CZ297333B6 - Deriváty substituovaného 1,3,5-triazinu, jejich pouzití, zpusob jejich výroby, meziprodukty k provádení tohoto zpusobu a kompozice obsahující tyto deriváty - Google Patents

Deriváty substituovaného 1,3,5-triazinu, jejich pouzití, zpusob jejich výroby, meziprodukty k provádení tohoto zpusobu a kompozice obsahující tyto deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ297333B6
CZ297333B6 CZ0299397A CZ299397A CZ297333B6 CZ 297333 B6 CZ297333 B6 CZ 297333B6 CZ 0299397 A CZ0299397 A CZ 0299397A CZ 299397 A CZ299397 A CZ 299397A CZ 297333 B6 CZ297333 B6 CZ 297333B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
formula
amino
Prior art date
Application number
CZ0299397A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299397A3 (cs
Inventor
Joseph Kukla@Michael
W. Ludovici@Donald
Adriaan Janssen@Paul
Heeres@Jan
Emiel Lodewijk Moereels@Henri
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ299397A3 publication Critical patent/CZ299397A3/cs
Publication of CZ297333B6 publication Critical patent/CZ297333B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

Deriváty substituovaného diamino-1,3,5-triazinu obecného vzorce I, jejich farmaceuticky prijatelných kyselinových adicních solí a stereochemických izomerních forem, ve kterých R.sup.1.n. a R.sup.2.n.se nezávisle zvolí z mnoziny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, prípadne substituovanou C.sub.1-6.n.alkylovou skupinu, C.sub.1-6.n.alkyloxyskupinu, C.sub.1-6.n.alkylkarbonylovou skupinu, C.sub.1-6.n.alkyloxykarbonylovou skupinu, Ar.sup.1.n., mono- nebo di(C.sub.1-6.n.alkyl)aminoskupinu, mono- nebo di(C.sub.1-6.n.alkyl)aminokarbonilovou, dihydro-2(3H)-furanon; nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n. mohou spolecne tvorit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, azidoskupinu nebo mono- nebo di(C.sub.1-6.n.alkyl)amino-C.sub.1-4.n.alkylidenovou skupinu; R.sup.3.n. znamená atom vodíku, Ar.sup.1.n., C.sub.1-6.n.alkylkarbonylovou skupinu, C.sub.1-6.n.alkylovou skupinu substituovanou C.sub.1-6.n.alkyloxykarbonylovou skupinou; a R.sup.4.n., R.sup.5.n., R.sup.6.n., R.sup.7.n. a R.sup.8.n. se nezávisle zvolí z mnoziny zahrnující atom vodíku, atom halogenu,C.sub.1-6.n.alkylovou skupinu, C.sub.1-6.n.alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenmethylovouskupinu nebo trihalogenmethyloxyskupinu; L znamená prípadne substituovanou C.sub.1-10.n.alkylovou skupinu, C.sub.3-10.n.alkenylovou skupinu, C.sub.3-10.n.alkinylovou skupinu, C.sub.3-7.n.cykloalkylovou; nebo Ar.sup.1.n. znamená prípadne substituovanou fenylovou skupinu; pro výrobu léciva pro lécenísubjektu, trpících infekcí HIV. Vynález se dále týká nových sloucenin, které jsou podskupinou sloucenin obecného vzorce

Description

Deriváty substituovaného 1,3,5-triazinu, jejich použití, způsob jejich výroby, meziprodukty k provádění tohoto způsobu a kompozice obsahující tyto deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce I, které jsou schopny inhibovat replikaci HIV. Vynález se dále týká způsobů přípravy těchto nových sloučenin, farmaceutických kompozic obsahujících uvedené nové sloučeniny, a rovněž použití uvedených sloučenin jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny strukturně příbuzné s novými sloučeninami podle vynálezu jsou popsány v dosavadním stavu techniky. DE-2 121 694, publikované 25. listopadu 1971 například popisuje celou řadu s-triazinů, které jsou použitelné jako protizánětlivá, zklidňující, antivirová, antispasmotická, hypoglykemická, diuretická a vasodilatační činidla a při modifikaci adrenokortikální hormonální sekrece. DE-2 226 474, publikovaná 22. února 1973, popisuje diamino-l,3,5-triazinové deriváty, které zvyšují hormonální sekreci a mají protizánětlivé účinky. Substituované triaziny, které mají diuretickou aktivitu, jsou publikovány v Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:283-292 (1973). Rada 2,4-diaminotriazinů byla připravena v publikacích Kelarev V. I. a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1392 až 1397 (1987) a Kelarev V. I. a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1395 až 1399 (1992). Příprava 2-amino-4-benzyl-6-o-toluidino-s-triazinu je popsána vYuki Y. a kol., Kobunshi Kagaku, 26: 141 až 147 (1969). Použití aralkylguanaminů, zejména 2-amino-4anilino-6-benzyl-s-triazinu, při výrobě pryskyřic je popsáno v patentu US 2 817 614, uděleném 24. prosince 1957.
Nyní se neočekávaně zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I účinně inhibují replikaci viru HIV a následně mohou být použity při léčení jednotlivců, nakažených virem HIV.
Podstata vynálezu
Vynález se tedy týká derivátů substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce Γ
RÉ ^R2 N (Γ) její farmaceuticky přijatelná kyselinová adiční sůl a stereochemické izomemí formy, ve kterých
R1 a R2 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, monoalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dihydro-2(3#)-furanon, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, který je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý se nezávisle zvolí z množiny zahrnující aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu,
-1 CZ 297333 B6 aminokarbonylaminoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylovou skupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a thienylovou skupinu; nebo
R1 a R2 mohou společně tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, azidoskupinu nebo mono- nebo di(C|_6alkyl)amino-C| 4alkyIidenovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, Ar1, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
R4, R5, R7 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenmethylovou skupinu nebo trihalogenmethyloxyskupinu;
R6 znamená kyanoskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu;
L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo
L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle zvolí z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; indolylové skupiny nebo indolylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, které se nezávisle zvolí z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylové skupiny, trihalogenmethyloxyskupinu, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, fenylové skupiny, nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, které se nezávisle zvolí z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylové skupiny, trihalogenmethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Ar1 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny, zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
Podle jednoho provedení se vynález týká derivátů substituovaného 1,3, 5-triazinu obecného vzorce Γ, kde
R1 a R2 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1 nebo mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo
R1 a R2 mohou společně tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu;
-2CZ 297333 B6
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Ar1; a
Ar1 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu; a
L znamená radikál obecného vzorce
ve kterém Alk- znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, R7 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenmethylovou skupinu nebo trihalogenmethyloxyskupinu; nebo
Ra a Rb mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce
-CH=CH-NR9- (a—1),
-NR9-CH=CH- (a-2), ve kterých R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Podle dalšího provedení se vynález týká derivátů substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce Γ, kde L znamená alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku substituované jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; indolylové skupiny nebo indolylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, které se nezávisle zvolí z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylové skupiny, trihalogenmethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; fenylové skupiny nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, které se nezávisle zvolí z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylové skupiny, trihalogenmethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
Výhodně se vynález týká derivátů substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce Γ, kde L znamená 2,6-dichlorfenylmethylovou skupinu.
Ještě výhodněji se vynález týká derivátů substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce I', kde NR^2 má jiný význam než aminoskupina.
Vynález se zejména týká:
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu;
4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli kyseliny.
Deriváty substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce Γ podle vynálezu lze použít jako léčivo.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití derivátu substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce I
O) ve které
R1 a R2 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, monoalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dihydro-2(3ZZ)-furanon, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, který je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý se nezávisle zvolí z množiny zahrnující aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylaminoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylovou skupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a thienylovou skupinu; nebo
R1 a R2 mohou společně tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, azidoskupinu nebo mono- nebo di(C| 6alkyl)amino—C| 4alkylidenovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, Ar1, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
R4, R5, R6, R7 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenmethylovou skupinu nebo trihalogenmethyloxyskupinu;
-4CZ 297333 B6
L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo
L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle zvolí z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; indolylové skupiny nebo indolylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi nebo ětyřmi substituenty, které se nezávisle zvolí z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylové skupiny, trihalogenmethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, fenylové skupiny, nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, které se nezávisle zvolí z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylové skupiny, trihalogenmethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Ar1 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu;
pro výrobu léčiva určeného pro léčení subjektů trpících infekcí HIV.
Podle dalšího aspektu se vynález týká farmaceutické kompozice, která je charakteristická tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství derivátu substituovaného 1,3,5-triazinu podle vynálezu.
Vynález se dále týká způsobu přípravy farmaceutické kompozice podle vynálezu, který zahrnuje důkladné smísení terapeuticky účinného množství derivátu substituovaného 1,3,5-triazinu podle vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy derivátu substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce Γ podle vynálezu, který zahrnuje
a) uvedení meziproduktu obecného vzorce II
NH (ID
-5CZ 297333 B6 do reakce s meziproduktem obecného vzorce III
ve kterých R3 až R8 a L jsou definovány stejným způsobem jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a
b) uvedení meziproduktu obecného vzorce IV
(TV) do reakce s meziproduktem obecného vzorce V
-6CZ 297333 B6 ve kterém R1, R2, R4 až R8 a L jsou definovány stejně jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-b
c) odstranění ochranné skupiny z meziproduktu obecného vzorce VI
ve kterém n znamená 1 až 4 a jednotlivá R' se nezávisle zvolí z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylskupiny, trihalogenmethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, známými způsoby používanými pro 10 odstraňování ochranných skupin za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-c
d) uvedení meziproduktu obecného vzorce VII
do reakce s aminoderivátem obecného vzorce VIII
H
X i R
H (VID) r
ve kterém W1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu a R2 až R8 jsou definovány stejně jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné báze a v případě, že R2 obsa5 huje chráněný hydroxylový zbytek, následné odstranění ochranné skupiny známými metodami za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d
e) uvedení meziproduktu obecného vzorce IX
(IX) do reakce s meziproduktem obecného vzorce X
H2N-Ar‘ (X) ve kterém W2 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu a Ar1 a L jsou definovány stejně jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-e Hx .
N—“Ar L~4 7 C*!
N—Ar
H
-8CZ 297333 B6
f) uvedení meziproduktu obecného vzorce XI
H
I N—H L~4 7 +
N—R3 (XD R1 do reakce s meziproduktem obecného vzorce XII
ve kterém W2 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, R4 až R7 jsou definovány stejně jako v nároku 1 a R1 a R2 jsou stejné jako R1 a R2 definované v nároku 1, ale neznamenají atom vodíku, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-f-1
ío g) uvedení meziproduktu obecného vzorce Xl-b
n—ir (Xl-b) do reakce s meziproduktem obecného vzorce XH-b
W-Ar1 (XH-b),
-9CZ 297333 B6 ve kterém W3 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, Ar1 je definováno stejně jako v nároku 1 a R1 a R2 jsou stejné jako R1 a R2 definované v nároku 1 ale neznamenají atom vodíku, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-f-2
nebo, pokud je to žádoucí, převedení sloučenin obecného vzorce Γ pomocí známých transformačních reakcí na jakoukoliv další sloučeninu obecného vzorce Γ; a dále, pokud je to žádoucí, převedení sloučenin obecného vzorce I na kyselinovou adiční sůl ošetřením kyselinou nebo naopak, převedení kyselinové adiční solné formy na volnou bázi ošetřením pomocí alkálie; a pokud je to žádoucí, přípravu jejich stereochemicky izomemích forem.
Vynález se dále týká nových meziproduktů obecného vzorce VII
ve které W5 znamená atom halogenu a L, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 jsou definovány stejným způsobem, jako v případě definice derivátu podle vynálezu.
Podle dalšího provedení se vynález týká kombinace derivátu substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce I podle vynálezu a další antiretrovirové sloučeniny. Tato kombinace je použitelná jako léčivo.
Dalším předmětem vynálezu je produkt, který obsahuje (a) derivát substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce I podle nároku 8 a (b) další antiretrovirovou sloučeninu jako kombinovaný přípravek pro souběžné, samostatné nebo postupné použití při léčbě HIV.
Výraz „atom halogenu“, jak je zde použit, definuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu; alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku zahrnuje methylovou skupinu a ethylovou skupinu; C]_3 alkylová skupina nebo-li alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku definuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které mají 1 až 3 atomy uhlíku, například methylový radikál, ethylový radikál, propylový radikál apod.; C ^alkylová skupina zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které byly definovány v souvislosti s C| 3alkylovou skupinou a rovněž jejich vyšší homology, které obsahují 4 atomy uhlíku, například butylový radikál apod.; C|ftal kýlová skupina zahrnuje uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které byly definovány v souvislosti s CMalkylovou skupinou a rovněž jejich vyšší homology, které obsahují 5 až 6 atomy uhlíku, například pentylový radikál nebo hexylový radikál; C3_6alkylová skupina definuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které mají 3 až 6 atomů uhlíku, například propylový radikál, butylový
-10CZ 297333 B6 radikál, pentylový radikál, hexylový radikál apod.; C2 6 alkylová skupina zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které byly definovány v souvislosti s C3 6alkýlovou skupinou a rovněž ethylový radikál; Cj i0alkylová skupina zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které byly definovány v souvislosti s C, ^alkylovou skupinou a rovněž jejich vyšší homology, které obsahují 7 až 10 atomů uhlíku, například heptylový radikál, oktylový radikál, nonylový radikál nebo decylový radikál; Ci^alkylidenová skupina definuje dvouvalenční uhlovodíky s přímým a větveným řetězcem, které mají 1 až 4 atomy uhlíku, například methylenovou skupinu, ethylidenovou skupinu, propylidenovou skupinu, butylidenovou skupinu apod.; C3_7 cykloalkylová skupina znamená genericky cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a cykloheptylovou skupinu; alkenylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku definuje uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které obsahují jednu dvojnou vazbu a mají 3 až 10 atomů uhlíku například 2-propenylový radikál, 2-butenylový radikál, 2-pentenylový radikál, 3-pentenylový radikál, 3-methyl-2-butenylový radikál, 3-hexenylový radikál, 3heptenylový radikál, 2-oktenylový radikál, 2-nonenylový radikál, 2-dekenylový radikál apod., přičemž uhlíkovým atomem, který je navázán na triazinový kruh je výhodně alifatický atom uhlíku; alkinylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku definuje uhlovodíkové radikál s přímým a větveným řetězcem, které obsahují jednu trojnou vazbu a mají 3 až 10 atomů uhlíku, například 2propinylový radikál, 2-butinylový radikál, 2-pentinylový radikál, 3-pentinylový radikál, 3methyl-2-butinylový radikál, 3-hexinylový radikál, 3-heptinylový radikál, 2-oktinylový radikál, 2-noninylový radikál, 2-dekinylový radikál apod., přičemž uhlíkovým atomem, který je navázán na triazinový kruh je výhodně alifatický atom uhlíku; alkanediylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku definuje dvouvalenční nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které mají 1 až 6 atomy uhlíku, například methylenová skupina, 1,2-ethandiylová skupina, 1,3propandiylová skupina, 1,4-butandiylová skupina, 1,5-pentandiylová skupina, 1,6-hexandiylová skupina a jejich větvené izomery.
Výraz „farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli“, jak je zde uveden, zahrnuje terapeuticky účinné netoxické formy kyselinových adičních solí, které jsou schopny tyto sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ tvořit. Sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ, které mají bazické vlastnosti, mohou být převedeny na své farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli ošetřením uvedené bazické formy vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jakými jsou kyselina halogenovodíková, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jakými jsou například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina sukcinová (tj. kyselina butandiová), kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselinap—aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Výraz „adiční soli“ rovněž zahrnuje hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ schopny vytvořit. Příkladem takových forem jsou například hydráty, alkoholáty apod..
Výraz „stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I nebo Γ“, jak je zde použit, definuje všechny možné sloučeniny, tvořené stejnými atomy navázanými stejným sledem vazeb, ale mající rozdílné trojrozměrné struktury, které nejsou zaměnitelné a které mohou sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ vykazovat. Není-li stanoveno jinak, zahrnuje chemické označení sloučeniny směs všech možných stereochemicky izomemích forem, které může uvedená sloučenina vykazovat. Tato směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekulové struktury uvedené sloučeniny. Všechny stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I nebo Γ, jak ve své čisté formě, tak ve vzájemné směsi, spadají do rozsahu vynálezu.
- 11 CZ 297333 B6
Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo I' mohou rovněž existovat ve svých tautomemích formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně vyznačeny ve výše uvedené obecném vzorci, rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Výraz „sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ“, použitý v následující části textu, bude vždy zahrnovat rovněž farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli a všechny stereoizomemí formy.
Specifickou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I-P, která zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ, ve kterých
R1 a R2 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1 nebo mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo
R1 a R2 mohou společně tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Ar1; a
Ar1 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny zahrnující halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu; a
L znamená radikál obecného vzorce
ve kterém Alk- znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, R6, R7 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenomethylovou skupinu nebo trihalogenomethyloxyskupinu; nebo
Ra a Rb mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce -CH=CH-NR9- (a—1), -NR9-CH=CH- (a—2), ve kterých R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Další specifickou skupinu sloučenin představují ty sloučeniny obecného vzorce (I-P), ze kterých jsou vyloučeny sloučeniny (a) až (o), přičemž uvedené sloučeniny mají obecný vzorec (I-P').
Zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce (Γ), ve kterých NR!R2 neznamená aminoskupinu.
Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (Γ), ve kterých L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; indolylové
- 12CZ 297333 B6 skupiny nebo indolylové skupiny, substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, které se nezávisle zvolí z halogenoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenomethylové skupiny, trihalogenmethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; fenylové skupiny, nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, které se nezávisle zvolí z halogenoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylové skupiny, trihalogeno-methyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Ještě dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých se uplatňuje jedno z následujících omezení:
i) R4 znamená hydroxyskupinu, halogenoskupinu, alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, trihalogenomethylovou skupinu nebo trihalogenomethyloxyskupinu; nebo ii) R5 znamená hydroxyskupinu, halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trihalogenomethyloxyskupinu; nebo iii) R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, trihalogenomethylovou skupinu nebo trihalogenomethyloxyskupinu; nebo iv) R7 znamená hydroxyskupinu, halogenoskupinu, alkylovou skupinu s I až 3 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenomethylovou skupinu nebo trihalogenomethyloxyskupinu; nebo
v) R8 znamená hydroxyskupinu, halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenomethylovou skupinu nebo trihalogenomethyloxyskupinu.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo I', ve kterých L znamená alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; indolylové skupiny nebo indolylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z halogenoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenomethylové skupiny, trihalogenomethyloxyskupiny a alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; fenylové skupiny nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, nezávisle zvolenými z halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenomethylové skupiny, trihalogenomethyloxyskupiny a alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; přičemž výhodnější jsou sloučeniny, ve kterých L znamená alkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými z cyklopropylu; indolylové skupiny nebo indolylové skupiny substituované halogenoskupinou; fenylové skupiny nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, které se nezávisle zvolí z halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenomethylové skupiny, trihalogenomethyloxyskupiny a alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 13CZ 297333 B6
Výhodnými sloučeninami jsou rovněž ty sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ, ve kterých R4,
R7 a R8 znamenají atom vodíku a R5 a R6 nezávisle znamenají atom vodíku, kyanoskupinu, halogenoskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, přičemž výhodnější jsou sloučeniny, ve kterých R4, R5, R7 a R8 znamenají atom vodíku a R6 znamená kyanoskupinu.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ, ve kterých se R1 a R2 nezávisle zvolily z atomu vodíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar’, mono- nebo dialkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dihydro-2-(3//)-furanonu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z aminoskupiny, iminoskupiny, aminokarbonylové skupiny, aminokarbonylaminoskupiny, hydroxyskupiny, hydroxyalkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylové skupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a thienyloskupiny; nebo R1 a R2 společně tvoří azido nebo mono- nebo di(Ci_6 alkyl) aminoCi^alkylidenovou skupinu; přičemž výhodnější jsou sloučeniny, ve kterých R1 znamená atom vodíku a R2 znamená atomu vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dihydro-2-(377)-furanon, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými z aminoskupiny, iminoskupiny, aminokarbonylové skupiny, aminokarbonylaminoskupiny, hydroxyskupiny, hydroxyalkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylové skupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo thienyloskupiny.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ, ve kterých L znamená 2,6-dichlorofenylmethylovou skupinu.
Další výhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ, ve kterých R3 znamená atom vodíku, R4, R5, R7 a R8 znamenají atom vodíku a R6 znamená kyanoskupinu.
Ještě další skupinou výhodných sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ, ve kterých R1 znamená atom vodíku a R2 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu.
Výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ, ve kterých L znamená 2,6-dichlorofenylmethylovou skupinu, R3 znamená atom vodíku, R4, R5, R7 a R8 znamenají atom vodíku a R6 znamená kyanoskupinu.
Nej výhodnějšími sloučeninami jsou
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril a jeho farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli.
Sloučeniny obecného vzorce I lze zpravidla připravit způsoby, popsanými v DE-2,121,694, DE-2,226,474 a v Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:283 až 292 (1973).
Sloučeniny obecného vzorce I-am tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 a R2 znamenají atom vodíku, lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce II do reakce
- 14CZ 297333 B6 s meziproduktem obecného vzorce III v reakčně inertním rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce I-b, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R3 znamená atom vodíku, lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce IV do reakce s meziproduktem obecného vzorce V v reakčně inertním rozpouštědle, například v ΛζV—dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou indolylovou skupinou, která je substituována jedním, dvěmi, třemi nebo čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z halogenoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylové skupiny, trihalogenmethyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, přičemž uvedené substituenty reprezentuje (R')n, kde n znamená celé číslo od 1 do 4 a uvedené sloučeniny reprezentuje obecný vzorec I-c, lze připravit odstraněním ochranných skupin z meziproduktu obecného vzorce VI, ve kterém P znamená vhodnou ochrannou skupinu, jakou je například toluensulfonyloxyskupina, technikami, které jsou pro odstraňování ochranné skupiny v daném oboru známy, například varem v reakčně inertním rozpouštědle, například vodě, methanolu nebo jejich směsi, v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného, pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená atom vodíku, tj. sloučeniny, které jsou reprezentovány obecným vzorcem I-d, lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce VII, ve kterém W1 znamená vhodnou odtržitelnou skupinu, například halogen, do reakce s aminoderivátem obecného vzorce Vlil v reakčně inertním rozpouštědle, například 1,4-dioxanu v přítomnosti vhodné báze, jakou je například hydroxid sodný, triethylamin nebo N,N-diizopropylethylamin.
- 15 CZ 297333 B6
V případě, že R2 obsahuje hydroxyskupinu lze pro její přípravu běžně použít výše uvedenou reakci s chráněnou formou meziproduktu VIII, přičemž hydroxyskupina nese vhodnou ochrannou skupinu P, kterou je například trialkylsilylová skupina, a následné odstranění ochranné skupiny 5 známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a R3 znamenají atom vodíku a R2 a C6(R4R5R6R7R8) zbytky jsou identické, tj. sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I-e, lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce IX, ve kterém W2 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, 10 například halogen, do reakce s meziproduktem obecného vzorce X v reakčně inertním rozpouštědle, například 1,4-dioxanu.
(IX)
H2N—Ar’ (X)
H \ .
N—Ar1
H
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 a R2 neznamenají atom vodíku a jsou reprezentovány substituentem R1, resp. R2, tj. sloučeniny obecného vzorce I-f-1, lze připravit uvedením 15 meziproduktu obecného vzorce XI do reakce s meziproduktem obecného vzorce XII), ve kterém
W3 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, například halogen, v reakčně inertním rozpouštědle, například v N,X-dimethylformamidu nebo ΛζΝ-dimethylacetamidu, a v přítomnosti vhodné báze, například hydridu sodného nebo uhličitanu draselného.
-16CZ 297333 B6
V případě, kdy se meziprodukt XII omezuje na W3-Ar' ΧΙΙ-b a R3 znamená atom vodíku, potom se reakční doba může nastavit za vzniku disubstituovaných analogů, reprezentovaných obecným vzorcem (l-f-2).
H
| N—H
K\ / + N~\ 2. WJ-Ar‘
N—R2 |
(ΧΙ-b) Rl' (ΧΠ-b)
Ar1
N—Ar
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být dále pomocí v daném oboru známých transformačních reakcí převedeny na libovolné další sloučeniny tohoto obecného vzorce.
Například sloučeniny obecného vzorce I-a lze uvést do reakce s anhydridem obecného vzorce XIII, ve kterém je R definováno tak, že -(C=O)-R je součástí definice R1 nebo R2, způsobem 10 popsaným v Arch. Pharm. (Waldheim) 1986, 319, 275, takže dojde ke vzniku sloučenin obecného vzorce I-g. V této reakci je kritickým parametrem doba refluxe. Čím delší je čas, tím nižší je výtěžek monosubstituovaných koncových produktů a tím vyšší je tvorba di- a, pokud je to možné, trisubstituovaných koncových produktů.
O O
* Pouze v případě, že R3 znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I-a mohou rovněž zreagovat s reakčním činidlem obecného vzorce XIV v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například A/A-dimethylformamid, v přítomnosti báze, například hydridu sodného.
- 17CZ 297333 B6 (I-a) +
R—N=C=O (XIV)
O
Některé výše zmíněné meziprodukty jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny postupy, které jsou v daném oboru známé, zatímco další meziprodukty lze považovat za nové.
Meziprodukty obecného vzorce II lze připravit uvedením kyanoderivátu obecného vzorce XV do reakce s chloridem amonným XVI nebo jeho funkčním derivátem v reakčně inertním rozpouštědle, například toluen a v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například trimethylaluminia.
L—CN nh2 + NH4C1 -------L-^ζ NH
(XV) (XVI) (II)
Meziprodukty obecného vzorce III lze zpravidla připravit uvedením difenyl 'V-kyanokarbonimidátu obecného vzorce XVII, který lze připravit způsobem, který popsal Webb R. L. a kol., J. Heterocylic Chem., 19:1205 až 1206 (1982), do reakce s anilinovým derivátem obecného vzorce XVIII v reakčně inertním rozpouštědle, například v N, V-dimethylformamidu.
(XVII)
(III)
Meziprodukty obecného vzorce VII lze připravit nejprve přípravou Grignardova reakčního činidla meziproduktu obecného vzorce XIX, ve kterém W4 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, například halogen, zejména bromid, v přítomnosti hořčíku v reakčně inertním rozpouštědle, například v diethyletheru, a následným uvedením Grignardova reakčního činidla do reakce s meziproduktem obecného vzorce XX, ve kterém W5 znamená vhodnou odtržitelnou skupinu, například halogen, zejména chlorid, v reakčně inertním rozpouštědle, například benzenu, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXI. Výše uvedenou reakci je možné běžně provádět pod inertní atmosférou, například argonovou atmosférou. Meziprodukt XXI lze izolovat z reakčního prostředí, nebo může in šitu dále zreagovat s meziproduktem obecného vzorce XXII v reakčně inertním rozpouštědle, například v 1,4-dioxanu a v přítomnosti vhodné báze, například diizopropylethanaminu, za vzniku meziproduktu obecného vzorce VII. Meziprodukty obecného vzorce Vlije možné považovat za nové.
-18CZ 297333 B6 (xix) wJ
(XX)
Meziprodukty obecného vzorce XI lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce XXIII do reakce s meziproduktem obecného vzorce XXIV v reakčně inertním rozpouštědle, například v N, V-dimethylformamidu.
R' /
(XXIII) (XXIV) (XI)
Sloučeniny obecného vzorce I a některé meziprodukty mají ve své struktuře jeden nebo několik stereogenických středů, přítomných v R nebo S konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené výše popsanými postupy, lze syntetizovat jako směs stereoizomemích forem, zejména ve formě racemických směsí enantiomerů, které od sebe lze separovat dalšími, v daném oboru známými, rezolučními procesy. Racemické sloučeniny obecného vzorce I mohou být reakcí s vhodnou chirální kyselinou převedeny na odpovídající diastereomerické solné formy. Uvedené diastereomerické solné formy se potom separují, například selektivní nebo frakční krystalizací a enantiomery se následně uvolní pomocí zásady. Alternativní způsoby separace enantiomerických forem sloučenin obecného vzorce I zahrnují kapalinovou chromatografii, využívající chirální stacionární fázi. Uvedené čisté stereochemicky izomemí formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereochemických izomemích forem příslušných výchozích materiálů, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. V případě že je žádoucí stereoizomer, je výhodné uvedenou sloučeninu syntetizovat stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby budou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují antiretrovirové vlastnosti, zejména proti viru (Human Immunodeficiency Virus) HIV, který je aetiologickým činidlem (Acquired Immune Deficiency Syndrome) AIDS u lidí. HIV vir přednostně infikuje lidské T-4 buňky a ničí je nebo mění jejich normální funkci, zejména koordinaci imunitního systému. To vždy vede ke snížení počtu T—4 buněk u infikovaného pacienta, přičemž tyto buňky se navíc chovají abnormálně. Takže imunologický obranný systém je neschopen bojovat s infekcemi a novotvary a subjekt, infikovaný HIV, zpravidla umírá na běžné choroby, které využijí ztráty imunity pacienta, například na zápal plic nebo na rakovinu. Další příznaky, související s HIV infekcí, zahrnují trombocytopenii, Kaposiho sarkom a infekci centrální nervové soustavy, která je charakteristická progresivní demyelinizací, která způsobuje demenci a příznaky progresivní dysartrie, ataxie a dezorientace. HIV infekce dále souvisí s periferní neuropatií, progresivní celkovou lymfadenopatií (PGL) a komplexem odvozeným z AIDS (ARC).
Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazují aktivitu proti řetězcům HIV-1, které mají nekongenitální rezistenci proti v daném oboru známým nenukleosidovým reverzním transkripčním inhi
-19CZ 297333 B6 bitorům. Rovněž mají pouze malou nebo nemají vůbec žádnou afinitu k lidskému a-1 kyselinovému glykoproteinu.
Díky jejich antiretrovirovým vlastnostem, zejména jejich anti-HIV vlastnostem, zejména díky jejich anti-HIV-1 aktivitě, jsou sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli a stereochemicky izomemí formy použitelné při léčení jedinců infikovaných HIV a rovněž mohou být u těchto jedinců použity jako prevence. Sloučeniny podle vynálezu mohou být obecně použity při léčení teplokrevných zvířat infikovaných viry, jejichž existence je mediovaná, nebo závisí na enzymové reverzní transkriptáze. Stavy, kterým lze předcházet nebo které lze léčit pomocí sloučenin podle vynálezu, zejména stavy související s HIV a dalšími patogenními retroviry, zahrnují AIDS, komplex odvozený z AIDS (ARC), progresivní celkovou lymfadenopatii (PGL) a rovněž chronické poruchy CNS způsobené retroviry, například demenci, mediovanou HIV, a multiplexní sklerózu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použity jako léčivo proti výše zmíněným stavům. Uvedené použití jako léčivo nebo způsob léčení zahrnují systematické podávání sloučeniny podle vynálezu v množství účinném pro boj se stavy souvisejícími s HIV a dalšími patogenními retroviry, zejména HIV-1, subjektům infikovaným HIV.
Sloučeniny podle vynálezu lze pro účely podání formulovat do různých farmaceutických forem. Uvedené farmaceutické formy nebo kompozice je třeba považovat za nové a proto tedy představují další aspekt vynálezu. Rovněž příprava uvedených kompozic představuje další aspekt vynálezu. Jako vhodné kompozice lze citovat všechny kompozice, které se zpravidla používají pro systematické podávání účinných látek. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se účinné množství příslušné sloučeniny, případně v kyselinové adiční solné formě, představující účinnou složku smísí v dokonale promísené směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít celou řadu forem, přičemž konkrétní forma se zvolí v závislosti na zamýšlené formě přípravku. Tyto farmaceutické kompozice se podávají v jednotkových dávkových formách, vhodných zejména pro orální, rektální, perkutánní podání nebo pro podání pomocí parenterální injekce. Například při přípravě kompozic v orální dávkové formě lze použít jakékoliv obvykle používané farmaceutické médium. V případě orálních kapalných přípravků, například suspenzí, sirupů, elixírů a roztoků lze použít například vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod.; nebo v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet lze použít pevné nosiče, například škroby, cukry, kaolín, maziva, pojivá, dezintegrační činidla. Vzhledem kjejich snadnému podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkové jednotkové formy, u kterých jsou evidentně použity pevné farmaceutické nosiče. V případě parenterálních kompozic bude nosič zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude představovat minimálně většinu objemu nosiče, a případně další složky, například prostředky usnadňující rozpustnost. Mohou být například připraveny injektovatelné formy, ve kterých nosič obsahuje solný roztok, glukózový roztok nebo směs solného roztoku a glukózového roztoku. Rovněž lze připravit injektovatelné suspenze, ve kterých se mohou použít vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a další složky. Dalšími použitelnými formami jsou pevné formy přípravků, které mají být krátce před použitím převedeny na kapalnou formu přípravku. V kompozicích, vhodných pro perkutánní podání, může nosič případně obsahovat činidlo pro zlepšení pronikání a/nebo vhodné smáčecí činidlo, případně v kombinaci s malým množstvím dalších vhodných aditiv jakékoliv povahy za předpokladu, že tato aditiva nebudou způsobovat podstatnější podráždění pokožky.
Pro usnadnění podání a jednotnost dávky je zvláště výhodné formulovat výše popsané farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě. Výraz Jednotková dávková forma“, jak je zde použit, označuje fyzikálně diskrétní jednotky, vhodné jako unitární dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočtené tak, aby ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem poskytlo požadovaný terapeutický účinek. Příkladem takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně drážkami opatřených nebo potažených tablet), pilulky, prášková balení, vafle, injektovatelné roztoky nebo suspenze apod. a jejich segregované množiny.
-20CZ 297333 B6
Odborníci, zabývající se léčením infekce HIV, jsou na základě výsledků testů, které obsahuje tato přihláška vynálezu, schopni určit účinné denní dávky sloučeniny podle vynálezu, schopni určit účinné denní dávky sloučeniny podle vynálezu. Obecně se za účinné denní množství považuje 0,01 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,1 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Je vhodné denní dávku rozdělit na dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek, které budou podány ve vhodných časových intervalech v průběhu celého dne. Uvedené dílčí dávky mohou být formulovány například tak, aby obsahovaly 1 až 1000 mg a výhodně 5 až 200 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.
Konkrétní dávka a četnost podání závisí na volbě příslušné sloučeniny obecného vzorce I, konkrétním onemocnění, které má být léčeno, vážnosti onemocnění, věku, hmotnosti a obecném fyzickém stavu konkrétního pacienta a stejně tak na další aplikované medikaci, která je odborníku v daném oboru známa. Navíc je evidentní, že uvedené účinné denní množství lze zvýšit nebo snížit v závislosti na odezvě ošetřovaného subjektu a/nebo v závislosti na zhodnocení ošetřujícího lékaře, předepisujícího sloučeniny podle vynálezu. Účinné denní množství, které se pohybuje ve výše zmíněných rozmezích, je tedy pouze obecným vodítkem a nikterak neomezuje rozsah použití vynálezu.
Jako léčivo lze rovněž použít kombinaci antiretrovirové sloučeniny a sloučeniny obecného vzorce I. Vynález se tedy rovněž týká produktu obsahujícího (a) sloučeninu obecného vzorce I a b další antiretrovirovou sloučeninu, který představuje kombinovaný přípravek pro současné, samostatné nebo postupné použití při léčení, směrovaném proti HIV. Tyto odlišné účinné látky mohou být sloučeny v jediném přípravku spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Uvedenými dalšími antiretrovirovými sloučeninami mohou být známé antiretrovirové sloučeniny, například inhibitory nukleosidové reverzní transkriptázy, např. zidovudine (3'-azido-3'-deoxythymidin, AZT), didanosine (dideoxyinosin, ddl), zalcitabine (dideoxycytidin, ddC) nebo lamivudine (3'-thia-2'-3'-dideoxycytidin, 3TC), apod.; inhibitory nenukleosidové reverzní transkriptázy, například suramin, pentamidin, thymopentin, castanospermin, dextran (dextransulfát), foscametnátrium (fosfonoformiát trisodný), nevirapine (1 l-cyklopropy 1-5,1 l-dihydro-4-mcthy 1-6//-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on), tacrine (tetrahydroaminoakridin) apod.; sloučeniny typu TIBO (tetrahydro-imidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2-(l/f)on a thion), například (S)-8-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1 -jk] [ 1,4]— benzodiazepin-2-(lJ7)-thion; sloučeniny typu α-APA (a-anilinofenylacetamid) například a-[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlorobenzenacetamid apod.; TAT inhibitory, například RO-5-3335 apod.; proteázové inhibitory, například indinavir, ritanovir, saquinovir apod., imunomodulační činidla, například levamisol apod..
Je třeba upozornit, že následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Výraz „RT“, jak je zde použit, znamená pokojovou teplotu, výraz „DMC“ znamená dichioromethan, výraz „DMF“ znamená Λζ/V-dimethylfonnamid a výraz „ACN“ znamená acetonitril.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A.l
a) Směs 4-kyano-anilinu (2,48 g) a difenylu V-kyanokarbonimidátu (5,0 g) v DMF (25 ml) se míchala 20 hodin při 110 °C pod proudícím argonem. Do směsi se přidala voda a výsledná sraženina se odfiltrovala a poskytla hnědavou pevnou látku. Tato frakce se rekrystalizovala z ACN.
-21 CZ 297333 B6
Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,67 g (30 %) fenyl jV'-kyano-V-(4-kyanofenyl)karbamimidátu (meziprodukt 1). Podobným způsobem se připravil fenyl M-cyano-/V-(3kyanofenyl)karbamimidát (meziprodukt 2); fenyl JV'-cyano-A-(4-chlorofenyl)karbamimidát (meziprodukt 3) a O-fenyl A'-kyano-N,N-dimethylkarbamimidát (meziprodukt 7).
b) Směs meziproduktu (7) (0,01746 mol) a 2,6-dichloro-benzenethanimidamidu (0,01746 mol) v DMF se míchala 24 hodin při 85 °C. Po ochlazení se reakční směs prudce ochladila přidáním H2O. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla výtěžek, který činil 5,00 g (96,0 %)
6-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-A/2-dimethyl-1,3,5-triazin-2,4-diaminu (meziprodukt 31).
Příklad A.2
a) Směs NH4CI (2,55 g) v toluenu (100 ml) se míchala a ochladila v ledové lázni pod proudem argonu. Přidala se směs A1(CH3)3 a toluenu (23,9 ml; 2,0M) a výsledná směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Přidal se 5-chloro-l-[(4-methylfenyl)-sulfonyl]-l//-indol-4acetonitril, který mohl být připraven způsobem, který popsal Matsomoto a kol., Heterocycles, 24(11), 3157 až 3162 (1986), (3,0 g) a reakční směs se míchala 24 hodin při 80 °C. Potom se reakční směs nalila do suspenze 96 g silikagelu v DMC (200 ml), míchala, přefiltrovala, filtrační koláč se promyl methanolem (400 ml) a po odpaření rozpouštědla poskytl 5,35 g bílé pevné látky. Pevná látka se rozpustila v DCM, promyla 3N NaOH, vysušila uhličitanem draselným, přefiltrovala a filtrát po odpaření poskytl 2,80 g (89 % bílé pevné látky) 5-chloro-l-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-l //-indoM-ethanimidamidu (meziproduktu 4).
b) Směs meziproduktu (4) (2,61 g) a meziproduktu (1) (1,89 g) v DMF (25 ml) se míchala 24 hodin při 65 °C pod proudem argonu. Pozvolna se přidala voda a odfiltrovaná sraženina poskytla 3,55 g ne zcela bílé pevné látky. Pevná látka se míchala v ACN, vařeném pod zpětným chladičem, ochladila a po přefiltrování poskytla 2,54 g (66 %) bílé pevné látky. 0,30 g vzorku se rekrystalizovalo v methanolu. Vzniklá sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,28 g (62 %, bílá pevná látka) 4-[[4-amino-6-[(4-kyanofenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]methyl]-5chloro-l-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-177-indolu (meziproduktu 5).
Tabulka 1 uvádí meziprodukty, které se připravily postupem, popsaným v příkladu A.2a.
-22CZ 297333 B6
Tabulka 1
Ra
NH
Mezipr. č. R“ Rb
8 H 3-methoxyfenyl
9 H 3-ethoxyfenyl
10 H 3,5-dimethylfenyl
11 H 2,3-dimethoxyfenyl
12 H 2,5-difluorofenyl
13 H 2,3,6-trifluorofenyl
14 H 3,5-dimethoxyfenyl
15 H 2,3,5,6-tetramethylfenyl
16 H 3,5-(trifluoromethyl)-fenyl
17 H 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)-fenyl
18 H 3,5-difluorofenyl
19 H 2-methoxy-5-(methylkarbonyl)-fenyl
20 H CH2-CH=C(CH3)2
21 H CH=C(CH3)2
22 H CH2-CH=C(C2H5)2
23 H 2,3,6-trichlorofenyl
24 — CHj—— 2,6-dichlorofenyl
25 H 3-(trifluoromethoxy)-fenyl
26 H 2,5-dimethoxy-fenyl
Příklad A.3
Jodomethan (1,76 ml) se přidal do 4-kyanofenylthiomočoviny (5,0 g) v acetonu (100 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Získaná sraženina se odfiltrovala, vysušila a rozpustila v DMC. Organický roztok se promyl přebytkem NH3 (vodným roztokem), vysušil pomocí uhličitanu draselného, přefiltroval a po odpaření rozpouštědla poskytl 4,53 g (84 % 10 bílé pevné látky) methyl A/’-(4-kyanofenyl)-karbamimidothioátu (meziproduktu 6).
-23CZ 297333 B6
Příklad A.4
a) Roztok 2(bromomethyl)-l,3-dichlorobenzenu (přibližně 10%, 0,383 mol) v diethyletheru (240 ml) se přidal pod argonem do hořčíku (0,383 mol) v diethyletheru (240 ml). Po zahájení reakce se přidal zbytek 2-(bromomethyl)-l,3-dichlorobenzenu v diethyletheru. Roztok se míchal 2,5 hodiny při pokojové teplotě a následně se pomocí kanyly přidal do roztoku 2,4,6-trichloro1,3,5-triazinu (0,319 mol) v benzenu (480 ml), zatímco se udržovala teplota pod 15 °C. Reakční směs se míchala jednu hodinu v ledové lázni, a následně 2 hodiny při pokojové teplotě. Potom se přidal roztok 4-amino-benzonitrilu (0,351 mol) v jV,/V-diizopropylethylaminu (61,0 ml) a 1,4-dioxanu (500 ml) a reakční směs se míchala 40 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidala voda a ethylacetát. Po promíchání roztoku se pevná látka odfiltrovala, promyla ethylacetátem a vodou a poskytla 129,9 g 4-[[4-chloro-6[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-l,3,5triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (meziproduktu 27; teplota tání 243 až 244 °C).
Podobným způsobem se připravil 4-[[4-chloro-6[(2,4-dichlorofenyl)methyl]-l,3,5-triazin-2yljaminojbenzonitril (meziprodukt 28) a 4-[[4-chloro-6[(2-chlorofenyl)methyl]-l,3,5-triazin2-yl]amino]benzonitril (meziprodukt 29).
b) 2,4-dichloro-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-l,3,5-triazin (meziprodukt 30) se připravil způsobem, popsaným v příkladu A.4a, ale skončilo se před přidáním 4-aminobenzonitrilu.
B. Příprava konečných sloučenin
Příklad B.l
a) Meziprodukt (1) (1,66 g) se přidal do roztoku 2,6-dichlorobenzenethanimidamidu (1,29 g) v DMF (13 ml). Reakční směs se míchala tři dny při pokojové teplotě a následně dva dny při teplotě 60 °C pod proudem argonu. Potom se přidala voda a vzniklá sraženina se odfiltrovala. Tato frakce se refluxovala v ACN (500 ml), ochladil, sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,58 g (67% bílé pevné látky) 4-[[4-amino-6[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 1).
b) Sloučenina (1) (0,00135 mol) se smísila s anhydridem kyseliny octové (20 ml) a získaná směs se ohřála a vařila 10 minut pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně odstranila z olejové lázně a ochladila se pokojovou teplotou. Sraženina se odfiltrovala a poskytla 0,25 g (45 %) 7V-[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-l ,3,5-triazin-2yl]-acetamidu (sloučenina 22).
Prodloužení refluxní doby vedlo k tomu, že došlo ke tvorbě disubstituovaného (sloučenina 40) a trisubstituovaného (sloučenina 41) analogu sloučeniny 22.
Příklad B.2
Methanol (120 ml) se přidal do směsi meziproduktu (5) (2,35 g) a K2CO3 (9,19 g) ve vodě (40 ml). Získaná reakční směs se míchala a vařila 19 hodin pod argonem, pod zpětným chladičem. Přidala se voda (120 ml) a sraženina se po odfiltrování čistila pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční soustava: DMC/2-propanon 90/10). Shromáždily se dvě požadované frakce, ze kterých se odpařilo rozpouštědlo. První frakční skupina se suspendovala v ACN, ochladila, odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,75 g (45 % bílé pevné látky) 4-[[4-amino-6[(5-chloro-l//-indol-4-yl)methyl]-l ,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 8, teplota tání 267 až 268 °C). Druhá frakční skupina poskytla 0,15 g 4-[[4-amino-6[(5chloro-l//-indoM-yl)methyl]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzamidu (sloučenina 9). Po 24 hodinách při pokojové teplotě se vodný filtrát odfiltroval a poskytl 0,25 g sloučeniny (9). Obě frakce
-24CZ 297333 B6 sloučeniny 9 se sloučily, rozpustily v 500 ml methanolu vařeného pod zpětným chladičem, ještě horké se přefiltrovaly a filtrát se zahustil na 50 ml, ochladil, přefiltroval a po vysušení poskytl
0,25 g (14%) 4-[[4-amino-6[(5-chloro-lZZ-indol^l-yl)methyl]-l ,3,5-triazin-2-yl]amino]benzamidu (sloučenina 9, teplota tání 204 až 205 °C).
Příklad B.3
Směs sloučeniny (1) (1,0 g) a hydridu sodného (0,11 g) v DMF (20 ml) se míchala 20 minut při pokojové teplotě pod proudem argonu. Potom se po kapkách, v průběhu 30 minut, přidal 2-izokyanátopropan (0,27 ml) a reakční směs se nechala přes noc míchat při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidala voda. Zbytek se přefiltroval, promyl vodou a diethyletherem a rekrystalizoval z 1,4-dioxanu. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,95 g (85,1 %) V-[4-[(4-kyano-fenyl)amino]-6-[(2,6-dichloro-fenyl)methyl]-l,3,5-triazin-2-yl]-V’-(lmethylethyl)-močoviny (sloučenina 6, teplota tání 267 až 268 °C).
Příklad B.4
Směs N-[amino(methylamino)methyl]-2,6-dichloro-benzenacetamidu (4,15 g) a meziproduktu 6 (3,05 g) v DMF (25 ml) se míchala a vařila 20 hodin pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustil v DMF (25 ml), ohřál na 80 °C, při této teplotě se udržoval 16 hodin a následně při teplotě 100 až 108 °C dalších 66 hodin. Reakční směs se ochladila, rychle ochladila vodou, extrahovala diethyletherem a promyla naředěným NaOH, vodou, solankou a vysušila nad K2CO3. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyčistil pomocí sloupcové chromatografie, rekrystalizoval z 2-propanolu a nakonec z methanolu, čímž se získalo 0,78 g (12,6 %) 4-[[4-[(2,6-dichlorofenyl)-methyl]-6-(methylamino)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 7, teplota tání 229 až 230 °C).
Příklad B.5
a) Meziprodukt (27) (0,00423 mol), 2-amino-acetamid (0,00431 mol), 1,4-dioxan (20 ml) a TV, V-diizopropylethylamin (0,00862 mol) se smísily a míchaly 16 hodin při pokojové teplotě pod argonem. Reakční směs se prudce ochladila vodou a přefiltrovala. Zbytek se promyl vodou, přefiltroval a rekrystalizoval z ACN (200 ml). Po filtraci a vysušení poskytla sraženina výtěžek 0,75 g (41,4%) [AM-[(4-kyanofenyl)amino]-6 [(2,6-dichlorofenyl)methyl]-l,3,5-triazin-2yl]]aminoacetamidu (sloučeniny 14).
b) 4—[[4—[(2,6—dichlorofenyl)methyl]—6—hydrazino—1,3,5—triazin—2—yl]amino]benzonitril (sloučenina 15) se připravil způsobem, analogickým se způsobem, popsaným v příkladu B.5a, ale bez použití MTV-diizopropylethylaminu.
Příklad B.6
a) Meziprodukt (27) (0,0128 mol), 1,4-dioxan (50 ml) a G-(trimethylsilyl)hydroxylamin (0,134 mol) se smísil pod argonem. Reakční směs se míchala 20 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila a přidal se DMC (50 ml), NaOH (IN; 50 ml) a HC1 (IN; 100 ml). Roztok se míchal jednu hodinu. Vytvořená sraženina se odfiltrovala a rekrystalizovala z methanolu. Sraženina se opět odfiltrovala a po vysušení poskytla 2,96 g (59,8 %) monohydrátu 4-[[4-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-l,3,5-triazin-2-yI]amino]benzonitrilmonohydrochloridu (sloučeniny 21).
-25CZ 297333 B6
b) Sloučenina (21) (0,00227 mol) se míchala v ethylacetátu (50 ml). Směs se promyla NaHCO3 (50 ml nasyceného roztoku) a posléze solankou, vysušila, přefiltrovala a odpařováním se zbavila rozpouštědla. Zbytek se krystalizoval z methanolu, odfiltroval a po vysušení poskytl 0,60 g (70,6 %) 4-[[4-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučeniny 33).
Příklad B.7
Směs meziproduktu (30) (0,068 mol) a 4-aminobenzonitrilu (0,0420 mol) v 1,4-dioxanu (100 ml) se míchala a vařila 16 hodin pod argonem, pod zpětným chladičem. Horká reakční směs se přefiltrovala a výsledný filtrát se zahustil. Zbytek se rozpustil v DMC (30 ml). Sraženina se odfiltrovala a rekrystalizovala z ACN (250 ml). Po ochlazení na pokojovou teplotu se filtrát zahustil. Zbytek se rozfázoval mezi DCM/NaOH (3N). Výsledný roztok se vysušil nad K2CO3, přefiltroval a zbavil rozpouštědla. Zbytek se rekrystalizoval z CH3OH. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,00 g (5,0 %) MA-[6-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-l,3,5-triazin-2,4diyl]bis[4-aminobenzonitrilu] (sloučenina 11).
Příklad B.8
a) DMF (9,0 ml) a meziprodukt (31) (0,00295 mol) se pod argonem přidal do hydridu sodného (0,00354 mol). Po desetiminutovém míchání se do reakční směsi přidal 4-fluorobenzonitril (0,00301 mol), směs se ohřála na 80 °C a při této teplotě se udržovala 3,5 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs prudce ochladila vodou. Sraženina se odfiltrovala, vysušila a čistila pomoci sloupcové chromatografíe přes silikagel (eluční činidlo: DCM). Požadované frakce se sebraly a po odpaření rozpouštědla poskytly 4-[[4-[(2,6-dichloro-fenyl)methyl]-6(dimethylamino)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril (sloučenina 10)
b) Meziprodukt (31) (0,00671 mol), dimethylacetamid (20 ml), 4-fluorobenzonitril (0,01007 mol) a K2CO3 (0,02685 mol) se smísil a vařil 4 hodiny pod argonem, pod zpětným chladičem. Po celonočním varu pod zpětným chladičem a za stálého míchání se reakční směs prudce ochladila vodou a extrahovala pomocí DCM. Separovaná organická vrstva se promyla solankou, vysušila, přefiltrovala a zbavila rozpouštědla. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: DCM). Požadované frakce se sebraly a zbytek po odpaření rozpouštědla se krystalizoval z CH3OH, rekrystalizoval z ACN a nakonec ošetřil CH3OH. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,32 g 4,4'-[[4-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-6-(dimethylamino)l,3,5-triazin-2-yl]imino]bisbenzonitrilu (sloučeniny 38).
Příklad B.9
Roztok hydridu sodného (0,00195 mol) v DMF (7 ml) se přidal do sloučeniny (1) (0,00186 mol) a výsledný roztok se míchal 5 minut pod argonem. Potom se přidal methylester kyseliny chlorooctové (0,0186 mol), reakční směs se ohřála na 70 °C a při této teplotě se udržovala 19 hodin. Reakční směs se prudce ochladila vodou a výsledná pevná látka se odfiltrovala. Zbytek se ošetřil horkým ACN a ještě horký se přefiltroval. Zbytek z ochlazeného filtrátu se rekrystalizoval z 1,4-dioxanu. Sraženina se odfiltrovala a poskytla 0,16 g (19,4 %) methyl A-(4-kyanofenyl)A-[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-l ,3,5-triazin-2-yl]glycinu (sloučeniny 39).
Příklad B.10
Hydrid sodný (0,00150 mol), ACN (5 ml), sloučenina (1) (0,00135 mol) v 1,4-dioxanu (10 ml) a ACN (10 ml) se smísil pod argonem. Roztok se míchal 1 hodinu. Do roztoku se přidal
-26CZ 297333 B6
1-chloro-3-izokyanáto-propan (0,00137 mol). Reakční směs se míchala 1 hodinu. Přidal se 1-methylpyrrolidinon (10 ml). Reakční směs se míchala 16 hodin a po uplynutí této doby se zahustila. Koncentrát se rozfázoval mezi DCM a H2O. Výsledný roztok se přefiltroval, vysušil nad K2CO3, přefiltroval, zahustil a získaný zbytek se ošetřil amoniakem v 1,4-dioxanu (12 ml, 0,5M) a ohřál pod tlakem na 55 °C. Výsledný roztok se zahustil a dále čistil mžikovou chromatografií (eluční soustava: DCM/CH3OH 95/5). Čisté frakce se sebraly a po odpaření rozpouštědla poskytly 0,12 g (18,9%) V-[3-[[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]l,3,5-triazin-2-yl]amino]propyl]močoviny (sloučeniny 23).
Příklad B.l 1
NaOH (0,0128 mol), 1,4-dioxan (5 ml) a guanidin (0,0128 mol) se smísil a míchal 5 minut pod argonem při pokojové teplotě. Potom se do reakční směsi přidal meziprodukt (27) (0,00128 mol) a směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Po uplynutí uvedené doby se reakční směs prudce ochladila vodou a míchala. Výsledná sraženina se odfiltrovala a zbytek se míchal v methanolu, který se vařil pod zpětným chladičem, ochladil a po přefiltrování poskytl 0,34 g (64,3 %) V-[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichloro-fenyl)methyl]-l ,3,5—triazin—2—y 1]guanidinu (sloučeniny 20).
Příklad B.l2
Směs meziproduktu (27), 3-amino-l,2-propandiolu (0,00563 mol) v 1,4-dioxanu (10 ml) a 1-methylpyrrolidinonu (2 ml) se míchala pod argonem při pokojové teplotě 48 hodin. Reakční směs se zahustila, prudce ochladila pomocí směsi DCM a H2O a míchala. Sraženina se odfiltrovala a poskytla 1,12 g (86,9%) (±)-4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-l ,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučeniny 26).
Příklad B.l3
Sloučenina (1) (0,0016 mol) a l,l-dimethoxy-V,/V-dimethylrnethanamin (21 ml) se smísila a intenzívně míchala 8 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se přefiltrovala a ochlazená pevná látka se promyla etherem (frakce A). Další sloučenina se získala zahuštěním filtrátu (frakce B). Frakce A a B se sloučily a rekrystalizovály z ethanolu a poskytly 0,15 g 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[(dimethylamino]methylen]amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitriIu (sloučeniny 62).
Příklad B.l4
Roztok sloučeniny (13) (0,000519 mol), LiOH.H2O (0,000571 mol), methanolu (5,0 ml) a H2O (5,0 ml) se míchal 16 hodin pod argonem při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila, opět rozpustila ve vodě, okyselila přidáním l,0N HC1 (0,52 ml) a míchala 3 dny. Potom se roztok přefiltroval a do filtrátu se přidala v přebytku l,0N HC1 a CH3OH, a roztok se míchal dalších 16 hodin. Výsledná sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,18 g (72,7 %) V-[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichloro-fenyl)methyl]-l,3,5-triazin-2-yl]glycinu (sloučeniny 16).
Příklad B.l5
Směs sloučeniny (32) (0,00378 mol) v NH3 v dioxanu (50 ml), se ohřála v tlakové nádobě na 85 °C a při této teplotě se udržovala 9 dnů. Po odpaření rozpouštědla se získaný zbytek rozfázo
-27CZ 297333 B6 val mezi DCM a H20. Organická vrstva se přefiltrovala, promyla ethanolem, zahustila na ± 25 ml a po přefiltrování poskytla 0,54 g (30,3 %) (±)-2-[[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorfenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-l ,3,5-triazin-2-yl]amino]^l-hydroxybutanamidu (sloučeniny 34).
Příklad B.l6
Roztok meziproduktu (27) v dimethylsulfoxidu se ošetřil najednou NaN3 a míchal 28 hodin při io pokojové teplotě. Reakční směs se nalila na led a následně přefiltrovala. Sraženina se promyla studenou vodou a po rekrystalizací z ACN poskytla 0,46 g 4-[[4-azido-6[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučeniny 68).
V tabulkách 2 až 5 jsou shrnuty sloučeniny, které byly připraveny v jednom zvýše uvedených 15 příkladů.
Tabulka 2
Cl R3
N
R1' V
Sl. č. Př. č. R< R2 R3 forma soli
1 B.la H H H
6 B.3 H C(=O)N(CH3)2 H
7 B.4 H ch3 H
10 B.8a ch3 ch3 H
11 B.7 H O H
12 B.5a CH2CH3 ch2ch3 H
13 B.5a H CH2C(=O)OCH3 H
14 B.5a H CH2C(=O)NH2 H
15 B.5b H nh2 H
16 B14 H CH2C(=O)OH H
-28CZ 297333 B6
Sl. č. Př. č. R1 R2 R3 forma soli/ stereochem.
17 B.5a H Oa ,ch2-ch3 7“0 H (S) forma
-CH
'cHi'CHi
o ch2-ch3
18 B.5b H (CH2)2OH H
19 B.5b H H (CH,),NH, H,N C=N H H
20 Bil
/ H
21 B.5b H OH H HC1.H2O
B.6a
22 B.lb H C(=O)CH3 H
23 B.10 H (CH2)3NHC(=O)NH2 H
24 B.5b H (CH2)4OH H
25 B.5b H (CH2)3OH H
26 B12 H CH2CH(OH)CH2OH H
27 B.5b H (CH2)2O(CH2)2OH H
28 Bil ří HjC C=N H
/ H
29 B.5b H (CH2)2N(CH3)2 H
30 B.5b H (CH2)3NH2 H
31 B.5b H (CH2)3N(CH3)2 H
32 B.5a H o A H
X?
33 B.5b H OH H
B.6b
34 B15 H X >ch2 ,oh CH 'CH2 O^NHz H
35 B.5b H ^ch2 >O H
'CH2 S
36 Bil H och3 H
37 B.lb H C(=O)OCH2CH3 H
38 B.8b ch3 ch3 -O·™
39 B.9 H H -CH2C(=O)0CH3
-29CZ 297333 B6
si. č. Př. č. R1 R2 R3 forma soli
40 B.lb H C(=O)CH3 -C(=O)CH3
41 B.lb C(=O)OCH2CH3 C(=O)OCH2CH3 -C(=O)OCH2CH3
42 B.lb C(=O)CH3 C(=O)CH3 -C(=O)CH3
43 B.lb H C(=O)OCH2CH3 -C(=O)OCH2CH3
Tabulka 3
Re H
Sl. č. Př. č. Ra Rb Rc Rd R'
2 B.la H H H H H
3 B.la H H H H Cl
44 B.la Cl H H Cl Cl
45 B.la H H H OCF3 H
46 B.la H och3 H H OCH3
47 B.la H H H och3 H
48 B.la H H H och2ch3 H
49 B.la H ch3 H H ch3
50 B.la H H H och3 och3
51 B.la H F H H F
52 B.la F F H H F
53 B.la H och3 H och3 H
54 B.la ch3 ch3 H ch3 ch3
55 B.la H Br H H och3
56 B.la H cf3 H H cf3
57 B.la H ch3 H H ch3
58 B.la F H H H cf3
59 B.la H F H F H
60 B.la H C(=O)CH3 H H och3
66 B.5b H H Cl H Cl
67 B.5b H H F H Cl
-30CZ 297333 B6
Tabulka 4
Sl. č. Př. č. R NRlR2 Ra Rc R5 R6 forma soli
4 B.la H nh2 Cl H CN H
5 B.la H nh2 Cl H H Cl
61 B.la —ch2-<] nh2 Cl H H CN HCI.C2H5OH
62 B13 H N=CH-N(CH3)2 Cl H
68 B.16 H n3 Cl H H CN
69 B.6a H NHOH H Cl H CN
70 B.óa H NHOH H F H CN
Tabulka 5
H
NH2
Sl. č. Př. č. L R6
8 B.2 \ H -CN
9 B.2 1 ch2 \ H -CONH2
63 (CH2)2CH=C(CH3)2 CN
64 CH2CH=C(CH3)2 CN
65 (CH2)2CH=C(C2H3)2 CN
-31 CZ 297333 B6
C. Farmakologický příklad
Příklad C.l
Pro in vitro vyhodnocení anti-HIV činidel se použil rychlý, citlivý a automatizovaný testovací postup. HIV-1 transformovaná T4-buněčná linie, MT-4, u níž se již dříve zjistilo (Koyanagi a kol., Int. J. Cancer, 36, 445 až 451, 1985), že je vysoce citlivá a permisivní, pokud jde o infekci HIV, slouží jako cílená buněčná linie. Inhibice cytopatického účinku, indukovaného HIV, se použila jako koncový bod. Životaschopnost, jak HlV-infikovaných tak simulované infikovaných buněk, se stanovila spektrofotometricky přes in šitu redukci 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Padesátiprocentní cytotoxická koncentrace (CC50 v μΜ) byla definována jako koncentrace sloučeniny, která z padesáti procent redukovala absorbanci simulované infikovaného kontrolního vzorku. Procenticky vyjádřená ochrana, dosažená pomocí testované sloučeniny u buněk, infikovaných HIV, se vypočetla pomocí následujícího vzorce:
(ODt)hiv - (ODc)hiv
------------------- vyjádřeno v % (ODc)mock - (ODc)hiv přičemž (ODt)hiv znamená optickou hustotu, měřenou pro danou koncentraci testované sloučeniny v HlV-infikovaných buňkách; (ODc)Hiv znamená optickou hustotu, měřenou pro kontrolní neošetřené HIV infikované buňky; (ODCt)mock znamená optickou hustotu, měřenou pro kontrolní neošetřené simulované infikované buňky; všechny hodnoty optické hustoty se stanovovaly při 540 nm. Dávka poskytuje padesátiprocentní ochranu, pokud se podle výše uvedeného vzorce vypočte padesátiprocentní inhibiční koncentrace (IC50 v μΜ). Poměr CC50 až IC50 se definuje jako index selektivity (SI). Ukázalo se, že sloučeniny obecného vzorce (I) účinně inhibují HIV-1. Příslušné IC5o, CC5o a SI hodnoty jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 6; čísla v závorkách ve sloupcích „IC5o (μΜ)“ a „CC5o (μΜ)“ uvádí počet experimentů, použitých pro výpočet středních hodnot IC5o a CC50.
-32CZ 297333 B6
Tabulka 6
Sl. č. IC50 (μΜ) CC50(gM) SI
1 0,002 (96) >100 (200) >42553
2 0,29(10) >100(59) >350
3 0,013(12) 51,6(74) 3972
4 0,24(10) 53,6 (59) 224
5 0/)17(13) 47,5 (71) 2793
6 0,380(6) >100(30) >263
7 0,01 (11) >100(53) >14285
8 0,3 (28) 14/4 (122) 4806
9 0,066(12) 54,4 (60) 830
10 0,17(5) >100 (32) >602
11 >10,4 (4) 6,0(17) <1
12 8,1 (4) >20(1) >2
13 0,11 (6) >20(1) >178
14 0,031 (5) 9,1(1) 293
15 0,061 (7) 44,6 (6) 732
16 2,8 (9) 79,9 (6) 28
17 4,3 (4) >20 (2) >4
18 0,001 (4) >20 (2) >2030
19 0,013(3) 10,4(1) 810
20 >100(5) 4,3 (2) <1
21 0,002 (18) 8,9(11) 4924
22 0,014 (7) >100(7) >6993
23 0,34 (3) 36,7 (2) 106
24 0,068 (3) 36,1 (2) 529
25 0,029 (3) 51,6(2) 1773
26 0,068 (3) 59,7 (2) 883
27 0,056 (2) 46,8(2) 837
28 0,003 (3) >100(1) >37037
29 0,005 (3) 8,7(1) 1741
30 0,04(3) 16,5 (I) 416
Sl,. č. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
31 0,019(2) 9,6 (1) 506
32 2,0(1) 83,4 (2) 42
33 0/)02 (4) 14,1 (2) 6272
34 0,057 (3) 42,3(2) 746
35 0,70(3) 53,0 (2) 75
36 0,005 (4) 40,9 (2) 8097
37 0,011 (4) 85,0 (2) 7948
38 >100 (3) >100(11) -
39 0,078 (5) >20(1) >256
40 0,002 (4) >100(2) >41666
41 0,013(4) 40,2 (2) 3125
44 0,003 (16) >100(63) >35087
45 0,43 (2) >100(2) >233
46 0,040 (3) >100(1) >2506
47 0,082 (6) >20(1) >243
48 0,074 (6) >20 (1) >269
49 0,091(6) >20(1) >220
50 0,079 (4) >20(1) >252
51 0,031 (4) >20(1) >640
52 0/)03 (4) - >220
53 0,41 (6) >20 (1) >48
54 0,005 (9) 43,8 (6) 9515
55 0,052 (10) >20 (7) >384
56 >74/4 (9) > 100(7) -
57 0,003 (9) 36j8 (6) 11883
58 0,014(8) 20(6) 1418
59 0,42 (6) >100(4) >241
60 0,039 (8) 71,4(7) 1841
61 6^(9) 53,4(8) 7
62 0,002 (9) >100(7) >41666
-33 CZ 297333 B6
D. Příklady kompozic
Následující formulace mají ilustrovat typické farmaceutické kompozice podle vynálezu, vhodné pro systematické nebo topické podání zvířatům a lidským subjektům.
Výraz „účinná složka“ (A.I. - active ingredient), jak je zde uveden, označuje sloučeninu obecného vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl.
Příklad D.l: tablety potažené fólií
Příprava jádra tablety
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promíchala a potom humidifikovala roztokem 5g dodecylsulfátu sodného a lOg polyvinylpyrrolidonu v přibližně 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prosila, vysušila a opět prosila. Potom se přidalo 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vše se dobře promísilo a slisovalo do tablet. Tímto způsobem se získalo 10 000 tablet, z nichž každá obsahovala 10 mg účinné složky.
Povlak
Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidalo 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichloromethanu. Potom se přidalo 75 ml dichloromethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichloromethanu. Poslední jmenovaný roztok se přidal do dříve jmenovaného roztoku a posléze se přidalo 2,5 g oktandekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze a vše se homogenizovalo. Jádra tablet se potáhla takto získanou směsí v potahovacím zařízení.

Claims (16)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Derivát substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce Γ její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou a stereochemické izomemí formy, ve kterých
R1 a R2 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, monoalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dihydro-2(3/f)-furanon, alkyl s 1 až 6
-34CZ 297333 B6 atomy uhlíku, který je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý se nezávisle zvolí z množiny zahrnující aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylaminoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylovou skupinu, mono- nebo diaikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a thienylovou skupinu; nebo
R1 a R2 mohou společně tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, azidoskupinu nebo mono- nebo di(C| 6alkyl)amino-C]_4alkylidenovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, Ar1, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
R4, R5, R7 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenmethylovou skupinu nebo trihalogenmethyloxyskupinu;
R6 znamená kyanoskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu;
L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo
L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle zvolí z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; indolylové skupiny nebo indolylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, které se nezávisle zvolí z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylové skupiny, trihalogenmethyloxyskupinu, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, fenylové skupiny, nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, které se nezávisle zvolí z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylové skupiny, trihalogenmethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Ar1 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny, zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
2. Sloučenina obecného vzorce Γ podle nároku 1, kde
R1 a R2 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1 nebo mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo
-35CZ 297333 B6
R1 a R2 mohou společně tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Ar1; a
Ar1 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu; a
L znamená radikál obecného vzorce ve kterém Alk- znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5 *, R7 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenmethylovou skupinu nebo trihalogenmethyloxyskupinu; nebo
Ra a Rb mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce
-CH=CH-NR9- (a-1),
-NR9-CH=CH- (a-2), ve kterých R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
3. Sloučenina obecného vzorce Γ podle nároku 1 nebo 2, kde L znamená alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku substituované jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; indolylové skupiny nebo indolylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, které se nezávisle zvolí z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylové skupiny, trihalogenmethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; fenylové skupiny nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, které se nezávisle zvolí z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylové skupiny, trihalogenmethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril nebo jejich farmaceuticky přijatelná kyselinová adiční sůl.
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4. Sloučenina obecného vzorce Γ podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde L znamená 2,6-dichlorfenylmethylovou skupinu.
5 ve kterém W1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu a R2 až R8 jsou definovány stejně jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné báze a v případě, že R2 obsahuje chráněný hydroxylový zbytek, následné odstranění ochranné skupiny známými metodami za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d io e) uvedení meziproduktu obecného vzorce IX do reakce s meziproduktem obecného vzorce X
H2N-Ar' (X)
-41 CZ 297333 B6 ve kterém W2 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu a Ar1 a L jsou definovány stejně jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-e
f) uvedení meziproduktu obecného vzorce XI do reakce s meziproduktem obecného vzorce XII ve kterém W3 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, R4 až R7 jsou definovány stejně jako v nároku 1 a R1 a R2 jsou stejné jako R1 a R2 definované v nároku 1 ale neznamenají atom vodilo ku, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-f-1
-42CZ 297333 Β6
g) uvedení meziproduktu obecného vzorce Xl-b
H
N—H (Xl-b) ií' do reakce s meziproduktem obecného vzorce XII-b
W-Ar1 (XII-b) ve kterém W3 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, Ar1 je definováno stejně jako v nároku 1 a R1 a R2 jsou stejné jako R1 a R2 definované v nároku 1 ale neznamenají atom vodíku, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-f-2
Ar1 nebo, pokud je to žádoucí, převedení sloučenin obecného vzorce Γ pomocí známých transformačních reakcí na jakoukoliv další sloučeninu obecného vzorce Γ; a dále, pokud je to žádoucí, převedení sloučenin obecného vzorce I na kyselinovou adiční sůl ošetřením kyselinou nebo naopak, převedení kyselinové adiční solné formy na volnou bázi ošetřením pomocí alkálie; a pokud je to žádoucí, přípravu jejich stereochemicky izomemích forem.
5 L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle zvolí z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; indolylové skupiny nebo indolylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, které se nezávisle zvolí z ío atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylové skupiny, trihalogenmethyloxyskupinu, alkylkarbonylová skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, fenylové skupiny, nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, které se nezávisle
5. Sloučenina obecného vzorce Γ podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde NR*R2 má jiný význam než aminoskupina.
-36CZ 297333 B6
6. Sloučenina obecného vzorce I' podle nároku 1, kterou je
7. Sloučenina obecného vzorce Γ podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 použitelná jako léčivo.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I R‘s Λ2 N Xú i, R3 R8
ve kterém
R1 a R2 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, monoalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dihydro-2(377)-furanon, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, který je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý se nezávisle zvolí z množiny zahrnující aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylaminoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylovou skupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a thienylovou skupinu; nebo
R1 a R2 mohou společně tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, azidoskupinu nebo mono- nebo di(C| 6alkyl)amino-C| ,talkylidenovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, Ar1, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
R4, R5, R7 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenmethylovou skupinu nebo trihalogenmethyloxyskupinu;
-37CZ 297333 B6
L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo
9. Derivát substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce VII ve kterém W5 znamená atom halogenu a L, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 jsou definovány stejným způ30 sobem jako v nároku 1.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství derivátu substituovaného 1,3,5-triazinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.
11. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 10, vyznačený tím, že zahrnuje důkladné smísení terapeuticky účinného množství derivátu substituovaného 1,3,5-triazinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
-38CZ 297333 B6
12. Způsob přípravy derivátu substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce Γ podle nároku 1, vyznačený t í m , že zahrnuje
a) uvedení meziproduktu obecného vzorce II
NH2
NH (U) do reakce s meziproduktem obecného vzorce III ve kterých R3 až R8 a L jsou definovány stejným způsobem jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a
b) uvedení meziproduktu obecného vzorce IV (IV)
-39CZ 297333 B6 do reakce s meziproduktem obecného vzorce V ve kterém R1, R2, R4 až R8 a L jsou definovány stejně jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-b
c) odstranění ochranné skupiny z meziproduktu obecného vzorce VI ve kterém n znamená 1 až 4 a jednotlivá R' se nezávisle zvolí z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbo10 nylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylskupiny, trihalogenmethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, známými způsoby používanými pro odstraňování ochranných skupin za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-c
-40CZ 297333 B6
d) uvedení meziproduktu obecného vzorce VII do reakce s aminoderivátem obecného vzorce VIII
H
X -i
H (vm) f
13. Kombinace derivátu substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce I podle nároku 8 a další antiretrovirové sloučeniny.
14. Kombinace podle nároku 13, vyznačená tím, že je použitelná jako léčivo.
15. Produkt, vyznačený tím, že obsahuje (a) derivát substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce I podle nároku 8 a (b) další antiretrovirovou sloučeninu jako kombinovaný přípravek pro souběžné, samostatné nebo postupné použití při léčbě HIV.
15 zvolí z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenmethylové skupiny, trihalogenmethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a
20 Ar1 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny, zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu;
25 pro výrobu léčiva určeného pro léčení subjektů trpících infekcí HIV.
16. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a účinné složky: (a) derivát substituovaného 1,3,5-triazinu obecného vzorce I podle nároku 8 a (b) další antiretrovirovou sloučeninu.
CZ0299397A 1996-10-01 1997-09-23 Deriváty substituovaného 1,3,5-triazinu, jejich pouzití, zpusob jejich výroby, meziprodukty k provádení tohoto zpusobu a kompozice obsahující tyto deriváty CZ297333B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2726096P 1996-10-01 1996-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ299397A3 CZ299397A3 (cs) 1998-11-11
CZ297333B6 true CZ297333B6 (cs) 2006-11-15

Family

ID=21836641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0299397A CZ297333B6 (cs) 1996-10-01 1997-09-23 Deriváty substituovaného 1,3,5-triazinu, jejich pouzití, zpusob jejich výroby, meziprodukty k provádení tohoto zpusobu a kompozice obsahující tyto deriváty

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6380194B1 (cs)
EP (1) EP0834507B1 (cs)
JP (1) JP4127882B2 (cs)
KR (1) KR100478846B1 (cs)
CN (1) CN1083438C (cs)
AP (1) AP914A (cs)
AR (1) AR008864A1 (cs)
AT (1) ATE267179T1 (cs)
AU (1) AU740809B2 (cs)
BR (1) BR9704937A (cs)
CA (1) CA2216486A1 (cs)
CZ (1) CZ297333B6 (cs)
DE (1) DE69729153T2 (cs)
DK (1) DK0834507T3 (cs)
EE (1) EE03826B1 (cs)
ES (1) ES2221679T3 (cs)
HR (1) HRP970526B1 (cs)
HU (1) HU225270B1 (cs)
ID (1) ID19599A (cs)
IL (1) IL121849A (cs)
MY (1) MY123803A (cs)
NO (1) NO311614B1 (cs)
NZ (1) NZ328854A (cs)
OA (1) OA10620A (cs)
PL (1) PL190155B1 (cs)
PT (1) PT834507E (cs)
RU (1) RU2186774C2 (cs)
SG (1) SG53075A1 (cs)
SI (1) SI0834507T1 (cs)
SK (1) SK285241B6 (cs)
TR (1) TR199701070A2 (cs)
TW (1) TW411335B (cs)
ZA (1) ZA978766B (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO311614B1 (no) 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
EA004501B1 (ru) 1998-11-10 2004-04-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные 2,4-дизамещенного триазина
NZ511116A (en) 1998-11-10 2003-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines
AU775360B2 (en) * 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
CA2394727A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
EP1282606B1 (en) * 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
EP1282607B1 (en) 2000-05-08 2015-11-11 Janssen Pharmaceutica NV Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
MXPA03007337A (es) 2001-02-15 2005-03-07 King Pharmaceuticals Inc Composicion farmaceutica y de hormona tiroidea estabilizada y metodo de preparacion de la misma.
ATE458724T1 (de) * 2001-06-26 2010-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclische inhibitoren der expression von tnf-alpha
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
EA007578B1 (ru) 2001-11-01 2006-12-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные амидов в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета
NZ531853A (en) 2001-11-01 2006-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
WO2003096982A2 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
JP2005531566A (ja) 2002-05-16 2005-10-20 サイトビア インコーポレイティッド カスパーゼ活性化剤およびアポトーシス誘導物質としての置換４−アリール−４ｈ−ピロロ［２，３−ｈ］クロメンおよび類似体ならびにそれらの使用
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
CN102503903A (zh) * 2003-02-07 2012-06-20 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪
CL2004000306A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
US7923554B2 (en) 2004-08-10 2011-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
AU2005279615A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Prometic Biosciences Inc. 2,4,6-triamino-s-triazine-based compounds which bind to the tail (Fc) portion of immunoglobulins and their use
CA2573976C (en) 2004-09-30 2014-04-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
ES2371923T3 (es) 2004-09-30 2012-01-11 Tibotec Pharmaceuticals 5-heterociclil-pirimidinas que inhiben el vih.
ATE542802T1 (de) 2004-09-30 2012-02-15 Tibotec Pharm Ltd Hiv-inhibierende 5-substituierte pyrimidine
ES2508766T3 (es) 2004-10-29 2014-10-16 Janssen R&D Ireland Derivados de pirimidina bicíclicos que inhiben el VIH
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
AU2006259525B2 (en) 2005-06-14 2012-05-24 Gpcr Therapeutics, Inc Pyrimidine compounds
RU2480464C2 (ru) 2006-03-30 2013-04-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-амидо-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
CN101573343B (zh) 2006-12-29 2016-02-24 爱尔兰詹森科学公司 抑制人免疫缺陷病毒的6-取代的嘧啶
ES2618057T3 (es) 2006-12-29 2017-06-20 Janssen Sciences Ireland Uc Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH
ES2415163T3 (es) 2007-04-30 2013-07-24 Prometic Biosciences Inc. Derivados de triazina, composiciones que contienen tales derivados, y métodos de tratamiento de cáncer y enfermedades autoinmunitarias usando tales derivados
PT2268635E (pt) * 2008-04-21 2015-10-06 Taigen Biotechnology Co Ltd Compostos heterocíclicos
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
US9058223B2 (en) * 2011-04-22 2015-06-16 Microsoft Technology Licensing Llc Parallel entropy encoding on GPU
JP6479667B2 (ja) * 2012-10-24 2019-03-06 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 除草性アジン
US10941122B2 (en) * 2014-04-11 2021-03-09 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
WO2016059647A2 (en) * 2014-10-13 2016-04-21 SHRI CHHATRAPTI SHIVAJI COLLEGE Maharashtra, India) Triaminotriazine picolinonitrile derivatives as potent reverse transcriptase inhibitor of hiv-1
CN105837525B (zh) * 2016-03-25 2019-05-28 浙江工业大学 2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2121694A1 (de) * 1970-05-13 1971-11-25 Kakenyaku Kako K.K., Tokio Neuartige S-Triazin-Derivate und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2226474A1 (de) * 1971-08-07 1973-02-22 Kakenyaku Kako Kk Neue s-triazin-derivate, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung
WO1993010116A1 (en) * 1991-11-12 1993-05-27 Pfizer Inc. Triazine derivatives for enhancing antitumor activity
EP0588762A1 (de) * 1992-08-31 1994-03-23 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten als Proteinkinase C-Inhibitoren und Antitumormittel
WO1995010506A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE226474C (cs)
US2309663A (en) * 1943-01-26 Process fok preparing substituted
US2817814A (en) 1953-08-13 1957-12-24 Gen Electric Corona detection probe
GB771327A (en) 1953-10-26 1957-03-27 Monsanto Chemicals Production of heat hardenable melamine-formaldehyde condensation products
US2817614A (en) * 1953-10-26 1957-12-24 Monsanto Chemicals Internally plasticized melamine resins and laminates made therewith
DE3724379A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung feinteiliger magnetischer hexaferritpigmente
EP0411153B1 (en) * 1989-02-20 1996-09-11 Idemitsu Kosan Company Limited Triazine derivative and herbicide containing the same as active ingredient
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2121694A1 (de) * 1970-05-13 1971-11-25 Kakenyaku Kako K.K., Tokio Neuartige S-Triazin-Derivate und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2226474A1 (de) * 1971-08-07 1973-02-22 Kakenyaku Kako Kk Neue s-triazin-derivate, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung
WO1993010116A1 (en) * 1991-11-12 1993-05-27 Pfizer Inc. Triazine derivatives for enhancing antitumor activity
EP0588762A1 (de) * 1992-08-31 1994-03-23 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten als Proteinkinase C-Inhibitoren und Antitumormittel
WO1995010506A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9701596A2 (hu) 1999-06-28
HUP9701596A3 (en) 2000-04-28
DK0834507T3 (da) 2004-09-06
SI0834507T1 (en) 2004-10-31
US20020147181A1 (en) 2002-10-10
OA10620A (en) 2002-09-03
MY123803A (en) 2006-06-30
US6380194B1 (en) 2002-04-30
CN1180698A (zh) 1998-05-06
NZ328854A (en) 2000-10-27
TW411335B (en) 2000-11-11
AP9701109A0 (en) 1997-10-31
NO974368L (no) 1998-04-02
TR199701070A2 (xx) 1998-04-21
ATE267179T1 (de) 2004-06-15
DE69729153T2 (de) 2005-01-27
EE03826B1 (et) 2002-08-15
US20060189614A1 (en) 2006-08-24
NO311614B1 (no) 2001-12-17
HU225270B1 (en) 2006-08-28
JPH10114759A (ja) 1998-05-06
RU2186774C2 (ru) 2002-08-10
AU3926697A (en) 1998-04-09
PL190155B1 (pl) 2005-11-30
US6962916B2 (en) 2005-11-08
MX9707511A (es) 1998-06-30
US20030199473A1 (en) 2003-10-23
DE69729153D1 (de) 2004-06-24
SK131997A3 (en) 1999-06-11
EE9700253A (et) 1998-04-15
CA2216486A1 (en) 1998-04-01
ES2221679T3 (es) 2005-01-01
ZA978766B (en) 1999-03-30
HK1009676A1 (en) 1999-06-04
PL322369A1 (en) 1998-04-14
IL121849A0 (en) 1998-02-22
US6858609B2 (en) 2005-02-22
CN1083438C (zh) 2002-04-24
HRP970526B1 (en) 2002-10-31
ID19599A (id) 1998-07-23
AU740809B2 (en) 2001-11-15
CZ299397A3 (cs) 1998-11-11
EP0834507B1 (en) 2004-05-19
BR9704937A (pt) 2000-06-06
SK285241B6 (sk) 2006-09-07
HRP970526A2 (en) 1998-10-31
AP914A (en) 2000-12-18
AR008864A1 (es) 2000-02-23
KR100478846B1 (ko) 2006-06-13
PT834507E (pt) 2004-10-29
EP0834507A1 (en) 1998-04-08
HU9701596D0 (en) 1997-11-28
IL121849A (en) 2001-08-26
KR19980032428A (ko) 1998-07-25
SG53075A1 (en) 1998-09-28
JP4127882B2 (ja) 2008-07-30
NO974368D0 (no) 1997-09-22
US7449575B2 (en) 2008-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297333B6 (cs) Deriváty substituovaného 1,3,5-triazinu, jejich pouzití, zpusob jejich výroby, meziprodukty k provádení tohoto zpusobu a kompozice obsahující tyto deriváty
EP1066269B1 (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
US20060049177A1 (en) Induction heating cooker
HK1009676B (en) Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives
MXPA97007511A (en) Derivatives of diamino-1,3,5-triazina substituted, its preparation, compositions that contain them and the use of the mis
HK1032394B (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
MXPA00009436A (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
CZ20003398A3 (cs) Deriváty trisubstituovaného 1,3,5-triazinu pro léčbu infekcí HIV

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070923