MXPA97007511A - Derivados de diamino-1,3,5-triazina substituidos, su preparacion, composiciones que los contienen y el uso de los mismos - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula (I):las salesácidas de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno;hidroxi;amino;alquilo de C1-6 substituido opcionalmente;alquiloxi de C1-6;alquilcarbonilo de C1-6;alquiloxicarbonilo de C1-6;Ar1;mono- o dialquilamino de C1-6;mono- o dialquilaminocarbonilo de C1-6;dihidro-2(3H)-furanona:o R1 y R2 tomados juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o dialquilamino de C1-6-alquilideno de C1-4;R3 es hidrógeno, Ar1, alquilcarbonilo de C1-6, alquilo de C1-6, alquiloxicarbonilo de C1-6, alquilo de C1-6 substituido con alquiloxicarbonilo de C1-6;y R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, de C1-6, alquiloxi de C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi;L es alquilo de C1-10 substituido opcionalmente;alquenilo de C3-10;alquinilo de C3-10;cicloalquilo de C3-7;Ar1 es fenilo substituido opcionalmente;en la fabricación de una medicina pero el tratamiento de la infección con VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana) en sujetos que sufren de la misma, y se refiere además a compuestos nuevos que son un subgrupo de los compuestos de la fórmula (I), a su preparación, composiciones que los comprenden y al uso de todos los compuestos mencionados.

Description

DERIVADOS DE DIAMINO-1 ,3 ,5-TRIAZINA SUBSTITUIDOS, SU PREPARACIÓN, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y EL USO DE LOS MISMOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención está relacionada con compuestos novedosos de la fórmula (I) que tienen propiedades inhibidoras de replicación de VIH. La invención se refiere además a métodos para preparar tales compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos novedosos, asi como al uso de dichos compuestos como una medicina. En la técnica anterior se describen los compuestos estructuralmente relacionados con los presentes compuestos novedosos. El documento DE-2,121. ,694, publicado el 25 de noviembre de 1971, describe un número de s-triazinas útiles como agentes antiinflamatorios, tranquilizantes, antivirales, antiespas ódicos, hipoglicé icos, diuréticos y vasodilatadores, y para modificar la secreción de adreno-cortico hormona. El documento DE-2,226,474, publicado el 22 de febrero de 1973, describe derivados de diamino-1 ,3,5-triazina con actividad aumentante de secreción de hormona y efecto antiinflamatorio. Las triazinas substituidas que tienen actividad diurética se publicaron en Guioca, Ann. Pharm. Fr. , 31:282-292 (1973). Un número de 2,4-diamino-triazinas se prepararon en Kelarev V.I. y otros, Khim. Geterots l. Soedin., 1392-1397 (1987) y Kelarev V.I. y otros, Khim. Geterotsikl . Soedein. , 1395-1399 (.1.992). La preparación de 2-amino-4-bencil-6-o-toluidino-s-triazina se describe en Yuki Y. y otros, Kobunshi Kagaku, 26:141-147 (1969). El uso de aralquilguaniminas, en particular 2-arnino-4-anilino-6-bencil-s-triazina, para la fabricación de resinas se describe en EU-2,817,614, expedida el 24 de diciembre de 1957. Inesperadamente, se ha descubierto ahora que los compuestos de la fórmula (I) inhiben efectivamente la replicación del Virus de In unodeficiencia Humana (VIH) y en consecuencia pueden ser útiles para el tratamiento de individuos infectados por VIH. La presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula: las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; hidroxi; amino; alquilo de Ci -6 ; alquiloxi de Ci -& ; alquilcarbonilo de C? -& ; alquiloxicarbonilo de Ci -ß ; Ar* ; rnono-o dialquilamino de Ci -ß ; mono- o dialquila inocarbonilo de Ci -ß; dihidro-2(3H)-furanona; alquilo de Ci -& substituido con uno o dos substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de amino, imino, a inocarbonilo, aminocarbonilamino, hidroxi, hidroxi alcoxi de Ci -ß , carboxilo, rnono- o dialquilamino de Ci -& ,- alquiloxicarbonilo de Ci -6 y tienilo; o Rl y R2 tornados juntos pueden formar pirrolidi.ni.lo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o dialquilamino de Ci -6-alquilideno de C1-4; R3 es hidrógeno, Ar1 , alquilcarbonilo de C1-6, alquilo de Ci-ß, alquiloxicarbonilo de Ci -& , alquilo de Ci -ß substituido con alquiloxicarbonilo de Ci-ß; y 4 , R5 , R6 , R7 y Rß se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo de Ci-ß, alquiloxi de Ci -6 , ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi; L es alquilo de C1-10; alquenilo de C3-10; alquinilo de C3-10; cicloalquilo de 03-7; o L es alquilo de Ci -10 substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo de C3-7; indolilo o indolilo substitiuido con uno, dos, tres o cuatro substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, alquilo de C1-6, alquiloxi de Ci-ß, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo de C1-6," fenilo o fenilo substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, hidroxi, alquilo de Ci -e , alquiloxi de Ci-ß, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo de Ci -& ; y Ar* es fenilo, o fenilo substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, alquilo de Ci-g, alquiloxi de Ci -& , ciano, nitro o trifluorometilo; para la fabricación de una medicina para el tratamiento de sujetos que sufren de infección con VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). Esta invención también se refiere a compuestos novedosos de la fórmula las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y las formas eetereoquí icamente isoméricas de los mismos, en donde los substituyentes son como se definió para la fórmula (I); con la condición de que los compuestos (a) a (o) no estén incluidos. La condición está diseñada para excluir los compuestos (a) a (f) descritos en DE-2, 121,694 y DE-2,226,474 ; compuesto (g) descrito en DE-2,226,474; compuestos (h) a (k) descritos en Guioca, Ann. Pharm. Fr. , 31:282-292 (1973); compuesto (1) descrito en Kelarev V.I. y otros, Khim. Geterotsikl . Soedin., 1392-1397 (19B7); compuesto (m) descrito en Kelarev V.I. y otros, Khim. Geterotsikl, Soedin., 1395-1399 (1992); compuesto (n) descrito en Yuki Y. y otroe, Kobunshi Kagaku, 26:141-147 (1969); y compuesto (o) descrito en EU-2,817,614. Según se usó en las definiciones anteriores y en adelante, halo define flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo de Ci -2 incluye metilo y etilo; alquilo de Ci -3 define radicales de hidrocarbono saturados de cadena ramificada o recta que tengan de 1 a 3 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo y similares; alquilo de Ci -4 abarca los radicales de hidrocarbono saturados de cadena ramificada y recta como los definidos en alquilo de C1-3 así como los homólogos superiores de los mismos que contengan 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, butilo y similares; alquilo de C1-6 abarca los radicales de hidrocarbono saturados de cadena ramificada o recta como los definidos en alquilo de Ci -4 , asi como los homólogos superiores de los mismos que contengan 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo pentilo o hexilo; alquilo de C3-6 define radicales de hidrocarbono saturados de cadena recta y ramificada que tengan de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y similares; alquilo de C2-6 abarca los radicales de hidrocarbono saturados de cadena ramificada y recta tales co o los definidos en alquilo de C3-6, asi como etilo; alquilo de C1-10 abarca los radicales de hidrocarbono saturados de cadena recta y ramificada como los definidos en alquilo de Ci -ß asi como los homólogos superiores de los mismos que contengan de 7 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo o decilo; alquilideno de C1-4 define hidrocarbonos de cadena ramificada o rectos bivalentes que tengan de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etilideno, propilideno, butilideno y similares; cicloalquilo de C3 -7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; alquenilo de C3-10 define radicales de hidrocarbono de cadena recta o ramificada que contengan una doble unión y que tengan de 3 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 3-heptenilo, 2-octenilo, 2-nonenilo, 2-decenilo y similares, en los que el átomo de carbono fijado al anillo de triazina es preferiblemente un átomo de carbono alifático; alquinilo de C3-10 define radicales de hidrocarbono de cadena recta o ramificada que contengan una triple unión y que tengan de 3 a 10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 3-heptinilo, 2-octinilo, 2-noninilo, 2-decinilo y similares, en donde el átomo de carbono fijado al anillo ed triazina es preferiblemente un átomo de carbono alifático; alcanodiilo de Ci-e define radicales de hidrocarbono saturados de cadena ramificada y recta bivalentes que tengan de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y los isómeros ramificados de los mismos. Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables como las mencionadas anteriormente en la presente comprenden las formas de sal acida de adición no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de la fórmula (I) o ((I')) sean capaces de formar. Los compuestos de la fórmula (I) o (I') que tengan propiedades básicas se pueden convertir a sus sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicoe, v.gr., ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y los ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butanodioico) , maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanoeulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclá ico, salicílico, p-amino-salicílico, pa oico y similares.

El término sales de adición también comprende los hidratos y las formas de adición de solvente que los compuestos de fórmula (I) o (I') sean capaces de formar. Ejemplos de tales formas son v.gr., hidratos, alcoholatos y similares. El término formas estereoquírnicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) o (I'), según se usó anteriormente en la presente, define todos los compuestos posibles constituidos de los mismos átomos unidos por la misma secuencia de uniones pero que tengan diferentes estructuras tridimensionales que no sean intercambiables, a los que los compuestos de fórmula (I) o (I') puedan poseer. A menos que se mencione o indique de otra manera, la designación quimica de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas esteroquí icamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I) o (I') tanto en forma pura como mezclado uno con otro, están diseñados para ser-abarcados dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la fórmula (I) o (I') también pueden existir en sus formas tautoméricas. Tales formas aunque no se indiquen explícitamente en la fórmula anterior están diseñadas para ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. Siempre que se use en adelante el término "compuestos de la fórmula (1) o ((I'))" en la presente, se intenta incluir también las sales cidas de adición farmacéuticamente aceptables y todas las formas eetereoisoméricas. Un grupo especial de compuestos son loe compuestos de la fórmula (I-P) e incluyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o (I') en donde Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-e, Arl o mono- o dialquilami.no carbonilo de Ci-ß; o R1 y R2 tomados en conjunto pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; R3 es hidrógeno, alquilo de Ci -& o Ar ; y Ari es fenilo, o fenilo substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de Ci-ß, alquiloxi de Ci -ß , ciano, nitro o trifluorornetilo; y L es un radical de la fórmula en donde Alk es alcanodiilo de Ci-ß; R* , Rt» , e, R«» , Rt . « t RS , Rß , R7 y Rß sß seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, halo, alquilo de Ci-ß , alquiloxi de C?-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi; o R» y Rb tomados en conjunto pueden formar un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-NR»- (a-1), -NR9-CH=CH- (A~2), en donde * es hidrógeno o alquilo de Ci -4 Otro grupo especial de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I-P) de los cuales se excluyen los compuestos (a) a (o), siendo repreeentadoe dichos compuestos por la fórmula Cl'-P). Compuestos interesantes son aquellos compuestoe de la fórmula (I') en donde NR*R2 no sea amino. Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de la fórmula (I') en donde L es alquilo de C1-10; alquenilo de C3-10; alquinilo de C3-10; cicloalquilo de C3 -7 ; o L es alquilo de C?-10 substituido con uno o dos substituyentee seleccionados independientemente a partir de cicloalquilo de C3 -7 ; indolilo o indolilo substituido con uno, dos, tres o cuatro substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, alquilo de Ci-ß, alquiloxi de C?~6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo de Ci-ß; fenilo substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, alquilo de C1-3, alquiloxi de C3 -& , ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo de Ci -ß .

Todavía otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde aplique una de las siguientes restricciones: i) RA es hidroxi, halo, alquilo de C2 -6 , alquiloxi de C1-6, ciano, a inocarbonilo, amino, trihalo etilo o trihalometiloxi; o ii) RS es hidroxi, halo, alquilo de Ci -3 , alquiloxi de C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, ami.no o trihalometiloxi; o iii) R6 es alquilo de C2 ~ß , alquiloxi de Ci -& , ciano, aminocarbonilo, nitro, trihalometilo o trihalometiloxi; o iv) R7 es hidroxi, halo, alquilo de C1-3, alquiloxi de C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi; o v) R8 es hidroxi, halo, alquilo de Ci -ß , alquiloxi de C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trih lornetilo o trihalometiloxi. Compuestos particulares son aquellos compuestos de la fórmula (I) o (I') en donde L es alquinilo de C3-10 o alquilo de C1-2 substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo de C3-7 , indolilo o indolilo substituido con uno, dos, tres o cuatro substituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-6, alquiloxi de C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo Ci-ß; fenilo o fenilo subetituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo de Ci-e, alquiloxi de Ci-ß , ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo de C?-6 más en particular, en donde L es alquenilo de Cs-ß o alquilo de C1-2 substituido con uno o dos substituyentee seleccionadoe independientemente de ciclopropilo, indolilo o indolilo substituido con halo; fenilo o fenilo substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, hidroxi, alquilo de Ci-ß , alquiloxi de Ci-ß , trihalometilo, trihalo etiloxi y alquilcarbonilo de C1-6. También compuestos particulares son aquellos compuestos de la fórmula (I) o (I') en donde R* , R7 y Rß son hidrógeno y RS y R-s son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, halo o aminocarbonilo; más en particular, en donde R* , RS , R7 y R8 son hidrógeno y R* es ciano. Otros compuestos particulares son aquellos compuestos de la fórmula (I) o (I') en donde R* y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; hidroxi; amino; alquilo de C1-6; alquiloxi de Ci-ß; alquilcarbonilo de C -ß; alquiloxicarbonilo de Ci-e ; Ar* ; mono- o di alquila inocarbonilo de Ci-s; dihidro-2(3H)-furanona; alquilo de C1-6 substituido con uno o dos substituyentes seleccionados cada uno independientemente de amino, .imino, aminocarbonilo, a inocarboniloa ino, hidroxi, hidroxi alcoxi de Ci-ß , carboxilo, mono- o dialquil amino de Ci-ß , alquiloxicarbonilo de C?-6 V tienilo; o Rl y R2 tomados juntos a partir de azido o rnono- o dialquilamino de C?-6 alquilideno de C1-4 ; más en particular en donde R es hidrógeno y R2 ee hidrogeno; hidroxi; amino; alquilo de Ci-ß; alquiloxi de Ci-ß; alquilcarbonilo de C1-6 ; alquiloxicarbonilo de C1-6; Ari ; mono- o di alquilaminocarbonilo de Ci-ß; dihidro-2(3H)-furanona; alquilo de C1-6 substituido con uno o dos substituyentes seleccionados cada uno independientemente de amino, imino, aminocarbonila ino, hidroxi, hidroxi alcoxi de Ci-ß , carboxilo, mono- o dialquilamino de Ci-ß , alquiloxicarbonilo de Ci-ß o tienilo. Un grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) o (I') en donde L es 2,6-diclorofenilmetilo. Otro grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) o (I') en donde R3 es hidrógeno, R* , R5 , R7 y R8 son hidrógeno y R6 es ciano. También otro grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) o (I') en donde Rl es hidrógeno y R2 es hidrógeno o hidroxi. Muy preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I) o ÍI'? en donde L es 2,6-diclorofenilmetilo, R3 es hidrógeno, R* , R5 , R7 y R8 son hidrógeno y Rß es ciano. Compuestos más preferidos son 4-CC4-amino-6-[ (2,6-diclorofenil )metil]-l ,3,5-triazin-2-il]amino3benzonitrilo; 4-[C4-C(2,6-diclorofenil)metil3-6-(hidroxiamino)-l,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo y las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos. En general, los compuestos de la fórmula (I) se pueden fabricar de conformidad con los métodos descritos en DE-2,121,694, DE-2,226,474 y Guioca, Ann. Pharm. Fr. , 31:283-292(1973). Los compuestos de la fórmula (I-a), que son los compuestos de la fórmula (I) en donde R y R2 son hidrógeno, se pueden preparar llevando a reacción un intermediario de la fórmula (II) con un i. terrnedia io de la fórmula (III) en un solvente de reacción-inerte tal como v.gr., N,N-dimetilfor ami a.

Los compuestos de la fórmula (I-b), que son compuestos de la fórmula (I) en los que R3 es hidrógeno, se pueden preparar llevando a reacción un intermediario de la fórmula (IV) con un intermediario de la fórmula (V) en un solvente de reacción-inerte tal como v.gr., N,N-dimetil formamida.

(IV) (V) d-b) Los compuestos de la fórmula (I) en donde L es alquilo de Ci-io substituido con indolilo o .indolilo substituido con uno, dos, tres o cuatro substituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C?-6, alquiloxi de Ci-ß, ciano, aminocarbonilo, nitro, arnino, trihalometilo, trihalo etiloxi, alquilcarbonilo de Ci-e , siendo representados dichos substituyentes por (R')n en donde n es 1 a 4 y dichos compuestos siendo representadoe por la fórmula (I~ c), se pueden preparar desprotegiendo un intermediario de la fórmula (VI) en donde P es un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, un grupo toluenosulfoniloxi o similares, de acuerdo con técnicas de desprotección conocidas en la técnica tales como el reflujo en un solvente de reacción-inerte, v.gr. agua, metanol o un mezcla de los mismos, en presencia de una base, v.gr., carbonato de potasio o similares.

Compuestos de la fórmula (I) en donde R es hidrógeno, dichos compuestos siendo representados por la fórmula (I-d), se pueden preparar llevando a reacción un intermediario de la fórmula (VII) en el que W1 sea un grupo de partida adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, con un derivado de amino de la formula (VIII) en un solvente de reacción-inerte tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano y similares, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio, trietilamina o N,N-diiso?ropiletilamina o similares.

En caso de que R2 contenga una porción hidroxi., puede ser conveniente para llevar a cabo la reacción anterior con una forma protegida del intermediario (VIII) en donde la porción hidróxi porte un grupo P protector adecuado que sea, por ejemplo, un grupo trialquisililo, y removiendo subsecuentemente al grupo protector de conformidad con metodologías conocidas en la técnica. Compuestos de la fórmula (I) en donde R y R3 son hidrógeno y R2 y las porciones Ce (R* R5 R6 R7Rß ) son idénticas, dichos compuestoe siendo representados por la fórmula (I-e), se pueden preparar llevando a reacción un intermediario de la fórmula (IX) en donde U2 sea un grupo de partida adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno y similares, con un intermediario de la fórmula (Xí en un solvente de reacción-inerte tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano.

Compuestos de la fórmula (I) en donde Rl y R2 no sean hidrógeno y estén siendo representados por R y R2 respectivamente, dichos compuestos siendo representados por la fórmula (I-f-1), se pueden preparar llevando a reacción un i termediario de la fórmula (XI) con un intermediario de la fórmula (XII) en donde Ul3 sea ?n grupo de partida adecuado tal corno, por ejemplo, un halógeno, en un solvente de reacción-inerte tal como, por ejemplo, N,N-dimetil-forrnamida o N,N-dimetilacetarni a, y en presencia de una base adecuada tal corno, por ejemplo, hidruro de sodio o carbonato de potasio.

En caso de que el intermediario (XII) esté limitado a l3-Ari (Xll-b) y R3 sea hidrógeno, el tiempo de reacción se puede ajustar para formar los análogos disubstituidos que son representados por la fórmula (I-f-2).

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar además convirtiendo los compuestos de la fórmula (I) entre sí de acuerdo con reacciones de transformación de grupo conocidas en la técnica. Por ejemplo, loe compuestos de la fórmula (I-a) se pueden llevar a reacción con un anhídrido de la fórmula (XIII) en donde R es definido para que -C(~O)-R sea parte de la definición de Rl o R2 , de acuerdo con el método descrito en Arch. Pharm. (Ualdheim) 1986, 319,275, formando así compuestos de la fórmula (I-g)). En está reacción, el tiempo de reflujo es crítico; tiempos más largos llevaron a ?na menor producción de los productos finales monosubstituidos y aumentaron la formación de grupos finales di-, y cuando fue posible, trisubst.ituidos.

* . : Sólo en caso de que R3 sea hidrógeno Los compuestos de la fórmula (I-a) también se pueden llevar a reacción con un reactivo de la fórmula (XIV) en un solvente de reacción-inerte tal como, por ejemplo, N,N-di etil formamida, en presencia de una base tal co o, por ejemplo, hidruro de sodio.

(I- ) Algunos de los intermediarios como los mencionados anteriormente en la presente están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, aunque también se consideran novedosos otros intermediarios. Los intermediarios de la fórmula (II) se pueden preparar llevando a reacción un derivado ciano de la fórmula (XV) con un cloruro de amonio (XVI) o un derivado funcional del mismo en un solvente de reacción-inerte tal como, por ejemplo, tolueno, y en presencia de un catalizador adecuado tal co o, por ejemplo, trimetilaluminio.

NH, L— CN + NH4C1 ' NH (XV) (XVI) (II) Los intermediarios de la fórmula (III) se pueden hacer generalmente llevando a reacción N-cianocarbsnirnidato de difenilo de la fórmula (XVII), el cual se puede preparar de acuerdo con Uebb R.L. y otros 3. Heterocyclic Chem.. 19:1205-1206 (1982), con un derivado de anilina de la fórmula (XVII) en un solvente de reacción-inerte tal como, v.gr., N,N-dimet i 1 formamida.

Los intermediarios de la fórmula (VID se pueden preparar produciendo primero un reactivo de Grignard a partir de un intermediario de la fórmula (XIX) en donde U* sea un grupo de partida adecuado tal co o, por ejemplo, un halógeno, v.gr., bromo, en presencia de magnesio en un solvente de reacción-inerte tal como, por ejemplo, éter dietílico, y llevando a reacción subsecuentemente dicho reactivo de Grignard con un intermediario de la fórmula (XX) en donde sea un grupo de partida adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, v.gr., cloro en un solvente de reacción-inerte tal como, por ejemplo, benceno, formado así un intermediario de la fórmula (XXI). Puede ser conveniente llevar a cabo la reacción anterior bajo una atmósfera inerte tal como, por ejemplo, argón. El intermediario (XXI) se pueden aislar de su medio de reacción, o puede ser llevado a reacción in situ adicionalmente con ?n intermediario de la fórmula (XXII) en un solvente de reacción-inerte tal co o, por ejemplo, 1,4-dioxano, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, diisopropiletanoamina o similares, formando así un intermediario de la fórmula (VII). Los intermediarios de la fórmula (VID se consideran novedosos.

Los intermedi rios de la fórmula (XI) se pueden preparar llevando a reacción un intermediario de la fórmula (XXIII) con un intermediario de la fórmula (XXIV) en un solvente de reacción-inerte tal como, por ejemplo, N,N- dimetil formamida .

(XXIII) (XXIV) (XI) Los compuestos de la fórmula (D y algunos de los intermediarios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura, presentes en una configuración R o S. Los compuestos de la fórmula (I) como los preparados en los procedimientos anteriormente descritos en la presente, se pueden sintetizar como una mezcla de formas estereoisoméricas, en particular en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar una de la otra siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de la fórmula (I) ee pueden convertir en las formas de sal diastereoméricas correspondientes mediante la reacción con un ácido quinal adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricae eon separadae subsecuentemente, por ejemplo, mediante la cristalización selectiva o fraccional, y los enantiómeros eon liberados de las isrnae por un álcali. Una forma alternativa para eeparar las formas enantio éricas de los compuestos de la fórmula (I) incluye la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quinal. Dichas formas puras estereoquímicamente isoméricas también se pueden derivar a partir de las formas puras estereoquemicamen+e isoméricas correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre y cuando la reacción ocurra est-ereoespecí ficarnente. Preferiblemente si se desea un este eoi ó ero especifico, dicho compuesto sera sintetizado mediante métodos de preparación estereoespecífieos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantiomérica ente puros. Los cornpuestoe de la fórmula (D muestran propiedadee anti retroviralee, en particular contra el virus de In unodeficiencia Humana (VIH), el cual ee el agente aetiológico del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en humanos. El virus VIH infecta preferencialmente las células T-4 humanas y las destruye o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmunolóyi co. Corno resultado, un paciente infectado tiene un número siempre en descenso de célulae T-4, las cuales además se comportan anormalmente. Por lo tanto, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de combatir infecciones y neoplasmas y el sujeto infectado con VIH muere normalmente por infecciones oportunistas tales como neumonía o por cánceres. Otras condiciones asociadas con la infección con VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizada por la des ielinización progresiva, resultando en demencia y síntomas tales como disartria progreeiva, ataxia y desorientación. La infección por VIH también ha estado asociada con neuropatía periférica, linfadenopatia generalizada progresiva (LGP) y complejos relacionados con SIDA (CRfl). Loe presentee compuestos también muestran actividad contra cepas de VIH-1 que han adquirido resistencia a inhibidores de transcriptasa inversa que no son nucleótidos conocidos en la técnica. También tienen muy poca o ninguna afinidad de unión a la glicoproteína del ácido cx-1 humana. Debido a sus propiedades antiretrovirales, particularmente a sus propiedades anti-VIH, especialmente su actividad anti-VIH-1, los compuestos de la fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímica ente isoméricas de los mismos, son útiles en el tratamiento de individuos infectados por VIH y para la profilaxis de estos individuos. En general, los compuestoe de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia eetá mediada por, o depende de, la enzima transcriptasa inversa. Las condiciones que pueden ser prevenidas o tratadas con los compuestos de la presente invención, especialmente condiciones asociadae con VIH y otros retrovirus patogénicos, incluyen SIDA, complejo relacionado con SIDA (CRS), linfadenopatía generalizada progreeiva (LGP), así como enfermedades crónicas del sistema nervioso central causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo demencia y escleroeie múltiple ediadae por VIH. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden usar como medicinas contra las condiciones anteriormente mencionadas. Dicho uso como una medicina o método de tratamiento comprende la administración sistemática a sujetos infectados con VIH de una cantidad efectiva para combatir las condiciones asociadas con VIH y otros retrovirus patogénicos, especialmente VIH-1. Los presentes compuestos se pueden formular en varias formas farmacéuticas para los propósitos de administración. Dichas formas o composiciones farmacéuticas son consideradas novedosas y constituyen por consecuencia otro aspecto de la presente invención. De igual manera, la preparación de dichas composiciones constituye un aspecto adicional de la preeente invención. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos sistemáticamente. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad efectiva del compuesto en particular, opcionalmente en forma de sal acida de adición, mientras el ingrediente activo es combinado en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseablee en forma de doeificación unitaria adecuada, particularmente para su administración oral, rectal, percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se pueden emplear cualesquiera de los medios fa macéuticos normales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. En el caso de preparaciones líquidas orales tales corno suspensiones, jarabes, elíxires y solucionee; o vehículos sólidos tales co o almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares; en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso los vehículos farmacéuticos sólidos se emplean obviamente. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua eetéril, por lo menos en gran parte, a pesar de que se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucoea. También ee pueden preparar las suepeneiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear-vehículos líquidos, agentes suspensores adecuadoe y .similares. Se incluyen también las preparaciones de forma sólida que están diseñadas para ser convertidas, justo antes de usar, a preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto dañino significativo a la piel. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma unitaria de dosificación para la facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma unitaria de dosificación según se usa en la presente, se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (incluyendo tabletas marcadas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes en polvo, obleas, soluciones o suspeneiones inyectables y si ilaree, y múltiplee segregados de los mismos. Aquellos expertos en el tratamiento de infección por VIH podrán determinar la cantidad diaria efectiva a partir de los resultados de prueba presentados aquí. En general se contempla que una cantidad diaria efectiva será entre 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso del cuerpo, muy preferiblemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso del cuerpo. Puede ser adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o rnás subdosis a intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis ee pueden formular como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, conteniendo de 1 a 1000 g, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de doeificación unitaria. La dosi ficación y frecuencia de administración exactas depende del compuesto de la fórmula (D en particular usado, la condición particular siendo tratada, la severidad de la condición que está siendo tratada, la edad, peso y condición física general del paciente en particular, así como otro medicamento que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede ser disminuida o aumentada dependiendo de la reepueeta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que recete los compuestos de la presente invención. Los regímenes de cantidad diaria efectivos mencionados anteriormente en la presente son por lo tanto sólo lineamientos y no eetán dieeñadoe para limitar el alcance o uso de la invención en ningún grado. De igual manera, la combinación de un compuesto anti retroviral y un compuesto de la fórmula (I) se puede usar como una medicina. De esta manera, la presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de la fórmula (D, y ib) otro compuesto retroviral, como una preparación combinada para un uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento anti-VIH. Los diferentes fármacos se pueden combinar en una sola preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Dichos otros compuestos retrovirales pueden ser los compuestos retrovirales conocidos tales como los inhibidores de transcriptasa inversa de nucleótido, v.gr., zodovudina (3'-ácido-3'-deoxitimidina, AZT), didanosina (dideoxi inosina; ddl) , zalcitabina (dideoxicitidina, ddC) o la ivudina (3'-tia-2'-3'-dideoxicitidina, 3TC) y similares; inhibidores de transcriptasa inversa que no sea nucleótido tales como sura ina, petamidina, tirnopentin, castanosperrnina, dextran (sulfato de dextrano), foscarnet-sodio (fosfono formiato trisódico), nevirapine (11-ciclopropil-5,ll-dihidro-4~rnetil-6H-dipiridor3,2-b:2' , 3'-e]Cl,4]diazepin-6-ona) , tacrina (tetrahidroaminoaciridina) y similares; compuestos tipo TIBO (tetrahidro-irnidazot.4,5,1-jk][l,43-benzodiazepina-2(lH)-ona y tiona), v.gr., (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil ) irnidazo-C4,5,1-jk]C4,l]benzodiazepina-2(lH)-tiona; compuestoe tipo a-APA (a-anilino fenil acetamida) v.gr., a~C (2-nitro-feni.l)amino]2,6-diclorobencen-aceta ida y similares; inhibidores de TAT, v.gr., RO-5-3335 y similares; inhibidores de proteasa v.gr., indinavir, ritrovir, saquinovir y similares; o agentee inn?nomoduladoree, v.gr., levarnieol y ei ilares. Los siguientes ejemplos están diseñados para ilustrar y no para limitar el alcance de la presente invención.

Parte Experimental En adelante, "RT" significa temperatura ambiente, "DCM" significa diclorometano, "DMF" significa N,N-dimetil formamida y "ACN" significa acetonitrilo.

A. Preparación de los intermediarios Ejemplo A.l a) Una mezcla de 4-ciano-anilina (2.48 g) y N-ciano-carbonimidato de dimetilo (5.0 g) en DMF (25 rnl) se agitó durante 20 horas a 110°C bajo flujo de argón. Se añadió agua y el precipitado resultante se filtró para dar un sólido parduzco. Esta fracción se recristalizó a partir de ACN. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1.67 g (30%) de N'-ciano-N-(4-cianofenil)carbamimidato de fenilo (intermediario I). En forma similar se preparaon N' -ciano-N- (3-cianofeniDcarba irnidato de fenilo (intermediario 2); N'-ciano-N-(4-clorofenil)carabmimidato de fenilo (intermediario 3) y N'~ ciano-N,N-dirnetilcarbaimidato de 0-fenilo (intermediario 7). b) Una mezcla del intermediario (7) (0.01746 moles) y 2,6-dicloro-benceno-etanimidamida (0.01746 moles) en DílF (30 mi) se agitó durante 24 horas a 85°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se extinguió con H2O y el precipitado se filtró y secó, produciendo 5.00 g (96.0%) de 6-C(2,6-diclorofenil)metil]-N2-dimetil-l,3,5-trizin-2,4-diamina (intermediario 31).

Ejemplo A.2 a) Una mezcla de NH4CI (2.55 g) en tolueno (100 rnl) se agitó y se enfrió en un baño de hielo bajo flujo de argón.

Se añadió Al (CH3 )3/tolueno (23.9 mi; 2.0 M) y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas a RT. Se añadió 5-cloro-1-C (4-meti.lfenil)sulfonil]-lH-indol-4-acetonitrilo, el cual se puede preparar de acuerdo con Matsumoto y otros Heterocycles, 24(11), 3157 - 3162 (1986), (3.0 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horae a 80°C Posteriormente, la mezcla de reacción se vació en una suspensión de 96 g de gel de sílice en DCM (200 mi), se agitó, se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol (400 mi), y se evaporó para dar 5.35 g de sólido blanco. El sólido se disolvió en DCI1, se lavó con NaOH a 3 N, se secó con carbonato de potasio, se filtró y el filtrado se evaporó produciendo 2.80 g (89%, sólido blanco) de 5-cloro-l-[ (4-metil fen.il) sul fonilU-lH-i dol-4-etanimidamida (intermediario 4). b) Una mezcla del intermediario (4) (2.61 g) y del intermediario (1) (1.89 g) en DMF (25 mi) se agitó durante 24 horas a 65°C bajo flujo de argón. Se añadió agua lentamente y el precipitado se filtró para dar 3.55 g de ?n sólido blancuzco. El sólido se agitó en ACN en reflujo, se enfrió y se filtró para dar 2.54 g (66%) de sólido blanco. Una muestra de 0.30 g se recristalizó en metanol. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.28 g (62%, sólido blanco) de 4-C(4-amino-6-CC(4-cianofenil)aminoH-l,3,5-triazin-2-il]metil]-5~ cloro-1-[( 4-metil fenil) ulfonil 1-1H-indol (intermediario 5) . El cuadro 1 enlieta intermediarios que se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo A.2a.

CUADRO 1 Ejemplo A.3 Se añadió yodmetano (1.76 rnl) a 4-cianofenil-tiourea (5.0 g) en acetona (100 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT. El precipitdo se filtró, se secó y se disolvió en DCM. La solución orgánica se lavó con NH3 (ac.) (exceso), se secó con carbonato de potasio, se filtró y el solvente se evaporó, produciendo 4.53 g (84%, sólido blanco) de N'-(4-cianofenil)-carbarnimidotioato de metilo (intermediario 6).

Ejemplo A. a) Una solución de 2-(bromometil )-l,3-diclorobenceno (aproximadamente 10% de 0.383 moles) en éter dietilico (240 mi) se añadió a magnesio (0.383 moles) en éter dietílico (240 mi) bajo argón. Una ves que la reacción inició, el resto del 2-( romometil )-l,3-diclorobenceno en éter dietílico fue añadido. La solución se agitó a RT durante 2.5 horas y deepuée fue añadida por medio de una cánula a una eolución de 2,4,6-tricloro-1 ,3,5-triazina (0.319 molee) en benceno (480 rnl) manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. La mezcla de reacción ee agitó durante una hora en un baño de hielo, deep?és durante 2 horas a RT. Se añadió una solución de 4-amino-benzonitrilo (0.351 moles) en N,N-diisopropiletilamina (61.0 mi) y 1,4-dioxano (500 mi) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 40 horas. El solvente se evaporó. Se añadieron agua y acetato de etilo. La solución se agitó, después el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo y agua, produciendo 129.9 g de 4-CC4-cloro-6-C(2,6-diclorofenil)metil3-l,3,5-triazin-2- il]-amino]benzonitrilo (intermediario 27; pf. 243-244°C). De forrna similar se prepararon 4-Cr.4-cloro-6-C (2-diclorofenil)metil]-l,3,5-triazin-2-il3-amino]benzonitrilo (intermediario 28) y 4-CC4-cloro-6-C (2-clorofenil)metil3-l ,3 ,5-triazin-2-il3-amino3benzonitrilo (intermediario 29). b) Se preparó 2,4-dicloro-6-[ (2,6-diclorofenil)metil3-l,3,5, triazina (intermediario 30) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo A.4a pero se detuvo antes de la adición de 4-aminobenzonitrilo.

B. Preparación «de los compuestos finales Ejemplo B.l a) Se añadió el intermediario (1) (1.66 g) a una solución de 2,6-diclorobenceno-etanimidamida (1.29 g) en DMF (13 rnl). La mezcla de reacción se agitó durante tres días a RT y despuée durante dos días a 60°C bajo flujo de argón. Se añadió agua y el precipitado se filtró. Esta fracción se llevó a reflujo en ACN (500 mi), se enfrió y el precipitado se filtró y se secó, produciendo 1.58 (67%, sólido blanco) de 4-CC4-arnino-6-C(2-6-diclorofenil)metil]-l,3,5-triazin-2-il]-amino]-benzonitrilo (compuesto 1). b) El compuesto (1) (0.00135 moles) y ácido acético anhídrido (20 rnl) se combinaron y se calentaron a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se removió después del baño de aceite y se enfrió a RT. El precipitado se filtró, produciendo .0.25 g (45%) de N-C4-CC4-cianofenil)amino3-6-C (2,6-diclorofenil)meti13-1, 3, 5-triazin-2-il -acetamida (Compuesto 22) . Un aumento del tiempo de reflujo llevó al análogo disubstituido (compuesto 40) y trisubstituido (compuesto 41) del compuesto 22.

Ejemplo B.2 Se añadió metanol (120 mi) a una mezcla del intermediario (5) (2.35 g) y K2CO3 (9.19 g) en agua (40 mi). La mezcla de reacción resultante ee agitó y se llevó a reflujo durante 19 horas bajo argón. Se añadió agua (120 mi), el precipitado se filtró y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/2-propanona 90/10). Las fracciones deseadae fueron reunidae y eu solvente se evaporó. El primer grupo de fracción fue mezclado en ACN, enfriado, filtrado y secado, produciendo 0.75 g (45%, sólido blanco) de -CE -amino-6-C (5-cloro-lH-indol-4-il)meti13-1 ,3,5-triazin-2-il3-amino3benzonitrilo (Compuesto 8, pf. 267-268°C). El grup>o de fracción de la segunda columna produjo 0.15 g de 4-C C4-arnino-6-C(5-cloro-lH-indol-4-il)metil 3-1, 3, 5-tr.iazin-2-.il 3-ami o3benzarnida (Compuesto (9). Deepués de 24 horas a RT el filtrado acuoso se filtró para dar 0.25 g de compuesto (9). Las dos fracciones de compuesto 9 se combinaron, se disolvieron en 500 mi de metanol en reflujo, se filtraron con calor, el filtrado se concentró para dar 50 mi, e enfriaron y filtraron y después se secaron, produciendo 0.25 g (14%) de 4-CC4-arnino- 6-C(5-cloro-lH-indol-4-il)metil3-l,3,5-triazin-2-il3-arnino3benzamida (Compuesto 9, pf. 204-205°C).

Ejemplo B.3 Una mezcla del compuesto (1) (1.0 g) e hidruro de sodio (0.11 g), en DMF (20 mi) ee agitó durante 20 min?toe a RT bajo flujo de argón. Deepuée se añadió mediante goteo 2-ieocianato-propano (0.27 mi) durante 30 inutoe y la mezcla de reacción se dejó combinar a RT durante la noche. El solvente se evaporó y se añadió agua. El residuo se filtró, se lavó con agua y éter dietílico, y se recristalizó a partir de l,4r dioxano. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.95 g (85.1%) de N-C4-CC4-ciano- fenil )amino3 -6-C (2-6-diclorofeni. -metil3-l,3,5-triazin-2-il3-N'-(l-metiletil)urea (Compuesto 6, pf. 267-268°C).

Ejemplo B.4 Una mezcla de N-Camino(rnetilamino)metil3-2,6-dicloro~ bencenoacetamida (4.15 g) y del intermediario 6 (3.05 g) en DMF (25 mi) se agitó y se llevó a reflujo durante 20 horas. El solvente ee evaporó, el residuo se disolvió en DMF (25 mi) y se calentó a 80°C durante 16 horas y a 100-108°C durante otras 66 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se extinguió con agua, se extrajo con éter dietílico y se lavó con NaOH diluido, agua y salmuera, y se eecó sobre K2CO3. El solvente se evaporó y el residuo se puri ficó mediante cromatografía de columna por vaporización y se recristalizó a partir de 2-propanol , y finalmente a parti r de rnetanol , produciendo 0.78 g ( 12.6% ) de 4- C 4-C ( 2 , 6 -di cloro enil ) metil 3 -6- ( metilamino ) - 1 , 3 , 5 -triazin- 2-il 3-amino3benzonitrilo (Compuesto 7. pf. 229- 230°C ) .

Ejemplo B. S a) Se combinaron el intermediario (27) (0.00423 moles), 2-amino-acetamida (0.00431 moles), 1,4-dioxano (20 rnl) y N,N-diisopropiletilamina (0.00862 molee) y se agitaron a RT durante 16 horas bajo argón. La mezcla de reacción se extinguió con H2O y se filtró. El residuo se lavó con H2O, se filtró y se recristalizó a partir de ACN (200 mi). El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.75 g (41.4%) de CN-C4- (4-ciano-fenil)amino3-6-(2,6-diclorofenil)metil3-l, 3,5-triazin-2-il 3aminoacetamida (Compuesto 14). b) 4-CC4-C (2,6-diclorofenil)metil3-6-hidraz.ino-l,3,5-triazin-2-il3-amino3benzonitrilo (Compuesto 15) se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo B.5a, pero no se usó N,N-diisopropiletilarnina.

Ejemplo B.6 a) El intermediario (27) (0.0128 molee), 1,4-dioxano (50 rnl) y 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (0,134 moles), se combinaron bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron DCM (50 mi), NaOH UN; 50 rnl) y HCl UN; 100 rnl). La solución se agitó durante ?na hora. El precipitado se filtró y se recristalizó a partir de metanol. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 2.96 g (59.8%) de monoclorhidrato de 4- 4-C ( 2,6-diclorofenil )meti13-6- (hidroxiamino) -1,3,5-triazin-2-il3amino3benzonitrilo monohidratado (Compuesto 21). b) El compuesto (21) (0.00227 moles) se agitó en acetato de etilo (50 mi). La mezcla se lavó con NaHCÜ3 (solución saturada de 50 mi), después ee lavó con salmuera, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de metanol, se filtró y se secó, produciendo 0.60 g (70.6%) de 4-CC4- (2-6-diclorofenil)metil3-6-(hidroxiamino)-l,3,5-triazin-2-il3amino3benzonitrilo (compuesto 33) .

Ejemplo B.7 Una mezcla del intermediario (30) (0.068 moles) y 4-amino-benzonitrilo (0.0420 moles) en 1,4-dioxano (100 rnl) se agitó y se llevó a reflujo durante 16 horae bajo argón. La mezcla de reacción caliente ee filtró y el filtrato resultante se concentró. El residuo se disolvió en DCM (30 rnl). El precipitado se filtró y se recristalizó a partir de ACN (250 mi). Despuée de enfriar a RT el filtrado se concentró. El reeiduo ee dividió entre DCM/NaOH (3 N). La eolución resultante se secó sobre K2CO3/ se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se recristalizó a partir de CH3OH. El precipitado se filtró y se secó , produciendo 1.00 g ( 5.0% ) de N , N ' - C6- ( 2 , 6-diclorofenil ) rnetil 3 l , 3 , 5-triazin-2 , 4-diil 3 bisC 4-arninobenzonitrilo3 (Compuesto 11 ) .

Ejemplo B.8 a) DMF (9.0 rnl) y el intermediario (31) (0.00295 moles) se añadieron a hidruro de sodio (0.00354 moles) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos antes de añadir 4-fluorobenzonitrilo (0.00301 moles) y se calentó a 80°C durante 3.5 horae. Deepuée de enfriar a RT, la mezcla de reacción se extinguió con H2O. El precipitado se filtró, se secó y se purificó mediante cromatografía de columna por vaporización sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 4- 4- (2,6-diclorofenil metil -6-(dimetilamino)-l,3,5-triazin-2-il3amino3benzonitrilo (compuesto 10). b) El intermediario (31) (0.00671 moles), dimetilacetamida (20 mi), 4-fluorobenzonitrilo (0.01007 moles) y K2CO3 (0.02685 moles) se combinaron y se llevaron a reflujo durante 4 horas bajo argón. La mezcla de reacción se agitó y se llevó a reflujo durante la noche, se extinguió con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna por vaporización (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de CH3OH, se recristalizó a partir de ACN y finalmente se trató con CH3OH. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.32 g de 4,4'--CC4-C (2,6-diclofenil )rnetil3~6~ (dimetilamino)-l,3,5-triazin-2-il3arnino biebenzoni. ilo (Compuesto 38) .

Ejemplo B.9 Una solución de hidruro de sodio (O.OOigs moles) en DMF (7 mi) se añadió al compuesto (1) (0.00186 moles) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos bajo argón. Posteriormente se añadió éster metílico de ácido cloroacético (0.0186 moles) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 19 horas. La mezcla de reacción se extinguió después con agua y el sólido resultante se filtró. El residuo se trató con ACN caliente, y después se filtró aún caliente. El residuo del filtrado enfriado se recristalizó a partir de 1, -dioxano. El precipitado se filtró, produciendo 0.16 g (19.4 %) de N-(4-cianofenil) -N-4-amino-6-C(2,6-dic.lorofenil)metil3-l,3,5-triazin-2-il3glicina de metilo (Compuesto 39).

Ejemplo B.10 Hidruro de sodio (0.00150 moles), ACN (5 mi), compuesto U) (0.00135 moles) en 1,4-dioxano (10 rnl) y ACN (10 mi) fueron combinados bajo argón. La solución se agitó durante 1 hora. Se añadió l-cloro-3-isocianato-propano (0.00137 moles).

La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió 1-metil-pirrrolidinona (10 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después, la mezcla se concentró. El concentrado se dividió entre DCM/H2O. La solución resultante se filtró, se secó sobre K2CO3, se filtró, se concentró y el residuo se trató con NH3 en 1,4-dioxano (12 mi, 0.5 M) y se calentó bajo presión a 55°C. La solución resultante se concentró y se purificó adicionalmente por medio de cromatografía de columna por vaporización (eluyente: DCM/CH3OH 95/5). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.12 g UB.9%) de N-C3-CC4. (4-cianofenil ) mino -6~C( 2, 6-dicloro enil) etil3-1,3, 5-triazin-2-il3amino3propil3urea (Compuesto 23).

Ejemplo B.ll NaOH (0.0128 moles), 1,4-dioxano (5 ral) y guanidina (0.0128 moles) se combinaron y se agitaron a RT durante 5 minutos bajo argón. Después se añadió el intermediario (27) (0.00128 moles) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con H2O y se agitó. El precipitado resultante se filtró y el residuo se agitó en metanol en reflujo, se enfrió y se filtró, produciendo 0.34 g (64.3%) de N-C4- ( 4-cianofenil)amino3-6-C ( 2 , 6-diclorofen.il ) meti 13-1, 3, 5-triazin-2-i 13 guanidina (Compueeto ).

Ejemplo B.12 Una mezcla del intermediario (27) (0.00256 moles) y 3-amino-l,2-?ro?anodiol (0.00563 moles) en 1,4-dioxano (10 rnl) y 1-metil-pirrolidinona (2 mi), se agitó a RT durante 48 horas bajo argón. La mezcla de reacción se concentró, se extinguió con DCM/H2O y se agitó. El precipitado se filtró, produciendo 1.12 g (86.9%) de (± )-4-CC4-C (2,6-diclorofenil)metil3-6-C (2,3-dihi ro ipropil )arnino3-l, 3, 5-triazin-2-il3ami.no3 enzon.itrilo (Compuesto 26).

Ejemplo B.13 El compueeto (1) (0.0016 molee) y l,l-dimetoxi-M,N-dimetil etanamina (21 mi) se combinaron y se agitaron vi orosamente a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido reunido se lavó con éter ( fracción A). Se obtuvo compuesto adicional mediante la concentración del filtrado (fracción B) . Las fracciones A y B se combinaron y se recristalizaron a partir de etanol, produciendo 0.15 g de 4-CC4- (2,6-diclorofenil)metil3-6- C( dimetilamino)etileno3amino3-1,3, 5-triazin-2-il3amino3benzonitrilo (Compuesto 62).

Ejemplo B.14 Una solución del compuesto ( 13 ) ( 0.0005.19 moles ) , LÍOH . H2 O ( 0.000571 moles ) , metanol ( 5. 0 mi ) y H2 O ( 5 .0 mi ) se agitó a RT durante 16 horae bajo argón . La mezcla de reacción se concentró, se redisolvió en H2O, se acidificó con HCl a 1.0 N (0.52 mi), y se agitó durante 3 días. Posteriormente, la solución se filtró, se añadió un exceso de HCl a ÍN y CH3OH al filtrado, y la solución se agitó durante 16 horas. El precipitado resultante se filtró y se secó, produciendo 0.18 g (72.7%) de N-C4-C(4-cianofenil)-amino3-6-C(2,6-diclorofeniD-metil3-l ,3,5-triazin-2-il3glicina (Compuesto 16).

Ejemplo B.15 Una mezcla del compuesto (32) (0.00378 moles) en NH3 en dioxano (50 mi) se calentó en un recipiente de presión a 85°C durante 9 dias. El solvente se evaporó y el residuo resultante se dividió entre DCM/H2O. La capa orgánica se filtró, se lavó con etanol y se concentró a ± 25 mi y se filtró, produciendo 0.54 g (30.3%) de (±)-2-CC4- C (4-cianofenil) mino3-6-C(2,6-diclorofenil)amino3-6-C(2,6-dicloro-fenil)metil -l,3,5-triazin-2-il amino-4-hidroxib?tanarnida (Compuesto 34).

Ejemplo B.16 Una solución del intermediario (27) en sulfóxido de dirnetilo se trató con N3 en una porción y se agitó a RT durante 28 horas. La mezcla de reacción se vació en hielo y después se filtró. El precipitado se lavó con agua fría y se recristalizó a partir de ACN, produciendo 0.46 g de 4-CCazido-6-C(2,6-diclorofenil)metil.3-l,3,5-triazin-2-il3ami.no3-benzonitrilo (Compuesto 68). Los cuadros 2 a 5 enlistan los compuestos que se prepararon de conformidad con uno de los ejemplos anteriores.

CUADRO 2 CUADRO 3 CUADRO 5 C. Ejemplo farmacológico Ejemplo C.l Se usó un procedimiento de prueba rápido, sensible y automatizado para la evaluación in vitro de agentes anti-VIH.

Una línea de células T4 transformadas por VIH-1. flT-4. la cual mostró previamente (Koyanagi y otros. Int. 3. Cáncer. 36... 445- 451, 1985) ser altamente susceptible a. permisiva para la infección por VIH, sirvió como la línea de célula objetivo. La inhibición del efecto citopático inducido por VIH se usó como el=punto final. La viabilidad tanto de las células infectadas con VIH -. como con las de imitación se calculó espectrofotométricamente por medio de la reducción in situ de bromuro de 3 -(4.5-dimetiltiazol-2-.il ) -2, 5-di feniltet azolio (ITGT). La concentración citotóxica al 50% (CC50 en µM) se definió como la concentración de compuesto que redujo la absorbencia de la muestra de control infectada simuladamente por 50%. La protección porcentual lograda por el compuesto en células infectadas con VIH se calculó por medio de la siguiente fórmula: (0Dt )HIV-(0DC )HIV expresada en X, (ODC)MOCK-(ODC )HIV en donde (ODT)HIV es la densidad óptica medida con cierta concentración del compuesto de prueba en células infectadas con VIH; (ODC)HIV es la densidad óptica medida para el control de células infectadas con VIH no tratadas; (ODc )MOCK es la densidad óptica medida para el control de célulae infectadas simuladamente no tratadas; todos los valores de densidad óptica se determinaron a 540 nm. La dosis que lograba 50% de protección de conformidad con la fórmula anterior se definió corno la concentración inhibidora al 50% (ICso en µM). La relación de CCso a ICso se definió co o el índice de selectividad (SI). Los compuestos de la fórmula (I) mostraron inhibir VIH-1 efectivamente. Valores IC50 , CCso y SI particulares se enlistan en el Cuadro 6 a continuación; los números entre paréntesis en las columnas "IC50 (JJM)" y "CC50 (µM)" enlistan el número de experimentos usados para calcular los valores de IC50 y CC50 promedio.

CUADRO 6 D. Ejemplos de composición Las siguientes formulaciones ejemplifican composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para la administración is+emática o tópica a sujetos animales y humanos de conformidad con la presente invención. El +érm?no "ingrediente activo" (A. I.) según se usa a lo largo de estos ejemplos se refiere a un compuesto de Ja fórmula (I) o una sal acidal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

Ejemplo D.l. Tabletas revestidas con película Preparación del centro de la tableta Una mezcla de 100 g del A. I., 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcló bien y después se hu idificó con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivimlpirrolidona en aproximadamente 200 mi de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamizó,, se secó y se volvió a tamizar. Después se añadieron 100 mg de celulosa microcpstalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Todo se mezcló bien y se comprimió para formar tabletas, dando 10,000 tabletas, cada una comprendiendo 10 g del ingrediente ac+ivo.

Revestimiento A una eolución de 10 g de meti] celulosa en 75 mi de etanol desnaturalizado se añadió una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 mi de diclorometano. Después se añadieron 75 mi de diclorometano y 2.5 mi de 1,2,3-propanotri.ol. Se derritieron 10 g de polietilenglicol y se disolvieron en 75 mi de diclorometano. Esta ultima solución se añadió a la anterior y después se añadieron 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 mi de suspensión de color concentrada y todo se homogeneizó. Los centros de la tableta se revistieron con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula: una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquí icamente isomérica del mismo, en donde Rl y 2 15 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; hidroxi; amino; alquilo de Ci-ß; alquiloxi de Ci -& ; alquilcarbonilo de Ci -6 ; alquiloxicarbonilo de Ci -6 ; Ar* ; mono- o dialquilamino de Ci -& ; mono- o dialquila inocarbonilo de Ci - ß; dihidro-2(3H)-furanona; alquilo de Ci -& substituido con uno 20 o doe substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, hidroxi, hidroxi alcoxi de Ci -ß , carboxilo, mono- o dialquilamino de Ci-e alquiloxicarbonilo de Ci -ß y tienilo; o i y R2 tomados juntos pueden formar pirro!idinilo, 25 piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o dialquilamino de Ci- 6-alquilideno de Ci -A ; R3 es hidrógeno, Ar* , alquilcarbonilo de C?~6, alquilo de C?-6? alquiloxicarbonilo de C?~6, alquilo de C?-6 substituido con alquiloxicarbonilo de Ci-ß; y 4 , R5 , R6 , R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo de Ci -ß , alquiloxi de Ci -ß , ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi; L es alquilo de Ci-io; alquenilo de C3-10; alquinilo de C3-10; cicloalquilo de C3 -7 ; o L es alquilo de Ci-10 substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo de C3 -7 ; indo] 1lo o indolilo substitiuido con uno, dos, tres o cuatro substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, alquilo de Ci-ß, alquiloxi de C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo de Ci-ß; fenilo o fenilo substituido con uno, doe, tres, cuatro o cinco substit?yentes seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, hidroxi, alquilo de Ci -& , alquiloxi de C?~6, ciano, ami.nocarbonilo, nitro, arnino, trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo de Ci -ß ; y Ar* es fenilo, o fenilo substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, alquilo de Ci-e, alquiloxi de C?-6, ciano, nitro o trifloro etilo; con la condición de que los siguientes compuestos no estén incluidos.

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; alquilo de Ci -ß ; Ar1 o mono- o dialquilaminocarbonilo de Ci -ß ; o Rl y R2 tomados juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; R3 es hidrógeno, alquilo de Ci -6 o Ar* ; y Ar* es fenilo, o fenilo substituido con uno, dos o tres substituyentee seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, alquilo de Ci-ß, alquiloxi de Ci-ß. ciano, nitro o trifluoromet.ilo; y L es un radical de la fórmula en donde Alk es alcanodiilo de Ci -6 ; R" , R° , Rc , Rd , R« , R* , R5 , R* , R7 y Rß se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, halo, alquilo de Ci -6 , alquiloxi de Ci-ß, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi; o R* y Ro tomados en conjunto pueden formar un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-NR9- (a-1), ~NR9-CH=CH-(A-2), en donde R* es hidrógeno o alquilo de C1-4.

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en el que L es alquenilo de C1-10 o alquilo de Ci -2 substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente a partir de cicloalquilo de C3 -7 ; indolilo o indolilo subetituido con uno, dos, tres o cuatro substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, alquilo de C1-6. alquiloxi de Ci -& , ciano, aminocarbonilo, nitro, arni.no, trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo de Ci-ß; fenilo o fenilo substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, hidroxi, alquilo de Ci -& , alquiloxi de Cl-g , ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo. trihalometiioxi y alquilcarbonilo de Ci -6.

4.- Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones l a 3, en el que L es 2,6-diclorofenilmetilo.

5.- Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R6 es halo, ciano o ami.nocarbonilo.

6.- Un compueeto de conformidad con cualesquiera de lae reivindicaciones 1 a 5, en el que NR1 R no es amino.

7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-CC4-amino-6-[ (2,6-diclorofeni1)meti1]-1 3, 5-triazin-2-il lamino]benzonitrilo; 4-CC4-C ( 2, 6-diclorofeni.1)metil3-6-(hidroxia ino) -1,3,5-triazin-2-illaminolbenzonitrilo o una sal cida de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8.- Un compuesto de conformidad con cualeequiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usarse como una medicina. El uso de un compuesto de la fórmula (I) en donde R y R2 ee eeleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; hidroxi; amino; alquilo de Ci -& ; alquiloxi de Ci -& ; alquilcarbonilo de Ci-ß; alquiloxicarbonilo de Ci -& ; Ar* ; mono-o dialquilamino de Ci-ß; mono- o dialquila inocarbonilo de Ci -ß; dihidro-2(3H)-furanona; alquilo de Ci -& substituido con uno o dos substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, hidroxi, hidroxi alcoxi de Ci -& , carboxilo, mono- o dialquilamino de Ci -& ; alquiloxicarbonilo de Ci ~6 y tienilo; o Rl y R2 tomados juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o dialquilamino de Ci -ß-alquilideno de C1-4; R3 es hidrógeno, Ari , alquilcarbonilo de C1-6, alquilo de C1-6, alquiloxicarbonilo de Ci -6 , alquilo de C1-6 substituido con alquiloxicarbonilo de Ci -6 ; y R* , R5 , R6 , R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo de Ci-ß, alquiloxi de Ci -& , ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi; L es alquilo de C1-10; alquenilo de C3-10; alquinilo de C3-10; cicloalquilo de C3-7; o L es alquilo de Ci-10 substituido con uno o dos s?bstituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo de C3 -7 ; indolilo o indolilo substitiuido con uno, dos, tres o cuatro substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, alquilo de Ci-ß. alquiloxi de C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo de C1-6,- fenilo o fenilo substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, hidroxi, alquilo de Ci ~ß , alquiloxi de Ci -ß , ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo de Ci -& ; y Ar1 es fenilo, o fenilo substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados cada uno independientemente a partir de halo, alquilo de Ci -& , alquiloxi de Ci -& , ciano, nitro o triflorometilo; en la fabricación de una medicina para el tratamiento del VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana) en sujetos que sufren del mismo. 10.- Un compuesto de la fórmula en donde is es un grupo de partida adecuado y L, R3 , R* , RB , Rß , R7 y Rß se definen igual que en la reivindicación 1. 11.- Una composición farmacéutica q?e comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 12.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque una cantidad terapéuticamente efectiva de ?n compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7 es mezclada íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por: a) llevar a reacción un intermediario de la fórmula (II) con ?n intermediario de la fórmula (III) en donde R3 a Rß y L son como se definió en la reivindicación 1 , en un solvente de reacción- inerte formando de esta manera un compuesto de la fórmula ( I-a ) ; b) llevando a reacción un intermedia rio de la fórmula ( IV ) con un intermediario de la fórmula ( V ) (IV) (V) (I-b) en donde R1 , R2 , R4 a R* y L son como se definió en la reivindicación 1 , en un solvente de reacción- inerte formando de esta manera un compuesto de la fórmula ( I-b ) ; c) desprotegiendo un intermediario de la fórmula ( VI ) en donde n es 1 a 4 y cada R' se selecciona independientemente a partir de halo, alquilo de Ci-ß, alquiloxi de C?~6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo de Ci-ß, de acuerdo con técnicae de deeprotección conocidas en la técnica formando de esta manera un compuesto de la fórmula (I-c); d) llevando a reacción un intermediario de la fórmula (VII) con un derivado de ami.no de la fórmula (VIII) en donde U* es un grupo de partida adecuado y R2 a Rß se definen co o en la reivindicación 1, en un inerte de reacción y en presencia de una base adecuada, y en caso de q?e R2 contenga una porción hidroxi protegida, removiendo subsecuentemente al. grupo protector de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica, formando de esta manera un compuesto de la fórmula (I-d); e) llevando a reacción un intermediario de la fórmula (IX) con un intermediario de la fórmula (X) <u> en donde U)2 es un grupo de partida adecuado y ri y L son corno se define en la reivindicación 1, en un solvente de reacción inerte formando de esta manera un compuesto de la fórmula ( I-e ) ; f ) llvando a reacción un intermediario de la fórmula ( XI ) con un intermediario de la fórmula ( XII ) en donde UJ3 es un grupo de partida adecuado, R* a R7 son como se definió en la reivindicación 1 y R1 ' y R2' son los mismos que R1 y R2 como se definió en la reivindicación 1, pero no son hidrógeno, en un solvente de reacción-inerte y en presencia de una base adecuada; formando de esta manera un compuesto de la fórmula (I-f-1); g) llevando a reacción un intermediario de la fórmula (Xl-b) con un intermediario de la fórmula (Xll-b) en donde U3 es un grupo de partida adecuado, Ari es como se definió en la reivindicación 1 y Ri'y R2' son los mismos que Rl y R2 como se definió en la reivindicación 1, pero no son hidrógeno, en un solvente de reacción-inerte y en presencia de una base adecuada; formando de esta manera un compuesto de la fórmula (I-f-2); o si se desea, convi. rtiendo a los compuestos de la fórmula (I') entre sí siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; y además, si se desea, convi tiendo a los compuestos de la fórmula (I) en una sal acida de adición mediante el tratamiento con un ácido, o inversamente, convirtiendo la sal acida de adición en la base libre mediante el tratamiento con álcali; y, si se desea, preparando formas estereoquí icamente isoméricas de los mismos. 14.- La combinación de un compuesto de la fórmula (I) como se definió en la reivindicación 9 y otro compuesto antiretroviral . 15.- Una combinación de conformidad con la reivindicación 14 para usarse como una medicina. 16.- Un producto q?e contiene (a) un compuesto de la fórmula (I) co o el definido en la reivindicación 9, y (b) otro compuesto antiretroviral, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento anti-viH. 17.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como ingredientes activos (a) ?n compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 9, y (b) otro compuesto antiretroviral. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula: las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde R* y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; hidroxi; amino; alquilo de Ci-ß substituido opcionalmente; alquiloxi de Ci-ß; alquilcarbonilo de Ci -& ; alquiloxicarbonilo de Ci -6 ; Ar1 ; mono- o dialquilamino de Ci -ß ; mono- o dialquilaminocarbonilo de Ci-ß; dihidro-2(3H)-furanona; o Rl y R2 tornados juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o dialquilamino de Ci -& -alquilideno de C?-«; R3 es hidrógeno, Ari , alquilcarbonilo de Ci -6 , alquilo de C?-6, alquiloxicarbonilo de Ci -& , alquilo de Ci -& subetituido con alquiloxicarbonilo de Ci -ß ; y R4 , Rs , R6 , R7 y Rß se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de Ci-ß, alquiloxi de Ci-e, ciano, arninocarbonilo, nitro, arnino, trihalometilo o trihaiornetiloxi. ; L es alquilo de C?~?o subetituido opcionalmente; alquenilo de C3-10; alq?inilo de C3-10; cicloalquilo de C3-7; Ar* es fenilo substituido opcionalmente; en la fabricación de una medicina para el tratamiento de la infección con VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana) en sujetos q?e sufren de la misma, y se refiere además a compuestos nuevos que son un subgrupo de los compuestos de la fórmula (I), a su preparación, composiciones que los comprenden y al uso de todos los compuestos mencionados. ZIN/amrn*fac*a?m*lpm*elt* P97-1041