JPH07506084A - 抗腫瘍活性増強用のトリアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗腫瘍活性増強用のトリアジン誘導体 発明の背景 本発明は、２，４．６−トリアミノトリアジン、及び抗癌剤に対する腫瘍細胞の 感作剤としてのその用途に関する。

癌の化学療法においては、抗癌剤の有効性が腫瘍細胞の耐性によってしばしば制 限される。結腸、膵臓、腎臓及び肝臓などの腫瘍の中には、一般に、先天的な耐 性を有するものがあり、その他の応答性腫瘍も、化学療法の過程でしばしば耐性 を獲得する。マルチドラッグ・レジスタンス（ＭＤＲ）現象の特徴は、アドリア マイシン、ダウノマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダクゾール、ア ドリアマイシンＤ及びエトポシドを含む耐性の標的への腫瘍細胞の交差耐性であ る。耐性細胞は、ｍｄｒｌ遺伝子の過剰発現にしばしば関連している。この遺伝 子産物は、ＡＴＰ依存性流出（ｅｆｆｌｕｘ）ポンプとして作用する１４０−２ ２０ｋｄ）ランスメンブレンホスホグリコプロティン（Ｐ−グリコプロティン） のファミリーである。従って、この流出メカニズムが、抗癌剤の細胞内レベルを 低く維持し、癌細胞の生存を可能にすると考えられてきた。

近年、ＭＤＲ現象を逆転させるために、ベラパミル、ニフェジピン、ジルチェゼ ムなどの種々の物質がｉｎ　ｖｉｔｒｏの実験系で用いられてきた。更に最近で は、これらの薬物の一部がＭＤＲリバーシング剤として臨床的に試験されてきた 。ベラパミルやトリフルオロペラジンの場合には、有効性はほとんど観察されな かった。従って、有効なＭＤＲリバーシング剤の必要性が存在する。

欧州特許出願９０７３３Ａ号には、２，４．６−トリアミノ−１，３，５−トリ アジンが組織低酸素症の治療に有益であることが報告されている。

発明の要約 本発明は、式 ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になった場合には 式（式中、Ｒ７は水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、又はアルコキシ部 分がそれぞれ炭素原子１〜３個であってアルキル部分が炭素原子１〜３個である ジアルコキシフェニルアルキル基であり、Ｑ及びＱｌはそれぞれ水素原子、炭素 原子１〜３個のアルキル基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、フン素原子、臭 素原子、ヨウ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１ 〜３個のアルキルアミノ基、又は炭素原子２〜６個のジアルキルアミン基であり 、そしてＱ及びＱｌは一緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基 であることができるものとする） で表わされる部分であり； Ｒ３は水素原子又は炭素原子１〜３個のアルキル基であり、Ｒ４は（ａ＞水素原 子、（ｂ）炭素原子１〜３個のアルキル基、（ｃ）式（式中、Ｘ及びＸｌはそれ ぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素原子１〜３ 個のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオ ロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキルアミノ基、又は炭素原子２ 〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｘ及びｘｌは一緒になってメチレンジオキ シ基又はエチレンジオキシ基であることができるものとし、ｎはＯ又はｌの整数 であり、そしてＸ２は水素原子、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、又はヒドロ キシ基である） で表わされるアラルキル基であるか、あるいは（ｄ）式（式中、Ｚ及びＺｌはそ れぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素原子１〜 ３個のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフル オロメチル基、アミン基、炭素原子１〜３個のアルキルアミノ基又は炭素原子２ 〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｚ及びＺｌは一緒になってメチレンジオキ シ基又はエチレンジオキシ基であることができるものとし、ｍはＯ又は１の整数 であり、Ｗは酸素原子、硫黄原子又は単結合であり、Ａは炭素原子２〜４個のア ルキレン基である） で表わされるアラルキル基であり、そしてＲ１及びＲ４はそれらが結合している 窒素原子と一緒になった場合には式 （式中、Ｐ及びＰｌはそれぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、炭素 原子１〜３個のアルコキシ基、フン素原子、臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、 アミン基、炭素原子１〜３個のアルキルアミノ基、又は炭素原子２〜６個のジア ルキルアミノ基であり、Ｐ及びＰｌは一緒になってメチレンジオキシ基又はエチ レンジオキシ基であることができるものとし、Ｒ８は水素原子、炭素原子１〜３ 個のアルキル基、又はアルコキシ部分がそれぞれ炭素原子１〜３個であってアル キル部分が炭素原子１〜３個であるジアルコキシフェニルアルキル基である）で 表わされる部分であり； Ｒは（ａ）水素原子、　（ｂ）炭素原子１〜３個のアルキル基、　（Ｃ）ベンゾ ジオキサン−２−イルメチル基、　（ｄ）式（式中、Ｙ及びＹｌはそれぞれ水素 原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素原子１〜３個のアル コキシ基、７）素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチル 基、炭素原子１〜３個のアルキルアミノ基、又は炭素原子２〜６個のジアルキル アミノ基であり、Ｙ及びＹｌは一緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジ オキシ基であることができるものとし、ｐは０又は１の整数であり、そしてＹ２ は水素原子、ヒドロキシ基、又は炭素原子１〜３個のアルコキシ基である） で表わされるアラルキル基であるか、あるいは（ｅ）式（式中、Ｔ及びＴ１はそ れぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素原子１〜 ３個のアルコキシ基、フン素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフル オロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキルアミノ基、又は炭素原子 ２〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｔ及びＴ１は一緒各こなってメチレンジ オキシ基又はエチレンジオキシ基であることができるものとし、ｑはＯ又は１の 整数であり、Ｂは酸素原子、硫黄原子又は単結合であり、Ｄｌよ炭素原子２〜４ 個のアルキレン基である）で表わされるアラルキル基であり、Ｒ６は水素原子、 又は炭素原子１〜３個のアルキル基であり、そしてＲ３及びＲ６は、それらが結 合している窒素原子と一緒になった場合には、式 （式中、Ｕ及びＵｌはそれぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、炭素 原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、 トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキルアミノ基、又は 炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｕ及びＵｌは一緒になってメチ レンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であることができるものとし、Ｒ３は水 素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、又はアルコキシ部分がそれぞれ炭素原 子１〜３個であってアルキル部分が炭素原子１〜３個であるジアルコキシフェニ ルアルキル基である） で表わされる部分であるが、 但し、ｘ２がヒドロキシ基又は前記アルコキシ基である場合にはｎは１であるも のとし、そしてＹ２がヒドロキシ基又は前記アルコキシ基である場合にはｐは１ であるものとする］ で表わされる化合物、及び製薬学的に許容することのできるその酸付加塩に関す る。

好ましいグループの化合物は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子 と一緒になった場合には、式 （式中、Ｑは６−メトキシ基であり、Ｑ’は７−メトキシ基であり、Ｒ７は水素 原子、又はアルコキシ部分がそれぞれ炭素原子１〜３個であってアルキル部分が 炭素原子１〜３個であるジアルコキシフェニルアルキル基である）で表わされる 部分を形成し： Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になった場合には式（式中 、Ｐは６−メトキシ基であり、Ｐｌは７−メトキシ基であり、Ｒ８は水素原子で ある） で表わされる部分を形成し； Ｒ５が水素原子、ベンゾジオキサン−２−イルメチル基、又は式（式中、Ｙ及び Ｙｌはそれぞれ炭素原子１〜３個のアルコキシ基であり、Ｙ２は水素原子であり 、ｐは１である） で表わされるアラルキル基である化合物である。このグループに含まれる特に好 ましい化合物は、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ５が式（式中、Ｙは３−メトキシ基 であり、ｙｌは４−メトキシ基である）で表わされるアラルキル基であり、Ｒ６ が水素原子である化合物：Ｒ７が３．４−ジメトキシベンジル基であり、Ｒ５が ベンゾジオキサン−２−イルメチル基であり、Ｒ６が水素原子である化合物；及 びＲ７が３．４−ジメトキシベンジル基であり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素原 子である化合物である。

好ましい第２のグループの化合物は、Ｒ，及びＲ２が、それらが結合している窒 素原子と一緒になった場合には、式 （式中、Ｑは６−メトキシ基であり、Ｑｌは７−メトキシ基であり、Ｒ７は水素 原子、又はアルキル部分がそれぞれ炭素原子１〜３個であってアルキル部分が炭 素原子１〜３個であるジアルコキシフェニルアルキル基である）で表わされる部 分を形成し；Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が式（式中、ｎは１である） で表わされるアラルキル基であり；Ｒ５が式（式中、ｐは１であり、Ｙ２は水素 原子である）で表わされるアラルキル基であり、Ｒ６が水素原子である化合物で ある。このグループに含まれる特に好ましい化合物は、Ｒ７が水素原子であり、 Ｘが３−メトキシ基であり、Ｘｌが４−メトキシ基であり、Ｘ２が水素原子であ り、Ｙが３−メトキシ基であり、Ｙｌが４−メトキシ基である化合物；Ｒ７が３ ，４−ジメトキシベンジル基であり、Ｘが３−メトキシ基であり、Ｘｌが４−メ トキシ基であり、Ｘ２が水素原子であり、Ｙが３−メトキシ基であり、Ｙｌが４ −メトキシ基である化合物；Ｒ７が水素原子であり、Ｘが３−メトキシ基であり 、ｘｌが４−メトキシ基であり、Ｘ２がメトキシ基であり、Ｙが３−メトキシ基 であり、Ｙｌが４−メトキシ基である化合物；Ｒ７が水素原子であり、Ｘが水素 原子であり、Ｘｌが４−アミノ基であり、ｘ２が水素原子であり、Ｙが３−メト キシ基であり、Ｙｌが４−メトキシ基である化合物；Ｒ７が３，４−ジメトキシ ベンジル基であり、Ｘが３−メトキシ基であり、Ｘｌが４−メトキシ基であり、 Ｙが３−メトキシ基であり、Ｙｌが４−メトキシ基である化合物；及びＲ７が３ ，４−ジメトキシベンジル基であり、Ｘが水素原子であり、Ｘｌが４−アミン基 であり、Ｙが３−メトキシ基であり、Ｙｌが４−メトキシ基である化合物である 。

本発明は、式（Ｉ）で表わされる化合物を、Ｐ−グリコプロティン阻害量で、Ｐ −グリコプロティン阻害治療が必要な哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類 においてＰ−グリコプロティンを阻害する方法も包含する。好ましい方法は、前 記の哺乳類が癌に罹病したヒトであり、化学療法剤の抗癌有効量を前記のヒトに 投与する前、同時又は後に前記化合物を投与する方法である。

本発明は、Ｐ−グリコプロティン阻害量の式（１）で表わされる化合物、製薬学 的に許容することのできる担体、及び場合により、抗癌有効量の化学療法剤を含 む、哺乳類投与用の医薬組成物も包含する。

前記したように、式（Ｉ）の化合物は、製薬学的に許容することができる酸付加 塩を形成する。前記の製薬学的に許容することができる酸付加塩には、限定する ものではないが、ＨＣＩ、ＨＢｒ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３Ｐ０．、ＣＨ３ Ｓ。

３Ｈ，Ｃ６Ｈ５５Ｏ３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸及 びコノ１り酸との塩が含まれる。これらの式（Ｉ）の化合物が、更に塩基性窒素 を含む場合には、通常の一酸付加塩だけでなく、二酸付加塩（例えば、二塩酸塩 ）を形成することも勿論可能である。

当業者には理解されるように、式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を含む可能性が ある。これらすべての可能な異性体は、本発明の範囲内にあるものと考える。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は、２．　４．　６−ドリクロロー１．　３．　５−）リアジン （塩化シアヌル）と、１当量の適当なアミンＲ，Ｒ２ＮＨとを反応させ、続いて 、その生成物である２、４−ジクロロ−６−アミノ−１，３，５−トリアジン誘 導体と第２の１当量の適当なアミンＲ３Ｒ４ＮＨとを反応させ、その後、その生 成物である２−クロロ−４，６−ジアミツー１．３．５−トリアジンと第３の１ 当量の適当なアミンＲＲＮＨとを反応させて調製する。この操作を更に詳細に説 明すると、塩化シアヌル１モル当量とアミンＲ，Ｒ２ＮＨＩモル当量と最低量の 水に溶解した無機塩基例えばアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属重炭酸塩１ モル当量とを、水混和性溶媒、例えば、ジオキサン、ジメチルアセトアミド又は Ｎ−メチル−２−ピロリドン中で化合させ、温度０〜１００℃で１〜４８時間維 持する。

生成物は、ろ過することができる。あるいは、反応混合物を水で冷却し、生成物 をろ過するか、又は水混和性溶媒、例えば塩化メチレン若しくは酢酸エチルで抽 出することができる。抽出溶媒を分離し、蒸発させることにより、生成物が得ら れる。しばしば、残渣を有機溶媒によるトリチュレーションで結晶化させ、そし て更に再結晶化又はカラムクロマトグラフィーによって精製することができ単離 した２、４．−ジクロロ−６−アミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を、シア ヌル酸とＲ，Ｒ２ＮＨとの反応で説明した方法と類似の方法で、更に第２のアミ ンＲ３Ｒ４ＮＨと反応させることができる。生成物である２−クロロ−４，６− ジアミツー１．　３．　５−）リアジン誘導体の単離及び精製は、基本的には前 記の方法と同じである。

続いて、単離した２−クロロ−４，６−ジアミツー１．　３．　５−１−リアジ ン誘導体を、必須の塩素化合物とＲ，Ｒ２ＮＨ及びＲ１Ｒ４ＮＨとの反応に関し て説明した方法と類似の方法で、アミンＲ５Ｒ６ＮＨと反応させる。単離及び精 製も類似の方法で行う。

式（Ｉ）の構造において、アミノ置換基Ｒ，Ｒ２Ｎ、Ｒ３Ｒ，Ｎ又はＲ５Ｒ６Ｎ のいずれかが同一である場合には、２モル当量のアミンと塩化シアヌルとを２モ ル当量の無機塩基と共に反応させるのが便利である。

本発明の生成物は、適当な酸のエタノール性溶液に遊離塩基を加えることによっ て、容易に酸付加塩に変換することができる。更に必要な場合には、再結晶化に よって塩の精製を行うことができる。

酸付加塩から遊離塩基の生成は、塩の水溶液又は懸濁液を少なくとも１当量の有 機又は無機塩基で処理し、次いで、その遊離塩基生成物を水非混和性溶媒、例え ば酢酸エチル又は塩化メチレンで抽出することにより簡単に実施することができ る。溶媒を除去すると、所望の塩基が得られる。

式（１）の化合物は、Ｐ−グリコプロティン、特にヒトのｍｄｒｌプロティン、 又は生体異物の輸送に参加するＰ−グリコプロティン関連及び膜関連タンパク質 、又は膜、例えば真核生物及び原核生物起源の細胞膜、例えばｐｍｆｄｒを横切 るタンパク質の機能の阻害剤である（なお、前記の例示には限定されない）。

一般式（Ｉ）に含まれる化合物は、癌、マラリア、ウィルス感染症例えばＡＩＤ Ｓの併用化学療法、敗血症ショック症候群や炎症の治療に有用であり、そしてＰ −グリコプロティン又はＰ−グリコプロティン関連機能性タンパク質の存在によ って制限されている生体異物の増強に有効であることができる。式（１）の化合 物は、アドリアマイシン、ダウノマイシン、エトポシド、エピポドフィロトキシ ン１８　（ｃｏｎｇｅｎｅｒｓ）、アクチノマイシンＤ１エメチン、ダクゾール 、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロロキン、アントラサイクリン抗生物質 、及び前記の例示に構造的及び機能的に関連している薬物の活性／薬効を、特に これらの薬物の活性がＰ−グリコプロティン、例えば、ヒトｍｄｒｌプロティン 又はＰ−グリコプロティン関連タンパク質の存在及び機能によって制限されてい ることが示されて場合において、増強する。

本発明の化合物は、細胞内薬物残留アッセイ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ　ＤｒｕｇＲｅ ｔｅｎｔｉｏｎ　Ａｓ５ａｙ）を用いて、化学療法剤の相乗剤として評価する。

このアッセイは、放射能標識を付した薬物の細胞内残留に関する化合物の効果を 研究するために設計された。本発明の場合には、多剤抵抗性のヒト腫瘍細胞ＫＢ ＶＩによって、１４ｃｍアドリアマイシン残留を測定する。

ＫＢＶＩ細胞は、ビンブラスチン１μｇ／ｍｌと１０％加熱不活性化牛脂児血清 を含み、グルタミン、ペン・ストレツジ及びガラマイシンを補充したＤＭＥＭ高 グルコース培地の中で、単一層としてルーチン的に組織培養されている。

アッセイプロトコル（以下に説明）は、微細な修正により、組織培養で培養され る広範なセルラインに適用可能であるのが好ましい。

アッセイプロトコル： （１）ビンブラスチンの不在下で、１．２Ｘ１０Ｅ６細胞／２ｍｌ／ウェルで、 複製６−ウェル組織培養プレートに播種する。

（２）高湿度のインキュベーター（５％Ｃｏ２）中で３７度にて２４時間インキ ュベートする。

（３）使用済みの培地を吸引除去し、新鮮な培地〔アドリアマイシン中の２μＭ （ラベルを付していないアドリアマイシン２μＭ＋１４Ｃ−Ａｄｒ２０００００ Ｃｐｍ））　２ｍｌ／ウェル、及び供試薬剤（濃度：Ｏ−０−１Ｏ０ｐで単一層 上に重ねる。

（４）続いて、高湿度インキュベーター中で３７度にて３時間インキュベートし 、培地を除去し、水冷緩衝塩水２ｍｌで単一層を２回洗う。

（５）トリプシン／ＥＤＴＡ０．５ｍｌを用いて単一層を剥がし、剥がれた細胞 を集めてシンチレーション瓶に移す。緩衝塩水０．５ｍｌでウェルを１回洗浄し 、細胞の入った同じ瓶に加える。

（６）ベックマン・レディー・セーフ・シンチレーション液５ｍｌを瓶に入れ、 渦を作り、シンチレーションカウンタを使ってサンプルごとに放射能を測定する （サンプル１つにつき１０分）。

（７）バックグラウンド・コントロール用：単一層を１５分間４度でインキュベ ートし、培地を除去し、Ａｄｒを含有し水冷の新鮮な培地を加える（ステップ３ 参照）。３時間にわたって４度インキュベートした後で培地を除去し、水冷緩衝 塩水２ｍｌで単一層を２回洗い、続いて、ステップ５と同様に進行する。

（８）結果を、以下に規定するように、Ｔ／Ｃ及びＥＤ３Ｘ値で示す。

Ｔ／Ｃ＝Ａｄｒのｐｍｏ　ｌ　ｅ／供試薬で処理した細胞１０Ｅ６ＥＤ３ｘ＝放 射能標識を付したＡｄｒの細胞内蓄積の３倍に増加、すなわちＴ／Ｃ＝３をもた らす供試薬の濃度。

計算 比ｃｐｍ＝サンプルｃｐｍ−バックグラウンドｃｐｍ比活性＝ｃｐｍ／Ａｄｒの 総濃度 ｐｍｏｌｅ　Ａｄｒ−比ｃｐｍ／比活性細胞１０Ｅ６当たりの　ｐｍｏｌｅ　Ａ ｄｒ＝（ウェル当たりのｐｍｏｌｅＡｄ　ｒ／ウェル当たりの細胞数）Ｘ１０Ｅ ６細胞前記したとおり、本発明の化合物とその塩は、化学療法剤の抗癌効果の相 乗強化に有益である。このような抗癌剤としては、アドリアマイシン、ダウノマ イシン、アクラシノマイシンＡ１アクチノマイシンＣ１アクチノマイシンＤ１ミ スラマイシン、トイヨマイシン、ビンブラスチン、メイタンシン、プルセアンチ ン、ホモハリントニン、アンゲインジン、ネオカルジノスタチン、マイトマイシ ンＣ１及びアンスラマイシンを挙げることができる。

本発明の化合物は、化学療法剤の投与の２４時間前から７２時間後までに投与す ることができる。前記の薬物と共に投与する場合には、同じ製剤の同時投与かあ るいは別々に摂取させることができる。

本発明の化合物は一般に、抗癌剤とは別に投与する場合も、組み合わせて投与す る場合も、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、及び場合により、化学療法剤、 そして製薬学的に許容することのできるビヒクル又は希釈剤を含む医薬組成物の 形で一般に投与される。こうした組成物は、所望の投与様式に適するように固体 又は液体のビヒクル又は希釈剤を用いて通常の方法で一般に、製剤化する。すな わち、経口投与の場合には、錠剤、硬又は軟ゲル化の形であり、非経口投与の場 合には、懸濁液の注射剤溶液の形などである。

ヒトを含む哺乳動物において抗癌剤の相乗強化に用いる場合には、式（Ｉ）の化 合物を、１回又は数回に分けて、約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの量で与 える。より好ましい投与量範囲は２〜５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。ただし、 特定の場合には、医師の自由判断に委ねて、より広い範囲の外側の投与量が必要 とされることがある。好ましい投与経路は一般に経口である。ただし、特定の場 合、例えば病気のために経口吸収が健康を損なう場合、又は患者が飲み込めない 場合には、非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内、皮下）が望ましい。

本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明の範囲はそれらによって限定 されるものではない。

去施且上 ２４−ビス−６７−シメトキシー１２３４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ ル　−６−２−３４−ジメトキシフェニル　エチルアミノ二１２ユ、ｉ二上ユＩ ２ヱ土Ｚヱ五二上２−クロロ−４，６−ビス−（６，７−シメトキシー１．　２ ．３．　４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）　−１，３，５−）リアジ ン（１，５ｇ、３．０１ｍＭ）と２−　（３，４−ジメトキシフェニル）エチル アミン（５９９ｍｇ、３゜３０ｍＭ）をジオキサン（１５ｍｌ）と水酸化ナトリ ウム溶液（ＩＭ、５ｍ１）中で１８時間にわたって還流下で攪拌した。この混合 物を冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（３ Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。

綿栓を通してろ過し、濃縮した後、ベンゼン（２Ｘ２０ｍｌ）から蒸発させると 泡状物が得られた。この泡状物を濃縮塩化メチレン溶液として、シリカゲル（０ ゜０４０−０．０６３ミクロン、５０ｇ）を含むカラム（２５ｍｍ）に適用した 。

この生成物を５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させると、遊離塩基１．８５ ｇが得られた。この物質を熱エタノール中に溶解させ、リン酸／エタノール溶液 （ＩＭ、３．２ｍ１）で処理した。冷却すると、融点２２５〜２２７℃の結晶物 質１．６ｇ　（７２％）が得られた。

去施撚１ ２４−ビス−６７−シメトキシー１２３４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ ル　−６−２−２３−ジメトキシフェニル　エチルアミノ二１　３　５−上ユニ ２ヱ土Ｚヱ五二上２−クロロ−４，６−ビス−（６，７−シメトキシー１．　２ ．　３．　４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１，３，５−トリアジ ン（１，３２ｇ、２゜６５ｍＭ）と２−　（２，３−ジメトキシフェニル）エチ ルアミン（５３８ｍｇ、２．９７ｍＭ）をジオキサン（１０ｍｌ）と水酸化ナト リウム溶液（ＩＭ、３ｍ１）中で１８時間にわたって還流下で攪拌した。この混 合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（ ３×４０ｍ１）で抽出した。分離有機層を綿栓を通してろ過し、濃縮した後、ベ ンゼン（２Ｘ２０ｍｌ）から蒸発させると泡状物が得られた。この泡状物を濃縮 塩化メチレン溶液として、シリカゲルを含むカラム（２５ｍｍ）に適用した。こ の生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させると、遊離塩基１．４２ｇが 得られた。この物質（１゜１７ｇ）を熱エタノール中に溶解させ、リン酸／エタ ノール溶液（ＩＭ、２．２ｍ１）で処理した。エタノール／水から再結晶させる と、融点２２０〜２２２℃の結晶物質１．０８ｇ　（５５％）が得られた。

大施町主 ２４−ビス−６７−シメトキシー１２３４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ ル　−６−２−フェニルエチルアミノ　−１　３　５−）リアジンホスフェート ２−クロロ−４，６−ビス−（６，７−シメトキシー１．　２．　３．４−テト ラヒドロイソキノリン−２−イル）　−１，３，５−）リアジン（２，０ｇ、４ ．　０２ｍＭ）と２−フェニルエチルアミン（５０９ｍｇ、４．２ｍＭ）をジオ キサン（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）中で１８時間に わたって還流下で攪拌した。この混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液（５ ０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。綿栓を通してろ 過し、濃縮した後、ベンゼン（２Ｘ２０ｍｌ）から蒸発させると泡状物が得られ た。この泡状物を濃縮塩化メチレン溶液として、シリカゲル（０，０４０〜０． ０６３ミクロン、５０ｇ）を含むカラム（２５ｍｍ）に適用した。この生成物を ５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させると、遊離塩基１．２５ｇが得られた。

この物質を熱塩化メチレン中に溶解させ、リン酸／エタノール溶液（ＩＭ、２． ３ｍ１）で処理した。エタノールを加え、塩化メチレンが除去されるまで煮沸し た。冷却すると、融点２１９〜２２１℃の結晶物質１．０ｇ　（３７％）が得ら れた。

大施匿土 ２．４−ビス−（６，７−シメトキシー１，２，３．４−テトラヒドロイソキノ リン−２−イル）−６−（２−［４−メトキシフェノキシフエチルアミノ）−１ ゜３５−トリアジンホスフェート ２−クロロ−４，６−ビス−（６，７−シメトキシー１．　２．　３．　４−テ トラヒドロイソキノリン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（１，’５ｇ、 ３．０１）と２−（４−メトキシフェノキシ）エチルアミン（５５４ｍｇ、３． ３１ｍＭ）をジオキサン（１５ｍｌ）と水酸化ナトリウム溶液（ＩＭ、５ｍ１） 中で１８時間にわたって還流下で攪拌した。この混合物を冷却し、飽和塩化ナト リウム溶液（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。

綿栓を通してろ過し、濃縮した後、ベンゼン（２Ｘ２０ｍｌ）から蒸発させると 泡状物が得られた。この泡状物を濃縮塩化メチレン溶液として、シリカゲル（０ ，０４０−０，０６３ミクロン、５０ｇ）を含むカラム（２５ｍｍ）に適用した 。この生成物を４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させると、遊離塩基１．７２ ｇが得られた。この物質を熱塩化メチレン中に溶解させ、リン酸／エタノール溶 液（ＩＭ、２．８ｍ１）で処理した。エタノールを加え、塩化メチレンが除去さ れるまで煮沸した。この溶液をヘキサンで飽和させ、冷却すると、融点１９３〜 １９４℃の結晶物質１．６８ｇ　（７７％）が得られた。

去施且旦 ２４−ビス−６７−シメトキシー１２３４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ ル　−６−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミン　−１３５−トリアジンホ スフェート ２−クロロ−４，６−ビス−（６，７−シメトキシー１．　２．　３．　４−テ トラヒドロイソキノリン−２−イル）−１，３，５−）リアジン（１，５ｇ、３ ．　０１）と２−（アミノメチル）ベンゾジオキサン（９９４ｍｇ、６゜０２ｍ Ｍ）をジオキサン（１５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）中で１ ８時間にわたって還流下で攪拌した。この混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム 溶液（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。綿栓を 通してろ過し、濃縮した後、ベンゼン（２Ｘ２０ｍｌ）から蒸発させると泡状物 が得られた。この泡状物を濃縮塩化メチレン溶液として、シリカゲル（０，０４ ０〜０．０６３ミクロン、５０ｇ）を含むカラム（２５ｍｍ）に適用した。この 生成物を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させると、遊離塩基１．８ｇが得ら れた。

この物質を熱塩化メチレン中に溶解させ、リン酸／エタノール溶液（ＬＭ、２゜ ９　ｍ　ｌ　）で処理した。エタノールを加え、塩化メチレンが除去されるまで 煮沸した。冷却すると、融点１８２〜１８４℃の結晶物質１．３０ｇ　（６０％ ）が得られた。

去施且旦 ２　４　６−）リス−６７−シメトキシー１２３４−テトラヒドロイソキノール −２−イル　−１　３　５−）リアジン６．７−シメトキシー１．　２．　３． 　４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（４゜４３ｇ、１８．３３ｍＭ）と塩化 シアヌル（１，１３ｇ、６．１１ｍＭ）をジオキサン（５０ｍｌ）と水酸化ナト リウム溶液（ＩＮ、４０ｍ１）中で１８時間にわたって還流下で攪拌した。この 混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン （３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。綿栓を通してろ過し、濃縮した後、ベンゼン（２ Ｘ２０ｍｌ）から蒸発させると泡状物が得られた。この泡状物を塩化メチレン／ エチルエーテルから結晶させると、融点１６６〜１６９℃の結晶物質２．９１ｇ 　（７３％）が得られた。

入施且ヱ ２−６７−シメトキシー１２３４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４ ６−ビス　２−（３４−ジメトキシフェニル　エチルアミノ−１３５−トリアジ ンホスフェート ２−クロロ−４，６−ビス−（２−（３，４−ジメトキシ）フェニルエチルアミ ノ）−１，３，５−トリアジン（２，５ｇ、５．２７ｍＭ）と６，７−シメトキ シーー１．　２．　３．　４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１，２５ｇ、 ５゜２７ｍＭ）をジオキサン（３０ｍｌ）と水酸化ナトリウム溶液（ＩＮ、６ｍ １）中で４時間にわたって還流下で攪拌した。この混合物を冷却し、飽和塩化ナ トリウム溶液（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した 。綿栓を通してろ過し、濃縮した後、ベンゼン（２Ｘ２０ｍｌ）から蒸発させる と泡状物が得られた。この泡状物を濃縮塩化メチレン溶液として、シリカゲル（ ０゜０４０−０．０６３ミクロン、５０ｇ）を含むカラム（２５ｍｍ）に適用し た。

この生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させると、遊離塩基２．　２４ ｇが得られた。この物質を熱塩化メチレン中に溶解させ、リン酸／エタノール溶 液（ＩＭ、３．７ｍ１）で処理した。エタノールを加え、塩化メチレンが部分的 に除去されるまで煮沸することによりゼラチン状の固体が沈殿した。残留エチル エーテルとヘキサンをろ４死、トリチュレーションすると、融点１７９〜１８１ ℃の非晶質固体１．８ｇ　（４７％）が得られた。

去施旦旦 ２−６７−シメトキシー１２３４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル　−４ ６−ビス−２−メトキシ−２−２３−ジメトキシフェニルエチルアミノ　−１　 ３　５−）リアジンホスフェート２．４−ジクロロ−６−（６，７−シメトキシ ー１．　２．　３．　４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１，３，５ −トリアジン（１，０ｇ、２．９３ｍＭ）と２−メトキシ−２−（２，３−ジメ トキシフェニル）エチルアミン（１゜４８ｇ、５．９８ｍＭ）　（ローゼンムン ト（Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ）、ノスナゲル（Ｎｏｔｈｎａｇｅｌ）、リーゼンフエ ルト　（Ｒｉｅｓｅｎｆｅｌｄｔ）　、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　、１９２７．６０ ．３９２−３９８）をジオキサン（１５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ １５ｍｌ）中で１８時間にわたって還流下で攪拌した。この混合物を冷却し、飽 和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ４０ｍｌ）で 抽出した。綿栓を通してろ過し、濃縮した後、ベンゼン（２Ｘ２０ｍｌ）から蒸 発させると泡状物が得られた。この泡状物を濃縮塩化メチレン溶液として、シリ カゲル（０，０４０〜０．０６３ミクロン、５０ｇ）を含むカラム（２５ｍｍ） に適用した。この生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離さぜると、遊離塩 基９８０ｍｇが得られた。この物質を熱エタノール中に溶解させ、リン酸／エタ ノール溶液（ＬＭ、１．５ｍ１）で処理した。

エタノールを真空下で除去し、次いで塩化メチレンとエーテル中に溶解させた。

蒸発によって、融点１３５〜１３９℃の非晶質の物質９９０ｍｇ　（４３％）が 得られた。

去施町１ ２−６７−シメトキシー１２３４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル　−４ ６−ビス−２−メトキシ−２−３４−ジメトキシフェニルエチルアミノ　−１　 ３　５−トリアジンホスフェート２．４−ジクロロ−６−（６，７−シメトキシ ー１．　２．　３．　４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１，３，５ −４リアジン（３２８ｍｇ、０．９６ｍＭ）と２−メトキシ−２−（３，４−ジ メトキシフェニル）エチルアミン（０゜５ｇ、２．０２ｍＭ）　（ローズムント （Ｒｏｓｅｍｕｎｄ）、ノスナゲル（Ｎ。

ｔｈｎａｇｅｌ）、リーゼンフエルト　（Ｒｉｅｓｅｎｆｅｌｄｔ）、Ｃｈｅｍ 。

Ｂｅｒ、、１９２７．６０．３９２−３９８）をジオキサン（１５ｍｌ）と飽和 炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）中で１８時間にわたって還流下で攪拌した 。

この混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチ レン（３＝４０ｍｌ）で抽出した。綿栓を通してろ過し、濃縮した後、ベンゼン （２＝２０ｍｌ）から蒸発させると泡状物が得られた。この泡状物を濃縮塩化メ チレン溶液として、シリカゲル（０，０４０−０，０６３ミクロン、５０ｇ）を 含むカラム（２５ｍｍ）に適用した。この生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサン で溶離させると、遊離塩基３７０ｍｇが得られた。この物質を熱エタノール中に 溶解させ、リン酸／エタノール溶液（ＬＭ、０．　６ｍ１）で処理した。この溶 液をヘキサンで飽和させ、冷却すると、融点１３２〜１４０℃の三角柱状結晶（ プリズム）１８５ｍｇ　（２４％）が得られた。

去施呵上立 ２−６７−シメトキシー１−３４−ジメトキシベンジル　−１２３４−テトラヒ ドロイソキノリン−２−イル　−４−６７−シメトキシー１２３４−テトラヒド ロイソキノリン−２−イル　−６−アミノ−１３５−トリアジン　イ　−光塩 ２−クロロ−４−（６，７−シメトキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ イソキノリン−２−イル）−６−アミノ−１，３，５−）リアジン（２，０ｇ、 ６゜２２）と１．　２．　３．　４−テトラヒドロパパベリン塩酸塩（２，６ｇ 、６．２２ｍＭ）をジオキサン（１２ｍｌ）と水酸化ナトリウム溶液（ＩＮ、１ ３ｍ１）中で１８時間にわたって還流下で攪拌した。この混合物を冷却し、飽和 塩化ナトリウム溶液で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。綿栓 を通してろ過し、濃縮した後、ベンゼン（２Ｘ２０ｍｌ）から蒸発させると泡状 物が得られた。この泡状物を濃縮塩化メチレン溶液として、シリカゲル（０，０ ４０〜０゜０６３ミクロン、１００ｇ）を含むカラム（３５ｍｍ）に適用した。

この生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させると、遊離塩基３．２８ｇ が得られた。

２Ｎ臭化水素酸／メタノールで臭化水素酸塩に変換し、蒸発乾固し、エタノール ／ヘキサンから再結晶させると、融点１５０℃の非晶質の固体２．　４６ｇ　（ ５６％）が得られた。

去施且よ上 ２−６７−シメトキシー１２３４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル　−４ −３３−ジフェニルプロピルアミノ　−６−アミノ−１３５−トリアジンホスフ ェート ２−クロロ−４−（６，７−シメトキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ イソキノリン−２−イル）−６−アミノ−１，３，５−トリアジン（２，０ｇ、 ６゜２２）と３，３−ジフェニルプロピルアミン（１，３５ｇ、６．２２ｍＭ） をジオキサン（１２ｍｌ）と水酸化ナトリウム溶液（ＩＮ、１３ｍ１）中で１８ 時間にわたって還流下で攪拌した。この混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム溶 液（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。綿栓を通 してろ過し、濃縮した後、ベンゼン（２Ｘ２０ｍｌ）から蒸発させると泡状物が 得られた。この泡状物を濃縮塩化メチレン溶液として、シリカゲル（０，０４０ 〜０．０６３ミクロン、１００ｇ）を含むカラム（３５ｍｍ）に適用した。この 生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させると、遊離塩基２．９ｇが得ら れた。この物質を熱エタノール中に溶解させ、リン酸／エタノール溶液（ＩＭ、 ５゜８ｍ１）で処理した。冷却すると、融点２３５〜２３７℃（分解）の白色結 晶２゜８ｇ（７６％）が形成された。

大施皿上主 ２４−ビス−６７−シメトキシーｌ　２３４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル　−６−アミノ−１３５−）リアジン塩″ａ塩２．４−ジクロロ−６−アミ ノ−１，３，５−）リアジン（５，１３ｇ、３１゜１ｍＭ）と６．７−シメトキ シー１．　２．　３．　４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１４，７２ｇ、 ６４ｍＭ）をジオキサン（４０ｍｌ）と炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ、６５ｍ　ｌ ）中で３時間にわたって還流下で攪拌した。この混合物を冷却し、飽和塩化ナト リウム溶液（１０００ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（３×７５ｍ１）で抽出し た。綿栓を通してろ過し、濃縮した後、ベンゼン（２Ｘ２０ｍｌ）から蒸発させ ると泡状物１６．５ｇが得られた。この物質を、類似の方法で調製した粗製の生 成物７．８ｇと一緒にして、クロロホルム／メタノール（ＩＮ）から再結晶させ ると、生成物１３．８５ｇ’（６１％）が得られた。塩酸／メタノールから遊離 塩基（２，６ｇ）を再結晶させると、融点２５９〜２６１℃の黄色粉末２．１７ ｇ　（７８％）が得られた。

大施男上主 ２−６７−シメトキシー１−３４−ジメトキシベンジル　−１２３４−テトラヒ ドロイソキノリン−２−イル　−４６−ビス−２−３４−ジメトキシフェニル　 エチルアミノ　−１３５−トリアジンホスフェート２−クロロ−４，６−ビス− （２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジ ン（５００ｍｇ、１．０６ｍＭ）と１．２，３゜４−テトラヒドロパバベリン塩 酸塩（３８０ｇ、１．０６ｍＭ）をジオキサン（６ｍｌ）と水酸化ナトリウム溶 液（ＩＮ、３．５ｍ１）中で１８時間にわたって還流下で攪拌した。この混合物 を冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ ４０ｍｌ）で抽出した。綿栓を通してろ過し、濃縮した後、ベンゼン（２Ｘ２０ ｍｌ）から蒸発させると泡状物が得られた。この泡状物を濃縮塩化メチレン溶液 として、シリカゲル（０，０４０−０，０６３ミクロン、５０ｇ）を含むカラム （２５ｍｍ）に適用した。この生成物を酢酸エチルで溶離させると、遊離塩基６ ３４ｍｇが得られた。この物質を熱塩化メチレン中に溶解させ、リン酸／エタノ ール溶液（ＩＭ、１ｍ１）で処理した。エタノールを加え、塩化メチレンが除去 されるまで煮沸した。冷却すると、融点１８８〜１９０．５℃の静電粉末５０５ ｍｇ　（５４％）が得られた。

犬施辺よ± ２４−ビス−６７−シメトキシー１２３４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ ル　−６＝１−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ　−１３５−トリアジン ２−クロロ−４，６−ビス−（６，７−シメトキシー１．　２．　３．　４−テ トラヒドロイソキノリン−２−イル）　−１，３，５−トリアジン（１，５ｇ、 ３．　０１ｍＭ）とＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン（３６５ｍｇ、３．０ｍＭ ）をジオキサン（１５ｍｌ）と水酸化ナトリウム溶液（ＩＭ、５ｍ１）中で２１ 時間にわたって還流下で攪拌した。この混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム溶 液（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。綿栓を通 してろ過し、濃縮した後、ベンゼン（２＝２０ｍｌ）から蒸発させると泡状物が 得られた。

この泡状物を濃縮塩化メチレン溶液として、シリカゲル（０，０４０〜０．０６ ３ミクロン、５０ｇ）を含むカラム（２５ｍｍ）に適用した。この生成物を３５ ％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させると、遊離塩基１．６９ｇ　（９６％）が得 られた。この物質を熱塩化メチレン中に溶解させた。エタノールを加え、塩化メ チレンが除去されるまで煮沸した。この溶液をヘキサンで飽和させ、冷却すると 融点１５１〜１５２℃の結晶物質１．０２ｇ　（５８％）が得られた。

実施用上旦 ２４６−ドリスー　２−３４−ジメトキシフェニル　エチルアミノ−１３５−） リアジン ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（１，４ｇ、７．７ｍＭ）と 塩化シアヌル（４６１ｍｇ、２．５ｍＭ）をジオキサン（１０ｍｌ）と水酸化ナ トリウム溶液（ＩＮ、５ｍ１）中で１８時間にわたって還流下で攪拌した。この 混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン （３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。綿栓を通してろ過し、濃縮した後、ベンゼン（２ ｘ２０ｍｌ）から蒸発させると泡状物が得られた。この泡状物を濃縮塩化メチレ ン溶液として、シリカゲル（０，０４０〜０．０６３ミクロン、５０ｇ）を含む カラム（２５ｍｍ）に適用した。この生成物を酢酸エチルで溶離させると、遊離 塩基８３２ｍｇ　（５４％）が得られた。この物質を熱塩化メチレン中に溶解さ せ、リン酸／エタノール溶液（ＩＭ、１．３６ｍ１）で処理した。エタノールを 加え、塩化メチレンが除去されるまで煮沸した。この飽和溶液を冷却すると、融 点１５７．５〜１５９℃の結晶物質７２０ｍｇ　（４０％）が得られた。

去施盟工旦 ２−クロロ−４−（６，７−シメトキシー１．　２．３．　４−テトラヒドロイ ソキノリン−２−イル）−６−（２−（３，４−ジメトキシフェニル〕エチルア ミノ）−１，３，５−）リアジンと適当なアミンを用い、実施例１の方法により 、リン酸塩として下記の化合物を調製したζ　Ｒ２０１，旦−ム： 大施但エヱ ２−クロロ−４−（６，７−シメトキシー１−（３，４−ジメトキシベンジル〕 −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−６−（２−［３゜ ４−ジメトキシフェニル］エチルアミノ）　−１，３，５−）リアジンと適当な アミンを用い、実施例１の操作により、リン酸塩として下記の化合物を調製した 。

ＣＨ３ ミ　融　Ｌユー二二 ｌ二１ユ／−４ｅヒ≦ぞびＵ辷二１３−凱二Ｅ丈乙Ｚと水（２５ｍｌ）中の塩化 シアヌル（３，７ｇ、３０ｍＭ）の攪拌懸濁液をＮＨ。

ＯＨ（７，５ｍｌへ希釈した２８％溶液２．４２ｍ１）で０℃で処理した。攪拌 を０℃で１時間、１０℃で０．　５時間続けた。生成物をろ過し、ろ液が中性に なるまで水で洗浄した。乾燥後（６０℃、０．２ｍｍ）　、融点２３４〜２３５ ℃の生成物２．８４ｇ　（８６％）を得た。

ヨ鷲Ｕ旦 りづ王二］−１健スニｌ唾区長辻二ム」−五」二たビヱドロイソキノリンー２− イル　−１３５−トリアジンジオキサン（８０ｍｌ）中の６，７−シメトキシー １．　２．３．　４−テトラヒドロイソキノリン（９，５７ｇ、４０．４ｍＭ） と塩化シアヌル（３，７５ｇ、２０．２ｍＭ）との強攪拌下の分散液を、炭酸ナ トリウム溶液（０℃、ＩＭ、８０、ｍｌ）で０℃で０．　５時間、次いで周囲温 度で４時間にわたって処理した。

クロロホルム（４Ｘ７０ｍｌ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍｌ） で洗い、綿栓を通してろ過し、濃縮すると、油状物が得られた。ベンゼン（２× ４ｏｍｌ）から蒸発させると、白色の泡状物が残り、これを熱エタノ−Ｊしでト リチュレートすると、融点１４９〜１５１℃の白色の結晶９．３５ｇ　（９４％ ）が２−クロロ−４６−ビス　２−３４−ジメトキシフェニル　エチルアミン− １３５−）リアジン 塩化シアヌル（２，０ｇ、１０．８５ｍＭ）を攪拌下にジオキサン（８０ｍｌ） 中に分散させ、２−　（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（３，９３ ｇ、２１．６８ｍＭ）を２分間にわたって滴下して加えた。水酸化ナトリウム（ ＩＮ、２４ｍ１）を５分間にわたって滴下して添加し、次し１でその全体を１８ 時間（こわたって還流した。周囲温度まで冷却すると、白色の固体が沈殿した。

ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を入れ、生成物を完全に沈殿させた。この生成 物をろ過し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥させた。５．０５ｇ　（９８％）融 点１８６〜１８６．５℃ 四製且旦 ２−クロロ−４−６７−シメトキシー１２３４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル　−６−アミノ−１３５−トリアジン２−アミノ−４，６−ジクロロ−１ ，３，５−トリアジン（９，７ｇ、５８゜８ｍＭ）を０℃で水（５０ｍｌ）、炭 酸ナトリウム溶液（２Ｎ、６０ｍ１）とジオキサン（１５ｍｌ＞中に分散させた 。６，７−シメトキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロイソキノリン塩酸 塩（１３，９ｇ、５８．８ｍＭ）を加え、この混合物を１時間にわたって強く攪 拌した。生成物をろ過し、水で洗い、乾燥させ、メタノールから再結晶させた。

１４．３ｇ　（７５％）：融点１９６〜１９７℃調製例Ｅ ２４−ジクロロ−６−６７−シメトキシー１２３４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル　−１３５−）リアジン飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍｌ） 中の塩化シアヌル（８，０３ｇ。

４３．５ｍＭ）の０℃攪拌下のスラリーに、水中（５０ｍｌ）の６．７−シメト キシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１０ｇ、４３ ．５ｍＭ）を、内部温度を８℃以下に維持できる速度で加えた。１０分後に生成 物を塩化メチレンで抽出し、綿栓を通してろ過し、濃縮して固体にした。粗製生 成物の濃縮塩化メチレン溶液を２×２インチのシリカゲル・パッドでろ過し、５ ０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、純粋の生成物１２．３ｇ　（８３％） が得られた。

調製例Ｆ ｌ：りｏｏ−４−二ｉ７−シメトキシーｌ−３４−ジメトキシベンジル−１２３ ４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル　−６−アミノ−１３５−トリアジン ２−アミノ−４，６−ジクロロ−１，３，５−）リアジン（６９６ｍｇ、４゜２ ｍＭ）と１．　２．　３．　４−テトラヒトロバペルビン塩酸塩（２，０ｇ、４ ．２ｍＭ）を−緒にし、周囲温度で２．５時間にわたり、飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液とジオキサン（各２５ｍ　ｌ）中で強く攪拌した。この混合物を飽和炭酸 水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ４０ｍｌ）で抽 出した。

綿栓を通してろ過し、濃縮すると、白色の粉末２．３５ｇ　（１００％）が得ら れた。

調製例Ｇ ２−クロロ−４−６７−シメトキシー１２３４−テトラヒドロイソキノリシー２ −イル　−６−２−３４−ジメトキシフェニル　エチルアミノ−１３５−トリア ジン ２．４−ジクロロ−６−（６，７−シメトキシー１．　２．　３．　４−テトラ ヒドロイソキノリン−２−イル）−１，３，５−）リアジン（３，０８ｇ、９． ０３ｍＭ）とジオキサン（５０ｍｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１０ ％溶液）とを２−　（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（１，６４ｇ 、９゜０３ｍＭ）で処理した。周囲温度で１８時間にわたって攪拌した後、混合 物を塩化メチレン（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出した。綿栓を通してろ過し、濃縮する と、固体が得られ、それを塩化メチレン／エタノールから再結晶させると、融点 １５２〜１５３℃の生成物３．５２ｇ　（８０％）が得られた。

調製例Ｈ ２−クロロ−４−６７−シメトキシー１−３４−ジメトキシベンジル−１２３４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル　−６−２−３４−ジメトキシフェニル 　エチルアミノ　−１　３　５−）リアジン塩化シアヌル（４，８６ｇ、２６． ４ｍＭ）とテトラヒトロバペルビン塩酸塩（１０ｇ、２６．４ｍＭ）を−緒にし 、０〜５℃で０．５時間にわたり、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍ　ｌ）と ジオキサン（各々２５ｍ１）中で強く攪拌した。この混合物を塩化メチレン（３ Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。綿栓を通してろ過し、濃縮すると、白色の固体が得 られ、それをジオキサン（５０ｍｌ）中で強く攪拌し、２−　（３，４−ジメト キシフェニル）エチルアミン（４，７８ｇ、９゜０３ｍＭ）で処理した。この濃 い混合物に１５％炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を 室温で３時間にわたって攪拌し、その後生成物をろ過してエーテル（３Ｘ５０ｍ ｌ）で洗った。

固体を塩化メチレン／エタノールから再結晶化させると、融点１３４〜１３５℃ の生成物１５．５ｇ　（３つの生成物の合計、９２％）が得られた。

Ｑ　Ａ　タ、　鋪　正 平成６年４月２７日

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合 している窒素原子と一緒になった場合には式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ７は水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、又はアルコキシ部分 がそれぞれ炭素原子１〜３個であってアルキル部分が炭素原子１〜３個であるジ アルコキシフェニルアルキル基であり、Ｑ及びＱ１はそれぞれ水素原子、炭素原 子１〜３個のアルキル基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、塩素 原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜 ３個のアルキルアミノ基、又は炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、 そしてＱ及びＱ１は一緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基で あることができるものとする） で表わされる基であり； Ｒ３は水素原子又は炭素原子１〜３個のアルキル基であり、Ｒ４は（ａ）水素原 子、（ｂ）炭素原子１〜３個のアルキル基、（ｃ）式▲数式、化学式、表等があ ります▼ （式中、Ｘ及びＸ１はそれぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、ヒド ロキシ基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子 、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキル アミノ基、又は炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｘ及びＸ１は一 緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であることができるもの とし、ｎは０又は１の整数であり、そしてＸ２は水素原子、炭素原子１〜３個の アルコキシ基、又はヒドロキシ基である） で表わされるアラルキル基であるか、あるいは（ｄ）式▲数式、化学式、表等が あります▼ （式中、Ｚ及びＺ１はそれぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、ヒド ロキシ基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子 、ヨウ素原子、トリスルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキル アミノ基又は炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｚ及びＺ１は一緒 になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であることができるものと し、ｍは０又は１の整数であり、Ｗは酸素原子、硫黄原子又は単結合であり、Ａ は炭素原子２〜４個のアルキレン基である） で表わされるアラルキル基であり、そしてＲ３及びＲ４はそれらが結合している 窒素原子と一緒になった場合には式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐ及びＰ１はそれぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、炭素 原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、 トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキルアミノ基、又は 炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｐ及びＰ１は一緒になってメチ レンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であることができるものとし、Ｒ８は水 素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、又はアルコキシ部分がそれぞれ炭素原 子１〜３個であってアルキル部分が炭素原子１〜３個であるジアルコキシフェニ ルアルキル基である） で表わされる基であり； Ｒ５は（ａ）水素原子、（ｂ）炭素原子１〜３個のアルキル基、（ｃ）ベンゾジ オキサン−２−イルメチル基、（ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ及びＹ１はそれぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、ヒド ロキシ基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子 、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキル アミノ基、又は炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｙ及びＹ１は一 緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であることができるもの とし、ｐは０又は１の整数であり、そしてＹ２は水素原子、ヒドロキシ基、又は 炭素原子１〜３個のアルコキシ基である） で表わされるアラルキル基であるか、あるいは（ｅ）式▲数式、化学式、表等が あります▼ （式中、Ｔ及びＴ１はそれぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、ヒド ロキシ基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子 、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキル アミノ基、又は炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｔ及びＴ１は一 緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であることができるもの とし、ｑは０又は１の整数であり、Ｂは酸素原子、硫黄原子又は単結合であり、 Ｄは炭素原子２〜４個のアルキレン基である）で表わされるアラルキル基であり 、Ｒ６は水素原子、又は炭素原子１〜３個のアルキル基であり、そしてＲ５及び Ｒ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合には、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｕ及びＵ１はそれぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、炭素 原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、 トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキルアミノ基、又は 炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｕ及びＵ１は一緒になってメチ レンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であることができるものとし、Ｒ９は水 素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、又はアルコキシ部分がそれぞれ炭素原 子１〜３個であってアルキル部分が炭素原子１〜３個であるジアルコキシフェニ ルアルキル基である） で表わされる部分であるが、 但し、Ｘ２がヒドロキシ基又は前記アルコキシ基である場合にはｎは１であるも のとし、そしてＹ２がヒドロキシ基又は前記アルコキシ基である場合にはｐは１ であるものとする］ で表わされる化合物、及び製薬学的に許容することのできるその酸付加塩。
2. ２．Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合には、 式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは６−メトキシ基であり、Ｑ１は７−メトキシ基であり、Ｒ７は水素 原子、又はアルコキシ部分がそれぞれ炭素原子１〜３個であってアルキル部分が 炭素原子１〜３個であるジアルコキシフェニルアルキル基である）で表わされる 部分を形成し； Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になった場合には式▲数式 、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐは６−メトキシ基であり、Ｐｌは７−メトキシ基であり、Ｒ８は水素 原子である） で表わされる部分を形成し； Ｒ５が水素原子、ベンゾジオキサン−２−イル基、又は式▲数式、化学式、表等 があります▼ （式中、Ｙ及びＹ１はそれぞれ炭素原子１〜３個のアルコキシ基であり、Ｙ２は 水素原子であり、ｐは１である） で表わされるアラルキル基である、請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ７が水素原子であり、Ｒ５が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは３−メトキシ基であり、Ｙ１は４−メトキシ基である）で表わされ るアラルキル基であり、Ｒ６が水素原子である、請求項２に記載の化合物。
4. ４．Ｒ７が３，４−ジメトキシベンジル基であり、Ｒ５がベンゾジオキサン−２ −イル基であり、Ｒ６が水素原子である、請求項２に記載の化合物。
5. ５．Ｒ７が３，４−ジメトキシベンジル基であり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素 原子である、請求項２に記載の化合物。
6. ６．Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合には、 式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは６−メトキシ基であり、Ｑ１は７−メトキシ基であり、Ｒ７は水素 原子、又はアルコキシ部分がそれぞれ炭素原子１〜３個であってアルキル部分が 炭素原子１〜３個であるジアルコキシフェニルアルキル基である）で表わされる 部分を形成し；Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が式▲数式、化学式、表等がありま す▼ （式中、ｎは１の整数である） で表わされるアラルキル基であり；Ｒ５が式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｐは１の整数であり、Ｙ２は水素原子である）で表わされるアラルキル 基であり、Ｒ６が水素原子である、請求項１に記載の化合物。
7. ７．Ｒ７が水素原子であり、Ｘが３−メトキシ基であり、Ｘ１が４−メトキシ基 であり、Ｘ２が水素原子であり、Ｙが３−メトキシ基であり、Ｙ１が４−メトキ シ基である、請求項６に記載の化合物。
8. ８．Ｒ７が３，４−ジメトキシベンジル基であり、Ｘが３−メトキシ基であり、 Ｘ１が４−メトキシ基であり、Ｘ２が水素原子であり、Ｙが３−メトキシ基であ り、Ｙ１が４−メトキシ基である、請求項６に記載の化合物。
9. ９．Ｒ７が水素原子であり、Ｘが３−メトキシ基であり、Ｘ１が４−メトキシ基 であり、Ｘ２がメトキシ基であり、Ｙが３−メトキシ基であり、Ｙ１が４−メト キシ基である、請求項６に記載の化合物。
10. １０．Ｒ７が水素原子であり、Ｘが水素原子であり、Ｘ１が４−アミノ基であり 、Ｘ２が水素原子であり、Ｙが３−メトキシ基であり、Ｙ１が４−メトキシ基で ある、請求項６に記載の化合物。
11. １１．Ｒ７が３，４−ジメトキシベンジル基であり、Ｘが３−メトキシ基であり 、Ｘ１が４−メトキシ基であり、Ｘ２がメトキシ基であり、Ｙが３−メトキシ基 であり、Ｙ１が４−メトキシ基である、請求項６に記載の化合物。
12. １２．Ｒ７が３，４−ジメトキシベンジル基であり、Ｘが水素原子であり、Ｘ１ が４−アミノ基であり、Ｙが３−メトキシ基であり、Ｙ１が４−メトキシ蕃であ る、請求項６に記載の化合物。
13. １３．請求項１に記載の化合物をＰ−グリコプロテイン阻害量で、Ｐ−グリコプ ロテイン阻害治療が必要な哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類においてＰ −グリコプロテインを阻害する方法。
14. １４．前記の哺乳類が癌に罹病したヒトであり、化学療法剤の抗癌有効量を前記 のヒトに投与する前、同時又は後に前記化合物を投与する、請求項１３に記載の 方法。
15. １５．Ｐ−グリコプロテイン阻害量の請求項１に記載の化合物、製薬学的に許容 することのできる担体、及び場合により、抗癌有効量の化学療法剤を含む、哺乳 類投与用の医薬組成物。
16. １６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合 している窒素原子と一緒になった場合には式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ７は水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、又はアルコキシ部分 がそれぞれ炭素原子１〜３個であってアルキル部分が炭素原子１〜３個であるジ アルコキシフェニルアルキル基であり、Ｑ及びＱ１はそれぞれ水素原子、炭素原 子１〜３個のアルキル基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、塩素 原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜 ３個のアルキルアミノ基又は炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、そ してＱ及びＱ１は一緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であ ることができるものとする） で表わされる基であり； Ｒ３は水素原子又は炭素原子１〜３個のアルキル基であり、Ｒ４は（ａ）水素原 子、（ｂ）炭素原子１〜３個のアルキル基、（ｃ）式▲数式、化学式、表等があ ります▼ （式中、Ｘ及びＸ１はそれぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、ヒド ロキシ基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子 、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキル アミノ基、又は炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｘ及びＸｌは一 緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であることができるもの とし、ｎは０又は１の整数であり、そしてＸ２は水素原子、炭素原子１〜３個の アルコキシ基、又はヒドロキシ基である） で表わされるアラルキル基であるか、あるいは（ｄ）式▲数式、化学式、表等が あります▼ （式中、Ｚ及びＺ１はそれぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、ヒド ロキシ基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子 、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキル アミノ基又は炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｚ及びＺ１は一緒 になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であることができるものと し、ｍは０又は１の整数であり、Ｗは酸素原子、硫黄原子又は単結合であり、Ａ は炭素原子２〜４個のアルキレン基である） で表わされるアラルキル基であり、そしてＲ３及びＲ４はそれらが結合している 窒素原子と一緒になった場合には式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐ及びＰ１はそれぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、炭素 原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、 トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキルアミノ基、又は 炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｐ及びＰ１は一緒になってメチ レンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であることができるものとし、Ｒ８は水 素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、又はアルコキシ部分がそれぞれ炭素原 子１〜３個であってアルキル部分が炭素原子１〜３個であるジアルコキシフェニ ルアルキル基である） で表わされる部分であり； Ｒ５は（ａ）水素原子、（ｂ）炭素原子１〜３個のアルキル基、（ｃ）ベンゾジ オキサン−２−イルメチル基、（ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ及びＹ１はそれぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、ヒド ロキシ基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子 、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキル アミノ基、又は炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｙ及びＹ１は一 緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であることができるもの とし、ｐは０又は１の整数であり、そしてＹ２は水素原子、ヒドロキシ基、又は 炭素原子１〜３個のアルコキシ基である） で表わされるアラルキル基であるか、あるいは（ｅ）式▲数式、化学式、表等が あります▼ （式中、Ｔ及びＴ１はそれぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、ヒド ロキシ基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子 、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキル アミノ基、又は炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｔ及びＴ１は一 緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であることができるもの とし、ｑは０又は１の整数であり、Ｂは酸素原子、硫黄原子又は単結合であり、 Ｄは炭素原子２〜４個のアルキレン基である）で表わされるアラルキル基であり 、Ｒ６は水素原子、又は炭素原子１〜３個のアルキル基であり、そしてＲ５及び Ｒ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合には、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｕ及びＵ１はそれぞれ水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、炭素 原子１〜３個のアルコキシ基、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、 トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素原子１〜３個のアルキルアミノ基、又は 炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ基であり、Ｕ及びＵ１は一緒になってメチ レンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であることができるものとし、Ｒ９は水 素原子、炭素原子１〜３個のアルキル基、又はアルコキシ部分がそれぞれ炭素原 子１〜３個であってアルキル部分が炭素原子１〜３個であるジアルコキシフェニ ルアルキル基である） で表わされる基であるが、 但し、Ｘ２がヒドロキシ基又は前記アルコキシ基である場合にはｎは１であるも のとし、そしてＹ２がヒドロキシ基又は前記アルコキシ基である場合にはｐは１ であるものとすろ］ で表わされる化合物及び製薬学的に許容することのできるその酸付加塩の製造方 法であって、 １当量の２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンと１当量のＲ１Ｒ２ ＮＨと１当量の無機塩基とを含有する反応不活性溶媒中で、２，４−ジクロロ− ６−アミノ−１，３，５−トリアジン誘導体と１当量のＲ３Ｒ４ＮＨと１当量の 無機塩基との反応、及び２−クロロ−４，６−ジアミノ−１，３，５−トリアジ ン誘導体と１当量のＲ５Ｒ６ＮＨと１当量の無機塩基との反応を、反応温度０〜 １００°Ｃにて反応が実質的に完了するまで実施する、前記の製造方法。
17. １７．Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合には 、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは６−メトキシ基であり、Ｑ１は７−メトキシ基であり、Ｒ７は水素 原子、又はアルコキシ部分がそれぞれ炭素原子１〜３個であってアルキル部分が 炭素原子１〜３個であるジアルコキシフェニルアルキル基である）で表わされる 部分を形成し； Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になった場合には式▲数式 、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐは６−メトキシ基であり、ｐ１は７−メトキシ基であり、Ｒ８は水素 原子である） で表わされる部分を形成し； Ｒ５が水素原子、ベンゾジオキサン−２−イル基、又は式▲数式、化学式、表等 があります▼ （式中、Ｙ及びＹ１はそれぞれ炭素原子１〜３個のアルコキシ基であり、Ｙ２は 水素原子であり、ｐは１である） で表わされるアラルキル基である、請求項１６に記載の方法。
18. １８．Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合には 、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは６−メトキシ基であり、Ｑ１は７−メトキシ基であり、Ｒ７は水素 原子、又はアルコキシ部分がそれぞれ炭素原子１〜３個であってアルキル部分が 炭素原子１〜３個であるジアルコキシフェニルアルキル基である）で表わされる 部分を形成し；Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が式▲数式、化学式、表等がありま す▼ （式中、ｎは１の整数である） で表わされるアラルキル基であり，Ｒ５が式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｐは１の整数であり、Ｙ２は水素原子である）で表わされるアラルキル 基であり、Ｒ６が水素原子である、請求項１６に記載の方法。