SK285241B6 - Deriváty substituovaného diamino-1,3,5-triazínu, spôsob výroby týchto zlúčenín, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené zlúčeniny a takisto použitie týchto zlúčenín ako liečiva - Google Patents

Deriváty substituovaného diamino-1,3,5-triazínu, spôsob výroby týchto zlúčenín, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené zlúčeniny a takisto použitie týchto zlúčenín ako liečiva Download PDF

Info

Publication number
SK285241B6
SK285241B6 SK1319-97A SK131997A SK285241B6 SK 285241 B6 SK285241 B6 SK 285241B6 SK 131997 A SK131997 A SK 131997A SK 285241 B6 SK285241 B6 SK 285241B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
amino
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK1319-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK131997A3 (en
Inventor
Michael Joseph Kukla
Donald W. Ludovici
Paul Adriaan Janssen
Jan Heeres
Henri Emiel Lodewijk Moereels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK131997A3 publication Critical patent/SK131997A3/sk
Publication of SK285241B6 publication Critical patent/SK285241B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ich farmaceuticky prijateľné kyselinové adičné soli a stereochemicky izomérne formy, na výrobu liečiva na liečenie subjektov trpiacich infekciou HIV. Ďalej sa opisujú zlúčeniny, ktoré sú podskupinou zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), ich príprava a kompozície, ktoré ich obsahujú.

Description

Vynález sa týka substituovaných diamino-l,3,5-triazínových derivátov so všeobecným vzorcom (I), ktoré sú schopné inhibovať replikáciu HIV. Vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy týchto nových zlúčenín, farmaceutických kompozícií obsahujúcich uvedené nové zlúčeniny a takisto použitia uvedených zlúčenín ako liečiva.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny štruktúrne príbuzné s novými zlúčeninami podľa vynálezu sú opísané v doterajšom stave techniky. DE-2,121,694, publikovaná 25. novembra 1971 napríklad opisuje mnohé s-triazíny, ktoré sú použiteľné ako protizápalové, upokojujúce, antivirusové, antispazmotické, hypoglykemické, díuretické a vazodilatačné činidlá a pri modifikácii adrenokortikálnej hormonálnej sekrécie. DE-2,226,474, publikovaná 22. februára 1973, opisuje diamino-l,3,5-triazinové deriváty, ktoré zvyšujú hormonálnu sekréciu a majú protizápalové účinky. Substituované triazíny, ktoré majú diuretickú aktivitu sú publikované v Guioca, Am. Pharm. Fr, 31:283-292 (1973). Mnohé 2,4-diaminotriaziny boli pripravené v publikáciách Kelarev V.I. a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1392 až 1397 (1987) a Kelarev V.I. a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1395 až 1399 (1992). Príprava 2-amino-4-benzyl-6-o-toluldlno-s-triazínu je opísaná v Yuiki Y. a kol., Kabunshi Kagaku, 26, 141 až 147 (1969). Použitie aralkylguanamínov, predovšetkým 2-amino-4-anilino-6-benzyl-s-triazínu, pri výrobe živíc je opísané v patente US-2,817,614, udelenom 24. decembra 1957.
Teraz sa neočakávane zistilo, že zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) účinne inhibujú replikáciu vírusu HIV a potom môžu byť použité pri liečení jednotlivcov, nakazených vírusom HIV.
Podstata vynálezu
Ako už bolo uvedené, vynález sa týka použitia zlúčenín so všeobecným vzorcom
ich farmaceutický prijateľných kyselinových adičných soli a stereochemicky izomémych foriem, v ktorých
R1 a R2 sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar1, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových zvyškoch, monoalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dihydro-2(3//)-furanón, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi, z ktorých každý sa nezávisle zvolí z množiny zahrnujúcej aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminokarbonylaminoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxylovú skupinu, monoalebo dialkylaminoskupinu s I až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a tienylovú skupinu; alebo
R1 a R2 môžu spoločne tvoriť pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, azidoskupinu alebo mono-, alebo dijC^alkyljamino-Cj^alkylidénovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, Ar1, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a
R4, R5, R6, R7 a R8 sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxyskupinu, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo trihalogénmetyloxyskupinu;
L znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alebo
L znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; indolylovej skupiny alebo indolylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, fenylovej skupiny alebo fenylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a
Ar1 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z množiny, zahrnujúcej halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;
na výrobu liečiva na liečenie subjektov trpiacich infekciou HIV.
Vynález sa takisto týka nových substituovaných diamino-l,3,5-triazínových derivátov so všeobecným vzorcom
ich farmaceutický prijateľných kyselinových adičných solí a stereochemických izomémych foriem, v ktorých
R1 a R2 sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonyloyú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar1, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových zvyškoch, monoalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dihydro-2('3/7)-furanón, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi, z ktorých každý sa nezávisle zvolí z množiny zahrnujúcej aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminokarbonylaminoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxylovú skupinu, monoalebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a tienylovú skupinu; alebo
R1 a R2 môžu spoločne tvoriť pyrolidinylovú skupinu, piperidínylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, azidoskupinu alebo mono-, alebo di(C1.6alkyl)ainino-C1.4alkylidénovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, Ar1, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a
R4, R5, R7 a R8 sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxyskupinu, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo trihalogénmetyloxyskupinu;
R6 znamená kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu a trihalogénmetyloxyskupinu,
L znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyldvú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alebo
L znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; indolylovej skupiny alebo indolylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, fenylovej skupiny alebo fenylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a
Ar1 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z množiny, zahrnujúcej halogén skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
Výraz „halogénskupina“, ako je tu použitý, definuje fluórskupinu, chlórskupinu, brómskupinu a jódskupinu; alkylová skupina s 1 až 2 atómami uhlíka zahrnuje metylovú skupinu a etylovú skupinu; Cb,alkylová skupina alebo alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka definuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré majú 1 až 3 atómy uhlíka, napríklad metylový radikál, etylový radikál, propylový radikál a pod.; Cb4alkylová skupina zahrnuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré boli definované v súvislosti s Ci.3alkylovou skupinou a takisto ich vyššie homológy, ktoré obsahujú 4 atómy uhlíka, napríklad butylový radikál a pod.; Cj.6alkylová skupina zahrnuje uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré boli definované v súvislosti s C1.4skupinou a takisto ich vyššie homológy, ktoré obsahujú 5 až 6 atómov uhlíka, napríklad pentylový radikál alebo hexylový radikál; C3.6alkylová skupina definuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré majú 3 až 6 atómov uhlíka, napríklad propylový radikál, butylový radikál, pentylový radikál, hexylový radikál a pod.; C2.6alkylová skupina zahrnuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré boli definované v súvislosti s C3_6alkylovou skupinou a takisto etylový radikál; Cj.ijalkylová skupina zahrnuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré boli definované v súvislosti s Cb6alkylovou skupinou a takisto ich vyššie homológy, ktoré obsahujú 7 až 10 atómov uhlíka napríklad heptylový radikál, oktylový radikál, nonylový radikál alebo decylový radikál; Cb4alkylidénová skupina definuje dvojvalenčné uhľovodíky s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré majú 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylénovú skupinu, etylidénovú skupinu, propylidénovú skupinu, butylidénovú skupinu a pod.; C3.7cykloalkylová skupina znamená genericky cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu a cyklopentylovú skupinu; alkenylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka definuje uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú jednu dvojitú väzbu a majú 3 až 10 atómov uhlíka, napríklad 2-propenylový radikál, 2-butenylový radikál, 2-pentenylový radikál, 3-pentenylový radikál, 3-metyl-2-butenylový radikál, 3-hexenylový radikál, 3-heptenylový radikál, 2-oktenylový radikál, 2-nonenylový radikál, 2-dekenylový radikál a pod., pričom uhlíkovým atómom, ktorý naviazaný na triazínový kruh, je výhodne alifatický atóm uhlíka; alkinylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka definuje uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú jednu trojitú väzbu a majú 3 až 10 atómov uhlíka, napríklad 2-propinylový radikál, 2-butinylový radikál, 2-pentinylový radikál, 3-pentinylový radikál, 3-metyl-2-butinylový radikál, 3-hexinylový radikál, 3-heptinylový radikál, 2-oktinylový radikál, 2-noninylový radikál, 2-dekinylový radikál a pod., pričom uhlíkovým atómom, ktorý je naviazaný na triazínový kruh, je výhodne alifatický atóm uhlíka; alkándiylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka definuje dvojvalenčné nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré majú 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metylénová skupina, 1,2-etándiylová skupiny, 1,3-propándiylová skupina, 1,4-butándiylová skupina, 1,5-pentándiylová skupina, 1,6-hexándiylová skupina a ich rozvetvené izoméry.
Výraz „farmaceutický prijateľné kyselinové adičné soli“, ako je tu uvedený, zahrnuje terapeuticky účinné netoxické formy kyselinových, adičných solí, ktoré sú schopné tieto zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ) tvoriť. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ), ktoré majú bázické vlastnosti, môžu byť prevedené na svoje farmaceutický prijateľné kyselinové adičné soli ošetrením uvedenej bázickej formy vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnujú napríklad anorganické kyseliny, akými sú kyselina halogenovodíková, napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, akými sú napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina oxylová, kyselina malónová, kyselina sukcínová (to znamená butándiová), kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Výraz „adičné soli“ takisto zahrnuje hydráty a rozpúšťadlové adičné formy, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ) schopné tvoriť. Príkladom takýchto foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.
Výraz „stereochemicky izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ)“, ako je tu použitý, definuje všetky možné zlúčeniny, tvorené rovnakými atómami naviazanými rovnakým sledom väzieb, ale majúce rozdielne trojrozmerné štruktúry, ktoré nie sú zameniteľné a ktoré môžu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ) mať. Ak nie je stanovené niečo iné, zahrnuje chemické označenie zlúčeniny zmes všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, ktorc môže uvedená zlúčenina mať. Táto zmes môže obsahovať všetky diastereoméry a/alebo enantioméry základnej molekulovej štruktúry uvedenej zlúčeniny. Všetky stereochemicky izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ), tak vo svojej čistej forme, ako aj vo vzájomnej zmesi, patria do rozsahu vynálezu.
Niektoré zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ) môžu takisto existovať vo svojich tautomémych formách. Tieto formy, aj keď nie sú explicitne vyznačené v uvedenom všeobecnom vzorci, takisto patria do rozsahu vynálezu.
Výraz „zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ)“, použitý v nasledujúcej časti textu, bude vždy zahrnovať takisto farmaceutický prijateľné kyselinové adičné soli a všetky stereoizoméme formy.
Špecifickou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-P), ktorá zahrnuje zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1) alebo (ľ), v ktorých
R1 a R2 sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar1 alebo mono-, alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo
R1 a R2 môžu spoločne tvoriť pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu alebo morfolinylovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo Ar1; a
Ar1 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; a
L znamená radikál so všeobecným vzorcom
v ktorom Alk- znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R3, R6, R7 a R8 sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo trihalogénmetyloxyskupinu; alebo
R“ a Rb môžu spoločne tvoriť dvojvalenčný radikál so všeobecným vzorcom -CH=CH-NR9- (a-1), -NR’-CH=CH-(a-2), v ktorých R9 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Ďalšiu špecifickú skupinu zlúčenín predstavujú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-P), z ktorých sú vylúčené zlúčeniny (a) až (o), pričom uvedené zlúčeniny majú všeobecný vzorec (ľ-P).
Zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (ľ), v ktorých NR'R2 neznamená aminoskupinu.
Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (ľ), v ktorých L znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alebo L znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, nezávisle zvolenými z cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; indolylovej skupiny alebo indolylovej skupiny, substituovanej jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkyl karbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; fenylovej skupiny alebo fenylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ešte ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých sa uplatňuje jedno z nasledujúcich obmedzení:
i) R4 znamená hydroxyskupinu, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo trihalogén metyloxyskupinu; alebo ii) R5 znamená hydroxyskupinu, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupiny alebo trihalogénmetyloxyskupinu; alebo iii) R6 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo trihalogénmetyloxyskupinu; alebo iv) R7 znamená hydroxyskupinu, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo trihalogénmetyloxyskupinu; alebo
v) R8 znamená hydroxyskupinu, halogénskupinu, alkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo trihalogénmetyloxyskupinu.
Výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ), v ktorých L znamená alkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, substituovanú jedným až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými z cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; indolylovej skupiny alebo indolylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentmi, nezávisle zvolenými z halogénskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny a alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; fenylovej skupiny alebo fenylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi, nezávisle zvolenými z halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxy skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxy skupiny a alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; pričom výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých L znamená alkenylovú skupinu s 5 až 8 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi, nezávisle zvolenými z cyklopropylu; indolylovej skupiny alebo indolylovej skupiny substituovanej halogénskupinou; fenylovej skupiny alebo fenylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny a alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Výhodnými zlúčeninami sú takisto tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ), v ktorých R4, R7 a R8 znamenajú atóm vodíka a R5 a R6 nezávisle znamenajú atóm vodíka, kyanoskupinu, halogénskupinu alebo aminokarbonylovú skupinu, pričom výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých R4, R5, R7 a R8 znamenajú atóm vodíka a R6 znamená kyanoskupinu.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ), v ktorých sa R1 a R2 nezávisle zvolili z atómu vodíka, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami, uhlíka, alkyloxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar1, mono- alebo dialkylaminokarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dihydro-2-(3/7)-furanónu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanej jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými z aminoskupiny, iminoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, aminokarbonylaminoskupiny, hydroxyskupiny, hydroxyalkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxylovej skupiny, mono- alebo dialkylamino skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a tienylskupiny; alebo R1 a R2 spoločne tvoria azido alebo mo no-, alebo di(C|.6al-kyl)aminoC|.4alkylidénovú skupinu; pričom výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar1, mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dihydro-2-(3//)-furanón, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi, nezávisle zvolenými z aminoskupiny, iminoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, aminokarbonylaminoskupiny, hydroxyskupiny, hydroxyalkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxylovej skupiny, mono- alebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo tienylskupiny.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ), v ktorých L znamená 2,6-dichlórfenylmetylovú skupinu.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ), v ktorých R1 znamená atóm vodíka, R4, R5, R7 a R8 znamenajú atóm vodíka a R6 znamená kyanoskupinu.
Ešte ďalšou skupinou výhodných zlúčenín sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ), v ktorých R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu.
Výhodnejšie sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ), v ktorých L znamená 2,6-dichlórfenylmetylovú skupinu, R3 znamená atóm vodíka, R4, R5, R7 a R8 znamenajú atóm vodíka a R6 znamená kyanoskupinu.
Najvýhodnejšími zlúčeninami sú: 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-1,3,5-triazin-2-yl]aminojbenzonitril;
4[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-(hydroxyamino)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril a jeho farmaceutický prijateľné kyselinové adičné soli.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je možné zvyčajne pripraviť spôsobmi opísanými v DE-2,121,694. DE-2, 226, 474 a v Guioca, Am. Pharm. Fr., 31:283 až 292 (1973).
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-a), to znamená zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých R1 a R2 znamenajú atóm vodíka, je možné pripraviť uvedením medziproduktu so všeobecným vzorcom (II) do reakcie s medziproduktom so všeobecným vzorcom (III) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v A/N-dimetylformamide.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b), to znamená zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých R3 znamená atóm vodíka, je možné pripraviť uvedením medziproduktu so všeobecným vzorcom (IV) do reakcie s medziproduktom so všeobecným vzorcom (V) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v A'.A'-dimetylformamide.
SK 285241 Β6
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom L znamená alkylovú skupinu s 1 až 10, substituovanú indolylovou skupinou, ktorá je substituovaná jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentmi, nezávisle zvolenými z halogénskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxy skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, pričom uvedené substituenty reprezentuje (R')n, kde n znamená celé číslo od 1 do 4 a uvedená zlúčeniny reprezentuje všeobecný vzorec (I-c), je možné pripraviť odstránením ochranných skupín z medziproduktu so všeobecným vzorcom (VI), v ktorom P znamená vhodnú ochrannú skupinu, akou je napríklad toluénsulfonyloxy skupina, technikami, ktorá sú na odstraňovanie ochrannej skupiny v danom odbore známe, napríklad varom v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad vode, metanole alebo ich zmesi, v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu draselného, pod spätným chladičom.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých R1 znamená atóm vodíka, to znamená zlúčeniny, ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (I-d), je možné pripraviť uvedením medziproduktu so všeobecným vzorcom (VII), v ktorom W1 znamená vhodnú odtrhnuteľnú skupinu, napríklad halogén, do reakcie s aminoderivátom so všeobecným vzorcom (VIII) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad 1,4-dioxáne v prítomnosti vhodnej bázy, akou je napríklad hydroxid sodný, trietylamín alebo .VV-díizopropyletylamin.
V prípade, že R2 obsahuje hydroxyskupinu, je možné na jej prípravu bežne použiť uvedenú reakciu s chránenou formou medziproduktu (VIII), pričom hydroxyskupina nesie vhodnú ochrannú skupinu P, ktorou je napríklad trialkylsilylová skupina a následné odstránenie ochrannej skupiny známymi postupmi.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1), v ktorom R1 a R3 znamenajú atóm vodíka a R2 a C6(R‘’R3Rt’R7R°) zvyšky sú identické, to znamená zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom (I-e) je možné pripraviť uvedením medziproduktu so všeobecným vzorcom (IX), v ktorom W2 znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, napríklad halogén, do reakcie s medziproduktom so všeobecným vzorcom (X) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad 1,4-dioxáne.
(IX) (X) H
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých R1 a R2 neznamenajú atóm vodíka a sú reprezentovaná substituentom R1, resp. R2, to znamená zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-f-1), je možné pripraviť uvedením medziproduktu so všeobecným vzorcom (XI) do reakcie s medziproduktom so všeobecným vzorcom (XII), v ktorom W3 zna mená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, napríklad halogén, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v N,/v-dimetylformamide alebo N.N-dimetylacetamide a v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad hydridu sodného alebo uhličitanu draselného.
V prípade, kedy sa medziprodukt (XII) obmedzuje na W3-Ar’ (ΧΙΙ-b) a R3 znamená atóm vodíka, potom sa reakčný čas môže nastaviť za vzniku disubstituovaných analógov, reprezentovaných všeobecným vzorcom (I-f-2).
Ŕ··
W’-Ar1 (Xn-b)
Ar1 'n—Aí1
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu byť ďalej pomocou v danom odbore známych transformačných reakcií prevedené na ľubovoľné ďalšie zlúčeniny s týmto všeobecným vzorcom.
Napríklad zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-a) je možné uviesť do reakcie s anhydridom so všeobecným vzorcom (XIII), v ktorom je R definované tak, že -(C=O)-R je súčasťou definície R1 alebo R2, spôsobom opísaným v Árch. Pharm. (Waldheim) 1986, 319, 275, takže dôjde k vzniku zlúčenín so všeobecným vzorcom (I-g). V tejto reakcii je kritickým parametrom čas refluxu. Čím je dlhší čas, tým nižší je výťažok monosubstituovaných koncových produktov a tým vyššia je tvorba di- a ak je to možné trisubstituovaných koncových produktov.
* Len v prípade, že R1 znamená atóm vodíka.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-a) môžu takisto zreagovať s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (XIV) v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad ΛζΝ-dimetylformamid, v prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného.
(I-a)
R—N=C=O (XIV)
Niektoré uvedené medziprodukty sú komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené postupmi, ktoré sú v danom odbore známe, zatiaľ čo ďalšie medziprodukty je možné považovať za nové.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (II) je možné pripraviť uvedením kyanoderivátu so všeobecným vzorcom (XV) do reakcie s chloridom amónnym (XVI) alebo jeho funkčným derivátom v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v toluéne a v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad trimetylalumínia.
NH2
L-CN + NH^Cl ------L—
NH (XV) (XVI) (H)
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (III) je možné zvyčajne pripraviť uvedením difenyl N-kyanokarbónimidátu so všeobecným vzorcom (XVII), ktorý je možné pripraviť spôsobom, ktorý opísal Webb R.L. a kol., J. Heterocyclic Chem., 19:1205 až 1206 (1982), do reakcie s anilínovým derivátom so všeobecným vzorcom (XVIII) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v A/X-dimetylformamide.
<XV11) (XVI11)
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (VII) je možné pripraviť najprv prípravou Grignardovho reakčného činidla medziproduktu so všeobecným vzorcom (XIX), v ktorom W4 znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, napríklad halogén, predovšetkým bromid, v prítomnosti horčíka v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v dietyléteri a následným uvedením Grignardovho reakčného činidla do reakcie s medziproduktom so všeobecným vzorcom (XX), v ktorom W4 znamená vhodnú odtrhnuteľnú skupinu, napríklad halogén, predovšetkým chlorid, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad benzéne, za vzniku všeobecného vzorca (XXI). Uvedenú reakciu je možné bežne uskutočňovať pod inertnou atmosférou, napríklad argónovou atmosférou. Medziprodukt (XXI) je možné izolovať z reakčného prostredia, alebo môže in situ ďalej zreagovať s medziproduktom so všeobecným vzorcom (XXII) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v 1,4-dioxáne a v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad diizopropyletánaminu, za vzniku medziproduktu so všeobecným vzorcom (VII). Medziprodukty so všeobecným vzorcom (VII) je možné považovať za nové.
(XIX> (XX) (XXI) (Vil)
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (XI) je možné pripraviť uvedením medziproduktu so všeobecným vzorcom (XXIII) do reakcie s medziproduktom so všeobecným vzorcom (XXIV) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad AUV-dimetylformamide.
R1
Z
(XXIII) (XXIV) <XI)
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1) a niektoré medziprodukty majú vo svojej štruktúre jeden alebo niekoľko stereogenických stredov, prítomných v R alebo S konfigurácii.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), pripravené opísanými postupmi, je možné syntetizovať ako zmes stereoizomémych foriem, predovšetkým vo forme racemických zmesí enantiomérov, ktoré je možné od seba separovať ďalšími, v danom odbore známymi, rezolučnými procesmi. Racemické zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu byť reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou prevedené na príslušné diastereomerické soľné formy. Uvedené diastereomerické soľné formy sa potom separujú, napríklad selektívnou alebo trakčnou kryštalizáciou a enantioméry sa potom uvoľnia pomocou zásady. Alternatívne spôsoby separácie enantiomerických foriem zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) zahrnujú kvapalinovú chromatografiu, využívajúcu chirálnu stacionárnu fázu. Uvedené čisté stereochemicky izoméme formy môžu byť takisto odvodené z príslušných čistých stereochemických izomémych foriem príslušných, východiskových materiálov, pri predpoklade, že reakcia prebieha stereošpecificky. V prípade, ak je to žiaduce, je výhodné uvedenú zlúčeninu syntetizovať stereošpecifíckými spôsobmi prípravy. Tieto spôsoby budú výhodne využívať enantiomericky čisté východiskové materiály.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) majú antiretrovírusové vlastnosti, predovšetkým proti vírusu (Human Immunodeficiency Vírus) HIV, ktorý je etiologickým činidlom (Acquired Immune Deficiency Syndróme) AIDS u ľudí. HIV vírus prednostne infikuje ľudské T-4 bunky a ich alebo mení ich normálnu funkciu, predovšetkým koordináciou imunitného systému. To vždy vedie k zníženiu počtu T-4 buniek infikovaného pacienta, pričom tieto bunky sa navyše chovajú abnormálne. Takže imunologický obranný systém je neschopný bojovať s infekciami a novotvarmi a subjekt, infikovaný HIV, zvyčajne umiera na bežné choroby, ktoré využijú stratu imunity pacienta, napríklad na zápal pľúc alebo na rakovinu. Ďalšie prípady, súvisiace s HIV infekciou, zahrnujú trombocytopéniu, Kaposiho sarkóm a infekciu centrálnej nervovej sústavy, ktorá je charakteristická progresívnou demyelinizáciou, ktorá spôsobuje demenciu a príznaky progresívnej dysartrie, ataxic dezorientácie. HIV infekcia ďalej súvisí s periférnou neuropatiou, progresívnou celkovou lymfadenopatiou (PGL) a komplexom odvodeným od AIDS (ARC).
Zlúčeniny podľa vynálezu takisto majú aktivitu proti reťazcom HIV-1, ktoré majú nekongenitálnu rezistenciu proti v danom odbore známym nenukleozidovým reverzným transkripčným inhibítorom. Takisto majú len malú alebo nemajú vôbec žiadnu afinitu k ľudskému a-1 kyselinovému glykoproteinu.
Vďaka ich antiretrovírusovým vlastnostiam, predovšetkým ich anti-HIV vlastnostiam, predovšetkým vďaka anti-HIV-1 aktivite, sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ich farmaceutický prijateľné soli a stereochemicky izomérne formy použiteľné pri liečení jedincov infikovaných HIV a takisto môžu byť pre týchto jedincov použité ako prevencia. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť všeobecne použité pri liečení teplokrvných zvierat infikovaných vírusmi, ktorých existencia jc mediovaná, alebo závisí od enzýmovo reverznej transkriptázy. Stavy, ktorým je možné predchádzať alebo ktoré je možné liečiť pomocou zlúčenín podľa vynálezu, predovšetkým stavy súvisiace s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, zahrnujú AIDS, komplex odvo dený od AIDS (ABC), progresívnu celkovú lymfadenopatiu (PGL) a takisto chronické poruchy CNS spôsobené retrovírusmi, napríklad demenciu mediovanú HIV a multiplexnú sklerózu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť teda použité ako liečivo proti uvedeným stavom. Uvedené použitie ako liečivo alebo spôsob liečenia zahrnujú systematické podávanie zlúčeniny podľa vynálezu v množstve účinnom na boj so stavmi súvisiacimi s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, predovšetkým HIV-1, subjektom infikovaným HIV.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pre ciele podania formulovať do rôznych farmaceutických foriem. Uvedené farmaceutické formy alebo kompozície je potrebné považovať za nové a preto teda predstavujú ďalší aspekt vynálezu. Takisto príprava uvedených kompozícií predstavuje ďalší aspekt vynálezu. Ako vhodné kompozície je možné citovať všetky kompozície, ktoré sa zvyčajne používajú na systematické podávanie účinných látok. Pri príprave farmaceutických kompozícií podľa vynálezu sa účinné množstvo príslušnej zlúčeniny, prípadne v kyselinovej adičnej soľnej forme, predstavujúcej účinnú zložku zmieša v dokonale premiešanej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať mnohé formy, pričom konkrétna forma sa zvolí v závislosti od zamýšľanej formy prípravku. Tieto farmaceutické kompozície sa podávajú v jednotkových dávkových formách, vhodných predovšetkým na orálne, rektálne, perkutánne podanie alebo na podanie pomocou parenterálnej injekcie. Napríklad pri príprave kompozície v OTálnej dávkovej forme je možné použiť akékoľvek obvykle používané farmaceutické médium. V prípade orálnych kvapalných prípravkov, napríklad suspenzií, sirupov, elixírov a roztokov, je možné použiť napríklad vodu, glykoly, oleje, alkoholy a pod.; alebo v prípade práškov, piluliek, kapsuliek a tabliet je možné použiť pevne nosiče, napríklad škroby, cukry, kaolín, mastivá, spojivá, dezintegračné činidlá. Vzhľadom na ich jednoduché podanie predstavujú tablety a kapsulky najvýhodnejšie orálne dávkové jednotkové formy v ktorých sú evidentne použité pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych kompozícií bude nosič zvyčajne obsahovať sterilnú vodu, ktorá bude predstavovať minimálne väčšinu objemu nosiča a prípadne ďalšie zložky, napríklad prostriedky uľahčujúce rozpustnosť. Môžu byť napríklad pripravené injektovateľné formy, v ktorých nosič obsahuje soľný roztok, glukózový roztok alebo zmes soľného roztoku a glukózového roztoku. Takisto je možné pripraviť injektovateľné suspenzie, v ktorých sa môžu použiť vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a ďalšie zložky. Ďalšími použiteľnými formami sú pevné formy prípravkov, ktoré majú byť krátko pred použitím prevedené na kvapalnú formu prípravku. V kompozíciách, vhodných na perkutánne podanie, môže nosič prípadne obsahovať činidlo na zlepšenie prenikania a/alebo vhodné namáčacie činidlo, prípadne v kombinácii s malým množstvom ďalších vhodných aditiv s akoukoľvek povahou pri predpoklade, že tieto aditíva nebudú spôsobovať podstatnejšie podráždenie pokožky.
Na uľahčenie podania a jednotnosť dávky je veľmi výhodné formulovať opísané farmaceutické kompozície v jednotkovej dávkovej forme. Výraz Jednotková dávková forma“, ako je tu použitý, označuje fyzikálne diskrétne jednotky, vhodné ako unitáme dávky, pričom každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej zložky, vypočítané tak, aby v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom poskytlo požadovaný terapeutický účinok. Príkladom takýchto jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane drážkami vybavených alebo potiahnutých tabliet), pilulky, práškové balenia, vafle, injektovateľné roztoky alebo suspenzie a pod. a ich segregované množiny.
Odborníci zaoberajúci sa liečením infekcie HIV sú na základe výsledkov testov, ktoré obsahuje táto prihláška vynálezu, schopní určiť účinné denné dávky zlúčeniny podľa vynálezu. Všeobecne sa za účinné denné množstvo považuje 0,01 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie 0,1 mg/kg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Je vhodné dennú dávku rozdeliť na dve, tri, štyri alebo viac čiastkových dávok, ktoré budú podané vo vhodných časových intervaloch počas celého dňa. Uvedené čiastkové dávky môžu byť formulované napríklad tak, aby obsahovali 1 až 1000 mg a výhodne 5 až 200 mg účinnej zložky na jednotkovú dávkovú formu.
Konkrétna dávka a početnosť podania závisí od voľby príslušnej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), konkrétnej choroby, ktorá má byt liečená, vážnosti choroby, veku, hmotnosti a všeobecného fyzického stavu pacienta a rovnako tak aj od ďalšej aplikovanej medikácie, ktorá je odborníkovi v danom odbore známa. Navyše je evidentné, že uvedené účinné denné množstvo je možné zvýšiť alebo znížiť v závislosti od odpovede ošetrovaného subjektu a/alebo v závislosti od zhodnotenia ošetrujúceho lekára, predpisujúceho zlúčeniny podľa vynálezu. Účinné denné množstvo, ktoré sa pohybuje v uvedených rozmedziach, je teda len všeobecným vodidlom a nijako neobmedzuje rozsah použitia vynálezu.
Ako liečivo je možné takisto použiť kombináciu antiretrovírusovej zlúčeniny a zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I). Vynález sa teda takisto týka produktu obsahujúceho (a) zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu, ktorý predstavuje kombinovaný prípravok na súčasné, samostatné alebo postupné použitie pri liečení smerovanom proti HIV. Tieto odlišné účinné látky môžu byť zlúčené v jedinom prípravku spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi. Uvedenými ďalšími antiretrovírusovými zlúčeninami môžu byť známe antiretrovírusové zlúčeniny, napríklad inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy, napr. zidovudine (3'-azido-3'-deoxytymidím, AZT), didanosien (dideoxyiozín, ddl), zalcitabine (dideoxycytidín, ddC) alebo lamivudine (3'-tia-2'-3'-dideoxycytidín, 3TC) a pod.; inhibítory nenukleozidovej reverznej transkriptázy, napríklad suramin, pentamid, tymopentín, castanospermin, dextrán (dextránsulfát), foscarnetnátrium (fosfonomravčan trisodný), nevirapine (11-cyklopropyl-5,11 -dihydro-4-metyl-6//-dipyriclo[3,2-b:2',3'-ej-[1,4]diazepin-6-ón), tacrine (tetrahydroaminoakridín) a pod.; zlúčeniny typu TIBO (tetrahydro-imidazo[4,5,l-jkj[l,4]benzodiazepin-2(l//)ón a tión), napríklad (S)-S-chlór-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,l-jkj[l,4]-benzodiazepín-2-(l//)-tión; zlúčeniny typu α-APA (a-anilinofenylacetamid) napríklad a-[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamid a pod.; TAT inhibítory, napríklad RO-5-3335 a pod.; proteázové inhibítory, napríklad indinavir, ritanovir, saquinovir a pod., imunomodulačné činidlá, napríklad levamisol a pod.
Je nutné upozorniť, že nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výraz „RT“, ako je tu použitý, znamená izbovú teplotu, výraz „DMC“ znamená dichlórmetán, výraz „DMF“ znamená JV,A'-dimcty!formamid a výraz „CAN“ znamená acetonitril.
A. Príprava medziproduktov
Príklad A. 1
a) Zmes 4-kyano-anilínu (2,48 g) a difenylu .V-kyanokarboimidátu (5,0 g) v DMF (25 ml) sa miešala 20 hodín pri 110 °C pod prúdiacim argónom. Do zmesi sa pridala voda a výsledná zrazenina sa odfiltrovala a poskytla hnedastú pevnú látku. Táto frakcia sa rekryštalizovala z ACN. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,67 g (30 %) fenyl A'-kyano-A-(4-kyanofenyl)-karbamimidátu (medziprodukt 1). Podobným spôsobom sa pripravil fenyl V-kyano-A-(3 -kyanofenyl)karbamimidát (medziprodukt 2); fenyl A'-kyano-A-(4-chlórfenyl)karbamimidát (medziprodukt 3) a O-fenyl-A'-kyano-N,N-dimetylkarbaimidát (medziprodukt 7).
b) Zmes medziproduktu (7) (0,01746 mol) a 2,6-dichlórbenzénetánimidamídu (0,01746 mol) v DMF sa miešala 24 hodín pri 85 °C. Po ochladení sa reakčná zmes prudko ochladila pridaním H2O. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla výťažok, ktorý bol 5,00 g (96,0 %) 6-[(2,6-dichlórfeny)metyl]-A2-dimetyl-l ,3,5-triazín-2,4-diamínu (medziprodukt 31).
Príklad A.2
a) Zmes NH4C1 (2,55 g) v toluéne (100 ml) sa miešala a ochladila v ľadovom kúpeli pod prúdom argónu. Pridala sa zmes A1(CH3)3 a toluénu (23,9 ml; 2,0M) a výsledná zmes sa miešala 1,5 hodiny pri izbovej teplote. Pridal sa 5-chlór-l-[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-l//-indol-4-acetonitril, ktorý mohol byť pripravený spôsobom, ktorý opísal Matsomoto a koľ, Heterocycles, 24(11), 3157 až 3162 (1986), (3,0 g) a reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes naliala do suspenzie 96 g silikagélu v DMC (200 ml), miešala sa, prefiltrovala, filtračný koláč sa premyl metanolom (400 ml) a po odparení rozpúšťadla poskytol 5,35 g bielej pevnej látky. Pevná látka sa rozpustila v DCM, premyla 3N NaOH, vysušila uhličitanom draselným, prefiltrovala a filtrát po odparení poskytol 2,80 g (89 % bielej pevnej látky) 5-chlór-l-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-l//-mdol-4-etánimídamidu (medziprodukt 4).
b) Zmes medziprodukt (4) (2,61 g) a medziproduktu (1) (1,89 g) v DMF (25 ml) sa miešala 24 hodín pri 65 °C pod prúdom argónu. Pomaly sa pridala voda a odfiltrovaná zrazenina poskytla 3,55 g nie úplne bielej pevnej látky. Pevná látka sa miešala v ACN, varenom pod spätným chladičom, ochladila a po prefíltrovaní poskytla 2,54 g (66 %) bielej pevnej látky. 0,30 g vzorky sa rekryštalizovalo v metanole. Vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,28 g (62 %, biela pevná látka) 4-[[4-amino-6-[(4-kyanofe-nyl) aminoj-1,3,5-triazin-2-yl]metyl]-5-chlór-1 -[(4-metylfcnylsulfonyl)sulfonyl]-l/Z-indolu (medziproduktu 5).
Tabuľka 1 uvádza medziprodukty, ktoré sa pripravili postupom opísaným v príklade A.2a.
Tabuľka 1 R1 Anhi NH
Medzip č. Ra Rb
8 H 3-metoxyfenyl
9 H 3-etoxyfenyl
10 H 3,5-dimetylfenyl
11 H 2,3 -dimetoxyfenyl
12 H 2,5-difluórfenyl
13 H 2,3,6-trifluórfenyl
14 H 3,5-dimetoxyfenyl
15 H 2,3,5,6-tetrametylfenyl
16 H 3,5-(trifluórmetyl)-fenyl
17 H 2-fluór-6-(trifluórmetyl)-fenyl
18 H 3,5-difluórfenyl
19 H 2-metoxy-5-(metylkarbonyl)-fenyl
20 H CH2-CH=C(CH3)2
21 H CH=C(CH3)2
22 H CH2-CH=C(C2H5)2
23 H 2,3,6-trichlórfenyl
24 2,6-dichlórfenyl
25 H 3-(trifluórmetoxy)-fenyl
26 H 2,5 -dimetoxy-fenyl
Príklad A. 3
Jódmetán (1,76 ml) sa pridal do 4-kyanofenyltiomočoviny (5,0 g) v acetóne (100 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Získaná zrazenina sa odfiltrovala, vysušila a rozpustila v DMC. Organický roztok sa premyl nadbytkom NH3 (vodným roztokom), vysušil pomocou uhličitanu draselného, prefíltroval a po odparení rozpúšťadla poskytol 4,53 g (84 % bielej pevnej látky) metyl N’-(4-kyanofenyl)karbamimidotioátu (medziproduktu G).
Príklad A.4
a) Roztok 2-(brómmetyl)-l,3-dichlórbenzénu (približne 10 %, 0,383 mol) v dietyléteri (240 ml) sa pridal pod argónom do horčíka (0,383 mol) v dietyléteri (240 ml). Po začatí reakcie sa pridal zvyšok 2-(brómmetyl)-l,3-dichlórbenzénu v dietyléteri. Roztok sa miešal 2,5-hodiny pri izbovej teplote a potom sa pomocou kanyly pridal do roztoku 2,4,6-trichlór-l,3,5-triazínu (0,319 mol) v benzéne (480 ml), zatiaľ čo sa udržiavala teplota pod 15 °C. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu v ľadovom kúpeli a potom 2 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa pridal roztok 4-amino-benzonitrilu (0,351 mol) v ,V,A'-diizopropylety!amínu (61,0 ml) a l,4dioxánu (500 ml) a reakčná zmes sa miešala 40 hodín pri izbovej teplote. Po odparení rozpúšťadla sa pridala voda a etylacetát. Po premiešaní sa pevná látka odfiltrovala, premyla etylacetátom a vodou a poskytla 129,9 g 4-[[4-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-l,3,5-triazin-2-yl]aminojbenzonitrilu (medziproduktu 27; teplota topenia 243 až 244 °C).
Podobným spôsobom sa pripravil 4-[[4-chlór-6-[(2,4-dichlórfenyljmetyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (medziprodukt 28) a 4-[[4-chlór-6-[(2-chlórfenyl)metyl]-l,3,5-triazin-2-yl]-amino]benzonitril (medziprodukt 29).
b) 2,4-Dichlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-1,3,5-triazín (medziprodukt 30) sa pripravil spôsobom opísaným v príklade A.4a, ale skončilo sa pred pridaním 4-aminobenzonitrilu.
B. Príprava konečných produktov
Príklad B.l
a) Medziprodukt (1) (1,66 g) sa pridal do roztoku 2,6-dichlórbenzénetánimidamidu (1,29 g) v DMF (13 ml). Reakčná zmes sa miešala tri dni pri izbovej teplote a nasledujúce dva dni pri teplote 60 °C pod prúdom argónu. Potom sa pridala voda a vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala. Táto frakcia sa refluxovala v ACN (500 ml), ochladila, zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla (67 % bielej pevnej látky) 4-[[4amino-6[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 1).
b) Zlúčenina (1) (0,00135 mol) sa zmiešala s anhydridom kyseliny octovej (20 ml) a získaná zmes sa ohriala a varila 10 minút pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom odstránila z olejového kúpeľa a ochladila na izbovú teplotu. Zrazenina sa odfiltrovala a poskytla 0,25 g (45 %) Y-[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-
-1,3,5-triazin-2-yl]acetamidu (zlúčenina 22).
Predĺženie refluxného času viedlo k tomu, že došlo k tvorbe disubstituovaného (zlúčenina 40) a trisubstituovaného (zlúčenina 41) analógu zlúčeniny 22.
Príklad B.2
Metanol (120 ml) sa pridal do zmesi medziproduktu (5) (2,35 g) a K2CO3 (9,19 g) vo vode (40 ml). Získaná reakčná zmes sa miešala a varila 19 hodín pod argónom, pod spätným chladičom. Pridala sa voda (120 ml) a zrazenina sa po odfiltrovaní čistila pomocou stĺpcovej chromatografie cez silikagél (elučná sústava: DMC/2-propanón 90/10). Zhromaždili sa dve požadované frakcie, z ktorých sa odparilo rozpúšťadlo. Prvá fŕakčná skupina sa suspendovala v ACN, ochladila, odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,75 g (45 % bielej pevnej látky) 4-[[4-amino-6-[(5-chlór-l/7-indol-4-yl)metyl]-l,3,5-triazin-2-y]]amino]benzonitrilu (zlúčenina 8, teplota topenia 267 až 268 °C). Druhá frakčná skupina poskytla 0,15 g 4-[[4-amino-6-[(5-chlór-lH-indol-4-yl)metyl]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzamidu (zlúčenina 9). Po 24 hodinách pri izbovej teplote sa vodný filtrát odfiltroval a poskytol 0,25 g zlúčeniny (9). Obidve frakcie zlúčeniny 9 sa zlúčili, rozpustili v 500 ml metanolu vareného pod spätným chladičom, ešte horúce sa prefiltrovali a filtrát sa zahustil na 50 ml, ochladil, prefiltroval a po vysušení poskytol 0,25 g (14 %) 4-[[4-amino-6-[(5-chlór-lH-indol-4-yl)metyl]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzamidu (zlúčenina 9, teplota topenia 204 až 205 °C).
Príklad B.3
Zmes zlúčeniny (1) (1,0 g) a hydridu sodného (0,11 g) v DMF (20 ml) sa miešala 20 minút pri izbovej teplote pod prúdom argónu. Potom sa po kvapkách, počas 30 minút, pridal 2-izokyanátopropán (0,27 ml) a reakčná zmes sa nechala cez noc miešať pri izbovej teplote. Po odparení rozpúšťadla sa pridala voda. Zvyšok sa prefiltroval, premyl vodou a dietyléterom a rekryštalizoval z 1,4-dioxánu. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,95 g (85,1 %) /V-[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)-metylj-1,3,5-triazin-2-yl]-/V'-(l-metyletyl)močo viny (zlúčeniny 6, teplota topenia 267 až 268 °C).
Príklad B.4
Zmes .'V-[amino(metylamino)metyl]-2,6-dichlórbenzénacetamidu (4,15 g) a medziproduktu 6 (3,05 g) v DMF (25 ml) sa miešala a varila 20 hodín pod spätným chladičom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v DMF (25 ml), ohrial sa na 80 °C, pri tejto teplote sa udržiaval 16 hodín a potom pri teplote 100 až 108 °C ďalších 66 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, rýchlo ochladila vodou, extrahovala dietyléterom a premyla nariedeným NaOH, vodou, soľankou a vysušila nad K2CO3. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok vyčistil pomocou stĺpcovej chromatografie, rekryštalizoval z 2 propanolu a nakoniec z metanolu, čím sa získalo 0,78 g (12,6 %) 4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-(metylamino)-1,3,5-triazin-2-yl] aminojbenzonitrilu (zlúčenina 7, teplota topenia 299 až 230 °C).
Príklad B.5
a) Medziprodukt (27) (0,00423 mol), 2-aminoacetamidu (0,00431 mol), 1, 4-dioxán (20 ml) a /V,iV-diizopropyletylamín (0,00862 mol) sa zmiešali a miešali 16 hodín pri izbovej teplote pod argónom. Reakčná zmes sa prudko ochladila vodou a prefiltrovala. Zvyšok sa premyl vodou, prefiltroval a rekryštalizoval z ACN (200 ml). Po filtrácii a vysušení poskytla zrazenina výťažok 0,75 g (41,4 %) [2V-[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-l,3,5-triazin-2-yl]]aminoacetamidu (zlúčeniny 14).
b) 4-[[4-[(2,6-Dichlórfenyl)metyl]-6-hydrazino-l ,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (zlúčenina 15) sa pripravil spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade B.5a, ale bez použitia N,jV-diizopropyletylamínu.
Príklad B.6
a) Medziprodukt (27) (0,0128 mol), 1,4-dioxán (50 ml) a 0-(trimetylsilyl)hydroxylamín (0,134 mol) sa zmiešal pod argónom. Reakčná zmes sa miešala 20 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zahustila a pridal sa DMC (50 ml), NaOH (IN; 50 ml) a HC1 (IN; 100 ml). Roztok sa miešal jednu hodinu. Vytvorená zrazenina sa odfiltrovala a rekryštalizovala z metanolu. Zrazenina sa opäť odfiltrovala a po vysušení poskytla 2,96 g (59,8 %) monohydrátu 4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-(hydroxyamino)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilmonohydrochloridu (zlúčeniny 21).
b) Zlúčenina (21) (0,00227 mol) sa miešala v etylacetáte (50 ml). Zmes sa premyla NaHCO3 (50 ml nasýteného roztoku) a potom soľankou, vysušila sa, prefiltrovala a odparovaním sa zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa kryštalizoval z metanolu, odfiltroval a po vysušení poskytol 0,60 g (70,6 %) 4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-(hydroxyamino)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (zlúčeniny 33).
Príklad B.7
Zmes medziprodukt (30) (0,068 mol) a 4-aminobenzonitrilu (0,0420 mol) v 1,4-dioxáne (100 ml) sa miešala a varila 16 hodín pod argónom, pod spätným chladičom. Horúca reakčná zmes sa prefiltrovala a výsledný filtrát sa zahustil. Zvyšok sa rozpustil v DMC (30 ml). Zrazenina sa odfiltrovala a rekryštalizovala z ACN (250 ml). Po ochladení na izbovú teplotu sa filtrát zahustil. Zvyšok sa rozfázoval medzi DCM/NaOH (3N). Výsledný roztok sa vysušil nad K2CO3, prefiltroval a zbavil rozpúšťadla, zvyšok sa rekryštalizoval z CH3OH. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,00 g (5,0 %) .'V,A-[fi-[í2,6-dichlórfenyl)metyl]-l,3,5-triazin-2>4-diyl]bis[4-aminobenzonitrilu] (zlúčeninu 11).
Príklad B.8
a) DMF (9,0 ml) a medziprodukt (31) (0,00295 mol) sa pod argónom pridal do hydridu sodného (0,00354 mol). Po desaťminútovom miešaní sa do reakčnej zmesi pridal 4-fluórbenzonitril (0,00301 mol), zmes a ohriala na 80 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 3,5 hodiny. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes prudko ochladila vodou. Zrazenina sa odfiltrovala, vysušila a čistila pomocou stíp covej chromatografie cez silikagél (elučné činidlo: DCM). Požadované frakcie sa zobrali a po odparení rozpúšťadla poskytli 4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl] -6-(dimetylamino)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (zlúčeninu 10).
b) Medziprodukt (31) (0,00671 mol), dimetylacetamid (20 ml), 4-fluórbenzonitril (0,01007 mol) a K2CO3 (0,02685 mol) sa zmiešali a varili 4 hodiny pod argónom, pod spätným chladičom. Po celonočnom varení pod spätným chladičom a pri neustálom miešaní sa reakčná zmes prudko ochladila vodou a extrahovala sa pomocou DCM. Separovaná organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila, prefíltrovala a zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (elučné činidlo: DCM). Požadované frakcie sa zozbierali a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa kryštalizoval z CH3OH, rekryštalizoval z ACN a nakoniec ošetril CH3OH. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,32 g 4,4'-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-(dimetylamino)-1,3,5 -triazin-2-yl]imino]bisbenzonitrilu (zlúčeniny 38).
Príklad B.9
Roztok hydridu sodného (0,00195 mol) v DMF (7 ml) sa pridal do zlúčeniny (1) (0,00186 mol) a výsledný roztok sa miešal 5 minút pod argónom. Potom sa pridal metylester kyseliny chlóroctovej (0,0186 mol), reakčná zmes sa ohriala na 70 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 19 hodín. Reakčná zmes sa prudko ochladila vodou a výsledná pevná látka sa odfiltrovala. Zvyšok sa ošetril horúcim ACN a ešte horúci sa prefiltroval. Zvyšok z ochladeného filtrátu sa rekryštalizoval z 1,4-dioxánu. Zrazenina sa odfiltrovala a poskytla 0,16 g (19,4 %) metyl A,-(4-kyanofenyl)-V-[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-l,3,5-triazin-2-yl]glycínu (zlúčeniny 39).
Príklad B. 10
Hydrid sodný (0,00150 mol), ACN (5 ml), zlúčenina (1) (0,00135 mol) v 1,4-dioxáne (10 ml) a ACN (10 ml) sa zmiešal pod argónom. Roztok sa miešal 1 hodinu. Do roztoku sa pridal l-chlór-3-izokyanátopropán (0,00137 mol). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu. Pridal sa 1-metylpyrolidinón (10 ml). Reakčná zmes sa miešala 16 hodín a po uplynutí tohto času sa zahustila. Koncentrát sa rozfázoval medzi DCM a H2O. Výsledný roztok sa prefiltroval, vysušil nad K2CO3, prefiltroval, zahustil a získaný zvyšok sa ošetril amoniakom v 1,4-dioxáne (12 ml, 0,5 M) a ohrial pod tlakom na 55 °C. Výsledný roztok sa zahustil a ďalej čistil bleskovou chromatografiou (elučná sústava: DCM/CH3OH 95/5). Čisté frakcie sa zozbierali a po odparení rozpúšťadla poskytli 0,12 g (18,9 %) N-[3-[[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]propyljmočoviny (zlúčeniny 23).
Príklad B. 11
NaOH (0,0128 mol), 1,4-dioxán (5 ml) a guanidín (0,0128 mol) sa zmiešal a miešal 5 minút pod argónom pri izbovej teplote. Potom sa do reakčnej zmesi pridal medziprodukt (27) (0,00128 mol) a zmes sa miešala 16 hodín pri izbovej teplote. Po uplynutí uvedeného času sa reakčná zmes prudko ochladila vodou a miešala sa. Výsledná zrazenina sa odfiltrovala a zvyšok sa miešal v metanole, ktorý sa varil pod spätným chladičom, ochladil a po prefíltrovaní poskytol 0,34 g (64,3 %) A'-[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-l,3,5-triazin-2-yl]guanidinu (zlúčeniny 20).
Príklad B. 12
Zmes medziproduktu (27), 3-amino-l,2-propándiolu (0,00563 mol) v 1,4-dioxáne (10 ml) a 1-mctylpyrolidinónu (2 ml) sa miešala pod argónom pri izbovej teplote 48 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, prudko ochladila pomocou zmesi DCM a H2O a miešala sa. Zrazenina sa odfiltrovala a poskytla 1,12 g (86,9 %) (±)-4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)mctyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]aminojbenzonitrilu (zlúčeniny 26).
Príklad B. 13
Zlúčenina (1) (0,0016 mol) a l,l-dimetoxy-A',;V-dimetylmetánamín (21 ml) sa zmiešala a intenzívne miešala 8 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa prefíltrovala a ochladená pevná látka sa premyla éterom (frakcia A). Ďalšia zlúčenina sa získala zahustením filtrátu (frakcia B). Frakcie A a B sa zlúčili a rekryštalizovali z etanolu a poskytli 0,15 g 4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[dimetylaminometylénamino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (zlúčeniny 62).
Príklad B. 14
Roztok zlúčeniny (13) (0,000519 mol), LiOH.H20 (0,000571 mol), metanolu (5,0 ml) a H2O (5,0 ml) sa miešal 16 hodín pod argónom pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zahustila, opäť rozpustila vo vode, okyslila pridaním l,0N HC1 (0,52 ml) a miešala 3 dni. Potom sa roztok prefiltroval a do filtrátu sa pridala v prebytku l,0N HC1 a CH3OH a roztok sa miešal ďalších 16 hodín. Výsledná zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,18 g (72,7 %) N-[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)-metyl]-l,3,5-triazin-2-yl]glycinu (zlúčeniny 16).
Príklad B. 15
Zmes zlúčeniny (32) (0,00378 mol) v NH3 v dioxáne (50 ml) sa ohriala v tlakovej nádobe na 85 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 9 dní. Po odparení rozpúšťadla sa získaný zvyšok rozfázoval medzi DCM a H2O. Organická vrstva sa prefíltrovala, premyla etanolom, zahustila na ± 25 ml a po prefíltrovaní poskytla 0,54 g (30,3 %) (±)-2-[[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)mctyl]-l,3,5-triazin-2-yl]amino-4-hydroxybutánamidu (zlúčeniny 34).
Príklad B. 16
Roztok medziproduktu (27) v dimetylsulfoxide sa ošetril naraz NaN3 a miešal sa 28 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naliala na ľad a potom prefíltrovala. Zrazenina sa premyla studenou vodou a po rekryštalizácii z ACN poskytla 0,46 g 4-[[4-azido-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-l,3,5-triazin-2-yl]-amino]benzonitrilu (zlúčeniny 68).
V tabuľkách 2 až 5 sú zhrnuté zlúčeniny, ktoré boli pripravené v jednom z uvedených príkladov.
Tabuľka 2
Cl í>
Zl. č. Pr. ¢. R1 R3 fema soli
1 B.la H H H
6 B.3 H C(=O)N(CH3)2 H
7 B.4 H CHj H
10 B,8a CHj ch3 H
11 B.7 H -Q-™ H
12 B.5a CH2CH3 CH2CHj H
13 B.5a H CH2C(=O)0CH3 H
14 B,5a H CH2C(=O)NHi H
15 B.5b H H
16 B14 H CH2C(sO)OH H
Tabuľka 2 (pokračovanie)
Tabuľka 4
Zx · č. Pr. č. R1 R2 R3 fonra soli/ stereochem.
17 B.5a H O ^KjCHj -CH 'cHvCH, O CHj-CHj H (S) foma
18 B.5b H (CHi).OH H
19 B.5b M H
20 Bil H HjN H
21 B.5b B.6a H OH H HCI.HjO
22 B.lb H C(=O)CHj H
23 B.10 H (CH,)jNHC(=O)NHj H
24 B.5b H (CHjhOH H
25 B.5b H (CH3)3OH H
26 B12 H CH2CH(OH)CH2OH H
27 B.5b H (CHj)jO(CHj)jOH H
28 Bil H C=lt / H H
29 B.5b H (CH.hNíCHji, H
30 B.5b H (CH3)3NH: H
31 B.5b H (CH2)jN(CHj)j H
32 B.5a H ó H
33 B.5b B.6b H OH H
34 B15 H x ,CH, ,OH CH 'CHj ,CS O* NHj H
35 B.5b H •CHj S H
36 Bil H OCHj H
37 B.lb H C(=O)QCHjCHj H
38 B.8b CHj ch3
39 B.9 JI H -CH2C(=O)OCH
40 B.lb H C(=O)Cll· -C(=O)CH3
41 B.lb C(=O)OCH2CHj C(=0)OCH2CHj -C(=O)OCH:CH
42 B.lb C(=O)CH3 C(=O)CHj -C(»O)CHj
43 B.lb H C(=0)OCH3CHj -C(=O)OCH3CH
Tabuľka 3 ci R H
Z1. č. Pr. Č. R nr'r! R1 Re Rs R* forma soli.
4 B.la H NHj Cl H CN H
5 B.la H NHj Cl H H Cl
61 B.la —CHj“<] NHi Cl H H CN HCI.CjHjOH
62 B13 H N=CH-N(CHj)j Cl H
68 B.16 H Nj Cl H H CN
69 B.6a H NHOH H Cl H CN
70 B.6a H NHOH H F H CN
Tabuľka 5
NH,
ZJ - c. Pr. č. L R6
8 B.2 1' ť» \ H •CN
9 B.2 ’Λ) H -conh2
63 (CHzhCH^CH,)! CN
64 CH2CH=C(CH})2 CN
65 (CH2)2CH=C(C2Hs)2 CN
H H
ZI. č. Pr. č. Ra Rb R1, Rd Re
2 B.ía H H K H H
3 B.la H H H H Cl
44 B.la Cl H H Cl Cl
45 B.la H H H OCFj H
46 B.la H OCHj H H OCHj
47 B.la H H H OCHj H
48 B.la H H H OCH2CH3 H
49 B.la H CHj H H CHj
50 B.la H H H OCHj OCHj
51 B.la H F H H F
52 B.la F F H H F
53 B.la H OCH; H OCHj H
54 B.la CHj CHj H CHj CHj
55 B.la H Br H H OCHj
56 B.la H CFj H H CFj
57 B.la H CH, H H CHj
58 B.la F H H H CFj
59 B.la H F H F H
60 B.la H C(=O)CHj K H OCHj
66 B.5b H H Ci H Ci
67 B.5b H H F H Cl
C. Farmakologicky príklad
Príklad C. 1
Na in vitro vyhodnotenie anti-HIV činidiel sa použil rýchly, citlivý a automatizovaný testovací postup. HIV-1 transformovaná T4-bunková línia. MT-4, o ktorej sa už predtým zistilo (Koyanagi a koľ, Iní. J. Cancer, 36, 445 až 351, 1985), že je vysoko citlivá a permisívna, pokiaľ ide o infekciu HIV, slúži ako cielená bunková línia. Inhibícia cytopatického účinku, indukovaného HIV, sa použila ako koncový bod. Životaschopnosť, tak HlV-infikovaných, ako aj simulovane infikovaných buniek, sa stanovila spektrofotometricky cez in situ redukciu 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Päťdesiatpercentná cytotoxická koncentrácia (CC50 v μΜ) bola definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá z päťdesiatich percent redukovala absorbanciu simulovane infikovanej kontrolnej vzorky. Percentne vyjadrená ochrana, dosiahnutá pomocou testovanej zlúčeniny pre bunky infikované HIV sa vypočítala pomocou tohto vzorca:
(ODt)hiv - (ODc)h[v ---------------------- vyjadrené v % , (ODc)MOck ~ (ODc)mv pričom (ODt)HIv znamená optickú hustotu, meranú pre danú koncentráciu testovanej zlúčeniny v HlV-infikovaných bunkách; (ODc)H[v znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolné neošetrené HIV infikované bunky; (ODc)mock znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolné neošetrené simulovane infikované bunky; všetky hodnoty optickej hustoty sa stanovovali pri 540 nm. Dávka poskytuje päťdesiatpercentnú ochranu, ak sa podľa uvedeného vzorca vypočíta päťdesiatpercentná inhibičná koncentrácia (IC50 v μΜ). Pomer CC50 až IC50 sa definuje ako index selektivity (SI). Ukázalo sa, že zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) účinne inhibujú HIV-1. Príslušné IC50, CC5() a SI hodnoty sú zhrnuté v uvedenej tabuľke 6; čísla v zátvorkách v stĺpcoch „IC5o (μΜ)“ a „CC5o (μΜ)“ uvádzajú počet experimentov, použitých na výpočet stredných hodnôt IC50 a CC50.
Tabuľka 6
Zl. č. IC50 (μΜ) εε50(μΜ) SI
1 0.002 (96) >100 (200) >42553
2 0.29(10) >100(59) >350
3 0.013(12) 51.6 (74) 3972
4 0.24(10) 53.6 (59) 224
5 0.017(13) 47.5 (71) 2793
6 0.380 (6) >100 (30) >263
7 0.01 (11) >100 (53) >14285
8 0.3 (28) 14.4 (122) 4806
9 0.066 (12) 54.4 (60) 830
10 0.17(5) >100(32) >602
11 >10.4 (4) 6.0(17) <1
12 8.1 (4) >20(1) >2
13 0.11 (6) >20 (1) >178
14 0.031 (5) 9.1(1) 293
15 0.061 (7) 44.6 (6) 732
16 2.8 (9) 79.9 (6) 28
17 4-3 (4) >20 (2) >4
18 0.001 (4) >20 (2) >2030
19 0.013(3) 10.4(1) 810
20 >100 (5) 4.3 (2) <1
21 0.002(18) 8.9(11) 4924
22 0.014(7) >100 (7) >6993
23 0.34 (3) 36.7 (2) 106
24 0.068 (3) 36.1 (2) 529
25 0.029 (3) 51.6 (2) 1773
26 0.068 (3) 59.7 (2) 883
27 0.056 (2) 46.8 (2) 837
28 0.003 (3) >100 (1) >37037
29 0.005 (3) 8.7(1) 1741
30 0.04 (3) 16.5(1) 416
31 0.019(2) 9.6(1) 506
32 2.0(1) 83.4 (2) 42
33 0.002 (4) 14.1 (2) 6272
34 0.057 (3) 42.3 (2) 746
35 0.70 (3) 53.0(2) 75
36 0.005 (4) 40.9 (2) 8097
37 0.011 (4) 85.0 (2) 7948
38 >100 (3) >100(11) -
39 0.078 (5) >20(1) >256
40 0.002 (4) >100(2) >41666
41 0.013(4) 40.2 (2) 3125
44 0.003 (16) >100 (63) >35087
45 0.43 (2) >100(2) >233
46 0.040 (3) >100(1) >2506
47 0.082 (6) >20 (1) >243
48 0.074 (6) >20 (1) >269
49 0.091 (6) >20 (1) >220
50 0.079 (4) >20 (1) >252
51 0.031 (4) >20 (1) >640
Tabuľka 6 (pokračovanie)
Zl. č. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
52 0.003 (4) >220
53 0.41 (6) >20 (1) >48
54 0.005 (9) 43.8 (6) 9515
55 0.052(10) >20 (7) >384
56 >74.4 (9) >100 (7) -
57 0.003 (9) 36.8 (6) 11883
58 0.014(8) 20(6) 1418
59 0.42 (6) >100 (4) >241
60 0.039 (8) 71.4 (7) 1841
61 6.9 (9) 53.4 (8) 7
62 0.002 (9) >100 (7) >41666
D. Príklady kompozícií
Nasledujúce formulácie majú ilustrovať typické farmaceutické kompozície podľa vynálezu, vhodné na systematické alebo topické podanie zvieratám a ľudským subjektom.
Výraz „účinná zložka“ (A.I. active ingredient), ako je tu uvádzaný, označuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ.
Príklad D. 1: tablety potiahnuté fóliou Príprava jadra tablety
Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premiešala a potom humidifikovala roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu v približne 200 ml vody. Vlhká prášková zmes sa preosiala, vysušila a opäť preosiala. Potom sa pridalo 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Všetko sa dobre premiešalo a zlisovalo do tabliet. Týmto spôsobom sa získalo 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahovala 10 mg účinnej zložky.
Poťah
Do roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridalo 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridalo 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g polyetylénglykolu sa roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichlórmetánu. Posledný uvedený roztok sa pridal do predtým uvedeného roztoku a potom sa pridalo 2,5 g oktándekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie a všetko sa homogenizovalo. Jadrá tabliet sa potiahli takto získanou zmesou v poťahovacom zariadení.

Claims (16)

1. Substituované diamino-l,3,5-triazínové deriváty so všeobecným vzorcom ich farmaceutický prijateľná kyselinová adičná soľ a stereochemické izoméme formy, v ktorých
R1 a R2 sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar1, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových zvyškoch, monoalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dihydro-2(3H)-furanón, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi, z ktorých každý sa nezávisle zvolí z množiny zahrnujúcej aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminokarbonylamínoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxylovú skupinu, monoalebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a tienylovú skupinu; alebo
R1 a R2 môžu spoločne tvoriť pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, azidoskupinu alebo mono- alebo di(C1.,,alkyl)aniino-Cb4alkylidénovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, Ar1, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a
R4, R5, R7 a R8 sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxyskupinu, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo trihalogénmetyloxyskupinu;
R6 znamená kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu a trihalogénmetyloxyskupinu;
L znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; alkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alebo
L znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; indolylovej skupiny alebo indolylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, fenylovej skupiny alebo fcnylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a
Ar1 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z množiny, zahrnujúcej halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
2. Substituované diamino-l,3,5-triazínové deriváty podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že R1 a R2 sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar1 alebo mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo R1 a R2 môžu spoločne tvoriť pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu alebo morfolinylovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo Ar1; a
Ar1 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; a L znamená radikál so všeobecným vzorcom v ktorom Alk- znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R5, R7 a R8 sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo trihalogénmetyloxyskupinu; alebo
Ra a Rb môžu spoločne tvoriť dvojvalenčný radikál so všeobecným vzorcom -CH=CH-NR9- (a-1), -NR9-CH=CH(a-2),v ktorých R9 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
3. Substituované diamino-l,3,5-triazínové deriváty podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa t ý m , že L znamená alkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka substituované jedným alebo dvoma substituentmi, nezávisle zvolenými z cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; indolylovej skupiny alebo indolylovej skupiny, substituovanej jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkyl-karbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; fenylovej skupiny alebo fenylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku.
4. Substituované diamino-l,3,5-triazínové deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa t ý m , že L znamená 2,6-dichlórfenylmetylovú skupinu.
5. Substituované diamino-l,3,5-triazínové deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa t ý m , že R6 znamená kyanoskupinu alebo aminokarbonylovú skupinu.
SK 285241 Β6
6. Substituované diamino-l,3,5-triazínové deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až5,vyznačujúce sa t ý m , že NR*R2 neznamená aminoskupinu.
7. Substituovaný amino-l,3,5-trazínový derivát podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že je zvolený zo skupiny zahrnujúcej 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-l,3,5-triazin-2-yl]aminojbenzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-(hydroxyamino)-l,3,5-triazín-2-yl]amino]benzonitril alebo ich farmaceutický prijateľnú kyselinovú adičnú soľ.
8. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na použitie ako liečivo.
9. Použitie substituovaného diamino-l,3,5-triazínového derivátu so všeobecným vzorcom (I) v ktorej
R1 a R2 sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar1, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových zvyškoch, monoalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dihydro-2(377)-furanón, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi, z ktorých každý sa nezávisle zvolí z množiny zahrnujúcej aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminokarbonylaminoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxylovú skupinu, monoalebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a tienylovú skupinu; alebo
R1 a R2 môžu spoločne tvoriť pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, azidoskupinu alebo mono-, alebo di(C1.5alkyl)amino-C1.4alkylidénovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, Ar1, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a
R4, R5, R6, R7 a R8 sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxyskupinu, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo trihalogénmetyloxyskupinu;
L znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alebo
L znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; indolylovej skupiny alebo indolylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, fenylovej skupiny alebo fenylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a
Ar1 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z množiny, zahrnujúcej halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;
na výrobu liečiva na liečenie subjektov trpiacich infekciou HIV.
10. Zlúčenina so všeobecným vzorcom v ktorom W5 znamená vhodnú odštiepiteľné skupinu a L, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 sú definované rovnakým spôsobom ako v nároku 1.
11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 7.
12. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že zahrnuje dôkladné zmiešanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 7 s farmaceutický prijateľným nosičom.
13. Spôsob prípravy substituovaného diamino-1,3,5-triazínového derivátu podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje
a) uvedenie medziproduktu so všeobecným vzorcom (II) do reakcie s medziproduktom so všeobecným vzorcom (III), (III) (1-a) v ktorých R3 až R8 a L sú definované rovnakým spôsobom ako v nároku 1, v reakčne inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-a);
b) uvedenie medziproduktu so všeobecným vzorcom (IV) do reakcie s medziprodukom so všeobecným vzorcom (V), (V) <l-H
R1 a R2 definované v nároku 1, ale neznamenajú atóm vodíka, v reakčne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-f-1);
g) uvedenie medziproduktu so všeobecným vzorcom (Xl-b) do reakcie s medziproduktom so všeobecným vzorcom (Xll-b), v ktorom R1, R2, R4 až R8 a L sú definované rovnako ako v nároku 1, v reakčne inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b);
c) odstránenie ochrannej skupiny z medziproduktu so všeobecným vzorcom (VI) (Xl-b) Ŕr
W’-Ar1 (xn-b) v ktorom n znamená 1 až 4, P znamená vhodnú ochrannú skupinu, R1 až R8 majú rovnaký význam ako v nároku 1, jednotlivé R’ sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylskupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, známymi spôsobmi používanými na odstraňovanie ochranných skupín za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-c);
d) uvedenie medziproduktu so všeobecným vzorcom (VII) do reakcie s aminoderivátom so všeobecným vzorcom (VIII), v ktorom W3 znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu L, Ar1 je definované rovnako ako v nároku 1 a R1 a R2 sú rovnaké ako R1 a R2 definované v nároku 1, ale neznamenajú atóm vodíka, v reakčne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-f-2);
alebo ak je to žiaduce, prevedenie zlúčenín so všeobecným vzorcom (ľ) pomocou známych transformačných reakcií na akékoľvek ďalšie; a ďalej, ak je to žiaduce, prevedenie zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) na kyselinovú adičnú soľ ošetrením kyselinou alebo naopak, prevedenie kyselinovej adičnej formy na voľnú bázu ošetrením pomocou alkálie; a ak je to žiaduce, prípravu ich stereochemicky izomémych foriem.
14. Kombinácia zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 9 a ďalšej antivírusovej zlúčeniny.
15. Kombinácia podľa nároku 14 na použitie ako lieči- vo.
16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a účinné zložky: (a) zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 9 a (b) ďalšiu antiretrovirusovú zlúčeninu.
v ktorom W1 znamená vhodnú odtrhnuteľnú skupinu, L má rovnaký význam ako v nároku 1 a R2 až R8 sú definované rovnako ako v nároku 1, v reakčne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy a v prípade, ak R2 obsahuje chránený hydroxylový zvyšok, následné odstránenie ochrannej skupiny známymi metódami za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-d);
e) uvedenie medziproduktu so všeobecným vzorcom (IX) do reakcie s medziproduktom so všeobecným vzorcom (X),
H n \
Koniec dokumentu (IX) W H v ktorom W2 znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu a Ar1 a L sú definované rovnako ako v nároku 1, v reakčne inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-e);
f) uvedenie medziproduktu so všeobecným vzorcom (XI) do reakcie s medziproduktom so všeobecným vzorcom (XII), <xn Ŕ1' txn) (l-f-l) v ktorom W3 znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu L, R4 až R8 sú definované rovnako ako v nároku 1 a R1 a R2 sú rovnaké ako
SK1319-97A 1996-10-01 1997-09-29 Deriváty substituovaného diamino-1,3,5-triazínu, spôsob výroby týchto zlúčenín, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené zlúčeniny a takisto použitie týchto zlúčenín ako liečiva SK285241B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2726096P 1996-10-01 1996-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK131997A3 SK131997A3 (en) 1999-06-11
SK285241B6 true SK285241B6 (sk) 2006-09-07

Family

ID=21836641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1319-97A SK285241B6 (sk) 1996-10-01 1997-09-29 Deriváty substituovaného diamino-1,3,5-triazínu, spôsob výroby týchto zlúčenín, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené zlúčeniny a takisto použitie týchto zlúčenín ako liečiva

Country Status (34)

Country Link
US (4) US6380194B1 (sk)
EP (1) EP0834507B1 (sk)
JP (1) JP4127882B2 (sk)
KR (1) KR100478846B1 (sk)
CN (1) CN1083438C (sk)
AP (1) AP914A (sk)
AR (1) AR008864A1 (sk)
AT (1) ATE267179T1 (sk)
AU (1) AU740809B2 (sk)
BR (1) BR9704937A (sk)
CA (1) CA2216486A1 (sk)
CZ (1) CZ297333B6 (sk)
DE (1) DE69729153T2 (sk)
DK (1) DK0834507T3 (sk)
EE (1) EE03826B1 (sk)
ES (1) ES2221679T3 (sk)
HK (1) HK1009676A1 (sk)
HR (1) HRP970526B1 (sk)
HU (1) HU225270B1 (sk)
ID (1) ID19599A (sk)
IL (1) IL121849A (sk)
MY (1) MY123803A (sk)
NO (1) NO311614B1 (sk)
NZ (1) NZ328854A (sk)
OA (1) OA10620A (sk)
PL (1) PL190155B1 (sk)
PT (1) PT834507E (sk)
RU (1) RU2186774C2 (sk)
SG (1) SG53075A1 (sk)
SI (1) SI0834507T1 (sk)
SK (1) SK285241B6 (sk)
TR (1) TR199701070A2 (sk)
TW (1) TW411335B (sk)
ZA (1) ZA978766B (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
KR100658489B1 (ko) * 1998-11-10 2006-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 복제를 억제하는 피리미딘
SI1129079T1 (sl) * 1998-11-10 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituirani triazinski derivati z anti-HIV aktivnostjo
JP4919566B2 (ja) * 1999-09-24 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗ウイルス組成物
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
AU2735201A (en) * 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
EP1282607B1 (en) 2000-05-08 2015-11-11 Janssen Pharmaceutica NV Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
AU783981C (en) 2000-05-08 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV replication inhibitors
CA2451125A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
NZ531853A (en) 2001-11-01 2006-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
AU2002363174B2 (en) 2001-11-01 2008-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
EP1509515A4 (en) 2002-05-16 2006-07-05 Cytovia Inc SUBSTITUTED 4-ARYL-4H-PYRROLO 2,3-H | CHROMENES AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND INDUCERS OF APOPTOSIS AND THEIR USE
AU2003241482A1 (en) * 2002-05-16 2003-12-02 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
WO2004074266A1 (en) 2003-02-07 2004-09-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
CL2004000306A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
CN101035773B (zh) 2004-08-10 2012-06-06 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
WO2006024175A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Prometic Biosciences Inc. 2,4,6-TRIAMINO-S-TRIAZINE-BASED COMPOUNDS WHICH BIND TO THE TAIL (Fc) PORTION OF IMMUNOGLOBULINS AND THEIR USE
TW200626561A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-substituted pyrimidines
TW200626560A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-carbo-or heterocyclic substituted pyrimidines
TW200626574A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
RU2403254C2 (ru) 2004-10-29 2010-11-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Бициклические производные пиримидина, ингибирующие вич
EP1890703B1 (en) 2005-06-14 2016-05-11 Taigen Biotechnology Pyrimidine compounds as chemokine receptors inhibitors
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
CA2923637C (en) * 2006-12-29 2018-10-02 Janssen Sciences Ireland Uc Hiv inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
CN101573343B (zh) 2006-12-29 2016-02-24 爱尔兰詹森科学公司 抑制人免疫缺陷病毒的6-取代的嘧啶
WO2008131547A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Prometic Biosciences Inc. 'triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives'
US8372849B2 (en) * 2008-04-21 2013-02-12 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Heterocyclic compounds
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
US9058223B2 (en) * 2011-04-22 2015-06-16 Microsoft Technology Licensing Llc Parallel entropy encoding on GPU
US9549558B2 (en) * 2012-10-24 2017-01-24 Basf Se Herbicidal azines
CN106458937A (zh) * 2014-04-11 2017-02-22 巴斯夫欧洲公司 作为除草剂的二氨基三嗪衍生物
WO2016059647A2 (en) * 2014-10-13 2016-04-21 SHRI CHHATRAPTI SHIVAJI COLLEGE Maharashtra, India) Triaminotriazine picolinonitrile derivatives as potent reverse transcriptase inhibitor of hiv-1
CN105837525B (zh) * 2016-03-25 2019-05-28 浙江工业大学 2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE226474C (sk)
US2309663A (en) * 1943-01-26 Process fok preparing substituted
US2817814A (en) 1953-08-13 1957-12-24 Gen Electric Corona detection probe
GB771327A (en) 1953-10-26 1957-03-27 Monsanto Chemicals Production of heat hardenable melamine-formaldehyde condensation products
US2817614A (en) * 1953-10-26 1957-12-24 Monsanto Chemicals Internally plasticized melamine resins and laminates made therewith
JPS4927592B1 (sk) * 1970-05-13 1974-07-18
GB1390235A (en) 1971-08-07 1975-04-09 Kakenyaku Kako Kk 2-amino-4,6substituted-s triazines and methods for their preparation
DE3724379A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung feinteiliger magnetischer hexaferritpigmente
WO1993010116A1 (en) * 1991-11-12 1993-05-27 Pfizer Inc. Triazine derivatives for enhancing antitumor activity
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
WO1995010506A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
EE9700253A (et) 1998-04-15
US20020147181A1 (en) 2002-10-10
BR9704937A (pt) 2000-06-06
RU2186774C2 (ru) 2002-08-10
ID19599A (id) 1998-07-23
SI0834507T1 (en) 2004-10-31
MY123803A (en) 2006-06-30
TR199701070A2 (xx) 1998-04-21
KR19980032428A (ko) 1998-07-25
DE69729153T2 (de) 2005-01-27
CN1180698A (zh) 1998-05-06
ES2221679T3 (es) 2005-01-01
ZA978766B (en) 1999-03-30
AP9701109A0 (en) 1997-10-31
TW411335B (en) 2000-11-11
MX9707511A (es) 1998-06-30
AP914A (en) 2000-12-18
US6858609B2 (en) 2005-02-22
HUP9701596A2 (hu) 1999-06-28
KR100478846B1 (ko) 2006-06-13
PT834507E (pt) 2004-10-29
HRP970526B1 (en) 2002-10-31
OA10620A (en) 2002-09-03
US7449575B2 (en) 2008-11-11
NO974368L (no) 1998-04-02
EP0834507B1 (en) 2004-05-19
AU740809B2 (en) 2001-11-15
JP4127882B2 (ja) 2008-07-30
AR008864A1 (es) 2000-02-23
IL121849A0 (en) 1998-02-22
NZ328854A (en) 2000-10-27
SG53075A1 (en) 1998-09-28
CZ299397A3 (cs) 1998-11-11
EP0834507A1 (en) 1998-04-08
NO311614B1 (no) 2001-12-17
EE03826B1 (et) 2002-08-15
PL190155B1 (pl) 2005-11-30
HUP9701596A3 (en) 2000-04-28
HRP970526A2 (en) 1998-10-31
PL322369A1 (en) 1998-04-14
HU9701596D0 (en) 1997-11-28
HU225270B1 (en) 2006-08-28
US20060189614A1 (en) 2006-08-24
SK131997A3 (en) 1999-06-11
CA2216486A1 (en) 1998-04-01
DK0834507T3 (da) 2004-09-06
US6962916B2 (en) 2005-11-08
US6380194B1 (en) 2002-04-30
NO974368D0 (no) 1997-09-22
IL121849A (en) 2001-08-26
DE69729153D1 (de) 2004-06-24
HK1009676A1 (en) 1999-06-04
US20030199473A1 (en) 2003-10-23
ATE267179T1 (de) 2004-06-15
AU3926697A (en) 1998-04-09
CZ297333B6 (cs) 2006-11-15
JPH10114759A (ja) 1998-05-06
CN1083438C (zh) 2002-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285241B6 (sk) Deriváty substituovaného diamino-1,3,5-triazínu, spôsob výroby týchto zlúčenín, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené zlúčeniny a takisto použitie týchto zlúčenín ako liečiva
US20060049177A1 (en) Induction heating cooker
EP1066269B1 (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
UA72458C2 (uk) Похідні піримідину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб її отримання, комбінація сполук та продукт для лікування віл
KR20010034269A (ko) Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
EP0945442A1 (en) Trisubstituted pyrimidine derivatives
MXPA97007511A (en) Derivatives of diamino-1,3,5-triazina substituted, its preparation, compositions that contain them and the use of the mis
MXPA00009436A (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
MXPA00009435A (en) Hiv inhibiting pyrimidine derivatives
CZ20003398A3 (cs) Deriváty trisubstituovaného 1,3,5-triazinu pro léčbu infekcí HIV