CZ20003398A3

CZ20003398A3 - Deriváty trisubstituovaného 1,3,5-triazinu pro léčbu infekcí HIV

Info

Publication number: CZ20003398A3
Application number: CZ20003398A
Authority: CZ
Inventors: Frederik Frans Desiré Daeyaert; Corte Bart De; Jonge Marc René De; Jan Heeres; Chih Yung Ho; Paul Adriaan Jan Janssen; Robert W. Kavash; Lucien Maria Henricus Koymans; Michael Joseph Kukla; Donald William Ludovici
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1999-03-24
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2001-02-14

Abstract

Použití sloučenin obecného vzorce I, jejich N-oxidů, farmaceuticky přijatelných solí ajejich stereochemicky izomerních forem, kde Aje CH, CR4 nebo Ν; n je 0, 1, 2, 3 nebo 4; R1 a R2 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, Ci.^alkyl, Ci-i2alkyloxy, i2alkylkarbonyl, Ci_i2alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mononebo di(Ci_i2alkyl)amino, mono- nebo di(C|_ i2alkyl)aminokarbonyl, kde každá ze shora uvedených Ci_ i2alkylových skupin může být případně substituována; nebo R1 a R2 spolu mohou tvořit pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido nebo mono- nebo di(C1_i2alkyl)aminoCi_ 4alkyliden; R3 je vodík, aryl, Ci_6alkylkarbonyl, případně substituovaný Ci_6alkyl„ a každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, Ci.6alkyl, Ci_6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyl nebo trihalomethyloxy; L je -X-R5 nebo -X-AlkR6; kde R5 a R6 jsou nezávisle indanyl, indolyl nebo fenyl; každý z uvedeného indanylu, indolylu nebo fenylu může být substituován; X je -NR3-m -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- nebo -S(=O)2-; aryl je případně substituovaný fenyl; Het je případně substituovaný alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek; pro přípravu léčiva pro léčbu subjektů, kteří trpí infekcí HIV (Human Immunodeficiency Virus). Nové sloučeniny, které jsou podskupinou sloučenin obecného vzorce I, jejich příprava a farmaceutické prostředky, které je obsahují.

Description

Deriváty trisubstituovaného 1,3,5-triazinu pro léčbu infekcí HIV

Oblast techniky

Vynález se týká trisubstituovaných derivátů 1,3,5-triazinu, které jsou schopny inhibovat replikaci HIV. Vynález se dále týká způsobů přípravy těchto sloučenin a farmaceutických prostředků které je obsahují. Vynález se také týká použití uvedených sloučenin při přípravě léčiva užitečného pro léčbu subjektů, kteří trpí infekcí HIV (Human

Immunodeficiency Virus).

Dosavadní stav techniky

Substituované 1,3,5 triaziny jsou popsány ve stavu techniky.

Například Zerkowski a kol. v Chem. Mater (1994), 6(8), 1250-1257 popisuje 4-[[4-amino-6-[(4-jodfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril a je použit ke studiu krystalové struktury H-vázaných komplexů. US patent 2 671 810 popisuje 4-kyanoanilino substituované 1,3,5-triaziny, které jsou užitečné jako plastifikátory, povrchově aktivní činidla a jako složky parfémů. Patent V. Británie 701789 popisuje způsob přípravy 4-kyanoanilinosubstituovaných 1,3,5-triazinů.

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I účinně inhibují replikaci HIV a následně mohou být užitečné pro léčbu jednotlivců infikovaných HIV.

Předkládaný vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I

-· 2’ -

jejich N-oxidů, farmaceuticky přijatelných adičních solí a jejich stereoizomerních forem, kde A je CH, CR⁴ nebo N;

n j e 0, 1, 2, 3 nebo 4;

R¹ a R² jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, C1_12alkyl, C-^-^alkyloxy, Ci-ižalkylkarbonyl, C-L_12alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- nebo di(C1_12^a4^yDamino, mono- nebo dKC-L. ,12alkyl)aminokarbonyl, kde každá ze shora uvedených Ci_i₂alkyl°vý^ch skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C₁_galkyloxy, hydroxyC₁_galkyloxy, karboxyl, C-|__g alkyl oxykarbonyl, kyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- nebo di (C-_L_galkyl) amino, aryl a Het; nebo

R¹ a R² spolu mohou tvořit pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido nebo mono- nebo di (C-^-^alkyl) aminoC₁_₄alkyliden;

R² je vodík, aryl, C₁_galkylkarbonyl, C₁_galkyl, C₁_galkyloxykarbonyl, C₁_galkyl substituovaný C₁_galkyloxykarbonylem; a každé R⁴ je nezávisle hydroxy, halo, C₁_galkyl, C-^galkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyl nebo trihalomethyloxy;

L je -X-r5 nebo -X-Alk-R^; kde

R⁵ a R⁶ jsou nezávisle indanyl, indolyl nebo fenyl; každý z uvedeného indanylu, indolylu nebo fenylu může být substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který _tzahrnuje halogen, C₁_₆alkyl, C₁_galkyloxy, hydroxy, C₁__galkylkarbonyl C₁_₆alkyloxykarbonyl, formyl, kyano, nitro, amino a trifluormethyl; a

X je -NR³-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -S-, -S(=0)- nebo -S(=0)₂~; Alk je C₁_₄alkandiyl,· aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle -vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, C₁_galkyl, C₁_galkyloxy, kyano, nitro a trifluormethyl;

Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek, kde uvedený alifatický heterocyklický zbytek je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl a tetrahydrothienyl, kde každý z uvedeného alifatického heterocyklického zbytku může být případně substituován oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zbytek je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a pyridazinyl, kde každý . z uvedených aromatických heterocyklických zbytků může být substituován hydroxyskupinou;

pro přípravu léčiva pro léčbu subjektů, kteří trpí infekcí HIV.

Předkládaný vynález se také týká způsobu léčení teplokrevných živočichů trpících infekcí HIV. Uvedený způsob spočívá v podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo stereochemicky izomerní formy ve směsi s farmaceutickým nosičem.

Zvláštní provedení předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce

kde proměnné R¹, R², R³ a L jsou definovány ve vzorci I; a A' je CH nebo N;

R⁴ je kyano, aminokarbonyl, nitro nebo trifluormethyl; s podmínkou, že * když R⁴ je kyano, R³ je vodík, L je -X-R⁵, kde X je NH a

R⁵ je 4-kyanofenyl nebo 4-jodfenyl, potom skupina NR⁴R² je jiná než NH₂, NH[CH₂CH₂N(C₂H₅)₂], N(C₂H₅)₂, NHCH₃, NHC₂H₅nebo NH(4-kyanofenyl);

* když R⁴ je trifluormethyl, R³ je vodík, L je -X-R⁵, kde X je NH a R⁵ je 4-trifluormethylfenyl, potom skupina NR⁴R²je jiná než NH₂ nebo N[ (CH₂) gCH-^l ₂ ;

* když R⁴ je nitro, R³ je vodík nebo methyl, L je -X-R⁵, kde

X je NH nebo N-CH₃ a R⁵ je 4-fluorfenyl,

2,β-dimethylfenyl, 4-methylfenyl nebo 4-nitrofenyl, potom skupina NR⁴R² je jiná než NHaryl, NCH₃aryl, N(aryl)₂, NH₂, nh[ch₂ch₂n(c₂h₅)₂], nh[ch₂ch₂n(ch₃)₂], NH[CH₂C(=O)OC₂H₅], NH[CH₂C(=O)OH] nebo N(C₂H₅)₂;

* když R⁴ je nitro, R³ je vodík, L je -X-R⁵, kde X je S(O)₂ nebo S a R⁵ je fenyl nebo 4-chlorfenyl, pak R¹ a R² jsou jiné než aryl nebo C₁_₁₂alkyl substituovaný jednou nebo více karboxylovými skupinami;

jejich N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelných adičních solí nebo stereochemicky izomerních forem.

Shora uvedené a následující výrazy mají tento význam:

Halogen znamená fluor, chlor, brom a jod; C-j__₄alkyl jako skupina nebo část skupiny znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 * « • r

A ·*» • ·

3· * » ·« ·· 44 4 4 9 4

4 9 4 4 9

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

44 44 4 4 4 44 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl a podobně; C₁_galkyl jako skupina nebo část skupiny znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jak je definováno pro C₁_₄alkyl a rovněž jejich vyšší homology obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl nebo hexyl; C₁_₁₀alkyl jako skupina nebo část skupiny znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jak je definováno pro C₁_₆alkyl a rovněž jejich vyšší homology obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, jako je například heptyl, oktyl, nonyl nebo decyl; Ci_i2^alkyl jako skupina nebo část skupiny znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jak je definováno pro C-L-^alkyl a rovněž jejich vyšší homology obsahující 11 nebo 12 atomů uhlíku, jako je například undecyl, dodecyl a podobně; C₁_₄alkyliden jako skupina nebo část skupiny znamená geminální dvojmocné uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například metyhlen, ethyliden, propyliden, butyliden a podobně; C₁_₄alkandiyl jako skupina nebo část skupiny znamená skupiny uvedené shora pro C₁_₄alkyliden a rovněž další dvojmocné uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy, jako je například 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl a podobně.

Když R⁵ je případně substituovaný indanyl nebo indonyl, je výhodně připojen ke zbývající části molekuly přes kondenzovaný fenylový kruh. Například R⁵ je výhodně 4-, 5-,

6- nebo 7-indolyl.

Výraz (=0) jak se užívá shora tvoří karbonylovou část, pokud je vázán k atomu uhlíku.

Když se kterákoliv z proměnných (například aryl, R³, R⁴ atd.) vyskytuje více než jedenkrát v kterékoliv složce, každá definice je nezávislá.

• * · • ti · ·

Čáry nakreslené ke kruhovému systému od substituentu indikuje, že vazba může být připojena ke kterémukoliv vhodnému atomu kruhu. Například skupina R⁴ může být připojena ke kterémukoliv přístupnému atomu uhlíku fenylového nebo pyridylového kruhu.

Výraz farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli, jak se zde používá zahrnuje terapeuticky účinné netoxické formy kyselých adičních solí, které jsou schopné tyto sloučeniny obecného vzorce I nebo 1' tvořit. Sloučeniny obecného vzorce I nebo I', které mají bázické vlastnosti, mohou být převedeny na farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli působením vhodné kyseliny na uvedenou bázickou formu. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jakými jsou kyseliny halogenovodíkové, například kyselina bromovodíková; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jakými jsou například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina malonová., kyselina jantarová (tj. kyselina butandiová), kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.

Výraz adiční soli rovněž zahrnuje hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo 1' schopny tvořit. Příkladem takových forem jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.

Výraz stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I nebo I', jak se zde používá definuje všechny možné sloučeniny, tvořené stejnými atomy navázanými stejným sledem vazeb, ale mající rozdílné trojrozměrněné struktury, které

nejsou zaměnitelné a které mohou sloučeniny obecného vzorce I nebo 1' vykazovat. Není-li uvedeno jinak, zahrnuje chemické označení sloučeniny směs všech možných stereochemicky izomerních forem, které může uvedená sloučenina vykazovat. Tato směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekuly uvedené struktury. Všechny stereochemicky izomení formy sloučenin obecného vzorce I nebo I', jak ve své čisté formě, tak ve vzájemné směsi spadají do rozsahu vynálezu.

Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo I' mohou rovněž existovat ve svých tautomerních formách, tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně vyznačeny ve výše uvedeném obecném vzorci rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Výraz sloučeniny obecného vzorce I nebo sloučeniny obecného vzorce I' rovněž zahrnuje jejich N-oxidy, jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a všechny stereoizomerní formy.

Výhodné L je -X-R⁵, kde R⁵ je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C₁_₆alkyl, C-j__galkyloxy, kyano, C₁_galkylkarbonyl, nitro a trifluormethyl.

Rovněž výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny podle vynálezu, kde R⁵ a R⁵ j sou indanyl nebo indolyl, oba případně substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, C1_6alkyl, C-j__galkyloxy, hydroxy, C-j__galkylkarbonyl, C-^ _g alkyl oxykarbonyl, formyl, kyano, nitro, amino a trifluormethyl; nebo R⁵ a R⁵ jsou fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, C-j^.galkyl, C1_galkyloxy, hydroxy, _galkylkarbonyl,

C₁_galkyloxykarbonyl, formyl, kyano, nitro, amino

a trifluormethyl, přičemž alespoň jeden ze substituentů je v ortho poloze ve vztahu k -X- nebo -X-Alk-.

Zejména L je 2,3,4,5,6-pentachlorfenoxy,

2.3.5.6- tetrafluor-4-hydroxyfenoxy, 2,3,6-trichlorfenoxy,

2.4.6- tribrom-3,5-dimethylfenoxy, 2,4,6-tribromfenoxy,

2.4.6- trichlorfenoxy, 2,4,6-trifluorfenoxy,

2.4.6- trimethylfenoxy, 2,4-dichlor-3,5,6-trimethylfenoxy,

2.4- dichlor-6-methylfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy,

2.4- dimethylfenoxy, 2,5-dimethylfenoxy,

2.6- dibrom-4-chlor-3,5-dimethylfenoxy,

2.6- dibrom-4-methylfenoxy, 2,6-dichlor-4-fluorfenoxy,

2.6- dichlorfenoxy, 2,6-dimethoxyfenoxy,

2.6- dimethyl-4-nitrofenoxy, 2,6-dimethylfenoxy,

2-acetyl-4,6-dichlorofenoxy, 2-acetyl-4,6-difluorfenoxy,

2-amino-4,6-dichlor-5-methylfenoxy,

4-acetyl-2,6-dimethylfenoxy, 4-amino-2,6-dimethylfenoxy, 4-brom-2,6-dimethylfenoxy, 4-brom-2-chlor-6-methylfenoxy, 4-chlor-2,3,6-trimethylfenoxy, 4-chlor-2,6-dimethylfenoxy, 4-kyano-2-methoxyfenoxy, 4-formyl-2,6-dimethylfenoxy,

4-jod-2,6-dimethylfenoxy, 2,3,4,5,6-pentafluoranilino,

2.3.4- trimethoxy-6-(methyloxykarbonyl)anilino,

2.4.6- tribromanilino, 2,4,6-trichloranilino,

2.4.6- trimethoxyanilino, 2,4,6-trimethylanilino,

2.4- dichlor-6-methylanilino,

2.4- dichlor-6-trifluormethylanilino,

2.6- dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-dibrom-4-methylanilino,

2.6- dichlor-4-trifluormethylanilino, 2,6-dichloranilino,

2.6- diethylanilino, 2,6-dimethylanilino,

2-acetyl-5-methylanilino, 2-brom-4,6-difluoranilino,

2-chlor-4,6-dimethylanilino, 2-chlor-4-fluor-5-methylanilino 2-chlor-6-methylanilino, 2-etyl-6-methylanilino,

2- isopropyl-6-methylanilino, 3-amino-2,4,6-trimethylanilino,

3- brom-2,4,6-trimethylanilino, 3-chlor-2,6-dimethylanilino,

4- brom-2,6-diethylanilino, 4-brom-2,6-dimethylanilino,

4-brom-2-chlor-6-methylanilino, 4-methylanilino,

N-metyl-2,4,6-trimethylanili.no, 2,4,5-trichlorfenylthio,

2.4.6- trimethylfenylthio, 2,4-dichlorfenylthio,

2.4- difluorfenylthio, 2,4-dimethylfenylthio,

2.6- dichlorfenylthio, 2-chlor-4-fluorfenylthio,

2.4.6- trichlorfenylhydrazinyl, 2,6-dichlorfenylhydrazinyl,

2.4- dichlor-6-methylbenzylamino, 2,4-dimethoxybenzylamino, indol-4-yloxy, nebo 5-acetyl-7-methylindan-4-yloxy;

zvláště L je 2,3,4,5,6-pentachlorfenoxy,

2.3.6- trichlorfenoxy, 2,4,6-tribrom-3,5-dimethylfenoxy,

2.4.6- tribromfenoxy, 2,4,6-trichlorfenoxy,

2.4.6- trifluorfenoxy, 2,4,6-trimethylfenoxy,

2.4- dichlor-3,5,6-trimethylfenoxy,

2.4- dichlor-6-methylfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy,

2.4- dimethylfenoxy, 2,5-dimethylfenoxy,

2.6- dibrom-4-chlor-3,5-dimethylfenoxy,

2.6- dibrom-4-methylfenoxy, 2,6-dichlor-4-fluorfenoxy,

2.6- dichlorfenoxy, 2,6-dimethoxyfenoxy,

2.6- dimehtyl-4-nitrofenoxy, 2,6-dimethylfenoxy, 2-acetyl-4,6-difluorfenoxy, 4-acetyl-2,6-dimethylfenoxy,

4-brom-2,6-dimethyl-fenoxy, 4-brom-2-chlor-6-methylfenoxy, 4-chlor-2,3,6-trimethylfenoxy, 4-chlor-2,6-dimethylfenoxy, 4-kyan-2-methoxyfenoxy, 4-formyl-2,6-dimethylf enoxy,

4-jod-2,6-dimethylfenoxy, 2,4,6-tribromanilino,

2.4.6- trichloranilino, 2,4,6-trimethoxyanilino,

2.4.6- trimethylanilino, 2,4-dichlor-6-methylanilino,

2.4- dichlor-6-trifluormethylanilino,

2.6- dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-dibrom-4-methylanilino,

2.6- dichlor-4-trifluormethylanilino, 2,6-dichloranilino,

2.6- diethylanilino, 2,6-dimethylanilino,

2-brom-4,6-difluoranilino, 2-chlor-4,6-dimethylanilino,

2-chlor-4-fluor-5-methylanilino, 2-chlor-6-methylanilino,

2- etyl-6-methylanilino, 3-amino-2,4,6-1rimethylanilino,

3- brom-2,4,6-trimethylanilino, 3-chlor-2,6-dimethylanilino,

4- brom-2,6-diethylanilino, 4-brom-2,6-dimethylanilino,

4-brom-2-chlor-6-methylanilino, N-metyl-2,4,6-trimethylanilino,

- ίο

2,4,5-trichlorfenylthio, 2,4,6-trimethylfenylthio,

2.4- dichlorfenylthio, 2,4-difluorfenylthio,

2.4- dimethylfenylthio, 2,6-dichlorfenylthio,

2-chlor-4-fluorfenylthio, 2,4,6-trichlorfenylhydrazinyl,

2.6- dichlorfenylhydrazinyl, 2,4-dichlor-6-methylbenzylamino, nebo 5-acetyl-7-methylindan-4-yl-oxy;

výhodněji L je 2,3,6-trichlorfenoxy,

2.4.6- tribrom-3,5-dimethylfenoxy, 2,4,6-trichlorfenoxy,

2.4.6- trifluorfenoxy, 2,4,6-trimethylfenoxy,

2.4- dichlor-6-methylfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy,

2.4- dimethylfenoxy, 2,5-dimethylfenoxy,

2.6- dibrom-4-methylfenoxy, 2,6-dichlor-4-fluorfenoxy,

2.6- dichlorfenoxy, 2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy,

2.6- dimethylfenoxy, 4-acetyl-2,6-dimethylfenoxy,

4-brom-2,6-dimethyl-fenoxy, 4-brom-2-chlor-6-methylfenoxy, 4-chlor-2,3,6-trimethylfenoxy, 4-chlor-2,6-dimethylfenoxy, 4-formyl-2,6-dimethylfenoxy, 4-jod-2,6-dimethylfenoxy,

2.4.6- tribromanilino, 2,4,6-trichloranilino,

2.4.6- trimethylanilino, 2,4-dichlor-6-methylanilino,

2.4- dichlor-6-trifluormethylanilino,

2.6- dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-dibrom-4-methylanilino,

2.6- dichlor-4-trifluormethylanilino, 2,6-dichloranilino,

2.6- dimethylanilino, 2-brom-4,6-difluoranilino,

-chlor-4,6-dimethylanilino, 2 -chlor-6-methylanilino,

2- etyl-6-methylanilino, 3-amino-2,4,6-trimethylanilino,

3- brom-2,4,6-trimethylanilino, 3-chlor-2,6-dimethylanilino,

4- brom-2,6-diethylanilino, 4-brom-2,6-dimethylanilino,

4- brom-2 -chlor-6-methylanilino,

N-methyl-2,4,6-trimethylanilino,

2,4,5-trichlorfenylthio, 2,4,6-trimethylfenylthio,

2.4- dichlorfenylthio, 2,4-dimethylfenylthio,

2.6- dichlorfenylthio, 2-chlor-4-fluorfenylthio,

2.4.6- trichlorfenylhydrazinyl, 2,6-dichlorfenylhydrazinyl,

2.4- dichlor-6-metylbenzylamino, nebo

5- acetyl-7-metylindan-4-yl-oxy;

• · « · • · · · • ··

Zvlášť zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo 1' kde L je -X-R⁵.

Zvláštní skupina sloučenin jsou ty sloučeniny obecného obecného vzorce I', kde R⁴' je kyano, L je -X-R⁵ a R⁵ je jiné než 4-kyanofenyl nebo 4-jodfenyl, zejména R⁵ je fenyl substituovaný dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, C₁_₆alkyl, C₁_galkyloxy, hydroxy, C₁_galkylkarbonyl, C-L-galkyloxykarbonyl, formyl, kyano, nitro, amino a trifluormethyl.

Další zvláštní skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I', kde R⁴' je aminokarbonyl.

Rovněž zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I' , kde A' j e CH.

Ještě další zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I', kde L je -X-R⁵, kde X je -NR⁵-, -NH-NH-, -N=Nnebo -0- a R⁵ je indanyl, indolyl nebo fenyl; každý z uvedeného indanylu, indolylu nebo fenylu může být substituován dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, C-^-galkyl, C₁_galkyloxy, hydroxy, C₁_galkylkarbonyl,

C-^_galkyloxykarbonyl, formyl, kyano, nitro, amino a trifluormethyl.

Ještě další zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I', kde R⁴' je kyano a L je -X-Alk-R⁶-.

Vhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I', kde R⁴ je aminokarbonyl, trifluormethyl nebo kyanoskupina a L je 2,3,4,5,6-pentachlorfenoxy,

2,3,5,6-tetrafluor-4-hydroxyfenoxy, 2,3,6-trichlorfenoxy, ♦ ·

2.4.6- tribrom-3,5-dimethylfenoxy, 2,4,6-tribromfenoxy,

2.4.6- trichlorfenoxy, 2,4,6-trifluorfenoxy,

2.4.6- trimethylfenoxy, 2,4-dichlor-3,5,6-trimethylfenoxy,

2.4- dichlor-6-methylfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy,

2.4- dimethylfenoxy, 2,5-dimethylfenoxy,

2.6- dibrom-4-chlor-3,5-dimethylfenoxy,

2.6- dibrom-4-methylfenoxy, 2,6-dichlor-4-fluorfenoxy,

2.6- dichlorfenoxy, 2,6-dimethoxyfenoxy,

2.6- dimethyl-4-nitrofenoxy, 2,6-dimethylfenoxy,

2-acetyl-4,6-dichlorofenoxy, 2-acetyl-4,6-difluorfenoxy,

2-amino-4,6-dichlor-5-methylfenoxy,

4-acetyl-2,6-dimethylfenoxy, 4-amino-2,6-dimethylfenoxy, 4-brom-2,6-dimethylfenoxy, 4-brom-2-chlor-6-methylfenoxy, 4-chlor-2,3,6-trimethylfenoxy, 4-chlor-2,6-dimethylfenoxy,

4-kyano-2-methoxyfenoxy, 4-formyl-2,6-dimethylfenoxy,

4-j od-2,6-dimethylfenoxy, 2,3,4,5,6-pentafluoranilino,

2.3.4- trimethoxy-6-(methyloxykarbonyl)anilino,

2.4.6- tribromanilino, 2,4,6-trichloranilino,

2,4,6 -trimethoxyanilino, 2,4,6-trimethylanilino,

2.4- dichlor-6-methylanilino,

2.4- dichlor-6-trifluormethylanilino,

2.6- dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-dibrom-4-methylanilino,

2.6- dichlor-4-trifluormethylanilino, 2,6-dichloranilino,

2.6- diethylanilino, 2,6-dimethylanilino,

2-acetyl-5-methylanilino,

2-brom-4,6-difluoranilino, 2-chlor-4,6-dimethylanilino,

2-chlor-4-fluor-5-methylanilino, 2-chlor-6-methylanilino,

2- etyl-6-methylanilino, 2-isopropyl-6-methylanilino,

3- amino-2,4,6-trimethylanilino, 3-brom-2,4,6-trimethylanilino

3- chlor-2,6-dimethylanilino, 4-brom-2,6-diethylanilino,

4- brom-2,6-dimethylanilino, 4-brom-2-chlor-6-methylanilino,

4-methylanilino, N-metyl-2,4,6-trimethylanilino,

2,4,5-trichlorfenylthio, 2,4,6-trimethylfenylthio,

2.4- dichlorfenylthio, 2,4-difluorfenylthio,

2.4- dimethylfenylthio, 2,6-dichlorfenylthio,

2-chlor-4-fluorfenylthio, 2,4,6-trichlorfenylhydrazinyl, • ·

2.6- dichlorfenylhydrazinyl, 2,4-dichlor-6-methylbenzylamino

2.4- dimethoxybenzylamino, indol-4-yloxy, nebo

5-acetyl- 7-methylindan-4-yloxy;

Další vhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I', kde R⁴ je nitro a L je 2,3,4,5,6-pentachlorfenoxy,

2.3.5.6- tetrafluor-4-hydroxyfenoxy, 2,3,6-trichlorfenoxy,

2.4.6- tribrom-3,5-dimethylfenoxy, 2,4,6-tribromfenoxy,

2.4.6- trichlorfenoxy, 2,4,6-trifluorfenoxy,

2.4.6- trimethylfenoxy, 2,4-dichlor-3,5,6-trimethylfenoxy,

2.4- dichlor-6-methylfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy,

2.4- dimethylfenoxy, 2,5-dimethylfenoxy,

2.6- dibrom-4-chlor-3,5-dimethylfenoxy,

2.6- dibrom-4-methylfenoxy, 2,6-dichlor-4-fluorfenoxy,

2.6- dichlorfenoxy, 2,6-dimethoxyfenoxy,

2.6- dimethyl-4-nitrofenoxy, 2,6-dimethylfenoxy,

2-acetyl-4,6-dichlorofenoxy, 2-acetyl-4,6-difluorfenoxy,

2-amino-4,6-dichlor-5-methylfenoxy,

4-jod-2,6-dimethylfenoxy, 2,3,4,5,6-pentafluoranilino,

2.3.4- trimethoxy-6-(methyloxykarbonyl)anilino,

2.4.6- tribromanilino, 2,4,6-trichloranilino,

2.4.6- trimethoxyanilino, 2,4,6-trimethylanilino,

2.4- dichlor-6-methylanilino,

2.4- dichlor-6-trifluormethylanilino,

2.6- dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-dibrom-4-methylanilino,

2.6- dichlor-4-trifluormethylanilino, 2,6-dichloranilino,

2.6- diethylanilino, 2-acetyl-5-methylanilino,

2-brom-4,6-difluoranilino, 2-chlor-4,6-dimethylanilino,

-chlor-4-fluor-5-methylanilino, 2 - chlor-6-methylanilino,

2- ethyl-6-methylanilino, 2-isopropyl-6-methylanilino,

3- amino-2,4,6-trimethylanilino,

3-brom-2,4,6-trimethylanilino, 3-chlor-2,6-dimethylanilino, • · · · • · · ·· «

4-brom-2,6-diethylanilino, 4-brom-2,6-dimethylanilino,

4-brom-2-chlor-6-methylanilino, 4-methylanilino,

N-metyl-2,4,6-trimethylanili.no, 2,4,5-trichlorfenylthio,

2.4.6- trimethylfenylthio, 2,4-dichlorfenylthio,

2.4- difluorfenylthio, 2,4-dimethylfenylthio,

2.6- dichlorfenylthio, 2-chlor-4-fluorfenylthio,

2.4.6- trichlorfenylhydrazinyl, 2,6-dichlorfenylhydrazinyl,

2.4- dichlor-6-methylbenzylamino, 2,4-dimethoxybenzylamino, indol-4-yloxy, nebo 5-acetyl-7-methylindan-4-yloxy.

Zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo I', kde je splněna jedna z následujících podmínek:

i. R a R jsou vždy nezávisle vybrány z vodíku, arylove skupiny nebo hydroxyskupiny; zejména, když R¹ je vodík a R²je vodík nebo hydroxyskupina;

ii. R³ je vodík nebo C₁_₆alkyl;

iii. L obsahuje fenyl nebo fenyl substituovaný dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, C-^.galkyl, C₁_galkyloxy, C₁_galkylkarbonyl, C-^ _galkyloxykarbonyl, kyano, nitro, amino a trifluormethyl; zejména když substituenty jsou vybrány z fluoru, bromu, chloru, kyano, methylu, ethylu, isopropylu a acetylu;

iv. R⁵ nebo R® je indolyl, indanyl, fenyl, indanyl, substituovaný dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^galkyl a C₁_galkylkarbonyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, výhodně dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, C₁_₄alkyl, methyloxy, methyloxykarbonyl, kyano, amino, trifluormethyl, nitro, methylkarbonyl a formyl;

v. X je -0-, -S-, -NR³-, -NH-NH- nebo -N=N-; zejména X je -O nebo -NH-;

vi. Alk je methylen.

Další zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde nje 1, A je CH a R⁴ je kyano nebo aminokarbonyl; zejména R⁴ je kyanoskupina substituovaná ve 4 poloze vůči části NR³.

Ještě další zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ je halogen substituovaný ve 4 poloze vůči skupině NR³, R¹ a R² jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, C-^-^alkyl, C1_12alkyloxy> C1_12alkylkarbonyl, C1_12alkyloxykarbonyl, amino, mono- nebo di (Ci_i2alkyl)amino, mono- nebo di(C1_12alkyl)aminokarbonyl, kde každá ze shora uvedených ^cl-12 alkylových skupin může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-j__galkyloxy, hydroxyC-j__ g alkyl oxy, karboxyl, C1_galkyloxykarbonyl, kyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- nebo di (C₁_galkyl) amino, aryl a Het; nebo R¹ a R² spolu mohou tvořit pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido nebo mono nebo di(C₁_₁₂)alkylamino, C₁_₄alkyliden; a L je

2.3.4.5.6- pentachlorfenoxy,

2.3.5.6- tetrafluor-4-hydroxyfenoxy, 2,3,6-trichlorfenoxy,

2.4.6- tribrom-3,5-dimethylfenoxy, 2,4,6-tribromfenoxy,

2.4.6- trichlorfenoxy, 2,4,6-trifluorfenoxy,

2.4.6- trimethylfenoxy, 2,4-dichlor-3,5,6-trimethylfenoxy,

2.4- dichlor-6-methylfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy,

2.4- dimethylfenoxy, 2,5-dimethylfenoxy,

2.6- dibrom-4-chlor-3,5-dimethylfenoxy,

2.6- dibrom-4-methylfenoxy, 2,6-dichlor-4-fluorfenoxy,

2.6- dichlorfenoxy, 2,6-dimethoxyfenoxy,

2.6- dimethyl-4-nitrofenoxy, 2,6-dimethylfenoxy,

2-acetyl-4,6-dichlorofenoxy, 2-acetyl-4,6-difluorfenoxy, 2-amino-4,6-dichlor-5-methylfenoxy,

► · · » · · » · · » · * ··

4-kyano-2-methoxyfenoxy, 4-formyl-2,6-dimethylfenoxy,

4-jod-2,6-dimethylfenoxy, 2,3,4,5,6-pentafluoranilino,

2.3.4- trimethoxy-6-(methyloxykarbonyl)anilino,

2.4.6- tribromanilino, 2,4,6-trichloranilino,

2.4.6- trimethoxyanilino, 2,4,6-trimethylanilino,

2.4- dichlor-6-methylanilino,

2.4- dichlor-6-trifluormethylanilino,

2.6- dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-dibrom-4-methylanilino,

2.6- dichlor-4-trifluormethylanilino, 2,6-dichloranilino,

2.6- diethylanilino, 2-acetyl-5-methylanilino,

2-brom-4,6-difluoranilino, 2-chlor-4,6-dimethylanilino,

2-chlor-4-fluor-5-methylanilino, 2-chlor-6-methylanilino,

2- etyl-6-methylanilino, 2-isopropyl-6-methylanilino,

3- amino-2,4,6-trimethylanilino,

3- brom-2,4,6-trimethylanilino, 3-chlor-2,6-dimethylanilino,

4- brom-2,6-diethylanilino, 4-brom-2,6-dimethylanilino,

4-brom-2-chlor-6-methylanilino, 4-methylanilino,

N-metyl-2,4,6-trimethylanilino, 2,4,5-trichlorfenylthio,

2.4.6- trimethylfenylthio, 2,4-dichlorfenylthio,

2.4- difluorfenylthio, 2,4-dimethylfenylthio,

2.6- dichlorfenylthio, 2-chlor-4-fluorfenylthio,

2.4.6- trichlorfenylhydrazinyl, 2,6-dichlorfenylhydrazinyl,

Zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo I', kde R¹ je vodík, R² je vodík, aryl nebo hydroxy, R³ je vodík a X je -0- nebo -NH-.

Další zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo 1' kde R⁵ nebo R⁶ je 2,4-disubstituovaná,

2.5- disubstituovaná, 2,3,6-trisubstituovaná,

2.4.6- trisubstituovaná, 2,3,4,6-tetrasubstituovaná, 2,4,5,6tetrasubstituovaná nebo 2,3,4,5,6-pentasubstituovaná fenylová skupina; zejména je 2,3,4,5,6-pentahalo, 2,3,5,6-tetrahalo-4-hydroxy-, 2,3,6-trihalo-, 2,4,5-trihalo-, 2,4,6-trihalo-3,5- 17 -diC₁_₄alkyl-, 2,4,6-triC₁_₄alkyl-, 2,4,6-tri-C₁_₄alkoxy,

2.4- dihalo-3,5,6-triC₁_₄alkyl-, 2,4-dihalo-6-C₄_₄alkyl- ,

2.4- dihalo-6-trifluormethyl-, 2,4-dihalo-, 2,4-diC₁_₄alkyl-,

2.5- diC-j__₄alkyl-, 2,6-dihalo-4-C-j__₄alkyl-,

2.6- dihalo-4-trifluormethyl-, 2,6-dihalo- ,

2.6- diC₁_₄alkyloxy-, 2,6-diC₁_₄alkyl-4-nitro-,

2.6- diCj_₄alkyl-, 2-acetyl-4,6-dihalo-,

2-acetyl-5-C₁_₄alkyl-, 2-amino-4,6-dihalo-5-C₁_₄alkyl- ,

2-halo-4,6-diC₁_₄alkyl-, 2,4-dihalo-5-C₁_₄alkyl-,

2- halo-6-C₁_₄alkyl-, 2,6-diC₁_₄alkyl-,

3- amino-2,4,6-triC₁_₄alkyl-, 3-halo-2,4,6-triC₁_₄alkyl-,

3- halo-2,6-diC₁_₄alkyl-, 4-acetyl-2,6-diC₁_₄alkyl- ,

4- amino-2,6-diC₁_₄alkyl-, 4-halo-2,6-diC₁_₄alkyl- ,

4-halo-2,3,6-triC₁_₄alkyl-, 4-kyano-2-C₁_₄alkyloxy- ,

4-formyl-2,6-diC₁_₄alkyl-, 4-C₁_₄alkyl- nebo 2,3,4-triC₁_₄alkyloxy-6-(C₁_₄alkyloxykarbonyl)fenylová skupina; výhodněji je R⁵nebo R⁶ 2,3,4,5,6-pentachloro-, 2,3,4,5, 6-pentafluoro,

2.3.5.6- tetrafluor-4-hydroxy-, 2,3,6-trichlor-,

2.4.5- trichlor-, 2,4,6-tribrom-3,5-dimethyl-,

2.4.6- tribrom-, 2,4,6-trichlor-, 2,4,6-trifluor-,

2.4.6- trimethyl-, 2,4,6-trimethoxy-,

2.4- dichlor-3,5,6-trimethyl-, 2,4-dichlor-6-methyl- ,

2.4- dichlor-6-trifluormethyl-, 2,4-dichlor-, 2,4-difluor-,

2.4- dimethyl-, 2,5-dimethyl-, 2,6-dibrom-4-chlor-3,5-dimethyl-,

2.6- dibrom-4-isopropyl-, 2,6-dibrom-4-methyl-,

2.6- dichlor-4-trifluormethyl-, 2,6-dichlor-4-fluor-,

2.6- dichlor-, 2,6-dimethoxy-, 2,6-dimethyl-4-nitro-,

2.6- dimethyl-, 2,6-diethyl-, 2-acetyl-4,6-dichlor-,

2-acetyl-4,6-difluor-, 2-acetyl-5-methyl-,

2-amino-4,6-dichlor-5-methyl-, 2-brom-4,6-difluor-,

2-chlor-4,6-dimethyl-, 2-chlor-4-fluor-5-methyl-,

2-chlor-4-fluor-, 2-chlor-6-methyl-, 2-ethyl-6-methyl-,

2- isopropyl-6-methyl-, 3-amino-2,4,6-trimethyl- ,

3- brom-2,4,6-trimethyl-, 3-chlor-2,6-dimethyl -,

4- acetyl-2,6-dimethyl-, 4-aminno-2,6-dimethyl-,

4-brom-2,6-diethyl-, 4-brom-2,6-dimethyl- , • ·

- 18 “ • ·* φ · • ·

4-brom-2-chlor-6-methyl-, 4-chlor-2,3,6-trimethyl-,

4-chlor-2,6-dimethyl-, 4-kyano-2-methoxy-,

4-formyl-2,6-dimethyl-, 4-jod-2,6-dimethyl-, 4-methyl nebo

2,3,4-trimethoxy-6-(methyloxykarbonyl)fenylová skupina.

Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce 1', kde A' je CH, R⁴ je kyano, X je -0- nebo -NH- a R⁵ nebo R⁶ jsou fenyl substituovaný dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halo, C₁_galkyl Cfy-galkylkarbonyl, formyl, nitro nebo kyano.

Nejvýhodnější sloučeniny jsou

4-[[4-amino-6-(2,6-dimethylfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-(hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2-ethyl-6-methylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)thio] -1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-(hydroxyamino)-6-((2,4,6-trichlorfenyl)amino]-1,3,5triazin-2-yl]amino]benzonitril ;

4-[[4-amino)-6-((2,4,6-trimethylfenoxy-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[(4-(hydroxyamino)-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2,4-dichlor-6-methylfenyl)amino]-1,3,5-triazin -2-yl]amino]benzonitril;

4-((4-((2,4-dichlor-6-methylfenyl)amino] - 6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-((4-(hydroxyamino)-6-(2,4,6-trichlorfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril trifluoracetát (1:1);

* ·

99

4-[[4-(4-acetyl-2,6-dimethylfenoxy)-6-amino-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl] amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimethylfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

-[[4-amino-6 -(2,6-dibrom-4-methylfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-(4-formyl-2,6-dimethylfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2,4-dichlorfenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(5-acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-lH-inden-4-yl)oxy]-6-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(4-brom-2-chlor-6-methylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril ;

4-[[4-amino-6-[(2 -chlor-4,6-dimethylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[[2,4-dichlor-6-(trifluormethyl)fenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril ;

4-[[4-amino-6-[methyl(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dibrom-4-methylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[[2,6-dibrom-4-(1-methylethyl)fenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomerní formy.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit podle známých postupů.

Zejména se mohou sloučeniny obecného vzorce 1' připravit reakci meziproduktu obecného vzorce II, kde W' je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, s aminovým derivátem obecného vzorce III v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například 1,4-dioxan,

9· ··

4 4 * · · 4 • 4

444 • « tetrahydrofuran, 2-propanol, N-methylpyrrolidinon, a podobně, případně v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydroxid sodný, hydrid sodný, triethylamin nebo N,N-diisopropylethylamin nebo podobně.

V této a následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z reakčního prostředí a je-li to nezbytné, mohou být čištěny podle metodologií obecně známých ve stavu techniky, jako je například extrakce, krystalizace, destilace, triturace a chromatografie.

V případě, že R² obsahuje hydroxylovou část, může být výhodné provést shora uvedenou reakci s chráněnou formou meziproduktu III, kdy hydroxylová část nese vhodnou chránící skupinu, která je například trialkylsilylová skupina a následuje odstranění chránící skupiny podle metodologií známých ve stavu techniky.

Sloučeniny obecného vzorce I' se také mohou výhodně připravit za použití syntézních technik v pevné fázi. Obecně syntéza v pevné fázi zahrnuje reakci meziproduktu s polymerním nosičem. Meziprodukt na polymerním nosiči může být potom převeden přes řadu syntetických stupňů. Po každém stupni se nečistoty odstraní filtrací pryskyřice a několikerým promytím různými rozpouštědly. V každém stupni může být pryskyřice rozložena, aby reagovala s různými meziprodukty v příštím stupni a tak byla umožněna syntéza velkého počtu sloučenin. Po posledním stupni postupu se pryskyřice zpracuje s činidlem nebo postupem tak, aby došlo k odštěpení pryskyřice

• 44	4
• ·	4 4	4 9
• « 44	4
• · 4 4	4
4 4 4	4
44 44	444	49

• · · <

• 9 4 · • 4 4 « ·· ·♦ ze vzorku.

Vhodné polymerní nosiče zahrnují například Rink amidovou pryskyřici (Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, California).

Například sloučeniny obecného vzorce I', kde NR-Lr² je NH₂, kde uvedená sloučenina je představována obecným vzorcem I-a' se připraví podle postupu znázorněném ve schématu I.

Schéma I

Ve schématu 1 reaguje Rinkova amidová pryskyřice ve vhodném rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid v přítomnosti piperidinu za získání primárního aminu obecného vzorce IV-a a který potom dále reaguje s meziproduktem obecného vzorce V, kde W' je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, v přítomnosti báze, jako je Ν,Ν-diisopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid. Nečistoty se mohou odstranit několikerým promytím různými rozpouštědly, jako je například N,N-dimethylformamid, dichlormethan, dimethylsulfoxid a podobně. Vzniky meziprodukt obecného vzorce IV-b vázaný na polymer dále reaguje s L-H VI. K usnadnění této transformace se může použít triflát stříbrný, hexamethyldisilazid sodný nebo uhličitan česný. Pryskyřice se může dále zpracovat s štěpícím činidlem, jako je například kyselina trifluoroctová v tetrahydrofuranu a tak se získají sloučeniny obecného vzorce I', kde NR^-R² je NH₂.

Sloučeniny obecného vzorce I¹ se mohou také připravit konverzí sloučenin obecného vzorce 1' na jiné podle postupů známých ve stavu techniky pro transformační reakce.

Shora uvedené reakční postupy pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1' nebo jejích podskupin mohou také být aplikovány pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Některé meziprodukty uvedené shora jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle postupů známých ve stavu techniky. Příprava některých je popsána dále.

Meziprodukty obecného vzorce II se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce VII, kde W' je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, s aminovým derivátem obecného vzorce VIII v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například tetrahydrofuran,

1,4-dioxan, nebo podobně, v přítomnosti vhodné báze, jako je například triethylamin a následně reakcí takto získaného meziproduktu obecného vzorce V s meziproduktem obecného vzorce VI v rozpouštědle které je inertní pro reakci, jako je například acetonitril, 1,4-dioxan nebo podobně v přítomnosti báze, jako je například uhličitan draselný, hydrid sodný, N,N-diisopropylethylamin a podobně.

« ·

83· 'Λ w‘ ,N=(

N—€

W¹

(VII) (VIII)

vzorce VIII

Pořadí shora uvedeného schématu může být opačné, tj . nejprve reaguje meziprodukt obecného vzorce VII s meziproduktem obecného vzorce VI a potom vzniklý meziprodukt obecného vzorce IX může dále reagovat s aminovým derivátem obecného za vzniku meziproduktu obecného vzorce II.

•w‘

w¹ (vin

Zvláštní meziprodukty jsou ty meziprodukty obecného vzorce II, kde R⁴' je definováno u sloučeniny obecného vzorce I', R³ je vodík, A' je CH, W¹ je halogen, jako je chlor a brom a L má význam definovaný ve sloučeninách obecného vzorce I, s tím, že r5 je jiné než p-kyanofenyl, p-nitrofenyl, p-methoxyfenyl a p-aminokarbonylfenyl a R⁶ je jiné než 2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]amino; zvláštnější meziprodukty jsou ty, kde R³, A' a W¹ mají význam uvedený shora, R⁴ je kyano a L je -X-R⁵ nebo -X-Alk-R⁶; kde R⁵ a R⁶ jsou nezávisle indanyl, indolyl nebo fenyl; každý z uvedeného indanylu, indolylu nebo fenylu může být substituován dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, C₁_₆alkyl_ř C₁_₆alkyloxy, C₁__galkylkarbonyl, C₁_galkyloxykarbonyl, formyl, kyano, nitro, amino a trifluormethyl.

Sloučeniny obecného vzorce 1' a některé meziprodukty • · ·

9 · • · · • * · · • · · · « · 9 9 mají ve své struktuře jeden nebo několik stereogenických středů, přítomných v R nebo S konfiguraci.

Sloučeniny obecného vzorce I', připravené výše popsanými postupy, lze syntetizovat jako směs stereoisomerních forem, zejména ve formě racemických směsí enantiomerů, které od sebe lze separovat dalšími, v daném oboru známými, rezolučními procesy. Racemické sloučeniny obecného vzorce I mohou být reakcí s vhodnou chirální kyselinou převedeny na odpovídající diastereomerické solné formy. Uvedené diastereomerické solné formy se potom separují, například selektivní nebo frakční krystalizaci a enantiomery se následně uvolní pomocí zásady. Alternativní způsoby separace enantiomerických forem sloučenin obecného vzorce I zahrnují kapalinovou chromatografií, využívající chirální stacionární fázi. Uvedené čisté stereochemicky isomerní formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereochemických isomerních forem příslušných výchozích materiálů, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. V případě, že je žádoucí steroisomer, je výhodné uvedenou sloučeninu syntetizovat stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby budou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.

Sloučeniny obecného vzorce I a 1' vykazují antiretrovirové vlastnosti, zejména proti viru HIV (Human Immunodeficiency Virus), který je aetiologickým činidlem (Acquired Immune Deficiency Syndrome) AIDS u lidí. HIV vir přednostně infikuje lidské T-4 buňky a ničí je nebo mění jejich normální funkci, zejména koordinaci imunitního systému. To vždy vede ke snížení počtu T-4 buněk u infikovaného pacienta, přičemž tyto buňky se navíc chovají abnormálně. Takže imunologický obranný systém je neschopen bojovat s infekcemi a novotvary a subjekt, infikovaný HIV, zpravidla umírá na běžné choroby, které využijí ztráty imunity pacienta, například na zápal plic nebo na rakovinu.

25..Další příznaky souvisejícími s HIV infekcí, zahrnují trombocytopenii, Kaposiho sarkom a infekci centrální nervové soustavy, která je charakteristická progresivní demyelinací, která způsobuje demenci a příznaky progresivní dysartrie, ataxie a dezorientace. HIV infekce dále souvisí s periferní neuropatií, progresivní celkovou lymfadenopatií (PGL) a komplexem odvozeným z AIDS (ARC).

t

Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazují aktivitu proti řetězcům HIV-1, které mají rezistenci proti v daném oboru známým nenukleosidovým reverzním transkripčním inhibitorům. Rovněž mají pouze malou nebo nemají vůbec žádnou afinitu k lidskému a-1 kyselinovému glykoproteinu.

Díky jejich antiretrovirovým vlastnostem, zejména jejich anti-HIV vlastnostem, zejména díky jejich anti-HIV-1 aktivitě, jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo 1' nebo jakákoliv jejich podskupina, jejich N-oxidy, jejich farmaceuticky přijatelné soli a stereochemicky isomerní formy použitelné při léčení jedinců infikovaných HIV a rovněž mohou být u těchto jedinců použity jako prevence. Sloučeniny podle vynálezu mohou být obecně použity při léčení teplokrevných zvířat infikovaných viry, jejichž existence je mediovaná, nebo závisí na enzymové revezní transkriptáze. Stavy, kterým lze předcházet nebo které lze léčit pomocí sloučenin podle vynálezu, zejména stavy související s HIV a dalšími patogenními retroviry, zahrnují AIDS, komplex odvozený z AIDS (ARC), progresivní celkovou lymfadenopatií (PGL) a rovněž chronické poruchy CNS způsobené retroviry, například demenci, mediovanou HIV, a multiplexní sklerózu.

Sloučeniny podle vynálezu nebo jakákoliv jejich podskupina, jako jsou sloučeniny obecného vzorce 1' mohou být tedy použity jako léčivo proti výše zmíněným stavům. Uvedené použití jako léčivo nebo způsob léčení zahrnují systematické podávání sloučeniny podle vynálezu v množství • «

účinném pro boj se stavy souvisejícími s HIV a dalšími patogenními retroviry, zejména HIV-1, subjektům infikovaným HIV.

Sloučeniny podle vynálezu lze pro účely podání formulovat do různých farmaceutických forem. Jako vhodné kompozice lze citovat všechny kompozice, které se zpravidla používají pro systematické podávání účinných látek. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se účinné množství příslušné sloučeniny, případně v kyselinové adični solné formě, představující účinnou složku smísí v dokonale promísené směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít celou řadu forem, přičemž konkrétní forma se zvolí v závislosti na zamýšlené formě přípravku. Tyto farmaceutické kompozice se podávají v jednotkových dávkových formách, vhodných zejména pro orální, rektální, perkutánní podání nebo pro podání pomocí parenterální injekce. Například při přípravě kompozic v orální dávkové formě lze použít jakékoliv obvykle používané farmaceutické médium. V případě orálních kapalných přípravků, například suspenzí, sirupů, elixírů a roztoků lze použít například vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod.; nebo v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet lze použít pevné nosiče, například škroby, cukry, kaolín, maziva, pojivá, dezintegrační činidla. Vzhledem k jejich snadnému podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkové jednotkové formy, u kterých jsou evidentně použity pevné farmaceutické nosiče. V případě parenterálních kompozic bude nosič zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude představovat minimálně většinu objemu nosiče, a případně další složky, například prostředky usnadňující rozpustnost. Mohou být například připraveny injektovatelné formy, ve kterých nosič obsahuje solný roztok, glukózový roztok nebo směs solného roztoku a glukózového roztoku. Rovněž lze připravit injektovatelné suspenze, ve kterých se mohou použít vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a další složky. Dalšími použitelnými formami jsou pevné formy přípravků, • · · ·

- 27 • · •

·9 4 4 které mají být krátce před použitím převedeny na kapalnou formu přípravku. V kompozicích, vhodných pro perkutánní podání, může nosič případně obsahovat činidlo pro zlepšení pronikání a/nebo vhodné smáčecí činidlo, případně v kombinaci s malým množstvím dalších vhodných aditiv jakékoliv povahy za předpokladu, že tato aditiva nebudou způsobovat podstatnější podráždění pokožky.

Pro usnadnění podání a jednotnost dávky je zvláště výhodné formulovat výše popsané farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě. Výraz jednotková dávková forma, jak je zde použit, označuje fyzikálně diskrétní jednotky, vhodné jako unitární dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočtené tak, aby ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem poskytlo požadovaný terapeutický účinek. Příkladem takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně drážkami opatřených nebo potažených tablet), pilulky, přášková balení, vafle, injektovatelné roztoky nebo suspenze apod. a jejich segregované množiny.

Odborníci, zabývající se léčením infekce HIV, jsou na základě výsledků testů, které obsahuje tato přihláška vynálezu, schopni určit účinné denní dávky sloučeniny podle vynálezu. Obecné se za účinné denní množství považuje 0,01 mg/kg až 50mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,1 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Je vhodné denní dávku rozdělit na dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek, které budou podány ve vhodných časových intervalech v průběhu celého dne.

Uvedené dílčí dávky mohou být formulovány například tak, aby obsahovaly 1 až 1000 mg a výhodně 5 až 200 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.

Konkrétní dávka a četnost podání závisí na volbě příslušné sloučeniny obecného vzorce I, konkrétním onemocnění, které má být léčeno, vážnosti onemocnění, věku, • «

• * · • · · · » » • · · · «

O 9 9 9 9 · · 9 9 • ··· ·» ·· hmotnosti a obecném fyzickém stavu konkrétního pacienta a stejně tak na další aplikované medikaci, která je odborníku v daném oboru známa. Navíc je evidentní, že uvedené účinné denní množství lze zvýšit nebo snížit v závislosti na odezvě ošetřovaného subjektu a/nebo v závislosti na zhodnocení ošetřujícího lékaře, předepisujícího sloučeniny podle vynálezu. Účinné denní množství, které se pohybuje ve výše zmíněných rozmezích, je tedy pouze obecným vodítkem a nikterak neomezuje rozsah použití vynálezu.

Jako léčivo lze rovněž použít kombinaci antiretrovirové sloučeniny a sloučeniny obecného vzorce I nebo I¹. Vynález se tedy rovněž týká produktu obsahujícího (a) sloučeninu obecného vzorce I nebo 1' a (b) další antiretrovirovou sloučeninu, který představuje kombinovaný přípravek pro současné, samostatné nebo postupné použití při léčení, směrovaném proti HIV. Tyto odlišné účinné látky mohou být sloučeny v jediném přípravku spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Uvedenými dalšími antiretrovirovými sloučeninami mohou být známé antiretrovirové sloučeniny, například inhibitory nukleosidové reverzní transkriptázy, např. zidovudin (3'-azido-3'-deoxythymidin, AZT), didanosin (dideoxyinosin, ddl), zalcitabin (dideoxycytidin, ddC) nebo lamivudin (3'-thia-2'-3-dideoxycytidin, 3TC) a podobně.; inhibitory nenukleosidové reverzní transkriptázy, například suramin, foscarnet-nátrium (fosfonoformiát trisodný), nevirapine (11-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-6-on, sustiva (efavirenz), tacrine (tetrahydroaminoakridin) a podobně; sloučeniny typu TIBO (tetrahydrimidazo[4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepin-2(IH)-on a thion), například (S)-8-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2-(IH)-thion; sloučeniny typu ce-APA (a-anilinofenylacetamid), například ce- [ (2-ni trof enyl) amino] -2,6-dichlorbenzacetamid a podobně; TAT inhibitory, například RO-5-3335 a podobně; proteázové inhibitory, například indinavir, ritanovir, « · « · · · • · · * · · « · • · · · ·» 99 • · ·· • · · saquinovir a podobně; inhibitory receptoru NMDA, například pentamidin; inhibitor a-glykosidázy, například castanospermin a podobně; inhibitory Rnázy, například dextran (dextransulfát) a podobně; nebo imunomodulační činidla, například levamisol, thymopentin a podobně.

Je třeba upozornit, že následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

A) Příprava meziproduktů

Příklad A.l

a) 2,4,6-trichlor-l,3,5-triazin (0,07440 mol) a tetrahydrofuran (100 ml) se smísí a ochladí se pod atmosférou Ar na -75 °C.

Potom se přidá 4-aminobenzonitril (0,07440 mol) a roztok se míchá 4 hodiny při teplotě -75 °C. Po kapkách se přidá triethylamin (0,07440 mol) a reakční směs nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se 3 dny. Přidá se 1,4-dioxan (100 ml) a výsledná sraženina se sebere filtrací, promyje se tetrahydrofuranem a získá se 12,74 g 4-[(4,6-dichlor-l,3,5-2-yl)amino]benzonitrilu (meziprodukt 1).

b) NaH (0,0113 mol), CH₃CN (30 ml) a 2,6-dichlorfenol se smísí a míchají se 15 minut pod atmosférou Ar. Potom se přidá meziprodukt 1 (0,0113 mol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se ochladí vodou (30 ml) a filtruje se. Sraženina vzniklá ve filtrátu se odfiltruje. Vzniklá pevná látka se promyje vodou a potom CH^CN, suší se a získá se 0,62 g (14 %) 4-[[4-chlor-6-(2,6-dichlorfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (meziprodukt 2).

c) N,N-Diisopropyl-ethylamin (0,00714 mol) se přidá k roztoku 2-chlor-6-methylbenzenaminu (0,00714 mol) v 1,4-dioxanu (20 » · • * ml) pod proudem Ar. Potom se přidá roztok meziproduktu 1 (0,00714 mol) v 1,4-dioxanu (5 ml). Reakční směs se míchá při zpětném toku po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se CH₂C1₂· Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO-j a vzniklá sraženina se odfiltruje a získá se 0,56 g (21,1 %) 4-[[4-chlor-6-[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]benzonitrilu (meziprodukt 3).

Příklad A2

a) 2,4,6-trichlor-l,3,5-triazin (0,0266 mol) se přidá pod atmosférou Ar k 1,4-dioxanu. Roztok se míchá dokud není homogenní a potom se přidá 2,6-dichlorbenzenamin (0,0266 mol) a K₂CO₃ (0,0362 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá voda a vodná fáze se extrahuje s CH₂C1₂. Oddělená organická vrstva se promyje solankou, suší se uhličitanem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří a získá se 7,52 g (91,2 %) N-(2,6-dichlorfenyl)-4,6-dichlor-l,3,5-triazin-2-aminu (meziprodukt 4).

b) 1,4-Dioxan (50 ml), 4-kyanoanilin (0,0243 mol) a N,N-diisopropylethalamin (0,0243 mol) se přidají pod atmosférou Ar k meziproduktu 4 (0,0243 mol). Reakční směs se míchá při zpětném toku 1 týden. Reakční směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO^ a solankou, suší se uhličitanem draselným, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve směsi CH₂C1₂ a nasyceného NaHCO·^ a sraženina se odfiltruje a získá se 2,26 g (23,8 %) 4-[[4-chlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl] amino]benzonitrilu (meziprodukt 5).

Příklad A.3

Rink amidová pryskyřice (15 g; Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, Kalifornie; produkt č. 01-64-0013) se promyje v • ·« • · * • · • ♦· reakční nádobě s CH₂C1₂ (100 ml) a přidá se

N,N-dimethylformamid (200 ml) a směs N,N-dimethylformaidu a piperidinu (150 ml : 50 ml). Směs se míchá 2 hodiny, promyje se Ν,Ν-dimethylformamidem, CH₂C1₂ a dimethylsulfoxidem. Přidá se meziprodukt 1 (0,06 mol), N,N-diisopropylethalamin (10,5 ml) a dimethylsulfoxid (200 ml) a reakční směs se míchá 3 dny, promyje se Ν,Ν-dimethylformamidem a CH₂C1₂ a získá se meziprodukt 1 vázaný na pryskyřici.

Tabulka 1 uvádí seznam meziproduktů, které se připraví podle shora uvedených příkladů.

Tabulka 1

- Pol. č.	Př. č.	X	R^a	R^b	R^c	R^d	fyzikální data
2	Alb	-0-	Cl	H	H	Cl
3	Ale	-NH-	Cl	H	H	ch₃
5	A2b	-NH-	ci	H	H	Cl
6	A2b	-NH-	ch₃	H	H	ch₃
7	Ale	-NH-	CH(CH₃)₂	H	H	ch₃
8	Ale	-NH-	ch₃	CH₃	H	ch₃
9	Ale	-NH-	c₂h₅	H	H	c₂h₅
10	Ale	-NH-	C(=O)CH₃	H	CH₃	H
11	Ale	-NH-	ch₃	Br	H	ch₃
12 1	Ale	-NH-	ch₃	CH₃	Br	ch₃
13	Ale	-NH-	c₂h₅	H	H	ch₃

• « « · · · · ·»··

... .. ... ··· ·· ··

Pol. č.	• Př. č.	X	R^a	R^b	R^c	R^d	fyzikální data
14	Ale	-NH-	Br	F	Η	F
15	A2b	-NH-	Cl	Cl	H	Cl	tt,295-296°C
16	Ale	-S-	Cl	Η	H	Cl
17	Ale	-NH-	ch₃	H	Cl	ch₃	t.t. 142-143°C
18	Alb	-O-	Cl	Cl	H	Cl	t.t / 238-239°C
19	A2b	-NH-	Cl	cf₃	H	Cl	t.t. 247-248°C
20	A2b	-NH-	cf₃	Cl	H	Cl	t.t. 275-276°C
21	Ale	-NH-NH-	ch₃	ch₃	H	ch₃	t.t. 178-179°C
22	A2b	-NH-	Br	ch₃	H	Br	t.t. 283-284°C
23	A2b	-NH-	Br	isopropyl	H	Br	t.t. 263-264°C
24	Ale	-NH-NH-	Cl	Cl	H	Cl	t-t- 252-253°C

B. Příprava sloučenin vzorce I¹

Příklad B.l

a) Směs meziproduktu 8 (0,00137 mol) a NH₃ v 1,4-dioxanu (0,5 M; 0,00548 mol) se zahřívá v tlakové nádobě při 100 °C po dobu 6 dnů. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v CH₂C1₂» promyje se nasyceným vodným roztokem NaHC0₃, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0,99/1 a 98/2) . Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z toluenu. Sraženina se odfiltruje, suší se a získá se 0,29 g (61,4 %) 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-triemthylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 9).

b) Alternativně se sloučenina 9 připraví tak, že se směs meziproduktu 8 (0,0230 mol) v NH₃ v 2-propanolu (2,0 M; 60 ml) a NH₃ v 1,4-dioxanu (0,5 M; 20 ml) zahřívá na 95 °C po dobu 21, hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se 1 N NaOH, vodou a solankou, suší se, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu a získá se 5,25 g (66,1 %) sloučeniny 9.

c) Meziprodukt 21 (0,00150 mol) a 0,5 M NH₃ v 1,4-dioxanu (0,015 mol) se vloží do tlakové nádoby. Reakční směs se • φ φ φ φ φ • · zahřívá na 40 °C. Po 5 dnech se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se 2,0 M NH₃ v 2-propanolu a teplota reakční směsi se vrátí na 40 °C. Reakční směs se zředí diethyletherem a extrahuje se studeným 1 M NaOH. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát a organické fáze se spojí. Nerozpustný materiál se odfiltruje a promyje se diethyletherm, který rozpustí většinu materiálu do filtrátu. Filtrát se spojí s organickými fázemi a tento roztok se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním s 4:1

CH₂C1₂:diethyletheru a 100% diethyletheru. Vzniklý materiál se rekrystalizuje ze směsi terahydrofuran/CH₃CN, odfiltruje se a suší a získá se 0,36 g (67 %) 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)azo]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 69).

Příklad B.2

0-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (0,0282 mol) se přidá k meziproduktu 5 (0,00282 mol) v 1,4-dioxanu (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 dny. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se 1 N HCI, promyje se nasyceným vodným roztokem NaHC0₃ a solankou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu ((I) eluční gradient: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2 až 96/4 a (II) eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0, 99/1 a 98/2). Požadované frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu. Sraženina se odfiltruje a suší se a získá se 0,32 g (29,2 %) 4-[[[6-(2,6-dichlorfenylamino)-4-(hydroxylamino)]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 4).

Příklad B.3

Tetrahydrofuran (10 ml) a 2,5-dimethylfenol (0,00818 mol) se přidají k NaH (0,00859 mol). Směs se míchá 30 minut při

• φ φ ·· · φφ φ

- 34 Φ φ φ * teplotě místnosti. Potom se přidá roztok meziproduktu 1 (0,00818 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs se míchá 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se NH₃ v 1,4-dioxanu (50 ml). Vzniklá směs se míchá 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý zbytek se zpracuje H2O/CH2CI2, míchá se a filtruje. Sraženina vzniklá ve filtrátu se odfiltruje a získá se 0,42 g frakce 1. Vzniklý filtrát se suší nad K₂CO₃ ^a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: CH^OH/C^C^ 2,5/97,5). Požadované frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,89 g frakce 2. Frakce 1 a 2 se spojí a rekrystalizuji se z CH^CN. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,16 g (42,7 %) 4-[[4-amino-6-(2,5-dimethylfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 2).

Příklad B.4

Do reakční nádoby se pod Ar vloží meziprodukt 1 vázaný na pryskyřici jak byl připraven v příkladu A3 (0,00015 mol), roztok triflátu stříbrného (0,075 g) v dimethylsulfoxidu (1 ml), 4-brom-2-chlor-6-methylfenol (0,0027 mol), dimethylsulfoxid (3 ml), 1,0 M bis(trimethylsilyl)amid sodný a disilazan (sodná sůl 1,1,1-trimethyl-N-(trimethylsilyl)silanaminu) (3 ml). Reakční směs se zahřívá při 95 °C po dobu 12 hodin. Vzorek se odfiltruje a pryskyřice se promyje N,N-dimethylformamidem (3 χ), CH₂C1₂, N,N-dimethylformamidem, CH^OH a 0Η₂01₂ (3 x). Vzorek se štěpí dvakrát kyselinou trifluoroctovou v CH₂Cl2 (5 ml, potom 3 ml). Rozpouštědlo se odpaří pod N₂. Čištěním HPLC s reverzní fází se získá 0,0055 g 4-[[4-amino-6-(4-brom-2-chlor-6-methylfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 33).

Příklad B.5

Do reakční nádoby se pod Ar vloží meziprodukt 1 vázaný na pryskyřici jak byl připraven v příkladu A3 (0,00015 mol), • · • · • ·

8?·CsCO^ (0,975 g) , 4-chlor-2,6-dimethylfenol (0,0038 mol), dimethylsulfoxid (2 ml) a 1 ml roztoku triflátu stříbrného (0,075 g) v dimethylsulfoxidu (1 ml). Reakční směsí se probublává po dobu 1 minuty Ar. Nádoba se zahřívá na 95 °C po dobu 20 hodin. Vzorek se odfiltruje a promyje se N,N-dimethylformamidem (2 x), vodou (3 x), N,N-dimethylformamidem (2 x), CH^OH (1 x) a CH2CI2 (3 x). Vzorek se potom štěpí s 10% kyselinou trifluoroctovou v CH₂C1₂ (3 ml) a získá se 0,0043 g 4-[[4-amino-6-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 36).

Příklad B.6

Do nádoby se pod Ar vloží meziprodukt 1 (0,00752 mol),

N,2,4,6-trimethylbenzenamin (0,00752 mol) v 1,4-dioxanu (2 ml) a N,N-diisopropylethylamin (0,00752 mol). Reakční směs se míchá při zpětném toku po dobu 20 hodin a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede do tlakové nádoby s 0,5 M NH₃ v 1,4-dioxanu (0,005 mol) a 2,0 M NH₃ v 2-propanolu (0,040 mol) a tato směs se zahřívá na 115 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v 0Η₂01₂, promyje se 1 N NaOH a vodou, suší se uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rekrystalizuje dvakrát s acetonitrilem, filtruje se a suší a získá se 1,0 g (37 %) 4-[[4-amino-6- [methyl-(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 73).

Příklad B.7

4,6-dichlor-N-(2,6-dibrom-4-methylfenyl)-1,3,5-triazin-2-amin (0,00651 mol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (30 ml). Potom se přidá 4-aminobenzonitril (0,0066 mol) a N,N-diisopropylethylamin (0,0066 mol) a čirý roztok se zahřívá při zpětném toku 4 dny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti přes noc. Směs se zředí ethylacetátem a zpracuje se studeným 1 M NaOH.

Vrstvy se oddělí a organická fáze se extrahuje čerstvým 1 M • ·

Β Β

Β · * Β ββ·NaOH. Spojené vodné fáze se zpracují pevným NaOH k udržení pH >10 a zpětně se propláchnou ethylacetátem (2 x) . Spojené organické fáze se suší, filtrují a koncentrují. Zbytek se oddělí a čistí se mžikovou chromatografii na silikagelu (eluent: CH₂C1₂) . Žádané frakce se spojí, zpracují se s CH^CN, rozetřou se CH^CN, odfiltrují a suší a získá se 0,30 g (8,0 %) Ν,Ν'-[6-[(2,6-dibrom-4-methylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2,4-diyl] bis [4-aminobenzonitrilu] (sloučenina 74).

Příklad B.8

Meziprodukt 1, 1-(2,3-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-lH-inden-5-yl)ethanon, Cs₂CO₃ a 1,4-dioxan se vloží do reakční nádoby pod Ar a zahřívají se na 100 °C po dobu 48 hodin za mírného míchání. Vzorek se ochladí a přidá se NH₃ a isopropanol. Reakční směs zahřívá na 100 °C v zatavené zkumavce po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí, přidá se voda (3 ml) , aby se rozpustil Cs₂CO₃ a vzorek se odfiltruje a čistí se HPLC a získá se 4-[ [4-[(5-acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-lH-inden-4-yl) oxy] -6-amino-l, 3,5-triazin-2-yl] amino]benzonitril (sloučenina 84) .

Tabulky 2 a 3 uvádějí sloučeniny vzorce I, které se připraví podle jednoho ze shora uvedených příkladů.

Tabulka 2

I

H

Slouč. č.	Př. · č.	X	R¹	R^a	R^b	R^c	R^d	R^e	teplota tání; i forma soli
1	Bia	-O-	H	Cl	H	H	H	Cl	278-279°C
2	B3	-0-	H	ch₃	H	H	ch₃	H	193-194°C
3	B3	-O-	H	CHj	H	H	H	ch₃	235-236°C

• · • · • · • · · · ·

Slouč' č.	Př. č.	X	R¹	R^a	R^b	R^c	R^d	R^e	teplota tání; forma soli
4	B2	-NH-	OH	Cl	Η	Η	H	Cl	235-236°C
5	B2	-NH-	OH	ch₃	Η	Η	H	ch₃	207-210°C HCI (1:1)
6	Bia	-NH-	H	ch₃	Η	Η	H	ch₃	242-244°C HCI (1:1)
7	Bia	-NH-	H	Cl	Η	Η	H	ch₃	130-131°C
8	Bia	-NH-	H	CH(CH₃)₂	Η	Η	H	ch₃	253-254°C
9	Bia or Blb	-NH-	H	ch₃	Η	ch₃	H	ch₃	151-152°C
10	Blc	-NH-	H	Cl	Η	Η	H	Cl	144-145°C
11	B2	-NH-	OH	ch₃	Η	ch₃	H	ch₃	247-248°C
12	Blc	-NH-	H	c₂h₅	Η	Η	H	c₂h₅	273-274°C
13	Blc	-NH-	H	C(=O)CH₃	Η	Η	CH₃	H	255-256°C
14	Blb	-NH-	H	ch₃	Η	Br	H	ch₃	221-222°C
15	Blb	-NH-	H	ch₃	Η	ch₃	Br	ch₃	158-159°C
16	Blb	-NH-	H	c₂h₅	Η	Η	H	ch₃	222-223°C
17	Blb	-NH-	H	Br	Η	F	H	F	233-234°C
18	Blb	-NH-	H	Cl	Η	Cl	H	Cl	224-225°C
19	Blb	-S-	H	Cl	Η	Η	H	Cl	293-294°C
20	B2	-S-	OH	Cl	Η	Η	H	Cl	145-147°C
21	Bia	-NH-NH-	H	Cl	Η	C1	H	Cl	258-259°C
22	Bia	-NH-NH-	H	Cl	Η	Η	H	Cl	246-247°C
23	B2	-NH-	OH	Cl	Η	C1	H	Cl	262-263°C
24	Blb	-O-	H	ch₃	Η	ch₃	H	ch₃	236-237°C
25	B2	-0-	OH	ch₃	Η	ch₃	H	ch₃	221-222°C
26	B2	-NH-NH-	OH	Cl	Η	Cl	H	Cl	175-176°C
27	Blb	-NH-	H	Cl	Η	ch₃	H	Cl	224-226°C
28	Blb	-NH-	H	ch₃	Η	Η	Cl	ch₃	230-231°C
29	B2	-NH-	OH	Cl	Η	Cl	H	ch₃	268-269°C
30	Bia	-0-	H	Cl	Η	Cl	H	Cl	260-261°C
31	B2	-NH-	OH	ch₃	Η	H	Cl	ch₃	174-175°C
32	B2	-0-	OH	Cl	Η	Cl	H	Cl	153-154°C
33’	B4	-O-	H	Cl	Η	Br	H	ch₃
34	B4	-O-	H	Cl	Η	Cl	H	ch₃

'4 ·· • 4 ·

444

4 4

4 4 *44 *·

Slouč č.	Př. č.	X	R^l	R^a	R^b	R^c	R^d	R^e	leplota tání; , forma soli
35	B4	-0-	H	ch₃	h\|(	3(=O)CF	[₃\|h	CH₃
36	B5	-0-	H	ch₃	H	Cl	H	ch₃
37	B5	-0-	H	ch₃	H	Br	H	ch₃
38	B5	-0-	H	Cl	H	Cl	H	H
39	B5	-0-	H	C(=O)CH₃	H	Cl	H	Cl
40	B5	-0-	H	Br	H	Br	H	Br
41	B5	-0-	H	ch₃	H	no₂	H	ch₃
42	B5	-0-	H	Cl	Cl	Cl	Cl	Cl
43	B5	-0-	H	Cl	Cl	H	H	Cl
44	B5	-0-	H	F	Η	F	H	F
45	B5	-0-	H	Cl	Η	F	H	Cl
46	B5	-0-	H	och₃	Η	H	H	och₃
47	B5	-0-	H	och₃	Η	CN	H	H
48	B5	-0-	H	Br	ch₃	Cl	ch₃	Br
49	B5	-0-	H	C(=O)CH₃	Η	F	H	F
50	B5	-0-	H	Br	ch₃	Br	ch₃	Br
51	B5	-0-	H	Br	Η	ch₃	Η	Br
52	B5	-0-	H	CH₃	ch₃	Cl	H	CH₃
53	B5	-0-	H	Cl	ch₃	Cl	ch₃	ch₃
54	B5	-S-	H	Cl	Η	Cl	H	H
55	B5	-s-	H	Cl	Η	F	H	H
56	B5	-s-	H	Cl	Η	Cl	Cl	H
57	B5	-s-	H	F	Η	F	H	H
58	B5	-s-	H	ch₃	Η	CH₃	H	ch₃
59	B5	-s-	H	ch₃	Η	ch₃	H	H
60	B5	-0-	H	ch₃	Η	I	H	ch₃
61	B5	-NH-	H	ch₃	Η	ch₃	nh₂	ch₃
62	B8	-0-	H	ch₃	Η	ch₃	Η	H
63	B8	-NH-	H	Cl	Η	Br	Η	ch₃
64	B8	-NH-	H	c₂h₅	Η	Br	Η	c₂h₅
65	B8	-NH-	H	Cl	Η	CH₃	Η	ch₃
66	B8	-NH-	H	Cl	Η	F	ch₃	H
67	B8	-NH-	H	F	F	F	F	F
68	B8	-NH-	H	och₃	Η	0CH₃	H	och₃

4

• · 4 • 4

Sloučí č.	Př. č.	X	R¹	R^a	R^b	R^c	R^d	R^e	teplota tání; forma soli
69	Blc	-N=N-	H	CH₃	H	CH₃	H	ch₃	315°C
70	Blb	-NH-	H	Cl	H	cf₃	H	Cl	152-154°C
71	Blb	-NH-	H	cf₃	H	Cl	H	Cl	158-160°C
72	Blb	-NH-	H	Br	H	Br	H	Br	167-169°C
73		-N(CH₃)-	H	CH₃	H	ch₃	H	ch₃	251-252°C
74	B7	-NH-	p-kyano fenyl	Br	H	ch₃	H	Br	332-333°C
75	B7	-NH-	p-kyano fenyl	Br	H	isopropyl	H	Br	315-316°C
76	Blb	-NH-	H	Br	H	ch₃	H	Br	238-239°C
77	Blb	-NH-	H	Br	H	isopropyl	H	Br	158-16O°C
78	B5	-0-	H	CH₃	H	nh₂	H	ch₃
79	B5	-0-	H	ch₃	H	C(=0)H	H	ch₃
80	B8	-0-	H	F	F	OH	F	F
81	B8	-0-	H	nh₂	H	Cl	ch₃	Cl
82	B8	-NH-	H	C(=0)0CH₃	H	och₃	OCHj	och₃

Tabulka 3

• · ·* • · · • « · ♦ * » · · • · ·· • « » < · · • · · • · · ♦ · * ·«· ··· »· ··

- 40 Tabulka 4

Sl· č.	IC50 (μΜ)	CC50 (μΜ)	SI
1	0,003	>20	>6451
2	0.003	34,9	10750
3	0,003	33,8	10899
4	0,002	8,0	4187
5	0,002	7,8	3458
6	0,004	40,3	11518
7	0,005	49,9	10187
8	0,165	9,3	56
9	0,001	44,0	33826
10	0,003	6,1	2022
11	0,001	6,3	4480
12	0,021	30,0	1449
13	0,259	>100	>386
14	0,003	37,3 1,7	11844
15	0,003	498
16	0,006	8,1	1372
17	0,003	53,8	16311
18	0,008	45,6	6033
19	0,004	40,6	11285
20	0,003	11,7	3726
21	0,001	27,8 .	27789
22	0,003	>100	>33333
23	0,001	7,6	7614
28	0,005	42,8	9106
30	0,002	63,5	26488
31	0,005	9,9	1980
33	0,002	> 10,0	>4761
34	0,001	4,8	3658
35	0,001	32,1	24712
36	0,003	7,6	2179
37	0,001	7.6	5035
38	0,007	> 100,0	>14084
39	> 10	<10	1
40	0,005	> 10,0	> 1851
41	0,002	12,2	6102
42	0,033	> 10,0	>303
43	0,009	43,9	4668

Sk č.	IC50 (μΜ)	CC50 (μΜ)	SI
44	0,005	> 100,1	>19607
45	0,007	52,9	7258
46	0,031	>100,0	>3205
47	0,075	> 100,0	> 1340
48	0,019	8,7	456
49	0,076	>99,9	> 1308
50	0,059	8,1	139
51	0,002	1,7	859
52	0,003	1,9	639
53	0,017	2,5	142
54	0,004	57,3	13349
55	0,004	>99,9	> 27777
56	0,005	62,6	13059
57	0,015	> 100,0	>6711
58	0,003	47,1	16244
59	0,002	48,5	26975
60	0,003	45,5	15172
61	0,005	94,6	20549
62	0,003	51,6	19110
63	0,003	48,0	16561
64	0,014	46,5	3393
65	0,001	48,5	80824
66	0,096	>99,9	> 1037
67	0,111	45,6	412
68	0,015	63,9	4173
69	0,065	>99,9	>1547
70	0,003	15,6	4471
71	0,010	8,2	860
72	0,002	6,5	3259
73	0,003	51,7	16164
74	0,190	7,0	37
75	0,378	37,8	100
76	0,001	5,9	11848
77	0.,003	47,0	17431
78	7,83	47,0	6
79	0,007	30,.0	4534
80	85,5	>85,5	> 1

Příklad C.l

Pro in vitro vyhodnocení anti-HIV činidel se použil rychlý, citlivý a automatizovaný testovací postup. HIV-1 (divokého typu) transformovaná T4-buněčná linie, MT-4, u níž se již dříve zjistilo (Koyanagi a kol., Int. J. Cancer, 36.

445 až 451, 1985), že je vysoce citlivá a permisivní, pokud jde o infekci HIV, slouží jako cílená buněčná linie. Inhibice cytopatického účinku, indukovaného HIV, se použila jako koncový bod. Životaschopnost, jak HIV-infikovaných tak simulované infikovaných buněk, se stanovila spektrofotometricky přes in šitu redukci 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Padesátiprocentní cytotoxická koncentrace (CC₅₀ v μΜ) byla definována jako koncentrace sloučeniny, která z padesáti procent redukovala absorbanci simulované infikovaného kontrolního vzorku. Procenticky vyjádřená ochrana, dosažená pomocí testované sloučeniny u buněk, infikovaných HIV, se vypočetla pomocí následujícího vzorce:

(ΟΡτ)ρπν - (ODc)hiv (°D_C)_MOCK (ODc)jfly vyj ádřeno v % • · · přičemž (0D_T)_HIV znamená optickou hustotu, měřenou pro danou koncentraci testované sloučeniny v HIV-infikovaných buňkách; (OD_c)hiv ^znamena optickou hustotu, měřenou pro kontrolní neošetřené HIV infikované buňky; (ODCT)MOCK ^znamena optickou hustotu, měřenou pro kontrolní neošetřené simulované infikované buňky; všechny hodnoty optické hustoty se stanovovaly při 540 nm. Dávka poskytuje padesátiprocentní ochranu, pokud se podle výše uvedeného vzorce vypočte padesátiprocentní inhibiční koncentrace (IC50 v μΜ) . Poměr CC₅₀ až IC₅₀ se definuje jako index selektivity (SI). Ukázalo se, že sloučeniny obecného vzorce I účinně inhibují HIV-1. Příslušné IC_5Q, CC₅₀ a SI hodnoty jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 4 dále.

SI'· č.	IC50 (μΜ)	CC50 (μΜ)	SI
81	2,68	>99,1	>37
82	1,49	99,6	67
83	0,473	59£	126

SI· č.	IC50 (μΜ)	CC50 (μΜ)	SI
84	0,001	54,1	45129
85	0,413	53,7	130

D. Příklady kompozic

Následující formulace mají ilustrovat typické farmaceutické kompozice podle vynálezu, vhodné pro systematické nebo topické podání zvířatům a lidským subjektům.

Výraz účinná složka (A.I. - active ingredient), jak je zde uveden, označuje sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl.

Příklad D.l; tablety potažené fólií

Příprava jádra tablety

Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promíchala a potom humidifikovala roztokem 5 g

dodecylsulfátu sodného a 10 g pólyvinylpyrrolidonů v přibližně 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prosila, vysušila a opět prosila. Potom sé přidalo 100 g mikrokrystalické celulózy a 10 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vše se dobře promísilo a slisovalo do tablet. Tímto způsobem se získalo 10 000 tablet, z nichž každá obsahovala 10 mg účinné složky.

Povlak

Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidalo 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichloromethanu. Potom se přidalo 75 ml dichloromethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichloromethanu. Poslední jmenovaný roztok se přidal do dříve jmenovaného roztoku a posléze se přidalo 2,5 g oktandekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze a vše se homogenizovalo. Jádra tablet se potáhla takto získanou směsí v potahovacím zařízení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny obecného vzorce I jejího N-oxidu, farmaceuticky přijatelné adiční soli a její stereochemicky izomerní formy, kde A je CH, CR⁴ nebo N;

n j e 0, 1, 2, 3 nebo 4;

R¹ a R² jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, C₁_₁2alkyl, 0_χ_₁₂alkyloxy,

Ci_i2alkylkarbonyl, Ci_i₂alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- nebo di(Ci_i₂alkyl)amino, mono- nebo di(Ci-i2alkyl)aminokarbonyl, kde každá ze shora uvedených Ci-^alkylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, Ci_galkyloxy, hydroxyCi_galkyloxy, karboxyl, Ci_galkyloxykarbonyl, kyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- nebo di(Ci_galkyl)amino, aryl a Het; nebo

R¹ a R² spolu mohou tvořit pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido nebo mono- nebo di(Ci_i₂alkyl)aminoCi_₄alkyliden; o

R je vodík, aryl, Ci_galkylkarbonyl, Ci_galkyl,

Ci_galkyloxykarbonyl, Ci_galkyl substituovaný Ci_galkyloxykarbonylem; a každé R⁴ je nezávisle hydroxy, halo, Ci_galkyl, Ci_galkyloxy kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyl nebo trihalomethyloxy;

L je -X-R⁵ nebo -X-Alk-R⁵; kde

- 1*5

R⁵ a R⁶ jsou nezávisle indanyl, indolyl nebo fenyl; každý z uvedeného indanylu, indolylu nebo fenylu může být substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, C₁_galkyl, C₁_galkyloxy, hydroxy, C₁_galkylkarbonyl C·^_galkyloxykarbonyl, formyl, kyano, nitro, amino a trifluormethyl; a

X je -NR³-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -S-, -S(=0)- nebo -S(=0)₂-_;Alk je C-]_^₄alkandiyl ;

aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, C₁_₆alkyl, C₁_galkyloxy, kyano, nitro a trifluormethyl;

Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek, kde uvedený alifatický heterocyklický zbytek je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl a tetrahydrothienyl, kde každý z uvedeného alifatického heterocyklického zbytku může být případně substituován oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zbytek je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických heterocyklických zbytků může být substituován hydroxyskupinou;

pro přípravu léčiva pro léčbu subjektů, kteří trpí infekcí HIV (Human Immunodeficiency Virus).
2. Použití sloučeniny jak je nárokována v nároku 1, kde L je -X-R⁵, kde R⁵ je fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halo, C-_L_₄alkyl, C₁_₄alkyloxy, kyano, C-|__galkylkarbonyl, nitro a trifluormethyl.
3. Použití sloučeniny jak je nárokována v nároku 1 nebo 2, kde n je 1 a R⁴ je kyano substituovaný v poloze 4 vzhledem k části NR³.

• · • · «
4. Použití sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv nároku 1 až 3, kde L obsahuje fenyl substituovaný dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, C₁_galkyl, C₁_galkyloxy, C₁_galkyloxykarbonyl, kyano, amino, trifluormethyl, nitro, C-^galkylkarbonyl a formyl.
5. Použití sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv nároku v Ί 9

1 az 4, kde R^x a R jsou nezávisle vybrány z vodíku, arylu nebo hydroxyskupiny.
6. Sloučenina obecného vzorce kde proměnné R¹, R², R³ a L jsou definovány ve vzorci I; a A' je CH nebo N;

R⁴ je kyano, aminokarbonyl, nitro nebo trifluormethyl; s podmínkou, že * když R⁴ je kyano, R³ je vodík, L je -X-R⁵, kde X je NH a

R⁵ je 4-kyanofenyl nebo 4-jodfenyl, potom skupina NR¹R² je . jiná než NH₂, NH[CH₂CH₂N(C₂H₅)₂], N(C₂H₅)₂, NHCH₃, NHC₂H₅ nebo NH(4-kyanofenyl);

* když R⁴' je trifluormethyl, R³ je vodík, L je -X-R⁵, kde X je NH a R⁵ je 4-trifluormethylfenyl, potom skupina NR-*-R²je jiná než NH₂ nebo N[(CH₂)gCH₃]₂;

* když R⁴ je nitro, R³ je vodík nebo methyl, L je -X-R⁵, kde

X je NH nebo N-CH₃ a R⁵ je 4-fluorfenyl,

2,6-dimethylfenyl, 4-methylfenyl nebo 4-nitrofenyl, potom skupina NR-*-R² je jiná než NHaryl, NCH₃aryl, N(aryl)₂, NH₂, nh[ch₂ch₂n(c₂h₅)₂], nh[ch₂ch₂n(ch₃)₂], nh[ch₂c(=o)oc₂h₅] , • · 4

NH[CH₂C(=O)OH] nebo N(C₂H₅)₂;

* když R⁴ je nitro, R² je vodík, L je -X-R⁵, kde X je S(O)2 nebo S a R⁵ je fenyl nebo 4-chlorfenyl, pak R¹ a R² jsou jiné než aryl nebo C1_₁₂alkyl substituovaný jednou nebo více karboxylovými skupinami;

její N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomerních forem.
7. Sloučenina jak je nárokována v nároku 6, kde L je -X-R⁵, kde R⁵ je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halo, C₁_galkyl, C-^galkyloxy, kyano, C-^-galkylkarbonyl, nitro a trifluormethyl.
8. Sloučenina jak je nárokována v nároku 6 nebo 7, kde R⁴ je aminokarbonyl, trifluormethyl nebo kyanoskupina a L je 2,3,4,5,6-pentachlorfenoxy,

2.3.5.6- tetrafluor-4-hydroxyfenoxy, 2,3,6-trichlorfenoxy,

2.4.6- tribrom-3,5-dimethylfenoxy, 2,4,6-tribromfenoxy,

2.4.6- trichlorfenoxy, 2,4,6-trifluorfenoxy,

2.4.6- trimethy1fenoxy, 2,4-dichlor-3,5,6-trimethylfenoxy,

2.4- dichlor-6-methylfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy,

2.4- dimethylfenoxy, 2,5-dimethylfenoxy,

2.6- dibrom-4-chlor-3,5-dimethylfenoxy,

2.6- dibrom-4-methylfenoxy, 2,6-dichlor-4-fluorfenoxy,

2.6- dichlorfenoxy, 2,6-dimethoxyfenoxy,

2.6- dimethyl-4-nitrofenoxy, 2,6-dimethylfenoxy,

2-acetyl-4,6-dichlorofenoxy, 2-acetyl-4,6-difluorfenoxy,

2-amino-4,6-dichlor-5-methylfenoxy,

4-acetyl-2,6-dimethylfenoxy, 4-amino-2,6-dimethylfenoxy, 4-brom-2,6-dimethylfenoxy, 4-brom-2-chlor-6-methylfenoxy, 4-chlor-2,3,6-trimethylfenoxy, 4-chlor-2,6-dimethylfenoxy,

4-kyano-2-methoxyfenoxy, 4-formyl-2,6-dimethylfenoxy,

4-jod-2,6-dimethylfenoxy, 2,3,4,5,6-pentafluoranilino,

2.3.4- trimethoxy-6-(methyloxykarbonyl)anilino,

2.4.6- tribromanilino, 2,4,6-trichloranilino,

4B.

♦ ·

2.4.6- trimethoxyanilino, 2,4,6-trimethylanilino,

2.4- dichlor-6-methylánilino,

2.4- dichlor-6-trifluormethylanilino,

2.6- dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-dibrom-4-methylanilino,

2.6- dichlor-4-trifluormethylanilino, 2,6-dichloranilino,

2.6- diethylanilino, 2,6-dimethylanilino,

2-acetyl-5-methylanilino,

2-brom-4,6-difluoranilino, 2-chlor-4,6-dimethylanilino,

2-chlor-4-fluor-5-methylánilino, 2-chlor-6-methylánilino,

2- etyl-6-methylánilino, 2-isopropyl-6-methylánilino,

3- amino-2,4,6-trimethylanilino, 3-brom-2,4,6-trimethylanilino,

3- chlor-2,6-dimethylanilino, 4-brom-2,6-diethylanilino,

4- brom-2,6-dimethylanilino, 4-brom-2-chlor-6-methylanilino,

4- methylánilino, N-metyl-2,4,6-trimethylanilino,

2,4,5-trichlorfenylthio, 2,4,6-trimethylfenylthio,

2.4- dichlorfenylthio, 2,4-difluorfenylthio,

2.4- dimethylfenylthio, 2,6-dichlorfenylthio,

2-chlor-4-fluorfenylthio, 2,4,6-trichlorfenylhydrazinyl,

2.6- dichlorfenylhydrazinyl, 2,4-dichlor-6-methylbenzylamino,

2.4- dimethoxybenzylamino, indol-4-yloxy, nebo

5- acetyl-7-methylindan-4-yloxy.
9. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoliv nároku 6 až 8, kde R⁴ je kyano, L je -X-R⁵ a R⁵ je jiné než 4-kyanofenyl nebo 4 -j odfenyl.
10. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoliv nároku 6 až 9, kde L obsahuje fenyl substituovaný dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, C₁_galkyl, C-^.galkyloxy, C-^galkyloxykarbonyl, kyano, amino, trifluormethyl, nitro, C-j__galkylkarbonyl a f ormyl.
11. Sloučenina jak je nárokována v nároku 6 až 10, kde L je -X-R⁵, kde X je -NR³-, -NH-NH-, -N=N- nebo -O- a R⁵ je indanyl, indolyl nebo fenyl; každý z uvedeného indanylu, indolylu nebo fenylu může být substituován dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, C₁_₆alkyl, C₁_₆alkyloxy, hydroxy,

C-^ _ galkylkarbonyl, C₁_₆alkyloxykarbonyl, formyl, kyano, nitro, amino a trifluormethyl.
12. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoliv nároku 6 až 11, kde A je CH, R⁴ je kyano, X je -O- nebo -NH- a R⁵ nebo R⁶ je fenyl substituovaný dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halo,

C₁_₆alkyl, C₁_galkylkarbonyl, formyl, nitro nebo kyano.
13. Sloučenina jak je nárokována v nároku 6, kde sloučenina je

4- [ [4-amino-6-(2,6-dimethylfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-(hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2-ethyl-6-methylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl] amino] benzonitril ,·

4- [ [4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-(hydroxyamino)-6-((2,4,6-trichlorfenyl)amino]-1,3,5triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4- [ (4-amino)-6-[(2,4,6-trimethylfenoxy-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4- [ [4-(hydroxyamino)-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4- [ [4-amino-6-[(2,4-dichlor-6-methylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4 - [ [4- [ (2,4-dichlor-6-methylfenyl)amino]-6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

• · • ·

50 4-[[4-(hydroxyamino)-6-(2,4,6-trichlorfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl] amino]benzonitril trifluoracetát (1:1);

4-[[4-(4-acetyl-2,6-dimethylfenoxy)-6-amino-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4 -[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimethylfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-(2,6-dibrom-4-methylfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-(4-formyl-2,6-dimethylfenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2,4-dichlorfenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-([4-[(5-acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-lH-inden-4-yl)oxy]-6-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(4-brom-2-chlor-6-methylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[[2,4-dichlor-6-(trifluormethyl)fenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[methyl(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-1,3,5-triazin -2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dibrom-4-methylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[[2,6-dibrom-4-(1-methylethyl)fenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; její N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl a stereochemicky izomerní forma.
14. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoliv nároku 6 až 13 pro použití jako léčiva.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky aktivní množství sloučeniny jak je nárokována v nároku 6 až 13.
16. Způsob přípravy farmaceutického prostředku jak je nárokován v nároku 15,vyznačující se tím, že se terapeuticky účinné množství sloučeniny jak je nárokována v nároku 6 až 13 bezprostředně smísí s farmaceuticky aktivním nosičem.
17. Způsob přípravy sloučeniny jak je nárokována v nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) reakci meziproduktu obecného vzorce II s aminoderivátem obecného vzorce III v rozpouštědle inertním pro reakci a případně v přítomnosti vhodné báze;

kde W je vhodná odštěpující se skupina a R¹, R², R³, R⁴, L a Ά' mají význam definovaný v nároku 6; b) štěpení meziproduktu obecného vzorce IV-c (IV-c) ·· • ♦ · · • · · · • · · * • ·

- 52 kde r\ r⁴, L a A' mají význam uvedený v nároku 6 a R je amidová pryskyřice, za použití vhodného štěpícího činidla a získání sloučeniny obecného vzorce I-a;

nebo je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce 1^ se převedou na jiné podle transformací známých ve stavu techniky, a dále, je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce I' se převedou na terapeuticky aktivní netoxickou kyselou adiční sůl zpracováním s kyselinou nebo na terapeuticky aktivní netoxickou bázickou adiční sůl zpracováním s bází nebo opačně, kyselá adiční sůl se převede na volnou bázi zpracováním s bází nebo bázická adiční sůl se převede na volnou kyselinu zpracováním s kyselinou; a je-li to žádoucí, připraví se jejich stereochemicky isomerní formy nebo N-oxidy.
18. Kombinace sloučeniny obecného vzorce I jak je definována v nároku 1 a jiné antiretrovirové sloučeniny.
19. Kombinace sloučeniny obecného vzorce I' jak je definována v nároku 6 a jiné antiretrovirové sloučeniny.
20. Kombinace jak je nárokována v nároku 18 nebo 19 pro použití jako léčiva.
21. Produkt obsahující (a) sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1 a (b) další antiretrovirovou sloučeninu, jako kombinační prostředek pro současné, oddělené nebo sekvenční použití v anti-HIV léčbě.
22. Produkt obsahující (a) sloučeninu obecného vzorce I', jak je definována v nároku 6 a (b) další antiretrovirovou sloučeninu, jako kombinační prostředek pro současné, oddělené nebo sekvenční použití v anti-HIV léčbě.
23. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící

SS· »· tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složky (a) sloučeninu obecného vzorce I jak je definována v nároku 1 a (b) další antiretrovirovou sloučeninu.
24. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složky (a) sloučeninu obecného vzorce I jak je definována v nároku 6 a (b) další antiretrovirovou sloučeninu.
25. Sloučenina obecného vzorce II (Π) kde R⁴ má význam uvedený v nároku 6, R³ je vodík, A' je CH, W⁴ je halogen a L má význam definovaný v nároku 1, s tím, že

R“¹ je jiné než p-kyanofenyl, p-nitrofenyl, p-methoxyfenyl a p-aminokarbonyl fenyl a R je jme nez 2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]amino.