KR19980032428A - 치환된 디아미노-1,3,5-트리아진 유도체 - Google Patents

치환된 디아미노-1,3,5-트리아진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 HIV(사람의 면역결핍 바이러스)에 감염된 환자의 치료용 약물의 제조를 위한, 다음 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소; 히드록시; 아미노; 임의로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카르보닐; C1-6알킬옥시카르보닐; Ar1; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)-아미노카르보닐; 디히드로-2(3H)-푸라논 중에서 선택되며; 또는 R1및 R2가 다같이 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 아지도 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노-C1-4알킬리덴을 형성할 수 있고; R3가 수소, Ar1, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-6알킬이며; R4, R5, R6, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메틸옥시 중에서 선택되며; L은 임의로 치환된 C1-10알킬; C3-10알켄일; C3-10알킨일; C3-7시클로알킬이며; Ar1은 임의로 치환된 페닐이다.

Description

치환된 디아미노-1,3,5-트리아진 유도체
본 발명은 HIV 복제 억제 특성이 있는 일반식(I)의 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 신규 화합물의 제조방법, 신규 화합물을 포함한 약제 조성물 및 그 화합물의 약물로서 용도에 관한 것이다.
구조적으로 본 발명의 신규 화합물에 관련된 화합물이 선행 기술에 개시되어 있다. 1971. 11. 25자 공고된 DE-2,121,694호에서는 항염증제, 진정제, 항바이러스제, 진경제, 저혈당제, 이뇨제, 혈관 확장제로서 유용하고, 부신피질 호르몬 분비를 완화하기 위한 여러 가지 s-트리아진을 개시하고 있다. 1973. 2. 22자 공고된 DE-2,226,474호에서는 호르몬 분비-증가 활성, 및 항염증 효과가 있는 디아미노-1,3,5-트리아진 유도체를 개시하고 있다. 이뇨 작용이 있는 치환된 트리아진이 Guioca,Ann. Pharm. Fr.,31:283-292(1973)에 공개되었다. 여러 가지 2,4-디아미노-트리아진을 Kelarev V.I. et al.,Khim. Geterotsikl. Soedin.,1392-1397(1987)과 Kelarev V.I. et al.,Khim. Geterotsikl. Soedin.,1395-1399(1992)에서 제조하였다. 2-아미노-4-벤질-6-o-톨루이디노-s-트리아진의 제조는 Yuki Y. et al.,Kobunshi Kagaku,26: 141-147(1969)에 개시되어 있다. 수지 제조를 위한, 아르알킬구안아민, 특히 2-아미노-4-아닐리노-6-벤질-s-트리아진의 사용이 1957. 12. 24자 특허된 US-2,817,614호에 개시되어 있다.
우연히, 일반식(I)의 화합물이 사람 면역결핍 바이러스(HIV)의 복제를 효과적으로 억제한다는 것을 발견하였고 결국 HIV에 감염된 개체의 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명은 HIV(사람의 면역결핍 바이러스)에 감염된 환자의 치료용 약물의 제조를 위한, 다음 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학 이성체 형태의 용도에 관한 것이다:
상기식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소; 히드록시; 아미노; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카르보닐; C1-6알킬옥시카르보닐; Ar1; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐; 디히드로-2(3H)-푸라논; 각각 독립적으로 아미노, 이미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 히드록시C1-6알킬옥시, 카르복실, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카르보닐 및 티엔일 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 C1-6알킬 중에서 선택되며; 또는
R1및 R2가 다같이 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 아지도 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-4알킬리덴을 형성할 수 있으며;
R3는 수소, Ar1, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-6알킬이며;
R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메틸옥시 중에서 선택되며;
L은 C1-10알킬; C3-10알켄일; C3-10알킨일; C3-7시클로알킬이며; 또는
L은 독립적으로 C3-7시클로알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 C1-10알킬; 인돌릴 또는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐로부터 선택된 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로서 치환된 인돌릴; 페닐 또는 각각 독립적으로 할로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐로부터 선택된 한 개, 두 개, 세 개, 네 개 또는 다섯 개의 치환체로서 치환된 페닐이며;
Ar1은 페닐, 또는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체로서 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 다음 화합물 (a) 내지 (o)가 포함되지 않는다는 조건하에, 치환체가 상기 일반식(I)에서 정의된, 다음 일반식 (I')의 신규 화합물, 약리학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다.
Co.No. Alk R1/R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
abcdefghijklmno 1-(4-(2-메틸프로필)페닐)에틸1-(4-(2-메틸프로필)페닐)에틸1-(4-(2-메틸프로필)페닐)에틸1-(4-(2-메틸프로필)페닐)에틸1-(4-(2-메틸프로필)페닐)에틸4-(2-메틸프로필)페닐메틸1-(4-(2-메틸프로필)페닐)에틸4-(2-메틸프로필)페닐메틸3,4-디메톡시페닐메틸2,3-디메톡시페닐메틸3,4-디에톡시페닐메틸2-(3,5-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-페닐)에틸2-(3,5-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-페닐)에틸페닐메틸페닐메틸 H/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/H HHC6H5HHHHHHHHHHHH CH3HHNO2HHHHHHHHHCH3H HHHHHCF3HHHHHHt-BuHH HNO2HCH3NH2HClHHHHHOHHH HHHHHHHHHHHHt-BuHH HHHHHHHHHHHHHHH
상기 조건은 DE-2,121,694호 및 DE-2,226,474호에 개시된 화합물 (a) 내지 (f); DE-2,226,474호에 개시된 화합물 (g); Guioca,Ann. Fr.,31:283-292(1973)에서 개시된 화합물 (h) 내지 (k); Kelarev V.I. et al.,Khim. Geterotsikl. Soedin.,1392-1397(1987)에 개시된 화합물 (l); Kelarev V.I. et al.,Khim. Geterotsikl. Soedin.,1395-1399(1992)에 개시된 화합물 (m); Yuke Y. et al.,Kobunshi Kagaku, 26: 141-147(1969)에 개시된 화합물 (n); 및 US-2,817,614호에 개시된 화합물 (o)을 제외하는 것이다.
이전의 정의 및 이후에서 사용되는 바와 같이 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요도를 의미하며; C1-2알킬은 메틸과 에틸을 포함하고; C1-3알킬은 예를들어, 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 탄소원자수가 1 내지 3인 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하고; C1-4알킬은 C1-3알킬에서 정의된 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼외에 예를들어 부틸 등과 같은 탄소원자수 4개를 함유하는 그의 고급 동족체를 포함하며; C1-6알킬은 C1-4알킬에서 정의된 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼 그외에 예를들어 펜틸 또는 헥실과 같은 탄소원자수 5 또는 6개를 함유한 그의 고급 동족체를 포함하며; C3-6알킬은 예를들어 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 탄소원자수가 3 내지 6개인 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하며; C2-6알킬은 C3-6알킬에서 정의된 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼 그외에 에틸을 포함하며; C1-10알킬은 C1-6알킬에서 정의된 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼 그외에 예를들어 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실과 같은 탄소원자수 7 내지 10개를 함유한 그의 고급 동족체를 포함하며; C1-4알킬리덴은 예를들어 메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴 등과 같은 탄소원자수가 1 내지 4개인 이가의 직쇄 및 측쇄 탄화수소를 의미하며; C3-7시클로알킬은 통칭하여 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이며; C3-10알켄일은 예를들어 2-프로펜일, 2-부텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 3-메틸-2-부텐일, 3-헥센일, 3-헵텐일, 2-옥텐일, 2-노넨일, 2-데센일 등과 같은 탄소원자수가 3 내지 10개인 한 개의 이중 결합을 함유한 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며; 이로서 트리아진 링에 결합된 탄소원자가 바람직하게도 지방족 탄소원자이며; C3-10알킨일은 예를들어 2-프로핀일, 2-부틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 3-메틸-2-부틴일, 3-헥신일, 3-헵틴일, 2-옥틴일, 2-노닌일, 2-데신일 등과 같은 한 개의 삼중 결합을 함유하고 탄소원자수가 3 내지 10개인 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이로서 트리아진 링에 결합된 탄소원자가 바람직하게도 지방족 탄소원자이며; C1-6알칸디일은 예를들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 및 그의 측쇄 이성체와 같이, 탄소원자수가 1 내지 6개인 이가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다.
상기에서 언급된 약제학적으로 허용되는 산부가염은 일반식(I) 또는 (I')의 화합물이 형성될 수 있는 치료 활성이 있는 비독성 산부가염 형태를 포함한다. 염기성이 있는 일반식(I) 또는 (I')의 화합물은 그 염기 형태를 적합한 산으로 처리함으로서 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환될 수 있다. 적합한 산의 예는 할로겐화수소산, 예를들어 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루빈산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클라민산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 파몬산 등과 같은 유기산을 포함한다.
또한 부가염이란 일반식(I) 또는 (I')의 화합물이 형성될 수 있는 히드레이트와 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예는 히드레이트, 알코올레이트 등이다.
이전에 사용된, 일반식(I) 또는 (I')의 화합물의 입체화학적 이성체 형태란 동일 시퀀스의 본드(bonds)에 의해 결합된 동일 원자로 구성되나 호환성이 없으며, 일반식(I) 또는 (I')의 화합물이 소유할 수 있는 서로 다른 3차원 구조를 가진 가능한 화합물 모두를 의미한다. 달리 언급되거나 표시되지 않는다면, 화합물의 화학 명칭은 그 화합물이 가질 수 있는 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 포함한다. 그 혼합물은 그 화합물의 기본 분자구조의 부분입체이성체 및/또는 에난시오머 모두를 함유할 수 있다. 일반식(I) 또는 (I')의 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태는 순수 형태 또는 서로의 혼합물로서 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
일반식(I) 또는 (I')의 화합물 몇가지는 또한 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기식에서 명백히 제시되어 있지 않지만 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
이후 언제나 일반식(I) 또는 (I')의 화합물이란 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 모든 입체이성체 형태를 포함하는 것을 뜻한다.
화합물의 특정 그룹은 일반식(I-P)의 화합물이며 다음의 치환기 정의를 가진 일반식(I) 또는 (I')의 화합물을 포함한다:
상기식에서
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, Ar1또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐 중에서 선택되며; 또는
R1및 R2가 다같이 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모르폴린일을 형성할 수 있으며;
R3가 수소, C1-6알킬 또는 Ar1이며;
Ar1은 페닐, 또는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로서 치환된 페닐이며;
L은 다음식의 라디칼이며
여기서 Alk는 C1-6알칸디일이며;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메틸옥시 중에서 선택되며; 또는
Ra및 Rb가 다같이 다음식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며
-C=H=CH-NR9- (a-1),
-NR9-CH=CH- (a-2),
여기서 R9는 수소 또는 C1-4알킬이다.
화합물의 다른 특정 그룹은 화합물 (a) 내지 (o)가 제외된 일반식(I-P)의 화합물이며, 그 화합물은 일반식(I'-P)로 표시된다.
관심있는 화합물은 NR1R2가 아미노가 아닌 일반식(I')의 화합물이다.
관심있는 다른 화합물은 L이 C1-10알킬; C3-10알켄일; C3-10알킨일: C3-7시클로알킬이며; 또는 L이 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 C1-10알킬; 인돌릴 또는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐 중에서 선택된 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로서 치환된 인돌릴; 각각 독립적으로 할로, C1-3알킬, C3-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐 중에서 선택된 한 개, 두 개, 세 개, 네 개 또는 다섯 개의 치환체로서 치환된 페닐인 일반식(I')의 화합물이다.
관심있는 또다른 화합물은 다음의 제한사항 중 한가지가 적용되는 일반식(I)의 화합물이다:
i) R4는 히드록시, 할로, C2-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메틸옥시이며; 또는
ii) R5가 히드록시, 할로, C1-3알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 또는 트리할로메틸옥시이며; 또는
iii) R6가 C2-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 트리할로메틸 또는 트리할로메틸옥시이며; 또는
iv) R7이 히드록시, 할로, C1-3알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메틸옥시이며; 또는
v) R8이 히드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메틸옥시이다.
구체적인 화합물은 L이 독립적으로 C3-7시클로알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 C3-10알켄일 또는 C1-2알킬; 인돌릴 또는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐 중에서 선택된 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로서 치환된 인돌릴; 페닐 또는 각각 독립적으로 할로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐 중에서 선택된 한 개, 두 개, 세 개, 네 개 또는 다섯 개의 치환체로서 치환된 페닐이며; 보다 구체적으로는, L이 독립적으로 시클로프로필로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 C5-8알켄일 또는 C1-2알킬; 인돌릴 또는 할로로 치환된 인돌릴; 페닐 또는 각각 독립적으로 할로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐 중에서 선택된 한 개, 두 개, 세 개, 네 개 또는 다섯 개의 치환체로서 치환된 페닐인 일반식(I) 또는 (I')의 화합물이다.
또 구체적인 화합물은 R4, R7및 R8이 수소이고 R5및 R6가 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로 또는 아미노카르보닐이며; 보다 구체적으로는, R4, R5, R7및 R8이 수소이고 R6가 시아노인 일반식(I) 또는 (I')의 화합물이다.
다른 구체적인 화합물은 R1및 R2가 각각 독립적으로 수소; 히드록시; 아미노; C1-6알킬; C1-6알키록시; C1-6알킬카르보닐; C1-6알킬옥시카르보닐; Ar1; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐; 디히드로-2(3H)-푸라논; 각각 독립적으로 아미노, 이미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 히드록시C1-6알킬옥시, 카르복실, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카르보닐 및 티엔일 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 C1-6알킬 중에서 선택되며; 또는 R1및 R2가 다같이 아지도 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-4알킬리덴을 형성하며; 보다 구체적으로는 R1이 수소이고 R2가 수소; 히드록시; 아미노; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카르보닐; C1-6알킬옥시카르보닐; Ar1; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐; 디히드로-2(3H)-푸라논; 각각 독립적으로 아미노, 이미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 히드록시C1-6알킬옥시, 카르복실, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 티엔일 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 C1-6알킬인 일반식(I) 또는 (I')의 화합물이다.
화합물의 바람직한 그룹은 L이 2,6-디클로로페닐메틸인 일반식(I) 또는 (I')의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물 그룹은 R3가 수소이고, R4, R5, R7및 R8이 수소이고 R6가 시아노인 일반식(I) 또는 (I')의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물 그룹은 R1이 수소이고 R2가 수소 또는 히드록시인 일반식(I) 또는 (I')의 화합물이다.
L이 2,6-디클로로페닐메틸이고, R3가 수소이고, R4, R5, R7및 R8이 수소이고 R6가 시아노인 일반식(I) 또는 (I')의 화합물이 보다 바람직하다.
가장 바람직한 화합물은 4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-(히드록시아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.
일반적으로, 일반식(I)의 화합물은 DE-2,121,694호, DE-2,226-474호 및 Guioca,Ann. Pharm. Fr., 31:283-292(1973)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
R1및 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물인, 일반식(I-a)의 화합물은 일반식(II)의 중간체를 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응-불활성 용매하에 일반식(III)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
R3가 수소인 일반식(I)의 화합물인, 일반식(I-b)의 화합물은 일반식(IV)의 중간체를 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응-불활성 용매하에 일반식(V)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
L이 인돌릴 또는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐 중에서 선택된 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로서 치환된 인돌릴로서 치환된 C1-10알킬이며, 치환체가 n이 1 내지 4인 (R')n으로 표시되며 그 화합물이 일반식(I-c)로 표시되는 일반식(I)의 화합물은 반응-불활성 용매, 예를들어 물, 메탄올 또는 그의 혼합물에서 염기, 예를들어 칼륨 카보네이트 등의 존재하에 환류시키는 것과 같은 본 기술에서 공지된 탈보호 기술에 따라 P가 예를들어 톨루엔술폰일록시 기 등과 같은 적합한 보호기인 일반식(VI)의 중간체를 탈보호시킴으로서 제조될 수 있다.
R1이 수소이고, 그 화합물이 일반식(I-d)로 표시되는 일반식(I)의 화합물은 반응 불활성 용매, 이를테면 1,4-디옥산 등에서 적합한 염기, 이를테면 나트륨히드록시드, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필아민 등의 존재하에 W1이 예를들어 할로겐과 같은 적합한 이탈기인 일반식(VII)의 중간체를 일반식(VIII)의 아미노 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다.
R2가 히드록시 성분을 함유하는 경우에, 히드록시 성분이 예를들어 트리알킬실릴 기인 적합한 보호기 P를 생성한다음 본 기술에서 공지된 방법에 따라 보호기를 제거함으로서 중간체(VIII)의 보호 형태로서 상기 반응을 수행하는 것이 편리하다.
R1및 R3가 수소이고 R2와 C6(R4R5R6R7R8) 성분이 동일하고, 그 화합물이 일반식(I-e)로 표시되는 일반식(I)의 화합물은 반응 불활성 용매 이를테면 1,4-디옥산에서 W2가 예를들어 할로겐 등과 같은 적합한 이탈기인 일반식(IX)의 중간체를 일반식(X)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
R1및 R2가 수소가 아니며 각각 R1'및 R2'로 표시되며, 그 화합물이 일반식(I-f-1)로 표시되는 일반식(I)의 화합물은 예를들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 반응-불활성 용매에서, 그리고 적합한 염기 이를테면 소디움 히드리드 또는 칼륨 카보네이트의 존재하에 일반식(XI)의 중간체를 W3가 예를들어 할로겐과 같은 적합한 이탈기인 일반식(XII)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
중간체(XII)가 W3-Ar1(XII-b)로 한정되고 R3가 수소인 경우에, 반응시간을 조절하여 일반식(I-f-2)로 표시되는 이치환 동족체를 형성할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 본 기술에서 공지된 기 전환 반응에 따라 일반식(I)의 화합물을 서로 전환하여 제조될 수 있다.
예를들어, 일반식(I-a)의 화합물을 -C(=O)-R이 R1또는 R2의 정의 일부이도록 R이 정의되는 일반식(XIII)의 무수물과 Arch. Pharm.(Waldheim) 1986, 319, 275에 기재된 방법에 따라 반응시킬 수 있으며, 따라서 일반식(I-g)의 화합물을 형성한다. 이 반응에서, 환류시간은 중요하며; 보다 긴 시간은 일치환 최종 생성물의 수율을 보다 낮게 유도하고 디- 및 가능하다면, 삼치환 최종 생성물의 형성 증가를 유도한다.
*: R3가 수소인 경우에만
또한 일반식(I-a)의 화합물을 예를들어 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응-불활성 용매에서, 염기 이를테면 소디움 히드리드의 존재하에 일반식(XIV)의 시약과 반응시킬 수 있다.
상기에 언급된 중간체 중 몇가지는 상용될 수 있거나 본 기술에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 반면에 다른 중간체들은 신규인 것으로 생각된다.
일반식(II)의 중간체는 반응 불활성 용매 이를테면 톨루엔에서 적합한 촉매 이를테면 트리메틸알루미늄의 존재하에 일반식(XV)의 시아노 유도체를 암모늄 클로라이드(XVI) 또는 그의 작용성 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다.
일반식(III)의 중간체는 일반적으로 Webb R.L. et al.,J. Heterocyclic Chem., 19:1205-1206(1982)에 따라 제조될 수 있는 일반식(XVII)의 디페닐 N-시아노카르본이미데이트를 일반식(XVIII)의 아닐린 유도체와 반응-불활성 용매 이를테면 N,N-디메틸포름아미드에서 반응시켜 제조될 수 있다.
일반식(VII)의 중간체는 처음에 반응-불활성 용매 이를테면 디에틸 에테르에서 마그네슘의 존재하에 W4가 예를들어, 할로겐, 예 브롬과 같은 적합한 이탈기인 일반식(XIX)의 중간체인 그리냐르 시약을 제조하고, 다음에 그 그리냐르 시약을 W5가 예를들어 할로겐, 예 염소와 같은 적합한 이탈기인 일반식(XX)의 중간체와 반응-불활성 용매 이를테면 벤젠에서 반응시켜, 일반식(XXI)의 중간체를 형성함으로써 제조될 수 있다. 상기 반응을 불활성 분위기 이를테면 아르곤하에 수행하는 것이 편리하다. 중간체(XXI)를 그의 반응 매질로부터 분리할 수 있거나, 추가로 반응-불활성 용매 이를테면 1,4-디옥산에서, 그리고 적합한 염기 이를테면 디이소프로필에탄아민 등의 존재하에 일반식(XXII)의 중간체와 원위치 반응시켜, 일반식(VII)의 중간체를 형성할 수 있다. 일반식(VII)의 중간체는 신규한 것으로 생각된다.
일반식(XI)의 중간체는 반응-불활성 용매 이를테면 N,N-디메틸포름아미드에서 일바식(XXIII)의 중간체를 일반식(XXIV)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 중간체 중 몇가지는 그들의 구조에서 R 또는 S 형태로 존재한, 한가지 또는 그 이상의 입체생성 중심(sterogenic center)을 가질 수 있다.
상기에 기재된 방법으로 제조된 일반식(I)의 화합물은 입체이성체 형태의 혼합물, 특히 본 기술에서 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난시오머의 라세믹 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 일반식(I)의 라세믹 화합물은 적합한 키랄(chiral) 산과 반응에 의해 상응하는 부분입체이성체 염 형태로 전환될 수 있다. 그후 그 부분입체이성체 염 형태는 예를들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되며 에난시오머는 알칼리에 의해 유리된다. 일반식(I)의 화합물의 에난시오머 형태를 분리하는 별도의 방식은 키랄 고정상을 이용한 액상크로마토그래피를 포함한다. 순수한 입체화학적 이성체 형태도 반응이 입체특이적으로 일어난다는 조건하에, 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게도 특이 입체이성체를 원한다면, 그 화합물이 입체특이 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 에난시오머의 순수 출발물질을 이용하는 것이 유리할 것이다.
일반식(I)의 화합물은 특히 사람의 후천성 면역결핍증(AIDS)의 병인 시약인 사람의 면역결핍 바이러스(HIV)에 대해 항레트로바이러스(antiretroviral) 특성을 나타낸다. HIV 바이러스는 선택적으로 사람의 T-4 세포를 감염시키고 그들을 파괴하거나 그들의 정상 기능, 특히 면역계의 협조(coordination)를 변화시킨다. 그 결과, 감염 환자는 T-세포의 수가 늘 감소하며, 이 T-세포는 더구나 비정상적으로 작용한다. 따라서, 면역학적 방어계가 감염과 신생물(neoplasm)에 대항할 수 없으며 HIV 감염 환자는 통상적으로 폐렴과 같은 기회 감염에 의해, 또는 암에 의해 죽게 된다. HIV에 관련된 다른 증상은 혈소판 감소증, 카포시(Kaposi) 육종 및 치매와 진행성 구어장애(dysarthria), 사지 기능장애 및 혼미와 같은 증후를 초래하는 진행성 탈수질을 특징으로 한 중추신경계의 감염을 포함한다. HIV 감염은 또한 말초 신경병, 진행성 종합 림프절증(PGL) 및 AIDS-관련 콤플렉스(ARC)에 연관되었다.
본 발명의 화합물은 또한 본 기술에서 공지된 비뉴클레오시드 리버스 트란스크립타제(non-nucleoside reverse transcriptase) 억제제에 대해 후천성 내성을 가진 HIV-1 균주에 대한 활성을 나타낸다. 그들은 또한 사람의 α-1 산 글리코프로테인에 대한 결합 친화성이 거의 또는 전혀 없다.
그들의 항레트로바이러스 특성, 구체적으로 그들의 항-HIV 특성, 특히 그들의 항-HIV-1-활성으로 인해, 일반식(I)의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성체 형태가 HIV에 감염된 개체의 치료에서 그리고 이들 개체의 예방을 위해 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 그의 생존이 효소 리버스 트란스크립타제의 의해 매개되거나 의존하는 바이러스로서 감염된 온혈동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로서 예방되거나 치료될 수 있는 증상, 특히 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스에 연관된 증상은 AIDS, AIDS-관련 콤플렉스(ARC), 진행성 종합 림프절증(PGL), 그외에 레트로바이러스에 의해 원인이 된 만성 CNS 질환, 이를테면 HIV 매개 치매 및 다발성 경화증을 포함한다.
따라서 본 발명의 화합물은 상기에 언급된 증상에 대한 약물로서 사용될 수 있다. 약물 또는 치료방법으로서 그 사용은 HIV-감염 환자에 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스, 특히 HIV-1에 연관된 증상에 대항하는 유효량을 전신 투여하는 것을 포함한다.
주제 화합물은 투여 목적에 다라 다양한 제형으로 배합될 수 있다. 그 제형 또는 조성물은 신규한 것으로 생각되며 결과적으로 본 발명의 다른 일예를 구성한다. 또한 그 조성물의 제조는 본 발명의 추가 일예를 구성한다. 적합한 조성물로서 전신 투여 약물에 통상적으로 사용된 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 특정 화합물의 유효량, 임의로 산부가염 형태로 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합물로 배합되며, 이 담체는 투여에 유용한 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 투여, 또는 비경구 주사에 적합한 단일 투여량(dosage) 형태가 유용하다. 예를들어, 조성물을 경구 투여 형태로 제조함에 있어서, 통상적인 약제 매질, 이를테면 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 액제와 같은 경구 액상 제제의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 분제, 환약, 캡슐, 및 정제의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 그들의 투여 용이성 때문에, 정제와 캡슐이 가장 유용한 경구 투여량 단위 형태를 대표하며, 이 경우에 분명히 고체 약제 담체가 사용된다. 비경구 조성물에 대해, 담체는 통상적으로 다른 성분, 예를들어 용해 조제가 포함될 수 있지만, 적어도 대부분 무균수를 포함할 것이다. 예를들어 담체가 염수, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 액제가 제조될 수 있다. 적합한 액상 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있는 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있다. 또한 사용전에 바로 액체형 제제로 전환되게 하는 고체형 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 침투 증강제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 임의로 피부에 상당한 유해 작용을 나타내지 않는 어떤 특성의 적합한 첨가제와 소량 결합된다.
투여 용이성과 투여량 균일성을 위해 상기에 언급된 약제 조성물을 투여량 단위 형태로 배합하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명에서 사용된 투여량 단위 형태는 단일 투여량으로서 물리적 분할 단위를 뜻하며, 각 단위는 원하는 약제 담체와 연합하여 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 일정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 투여량 단위 형태의 일예는 정제(선이 있거나 피복된 정제를 포함), 캡슐, 환약, 분제 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 액제 또는 현탁액 등, 및 그들의 분리 배량체(multiple)이다.
HIV-감염 치료 전문가는 여기서 제시된 시험 결과로부터 1일 유효량을 결정할 수 있다. 일반적으로 1일 유효량은 0.01 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏ 체중, 보다 바람직하게는 0.1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 체중일 것으로 예상된다. 원하는 복용량을 1일 내내 적합한 간격으로 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 부복용량으로 투여할 수 있다. 그 부복용량은 예를들어 단위 투여량 형태당 활성 성분 1 내지 1000 ㎎, 및 특히 5 내지 200 ㎎을 함유한 단위 투여량 형태로서 배합될 수 있다.
정확한 투여량과 투여회수는 본 기술에서 숙련된자에게 잘 알려져 있듯이, 사용된 일반식(I)의 화합물, 치료되는 특정 증상, 치료되는 증상의 심각도, 특정 환자의 연령, 체중 및 종합적인 신체 조건 및 그외에 개인이 취할 수 있는 다른 약물치료에 따른다. 또한, 1일 유효량은 치료된 환자의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방한 전문의의 평가에 따라 낮춰지거나 증가될 수 있다는 것이 명백하다. 따라서 상기에 언급된 1일 유효량 범위는 가이드라인일 뿐이며 본 발명의 범위 또는 사용을 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
또한, 항레트로바이러스 화합물 및 일반식(I)의 화합물의 조합이 약물로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 항-HIV치료에서 동시, 분리 또는 연속 사용을 위한 결합 제제로서 (a) 일반식(I)의 화합물, 및 (b) 다른 항레트로바이러스 화합물을 함유한 제품에 관한 것이다. 서로 다른 약물이 약제학적으로 허용되는 담체와 다같이 단일 제제로 결합될 수 있다. 상기의 다른 항레트로바이러스 화합물은 공지된 항레트로바이러스 화합물 이를테면 뉴클레오시드 리버스 트란스크립타제 억제제, 예를들어 지도부딘(3'-아지도-3'-데옥시티미딘, AZT), 디다노신(디데옥시 이노신; ddI), 잘시타빈(디데옥시시티딘, ddC) 또는 라미부딘(3'-티아-2',3'-디데옥시시티딘, 3TC) 등; 비뉴클레오시드 리버스 트란스크립타제 억제제 이를테면 수라민, 펜타미딘, 티모펜틴, 카스타노스페르민, 덱스트란(덱스트란 술페이트), 포스카르네소디움(트리소디움 포스포노 포르메이트), 네비라핀(11-시클로프로필-5,11-디히드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온), 타크린(테트라히드로-아미노아크리딘) 등; TIBO(테트라히드로-이미다졸[4,5,1-jk][1,4]-벤조디아제핀-2(1H)-온 및 티온)-형의 화합물 예를들어 (S)-8-클로로-4,5,6,7-테트라히드로-5-메틸-6-(3-메틸-2-부텐일)이미다조-[4,51-jk][1,4]벤조디아제핀-2(1H)-티온; α-APA(α-아닐리노 페닐 아세트아미드)형의 화합물 예를들어 α-[(2-니트로-페닐)아미노]-2,6-디클로로벤젠-아세트아미드 등; TAT-억제제, 예를들어 RO-5-3335 등; 프로테아제 억제제 에를들어 인디나비르, 리타노비르, 사퀴노비르 등; 또는 면역조절제, 예를들어 레바미솔 등일 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 범위를 예시하며 이 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
실험편
이후 RT는 상온을 의미하며, DCM은 디클로로메탄을 의미하고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고 ACN은 아세토니트릴을 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
a) DMF(25 ㎖)내 4-시아노-아닐린(2.48 g) 및 디페닐 N-시아노-카르본이미데이트(5.0 g)의 혼합물을 아르곤 기류하에 110 ℃에서 20시간 교반하였다. 물을 첨가하고 얻어진 침전물을 여과하여 갈색 고체를 제공하였다. 이 유분을 ACN에서 재결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 페닐 N'-시아노-N-(4-시아노페닐)카르밤이미데이트(중간체 1) 1.67 g(30%)을 얻었다. 유사한 방법으로 페닐 N'-시아노-N-(3-시아노페닐)카르밤이미데이트(중간체 2); 페닐 N'-시아노-N-(4-클로로페닐)카르밤이미데이트(중간체 3) 및 O-페닐 N'-시아노-N,N-디메틸카르바이미데이트(중간체 7)를 제조하였다.
b) DMF(30 ㎖)내 중간체(7)(0.01746 mol) 및 2,6-디클로로-벤젠-에탄이미드아미드(0.01746 mol)의 혼합물을 85 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각후에, 반응 혼합물을 H2O로 급냉하고 침전물을 여과하고 건조시켜, 6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-N2-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(중간체 31) 5.00 g(96.0%)을 얻었다.
실시예 A.2
a) 톨루엔(100 ㎖)내 NH4Cl(2.55 g)의 혼합물을 아르곤 기류하에 교반하고 얼음조에서 냉각하였다. Al(CH3)3/톨루엔(23.9 ㎖; 2.0 M)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 RT에서 1.5시간 교반하였다. Matsumoto et al.,Heterocycles, 24(11), 3157-3162(1986)에 따라 제조될 수 있는 5-클로로-1-[(4-메틸페닐)-술포닐]-1H-인돌-4-아세토니트릴(3.0 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 24시간 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 DCM(200 ㎖)내 실리카 겔 96 g의 슬러리에 붓고, 교반하고, 여과한다음, 필터 케이크를 메탄올(400 ㎖)로써 세척하고, 증발시켜 백색 고체 5.35 g을 제공하였다. 고체를 DCM에 용해시키고, 3 N NaOH로서 세척하고, 칼륨 카보네이트로서 건조시키고, 여과시킨다음, 여과액을 증발시켜, 5-클로로-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-4-에탄이미드아미드(중간체 4) 2.80 g(89%, 백색 고체)을 얻었다.
b) DMF(25 ㎖)내 중간체(4)(2.61 g) 및 중간체(1)(1.89 g)의 혼합물을 아르곤 기류하에 65 ℃에서 24시간 교반하였다. 물을 천천히 첨가하고 침전물을 여과시켜 회백색 고체 3.55 g을 제공하였다. 고체를 ACN에서 환류하면서 교반하고, 냉각한다음 여과시켜 백색 고체 2.54 g(66%)을 제공하였다. 샘플 0.30 g을 메탄올에서 재결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 4-[[4-아미노-6-[(4-시아노페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]메틸]-5-클로로-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌(중간체 5) 0.28 g(62%, 백색 고체)을 얻었다. 실시예 A.2a에 기재된 방법에 따라 제조된 중간체의 리스트를 표 1에 제시한다.
실시예 A.3
요도메탄(1.76 ㎖)을 아세톤(100 ㎖)내 4-시아노페닐-티오우레아(5.0 g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시킨다음 DCM에 용해시켰다. 유기 용액을 NH3(aq.)(과량)로서 세척하고, 칼륨 카보네이트로서 건조시키고, 여과한다음, 용매를 증발시켜 메틸 N'-(4-시아노페닐)-카르밤이미도티오에이트(중간체 6) 4.53 g(84%, 백색 고체)을 얻었다.
실시예 A.4
a) 디에틸에테르(240 ㎖)내 2-(브로모메틸)-1,3-디클로로벤젠(0.383 mol의 약 10%)의 용액을 디에틸에테르(240 ㎖)내 마그네슘(0.383 mol)에 아르곤하에 첨가하였다. 일단 반응이 시작되면, 디에틸에테르내 2-(브로모메틸)-1,3-디클로로벤젠의 잔류량을 첨가하였다. 용액을 RT에서 2.5시간 교반한다음 15 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 캐뉼라에 의해 벤젠(480 ㎖)네 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(0.319 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 1시간, 그후 RT에서 2시간 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(61.0 ㎖)과 1,4-디옥산(500 ㎖)내 4-아미노-벤조니트릴(0.351 mol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 40시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 용액을 교반한다음, 고체를 여과하고, 에틸아세테이트와 물로서 세척하여, 4-[[4-클로로-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]-아미노]벤조니트릴(중간체 27; mp. 243-244 ℃) 129.9 g을 얻었다. 유사한 방식으로, 4-[[4-클로로-6-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]-아미노]벤조니트릴(중간체 28) 및 4-[[4-클로로-6-[(2-클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴(중간체 29)를 제조하였다.
b) 실시예 A.4a에 기재된 방법에 따라 그러나 4-아미노벤조니트릴의 첨가전에 중단하여 2,4-디클로로-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진(중간체 30)을 제조하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
a) 중간체(1)(1.66 g)를 DMF(13 ㎖)내 2,6-디클로로벤젠-에탄이미드아미드(1.29 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 기류하에 RT에서 3일간, 그후 60 ℃에서 2일간 교반하였다. 물을 첨가하고 침전물을 여과시켰다. 이 유분을 ACN(500 ㎖)에서 환류시키고, 냉각한다음 침전물을 여과시키고 건조시켜, 4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴(화합물 1) 1.58 g(67%, 백색 고체)을 얻었다.
b) 화합물(1)(0.00135 mol)과 무수초산(20 ㎖)을 결합하고 10분간 환류가열하였다. 그후 반응 혼합물을 오일조에서 제거하고 RT로 냉각시켰다. 침전물을 여과시켜, N-[4-[(4-시아노페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]-아세트아미드(화합물 22) 0.25 g(45%)을 얻었다.
환류 시간의 증가는 화합물 22의 이치환(화합물 40) 및 삼치환(화합물 41) 동족체를 유도하였다.
실시예 B.2
메탄올(120 ㎖)을 물(40 ㎖)내 중간체(5)(2.35 g) 및 K2CO3(9.19 g)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 아르곤하에 교반하고 19시간 동안 환류하였다. 물(120 ㎖)을 첨가하고, 침전물을 여과시키고 실리카 겔상 칼럼크로마토그래피(용출액: DCM/2-프로판 90/10)에 의해 정제하였다. 두가지 원하는 유분을 모으고 그들의 용매를 증발시켰다. 첫 번째 유분 그룹을 ACN에서 슬러리화하고, 냉각시키고, 여과하고 건조시켜, 4-[[4-아미노-6-[(5-클로로-1H-인돌-4-일)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴(화합물 8, mp. 267-268 ℃) 0.75 g(45%, 백색 고체)을 얻었다. 두 번째 칼럼 유분 그룹은 4-[[4-아미노-6-[(5-클로로-1H-인돌-4-일)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤즈아미드(화합물 9) 0.15 g을 얻었다. RT에서 24시간후에 여과 수용액을 여과시켜 화합물(9) 0.25 g을 제공하였다. 화합물 9의 두가지 유분을 결합하고, 환류 메탄올 500 ㎖에 용해시키고, 가열 여과한다음, 여과액을 50 ㎖로 농축하고, 냉각하고 여과한다음, 건조시켜 4-[[4-아미노-6-[(5-클로로-1H-인돌-4일)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤즈아미드(화합물 9, mp. 204-205 ℃) 0.25 g(14%)을 얻었다.
실시예 B.3
DMF(20 ㎖)내 화합물(1)(1.0 g)과 소디움 히드리드(0.11 g)의 혼합물을 아르곤 기류하에 RT에서 20분간 교반하였다. 그후, 2-이소시아네이토-프로판(0.27 ㎖)을 30분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 물을 첨가하였다. 잔류물을 여과하고, 물과 디에틸 에테르로서 세척한다음, 1,4-디옥산에서 재결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, N-[4-[(4-시아노-페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]-N'-(1-메틸에틸)-우레아(화합물 6, mp. 267-268 ℃) 0.95 g(85.1%)을 얻었다.
실시예 B.4
DMF(25 ㎖)내 N-[아미노(메틸아미노)메틸]-2,6-디클로로-벤젠아세트아미드(4.15 g) 및 중간체 6(3.05 g)의 혼합물을 20시간 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF(25 ㎖)에 용해시키고 80 ℃에서 16시간 및 100-108 ℃에서 다시 66시간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로서 급랭하고, 디에틸 에테르로써 추출한다음, 묽은 NaOH, 물, 염수로써 세척한다음, K2CO3에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고, 2-프로판올에서, 끝으로 메탄올에서 재결정화하여, 4-[[4-(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-(메틸-아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴(화합물 7, mp. 229-230 ℃) 0.78 g(12.6%)을 얻었다.
실시예 B.5
a) 중간체(27)(0.00423 mol), 2-아미노-아세트아미드(0.00431 mol), 1,4-디옥산(20 ㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.00862 mol)을 결합하고 아르곤하에 RT에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로서 급랭하고 여과시켰다. 잔류물을 H2O로서 세척하고, 여과한다음 ACN(200 ㎖)에서 재결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, [N-[4-[(4-시아노-페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노아세트아미드(화합물 14) 0.75 g(41.4%)을 얻었다.
b) 실시예 B.5a에 기재된 유사한 방식으로, 그러나 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하지 않고 4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-히드라지노-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴(화합물 15)을 제조하였다.
실시예 B.6
a) 중간체(27)(0.0128 mol), 1,4-디옥산(50 ㎖), 및 O-(트리메틸실릴)히드록실-아민(0.134 mol)을 아르곤하에 결합하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 DCM(50 ㎖), NaOH(1 N; 50 ㎖), 및 HCl(1 N; 100 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 한시간 교반하였다. 침전물을 여과하고 메탄올에서 재결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-(히드록시아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴 모노히드로클로라이드.모노히드레이트(화합물 21) 2.96 g(59.8%)을 얻었다.
b) 화합물(21)(0.00227 mol)을 에틸아세테이트(50 ㎖)에서 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(50 ㎖ 포화용액)로서 세척한다음, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에서 결정화하고, 여과하고 건조시켜, 4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-(히드록시아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴(화합물 33) 0.60 g(70.6%)을 얻었다.
실시예 B.7
1,4-디옥산(100 ㎖)내 중간체(30)(0.068 mol) 및 4-아미노-벤조니트릴(0.0420 mol)의 혼합물을 아르곤하에 16시간 교반하고 환류시켰다. 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고, 얻어진 여과액을 농축하였다. 잔류물을 DCM(30 ㎖)에 용해시켰다. 침전물을 여과하고 ACN(250 ㎖)에서 재결정화하였다. RT로 냉각한 후, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 DCM/NaOH(3 N) 사이에 분배시켰다. 얻어진 용액을 K2CO3에서 건조시키고, 여과한다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3OH에서 재결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, N,N'-[6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스[4-아미노벤조니트릴](화합물 11) 1.00 g(5.0%)을 얻었다.
실시예 B.8
a) DMF(9.0 ㎖)와 중간체(31)(0.00295 mol)를 아르곤하에 소디움 히드리드(0.00354 mol)에 첨가하였다. 4-플루오로벤조니트릴(0.00301 mol)을 첨가하기전에 반응 혼합물을 10분간 교반하고 80 ℃에서 3.5시간 가열하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 H2O로써 급랭하였다. 침전물을 여과하고, 건조시킨다음 실리카 겔상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용출액: DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 유분을 모으고 용매를 증발시켜, 4-[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-(디메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴(화합물 10)을 얻었다.
b) 중간체(31)(0.00671 mol), 디메틸아세트아미드(20 ㎖), 4-플루오로벤조니트릴(0.01007 mol), 및 K2CO3(0.02685 mol)을 결합하고 아르곤하에 4시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 교반하고 밤새 환류시키고 물로서 급랭한다음 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여고한다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출액: DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 유분을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3OH에서 결정화하고, ACN에서 재결정화한다음, 끝으로 CH3OH로서 처리하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 4,4'-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-(디메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스벤조니트릴(화합물 38) 0.32 g을 얻었다.
실시예 B.9
DMF(7 ㎖)내 소디움 히드리드(0.00195 mol)의 용액을 화합물(1)(0.00186 mol)에 첨가하고 얻어진 용액을 아르곤하에 5분간 교반하였다. 그후, 클로로아세트산 메틸 에스테르(0.0186 mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃로 19시간 가열하였다. 그후 반응 혼합물을 물로서 급랭시키고 얻어진 고체를 여과하였다. 잔류물을 가열 ACN으로 처리한다음, 아직 가열된 상태에서 여과하였다. 냉각된 여과액으로부터 잔류물을 1,4-디옥산에서 재결정화하였다. 침전물을 여과하여, 메틸 N-(4-시아노페닐)-N-[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]글리신(화합물 39) 0.16 g(19.4%)을 얻었다.
실시예 B.10
소디움 히드리드(0.00150 mol), ACN(5 ㎖), 1,4-디옥산(10 ㎖)내 화합물(1)(0.00135 mol), 및 ACN(20 ㎖)을 아르곤하에 결합하였다. 용액을 1시간 교반하였다. 1-클로로-3-이소시아네이토-프로판(0.00137 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. 1-메틸-피롤리디논(10 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 교반하였다. 그후, 혼합물을 농축하였다. 농축액을 DCM/H2O 사이에 분배시켰다. 얻어진 용액을 여과하고, K2CO3위에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다음 잔류물을 1,4-디옥산(12 ㎖, 0.5 M)내 NH3로서 처리하고 55 ℃에서 가압하에 가열하였다. 얻어진 용액을 농축하고 추가로 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출액: DCM/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 유분을 모으고 용매를 증발시켜, N-[3-[[4-[(4-시아노페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]프로필]우레아(화합물 23) 0.12 g(18.9%)을 얻었다.
실시예 B.11
NaOH(0.0128 mol), 1,4-디옥산(5 ㎖), 및 구아니딘(0.0128 mol)을 결합하고 아르곤하에 RT에서 5분간 교반하였다. 그후, 중간체(27)(0.00128 mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 급랭하고, 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 잔류물을 메탄올 환류하에 교반하고, 냉각한다음 여과하여, N-[4-[(4-시아노페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]-구아니딘(화합물 20) 0.34 g(64.3%)을 얻었다.
실시예 B.12
1,4-디옥산(10 ㎖) 및 1-메틸-피롤리디논(2 ㎖)내 중간체(27)(0.00256 mol)와 3-아미노-1,2-프로판디올(0.00563 mol)의 혼합물을 아르곤하에 RT에서 48시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DCM/H2O로서 급랭한다음 교반하였다. 침전물을 여과하여, (±)-4[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(2,3-디히드록시프로필)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴(화합물 26) 1.12 g(86.9%)을 얻었다.
실시예 B.13
화합물(1)(0.0016 mol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(21 ㎖)을 결합하고 상온에서 8시간 세게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 수집된 고체를 에테르로서 세척하였다(유분 A). 여과액의 농축에 의해 추가 화합물을 얻었다(유분 B). 유분 A 및 B를 결합하고 에탄올에서 재결정화하여, 4-[[4-(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[[(디메틸아미노)메틸렌]아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴(화합물 62) 0.15 g을 얻었다.
실시예 B.14
화합물(13)(0.000519 mol), LiOH.H2O(0.000571 mol), 메탄올(5.0 ㎖) 및 H2O(5.0 ㎖)의 용액을 아르곤하에 RT에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, H2O에 재용해시키고, 1.0 N HCl(0.52 ㎖)로서 산성화하고, 3일간 교반하였다. 그후, 용액을 여과하고, 과량의 1 N HCl(0.52 ㎖) 및 CH3OH를 여과액에 첨가하고, 용액을 16시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 건조시켜, N-[4-[(4-시아노페닐)-아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]글리신(화합물 16) 0.18 g(72.7%)을 얻었다.
실시예 B.15
화합물(32)(0.00378 mol)과 디옥산(50 ㎖)내 NH3의 혼합물을 가압용기에서 85 ℃에 9일간 가열하였다. 용매를 증발시키고 얻어진 잔류물을 DCM/H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 여과하고, 에탄올로서 세척한다음 ±25 ㎖로 농축하고 여과하여, (±)-2-[[4-[(4-시아노페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노-4-히드록시부탄아미드(화합물 34) 0.54 g(30.3%)을 얻었다.
실시예 B.16
디메틸술폭시드내 중간체(27)의 용액을 NaN3로서 1부씩 처리하고 RT에서 28시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 넣은다음 여과하였다. 침전물을 냉수로 세척하고 ACN에서 재결정화하여, 4-[[4-아지도-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴(화합물 68) 0.46 g을 얻었다.
상기 실시예들 중 어느 것에 따라 제조된 화합물의 리스트를 표 2 내지 5에 제시한다.
C. 약리 실시예
실시예 C.1
항-HIV 시약의 시험관내 평가를 위해 급성, 과민성 및 자동화 시험 과정을 이용하였다. 이전에 HIV에 매우 쉽게 감염될 수 있고 복제를 허용한다고 알려진(Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985), HIV-1 형질전환 T-4-세포주, MT-4가 표적 세포주로서 제공되었다. HIV-유발 세포변형 효과의 억제를 종말점으로서 사용하였다. HIV- 및 유사(mock)-감염 세포 모두의 생존능력을 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드(MTT)의 원위치 환원반응(in situ reduction)에 의해 분광광도계로 평가하였다. 50% 세포독성 농도(CC50μM로)를 유사-감염 대조 샘플의 흡광도가 50% 감소된 화합물의 농도로서 정의하였다. HIV-감염 세포에서 화합물에 의해 성취된 보호 퍼센트를 다음식에 의해 계산하였다:
%로 표시,
여기서 (ODT)HIV는 HIV-감염 세포에서 시험 화합물의 제공 농도로서 측정된 광학밀도이며; (ODC)HIV는 대조 미처리 HIV-감염 세포에 대해 측정된 광학밀도이며; (ODC)MOCK는 대조 미처리 유사-감염 세포에 대해 측정된 광학밀도이며; 모든 광학밀도의 값은 540 ㎚에서 측정되었다. 상기식에 따라 50% 보호를 성취한 복용량은 50% 억제 농도(IC50μM로)로서 정의되었다. IC50에 대한 CC50의 비율은 선택성 인덱스(SI)로서 정의되었다. 일반식(I)의 화합물은 HIV-1을 효과적으로 억제하는 것으로 알려졌다. 구체적인 IC50, CC50및 SI 치를 다음 표 6에 제시하며; 칼럼 IC50(μM) 및 CC50(μM)에서 괄호 사이의 숫자는 평균 IC50및 CC50치를 계산하는데 사용된 실험수를 제시한다.
D. 조성물 실시예
다음 배합물은 본 발명에 따라 동물 및 사람의 환자에 전신 또는 국소 투여에 적합한 전형적인 약제 조성물을 구체화한 것이다.
이들 실시예를 통해 사용된 활성 성분(A.I.)은 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.
실시예 D.1: 필름-피복 정제
정제 코어의 제조
A.I. 100 g, 락토스 570 g 및 전분 200 g의 혼합물을 잘 혼합하고 그후 물 약 200 ㎖내 소디움 도데실 술페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리돈 10 g의 용액으로서 습윤처리하였다. 습윤한 분말 혼합물을 체로 걸르고, 건조시킨다음 다시 체로 걸렀다. 그후 미정질 셀룰로스 100 g과 수소화 식물유 15 g을 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압축하여, 각각 활성 성분 10 ㎎을 함유한, 정제 10,000개를 제공하였다.
코팅
변성 에탄올 75 ㎖내 메틸 셀룰로스 10 g의 용액에 디클로로메탄 150 ㎖내 에틸 셀룰로스 5 g의 용액을 첨가하였다. 그후 디클로로메탄 75 ㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ㎖를 첨가하였다. 폴리에틸렌 글리콜 10 g을 용융시키고 디클로로메탄 75 ㎖에 용해시켰다. 후자 용액을 전자에 첨가한다음 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축 색상 현탁액 30 ㎖를 첨가하고 전체를 균질화하였다. 정제 코어를 코팅 장치에서 이와 같이 얻어진 혼합물로서 피복하였다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 특히 사람의 후천성 면역결핍증(AIDS)의 병인 시약인 사람의 면역결핍 바이러스(HIV)에 대해 항레트로바이러스(antiretroviral) 특성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 본 기술에서 공지된 비뉴클레오시드 리버스 트란스크립타제(non-nucleoside reverse transcriptase) 억제제에 대해 후천성 내성을 가진 HIV-1 균주에 대한 활성을 나타낸다. 그들은 또한 사람의 α-1 산 글리코프로테인에 대한 결합 친화성이 거의 또는 전혀 없다.
그들의 항레트로바이러스 특성, 구체적으로 그들의 항-HIV 특성, 특히 그들의 항-HIV-1-활성으로 인해, 일반식(I)의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성체 형태가 HIV에 감염된 개체의 치료에서 그리고 이들 개체의 예방을 위해 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 그의 생존이 효소 리버스 트란스크립타제의 의해 매개되거나 의존하는 바이러스로서 감염된 온혈동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로서 예방되거나 치료될 수 있는 증상, 특히 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스에 연관된 증상은 AIDS, AIDS-관련 콤플렉스(ARC), 진행성 종합 림프절증(PGL), 그외에 레트로바이러스에 의해 원인이 된 만성 CNS 질환, 이를테면 HIV 매개 치매 및 다발성 경화증을 포함한다.

Claims (17)

  1. 다음 일반식(I')의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학 이성체 형태:
    상기식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소; 히드록시; 아미노; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카르보닐; C1-6알킬옥시카르보닐; Ar1; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐; 디히드로-2(3H)-푸라논; 각각 독립적으로 아미노, 이미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 히드록시C1-6알킬옥시, 카르복실, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카르보닐 및 티엔일 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 C1-6알킬 중에서 선택되며; 또는
    R1및 R2가 다같이 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 아지도 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 C1-4알킬리덴을 형성할 수 있으며;
    R3는 수소, Ar1, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-6알킬이며;
    R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메틸옥시 중에서 선택되며;
    L은 C1-10알킬; C3-10알켄일; C3-10알킨일; C3-7시클로알킬이며; 또는
    L은 독립적으로 C3-7시클로알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 C1-10알킬; 인돌릴 또는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐로부터 선택된 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로서 치환된 인돌릴; 페닐 또는 각각 독립적으로 할로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐로부터 선택된 한 개, 두 개, 세 개, 네 개 또는 다섯 개의 치환체로서 치환된 페닐이며;
    Ar1은 페닐, 또는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체로서 치환된 페닐이며;
    단, 다음 화합물(a 내지 o)이 포함되지 않는다:
    Co.No. Alk R1/R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 abcdefghijklmno 1-(4-(2-메틸프로필)페닐)에틸1-(4-(2-메틸프로필)페닐)에틸1-(4-(2-메틸프로필)페닐)에틸1-(4-(2-메틸프로필)페닐)에틸1-(4-(2-메틸프로필)페닐)에틸4-(2-메틸프로필)페닐메틸1-(4-(2-메틸프로필)페닐)에틸4-(2-메틸프로필)페닐메틸3,4-디메톡시페닐메틸2,3-디메톡시페닐메틸3,4-디에톡시페닐메틸2-(3,5-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-페닐)에틸2-(3,5-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-페닐)에틸페닐메틸페닐메틸 H/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/H HHC6H5HHHHHHHHHHHH CH3HHNO2HHHHHHHHHCH3H HHHHHCF3HHHHHHt-BuHH HNO2HCH3NH2HClHHHHHOHHH HHHHHHHHHHHHt-BuHH HHHHHHHHHHHHHHH
  2. 제 1항에 있어서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, Ar1또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐 중에서 선택되며; 또는 R1및 R2가 다같이 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모르폴린일을 형성할 수 있으며; R3가 수소, C1-6알킬 또는 Ar1이며; Ar1은 페닐, 또는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로서 치환된 페닐이며;
    L은 다음식의 라디칼이며
    여기서 Alk는 C1-6알칸디일이며;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메틸옥시 중에서 선택되며; 또는
    Ra및 Rb가 다같이 다음식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며
    -C=H=CH-NR9- (a-1),
    -NR9-CH=CH- (a-2),
    여기서 R9는 수소 또는 C1-4알킬인 화합물.
  3. 제 1 또는 2항에 있어서, L이 독립적으로 C3-7시클로알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 C3-10알켄일 또는 C1-2알킬; 인돌릴 또는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐 중에서 선택된 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로서 치환된 인돌릴; 페닐 또는 각각 독립적으로 할로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐 중에서 선택된 한 개, 두 개, 세 개, 네 개 또는 다섯 개의 치환체로서 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, L이 2,6-디클로로페닐메틸인 화합물.
  5. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 할로, 시아노 또는 아미노카르보닐인 화합물.
  6. 제 1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, NR1R2가 아미노가 아닌 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 화합물이 4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-(히드록시아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
  8. 제 1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 약물로서 사용하기 위한 화합물.
  9. HIV(사람의 면역결핍 바이러스)에 감염된 환자의 치료용 약물의 제조를 위한 다음 일반식(I)의 화합물의 용도:
    상기식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소; 히드록시; 아미노; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카르보닐; C1-6알킬옥시카르보닐; Ar1; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐; 디히드로-2(3H)-푸라논; 각각 독립적으로 아미노, 이미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 히드록시C1-6알킬옥시, 카르복실, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카르보닐 및 티엔일 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 C1-6알킬 중에서 선택되며; 또는
    R1및 R2가 다같이 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 아지도 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-4알킬리덴을 형성할 수 있으며;
    R3는 수소, Ar1, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-6알킬이며;
    R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메틸옥시 중에서 선택되며;
    L은 C1-10알킬; C3-10알켄일; C3-10알킨일; C3-7시클로알킬이며; 또는
    L은 독립적으로 C3-7시클로알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 C1-10알킬; 인돌릴 또는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐로부터 선택된 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로서 치환된 인돌릴; 페닐 또는 각각 독립적으로 할로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐로부터 선택된 한 개, 두 개, 세 개, 네 개 또는 다섯 개의 치환체로서 치환된 페닐이며;
    Ar1은 페닐, 또는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체로서 치환된 페닐이다.
  10. 다음 일반식(VII)의 화합물:
    상기식에서 W5가 적합한 이탈기이며 L, R3, R4, R5, R6, R7및 R8이 제 1항에서 정의된 것과 같다.
  11. 약제학적으로 허용되는 담체와 제 1 내지 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 활성량을 포함한 약제 조성물.
  12. 약제학적으로 허용되는 담체와 제 1 내지 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 치밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는 제 10항에 따른 약제 조성물의 제조방법.
  13. a) 반응-불활성 용매하에 일반식(II)의 중간체를 일반식(III)의 중간체와 반응시켜 일반식(I-a)의 화합물을 형성하고;
    (상기식에서 R3내지 R8및 L은 제 1항에서 정의한 것과 같음)
    b) 반응-불활성 용매하에 일반식(IV)의 중간체를 일반식(V)의 중간체와 반응시켜 일반식(I-b)의 화합물을 형성하고;
    (상기식에서 R1, R2, R4내지 R5및 L은 제 1항에서 정의한 것과 같음)
    c) 공지된 탈보호 기술에 따라 일반식(VI)의 중간체를 탈보호반응시켜 일반식(I-c)의 화합물을 형성하고;
    (상기식에서 n은 1 내지 4이고 각각의 R'은 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, C1-6알킬카르보닐 중에서 선택됨)
    d) 반응 불활성 용매하에 그리고 적합한 염기의 존재하에 일반식(VII)의 중간체를 일반식(VIII)의 아미노 유도체와 반응시키고, 이어서 R2가 보호된 히드록시 성분을 포함하는 경우에, 공지 방법에 따라 보호기를 제거함으로서 일반식(I-d)의 화합물을 형성하고;
    (상기식에서 W1은 적합한 이탈기이고 R2내지 R8은 제 1항에서 정의된 것과 같음)
    e) 반응 불활성 용매하에 일반식(IX)의 중간체를 일반식(X)의 중간체와 반응시켜 일반식(I-e)의 화합물을 형성하고;
    (상기식에서 W2는 적합한 이탈기이며 Ar1과 L은 제 1항에서 정의된 것과 같음)
    f) 반응-불활성 용매하에 그리고 적합한 염기의 존재하에 일반식(XI)의 중간체를 일반식(XII)의 중간체와 반응시켜 일반식(I-f-1)의 화합물을 형성하고;
    (상기식에서 W3는 적합한 이탈기이고, R4내지 R7은 제 1항에서 정의된 것과 같으며 R1'및 R2'은 제 1항에서 정의된 R1및 R2와 동일하나 수소가 아님)
    g) 반응-불활성 용매하에 그리고 적합한 염기의 존재하에 일반식(XI-b)의 중간체를 일반식(XII-b)의 중간체와 반응시켜 일반식(I-f-2)의 화합물을 형성하고;
    (상기식에서 W3는 적합한 이탈기이고, Ar1은 제 1항에서 정의된 것과 같으며 R1'및 R2'은 제 1항에서 정의된 R1및 R2와 동일하나 수소가 아님)
    또는, 필요하다면, 일반식(I')의 화합물을 공지된 전환 반응에 따라 서로 전환시키고; 추가로, 필요하다면 일반식(I)의 화합물을 산으로 처리하여 산부가염으로 전환하고, 또는 반대로 산부가염 형태를 알칼리 처리하여 유리 염기로 전환하며; 필요하다면 그의 입체화학적 이성체 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화합물의 제조방법.
  14. 제 9항에서 정의된 일반식(I)의 화합물과 다른 항레트로바이러스 화합물의 조합물.
  15. 제 14항에 있어서, 약물로서 사용하기 위한 조합물.
  16. 항-HIV 치료에서 동시, 분리 또는 연속 사용을 위한 조합 제제로서 (a) 제 9항에서 정의된 일반식(I)의 화합물, 및 (b) 다른 항레트로바이러스 화합물을 함유한 제품.
  17. 약제학적으로 허용되는 담체와 활성 성분으로서 (a) 제 9항에서 정의된 일반식(I)의 화합물, 및 (b) 다른 항레트로바이러스 화합물을 포함한 약제 조성물.
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
SI1129079T1 (sl) * 1998-11-10 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituirani triazinski derivati z anti-HIV aktivnostjo
HU230394B1 (hu) * 1998-11-10 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok
AU775360B2 (en) 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
CA2396693A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Stephen T. Wrobleski Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
AU782948B2 (en) 2000-05-08 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
EP1282606B1 (en) 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
EP1409463B1 (en) * 2001-06-26 2010-02-24 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
AU2002363176B2 (en) 2001-11-01 2008-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors)
ATE375331T1 (de) 2001-11-01 2007-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Amidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-beta
US7476741B2 (en) * 2002-05-16 2009-01-13 Cytovia, Inc. Substituted 4H-chromens, 2H-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2003230411A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Cytovia, Inc. Substituted 4-aryl-4h-pyrrolo(2,3-h)chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
EP1597242B1 (en) * 2003-02-07 2008-07-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
CN101035773B (zh) 2004-08-10 2012-06-06 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
MX2007002728A (es) * 2004-09-03 2008-03-04 Prometic Biosciences Inc Compuestos basados en 2,4,6-triamino-5-triazina que se unen a la porcion de cola de inmunoglobulinas y su uso.
MX2007003796A (es) 2004-09-30 2007-04-25 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
CA2577467C (en) 2004-09-30 2013-05-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
RU2403244C2 (ru) 2004-09-30 2010-11-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Вич-ингибирующие 5-карбо- или гетероциклические замещенные пиримидины
CN101048410B (zh) 2004-10-29 2010-06-23 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的双环嘧啶衍生物
WO2006138304A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Taigen Biotechnology Pyrimidine compounds
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
RU2480464C2 (ru) 2006-03-30 2013-04-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-амидо-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
JP5185283B2 (ja) 2006-12-29 2013-04-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン
BRPI0722079B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 5,6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
US8258295B2 (en) 2007-04-30 2012-09-04 Prometic Biosciences Inc. Triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives
SI2268635T1 (sl) 2008-04-21 2015-10-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Heterociklične spojine
TW201021855A (en) 2008-11-13 2010-06-16 Taigen Biotechnology Co Ltd Lyophilization formulation
US9058223B2 (en) * 2011-04-22 2015-06-16 Microsoft Technology Licensing Llc Parallel entropy encoding on GPU
PL2912024T3 (pl) * 2012-10-24 2017-01-31 Basf Se Chwastobójcze azyny
EP3129359B1 (en) * 2014-04-11 2021-03-03 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
WO2016059647A2 (en) * 2014-10-13 2016-04-21 SHRI CHHATRAPTI SHIVAJI COLLEGE Maharashtra, India) Triaminotriazine picolinonitrile derivatives as potent reverse transcriptase inhibitor of hiv-1
CN105837525B (zh) * 2016-03-25 2019-05-28 浙江工业大学 2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2309663A (en) * 1943-01-26 Process fok preparing substituted
DE226474C (ko)
US2817814A (en) 1953-08-13 1957-12-24 Gen Electric Corona detection probe
GB771327A (en) 1953-10-26 1957-03-27 Monsanto Chemicals Production of heat hardenable melamine-formaldehyde condensation products
US2817614A (en) * 1953-10-26 1957-12-24 Monsanto Chemicals Internally plasticized melamine resins and laminates made therewith
JPS4927592B1 (ko) * 1970-05-13 1974-07-18
GB1390235A (en) 1971-08-07 1975-04-09 Kakenyaku Kako Kk 2-amino-4,6substituted-s triazines and methods for their preparation
DE3724379A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung feinteiliger magnetischer hexaferritpigmente
JPH07506084A (ja) * 1991-11-12 1995-07-06 ファイザー　インク． 抗腫瘍活性増強用のトリアジン誘導体
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
WO1995010506A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater

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Publication number Publication date
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SK131997A3 (en) 1999-06-11
IL121849A0 (en) 1998-02-22
ATE267179T1 (de) 2004-06-15
US20060189614A1 (en) 2006-08-24
NO311614B1 (no) 2001-12-17
US6380194B1 (en) 2002-04-30
EP0834507A1 (en) 1998-04-08
JPH10114759A (ja) 1998-05-06
CA2216486A1 (en) 1998-04-01
DE69729153T2 (de) 2005-01-27
ES2221679T3 (es) 2005-01-01
AP914A (en) 2000-12-18
DK0834507T3 (da) 2004-09-06
HU225270B1 (en) 2006-08-28
RU2186774C2 (ru) 2002-08-10

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