CN1180698A - 取代的二氨基－1,3,5－三嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备治疗感染HIV(人免疫缺陷病毒)患者的药物的式(1)化合物,其药学上可接受的酸加成盐和其立体化学异构体形式,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和L如说明书中定义;本发明还涉及作为式(1)化合物的一个亚组的新化合物,它们的制备,以及含有它们的药物组合物。

Description

取代的二氨基-1，3，5-三嗪衍生物
本发明是关于新颖的、具有HIV复制抑制作用的式(I)化合物。发明还涉及制备这些新化合物的方法，含有所述新化合物的药物组合物，以及所述化合物作为药物的应用。
现有技术中与本发明化合物结构上相关的化合物公开在DE-2,121,694，公开于1971年11月25日，其中公开了一些用作抗炎、安定、抗病毒、杀疟原虫(antispasmodic)、降血糖、利尿、和血管扩张的药物，和改善与肾上腺皮质有关的激素分泌。DE-2,226,474，公开于1973年2月22日，公开了能增加激素分泌活性和有抗炎作用的二氨基-1，3，5-三嗪衍生物。具有利尿活性的取代三嗪公布在Guioca，Ann.Pharm.Fr，31：283-292(1973)。一些2，4-二氨基三嗪的制备公开于Kelarev V.I.等人，Khim.Geterotsikl.Soedin.，1392-1397(1987)和Kelarev V.I.等人，Khim.Geterotsikl.Soedin.，1395-1399(1992)。2-氨基-4-苄基-6-邻甲苯胺-均三嗪的制备公开于Yuki Y.等人，Kobunshi Kagaku，26：141-147(1969)。芳烷基胍胺，特别是2-氨基-4-苯胺基-6-苄基-均三嗪在制备树脂方面的应用公开于US-2,817,614，授权于1957年12月24日。
出乎意料的是，发现式(I)的化合物能有效的抑制人体免疫缺损病毒(HIV)的复制和可以用于治疗感染HIV的个体。
本发明是关于下式化合物，其药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构形式在制备治疗感染HIV(人体免疫缺损病毒)患者的药物中的应用，
Figure A9712145400091
其中
R1和R2各自独立的选自氢，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，Ar1，一或二(C1-6烷基)氨基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基，二氢-2-(3H)-呋喃酮，有1或2个各自独立的选自氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羟基、羟基C1-6烷氧基、羧基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰基和噻吩基取代基的C1-6烷基；或
R1和R2可一起形成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，叠氮基或一或二(C1-6烷基)氨基C1-4亚烷基；
R3是氢，Ar1，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；和，
R4、R5、R6、R7和R8各自独立的选自氢，羟基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基或三卤甲氧基；
L是C1-10烷基，C3-10链烯基，C3-10链炔基，C3-7环烷基；或
L是被1或2个独立的选自下述基团的取代基所取代的C1-10烷基：C3-7环烷基；吲哚基或是被1、2、3或4个各自独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基，三卤甲氧基或C1-6烷基羰基的取代基所取代的吲哚基；苯基或是被1、2、3、4或5个各自独立的选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基，三卤甲氧基或C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基；和
Ar1是苯基，或是被1、2或3个各自独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基或三氟甲基的取代基所取代的苯基。
本发明还涉及下式的新化合物，其药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构形式，
Figure A9712145400101
其中的各基团如式(I)中定义，条件是不包括下述化合物(a)-化合物(o)。
化合物编号            烷基 R1/R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
  abcdefghijklmno 1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙基1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙基1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙基1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙基1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙基4-(2-甲基丙基)苯基甲基1-(4-(2-甲基丙基)苯基乙基4-(2-甲基丙基)苯基甲基3，4-二甲氧基苯基甲基2，3-二甲氧基苯基甲基3，4-二乙氧基苯基甲基2-(3，5-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)乙基2-(3，5-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)乙基苯基甲基苯基甲基 H/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/H HHC6H5HHHHHHHHHHHH CH3HHNO2HHHHHHHHHCH3H HHHHHCF3HHHHHHt-BuHH HNO2HCH3NH2HHHHHHHOHHH HHHHHHHHHHHHt-BuHH HHHHHHHHHHHHHHH
上述包括化合物(a)-(f)的限定条件公开在DE-2,121,694和DE-2,226,474；化合物(g)公开于DE-2,226,474中化合物(h)-(k)公开于Guioca，Ann.Pharm Fr，31：283-292(1973)；化合物(i)公开于KelarevV.I.等人，Khim.Geterotsikl.Soedin.，1392-1397(1987)；化合物(m)公开于KelarevV.I.等人Khim.Geterotsitl.Soedin.，1395-1399(1992)；化合物(n)公开于YukiY.等人，Kobunshi Kagaku，26：141-147(1969)；和化合物(o)公开于US-2,817,614。
上文定义和下文中所用的卤素是氟、氯、溴和碘；C1-2烷基包括甲基和乙基；C1-3烷基包括有1-3个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团，如甲基、乙基、丙基等；C1-4烷基包括如C1-3烷基定义的直链或支链的饱和烃基基团，及其含有4个碳原子的更长链的同系物，如丁基等；C1-6烷基包括如C1-4烷基定义的直链或支链的饱和烃基基团，及其含有5或6个碳原子的更长链的同系物，如戊基或己基；C3-6烷基是指具有3-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团，如丙基、丁基、戊基、己基等；C2-6烷基包括如C3-6烷基定义的直链或支链的饱和烃基基团，及其乙基等；C1-10烷基包括如C1-6烷基定义的直链或支链的饱和烃基基团，及其含有7-10个碳原子的更长链的同系物，如庚基、辛基、壬基或癸基；C1-4亚烷基是指具有1-4个碳原子的直链或支链的二价烃基基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等；C3-7环烷基一般是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；C3-10链烯基是指带有1个双键和具有3-10个碳原子的直链或支链的烃基基团，例如2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基、3-庚烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基等，连接于三嗪环的碳原子优选是脂族碳原子；C3-10链炔基是指带有1个叁键和具有3-10个碳原子的直链或支链的烃基基团，例如2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、3-庚炔基、2-辛炔基、2-壬炔基、2-癸炔基等，连接于三嗪环的碳原子优选是脂族碳原子；C1-6烷二基是指具有1-6个碳原子的直链或支链的二价饱和烃基基团，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和其支链的异构体。
上文所述的药学上可接受的酸加成盐是指式(I)或式(I’)化合物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐形式。通过用适当的酸处理具有碱性的式(I)或式(I’)化合物能够把该碱转化成它们的药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括，例如无机酸如氢卤酸，如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等类似酸；或者是有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、pamoic acid等。
术语加成盐也包括式(I)或式(I’)化合物能够形成的水合物和溶剂加成的形式，这种形式的实例例如水合物、醇盐等。
这里所用的术语式(I)或式(I’)化合物的立体化学异构形式是指，式(I)或式(I’)化合物可能具有的，由相同的键顺序但是具有不同的三维结构的相同原子构成的所有可能的化合物，所述不同的三维结构是不能相互转化的。除非另有说明或另有指示，化合物的化学名称包括了所述混合物能具有的所有可能的立体化学异构体形式的混合物。所说的混合物可包括所述化合物基本分子结构的所有的非对映异构体和/或对映异构体。式(I)或式(I’)化合物的所有立体化学异构形式的纯净形式或其相互混合的这两种形式都包括在本发明的范围之内。
一些式(I)或式(I’)化合物还存在互变异构体形式。虽然在上式中没有明确指出这些形式，但是也都包括在本发明的范围之内。
下文中无论何时使用术语“式(I)或式(I’)化合物”都意味着还包括药学上可接受的酸加成盐以及所有的立体异构体形式。
特定的一组化合物是式(I-P)化合物，并且包括式(I)或式(I’)化合物，其中
R1和R2各自独立的选自氢，C1-6烷基，Ar1，或是一或二(C1-6烷基)氨基羰基；或者
R1和R2可一起形成吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
R3是氢，C1-6烷基或Ar1；和
Ar1是苯基，或是被1、2或3个各自独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基或三氟甲基的取代基所取代的苯基；和
L是下式基团其中Alk是C1-6烷二基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、R6、R7和R8各自独立的选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基或三卤甲氧基；或
·Ra和Rb一起形成下式的二价基团
      -CH＝CH-NR9-       (a-1)，
      -NR9-CH＝CH-       (a-2)，
      其中R9是氢或C1-4烷基。
另外特定的一组化合物是式(I-P)化合物，其中化合物(a)-(o)被排除在外，所述的化合物以式(I’-P)表示。
最有意义的化合物是其中NR1R2不是氨基的那些式(I’)化合物。
其它有意义的化合物是具有下述定义的那些式(I’)化合物：L是C1-10烷基，C3-10链烯基，C3-10链炔基，C3-7环烷基；或L是被1或2个独立的选自下述基团的取代基所取代的C1-10烷基：C3-7环烷基；吲哚基或是被1、2、3或4个各自独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基，三卤甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的吲哚基；被1、2、3、4或5个各自独立的选自卤素，C1-3烷基，C3-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基，三卤甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基。
其它有意义的化合物是其中如下述限定条件之一的式(I)化合物：
(i)R4是羟基，卤素，C2-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，氨基，三卤甲基或三卤甲氧基；或
(ii)R5是羟基，卤素，C1-3烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基或三卤甲氧基；或
(iii)R6是C2-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，三卤甲基或三卤甲氧基；或
(iv)R7是羟基，卤素，C1-3烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基或三卤甲氧基；或
(v)R8是羟基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基或三卤甲氧基。
特别优选的化合物是具有下述定义的那些式(I)或式(I’)化合物，其中L是C3-10链烯基，或是被1或2个独立的选自下述基团的取代基所取代的C1-2烷基：C3-7环烷基；吲哚基或是被1、2、3或4个各自独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基，三卤甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的吲哚基；苯基或被1、2、3、4或5个各自独立的选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基，三卤甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基。更特别优选的是其中L是C5-8链烯基，或是被1或2个独立的选自下述基团的取代基所取代的C1-2烷基：环丙基；吲哚基或是卤素取代的吲哚基；苯基或被1、2、3、4或5个各自独立的选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三卤甲基，三卤甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基。
特别优选的化合物还有其中R4、R7和R8是氢，和R5和R6各自独立地选自氢、氰基、卤素或氨基羰基的那些式(I)或式(I’)化合物；更特别优选的是R4、R5、R7和R8是氢，和R6是氰基的那些式(I)或式(I’)化合物。
另外特别优选的化合物是具有下述定义的那些式(I)或式(I’)化合物，其中R1和R2各自独立的选自氢，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，Ar1，一或二(C1-6烷基)氨基羰基，二氢-2-(3H)-呋喃酮，有1或2个各自独立的选自氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羟基、羟基C1-6烷氧基、羧基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰基和噻吩基取代基的C1-6烷基；或R1和R2可一起形成叠氮基或一或二(C1-6烷基)氨基C1-4亚烷基。更特别的化合物是R1是氢和R2是氢，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，Ar1，一或二(C1-6烷基)氨基羰基，二氢-2-(3H)-呋喃酮，有1或2个各自独立的选自氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羟基、羟基C1-6烷氧基、羧基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰基和噻吩基取代基的C1-6烷基的那些式(I)或式(I’)化合物。
优选的一组化合物是其中L是2，6-二氯苯基甲基的那些式(I)或式(I’)化合物。
另外优选的一组化合物是其中R3是氢，R4、R5、R7和R8是氢，和R6是氰基的那些式(I)或式(I’)化合物。
另外优选的一组化合物是其中R1是氢，和R2是氢羟基的那些式(I)或式(I’)化合物。
更为优选的一组化合物是其中L是2，6-二氯苯基甲基，R3是氢，R4、R5、R7和R8是氢，和R6是氰基的那些式(I)或式(I’)化合物。
最优选的化合物是4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈，4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羟基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈，及其药学上可接受的酸加成盐。
一般来说，式(I)化合物可按照DE-2,121,694，DE-2,226,474，和Guioca，Ann.Pharm.Fr.，31：283-292(1973)中所述的方法制备。
式(I-a)化合物，即R1和R2是氢的式(I)化合物，可通过使式(II)中间体与式(III)中间体在反应惰性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中反应而制得。
式(I-b)化合物，即R3是氢的式(I)化合物，可通过使式(IV)中间体与式(V)中间体在反应惰性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中反应而制得。
式(I)化合物，其中L是被吲哚基，或是被1、2、3或4个各自独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基，三卤甲氧基或C1-6烷基羰基的取代基所取代的吲哚基所取代的C1-10烷基，所说的取代基用(R)n表示，其中的n是1-4，用式(I-c)表示的上述化合物可按照现有技术中已知的脱保护技术，例如在有碱如碳酸钾等存在下，于反应惰性溶剂如水、甲醇或其混合物之中回流使中间体(VI)脱保护而制得，式(VI)中的P为适当的离去基团，如甲苯磺酰氧基等，
用式(I-d)表示的R1是氢的式(I)化合物可通过使其中W1是适当的离去基团，如卤素的式(VII)中间体与式(VIII)的氨基衍生物在反应惰性溶剂，如1，4-二噁烷等之中，和在有适当的碱如氢氧化钠、三乙胺和N，N-二异丙基乙基胺等的存在下进行反应而制得。
Figure A9712145400172
当R2含有羟基部分时，可方便地以式(VIII)中间体的保护形式进行上述反应，所述保护形式是指羟基部分带有适当的保护基团P，例如三烷基甲硅烷基基团，反应后接着按现有技术已知的方法使其脱保护；
R1和R3是氢，R2和C6(R4R5R6R7R8)部分如所示的式(I)化合物，所说的化合物用式(I-e)表示，该化合物可通过使其中W2是适当的离去基团如卤素等的式(IX)中间体与式(X)中间体在反应惰性溶剂如1，4-二噁烷中进行反应而制得。
R1和R2不是氢，并分别用R1’和R2’表示的式(I)化合物，所说的化合物用示(I-f-1)表示，该化合物可通过使式(XI)中间体与式其中W3是适当的离去基团如卤素等的式(XII)中间体，在反应惰性溶剂如N，N-二甲基乙酰胺之中，和在有适当的碱如氢化钠或碳酸钾存在下进行反应而制得。
Figure A9712145400181
在式(XII)中间体被限定为W3-Ar1(XII-b)和R3是氢的情况下，可调节反应时间以形成用式(I-f-2)表示的二取代的化合物。
Figure A9712145400182
式(I)化合物还可按照现有技术已知的基团转化反应使式(I)化合物相互转化而制得。
例如，式(I-a)化合物与式(XIII)的酸酐反应，式(XIII)中的R的定义是使-C(＝O)-R为R1或R2的一部分，反应按照Arch.Pharm.(Waldheim)，1986，319，275中所述的方法进行可形成式(I-g)化合物。在此反应中回流时间是关键，时间长了会导致一取代的最终产物的低产率，并会使二取代最终产物，和可能出现的三取代产物的形成增加。
Figure A9712145400191
*：只是在R3是氢的情况下
式(I-a)化合物可与式(XIV)试剂在反应惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺之中，在有碱如氢化钠存在下进行反应。
上文所提到的某些中间体是可以买到的，或者可以按照现有技术已知的方法制备，其它一些中间体确实是新的。
式(II)中间体可由下述方法获得：在反应惰性溶剂如甲苯中，在有适当的催化剂如三乙胺存在下，使式(XV)的氰基衍生物与式(XVI)的氯化铵或其官能衍生物进行反应：
Figure A9712145400193
式(III)中间体一般可由式(XVII)N-氰基碳亚胺酸二苯基酯与式(XVIII)的苯胺衍生物在反应情性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中反应制得，其中式(XVII)是按照WebbR.L.等人于J.Heterocyclic Chem.，19：1205-1206(1982)中所述的方法制得的。
Figure A9712145400201
式(VII)中间体可用下述方法制备：首先在有镁存在下，于反应惰性溶剂如乙醚中制备式(XIX)中间体的格利雅试剂，其中W4是适当的离去基团如卤素，例如溴，接着使该格利雅试剂与其中W5是适当的离去基团如卤素，例如氯的式(XX)中间体在反应惰性溶剂如苯之中进行反应，这样得到式(XXI)中间体，上述反应可在惰性气氛如氩气中方便的进行。可以把式(XXI)中间体从反应介质中分离，也可以不经分离继续进一步与式(XXII)中间体在反应惰性溶剂如1，4-二噁烷中，和在有适当的碱如二异丙基乙基胺等的存在下反应，如此形成式(V)中间体。式(V)中间体的确是新的。
在反应惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中使式(XXIII)中间体与式(XXIV)中间体进
Figure A9712145400203
在式(I)化合物和一些中间体的结构中有一个或多个Stereogenic中心，存在着R和S构型。
用上文所述方法制得的式(I)化合物可以合成为立体异构体形式的混合物，特别是其对映异构体的外消旋混合物，该混合物可用现有技术中已知的拆分方法将它们相互分离。通过与适当的手性酸反应可以把式(I)的外消旋混合物转化成相应的非对映异构体盐的形式，接着把所说的非对映异构体盐形式分离，例如采用选择性的或分步结晶的方法，然后用碱使对映异构体由其中分离出来。分离式(I)化合物的对映异构体形式的其它方法包括用手性固定相的液相色谱。所说的纯立体化学异构体形式也可以由适当起始原料的相应纯立体化学异构体形式衍生得到，条件是反应是立体选择的。如果需要一特定的立体异构体，优选的是用立体有择的方法合成该化合物。在使用立体化学纯的起始原料时这些方法有优越性。
式(I)化合物显示出抗逆病毒活性，特别是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，它是人的获得性免疫缺陷综合症的病因。HIV病毒优先感染人的T-4细胞，并且破坏它或者改变它们的正常功能，特别是会改变免疫系统。其结果是被感染的患者的T-细胞数目不断的减少，从而造成作用异常。因此，免疫防御系统不能战胜感染和新生物，而感染了HIV的患者常常会死于条件性感染如肺炎或癌症。其它与HIV感染有关的症状包括血小板减少、Kaposi肉瘤和以进行性脱髓鞘作用为特征的中枢神经系统炎症，其结果会导致痴呆和诸如进行性构音障碍、共济失调和定向障碍的症状。另外，HIV感染还与外周神经病、进行性扩散的淋巴结症(PGL)和爱滋病(AIDS)相关复合症(ARC)有关。
本发明化合物还显示出抗HIV-1病毒株的活性，该病毒株已经由现有技术已知的非核苷逆转录酶抑制剂获得了抗性。它们与人的α-酸糖蛋白有少许或者没有亲和力。
由于它们的抗逆病毒性能，特别是抗HIV的性能，具体地说特别是抗HIV-1的活性，式(I)化合物，其药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构体形式可用来治疗被HIV感染的个体，和用于这些个体的预防。一般来说，本发明化合物可用于治疗感染了病毒的温血动物，这病毒的存在是由逆转录酶介导的，或是依赖于逆转录酶的。本发明化合物可预防和治疗的症状，特别是与HIV和其它病原性逆病毒有关的症状包括爱滋病(AIDS)，爱滋病相关复合症(ARC)、进行性扩散的淋巴结症(PGL)，以及由逆病毒引起的慢性CNS疾病，如HIV引起的痴呆和多发性硬化症。
因此，本发明化合物可用作治疗上述疾病的药物。所说的药物应用和治疗方法包括给HIV感染的患者以治疗与HIV和其它病原性逆病毒，特别是HIV-1有关的症状有效量的系统用药。
为达到用药目的，可以把本发明化合物制成各种药物形式。所说的药物形式和组合物是新颖的，并构成了本发明的另一方面。所说的组合物的制备也构成了本发明的另一方面。作为可能会提到的适当的组合物，所有的组合物通常都可用作系统给药的药物。为了制备本发明的药物组合物，把有效量的本发明化合物，有时可能是其酸加成盐形式作为活性成分与药学上可接受的载体结合形成基本的混合物，根据所需要的制剂形式的不同，所述载体可以是有非常多的形式。可以要求这些药物组合物是适当的一次剂量形式，特别是用于口服、直肠、经皮的或肠胃外注射给药。例如，在制备口服制剂形式的组合物时，任何有用的药用介质都可以使用，在口服液体制剂如悬浮剂、糖浆、酏剂和溶液的情况下可以是例如水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下的固体载体，例如淀粉、蔗糖、高岭土、润滑剂、黏合剂、崩解剂等。为方便用药，片剂和胶囊是最好的单位剂量形式，在这种情况下显然使用的是固体载体。对肠胃外组合物，虽然其它组分例如会有助于溶解性，但是载体常常包括无菌水，至少在大部分情况下是这样。例如，可用于制备注射溶液的载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液、或盐水和葡萄糖溶液的混合物。在制备注射用的悬浮液的情况下，可使用适当的液体载体、悬浮剂等。固体形式的制剂还包括在使用前不长时间内将其转化成液体形式的制剂。在适合于经皮给药的组合物中，载体可任意的包括增加渗透性能的试剂和/或适当的湿润剂，可以最小的比例任意地与任何种类的适当的添加剂混合，但该添加剂不能对皮肤有大的毒副作用。
为了便于用药和剂量的均匀性，上述药物组合物制剂时特别好的是制成单位剂量形式。这里所说的单位剂量形式是指适合作为单个剂量的，在物理形式上是不连续的单位，每个单位含有预定量的活性成分，该剂量是由计算得到的，和所需药用载体结合能产生预定治疗效果的量。这些单位剂量形式的实例是片剂(包括有划痕和包复的片剂)、胶囊、丸剂、药包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液等，并可分成多次使用。
在治疗HIV感染时，熟练技术人员由本文的试验结果可以确定有效的日剂量。一般来说，预计的有效日剂量可以是0.01mg/kg-50mg/kg体重，更优选0.1mg/kg-10mg/kg体重。在一天中可以适当的间隔把所需剂量分成2，3，4或5个亚剂量(sub-doses)使用。所说的亚剂量可以单位剂量形式给药，例如，每单位剂量形式含有1-1000mg，特别是5-200mg活性成分。
给药的准确剂量和频率取决于所用的特定式(I)化合物，所处理的具体症状，所处理症状的严重程度，年龄、体重和具体患者的一般身体状况，以及可能采用的其他医药，这些是本领域熟练技术人员所熟知的。此外，很显然，所说的有效日剂量可根据治疗个体的反应和/或根据医生对处方中的本发明化合物的评价降低或增加。因此，上文提到有效日剂量的范围仅仅是指导，而不能在任何程度上限制本发明的范围和使用。
另外，抗逆病毒化合物和式(I)化合物可结合用作药物。因此，本发明还涉及一种产品，该产品含有(a)式(I)化合物和(b)其他抗逆病毒化合物，作为一种结合制剂，可以同时、分别或顺序地用于抗-HIV治疗。在单一制剂中，不同的药可与药学上可接受的载体结合在一起。所说的抗逆病毒化合物可以是已知的抗逆病毒化合物，例如，核苷逆转录酶抑制剂如齐多夫定(3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷，AZT)、didanosine(一脱氧肌苷，ddI)、扎西他宾(二脱氧胞苷，ddC)或Iamivudine(3’-硫杂-2’，3’-二脱氧胞苷，3TC)等；非核苷逆病毒抑制剂，例如苏拉明(suramine)、喷他脒、胸腺喷定、粟精胺、糖酐酯钠(硫酸葡聚糖)、膦甲酸钠(膦酰甲酸三钠)、nevirapine(11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b：2’，3’-e][1，4]二氮杂卓-6-酮)、他克林(四氢-氨基吖啶)等；TIBO(四氢-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓2(1H)-酮和硫酮)型化合物，例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯基乙酰胺)型化合物，例如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯乙酰胺等；TAT抑制剂，例如RO-5-3335等；蛋白酶抑制剂，例如indinavir，ritanovir，saquinovir等；或免疫调节剂，例如Ievamisole等。
下面的实施例用于说明本发明，但不限制本发明的范围。试验部分
下文的“RT”是指室温，“DCM”是指二氯甲烷，“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺，以及“ACN”是指乙腈。A.中间体的制备 实施例A.1
a)在氩气流中，将4-氰基-苯胺(2.48g)和N-氰基-甲亚胺酸二苯基酯(carbonimidate)(5.0g)于DMF(25ml)中的混合物在110℃搅拌20小时。加水，过滤出得到的沉淀，得到带棕色的固体。将此部分用ACN重结晶，把沉淀滤出并干燥，得到的1.67g(30％)N’-氰基-N-(4-氰基苯基)碳亚胺酸苯基酯(中间体1)。用类似的方式，制备出N’-氰基-N-(3-氰基苯基)碳亚胺酸苯基酯(中间体2)、N’-氰基-N-(4-氯苯基)碳亚胺酸苯基酯(中间体3)和O-苯基-N’-氰基-N，N-二甲基碳亚胺酸苯基酯(中间体7)。
b)将中间体(7)(0.01746mol)和2，6-二氯-苯乙亚胺酸酰胺(ethanimidamide)(0.01746mol)于DMF(30ml)中的混合物在85℃搅拌24小时。冷却后，在反应混合物中加水使反应停止，过滤出沉淀，干燥，得到5.00g(96％)的6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N，N-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体31)。实施例A.2
a)在氩气流中，搅拌NH4Cl(2.55g)在甲苯(100ml)中的混合物并在冰浴中冷却，加入Al(CH3)3/甲苯(23.9ml；2.0M)，得到的混合物在室温下搅拌1.5小时。在其中加入5-氯-1-[(4-甲基苯基)-磺酰基]-1H-吲哚-4-乙腈(3.0g)，该混合物可按照Matsumoto等人，Hetercycles，24(11)，3157-3162(1986)所述方法制备，反应混合物于80℃搅拌24小时。然后，将反应混合物倾入96g硅胶在DCM(200ml)中的浆液之中，搅拌，过滤，滤饼用甲醇(400ml)洗涤，蒸发后得到5.35g白色固体。把该固体溶于DCM，用3N NaOH洗涤，碳酸钾干燥，过滤，蒸发滤液，得到2.80g(89％，白色固体)的5-氯-1-[(4-甲基苯基)-磺酰基]-1H-吲哚-4-乙亚胺酸酰胺(中间体4)。
b)在氩气流中，将中间体(4)(2.6g)和中间体(1)(1.89g)于DMF(25ml)中的混合物在65℃搅拌24小时。缓慢地加入水，过滤出沉淀得到3.55g灰白色固体。此固体在ACN中回流搅拌，冷却和过滤得到2.54g(66％)白色固体。将0.30g样品在甲醇中重结晶，过滤出沉淀并干燥，得到0.28g(62％，白色固体)的4-[[4-氨基-6-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]甲基]-5-氯-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚(中间体5)。
表1列出了按照实施例A.2所述的方法制备的中间体。表1
Figure A9712145400251
 中间体编号   Ra        Rb 中间体编号   Ra      Rb
    8   H 3-甲氧基苯基   18   H 3，5-二氟苯基
    9   H 3-乙氧基苯基   19   H 2-甲氧基-5-(甲基羰基)苯基
    10   H 3，5-二甲基苯基   20   H CH2-CH＝C(CH3)2
    11   H 2，3-二甲氧基苯基   21   H CH＝C(CH3)2
    12   H 2，5-二氟苯基   22   H CH2-CH＝C(C2H5)2
    13   H 2，3，6-三氟苯基   23   H 2，3，6-三氯苯基
    14   H 3，5-二甲氧基苯基   24 -CH2- 2，6-二氯苯基
    15   H 2，3，5，6-四甲基苯基   25   H 3-(三氟甲氧基)苯基
    16   H 3，5-二(三氟甲基)苯基   26   H 2，5-二甲氧基苯基
    17   H 2-氟-6-(三氟甲基)苯基
实施例A.3
把碘甲烷(1.76ml)加入4-氰基苯基-硫脲(5.0g)的丙酮(100ml)溶液，室温下把反应混合物搅拌过夜。过滤出沉淀，干燥和溶于DCM，有机溶液用NH3(水溶液)(过量)洗涤，碳酸钾干燥，过滤，蒸发溶剂，得到4.53g(84％，白色固体)的N’-(4-氰基苯基)-硫代甲亚胺酸甲酯(中间体6)。实施例A.4
a)在氩气中，把2-(溴甲基)-1，3-二氯苯(大约0.383mol的10％)的乙醚(240ml)溶液加入到镁(0.383mol)的乙醚(240ml)溶液中，反应立即开始，加入其余的2-(溴甲基)-1，3-二氯苯乙醚溶液。反应溶液在室温搅拌2.5小时，然后通过套管加入2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(0.319mol)的苯(480ml)溶液，同时使温度保持在低于15℃。在冰浴中搅拌反应混合物1小时，在在室温搅拌2小时。向其中加入4-氨基-苄腈(0.351mol)于N，N-二异丙基乙基胺(61.0ml)和1，4-二恶烷(500ml)中的溶液，反应混合物于室温下搅拌40小时。蒸发溶剂，加入水和乙酸乙酯，搅拌该溶液，然后过滤出固体，并用乙酸乙酯和水洗涤，得到129.9g4-[[4-氯-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(中间体27，mp.243-244℃)。
按照类似的方法制得4-[[4-氯-6-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(中间体28)和4-[[4-氯-6-[(2-氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(中间体29)。
b)按照实施例A.4a所述的方法，只是在加入4-氨基苄腈前停止，制得2，4-二氯-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪(中间体30)。B.最终产物的制备 实施例B.1
a)在氩气流中，将中间体(1)(1.66g)加入2，6-二氯苯乙亚胺酸酰胺(1.29g)的DMF(13ml)溶液中，反应混合物于室温下搅拌3天，然后在60℃搅拌2天。加水，过滤出沉淀。把这一部分在ACN(500ml)中回流，冷却，过滤和干燥，生成1.58g(67％，白色固体)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物1)。
b)将化合物(1)(0.00135mol)和乙酸酐(20ml)混合并加热至回流10分钟，把反应混合物从油浴上拿开并冷却至室温。过滤出沉淀得到0.25g(45％)N-4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]乙酰胺(化合物22)。
增加回流时间回生成化合物22的二取代类似物(化合物40)和三取代类似物(化合物41)。实施例B.2
把甲醇(120ml)加入到中间体(5)(2.35g)和碳酸钾(9.19g)于水(40ml)的混合物中，在氩气中回流搅拌反应混合物19小时。加水120ml，过滤出沉淀，和用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：DCM/2-丙酮90/10)。收集两种所需的馏分，蒸发溶剂。第一馏分组在ACN中制成浆液，冷却过滤和干燥，生成0.75g(45％，白色固体)4-[[4-氨基-6-[(5-氯-1H-吲哚-4-基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物8，mp.267-268℃)。第二种柱馏分组生成0.15g 4-[[4-氨基-6-[(5-氯-1H-吲哚-4-基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲酰胺(化合物9)。室温下，24小时后过滤含水滤液得到0.25g混合物(9)。把混合物9的两种馏分合并，溶于500ml回流的甲醇，热过滤，将滤液浓缩至50ml，冷却，过滤，然后干燥，生成0.25g(14％)4-[[4-氨基-6-[(5-氯-1H-吲哚-4-基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲酰胺(化合物9，mp.204-205℃)。实施例B.3
在氩气流中，于室温搅拌化合物(1)(1.0g)和氢化钠(0.11g)在DMF(20ml)中的混合物20分钟，然后，用30分钟时间滴加2-异氰酸根-丙烷(0.27ml)，将反应混合物于RT搅拌过夜。蒸发溶剂，加水，过滤残余物，用水和乙醚洗涤，在二恶烷中重结晶。过滤沉淀并干燥，得到0.95g(85.1％)N-[4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]-N’-(1-甲基乙基)脲(化合物6，mp.267-268℃)。实施例B.4
将N-[氨基(甲氨基)甲基]-2，6-二氯-苯乙酰胺(4.15g)和中间体6(3.05g)在DMF(25ml)中的混合物回流搅拌20小时。蒸发溶剂，把残余物溶于DMF(25ml)并于80℃加热16小时，和于100-108℃再加热66小时。用水使反应混合物骤冷，用乙醚萃取，用稀氢氧化钠、水和盐水洗涤，碳酸钾干燥。蒸发溶剂，残余物用快速柱色谱纯化，先用2-丙醇，最后用甲醇重结晶，得到0.78g(12.6％)4-[[-4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(甲氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物7，mp.229-230℃)。实施例B.5
a)在氩气中，将中间体(27)(0.00423mol)、2-氨基乙酰胺(0.00431mol)、1，4-二噁烷(20ml)和N，N-二异丙基乙胺(0.00862mol)混合并在室温搅拌16小时。用水使反应混合物停止反应，过滤。残余物用水洗涤，过滤和用ACN(200ml)重结晶。过滤出沉淀，干燥，得到0.75g(41.4％)[N-[4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基乙酰胺(化合物14)。
b)按照实施例B.5a所述类似的方法制备4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-肼基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物15)，只是不N，N-用二异丙基乙胺。实施例B.6
a)在氩气中，将中间体(27)(0.00128mol)、1，4-二噁烷(50ml)和O-(三甲基甲硅烷基)羟胺(0.134mol)合并，反应混合物于室温搅拌20小时。浓缩反应混合物并想其中加入DCM(50ml)、NaOH(1N，50ml)和HCl(1N，100ml)，将溶液搅拌1小时。过滤出沉淀和用甲醇重结晶。过滤沉淀，干燥，得到2.96g(59.8％)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羟基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈一盐酸化物一水合物(化合物21)。
b)将化合物(21)(0.00227mol)于乙酸乙酯中搅拌，混合物用NaHCO3(50ml饱和溶液)洗涤，再用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发溶剂，残余物用甲醇结晶，过滤，干燥，得到0.60g(70.6％)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羟基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物33)。实施例B.7
在氩气中，将中间体(30)(0.068mol)和4-氨基苄腈(0.0420mol)于1，4-二恶烷(100ml)中的混合物回流搅拌16小时。过滤热的反应混合物，浓缩得到的滤液，把残余物溶于DCM(30ml)，过滤出沉淀和用ACN(250ml)重结晶。在冷却至室温后，浓缩滤液，残余物在DCM/NaOH(3N)之间分配，得到的溶液用碳酸钾干燥，过滤，蒸发溶剂，残余物用甲醇重结晶。过滤沉淀，干燥，得到1.00g(5.0％)N’，N’-[6-(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2，4-二基]双[4-氨基苄腈](化合物11)。实施例B.8
a)在氩气中，将DMF(9.0ml)和中间体(31)(0.00295mol)加入氢化钠(0.00354mol)，在加入4-氟苄腈(0.00301mol)之前搅拌10分钟，在80℃加热3.5小时。冷却至室温后，于反应混合物中加入水使反应停止，过滤沉淀，干燥和用快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液：DCM)。收集所需的馏分，蒸发溶剂，得到4-[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(二甲氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物10)。
b)在氩气中，将中间体(31)(0.0671mol)、二甲基乙胺(20ml)、4-氨基苄腈(0.01007mol)和碳酸钾(0.02685mol)合并，并回流4小时。将反应混合物回流搅拌过夜，加入水使反应停止，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发溶剂。残余物用快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液：DCM)。收集所需的馏分，蒸发溶剂，残余物用甲醇结晶，ACN用重结晶，最后用甲醇处理，过滤出沉淀，干燥，得到4，4-[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(二甲氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]亚氨基]双苄腈(化合物38)。实施例B.9
将氢化钠(0.00195mol)的DMF(7ml)溶液加入化合物(1)(0.00186mol)，得到的溶液在氩气中搅拌5分钟，然后加入氯乙酸甲酯(0.0186mol)，反应混合物于70℃加热19小时。加入水使反应停止，过滤出得到的固体。残余物用热的ACN处理，然后热过滤。由冷却的滤液中得到的残余物用1，4-二噁烷重结晶，过滤沉淀，得到0.16g(19.4％)N-(4-氰基苯基)-N-[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]甘氨酸甲酯(化合物39)。实施例B.10
在氩气中将氢化钠(0.00150mol)、ACN(5ml)、于1，4-二恶烷(10ml)中的化合物(1)(0.00135mol)和ACN(10ml)合并，把溶液搅拌1小时，加入1-氯-3-异氰酸根-丙烷(0.00137mol)，搅拌反应混合物1小时。加入1-甲基吡咯烷酮(10ml)，搅拌反应混合物16小时。然后浓缩混合物，浓缩液分配在DCM/水之间，过滤得到的溶液，用碳酸钾干燥，过滤、浓缩，残余物用于1，4-二噁烷(12ml，0.5M)的NH3处理在压力下于55℃加热。浓缩得到的溶液，和进一步用快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液：DCM/CH3OH，95/5)，收集纯馏分，蒸发溶剂，得到0.12g(18.9％)N-[3-[[4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]丙基]脲(化合物23)。实施例B.11
氩气中将氢氧化钠(0.0128mol)、1，4-二噁烷(5ml)和胍(0.0128mol)合并，并在氩气中于室温搅拌5分钟，然后加入中间体(27)(0.00128mol)，搅拌反应混合物16小时。用水使反应停止，搅拌，过滤得到的沉淀，残余物于回流的甲醇中搅拌，冷却和过滤，得到0.34g(64.3％)N-[4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]胍(化合物20)。实施例B.12
氩气中将中间体(27)(0.00256mol)、3-氨基-1，2-丙二醇(0.00563mol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液，和1-甲基吡咯烷酮(2ml)的混合物在室温搅拌48小时。浓缩反应混合物，用DCM/水使反应停止，过滤出沉淀，得到1.12g(86.9％)(±)-4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物26)。实施例B.13
将化合物(1)(0.0016mol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(21ml)合并，于室温剧烈搅拌8小时。过滤反应混合物，收集固体，用乙醚洗涤(馏分A)，浓缩滤液(馏分B)得到另一种化合物，，合并馏分A和馏分B，用乙醇重结晶，得到0.15g 4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物62)。实施例B.14
氩气中，将化合物(13)(0.000519mol)、LiOH.H2O(0.000517mol)、甲醇(5.0ml)和水(5.0ml)的溶液于室温搅拌16小时。浓缩反应混合物，溶于水，用1.0N HCl(0.52ml)酸化，并搅拌3天。然后，过滤溶液，在滤液中加入过量的1N HCl和甲醇，搅拌该溶液16小时。过滤得到的沉淀并干燥，得到0.18g(72.7％)N-[4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]甘氨酸(化合物16)。实施例B.15
将化合物(32)(0.00378mol)于含有NH3的二噁烷(50ml)中的混合物在压力容器中于85℃加热9天。蒸发溶剂，得到的残余物分配在DCM/水之间，过滤有机层，用乙醇洗涤和浓缩至25ml左右，过滤后得到0.54g(30.3％)(±)-2-[[4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯甲)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基-4-羟基丁酰胺(化合物34)。实施例B.16
将中间体(27)于二甲亚砜中的溶液一次加入NaN3进行处理。并于室温下搅拌28小时。把反应混合物倾入冰中，然后过滤，沉淀物用冷水洗涤和ACN用重结晶，得到0.46g 4-[[4-叠氮基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物68)。
表2-5列出了按照上述实施例之一的方法制备的化合物。表2
Figure A9712145400321
Figure A9712145400331
化合物序号  实施例序号        R1        R2       R3 盐形式
 40414243  B.1bB.1bB.1bB.1b        HC(＝O)OCH2CH3C(＝O)CH3H     C(＝O)CH3C(＝O)OCH2CH3C(＝O)CH3C(＝O)OCH2CH3   -C(＝O)CH3-C(＝O)OCH2CH3-C(＝O)CH3-C(＝O)OCH2CH3
表3
  化合物序号  实施例序号.   Ra     Rb     Rc     Rd     Re
    2344454647484950515253545556575859606667  B.1aB.1aB.1aB.1aB.1aB.1aB.1aB.1aB.1aB 1aB.1aB.1aB.1aB.1aB.1aB.1aB.1aB.1aB.1aB.5bB.5b   HHClHHHHHHHFHCH3HHHFHHHH     HHHHOCH3HHCH3HFFOCH3CH3BrCF3CH3HFC(＝O)CH3HH     HHHHHHHHHHHHHHHHHHHClF     HHClOCF3HOCH3OCH2CH3HOCH3HHOCH3CH3HHHHFHHH     HClClHOCH3HHCH3OCH3FFHCH3OCH3CF3CH3CF3HOCH3ClCl
表4
Figure A9712145400352
表5
Figure A9712145400353
C.药理试验实施例 实施例C.1
一种的快速、灵敏和自动的试验方法可用于抗-HIV剂的体外作用评价。HIV-1可转化T-细胞株，前文(Koyanagi等人，Int J.Cancer，36，445-451，1985)所述对HIV感染特别的敏感和可容纳的MT-4的作用是作为靶细胞株。诱导细胞病作用的HIV的抑制作用作为终点。HIV-1和模拟感染细胞两者的存活能力通过在原处用分光光度法对3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑翁(MTT)的还原作用来评价。50％细胞毒性浓度(CC50，以μM表示)定义为模拟感染对照组样品的吸收值减少50％时的化合物浓度。化合物对HIV感染细胞的保护作用所达到的百分数按下式计算：
Figure A9712145400361
其中(ODT)HIV是在HIV感染细胞中给定浓度的试验化合物的光密度的测定值；(ODC)HIV是未处理的HIV感染细胞的光密度的测定值；(ODC)MOCK是未处理的对照组HIV感染细胞的光密度的测定值；所有的光密度值都是在540nm测定的。按照上式，达到50％保护作用的剂量被定义为50％抑制浓度(IC50，以μM表示)。CC50和IC50的比被定义为灵敏度指数(SI)。试验说明式(I)化合物可有效的抑制HIV-1。具体的IC50、CC50和SI值列于下表6；“IC50(μM)”和“CC50(μM)”两列中括号中的数字是试验的次数，用于计算IC50和CC50的平均值。表6.
Co.No.   IC50(μM)   CC50(μM)     SI
 123456789101112131415161718192021222324252627282930   0.002(96)0.29(10)0.013(12)0.24(10)0.017(13)0.380(6)0.01(11)0.3(28)0.066(12)0.17(5)＞10.4(4)8.1(4)0.11(6)0.031(5)0.061(7)2.8(9)4.3(4)0.001(4)0.013(3)＞100(5)0.002(18)0.014(7)0.34(3)0.068(3)0.029(3)0.068(3)0.056(2)0.003(3)0.005(3)0.04(3)   ＞100(200)＞100(59)51.6(74)53.6(59)47.5(71)＞100(30)＞100(53)14.4(122)54.4(60)＞100(32)6.0(17)＞30(1)＞20(1)9.1(1)44.6(6)79.9(6)＞20(2)＞20(2)10.4(I)4.3(2)8.9(11)＞100(7)36.7(2)36.1(2)51.6(2)59.7(2)46.8(2)＞100(1)8.7(1)16.5(1)   ＞42553＞35039722242793＞263＞142854806830＞602＜1＞2＞17829373228＞4＞20308l0＜14924＞69931065291773883837＞370371741416
Co.No.   IC50(μM)   CC50(μM)   SI
313233343536373839404144454647484950515253545556575859606162   0.019(2)2.0(1)0.002(4)0.057(3)0.70(3)0.005(4)0.011(4)＞100(3)0.078(5)0.002(4)0.013(4)0.003(16)0.43(2)0.040(3)0.082(6)0.074(6)0.091(6)0.079(4)0.031(4)0.003(4)0.41(6)0.005(9)0.052(10)＞74.4(9)0.003(9)0.014(8)0.42(6)0.039(8)6.9(9)0.002(9)   9.6(1)83.4(2)14.1(2)42.3(2)53.0(2)40.9(2)85.0(2)＞100(11)＞20(1)＞100(2)40.2(2)＞100(63)＞100(2)＞100(1)＞20(1)＞20(1)＞20(1)＞20(1)＞20(1)-＞20(1)43.8(6)＞20(7)＞100(7)36.8(6)20(6)＞100(4)71.4(7)53.4(8)＞100(7)   5064262727467580977948-＞256＞416663125＞35087＞233＞2506＞243＞269＞220＞252＞640＞220＞489515＞384-118831418＞24118417＞41666
D.组合物实施例
下面的制剂列举了典型的，适合于给底物和人个体系统用药或局部用药的本发明药物组合物。
在这些实施例中所用的“活性成分”(A.I.)涉及式(I)化合物或其药学上可接受的加成盐。D.1：包衣片剂制备片剂芯子
把100g A.I.、570g乳糖和200g淀粉充分混合，然后用在大约200ml水中的5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮湿润。将湿润的粉末混合物过筛，干燥，再过筛，然后加入100g微晶纤维素和15g氢化的植物油。把所有的物料充分混合并压制成片，得到10000片，每片含有10mg活性成分。包衣
在10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中加入5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液，然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。把10g聚乙二醇熔化并溶解于75ml二氯甲烷。将后一种溶液加入前一溶液中，然后加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的染料悬浮液，把整个物料均化。在进行包衣的装置上用前面得到的混合物给片剂芯子包衣。

Claims (17)

1.下式化合物，其药学上可接受的酸加成盐或其立体化学异构形式，
Figure A9712145400021
其中
R1和R2各自独立的选自氢，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，Ar1，一或二(C1-6烷基)氨基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基，二氢-2-(3H)-呋喃酮，有1或2个各自独立的选自氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羟基、羟基C1-6烷氧基、羧基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰基和噻吩基取代基的C1-6烷基；或
R1和R2可一起形成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，叠氮基或一或二(C1-6烷基)氨基C1-4亚烷基；
R3是氢，Ar1，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；和，
R4、R5、R6、R7和R8各自独立的选自氢，羟基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基或三卤甲氧基；
L是C1-10烷基，C3-10链烯基，C3-10链炔基，C3-7环烷基；或
L是被1或2个独立的选自下述基团的取代基所取代的C1-10烷基：C3-7环烷基；吲哚基或是被1、2、3或4个各自独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基，三卤甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的吲哚基；苯基或是被1、2、3、4或5个各自独立的选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基，三卤甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基；和
Ar1是苯基，或是被1、2或3个各自独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基或三氟甲基的取代基所取代的苯基；
条件是不包括下述化合物： 化合物编号               烷基 R1/R2 R3 R4 R5? R6 R7 R8   abcdefghijklmno 1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙基1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙基1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙基1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙基1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙基4-(2-甲基丙基)苯基甲基1-(4-(2-甲基丙基)苯基乙基4-(2-甲基丙基)苯基甲基3，4-二甲氧基苯基甲基2，3-二甲氧基苯基甲基3，4-二乙氧基苯基甲基2-(3，5-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)乙基2-(3，5-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)乙基苯基甲基苯基甲基 H/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/H HHC6H5HHHHHHHHHHHH CH3HHNO2HHHHHHHHHCH3H HHHHHCF3HHHHHHt-BuHH HNO2HCH3NH2HClHHHHHOHHH HHHHHHHHHHHHt-BuHH HHHHHHHHHHHHHHH
2.按照权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立的选自氢，C1-6烷基，Ar1，或是一或二(C1-6烷基)氨基羰基；或者R1和R2可一起形成吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；R3是氢，C1-6烷基或Ar1；和Ar1是苯基，或是被1、2或3个各自独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基或三氟甲基的取代基所取代的苯基；和L是下式基团其中Alk是C1-6烷二基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、R6、R7和R8各自独立的选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基或三卤甲氧基；或
Ra和Rb一起形成下式的二价基团
    -CH＝CH-NR9-       (a-1)，
    -NR9-CH＝CH-       (a-2)，
    其中R9是氢或C1-4烷基。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中L是C3-10链烯基，或是被1或2个独立的选自C3-7环烷基的取代基所取代的C1-2烷基；吲哚基或是被1、2、3或4个各自独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基，三卤甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的吲哚基；苯基或是被1、2、3、4或5个各自独立的选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基，三卤甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基。
4.按照权利要求1-3中任意一项的化合物，其中L是2，6-二氯苯基甲基。
5.按照权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R6是卤素、氰基或氨基羰基。
6.按照权利要求1-5中任意一项的化合物，其中NR1R2不是氨基。
7.按照权利要求1的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中的化合物是4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氧苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羟基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈。
8.用作药的权利要求1-7中任意一项的化合物。
9.式(I)化合物在制备治疗感染HIV(人免疫缺陷病毒)的主体的药物中的应用，
Figure A9712145400051
其中
R1和R2各自独立的选自氢，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，Ar1，一或二(C1-6烷基)氨基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基，二氢-2-(3H)-呋喃酮，有1或2个各自独立的选自氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羟基、羟基C1-6烷氧基、羧基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰基和噻吩基取代基的C1-6烷基；或
R1和R2可一起形成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，叠氮基或一或二(C1-6烷基)氨基C1-4亚烷基；
R3是氢，Ar1，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；和，
R4、R5、R6、R7和R8各自独立的选自氢，羟基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基或三卤甲氧基；
L是C1-10烷基，C3-10链烯基，C3-10链炔基，C3-7环烷基；或
L是被1或2个独立的选自下述基团的取代基所取代的C1-10烷基：C3-7环烷基；吲哚基或是被1、2、3或4个各自独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基，三卤甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的吲哚基；苯基或是被1、2、3、4或5个各自独立的选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基，三卤甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基；和
Ar1是苯基，或是被1、2或3个各自独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基或三氟甲基的取代基所取代的苯基。
10.下式化合物其中W5是适当的离去基团，和L、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1定义。
11.药物组合物，含有药学上可接受的载体和治疗活性量的权利要求1-7中任意一项要求保护的化合物。
12.制备权利要求11的药物组合物的方法，其特征在于将治疗有效量的权利要求1-7中任意一项要求保护的化合物与药学上可接受的载体直接混合。
13.制备权利要求1化合物的方法，其特征在于
a)使式(II)中间体与式(III)中间体在反应惰性溶剂中进行反应，形成式(I-a)化合物：
Figure A9712145400061
其中R3-R8和L如权利要求1定义；
b)使式(IV)中间体与式(V)中间体在反应惰性溶剂中进行反应，形成式(I-b)化合物：其中R1、R2、R4-R5和L如权利要求1定义；
c)按现有技术中的脱保护技术使中间体(VI)脱保护，形成式(I-c)化合物：其中n是1-4，各个R独立地是卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三卤甲基，三卤甲氧基，，C1-6烷基羰基；
d)使式(VII)中间体与式(VIII)的氨基衍生物在反应惰性溶剂中和在有适当的碱存在下进行反应，形成式(I-d)化合物：
Figure A9712145400072
其中W1是适当的离去基团，和R2-R8如权利要求1定义，当R2含有被保护的羟基部分时，接着按现有技术已知的方法使其脱保护；
e)使式(IX)中间体与式(X)中间体在反应惰性溶剂中进行反应，形成式(I-e)化合物：
Figure A9712145400073
其中W2是适当的离去基团，Ar1和L如权利要求1定义；
f)使式(XI)中间体与式(XII)中间体在反应惰性溶剂中和在有适当的碱存在下进行反应，形成式(I-f-1)化合物：
Figure A9712145400074
其中W3是适当的离去基团，R4-R7如权利要求1定义，R1’和R2’与权利要求1定义的R1和R2相同，但不是氢；
g)使式(XI-b)中间体和式(XII-b)中间体在反应惰性溶剂中和在有适当的碱存在下进行反应，形成式(I-f-2)化合物：
Figure A9712145400081
其中W3是适当的离去基团，Ar1如权利要求1定义，R1和R2与权利要求1定义的R1和R2相同，但不是氢；
或者，如果需要，按照现有技术已知的转化反应使式(I)化合物相互转化；以及如果需要，进一步的用酸处理将式(I)化合物转化成酸加成盐，或者反过来，用碱进行处理将酸加成盐转化成游离碱；以及如果需要，制成它们的立体化学异构体形式。
14.权利要求9定义的化合物和其它抗逆病毒化合物的结合物。
15.按照权利要求14的结合物用作药物。
16.一种含有下述成分的产品同时、分别或依次施用于抗-HIV治疗的结合制剂：(a)权利要求9定义的式(I)化合物和(b)其它抗逆病毒化合物。
17.药物组合物，含有药学上可接受的载体和作为活性成分的(a)权利要求9定义的式(I)化合物和(b)其它抗逆病毒化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101565404B (zh) * 2008-04-21 2012-12-05 太景生物科技股份有限公司 杂环化合物
CN105837525B (zh) * 2016-03-25 2019-05-28 浙江工业大学 2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO311614B1 (no) 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
SI1129079T1 (sl) * 1998-11-10 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituirani triazinski derivati z anti-HIV aktivnostjo
CN1214013C (zh) 1998-11-10 2005-08-10 詹森药业有限公司 抑制hiv复制的嘧啶类
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
AU775360B2 (en) 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
AU2457201A (en) * 1999-12-28 2001-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
WO2001085699A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
AU783981C (en) 2000-05-08 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV replication inhibitors
HUP0401712A3 (en) * 2001-06-26 2009-06-29 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha and pharmaceutical compositions containing them
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
KR20040048920A (ko) 2001-11-01 2004-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(ｇｓｋ저해제)로서의 헤테로아릴 아민
MXPA04004177A (es) 2001-11-01 2004-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de amida como inhibidores de la glicogeno cintasa cinasa 3-beta.
WO2003097806A2 (en) 2002-05-16 2003-11-27 Cytovia, Inc. Substituted 4-aryl-4h-pyrrolo[2,3-h]chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2003241482A1 (en) * 2002-05-16 2003-12-02 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2004050068A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
DE602004015254D1 (de) * 2003-02-07 2008-09-04 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv-inhibierende1,2,4-triazine
CL2004000306A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
EP1797050B1 (en) 2004-08-10 2013-10-23 Janssen Pharmaceutica NV Hiv inhibiting 1.2.4-triazin-6-one derivates
AU2005279615A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Prometic Biosciences Inc. 2,4,6-triamino-s-triazine-based compounds which bind to the tail (Fc) portion of immunoglobulins and their use
TW200626560A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-carbo-or heterocyclic substituted pyrimidines
RU2410379C2 (ru) 2004-09-30 2011-01-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
RU2405778C2 (ru) 2004-09-30 2010-12-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-гетероциклилпиримидины, ингибирующие вич
MX2007005159A (es) 2004-10-29 2007-06-26 Tibotec Pharm Ltd Derivados de pirimidina biciclicos inhibidores del vih.
AU2006259525B2 (en) 2005-06-14 2012-05-24 Gpcr Therapeutics, Inc Pyrimidine compounds
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
DK2004632T3 (da) 2006-03-30 2014-06-16 Janssen R & D Ireland Hiv-inhiberende 5-amidosubstituerede pyrimidiner
BRPI0720858B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
WO2008080965A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
PT2152676E (pt) 2007-04-30 2013-06-25 Prometic Biosciences Inc Derivados de triazina, composições contendo tais derivados, e métodos de tratamento do cancro e de doenças autoimunes usando tais derivados
TW201021855A (en) 2008-11-13 2010-06-16 Taigen Biotechnology Co Ltd Lyophilization formulation
US9058223B2 (en) * 2011-04-22 2015-06-16 Microsoft Technology Licensing Llc Parallel entropy encoding on GPU
HUE031444T2 (en) * 2012-10-24 2017-07-28 Basf Se Herbicide azines
US10941122B2 (en) * 2014-04-11 2021-03-09 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
WO2016059647A2 (en) * 2014-10-13 2016-04-21 SHRI CHHATRAPTI SHIVAJI COLLEGE Maharashtra, India) Triaminotriazine picolinonitrile derivatives as potent reverse transcriptase inhibitor of hiv-1

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2309663A (en) * 1943-01-26 Process fok preparing substituted
DE226474C (zh)
US2817814A (en) 1953-08-13 1957-12-24 Gen Electric Corona detection probe
GB771327A (en) 1953-10-26 1957-03-27 Monsanto Chemicals Production of heat hardenable melamine-formaldehyde condensation products
US2817614A (en) * 1953-10-26 1957-12-24 Monsanto Chemicals Internally plasticized melamine resins and laminates made therewith
JPS4927592B1 (zh) 1970-05-13 1974-07-18
GB1390235A (en) 1971-08-07 1975-04-09 Kakenyaku Kako Kk 2-amino-4,6substituted-s triazines and methods for their preparation
DE3724379A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung feinteiliger magnetischer hexaferritpigmente
JPH07506084A (ja) * 1991-11-12 1995-07-06 ファイザー　インク． 抗腫瘍活性増強用のトリアジン誘導体
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
CN1142817A (zh) * 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101565404B (zh) * 2008-04-21 2012-12-05 太景生物科技股份有限公司 杂环化合物
CN105837525B (zh) * 2016-03-25 2019-05-28 浙江工业大学 2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
EE9700253A (et) 1998-04-15
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ID19599A (id) 1998-07-23
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NZ328854A (en) 2000-10-27
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DK0834507T3 (da) 2004-09-06
US20030199473A1 (en) 2003-10-23
IL121849A0 (en) 1998-02-22
US6962916B2 (en) 2005-11-08
AR008864A1 (es) 2000-02-23
CZ299397A3 (cs) 1998-11-11
NO974368D0 (no) 1997-09-22
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HRP970526B1 (en) 2002-10-31
ATE267179T1 (de) 2004-06-15
US20060189614A1 (en) 2006-08-24
SG53075A1 (en) 1998-09-28
DE69729153D1 (de) 2004-06-24
SK285241B6 (sk) 2006-09-07
HU9701596D0 (en) 1997-11-28

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