutischen Industrie verwendet werden können.
Die Derivate der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Additionssalze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine inhibierende Wirkung auf das zentrale Ner-
309838/1283
vensystem und wirken gegen die l/irkung des Alkohols antagonistisch, so daß nan sie als Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems und des Alkoholismus verwenden kann.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Derivat der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindung vermascht oder zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel, wie z.B. destilliertem Wasser, Glukose, Lactose, Stärke, Talkum, Äthylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter enthalten.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, GeI-kügelchen, Suppositoryen oder Lösungen vor und können auf oralem rektalem oder parenteralem Wege in Dosen von 10 bis 100 mg verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, wobei die Schmelzpunkte auf dem Koflerblock (K) oder auf der Koflerbank unter dem Mikroskop (MK) bestimmt wurden.
Beispiel
p-Hexamethyleniminophenylalanin
-CH2 -CH-
COOH
NH2
Zu 100 Gew.-Teilen eisgekühlter Jodwasserstoffsäure (Dichte 1,7)
309838/1283
gibt man im Verlauf von 15 Minuten 60 Gev/.-Teile Essigsäureanhydrid. Zu der erhaltenen Lösung gibt iaan 12 Gew.-Teile roten Phosphor und 14 Gew.-Teile 2-Phenyl-4-(p-hexamethyleniminobenzyliden)-oxazolon-5. Die Reaktionsinischung wird während 1 1/2 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit 70 Gev/.-Teilen Äther verdünnt. Man saugt den Phosphor ab und dampft das FiItrat im Vakuum ein. Man niniint den Rückstand mit 200 Gev/.-Teilen siedendem V/asser auf und macht mit 20 Gev/.-Teilen konzentriertem Ammoniak alkalisch.
Nach dem Absaugen v/ird der erhaltene Niederschlag an der Luft getrocknet. Man erhält 8,6 Gew.-Teile p-Hexamethyleniminophenylalanin-halbhydrat, das nach der Urakristallisation aus V/asser einen Schmelzpunkt (MK) von 167 bis 168°C aufweist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Phenyl-4-(p-hexamethyleniminobenzyliden)-oxazolon-5 erhält man wie folgt:
Zu 16,3 Gew.-Teilen p-Hexamethyleniminobenzaldehyd gibt man 14,3 Gew.-Teile Hippursäure, 24 Gew.-Teile Essigsäureanhydrid und 6,6 Gew.-Teile pulverisiertes geschmolzenes Natriumacetat. Die Reaktionsmischung v/ird auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Bei 1000C stellt sich eine exotherme Reaktion ein. Das Erhitzen wird unterbrochen, die innere Temperatur steigt auf 118°C. Nach dem Abkühlen auf 1000C hält man diese Temperatur während 30 Minuten. Die Mischung wird anschliessend abgekühlt und mit 40 Gew.-Teilen/Wasser und 40 Gew,-Teilen Äther versetzt. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 2-Phenyl-4-(p-hexamethyleniminobenzyliden)-oxazolon-5 mit einem Schmelzpunkt (K) von 154°C.
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Beispiele 2 bis 5
Die folgenden Derivate wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
2) p-Piperidinophenylalanin, F (ΓIK) 192 bis 195°C
. erhält man ausgehend von 2-Phenyl-A-(p-piperidinobenzylidcn)-o::iazolon-5, F (K) 1670C (Benzol), das man seinerseits ausgehend von p-Piperidinobenzaldehyd erhält.
3) 3-Chlor-4-piperidinophenylalanin-halbhydrat, F (MK) 183 bis 1860C (C2H5OlVH2O) erhält man ausgehend von 2-Phenyl-4-(3-chlor-4-piperidinobenzyliden)-oxazolon-5, F (K) 140 C (Cyclohexan), das man seinerseits ausgehend von 3-Chlor-4-piperidinobenzaldehyd erhält.
4) p-(3-Aza-bicyclo[3.3.0]oct-3-yl)-phenylalanin, F (MK) des Dihydrochlorids > 35O0C (Isopropanol) erhält man ausgehend von 2-Phenyl-4-[para-(3-azabicyclo[3.3.o]oct-3-yl)-benzyliden]-oxazolon-5, F (K) 213°C (Tetrahydrofuran), das man ausgehend von p-(3-Azabicyclo[3.3.0]oct-3-yl)-benzaldehyd erhält.
5) 3-Trifluormethyl-4-(3-azabicyclo[3.3.0]oct-3-yl)-phenylalanin, F (MK) 154 bis 1560C (H2O) erhält man ausgehend von 2-Phenyl-4-[3-trifluormethyl-4-(3-azabicyclo[3.3.0]-oct-3-yl)-benzyliden]-oxazolon-5, F (K) 1750C (Aceton), das man ausgehend von 3-Trifluormethyl-4-(3-azabicyclo-[3.3.O]oct-3-yl)-benzaldehyd erhält.
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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    γ >
    X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Xthylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe und
    Het einen monocyclischen öder bicyclischen stickstoffhaltigen Heterocyclus, der über das Stickstoffatom an den Phenylrest gebunden ist, bedeuten, sov/ie die Additionssalze dieser Verbindungen mit verträglichen Basen.
    2· Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Het eine Hexamethylenimin©gruppe, eine Piperidinogruppe, eine Methylpiperidinogruppe, eine Dimethylpiperidinogruppe, eine Azabicyclo[3.1·0]hexyl-Gruppe, eine Azabicyclo[3.2.0]heptyl-Gruppe, eine Azabicyclo[3.3.0]octyl-Gruppe, eine Azabicyclo[2.2.2]octyl-Gruppe, eine Azabicycl-[3.2.1]octyl-Gruppe, eine Azabicyclo[4.3.0]nonyl-Gruppe, eine Azabicyclo[3.2.2]nonyl-Gruppe oder eine Azabicyclo[3.3.1]nonylgruppe bedeutet,
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    3. p-Hexamethyleniminophenylalanin.
    4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel II
    Het-
    -CHO
    worin X und Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hippursäure der Formel
    -CO-NH- CH2 - COOH
    in Gegenwart· von Essigsäureanhydrid und Natriumacetat umsetzt und das in dieser "Weise erhaltene Oxazolon der allgemeinen Formel III
    = C — C
    309838/1283
    (in)
    worin X und Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Jodwasserstoffsäure und Phosphor umsetzt.
    5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß den Ansprüchen Ί bis 3 als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien und Bindemitteln enthalten.
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DE19732310827 1972-03-06 1973-03-05 Im phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate Expired DE2310827C3 (de)

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CN101400646A (zh) * 2005-11-08 2009-04-01 Ambrx公司 用于修饰非天然氨基酸和非天然氨基酸多肽的促进剂
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