ES2221679T3 - Derivados de diamino-1,3,5-triazina sustituidos. - Google Patents
Derivados de diamino-1,3,5-triazina sustituidos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION ESTA RELACIONADA CON LOS COMPUESTOS CON LA FORMULA LAS SALES DE ADICION ACIDAS DE USO FARMACEUTICO Y LAS FORMAS ESTEREOQUIMICAMENTE ISOMERICAS DE LAS MISMAS, EN DONDE R1 Y R2 SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE ENTRE HIDROGENO; HIDROXI; AMINO; C1-6 ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; C1-6 ALQUILOXI; C1-6 ALQUILCARBONILO; C1-6 ALQUILOXICARBONILO; A R1; MONO IL)AMINO; MONO PIRROLIDINILO, PIPERIDINILO, MORFOLINILO, AZIDO O MONO-O DI(C1-6 ALQUIL)AMINOC1-4 ALQUILIDENO; R3 ES HIDROGENO, AR1, C1-6 ALQUILCARBONILO, C1-6 ALQUILO, C1-6 ALQUILOXICARBONILO, C1-6 ALQUILO SUSTITUIDO CON C1-6 ALQUILOXICARBONILO; Y R4, R5, R6, R7 Y R8 SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE ENTRE HIDROGENO, HALO, C1-6 ALQUILO, C1-6 ALQUILOXI, CIANO, AMINOCARBONILO, NITRO, AMINO, TRIHALOMETILO O TRIHALOMETILOXI; L ES C1-10 ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; C3-10 ALQUENILO; C3-10 ALQUINILO; C3-7 CICLOALQUILO; AR1 ES FENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; PARA LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO UTILIZADO EN EL TRATAMIENTODE SUJETOS INFECTADOS CON EL HIV (VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA). ASIMISMO, ESTA RELACIONADA CON NUEVOS COMPUESTOS QUE REPRESENTAN UN SUBGRUPO DE LOS COMPUESTOS CON LA FORMULA (I), SU PREPARACION Y LAS FORMULACIONES QUE LOS CONTIENEN.
Description
Derivados de
diamino-1,3,5-triazina
sustituidos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades inhibidoras de la
replicación de HIV. La invención se refiere adicionalmente a métodos
para preparar tales compuestos nuevos, a composiciones farmacéuticas
que comprenden dichos compuestos nuevos, así como al uso como
medicamento de dichos compuestos.
Compuestos estructuralmente afines a los
presentes compuestos nuevos se describen en la técnica anterior. El
documento DE-2.121.694, publicado en fecha 25 de
noviembre de 1971, describe varias s-triazinas
útiles como agentes anti-inflamatorios,
tranquilizantes, antivíricos, antiespasmódicos, hipoglucémicos,
diuréticos, y vasodilatadores, y para modificar la secreción de la
hormona adreno-corticotrópica. El documento
DE-2.226.474, publicado el 22 de febrero de 1973,
describe derivados de
diamino-1,3,5-triazina con actividad
aumentadora de la secreción hormonal, y efecto
anti-inflamatorio. Triazinas sustituidas que tienen
activad diurética se publicaron en Guioca, Ann. Pharm. Fr.,
31: 283-292 (1973). Varias
2,4-diamino-triazinas se prepararon
en el documento de Kelarev V.I. et al., Khim.
Geterotsikl. Soedin., 1392-1397 (1987) y
Kelarev V.I. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin.,
1395-1399 (1992). La preparación de
2-amino-4-bencil-6-o-toluidino-s-triazina
fue descrita en Yuki Y. et al., Kobunshi Kagaku, 26:
141-147 (1969). El uso de aralquilguanaminas, en
particular
2-amino-4-anilino-6-bencil-s-triazina,
para la fabricación de resinas se describe en
US-2.817.614, otorgado el 24 de diciembre de
1957.
Inesperadamente, se ha encontrado ahora que los
compuestos de fórmula (I) inhiben eficazmente la replicación del
Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV) y por consiguiente
pueden ser útiles para el tratamiento de individuos infectados por
HIV.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente
isómeras de los mismos, en los
cuales
- R^{1}
- y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; hidroxi; amino; C_{1-6}alquilo; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonilo; C_{1-6}alquiloxicarbonilo; Ar^{1}; mono- o di(C_{1-6}alquil)amino; mono- o di(C_{1-6}alquil)-aminocarbonilo; dihidro-2(3H)-furanona; C_{1-6}alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, hidroxi, hidroxi-C_{1-6}alquiloxi, carboxilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, C_{1-6}alquiloxicarbonilo y tienilo; o
- R^{1}
- y R^{2}, considerados juntos, pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di-(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-4}alquilideno;
- R^{3}
- es hidrógeno, Ar^{1}, C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con C_{1-6}alqui-loxicarbonilo; y
- R^{4},
- R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alqui-loxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi;
- L
- es C_{1-10}alquilo; C_{3-10}alquenilo; C_{3-10}alquinilo; C_{3-7}cicloalquilo; o
- L
- es C_{1-10}alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de
- a)
- C_{3-7}cicloalquilo;
- b)
- indolilo o indolilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, C_{1-6}alquilcarbonilo;
- c)
- fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometil-oxi, C_{1-6}alquilcarbonilo; y,
- Ar^{1}
- es fenilo, o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, nitro, o trifluorometilo; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de individuos que padecen infección por HIV (Virus de la Inmunodeficiencia Humana).
Esta invención se refiere también a compuestos
nuevos de fórmula
las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente
isómeras de los mismos, en donde los sustituyentes son como se
define en la fórmula (I); con la salvedad de que R^{6} es ciano o
aminocarbonilo.
Debe entenderse que la salvedad excluye los
compuestos descritos en los documentos DE-2.121.694
y DE-2.226.474; un compuesto descrito en
DE-2.226.474; los compuestos descritos en Guioca,
Ann. Pharm. Fr., 31: 283-292 (1973); los
compuestos descritos en Kelarev V.I. et al., Khim.
Geterotsikl. Soedin., 1392-1397 (1987); un
compuesto descrito en Kelarev V.I. et al., Khim.
Geterotsikl. Soedin., 1395-1399 (1992); un
compuesto descrito en Yuki
Y. et al., Kobunshi Kagaku, 26: 141-147 (1969); y un compuesto descrito en el documento US-2.817.614.
Y. et al., Kobunshi Kagaku, 26: 141-147 (1969); y un compuesto descrito en el documento US-2.817.614.
Tal como se utiliza en las definiciones que
anteceden y en lo sucesivo, halo define fluoro, cloro, bromo,
y
yodo; C_{1-2}alquilo incluye metilo y etilo; C_{1-3}alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo y análogos; C_{1-4}alquilo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada como se definen en C_{1-3}alquilo y los homólogos superiores de los mismos que contienen 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, butilo y análogos; C_{1-6}alquilo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada como se definen en C_{1-4}alquilo y sus homólogos superiores que contienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo o hexilo; C_{3-6}alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y análogos; C_{2-6}alquilo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada como se definen en C_{3-6}alquilo y etilo; C_{1-10}alquilo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada como se definen en C_{1-6}alquilo así como sus homólogos superiores que contienen 7 a 10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo o decilo; C_{1-4}alquilideno define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etilideno, propilideno, butilideno y análogos; C_{3-7}cicloalquilo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; C_{3-10}alquenilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 3 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 3-heptenilo, 2-octenilo, 2-nonenilo, 2-decenilo y análogos, en donde el átomo de carbono unido al anillo de triazina es preferiblemente un átomo de carbono alifático; C_{3-10}alquinilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace triple y que tienen de 3 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 3-heptinilo, 2-octinilo, 2-nonililo, 2-decinilo y análogos, en donde el átomo de carbono unido al anillo de triazina es preferiblemente un átomo de carbono alifático; C_{1-6}alcanodiílo define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y sus isómeros ramificados.
yodo; C_{1-2}alquilo incluye metilo y etilo; C_{1-3}alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo y análogos; C_{1-4}alquilo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada como se definen en C_{1-3}alquilo y los homólogos superiores de los mismos que contienen 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, butilo y análogos; C_{1-6}alquilo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada como se definen en C_{1-4}alquilo y sus homólogos superiores que contienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo o hexilo; C_{3-6}alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y análogos; C_{2-6}alquilo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada como se definen en C_{3-6}alquilo y etilo; C_{1-10}alquilo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada como se definen en C_{1-6}alquilo así como sus homólogos superiores que contienen 7 a 10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo o decilo; C_{1-4}alquilideno define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etilideno, propilideno, butilideno y análogos; C_{3-7}cicloalquilo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; C_{3-10}alquenilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 3 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 3-heptenilo, 2-octenilo, 2-nonenilo, 2-decenilo y análogos, en donde el átomo de carbono unido al anillo de triazina es preferiblemente un átomo de carbono alifático; C_{3-10}alquinilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace triple y que tienen de 3 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 3-heptinilo, 2-octinilo, 2-nonililo, 2-decinilo y análogos, en donde el átomo de carbono unido al anillo de triazina es preferiblemente un átomo de carbono alifático; C_{1-6}alcanodiílo define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y sus isómeros ramificados.
Debe entenderse que las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en esta
memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido
terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los
compuestos de fórmula (I) o (I'). Los compuestos de fórmula (I) o
(I') que tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus sales
de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por el tratamiento
de dicha forma de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados
comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos
halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico;
ácido nítrico; ácido fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos
orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico,
hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es
decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico,
cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos análogos.
\newpage
La expresión sales de adición comprende también
los hidratos y las formas de adición de disolvente que pueden formar
los compuestos de fórmula (I) o (I'). Ejemplos de tales formas son
v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.
La expresión formas estereoquímicamente isómeras
de los compuestos de fórmula (I) o (I'), tal como se utiliza
anteriormente en esta memoria, define todos los compuestos posibles
constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de
enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes,
que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de
fórmula (I) o (I'). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la
designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las
formas estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho
compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros
y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho
compuesto. Debe entenderse que todas las formas estereoquímicamente
isómeras de los compuestos de fórmula (I) o (I'), tanto en forma
pura como en mezcla unos con otros, están abarcadas dentro del
alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) o (I')
pueden existir también en sus formas tautómeras. Debe entenderse que
tales formas, aunque no se indica explícitamente en la fórmula
anterior, están incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
Siempre que se utiliza más adelante en esta
memoria, debe entenderse que la expresión "compuestos de fórmula
(I) o (I')" incluye también las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables y todas las formas
estereoisómeras.
Un grupo especial de compuestos son los
compuestos de fórmula (I-P), e incluyen aquellos
compuestos de fórmula (I) o (I') en donde
- R^{1}
- y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, Ar^{1} o mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo; o
- R^{1}
- y R^{2}, considerados juntos, pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo;
- R^{3}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o Ar^{1}; y
Ar^{1} es fenilo, o fenilo
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de halo,
{}\hskip0,5cm C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, nitro o trifluorometilo; y
{}\hskip0,5cm C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, nitro o trifluorometilo; y
- L
- es un radical de fórmula
en donde Alk es
C_{1-6}alcanodiílo;
- R^{a},
- R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi; o
- R^{a}
- y R^{b}, considerados juntos, pueden formar un radical bivalente de fórmula
-CH=CH-NR^{9}-
\hskip3cm(a-1),
-NR^{9}-CH=CH-
\hskip3cm(a-2),
en donde R^{9} es hidrógeno o
C_{1-4}alquilo.
Compuestos interesantes son aquellos compuestos
de fórmula (I') en donde NR^{1}R^{2} es distinto de amino.
Otros compuestos interesantes son aquellos
compuestos de fórmula (I') en donde L es
C_{1-10}alquilo;
C_{3-10}alquenilo;
C_{3-10}alquinilo;
C_{3-7}cicloalquilo; o L es
C_{1-10}alquilo sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de
- a)
- C_{3-7}cicloalquilo;
- b)
- indolilo o indolilo sustituido con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, C_{1-6}alquilcarbonilo;
- c)
- fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, C_{1-3}alquilo, C_{3-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, C_{1-6}alquilcarbonilo.
Otros compuestos interesantes adicionales son
aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplica una de
las restricciones siguientes:
- i)
- R^{4} es hidroxi, halo, C_{2-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, amino, trihalometilo o trihalometil-oxi; o
- ii)
- R^{5} es hidroxi, halo, C_{1-3}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, o trihalometiloxi; o
- iii)
- R^{6} es C_{2-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, trihalometilo o trihalometiloxi; o
- iv)
- R^{7} es hidroxi, halo, C_{1-3}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi; o
- v)
- R^{8} es hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi.
Compuestos particulares son aquellos compuestos
de fórmula (I) o (I') en donde L es
C_{3-10}alquenilo o
C_{1-2}alquilo sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de
- a)
- C_{3-7}cicloalquilo;
- b)
- indolilo o indolilo sustituido con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, C_{1-6}alquilcarbonilo;
- c)
- fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, C_{1-6}alquilcarbonilo;
más en particular, en donde L es
C_{5-8}alquenilo o
C_{1-2}alquilo sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de
- a)
- ciclopropilo;
- b)
- indolilo o indolilo sustituido con halo;
- c)
- fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, trihalometilo, trihalometiloxi, C_{1-6}alquilcarbonilo.
Otros compuestos particulares son aquellos
compuestos de fórmula (I) o (I') en donde R^{4}, R^{7} y R^{8}
son hidrógeno y cada uno de R^{5} y R^{6}son independientemente
hidrógeno, ciano, halo o aminocarbonilo; de modo más particular, en
donde R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{6}
es ciano.
Otros compuestos particulares son aquellos
compuestos de fórmula (I) o (I') en donde R^{1} y R^{2} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; hidroxi;
amino; C_{1-6}alquilo;
C_{1-6}alquiloxi;
C_{1-6}alquilcarbonilo;
C_{1-6}alquil-oxicarbonilo;
Ar^{1}; mono- o
di(C_{1-6}alquil)-aminocarbonilo;
dihidro-2(3H)-furanona;
C_{1-6}alquilo sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de amino,
imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, hidroxi,
hidroxiC_{1-6}alquiloxi, carboxilo, mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo y tienilo; o R^{1} y
R^{2}, considerados juntos, forman azido o mono- o
di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-4}alquilideno;
de modo más particular, en donde R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
hidrógeno; hidroxi; amino; C_{1-6}alquilo;
C_{1-6}alquiloxi;
C_{1-6}alquilcarbonilo;
C_{1-6}alquiloxicarbonilo; Ar^{1}; mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino-carbonilo;
dihidro-2(3H)-furanona;
C_{1-6}alquilo sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionado cada uno de ellos independientemente de
amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, hidroxi,
hidroxiC_{1-6}alquiloxi, carboxilo, mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo o tienilo.
Un grupo preferido de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula (I) o (I') en donde L es
2,6-diclorofenilmetilo.
Otro grupo preferido de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula (I) o (I') en donde R^{3} es hidrógeno,
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{6}es
ciano.
Otro grupo adicional de compuestos preferidos son
aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') en donde R^{1} es
hidrógeno y R^{2} es hidrógeno o hidroxi.
\newpage
Son más preferidos aquellos compuestos de fórmula
(I) o (I') en donde L es 2,6-diclorofenilmetilo,
R^{3} es hidrógeno, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son
hidrógeno y R^{6} es ciano.
Compuestos más preferidos son
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(hidroxiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo,
y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
En general, los compuestos de fórmula (I) se
pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en los
documentos DE-2.121.694,
DE-2.226.474 y Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:
283-292 (1973).
Los compuestos de fórmula (I-a),
que son compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} y R^{2} son
hidrógeno, se pueden preparar por reacción de un compuesto
intermedio de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula
(III) en un disolvente inerte en la reacción tal como, v.g.,
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I-b),
que son compuestos de fórmula (I) en donde R^{3} es hidrógeno, se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(IV) con un compuesto intermedio de fórmula (V) en un disolvente
inerte en la reacción tal como, v.g.,
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en donde L es
C_{1-10}alquilo sustituido con indolilo o
indolilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionado cada uno independientemente de halo,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro,
amino, trihalometilo, trihalometiloxi,
C_{1-6}alquilcarbonilo, representándose dichos
sustituyentes por (R')_{n} en donde n es 1 a 4 y representándose
dichos compuestos por la fórmula (I-c), se pueden
preparar por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula
(VI) en donde P es un grupo protector adecuado tal como, por
ejemplo, un grupo toluenosulfoniloxi o análogo, de acuerdo con
métodos de desprotección conocidos en la técnica tales como
calentamiento a reflujo en un disolvente inerte en la reacción,
v.g. agua, metanol o una mezcla de los mismos, en presencia de una
base, v.g. carbonato de potasio o análoga.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} es
hidrógeno, compuestos que se representan por la fórmula
(I-d), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (VII) en donde W^{1} es un grupo
lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, con un
aminoderivado de fórmula (VIII) en un disolvente inerte en la
reacción tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano y
análogos, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo,
hidróxido de sodio, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina
o análogos.
En el caso en que R^{2} contiene un resto
hidroxi, puede ser conveniente realizar la reacción anterior con
una forma protegida del compuesto intermedio (VIII) en donde el
resto hidroxi lleva un grupo protector P adecuado que es, por
ejemplo, un grupo trialquilsililo, y eliminando posteriormente el
grupo protector de acuerdo con metodologías conocidas en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} y
R^{3} son hidrógeno y R^{2} y el resto
C_{6}(R^{4}R^{5}R^{6}R^{7}R^{8}) son idénticos,
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-e), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (IX) en donde W^{2} es un grupo
lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno o análogos, con
un compuesto intermedio de fórmula (X) en un disolvente inerte en
la reacción tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} y
R^{2} son distintos de hidrógeno y se representan por R^{1'} y
R^{2'} respectivamente, representándose dichos compuestos por la
fórmula (I-f-1), se pueden preparar
por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XI) con un
compuesto intermedio de fórmula (XII) en donde W^{3}es un grupo
lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, en un disolvente
inerte en la reacción tal como, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, y en
presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro de
sodio o carbonato de potasio.
En el caso en que el compuesto intermedio (XII)
está limitado a W^{3}-Ar^{1}
(XII-b) y R^{3} es hidrógeno, el tiempo de
reacción puede ajustarse para formar los análogos disustituidos que
se presentan por la fórmula
(I-f-2).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
adicionalmente por conversión de compuestos de fórmula (I) unos en
otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos
conocidas en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula
(I-a) se pueden hacer reaccionar con un anhídrido de
fórmula (XIII) en donde R se define de tal modo que
-C(=O)-R es parte de la definición de R^{1} o
R^{2}, de acuerdo con el método descrito en Arch. Pharm.
(Waldheim) 1986, 319, 275, formando así compuestos de fórmula
(I-g). En esta reacción, el tiempo de reflujo es
crítico; tiempos más largos conducían a un rendimiento menor de los
productos finales monosustituidos y aumentaban la formación de
productos finales di- y en caso de ser posible, trisustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I-a)
pueden hacerse reaccionar también con un reactivo de fórmula (XIV)
en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como, por
ejemplo, hidruro de sodio.
Algunos de los compuestos intermedios que se
mencionan anteriormente en esta memoria están disponibles
comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos
conocidos en la técnica, mientras que otros compuestos intermedios
se consideran nuevos.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) se
pueden preparar por reacción de un cianoderivado de fórmula (XV) con
cloruro de amonio (XVI) o un derivado funcional del mismo en un
disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, tolueno, y
en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo,
trimetilaluminio.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) se
pueden preparar generalmente por reacción de
N-cianocarbamimi-
dato de difenilo de fórmula (XVII), que se puede preparar de acuerdo con Webb R.L. et al., J. Heterocyclic Chem., 19: 1205-1206 (1982), con un derivado de anilina de fórmula (XVIII) en un disolvente inerte en la reacción tal como, v.g., N,N-dimetilformamida.
dato de difenilo de fórmula (XVII), que se puede preparar de acuerdo con Webb R.L. et al., J. Heterocyclic Chem., 19: 1205-1206 (1982), con un derivado de anilina de fórmula (XVIII) en un disolvente inerte en la reacción tal como, v.g., N,N-dimetilformamida.
Los compuestos intermedios de fórmula (VII) se
pueden preparar produciendo primeramente un reactivo de Grignard de
un compuesto intermedio de fórmula (XIX) en donde W^{4} es un
grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, v.g.
bromo, en presencia de magnesio en un disolvente inerte en la
reacción tal como, por ejemplo dietil-éter, y haciendo reaccionar
subsiguientemente dicho reactivo de Grignard con un compuesto
intermedio de fórmula (XX) en donde W^{5} es un grupo lábil
adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, v.g. cloro, en un
disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, benceno,
formando así un compuesto intermedio de fórmula (XXI). Puede ser
conveniente realizar la reacción anterior en una atmósfera inerte
tal como, por ejemplo, argón. El compuesto intermedio (XXI) se puede
aislar de su medio de reacción, o puede hacerse reaccionar
ulteriormente in situ con un compuesto intermedio de fórmula
(XXII) en un disolvente inerte en la reacción tal como, por
ejemplo, 1,4-dioxano, y en presencia de una base
adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropiletanoamina o análogas,
formando así un compuesto intermedio de fórmula (VII). Los
compuestos intermedios de fórmula (VII) se consideran nuevos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos intermedios de fórmula (XI) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XXIII) con un compuesto intermedio de fórmula (XXIV) en un
disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los
compuestos intermedios pueden tener uno o más centros estereogénicos
en su estructura, presente(s) en una configuración R o S.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se
preparan en los procesos anteriormente descritos en esta memoria
pueden sintetizarse como una mezcla de formas estereoisómeras, en
particular en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se
pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución
conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se
pueden convertir en las formas de sal diastereoisómeras
correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas
formas de sal diastereoisómeras se separan subsiguientemente, por
ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los
enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcali. Una manera
alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de
fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase
estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras
puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente
isómeras puras correspondientes de los materiales de partida
apropiados, con tal que la reacción ocurra estereospecíficamente.
Preferiblemente, en caso deseado un estereoisómero específico,
dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de
preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de
partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I) exhiben propiedades
antirretrovíricas, en particular contra el Virus de la
Inmunodeficiencia Humana (HIV), que es el agente etiológico del
Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en humanos. El virus
HIV infecta preferentemente las células humanas T-4
y las destruye o cambia su función normal, particularmente la
coordinación del sistema inmunitario. Como resultado, un paciente
infectado tiene un número cada vez menor de células
T-4, que, además, se comportan anormalmente. Por
ello, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de combatir
infecciones y neoplasmas, y el individuo infectado por HIV muere
por lo general por infecciones oportunistas tales como neumonía, o
por cánceres. Otras afecciones asociadas con la infección de HIV
incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema
nervioso central caracterizada por desmielinación progresiva, dando
como resultado demencia y síntomas tales como, disartria, ataxia y
desorientación progresivas. La infección de HIV se ha asociado
también adicionalmente con neuropatía periférica, linfadenopatía
progresiva generalizada (PGL) y complejo afín al SIDA (ARC).
Los presentes compuestos exhiben también
actividad contra cepas de HIV-1 que han adquirido
resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa no
nucleosídicos conocidos en la técnica. Aquéllos exhiben además poca
o ninguna afinidad de fijación para la glicoproteína ácida
\alpha-1 humana.
Debido a sus propiedades antirretrovíricas,
particularmente sus propiedades anti-HIV,
especialmente su actividad
anti-HIV-1, los compuestos de
fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y sus formas
estereoquímicamente isómeras, son útiles en el tratamiento de
individuos infectados por HIV y para la profilaxis de estos
individuos. En general, los compuestos de la presente invención
pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente
infectados con virus cuya existencia está mediada por, o depende de,
la enzima transcriptasa inversa. Afecciones que pueden prevenirse o
tratarse con los compuestos de la presente invención, especialmente
afecciones asociadas con HIV y otros retrovirus patógenos incluyen
SIDA, complejo afín al SIDA (ARC), linfadenopatía progresiva
generalizada (PGL), así como enfermedades crónicas del CNS causadas
por retrovirus, tales como, por ejemplo, demencia mediada por HIV y
esclerosis múltiple.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse por consiguiente como medicamentos contra las afecciones
mencionadas anteriormente. Dicho uso como medicamento o método de
tratamiento comprende la administración sistémica a los individuos
infectados por HIV de una cantidad eficaz para combatir las
afecciones asociadas con HIV y otros retrovirus patógenos,
especialmente HIV-1.
Los compuestos en cuestión pueden formularse en
diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.
Dichas formas o composiciones farmacéuticas se consideran nuevas y
por consiguiente constituyen otro aspecto de la presente invención.
Asimismo, la preparación de dichas composiciones constituye un
aspecto adicional de la presente invención. Como composiciones
apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas
usualmente para administración sistémica de fármacos. Para preparar
las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad
eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de
adición de ácido como ingrediente activo, se combina en mezcla
íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que
puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma
de preparación deseada para administración. Estas composiciones
farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosificación
unitaria adecuada, particularmente, para administración por vías
oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo,
en la preparación de las composiciones en forma de dosificación
oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos
usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes
y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como
suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos
tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes,
agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras,
cápsulas, y tabletas. Debido a su facilidad de administración,
tabletas y cápsulas representan las formas de unidades de
dosificación mas ventajosas por vía oral, en cuyo caso se emplean
obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones
parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al
menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por
ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse, por
ejemplo, soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende
solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución
salina y solución de glucosa. Pueden utilizarse también
suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos
líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. Se incluyen
también preparaciones en forma sólida que tiene están destinadas a
convertirse, poco tiempo antes de su utilización, en preparaciones
de forma líquida. En las composiciones adecuadas para
administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un
agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante
adecuado, combinado(s) opcionalmente con aditivos adecuados
de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no
producen un efecto deletéreo significativo en la piel.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de
dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad
de dosificación. La expresión forma unitaria de dosificación, tal
como se utiliza en esta memoria, se refiere a unidades físicamente
discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad
una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el
vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de
dosificación unitarias son tabletas (con inclusión de tabletas
ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos,
pastillas, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y sus
múltiplos segregados.
Quienes poseen experiencia en el tratamiento de
la infección por HIV podrían determinar la cantidad diaria eficaz a
partir de los resultados que se presentan en esta memoria. En
general, se contempla que una cantidad diaria eficaz sería de 0,01
mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,1 mg/kg
a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la
dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos
de tiempo apropiados a lo largo del día. Dichas
sub-dosis pueden formularse como formas de
dosificación unitaria que contienen por ejemplo de 1 a 1000 mg, en
particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de
dosificación unitaria.
La dosificación y frecuencia de administración
exactas dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado,
la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la
afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico
general del paciente particular así como de otra medicación que
pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido por los
expertos en la técnica. Adicionalmente, es evidente que dicha
cantidad diaria eficaz puede reducirse o incrementarse dependiendo
de la respuesta del individuo tratado y/o dependiendo de la
evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente
invención. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados
anteriormente en esta memoria son por tanto únicamente líneas
orientativas y no tienen por objeto limitar el alcance o uso de la
invención en modo alguno.
Asimismo, la combinación de un compuesto
antirretrovírico y un compuesto de fórmula (I) puede utilizarse como
medicamento. Así, la presente invención se refiere también a un
producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro
compuesto antirretrovírico, como preparación combinada para uso
simultáneo, separado o sucesivo en tratamiento
anti-HIV. Los diferentes fármacos pueden combinarse
en una sola preparación junto con los vehículos farmacéuticamente
aceptables. Dichos otros compuestos antirretrovíricos pueden ser
compuestos antirretrovíricos conocidos tales como inhibidores
nucleosídicos de la transcriptasa inversa, v.g. zidovudina
(3'-azido-3'-desoxitimidina,
AZT), didanosina (didesoxi-inosina; ddI),
zalcitabina (didesoxicitidina, ddC) o lamivudina
(3'-tia-2'-3'-didesoxicitidina,
3TC) y análogos; inhibidores de la transcriptasa inversa no
nucleosídicos tales como suramina, pentamidina, timopentina,
castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano),
foscarnet-sodio (fosfono-formiato
trisódico), nevirapina
(11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona),
tacrina (tetrahidroaminoacridina) y análogos; compuestos del tipo
TIBO
(tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepina-2(1H)-ona
y tiona), v.g.
(S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepina-2(1H)-tiona;
compuestos del tipo \alpha-APA
(\alpha-anilino-fenil-acetamida),
v.g.
\alpha-[(2-nitro-fenil)amino]-2,6-diclorobenceno-acetamida
y análogos; inhibidores de TAT (v.g.
RO-5-3335 y análogos); inhibidores
de las proteasas, v.g. indinavir, ritanovir, saquinovir y análogos;
o agentes inmunomoduladores, v.g. levamisol y análogos.
Los ejemplos siguientes tienen por objeto
ilustrar y no limitar el alcance de la presente invención.
En lo sucesivo "TA" significa temperatura
ambiente, "DCM" significa diclorometano, "DMF" significa
N,N-dimetilformamida y "ACN" significa acetonitrilo.
Ejemplo
A.1
a) Una mezcla de
4-ciano-anilina (2,48 g) y
N-ciano-carbamimidato de difenilo (5,0 g) en
DMF (25 ml) se agitó durante 20 horas a 110ºC en corriente de
argón. Se añadió agua y el precipitado resultante se separó por
filtración, para dar un sólido pardusco. Esta fracción se
recristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 1,67 g (30%) de
N'-ciano-N-(4-cianofenil)carbamimidato
de fenilo (compuesto intermedio 1).
De manera similar, se prepararon
N'-ciano-N-(3-cianofenil)carbamimidato
de fenilo (compuesto intermedio 2);
N'-ciano-N-(4-clorofenil)carbamimidato
de fenilo (compuesto intermedio 3) y
N'-ciano-N,N-dimetil-carbaimidato
de O-fenilo (compuesto intermedio 7).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (7)
(0,01746 mol) y
2,6-dicloro-benceno-etanimidamida
(0,01746 mol) en DMF (30 ml) se agitó durante 24 horas a 85ºC.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se extinguió con agua y
el precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 5,00
g (96,0%) de
6-[(2,6-diclorofenil)metil]-N2-dimetil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
(compuesto intermedio 31).
Ejemplo
A.2
a) Una mezcla de NH_{4}Cl(2,55 g) en
tolueno (100 ml) se agitó y se enfrió en un baño de hielo en
corriente de argón. Se añadió
Al(CH_{3})_{3}/tolueno (23,9 ml; 2,0 M) y la
mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a TA. Se añadió
5-cloro-1-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1H-indol-4-acetonitrilo,
que se puede preparar de acuerdo con Matsumoto et
al.,
Heterocycles, 24(11), 3157-3162 (1986), (3,0 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 80ºC. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en una suspensión de 96 g de gel de sílice en DCM (200 ml), se agitó, se filtró, y la torta del filtro se lavó con metanol (400 ml), y se evaporó para dar 5,35 g de un sólido blanco. El sólido se disolvió en DCM, se lavó con NaOH 3N, se secó con carbonato de potasio, se filtró, y se evaporó el filtrado, obteniéndose 2,80 g (89%, sólido blanco) de 5-cloro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-4-etanimidamida (compuesto intermedio
4).
Heterocycles, 24(11), 3157-3162 (1986), (3,0 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 80ºC. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en una suspensión de 96 g de gel de sílice en DCM (200 ml), se agitó, se filtró, y la torta del filtro se lavó con metanol (400 ml), y se evaporó para dar 5,35 g de un sólido blanco. El sólido se disolvió en DCM, se lavó con NaOH 3N, se secó con carbonato de potasio, se filtró, y se evaporó el filtrado, obteniéndose 2,80 g (89%, sólido blanco) de 5-cloro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-4-etanimidamida (compuesto intermedio
4).
b) una mezcla de compuesto intermedio (4) (2,61
g) y compuesto intermedio (1) (1,89 g) en DMF (25 ml) se agitó
durante 24 horas a 65ºC en corriente de argón. Se añadió lentamente
agua y el precipitado se filtró para dar 3,55 g de un sólido
blanquecino. El sólido se agitó en ACN a reflujo, se enfrió y se
filtró para dar 2,54 g (66%) de un sólido blanco. Una muestra de
0,30 g se recristalizó en metanol. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,28 g (62%, sólido blanco) de
4-[[4-amino-6-[(4-cianofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]metil]-5-cloro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol
(compuesto intermedio 5).
La Tabla 1 enumera compuestos intermedios que se
prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
A.2a.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A.3
Se añadió yodometano (1,76 ml) a
4-cianofenil-tiourea (5,0 g) en
acetona (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a
TA. El precipitado se separó por filtración, se secó y se disolvió
en DCM. La solución orgánica se lavó con NH_{3} (acuoso)
(exceso), se secó con carbonato de potasio, se filtró, y se evaporó
el disolvente, obteniéndose 4,53 g (84%, sólido blanco) de
N'-(4-cianofenil)-carbamimidotioato
de metilo (compuesto intermedio 6).
Ejemplo
A.4
a) Una solución de
2-(bromometil)-1,3-diclorobenceno
(aproximadamente 10% de 0,383 mol) en dietiléter (240 ml) se añadió
a magnesio (0,383 mol) en dietiléter (240 ml) bajo argón. Una vez
iniciada la reacción, se añadió el resto de
2-(bromometil)-1,3-diclorobenceno en
dietiléter. La solución se agitó a TA durante 2,5 horas, y se añadió
luego por medio de una cánula a una solución de
2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina
(0,319 mol) en benceno (480 ml) mientras se mantenía la temperatura
por debajo de 15ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una hora
en un baño de hielo, y luego durante 2 horas a TA. Se añadió una
solución de 4-amino-benzonitrilo
(0,351 mol) en N,N-diisopropiletilamina (61,0 ml) y
1,4-dioxano (500 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a TA durante 40 horas. Se evaporó el disolvente. Se añadieron
agua y acetato de etilo. La solución se agitó, después de lo cual
se separó el sólido por filtración, se lavó con acetato de etilo y
con agua, obteniéndose 129,9 g de
4-[[4-cloro-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(compuesto intermedio 27; pf. 243-244ºC).
De manera similar, se prepararon
4-[[4-cloro-6-[(2,4-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(compuesto intermedio 28) y 4-[[4-cloro-6-[(2-clorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (compuesto intermedio 29).
(compuesto intermedio 28) y 4-[[4-cloro-6-[(2-clorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (compuesto intermedio 29).
b) Se preparó
2,4-dicloro-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazina
(compuesto intermedio 30) de acuerdo con el procedimiento descrito
en el Ejemplo A.4a, pero se detuvo antes de la adición de
4-aminobenzonitrilo.
Ejemplo
B.1
a) Se añadió compuesto intermedio (1) (1,66 g) a
una solución de
2,6-diclorobenceno-etanimidamida
(1,29 g) en DMF (13 ml). La mezcla de reacción se agitó durante tres
días a TA, y luego durante dos días a 60ºC en corriente de argón.
Se añadió agua y se separó el precipitado por filtración. Esta
fracción se calentó a reflujo en ACN (500 ml), se enfrió y el
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,58 g
(67%, sólido blanco) de
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(compuesto 1).
b) Se combinaron compuesto (1) (0,00135 mol) y
anhídrido acético (20 ml), y se calentaron a reflujo durante 10
minutos. La mezcla de reacción se retiró luego del baño de aceite y
se enfrió a TA. El precipitado se separó por filtración,
obteniéndose 0,25 g (45%) de
N-[4-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]-acetamida
(compuesto 22).
Un aumento del tiempo de reflujo condujo al
análogo disustituido (compuesto 40) y al análogo trisustituido
(compuesto 41) del compuesto 22.
Ejemplo
B.2
Se añadió metanol (120 ml) a una mezcla de
compuesto intermedio (5) (2,35 g) y K_{2}CO_{3} (9,19 mg) en
agua (40 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó y se
calentó a reflujo durante 19 horas bajo argón. Se añadió agua (120
ml), se separó el precipitado por filtración y se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
DCM/2-propanona 90/10). Se recogieron dos
fracciones deseadas y se evaporó su disolvente. El primer grupo de
fracciones se suspendió en ACN, se enfrió, se separó por filtración
y se secó, obteniéndose 0,75 g (45%, sólido blanco) de
4-[[4-amino-6-[(5-cloro-1H-indol-4-il)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(compuesto 8, p.f. 267-268ºC). El segundo grupo de
fracciones de la columna proporcionó 0,15 g de
4-[[4-amino-6-[(5-cloro-1H-indol-4-il)metil-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzamida
(compuesto 9). Después de 24 horas a TA, el filtrado acuoso se
filtró para dar 0,25 g de compuesto (9). Las dos fracciones del
compuesto 9 se reunieron, se disolvieron en 500 ml de metanol a
reflujo, se filtraron en caliente, se concentró el filtrado a 50
ml, se enfrió y se filtró, y finalmente se secó, obteniéndose 0,25
g (14%) de
4-[[4-amino-6-[(5-cloro-1H-indol-4-il)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzamida
(compuesto 9, pf. 204-205ºC).
Ejemplo
B.3
Una mezcla de compuesto (1) (1,0 g) e hidruro de
sodio (0,11 g), en DMF (20 ml) se agitó durante 20 minutos a TA en
corriente de argón. A continuación, se añadió gota a gota
2-isocianato-propano (0,27 ml)
durante 30 minutos y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación
a TA durante una noche. Se evaporó el disolvente y se añadió agua.
El residuo se filtró, se lavó con agua y dietil-éter, y se
recristalizó en 1,4-dioxano. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,95 g (85,1%) de
N-[4-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]-N'-(1-metiletil)urea
(compuesto 6, pf. 267-268ºC).
Ejemplo
B.4
Una mezcla de
N-[amino(metilamino)metil]-2,6-di-cloro-bencenoacetamida
(4,15 g) y compuesto intermedio 6 (3,05 g) en DMF (25 ml) se agitó y
se calentó a reflujo durante 20 horas. Se evaporó el disolvente, se
disolvió el residuo en DMF (25 ml) y se calentó a 80ºC durante 16
horas y a 100-108ºC durante otras 66 horas. La
mezcla de reacción se enfrió, se extinguió con agua, se extrajo con
dietil-éter, y se lavó con NaOH diluida, agua, salmuera, y se secó
sobre K_{2}CO_{3}. Se evaporó el disolvente, y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en columna, y se recristalizó en
2-propanol, y finalmente en metanol, obteniéndose
0,78 g (12,6%) de
4-[[4-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-6-(metilamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo
(compuesto 7, pf. 229-230ºC).
Ejemplo
B.5
a) Se combinaron compuesto intermedio (27)
(0,00423 mol), 2-amino-acetamida
(0,00431 mol), 1,4-dioxano (20 ml) y
N,N-diisopropiletilamina (0,00862 mol) y se agitaron a TA
durante 16 horas bajo argón. La mezcla de reacción se extinguió con
agua y se filtró. El residuo se lavó con agua, se filtró y se
recristalizó en ACN (200 ml). El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,75 g (41,4%) de
[N-[4-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]aminoacetamida
(compuesto 14).
b) Se preparó
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-hidrazino-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(compuesto 15) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo
B.5a, pero no se utilizó N,N-diisopropiletilamina.
Ejemplo
B.6
a) Se combinaron compuesto intermedio (27)
(0,0128 mol), 1,4-dioxano (50 ml), y
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (0,134 mol) bajo argón.
La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 horas. La mezcla de
reacción se concentró y se añadieron DCM (50 ml), NaOH (1N; 50 ml),
y HCl (1N; 100 ml). La solución se agitó durante una hora. El
precipitado se separó por filtración y se recristalizó en metanol.
El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose
2,96 g (59,8%) de
4-[[4-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-6-(hidroxiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo-monohidrocloruro
monohidratado (compuesto 21).
b) Se agitó el compuesto (21) (0,00227 mol) en
acetato de etilo (50 ml). La mezcla se lavó con NaHCO_{3} (50 ml,
solución saturada), se lavó luego con salmuera, se secó, se filtró,
y se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó en metanol,
se filtró y se secó, obteniéndose 0,60 g (70,6%) de
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(hidroxi-amino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(compuesto 33).
Ejemplo
B.7
Una mezcla de compuesto intermedio (30) (0,068
mol) y 4-amino-benzonitrilo (0,0420
mol) en 1,4-dioxano (100 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 16 horas bajo argón. La mezcla de reacción caliente
se filtró, y el filtrado resultante se concentró. El residuo se
disolvió en DCM (30 ml). El precipitado se separó por filtración y
se recristalizó en ACN (250 ml). Después de enfriar a TA, se
concentró el filtrado. El residuo se repartió entre DCM/NaOH (3N).
La solución resultante se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró, y
se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó en CH_{3}OH.
El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,00
g (5,0%) de
N,N'-[6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2,4-diíl]-bis-[4-aminobenzonitrilo)
(compuesto 11).
Ejemplo
B.8
a) Se añadieron DMF (9,0 ml) y compuesto
intermedio (31) (0,00295 mol) a hidruro de sodio (0,00354 mol) bajo
argón. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos antes de
añadir 4-fluorobenzonitrilo (0,00301 mol) y se
calentó a 80ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar a TA, la
mezcla de reacción se extinguió con agua. El precipitado se separó
por filtración, se secó y se purificó por cromatografía súbita en
columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones
deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose
4-[4-[(2,6-di-clorofenil)metil]-6-(dimetilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]-benzonitrilo
(compuesto 10).
b) Se combinaron compuesto intermedio (31)
(0,00671 mol), dimetilacetamida (20 ml),
4-fluorobenzonitrilo
(0,01007 mol), y K_{2}CO_{3} (0,02685 mol) y se calentaron a reflujo durante 4 horas bajo argón. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante una noche, después de lo cual se extinguió con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}OH, se recristalizó en ACN y finalmente se trató con CH_{3}OH. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,32 g de 4,4'-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(dimetilamino)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bisbenzonitrilo (compuesto 38).
(0,01007 mol), y K_{2}CO_{3} (0,02685 mol) y se calentaron a reflujo durante 4 horas bajo argón. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante una noche, después de lo cual se extinguió con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}OH, se recristalizó en ACN y finalmente se trató con CH_{3}OH. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,32 g de 4,4'-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(dimetilamino)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bisbenzonitrilo (compuesto 38).
Ejemplo
B.9
Se añadió una solución de hidruro de sodio
(0,00195 mol) en DMF (7 ml) al compuesto (1) (0,00186 mol) y la
solución resultante se agitó durante 5 minutos bajo argón. A
continuación, se añadió éster metílico del ácido cloroacético
(0,0186 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 19
horas. La mezcla de reacción se extinguió luego con agua y el sólido
resultante se separó por filtración. El residuo se trató con ACN
caliente, y se filtró luego mientras estaba todavía caliente. El
residuo del filtrado enfriado se recristalizó en
1,4-dioxano. El precipitado se separó por
filtración, obteniéndose 0,16 g (19,4%) de
metil-N-(4-cianofenil)-N-[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]-glicina
(compuesto 39).
Ejemplo
B.10
Se combinaron hidruro de sodio (0,00150 mol), ACN
(5 ml), compuesto (1) (0,00135 mol) en 1,4-dioxano
(10 ml), y ACN (10 ml) bajo argón. La solución se agitó durante 1
hora. Se añadió
1-cloro-3-isocianato-propano
(0,00137 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se
añadió 1-metil-pirrolidinona (10
ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. A
continuación, se concentró la mezcla. El concentrado se repartió
entre DCM/H_{2}O. La solución resultante se filtró, se secó sobre
K_{2}CO_{3}, se filtró, se concentró y el residuo se trató con
NH_{3} en 1,4-dioxano (12 ml, 0,5M) y se calentó
a presión a 55ºC. La solución resultante se concentró y se purificó
ulteriormente por cromatografía súbita en columna (eluyente:
DCM/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 0,12 g (18,9%) de
N-[3-[[4-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]propil]urea
(compuesto 23).
Ejemplo
B.11
Se combinaron NaOH (0,0128 mol),
1,4-dioxano (5 ml), y guanidina (0,0128 mol) y se
agitaron a TA durante 5 minutos bajo argón. A continuación, se
añadió compuesto intermedio (27) (0,00128 mol) y la mezcla de
reacción se agitó a TA durante 16 horas. La mezcla de reacción se
extinguió con agua, y se agitó. El precipitado resultante se separó
por filtración y el residuo se agitó en metanol a reflujo, se
enfrió, y se filtró, obteniéndose 0,34 g (64,3%) de
N-[4-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]guanidina
(compuesto 20).
\newpage
Ejemplo
B.12
Una mezcla de compuesto intermedio (27) (0,00256
mol) y
3-amino-1,2-propanodiol
(0,00563 mol) en 1,4-dioxano (10 ml) y
1-metil-pirrolidinona (2 ml) se
agitó a TA durante 48 horas bajo argón. La mezcla de reacción se
concentró, se extinguió con DCM/H_{2}O y se agitó. El precipitado
se separó por filtración, obteniéndose 1,12 g (86,9%) de
(\pm)-4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(compuesto 26).
Ejemplo
B.13
Se combinaron compuesto (1) (0,0016 mol) y
1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (21 ml) y
se agitaron enérgicamente a la temperatura ambiente durante 8 horas.
La mezcla de reacción se filtró y el sólido recogido se lavó con
éter (Fracción A). Se obtuvo compuesto adicional por concentración
del filtrado (Fracción B). Las fracciones A y B se reunieron y se
recristalizaron en etanol, obteniéndose 0,15 g de
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[(dimetilamino)metileno]amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(compuesto 62).
Ejemplo
B.14
Una solución de compuesto (13) (0,000519 mol),
LiOH.H_{2}O (0,000571 mol), metanol (5,0 ml) y agua (5,0 ml) se
agitó a TA durante 16 horas bajo argón. La mezcla de reacción se
concentró, se redisolvió en agua, se acidificó con HCl 1,0N (0,52
ml), y se agitó durante 3 días. A continuación, se filtró la
solución, se añadió un exceso de HCl 1N y CH_{3}OH al filtrado, y
la solución se agitó durante 16 horas. El precipitado resultante se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,18 g (72,7%) de
N-[4-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]glicina
(compuesto 16).
Ejemplo
B.15
Una mezcla de compuesto (32) (0,00378 mol) en
NH_{3} en dioxano (50 ml) se calentó en un recipiente de presión a
85ºC durante 9 días. Se evaporó el disolvente y el residuo
resultante se repartió en DCM y agua. La capa orgánica se separó
por filtración, se lavó con etanol y se concentró a \pm25 ml y se
filtró, obteniéndose 0,54 g (30,3%) de
(\pm)-2-[[4-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino-4-hidroxibutanamida
(compuesto 34).
Ejemplo
B.16
Una solución de compuesto intermedio (27) en
dimetilsulfóxido se trató con NaN_{3} en una sola porción y se
agitó a TA durante 28 horas. La mezcla de reacción se vertió en
hielo y se filtró luego. El precipitado se lavó con agua fría y se
recristalizó en ACN, obteniéndose 0,46 g de
4-[[4-azido-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(compuesto 68).
Las Tablas 2 a 5 enumeran los compuestos que se
prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores.
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siguiente)
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Ejemplo
C.1
Se utilizó un procedimiento de ensayo rápido,
sensible y automatizado para la evaluación in vitro de
agentes anti-HIV. Como línea de células diana sirvió
una línea de células T4 transformada por HIV-1, MT4
que, según se había demostrado previamente (Koyanagi et al.,
Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) es
muy propensa a y permisiva para la infección de HIV. Como punto
final se utilizó la inhibición del efecto citopático inducido por
HIV. La viabilidad tanto de las células infectadas por HIV como de
las infectadas falsamente se evaluó espectrofotométricamente por la
reducción in situ del bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT). Se definió la concentración citotóxica al 50% (CC_{50} en
\muM) como la concentración de compuesto que reducía la
absorbancia de la muestra de control falsamente infectada en un
50%. La protección porcentual alcanzada por el compuesto en las
células infectadas por HIV se calculó por la fórmula siguiente:
\frac{(OD_{T})_{HIV} -
(OD_{C})_{HIV}}{(OD_{C})_{FALSO}- (OD_{C})_{HIV}} \ \text{expresado
en
%,}
donde (OD_{T})_{HIV} es
la densidad óptica medida con una concentración dada del compuesto
de ensayo en células infectadas por HIV; (OD_{C})_{HIV}
es la densidad óptica medida para las células de control infectadas
por HIV sin tratar; (OD_{C})_{FALSO} es la densidad
óptica medida para las células de control sin tratar infectadas
falsamente; todos los valores de densidad óptica se determinaron a
540 nm. La dosis que alcanzaba 50% de protección de acuerdo con la
fórmula anterior se definió como la concentración inhibidora del
50% (CI_{50} en \mum). La relación de CC_{50} a CI_{50} se
definió como el índice de selectividad (SI). Se demostró que los
compuestos de fórmula (I) inhiben eficazmente
HIV-1. Valores particulares de CI_{50}, CC_{50}
y SI se enumeran más adelante en esta memoria en la Tabla 6; los
números entre corchetes en las columnas "CI_{50} (\muM)" y
"CC_{50} (\muM)" indican el número de experimentos
utilizados para calcular los valores medios CI_{50} y
CC_{50}.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las formulaciones siguientes ilustran
composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para administración
sistémica o tópica a individuos animales y humanos de acuerdo con
la presente invención.
Ingrediente activo (I.A.), tal como se utiliza a
lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I)
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
Ejemplo
D.1
Una mezcla de 100 g del I.A., 570 g de lactosa y
200 g de almidón se mezcló bien y se humidificó después de ello con
una solución de 5 g de dodecil-sulfato de sodio y
10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La
mezcla de polvo húmeda se tamizó, secó y tamizó nuevamente. Se
añadieron luego 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite
vegetal hidrogenado. Se mezcló bien el todo y se comprimió en
tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales
contenía 10 mg del ingrediente activo.
A una solución de 10 g de
metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se
añadió una solución de 5 g de etil-celulosa en 150
ml de diclorometano. Se añadieron luego 75 ml de diclorometano y 2,5
ml de 1,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 g de
polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. Se
añadió la última solución a la primera y se añadieron luego 2,5 g de
octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de
suspensión concentrada de colorante, y se homogeneizó el todo. Los
núcleos de las tabletas se recubrieron con la mezcla así obtenida
en un aparato de recubrimiento.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula
una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera
del mismo, en
donde
- R^{1}
- y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; hidroxi; amino; C_{1-6}alquilo; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonilo; C_{1-6}alquiloxicarbonilo; Ar^{1}; mono- o di(C_{1-6}alquil)amino; mono- o di(C_{1-6}alquil)-aminocarbonilo; dihidro-2(3H)-furanona; C_{1-6}alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, hidroxi, hidroxi-C_{1-6}alquiloxi, carboxilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, C_{1-6}alquiloxicarbonilo y tienilo; o
- R^{1}
- y R^{2}, considerados juntos, pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di-(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-4}alquilideno;
- R^{3}
- es hidrógeno, Ar^{1}, C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con C_{1-6}alqui-loxicarbonilo; y
- R^{4},
- R^{5}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi;
- R^{6}
- es ciano o aminocarbonilo;
- L
- es C_{1-10}alquilo; C_{3-10}alquenilo; C_{3-10}alquinilo; C_{3-7}cicloalquilo; o
- L
- es C_{1-10}alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de
- a)
- C_{3-7}cicloalquilo;
- b)
- indolilo o indolilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}al-quiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, C_{1-6}alquilcarbonilo;
- c)
- fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, C_{1-6}alquilcarbonilo; y,
- Ar^{1}
- es fenilo, o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, nitro o trifluorometilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
Ar^{1} o mono- o
di-(C_{1-6}alquil)-aminocarbonilo;
o R^{1} y R^{2}, considerados juntos, pueden formar
pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; R^{3} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o Ar^{1}; y Ar^{1} es fenilo, o
fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
cada uno independientemente de halo,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi, ciano, nitro o trifluorometilo;
y
- L
- es un radical de fórmula
en donde Alk es
C_{1-6}alcanodiílo;
- R^{a},
- R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi; o
- R^{a}
- y R^{b}, considerados juntos, pueden formar un radical bivalente de fórmula
-CH=CH-NR^{9}-
\hskip3cm(a-1),
-NR^{9}-CH=CH-
\hskip3cm(a-2),
en donde R^{9} es hidrógeno o
C_{1-4}alquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en donde L es C_{3-10}alquenilo o
C_{1-2}alquilo sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de
- a)
- C_{3-7}cicloalquilo;
- b)
- indolilo o indolilo sustituido con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, C_{1-6}alquilcarbonilo;
- c)
- fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, C_{1-6}alquilcarbonilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde L es
2,6-diclorofenilmetilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en donde NR^{1}R^{2} es distinto de
amino.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde el compuesto es
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(hidroxiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.
8. El uso de un compuesto de fórmula (I)
en
donde
- R^{1}
- y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; hidroxi; amino; C_{1-6}alquilo; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonilo; C_{1-6}alquiloxicarbonilo; Ar^{1}; mono- o di(C_{1-6}alquil)amino; mono- o di(C_{1-6}alquil)-aminocarbonilo; dihidro-2(3H)-furanona; C_{1-6}alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, hidroxi, hidroxi-C_{1-6}alquiloxi, carboxilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, C_{1-6}alquiloxicarbonilo y tienilo; o
- R^{1}
- y R^{2}, considerados juntos, pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di-(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-4}alquilideno;
- R^{3}
- es hidrógeno, Ar^{1}, C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con C_{1-6}alqui-loxicarbonilo; y
- R^{4},
- R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilo-xi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi;
- L
- es C_{1-10}alquilo; C_{3-10}alquenilo; C_{3-10}alquinilo; C_{3-7}ciclo-alquilo; o
- L
- es C_{1-10}alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de
- a)
- C_{3-7}cicloalquilo;
- b)
- indolilo o indolilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, C_{1-6}alquilcarbonilo;
- c)
- fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometil-oxi, C_{1-6}alquilcarbonilo; y,
- Ar^{1}
- es fenilo, o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, ciano, nitro, o trifluorometilo; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de individuos que padecen una infección de HIV (Virus de la Inmunodeficiencia Humana).
9. Un compuesto de fórmula
en donde W^{5} es halo y L,
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se definen
como en la reivindicación
1.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
activa de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6.
11. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10,
caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 6 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
12. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por
a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III)
en donde R^{3} a R^{8} y L son
como se define en la reivindicación 1, en un disolvente inerte en
la reacción, formando así un compuesto de fórmula
(I-a);
b) hacer reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (IV) con un compuesto intermedio de fórmula (V)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}
a R^{8} y L son como se define en la reivindicación 1, en un
disolvente inerte en la reacción formando así un compuesto de
fórmula
(I-b);
c) desproteger un compuesto intermedio de fórmula
(VI)
en donde n es 1 a 4 y cada R' se
selecciona independientemente de halo,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi, ciano, aminocarbonilo, nitro,
amino, trihalometilo, trihalometiloxi,
C_{1-6}alquilcarbonilo, de acuerdo con métodos de
desprotección conocidos en la técnica, formando así un compuesto de
fórmula
(I-c);
d) hacer reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (VII) con un aminoderivado de fórmula (VIII)
en donde W^{1} es un grupo lábil
adecuado y R^{2} a R^{8} se definen como en la reivindicación
1, en un disolvente inerte en la reacción y en presencia de una
base adecuada, y en el caso en que R^{2} contiene un resto hidroxi
protegido, eliminar subsiguientemente el grupo protector de acuerdo
con metodologías conocidas en la técnica, formando así un compuesto
de fórmula
(I-d);
e) hacer reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (IX) con un compuesto intermedio de fórmula (X)
en donde W^{2} es un grupo lábil
adecuado y Ar^{1} y L son como se define en la reivindicación 1,
en un disolvente inerte en la reacción, formando así un compuesto
de fórmula
(I-e);
f) hacer reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (XI) con un compuesto intermedio de fórmula (XII)
en donde W^{3} es un grupo lábil
adecuado, R^{4} a R^{7} son como se define en la reivindicación
1 y R^{1'} y R^{2'} son iguales que R^{1} y R^{2} como se
define en la reivindicación 1 pero son distintos de hidrógeno, en
un disolvente inerte en la reacción y en presencia de una base
adecuada; formando así un compuesto de fórmula
(I-f-1);
g) hacer reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (XI-b) con un compuesto intermedio de
fórmula (XII-b)
en donde W^{3} es un grupo lábil
adecuado, Ar^{1} es como se define en la reivindicación 1 y
R^{1'} y R^{2'} son iguales que R^{1} y R^{2} como se
definen en la reivindicación 1 pero son distintos de hidrógeno, en
un disolvente inerte en la reacción y en presencia de una base
adecuada; formando así un compuesto de fórmula
(I-f-2);
o, en caso deseado, convertir unos compuestos de
fórmula (I') en otros siguiendo reacciones de transformación
conocidas en la técnica; y ulteriormente, en caso deseado,
convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de
ácido por tratamiento con un ácido, o inversamente, conversión de
la forma de sal de adición de ácido en la base libre por
tratamiento con álcali; y, en caso deseado, preparar sus formas
estereoquímicamente isómeras.
13. La combinación de un compuesto de fórmula (I)
como se define en la reivindicación 8 y otro compuesto
antirretrovírico.
14. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 13 para uso como medicamento.
15. Un producto que contiene (a) un compuesto de
fórmula (I) como se define en la reivindicación 8, y (b) otro
compuesto antirretrovírico, como una preparación combinada para uso
simultáneo, separado o secuencial en tratamiento
anti-HIV.
16. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes activos,
(a) un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación
8, y (b) otro compuesto antirretrovírico.
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