HUT69722A

HUT69722A - Triazine derivatives for enhancing antitumor activity

Info

Publication number: HUT69722A
Application number: HU9401385A
Authority: HU
Inventors: Anton Franz Josef Fliri; Takushi Kaneko; Eric Robert Larson; Jotham Wadsworth Coe
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-11-12
Filing date: 1992-09-16
Publication date: 1995-09-28
Also published as: HU9401385D0; EP0613477A1; FI942188A0; TW208004B; FI942188A; CA2123402A1; NO941785D0; ZA928683B; NO941785L; US5536722A; WO1993010116A1; MX9206468A; JPH07506084A; IL103655A0; PT101046A; AU2599992A

Description

PÉLDÁNY

PFIZER INC., New York, NY, Amerikai Egyesült Államok

A bejelentés napja: 1992. 09. 16.

Elsőbbsége: 1991. 11. 12. ? i ' ' A ⁽ '

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US92/07656 a ü:.' 71 ^k-·' ^r'-'' - ^{£ ;} K -i-ι A

KIVONAT

A találmány tárgya (I) általános képletű 2,4,6-triaminoRi

-triazin-származékok - ahol _; ... _{ÍL( (}

Π .,'.?., U,.. K t ivjj· ' és R₂ a nitrogénnel együtt, melyhez kapcsolódikV/^ajképlstíP’ csoportotképez, ahol R7 jelentése hidrogénatom, p- 3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatonjos' alkoxicsoportot tartalmazó dialkoxi-fenil-al^iT-csoport, ahol az alatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, bróm-, jód, vagy klóratom, trifluor-metil-, amino-, alkil-amino-csopdrt, amely 1-3 szénatomos, vagy dialkil-amino-csopoít, amely 2-6 szénatomos, és Q és Q1 együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez}

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R4 jelentése ífnj-j hidrogénatom, í-fbfl 1-3 szénatomos alkilcsoi -..rí. ír j · ac·,'·. r-iy port, fftc) (b) általánosképletSaralkil-csoport, ahol·-X—és

X¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxil-csoport vagy l-3szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klóx-7'b'róin- vagy jódatom, trifluor-metil-, amino-,

^..1- 3 szénatomos alkil-amino—vagy 2 - 6 szénatomos triál)cil-amijiQ-csQport, és X ésX⁴ együtt etilén-dioxi-csoportot et, és n értéke 0 vagy 1, X² jelentése

,1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy

CjCÜkh íve éú'^; 7. >';.v Λ I < „(SüpCfg CUlCÍ Le - Cv<. .'„íé C í'tp 7Λ ^CV '7 ^L' <

c.snpnrt-r—ahol—Z és Z⁴ jelentése hidrogénatom, 1 - 3 szén— •ο ή l [ << e >. <3 í _v i. f at omo&-aÍkücsoportT-4+idroxiiesoport^vagy 1-- 3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatgm,trifluor-metil- vagy aminocsoport, 1-3 szénatoiíós alkil-amino-,

2-6 szénatomos dialkil-amino-cáoport, Z és Z-⁴ együtt metilén-dioxi- vagy etilé'n-dioxi-csoportot képez, m értéke vagy 1, W jelentése oxigén- vagy vegyértékvonal, és A jelentése 2 kénatom, vagy szénatomos alkilén- 3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, bróm-, jód- vagy klóratom, aminocsoport vagy ,1 - 3 szénatomos alkil-amino-csoport, vagy 2 - 6 szénatomos dialkil-aminocsoport, P és P¹ együtt métilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoportot képezhet, és Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot'tartalmazó dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol az alki lesöpörtök 1 - 3 szénatomosak,j

Re jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoe -,_c ti,e w <7 - h. C( port, {{ej/ benzodioxán-2-il-metil-csoport,'Ι /{dj—{ej- képietu2 ' I < ¹ krC - ' ' <'' ' - * L I araikil-csoport, ahol Y és Y⁴ jelentése hidrogénatom, 1 - 3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport,fluor-,klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor- í f — meti1-csoport, vagy 1 - 3 szenatomos alki1-amino- vagy

2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport,-Y és Y⁴ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képezhet, p értéke O^vagy-'Ües Y² lehet hidrogénatom, hidroxilesöpört ——S'-szénatömos^-álkoxlesepert^ vagy\ ^e)—f-fj—aralkilcsoport,—ahol-T—és-T¹ j elentése hidrogénatom-,—1--------3- szénatomos alkilcsoport, hidroxilesöpört, 1 - 3 szenatomos al·*koxicsoport, fluor-, metil-, amino- vagy klór-, bróm- vagy jódatpHr, trifluor

1-3 szénatomos álkil-amino- vagy

2-6 szénatomos diaiki l-aniinó-csoport, T és T⁴ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, q értéke vagy 1, B jelentése oxigén- vagy kénatom vagy vegyértékvons1,—és—D- jelentése 2- 4 szénatomos alki 1 én-csoport, Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R5 és Rg együtt a nitrogénnel, amelyhez kapcsolódikX Xg)--t '/ A / . . ( - L¹1- 6·. l ' ö. í. 1.. v , általános—képletű esoportot képezhet, ahol-U és U⁴ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, bróm-, jód- vagy klóratqm, trifluor-metil-, amino- vagy 1-3 szénatomos alkiJL-amino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, U és U⁴ együtt metilén-dioxivagy etilén-dioxi-csoportot képezhet, és Rg jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, azzal a megkötéssel, hogyha X² jelentése hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport, akkor n értéke 1, és hogyha Y² jelentése hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport, akkorp értéke l.| A vegyületek rákellenes szerek hatásfokozói.

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY' /Τ |

KÉPVISELŐ:

DANUBIA SZABADALMI ÉS

VÉDJEGY IRODA KFT

BUDAPEST

ÍTÉTELI-PétDÁNY • « · ·

Tumorellenes hatást fokozó triazin-származékok

PFIZER INC., New York, NY, Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók:

COE, Jotham, Wadsworth, Mystic, CT,

FLIRI, Anton Franz Josef, Norwich, CT,

KANEKO, Takushi, Guilford, CT_f

LARSON Eric, Róbert Mystic, CT

Amerikai Egyesült Államok

A bejelentés napja: 1992. 09. 16.

Elsőbbsége: 1991. 11. 12. ( U_Ί T- U) ^u

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US92/07656

A nemzetközi közzététel száma: WO 93/10116

79290-4185A-KY/Km0 ····

- 2 A találmány 2,4,6-triamino-triazin-származékokra vonatkozik, valamint alkalmazásukra, mint rákellenes szerek tumorsejtek érzékelőként történő alkalmazására.

A rákellenes szerek hatása a rák kemoterápiában gyakran korlátozódik a tumorsejtek rezisztenciája miatt. Bizonyos tumorok, mint amilyen a végbél, hasnyálmirigy, vese és máj tumorok, esetében a tumorok eredendően rezisztensek, és más reagáló tumoroknál viszont gyakran kialakul a rezisztencia a kemoterápia folyamán. A multidrog rezisztencia jelensége (MDR) a tumorsejtek keresztrezisztenciájánál jellemezhető a rezisztencia céljával szemben, ilyenek az adriamicin, daunomicin, vinblasztin, vinkrisztin, daxol, aktinomicin D és az etopozid. A rezisztencia sejtek gyakran kapcsolatosak az mdrl gén túlkifejeződésével. Ez a géntermék a 14-220 kd transzmembrán foszfoglikoprotein (Pglükoprotein) családja, amely ATP-függő efflux szivattyúként működik. Ily módon feltételezték, hogy ez az efflux mechanizmus tartja alacsony szinten a sejten belüli rákellenes gyógyszerszintet, és ily módon a tumorsejtek túlélését teszik lehetővé.

Az utóbbi években különböző anyagokat használtak, például verapamilt, nifedipint és diltiazemet in vitro kísérleti rendszerekben, abból a célból, hogy megfordítsák ezt az MDR jelenséget. Még újabban ezen szerek némelyikét klinikailag is vizsgálták, mint MDR visszafordító szereket. Verapamillal vagy trifluor-perazinnal kevés hatást figyeltek meg. így szükség volt egy hatásos MDR megfordító szerre.

A 907 33A számú európai szabadalmi bejelentésben a 2,4,6-triamin-l,3,5-triazinokról azt írták, hogy szövet hipoxia

- 3 ~ ··· ···· kezelésében bizonyultak hatásosnak.

A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol R1 és R₂ a nitrogénnel együtt, melyhez kapcsolódik, (a) képletű csoportot képez, ahol R7 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport is 1 - 3 szénatomos, Q és Q1 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, bróm-, jód, vagy klóratom, trifluor-metil-, amino-, alkil-amino-csoport, amely 1-3 szénatomos, vagy dialkil-amino-csoport, amely 2-6 szénatomos, és Q és Q1 együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) (b) általános képletű aralkil-csoport, ahol X és X¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxil-csoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos trialkil-amino-csoport, és X és X¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képezhet, és n értéke 0 vagy 1, X²jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, vagy (b) (c) általános képletű aralkilcsoport, ahol Z és Z¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor

-metil- vagy aminocsoport, 1-3 szénatomos alkil-amino-, 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, Z és Z¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, m értéke 0 vagy 1, W jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy vegyértékvonal, és A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport,

R3 és R₄ a nitrogénnel együtt, melyhez kapcsolódik, (d) képletű csoportot képezhet, ahol P és P¹ jelentése hidrogénatom, 1 - 3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, bróm-, jód- vagy klóratom, aminocsoport vagy 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport, vagy 2-6 szénatomos dialkil-aminocsoport, P és P¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoportot képezhet, és Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoportok 1-3 szénatomosak,

R5 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) benzodioxán-2-il-metil-csoport, (d) (e) képletű aralkil-csoport, ahol Y és Y¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-csoport, vagy 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, Y és Y¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képezhet, p értéke 0 vagy 1 és Y² lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy (e) (f) aralkilcsoport, ahol T és T¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-, amino- vagy 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, T és T¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, q értéke 0 vagy 1, B jelentése oxigén- vagy kénatom vagy vegyértékvonal, és D jelentése 2-4 szénatomos alkilén-csoport, Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R₅ és Rg együtt a nitrogénnel, amelyhez kapcsolódik, (g) általános képletű csoportot képezhet, ahol U és U¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, bróm-, jód- vagy klóratom, trifluor-metil-, amino- vagy 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, U és U¹ együtt metilén-dioxivagy etilén-dioxi-csoportot képezhet, és Rg jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, azzal a megkötéssel, hogyha X² jelentése hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport, akkor n értéke 1, és hogyha Y² jelentése hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport, akkor p értéke 1.

Előnyösek azok a vegyületek, ahol

R1 és R2 a nitrogénnel együtt, melyhez kapcsolódnak, (a) képletű csoportot képeznek, ahol Q jelentése 6-metoxi-, Q1 jelentése 7-metoxi-csoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol alkoxicsoport és az alkilcsoport 1-3 szénatomos,

R₃ és R4 együtt a nitrogénnel, melyhez kapcsolódik, (d) képletü csoportot képez, ahol P jelentése 6-metoxi-csoport, P¹ jelentése 7-metoxi-csoport és Rg jelentése hidrogénatom, és

R5 jelentése hidrogénatom, benzodioxán-2-il-metil- vagy (e) képletü aralkil-csoport, ahol Y és Y³ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Y² jelentése hidrogénatom és p értéke 1.

Ezen csoporton belül különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol

R7 jelentése hidrogénatom és

R5 jelentése (e) képletü csoport, ahol Y jelentése 3-metoxi-, Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport, Rg jelentése hidrogénatom, ahol R7 jelentése 3,4-dimetoxi-benzil-, R5 jelentése benzodioxán-2-il-metil-csoport és Rg jelentése hidrogénatom, és ahol R7 jelentése 3,4-dimetoxi-benzil-csoport és R5 és Rg jelentése hidrogénatom.

További előnyös csoportja a vegyületeknek, ahol

R1 és R₂ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (a) képletü csoportot képez, ahol Q jelentése 6-metoxi-csoport, Q1 jelentése 7-metoxi-csoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, és az alkoxicsoport is 1 - 3 szénatomos,

R3 jelentése hidrogénatom, és

R₄ jelentése (b) általános képletü aralkil-csoport, ahol n értéke 1, és

R₅ jelentése (e) képletü aralkil-csoport, ahol p értéke 1 és Y² jelentése hidrogénatom és Rg jelentése hidrogénatom.

Ezen csoporton belül különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R₇ jelentése hidrogénatom, X jelentése 3-metoxi-csoport, X¹jelentése 4-metoxi-csoport, X² jelentése hidrogénatom, Y jelentése 3-metoxi-csoport és Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport, ahol R7 jelentése 3,4-dimetoxi-benzil-csoport, X jelentése 3-metoxi-csoport, X¹ jelentése 4-metoxi-csoport, X² jelentése hidrogénatom, Y jelentése 3-metoxi-csoport és Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom, X jelentése 3-metoxi-csoport, X²jelentése 4-metoxi-csoport, X² jelentése metoxi-csoport, Y jelentése 3-metoxi-csoport és Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom, X jelentése hidrogénatom, X¹ jelentése 4-aminocsoport, X² jelentése hidrogénatom, Y jelentése 3metoxi-csoport és Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport, ahol R7 jelentése 3,4-dimetoxi-benzil-csoport, X jelentése 3-metoxi-csoport, X¹ jelentése 4-metoxi-csoport, Y jelentése 3-metoxi-, Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport, és ahol R7 jelentése 3,4-dimetoxi-benzil-csoport, X jelentése hidrogénatom, X¹ jelentése 4-amino-csoport, Y jelentése 3-metoxi- és Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport.

A jelen találmány szerint emlősökben gátoljuk a p-glükoproteint, ahol ilyen kezelésre szükség van, oly módon, hogy az emlősnek (I) általános képletű vegyületet adagolunk P-glükoprotein gátló mennyiségben. A módszer előnyös, ha rákban szenvedő embernél alkalmazzuk, és a vegyületet a kemoterápiás szerrel egyidejűleg, azt megelőzően vagy az után adagoljuk. A találmány kiterjed olyan gyógyászati készítményre is, amely Pglükoprotein-gátló mennyiségben tartalmaz (I) általános képletű vegyületet, gyógyászatilag elfogadható hordozót és adott esetben

rákellenes mennyiségben kemoterápiás szert.

Mint említettük, az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókat képeznek, ide tartoznak a sósavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsawal, benzolszulfonsavval, ecetsavval, glükonsawal, borkősavval, maleinsavval és borostyánkősavval képezett sók. További bázikus nitrogént tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetén természetesen kétértékű savaddiciós sókat is lehet képeznek, például dihidrokloridot, ugyanúgy, mint a szokásos egyértékű savaddiciós sót.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek asszimetrikus szénatomokat is tartalmazhatnak, és a találmányhoz tartoznak az összes lehetséges izomerek.

A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy 2,4,6-triklór-l,3,5-triazint (cianur-kloridot) ekvivalens mennyiségű megfelelő aminnal, R^R2NH képletű aminnal reagáltatunk, majd a terméket 2,4-diklór-6-amino-l, 3,5-triatin-származékot egy másik ekvivalens megfelelő R3R4NH képletű aminnal reagáltatjuk, majd a kaott 2-klór-4,6-diamino-l, 3,5-triazint egy harmadik ekvivalens R5R5NH képletű aminnal reagáltatjuk.

mól ekvivalens cianursav-kloridot és 1 móló ekvivalens R₁R₂NH képletű amint, és 1 mól ekvivalens szervetlen bázist, például alkálifém-hidroxidot vagy alkálifém-hidrogén-karbonátot minimális mennyiségű vízben oldva elegyítünk egy vízben elegyedő oldószerben, például dioxánban, dimetil-acetamidban vagy N-metil-2-pirrolidonban, és az elegyet 1-48 óra hosszat - 100 °C hőmérsékleten tartjuk.

A terméket leszűrhetjük vagy vízzel befagyaszthatjuk, és a terméket vagy leszűrjük, vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, például metilén-kloriddal vagy etil-acetáttal. Az extraháló oldószert elválasztva és bepárlással kapjuk a terméket. Gyakran a maradékot úgy kristályosítjuk, hogy szerves oldószerrel eldörzsöljük, majd tovább tisztítjuk átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.

Az izolált 2,4-diklór-6-amino-l,3,5-triazin-származékot tovább reagáltathatjuk az R3R4NH képletű második aminnal, ugyanúgy, mint ahogy a cianursavat az R₃R₂NH képletű vegyülettel reagáltatjuk. A kapott 2-klór-4,6-diamino-l,3,5-triazin-származékot ugyanúgy izoláljuk és tisztítjuk, mint a fenti terméket.

Az izolálst 2-klór-4,6-diamino-l,3,5-triazin-származékot ezt követően R5R5NH képletű aminnal reagáltatjuk ugyanolyan módon, mint a fenti reakcióknál. Hasonlóan történik az izolálás és tisztítás is.

Ha az (I) általános képletű vegyület szerkezete olyan, hogy az amino szubsztituensek bármelyike RiR₂N, R3R4N vagy RsRgN, azonos, akkor a cianursav-klorid és két mól ekvivalens amin reakció is lehetséges két mól ekvivalens szervetlen bázissal együtt.

A találmány szerinti vegyületeket könnyen savaddíciós sókká alakíthatjuk, ha a szabad bázist a megfelelő sav etanolos oldatához adjuk. A sót szükség szerint átkristályosítással tovább tisztíthatjuk.

Savaddíciós sókból a szabad bázist úgy kapjuk, hogy a só * · ·

- 10 vizes oldatát vagy szuszpenzióját legalább egy ekvivalens szerves vagy szervetlen bázissal kezeljük, majd a szabad bázist vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal vagy metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert eltávolítva kapjuk a kívánt bázist.

Az (I) általános képletű vegyületek gázolják a P-glükoprotein működését, különösen humán mdr 1 protein vagy P-glükoproteinnel kapcsolatos és membránnal kapcsolatos proteinek működését, melyek részt vesznek a xenobiotikumok vagy a proteinek membránon keresztüli szállításában, például eukariotikus vagy proeukariotikus eredetű sejtmembránoknál, például pmfdr esetében, azonban nem korlátozódik ezekre a példákra.

Az (I) általános képletű vegyületek hasznosak rák kemoterápiájával kombinálva malária, vírusos fertőzések, például AIDS kemoterápiájával kombinálva, továbbá szeptikus sokk szindróma vagy gyulladás terápiájával kombinálva, és hasznosak lehetnek a xenobiotikumok hatásának fokozásában, mely utóbbiak a P-glükoproteinek vagy P-glükoprotein-szerű funkciós proteinek jelenlétével korlátozottak.

Az (I) általános képletű vegyületek növelik az adrimicin, daunomicin, etopozid, epipodophyllotoxin congénerek, actinomycin D, emetin, daxol, vinkrisztin, vinblasztin, klorokvin, antraciklin, antibiotikumok hatását és olyan gyógyszerek hatását is, melyek szerkezetileg és működésileg hasonlatosak a fent említettekhez, különösen ha ezek gyógyszerek hatása csökken, azáltal, hogy P-glükoprotein van jelen vagy működik, például humán mdr-1 protein vagy P-glükoprotein-szerű proteinek ese11 tében.

A találmány szerinti vegyületek értékelését, mint kemoterápiás szerek hatását fokozó szerekét, sejt gyógyszer retenciós kísérletben végeztük. Ez a kísérlet arra szolgál, hogy vizsgálja a rádió-jelzett gyógyszerek sejten belüli visszatartásának hatását. Ez esetben 14C-adriamicin visszatartást mértünk multidrug rezisztens humán karcinoma sejtekkel, azaz KBV1 sejtekkel.

A KBV1 sejtek rutinszerűen növeszthetők olyan szövettenyészetben, mint amilyenek a monofázisok, DMEM magas glükóz médiumban, amely 1 μg/ml vinblasztint, 10 % hővel inaktivált magzati marhaszérumot és gluamint, Pen-strep-et és Garamicint tartalmaz.

A kísérleti jegyzőkönyvet kisebb eltérésekkel a szövettenyészetben termesztett sejtvonalak széles körére lehet alkalmazni .

Kísérleti jegyzőkönyv:

(1) 6-üregű szövet tenyészet lemezt ismételten beoltunk 1,2x106 sejttel per 2 ml per üreg vinblasztin távollétében.

(2) 24 óra hosszat inkubáljuk 34 °C hőmérsékleten nedvesített inkubátorban (5 % C02).

(3) Az elhasznált közeget leszivatjuk, és mono-fázisokkal befedjük 2 ml/üreg friss táptalajjal, amely 2 μιηόΐ adriamicinben (2 μιηόΐ nem jelzett adriamicin + 20 000 cpm 14C-jelzett adriamicin) , és a tesztanyagot 0-100 pmól koncentrációban adagoljuk.

(4) 3 óra hosszat 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk nedvesített inkubátorban, majd a táptalajt eltávolítjuk, és a mono-

fázisokat kétszer mossuk 2 ml jéghideg pufferezett fiziológiás sóoldattal.

(5) A monofázisokat elválasztjuk 0,5 ml tripszin/EDTA alkalmazásával, az elválasztott sejteket összegyűjtjük, és szcintillációs fiolába vezetjük. Az üregeket egyszer öblítjük 0,5 ml pufferezett fiziológiás sóoldattal, és hozzáadjuk a sejteket tartalmazó ugyanazon fiolához.

(6) Hozzáadunk a fiolához 5 ml Beckman Ready-Safe szcintillációs folyadékot, összekeverjük és meghatározzuk a radioaktivitást mintánként szcintillációs számláló alkalmazásával, mintánként 10 percig.

(7) Háttér-kontrolihoz: 4 °C hőmérsékleten 15 percig előinkubáljuk a monofázisokat, majd eltávolítjuk a táptalajt, és hozzáadunk adriamicint tartalmazó friss jéghideg táptalajt (lásd a 3. lépést). 3 óra hosszat 4 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd a táptalajt eltávolítjuk, és a monofázisokat 2 x 2 ml jéghideg pufferezett fiziológiás sóoldattal mossuk, majd az (5) lépés szerint járunk el.

(8) Az eredményeket T/C-ben fejezzük ki, és az ED3x értékek definíciója az alábbi:

T/C = pmól Adr per a tesztanyaggal kezelt 10E6 sejtek

ED3x = az a tesztanyag koncentráció, amely a radio-jelzett adriamicin sejten belüli akkumulálódását háromszorosára növeli, azaz T/C = 3.

Számítás:

Fajlagos cpm = [a minta cpm - háttér cpm]

Fajlagos hatás = [cpm/adriamicin ossz koncentráció] pmól Adr = [fajlagos cpm/fajlagos aktivitás] pmól Adr per 10E6 sejt = [(mól Adr per üreg/sejtek száma üregenként) x 10E6 sejt].

Mint már említettük, a találmány szerinti vegyületek és sóik segítségével fokozható a kemoterápiás szerek rákellenes hatása. Ilyen kemoterápiás szerek például az adriamicin, daunomicin, aclacinomycin A, actinomicin C, actinomicin D, mithramycin, toyomycin, vinblasztin, maytansin, bruceantin, homoharintonin, anguindin, neocarcinostatin, mitomycin C és anthramycin.

A találmány szerinti vegyületek a kemoterápiás szerekkel egyidejűleg vagy 24 órával azelőtt vagy maximum 72 órával az után adagolhatok. Ha együtt adagolják a kettőt, akkor bevehető külön-külön vagy ugyanabban a készítményben egyszerre lehet adagolni .

Attól függően, hogy külön vagy együtt adagoljuk a találmány szerinti vegyületeket a rákellenes szerrel, a gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet és adott esetben egy kemoterápiás szert tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt. A készítmények kiszerelése szokásos módon történik, szilárd vagy folyékony közeg vagy hígítóanyag alkalmazásával. Orális adagolásnál az adagolási forma tabletta, kemény vagy lágyzselatin kapszula, parenterális adagolásnál injektálható oldat vagy szuszpenzió, stb.

A rákellenes szerek alkalmazásánál emlősnél, beleértve az embert is, az (I) általános képletű vegyületet naponta 0,5 - 100 mg/kg dózisban, egyszeri vagy osztott adagokban adagoljuk. Előnyösebb dózis-tartomáény a 2- 50 mg/kg/nap, bár bizonyos esetekben az orvos megítélése szerint a tartományon kívüli dózisok is kívánatosak lehetnek.

Az adagolás előnyös módja általában az orális adagolás, de előnyös lehet a parenterális, például intramuszkuláris, intravénás vagy intradermális adagolásmód is, például olyan esetekben, ahol az orális abszorpció nem kielégítő, vagy betegség miatt nem megfelelő, vagy pedig ahol a beteg nem képes nyelni.

A találmány további részleteit az alábbi példákkal illusztráljuk.

1. Példa

2,4-Bisz-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-

-6-(2-[3,4-dimetoxi-fenil]-etil-amino)-1,3,5-triazin-foszfát

1,5 g, 3,01 mmól 2-klór-4,6-bisz(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-1,3,5-triazint és 599 mg, 3,30 mmól 2(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amint 15 ml dioxánban keverünk és 18 óra hosszat 1 mól, 5 ml nátrium-hidroxidos oldat hozzáadása után visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, bepároljuk, majd 2 x 20 ml benzolból lepárolva egy habot kapunk, melyet koncentrált metilén-kloridos oldatként viszünk az 50 g, 0,0400,063 mikron méretű szilikagélt tartalmazó 25 mm-es oszlopra. A

terméket 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, és

1,85 g szabad bázist kapunk. Ezt az anyagot forró etanolban feloldjuk, és 3,2 ml 1 mólos foszforsavas etanolos oldattal kezeljük. Lehűtve 1,6 g, 72 % kristályos anyagot kapunk, amely 225 - 227 °C hőmérsékleten olvad.

2. Példa

2,4-Bisz-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)- —6- (2 — [2,3-dimetoxi—fenil]-etil-amino)-1,3,5-triazin-foszfát

1,32 g, 2,65 mmól 2-klór-4,6-bisz(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-1,3,5-triazint és 538 mg, 2,97 mmól 2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil-amint 10 ml dioxánban keverünk és 18 óra hosszat 1 mól, 3 ml nátrium-hidroxidos oldattal forralunk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist vattadugón keresztül leszűrjük, bepároljuk, és 2 x 20 ml benzolból lepárolva koncentráljuk. Egy habot kapunk, melyet koncentrált metilén-kloridos oldat formájában viszünk fel a szilikagélt tartalmazó 25 ml-es oszlopra. A terméket 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 1,42 g szabad bázist kapunk. 1,17 g szabad bázist feloldunk forró etanolban, és 2,2 ml 1 mólos foszforsav etanolos oldattal kezeljük. Etanol és víz elegyéből átkristályosítva 1,08 g kristályos anyagot kapunk 55 %-os kitermeléssel. Olvadáspont:

220-222 °C.

• · · ♦

3. Példa

2.4- Bisz-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-

-6-(2-fenil-etil-amino)-1,3,5-triazin-foszfát g, 4,02 mmól 2-klór-4,6-bisz-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il)-1,3,5-triazint és 509 mg, 4,2 mmól 2-fenil-etil-amint 10 ml dioxánban keverünk, és 18 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt 10 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrve, és 2 x 20 ml benzolból lepárolva koncentráljuk, és így habot kapunk, melyet koncentrált metilén-kloridos oldatként viszünk a 25 mm-es, 50 g, 0,040-0,063 mikron méretű szilikagélt tartalmazó oszlopra. A terméket 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, és 1,25 g szabad bázist kapunk. Ezt feloldjuk forró metilén-kloridban, és 1 mól,

2,3 ml foszforsav etanolos oldattal kezeljük. Az etanol hozzáadása után addig forraljuk, amíg a metilén-kloridot el nem távolítjuk. Lehűtve lg, 37 % kristályos anyagot kapunk, amely 219 - 221 °C hőmérsékleten olvad.

4. Példa

2.4- Bisz-(6,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il)-6-(2-[4-metoxi-fenoxi-etil-amino)-1,3,5-triazin-foszfát

1,5 g, 3,01 mmól 2-klór-4,6-bisz(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-1,3,5-triazint és 554 mg, 3,31 mmól 2-(4metoxi-fenoxi)-etil-amint 15 ml dioxánban keverünk, és 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, 5 ml, 1 mól nátrium- hidroxid-oldattal együtt. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített

- 17 « 4

nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, majd 2 x 20 ml benzolból lepárolva bepároljuk, és egy habot kapunk, melyet koncentrált metilén-kloridos oldatként viszünk fel a 0,040 - 0,63 mikron méretű 50 g szilikagéllel töltött 25 mm-es oszlopra. A terméket 40 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, 1,72 g szabadd bázist kapunk. Ezt feloldjuk forró metilén-kloridban, és 2,8 ml 1 mólos foszforsav etanolos oldattal kezeljük. Hozzáadunk etanolt, és a metilén-klorid eltávolításáig forraljuk. Az oldatot hexánnal telítjük, lehűtjük, 1,68 g (77 %) kristályos anyagot kapunk, amely 193 - 194 °C hőmérsékleten olvad.

5. Példa

2,4-Bisz(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-6-(benzodioxán-2-il-metil-amino)-1,3,5-triazin-foszfát

1,5 g, 3,01 mmól 2-klór-4,6-bisz(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-1,3,5-triazint, 994 mg, 6,02 mmól 2-(amino-metil)-benzodioxánt 15 ml dioxánban keverünk, és 18 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal együtt. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, 2 x 20 ml benzolból lepárolva koncentráljuk, és így egy habot kapunk, melyet koncentrált metilén-kloridos oldat formájában viszünk a 0,04 - 0,063 mikron méretű, 50 g szilikagéllel töltött, 25 mm-es oszlopra. A terméket 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 1,8 g szabad bázist kapunk. Ezt az anyagot feloldjuk forró metilén-kloridban, és 2,9 ml 1 mólos

foszforsav etanolos oldatával kezeljük. Hozzáadunk etanolt, és a metilén-klorid eltávolításáig forraljuk. Lehűtve 1,30 g, 60 % kristályos anyagot kapunk, amely 182 - 184 °C hőmérsékleten olvad.

6. Példa

2,4,6-Trisz-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinol-2-il)-1,3,5-triazin

4,43 g, 18,33 mmól 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot és 1,13 g, 6,11 mmól cianursav-kloridot 50 ml dioxánban keverünk, és 18 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt 40 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal együtt. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, és 2 x 20 ml benzolból lepárolva koncentráljuk, és így egy habot kapunk, melyet metilén-klorid és éter elegyéből kristályosítunk. 2,91 g, 73 % terméket kapunk, amely 166 - 169 °C hőmérsékleten olvad.

7. Példa

2-(6,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il) -4,6-bisz-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-l, 3,5-triazin-foszfát

2,5 g, 5,27 mmól 2-klór-4,6-bisz-(2-(3,4-dimetoxi)-fenil-etil-amino)-1,3,5-triazint és 1,25 g, 5,27 mmól 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot 30 ml dioxánban keverünk, és 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt 6 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal eleggyel együtt. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, 3 x 40 ml

metilén-kloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, 2 x 20 ml benzolból lepárolva koncentráljuk, és a kapott habot 25 mm-es 50 g, 0,040 - 0,063 mikron méretű szilikagéllel töltött oszlopra visszük. A terméket 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 2,24 g szabad bázist kapunk. Ezt feloldjuk forró metilén-kloridban, és 3,7 ml, 1 mól foszforsav etanolos oldattal kezeljük. Hozzáadunk etanolt, és addig forraljuk, amíg a metilén-kloridot részben el nem távolítottuk. Ezáltal a zselatinszerű szilárd anyag kicsapódik. Leszűrjük, a maradékot etil-éterrel és hexánnal eldörzsöljük, és amorf szilárd anyagot kapunk 1,8 g mennyiségben, 47 %-os termeléssel. Olvadáspont: 179-181 °C.

8. példa

2-(6,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il) -4,6-bisz(2-metoxi-2-[2,3-dimetoxi-fenil]-etil-amino)-1,3,5-triazin-foszfát g, 2,93 mmól 2,4-diklór-6-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-1,3,5-triazint és 1,48 g, 5,98 mmól 2-metoxi-2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil-amint [Rosenmund, Nothnagel, Riesenfeldt, Chem. Bér. 1927, 60, 392-398] 15 ml dioxánban keverjük, és visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat forraljuk 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal együtt. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, 2 x 20 ml benzolból lepárolva besűrítjük, és a kapott habot koncentrált metilén-kloridos oldat formájában visszük a 25 mm-es oszlopra, amely 50 g, 0,040-0,063 mikron méretű szilika- 20 • ·

gélt tartalmaz. A terméket 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 980 g szabad bázist kapunk. Ezt az anyagot forró etanolban feloldjuk, és 1,5 ml, 1 mólos foszforsav etanolos oldattal kezeljük. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, majd metilén-kloridban és éterben feloldjuk. Bepárolva amorf anyagot kapunk, amely 990 mg, 43 %-os termeléssel. Olvadáspont: 135-139 °C.

9. Példa

2-(6,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-4,6-bisz-(2-metoxi-2-[3,4-dimetoxi-fenil]-etil-amino)-1,3,5-triazin-foszfát

328 mg, 0,96 mmól 2,4-diklór-6-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-1,3,5-triazint és 0,5 g, 2,02 mmól 2-metoxi-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amint [Rosemund, Nothnagel, Riesenfeldt Chem. Bér., 1927, 60, 392-398] 15 ml dioxánban keverjük, és 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal együtt. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, 2 x 20 ml benzolból lepárolva koncentráljuk, a kapott habot 25 mm-es oszlopra visszük koncentrált metilén-kloridos oldat formájában, amely oszlop 50 g, 0,040-0,063 mikron szilikagélt tartalmaz. A terméket 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, és így 370 mg szabad bázist kapunk. Az anyagot forró etanolban feloldjuk, és 0,6 ml 1 mólos foszforsav etanolos oldattal kezeljük. Az oldatot hexánnal telítjük, és lehűtve prizmákat kapunk 185 mg mennyiségben, 24 %-os termeléssel. Olvadáspont: 132-140 °C.

10. Példa

2-(6,7-Dimetoxi-1-[3,4-dimetoxi-benzil) -1,2,34-tetrahidroizokinolin-2-il)-4-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-6-amino-l,3,5-triazin-hidrobromid g, 6,22 mmól 2-klór-4-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il)-6-amino-l,3,5-triazint, és 2,6 g, 6,22 mmól

1,2,3,4-tetrahidropapaverin hidrokloridot 12 ml dioxánban keverünk, és visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat forraljuk, 13 ml, In nátrium-hidroxid-oldattal egyidejűleg. Az elegyet lehűtjük, telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, és 2 x 20 ml benzolból lepárolva besűrítjük, és a kapott habot koncentrált metilén-kloridos oldat formájában 35 mm-es oszlopra visszük, amely 100 g, 0,040-0,63 mikron méretű szilikagélt tartalmaz. A terméket 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, és 3,28 g szabad bázist kapunk. Ezután hidrogén-bromid és metanol elegyével átalakítva hidrogén-bromid-sót kapunk, melyet lepárolunk, és etanol és hexán elegyéből átkristályosítunk. 2,46 g, 56 % amorf szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 150 °C.

11. Példa

2-(6,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il)-4-(3,3-difenil-propil-amino)-6-amino-l,3,5-triazin-foszfát g, 6,22 mmól 2-klór-4-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-6-amino-l,3,5-triazint és 1,35 g, 6,22 mmól -3,3-difenil-propil-amint 12 ml dioxánban keverünk és visszafolyató hűtő alatt forralunk 18 óra hosszat 13 ml, 1 n

nátrium-hidroxid-oldattal együtt. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és 3 x 40 ml metilénkloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, 2 x 20 ml benzolból lepárolva koncentráljuk, és a kapott habot koncentrált metilén-kloridős oldat formájában 100 g, 0,040 - 0,063 mikron métetű szilikagélt tartalmazó 35 mm-es oszlopra visszük. A terméket 50 % etil-acetát és hexán elegyével eluáljuk, 2,9 g szabad bázist kapunk. Ezt az anyagot forró etanolban feloldjuk, és 5,8 ml, 1 mólos foszforsav etanolos oldatával kezeljük. Lehűtve kristályokat kapunk 2,8 g mennyiségben, 76 %-os termeléssel. Olvadáspont bomlás közben: 235-237 °C.

12. Példa

2,4-Bisz-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-6-amino-l,3,5-triazin-hidroklorid

5,13 g, 31,1 mmól 2,4-diklór-6-amino-l,3,5-triazint és 1472 g, 64 mmól 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot 40 ml dioxánban keverünk, és visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forralunk 65 ml 2 n nátrium-klorid-oldattal együtt. Az elegyet lehűtjük, 1000 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, 3 x 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, 2 x 20 ml benzolból lepárolva koncentráljuk, így 16,5 g habot kapunk. Ezt 7,8 g analóg előállított nyerstermékkel egyesítjük, és kloroform és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 13,85 g, 61 % terméket kapunk. 2,6 g szabad bázist átkristályosítunk sósav és metanol 1 n oldatából, és sárga port kapunk 2,17 g mennyiségben, 78 %-os termeléssel. Olvadáspont: 259-261 °C.

♦ ··♦ • ·

13. Példa

2-(6,7-Dimetoxi-l-[3,4-dimetoxi-benzil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-4,6-bisz-(2-[3,4-dimetoxi-fenil]-etil-amino)-1,3,5-triazin-foszfát

500 mg, 1,06 mmól 2-klór-4,6-bisz-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil-amino)-1,3,5-triazint és 380 g, 1,06 mmól 1,2,3,4-tetrahidropapaverin hidrokloridot 6 ml dioxánban keverünk, és 18 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. 3,5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal együtt. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, és 2 x 20 ml benzolból lepárolva koncentráljuk. A kapott habot koncentrált metilén-kloridos oldat formájában 0,040-0,063 mikron méretű 50 g szilikagéllel töltött 25 mm-es oszlopra visszük. A terméket etil-acetáttal eluálva 634 mg szabad bázist kapunk. Ezt feloldjuk forró metilén-kloridban, és 1 ml 1 mólos foszforsav etanolos oldatával kezeljük. Hozzáadunk etanolt, és addig forraljuk, amíg a metilén-kloridot el nem távolítjuk. Hűtés hatására elektrosztatikus port kapunk 505 mg, 54 %-os termeléssel. Olvadáspont: 188-190,5 °C.

14. Példa

2,4-Bisz-(6,7—dimetoxi—1,2,3,4-tetrahidro—izokinolin—2—il)-6-(N-metil-N-benzil-amino)-1,3,5-triazin

1,5 g, 3,01 mmól 2-klór-4,6-bisz-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il)-1,3,5-triazint és 365 mg, 3 mmól N-metil-N-benzil-amint 15 ml dioxánban keverünk, és visszafolyató hűtő alatt 21 óra hosszat melegítünk 5 ml 1 mól nátrium-hid

• ·♦ roxid-oldattal együtt. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, bepároljuk 2 x 20 ml benzolból lepárolva. A kapott habot koncentrált metilén-kloridos oldat formájában 50 g, 0,040 - 0,063 mikron méretű szilikagélt tartalmazó 25 mm-es oszlopra visszük. A terméket 35 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. 1,69 g, 96 % szabad bázist kapunk. Ezt feloldjuk forró metilén-kloridban, etanolt adunk hozzá, és addig forraljuk, amíg a metilén-kloridot el nem távolítjuk. Az oldatot hexánnal telítjük, lehűtjük. 1,02 g (58 %) kristályos anyagot kapunk, amely 151 - 152 °C hőmérsékleten olvad.

15. Példa

2,4,6-Trisz-2-[3,4-dimetoxi-fenil]-etil-amino)-1,3,5-triazin

1,4 g, 7,7 mmól 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amint és 461 mg, 2,5 mmól cianursav-kloridot 10 ml dioxánban keverünk, és 18 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt 5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal együtt. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, bepároljuk. 2 x 20 ml benzolból lepárolva koncentráljuk. A kapott habot koncentrált metilén-kloridos oldat formájában 50 g, 0,040-0,063 mikron méretű szilikagélt tartalmazó 25 mm-es oszlopra visszük. A terméket etil-acetáttal eluálva 832 mg, 54 % szabad bázist kapunk. Ezt feloldjuk forró metilén-kloridban, és 1,3 6 ml, 1 mólos foszforsav etanolos oldattal kezeljük. Hozzáadunk etanolt, és addig forraljuk, amíg a metilén-kloridot el nem távolítjuk. A telített oldatot lehűtve 720 mg, 40 % kristályos anyagot kapunk, amely 157,5 - 159 °C hőmérsékleten olvad.

16. Példa

2-Klőr-4- (6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il) -6-(2-[3,4-dimetoxi-fenil]-etil-amino)-1,3,5-triazinból és a megfelelő aminból kiindulva az 1. példa szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő foszfátsók formájában:

(IA) általános képletű vegyületek ^Ri ^R2

17. Példa

Olvadáspont. (°C)

182-184

192-194

211-212

2-Klór-4-(6,7-dimetoxi-l-[3,4-dimetoxi-benzil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il)-6-(2-[3,4-dimetoxi-fenil]-etil—minő) -1 , 3 , 5-triazinból és a megfelelő aminból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő foszfátsók formájában.

··

V 9

- 26 (IB) általános képletű vegyületek

Rí	R2	Olvadáspont. (°C)
CH,0 9^CH’ CH₃O—(7 y—CHCHj-	H	131-148
H₂N—(CHPg-	H	134-135

A. Referencia példa

2-Amino-4,6-diklór-l,3,5-triazin

3,7 g, 30 mmól cianur-klorid 25 ml vízzel készített kevert szuszpenzióját ammónium-hidroxiddal kezeljük (7,5 ml-re hígított 2,42 ml, 28 %-os oldat) 0 °C hőmérsékleten. 1 óra hosszat 0 °Con, majd fél óra hosszat 10 °C-on keverjük. A terméket leszűrjük. Vízzel öblítjük, amíg a szűrlet semleges nem lesz. 0,2 Hgmm nyomáson 60 °C-on szárítva 2,84 g, 86 % terméket kapunk, amely 234-235 °C-on olvad.

B. Referencia példa

2-Klór-4,6-bisz-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-1,3,5-triazin

0,57 g, 40,4 mmól 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin és 3,75 g, 20, 2mmól 80 ml dioxánnal készített intenzíven kevert diszperzióját 0 °C hőmérsékleten, 80 ml 1 mólos nátrium-klorid-oldattal kezeljük, és 0 °C hőmérsékleten fél óra hosszat, majd órát szobahőmérsékleten keverjük. 4 x 70 ml kloroformmal extraháljuk, 80 ml telített nátríum-klorid-oldattal mossuk, leszűrjük vattadugón keresztül, és bepárolva olajat kapunk. 2 x 40 ml benzolból lepárolva fehér habot kapunk, melyet forró metanollal eldörzsölünk, és így fehér, kristályos szilárd anyag keletkezik 9,35 g mennyiségben, 94 %-os termeléssel. Olvadáspont: 149 - 151 °C.

C. Referencia példa

2-KLór-4,6-bisz-(2-[3,4-dimetoxi-fenil]-etil-amino)-1,3,5-triazin

2,0 g, 10,85 mmól cianursav-kloridot 80 ml dioxánban diszpergálunk, keverünk, és hozzácsepegtetünk 2 perc alatt 3,93 g, 21,68 mmól 2—(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amint. 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 1 n 24 ml nátrium-hidroxidot, majd az egészet visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat forraljuk. Szobahőmérséklete hűtve fehér szilárd anyag csapódik ki. A teljes kicsapáshoz 100 ml dietil-étert adunk hozzá, a terméket leszűrjük, dietil-étrrel öblítjük és szárítjuk. 5,05 g, 98 % terméket kapunk, amely 186 - 186,5 °C hőmérsékleten olvad.

D. Referencia példa

2-Klór-4-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-6-amino-l,3,5-triazin

9,7 g, 58,8 mmól 2-amino-4,6-diklór-l,3,5-triazint 50 ml vízben, 60 ml 2 n nátrium-klorid-oldatban és 15 ml dioxánban diszpergálunk 0 °C hőmérsékleten. Hozzáadunk 13,9 g, 58,8 mmól

6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrogén-kloridot, és az elegyet intenzíven keverjük 1 óra hosszat. A terméket leszűr·· » ···· ,, »**

- 28 jük, vízzel öblítjük, szárítjuk, metanolból átkristályosítjuk.

14,3 g, 75 % terméket kapunk, amely 196 - 197 °C hőmérsékleten olvad.

E. Referencia példa

2,4-Diklór-6-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il)-1,3,5-triazin

8,03 g, 43,5 mól cianur-klorid 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal készített 0 °C-os kevert szuszpenziójához hozzáadunk 50 ml vízben 10 g, 43,5 mmól 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot olyan sebességgel, hog a belső hőmérséklet 8 °C alatt maradjon. 10 perc múlva a terméket metilén-kloriddal extraháljuk, vattadugón keresztül leszűrjük, és bepárolva szilárd anyagot kapunk. Koncentrált metilén-kloridos nyersterméket leszűrünk, 2x2 inch szilikagélen keresztül, 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva, 12,3 g, 83 % tiszta terméket kapunk.

F. Referencia példa

2-Klór-4-(6,7-dimetoxi-l-[3,4-dimetoxi-benzil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il)-6-amino-l,3,5-triazin

696 mg, 4,2 mmól 2-amino-4,6-diklór-l,3,5-triazint és 2 g,

4,2 mmól 1,2,3,4-tetrahidro-papaverin-hidrokloridot egyesítünk, és intenzíven keverünk 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban és 25 ml dioxánban, 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten. Az elegyet 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, bepároljuk, 2,35 g, 100 % fehér port kapunk.

G. Referencia példa

2-Klór-4-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-6-(2-[3,4-dimetoxi-fenil]-etil-amino)-1,3,5-triazin

3,08 g, 9,03 mmól 2,4-diklór-6-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il)-1,3,5-triazin 50 ml dioxánnal és 50 ml 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal készített elegyét 1,64 g, 9,03 mmól 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-aminnal kezeljük. 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 x 75 ml metilénkloriddal extraháljuk. Vattadugón keresztül leszűrjük, bepároljuk. Szilárd anyagot kapunk, melyet metilén-klorid és etanol elegyéből átkristályosítva 3,52 g, 80 % terméket kapunk. Olvadáspont: 152-153 °C.

H. Referencia példa

2-Klór-4-(6,7-dimetoxi-l-[3,4-dimetoxi-benzil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-6-(2-[3,4-dimetoxi-fenil]-etil-amino)-1,3,5-triazin

4,86 g, 26,4 mmól cianursav-kloridot és 10 g, 26,4 mmól tetrahidropapaverin-hidrokloridot egyesítünk, és intenzíven keverünk 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban és 25 ml dioxánban fél óra hosszat 0-5 °C hőmérsékleten. Az elegyet 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, vattadugón keresztül leszűrjük és bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk, melyet 50 ml dioxánban intenzíven keverünk, és 4,78 g, 9,03 mmól 2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil-aminnal kezelünk. Ehhez a sűrű elegyhez 150 ml 15 %-os nátrium-karbonát-oldatot adagolunk, és a kapott elegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ekkor a terméket leszűrjük, és 3 x 50 ml éterrel öblítjük.

- 30 A szilárd anyagot metilén-klorid és etanol elegyéből átkristályosítva 15,4 g terméket kapunk három sarzsból, 92 %-os össz-termeléssel. Olvadáspont: 134-135 °C.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű vegyület és gyógyászatilag elfo- gadható savaddíciós sói, ahol és R₂ a nitrogénnel együtt, melyhez kapcsolódik, (a) képletű csoportot képez, ahol R7 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport is 1 - 3 szénatomos, Q és Q1 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, bróm-, jód, vagy klóratom, trifluor-metil-, amino-, alkil-amino-csoport, amely 1-3 szénatomos, vagy dialkil-amino-csoport, amely 2-6 szénatomos, és Q és Q1 együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez,

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R4 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) (b) általános képletű aralkil-csoport, ahol X és X¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxil-csoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos trialkil-amino-csoport, és X és X¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képezhet, és n értéke 0 vagy 1, X²jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, vagy (b) (c) általános képletű aralkilcsoport, ahol Z és Z¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy 1-3 szénatomos • 4

- 32 alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil- vagy aminocsoport, 1-3 szénatomos alkil-amino-, 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, Z és Z¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, m értéke 0 vagy 1, W jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy vegyértékvonal, és A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport,

R3 és R₄ a nitrogénnel együtt, melyhez kapcsolódik, (d) képletű csoportot képezhet, ahol P és P¹ jelentése hidrogénatom, 1 - 3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, bróm-, jód- vagy klóratom, aminocsoport vagy 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport, vagy 2-6 szénatomos dialkil-aminocsoport, P és P¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoportot képezhet, és Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoportok 1-3 szénatomosak,

R5 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) benzodioxán-2-il-metil-csoport, (d) (e) képletű aralkil-csoport, ahol Y és Y¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-csoport, vagy 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, Y és Y¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képezhet, p értéke 0 vagy 1 és Y² lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy (e) (f) aralkil• · · »

csoport, ahol T és T¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-, amino- vagy 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, T és T¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, q értéke 0 vagy 1, B jelentése oxigén- vagy kénatom vagy vegyértékvonal, és D jelentése 2-4 szénatomos alkilén-csoport, Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R5 és Rg együtt a nitrogénnel, amelyhez kapcsolódik, (g) általános képletü csoportot képezhet, ahol U és U¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, bróm-, jód- vagy klóratom, trifluor-metil-, amino- vagy 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, U és U¹ együtt metilén-dioxivagy etilén-dioxi-csoportot képezhet, és R9 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, azzal a megkötéssel, hogyha X² jelentése hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport, akkor n értéke 1, és hogyha Y² jelentése hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport, akkor p értéke 1.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol

R1 és R₂ a nitrogénnel együtt, melyhez kapcsolódnak, (a) képletü csoportot képeznek, ahol Q jelentése 6-metoxi-, Q1 jelentése 7-metoxi-csoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol alkoxicsoport és az al• · ·

I kilcsoport 1-3 szénatomos,

R3 és R4 együtt a nitrogénnel, melyhez kapcsolódik, (d) képletű csoportot képez, ahol P jelentése 6-metoxi-csoport, P¹ jelentése 7-metoxi-csoport és Rg jelentése hidrogénatom, és

R5 jelentése hidrogénatom, benzodioxán-2-il-metil- vagy (e) képletű aralkil-csoport, ahol Y és Y¹ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Y² jelentése hidrogénatom és p értéke 1.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol

R7 jelentése hidrogénatom és

R5 jelentése (e) képletű csoport, ahol Y jelentése 3-metoxi-, Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport, Rg jelentése hidrogénatom.
4. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R7 jelentése 3,4-dimetoxi-benzil-, R5 jelentése benzodioxán-2-il-metil-csoport és Rg jelentése hidrogénatom.
5. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R7 jelentése 3,4dimetoxi-benzil-csoport és R5 és Rg jelentése hidrogénatom.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol

Rj és R₂ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (a) képletű csoportot képez, ahol Q jelentése 6-metoxi-csoport, Q1 jelentése 7-metoxi-csoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, és az alkoxicsoport is 1 - 3 szénatomos,

R3 jelentése hidrogénatom, és

R4 jelentése (b) általános képletű aralkil-csoport, ahol n értéke 1, és

R5 jelentése (e) képletű aralkil-csoport, ahol p értéke 1 és r

Y² jelentése hidrogénatom és Rg jelentése hidrogénatom.
7. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R7 jelentése hidrogénatom, X jelentése 3-metoxi-, X¹ jelentése 4-metoxi-csoport, X² jelentése hidrogénatom, Y jelentése 3-metoxi- és Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport.
8. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R7 jelentése 3,4dimetoxi-benzil-, X jelentése 3-metoxi-, X¹ jelentése 4-metoxi-csoport, X² jelentése hidrogénatom, Y jelentése 3-metoxi- és Y¹jelentése 4-metoxi-csoport.
9. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R7 jelentése hidrogénatom, X jelentése 3-metoxi-, X¹ jelentése 4-metoxi-csoport, X² jelentése metoxi-csoport, Y jelentése 3-metoxi- és Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport.
10. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R7 jelentése hidrogénatom, X jelentése hidrogénatom, X¹ jelentése 4-amino-csoport, X² jelentése hidrogénatom, Y jelentése 3-metoxi- és Y¹jelentése 4-metoxi-csoport.
11. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti p-glükoprotein gátló mennyiségű vegyületet, gyógyászatilag elfogadható hordozót és adott esetben rákellenes hatású kemoterápiás szert tartalmazu.
12. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói - ahol

Rl és R2 a nitrogénnel együtt, melyhez kapcsolódik, (a) képletű csoportot képez, ahol R7 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport is 1 - 3 szénatomos, Q és Q1 jelentése hidrogén36 atom, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, bróm-, jód, vagy klóratom, trifluor-metil-, amino-, alkil-amino-csoport, amely 1-3 szénatomos, vagy dialkil-amino-csoport, amely 2-6 szénatomos, és Q és Q1 együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez,

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R₄ jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) (b) általános képletű aralkil-csoport, ahol X és X¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxil-csoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-, amino-,

1- 3 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos tri- alkil-amino-csoport, és X és X¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képezhet, és n értéke 0 vagy 1, X²jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, vagy (b) (c) általános képletű aralkilcsoport, ahol Z és Z¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil- vagy aminocsoport, 1-3 szénatomos alkil-amino-,

2- 6 szénatomos dialkil-amino-csoport, Z és Z¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, m értéke 0 vagy 1, W jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy vegyértékvonal, és A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport,

R₃ és R₄ a nitrogénnel együtt, melyhez kapcsolódik, (d) képletű csoportot képezhet, ahol P és P¹ jelentése hidrogénatom, 1 - 3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, bróm-, • · · jód- vagy klóratom, aminocsoport vagy 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport, vagy 2-6 szénatomos dialkil-aminocsoport, P és P¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoportot képezhet, és Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol az alkilesöpörtök 1-3 szénatomosak,

R5 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) benzodioxán-2-il-metil-csoport, (d) (e) képletű aralkil-csoport, ahol Y és Y¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxiesoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-csoport, vagy 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, Y és Y¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képezhet, p értéke 0 vagy 1 és Y² lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoport, vagy (e) (f) aralkilcsoport, ahol T és T¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxiesoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-, amino- vagy 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, T és T¹ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, q értéke 0 vagy 1, B jelentése oxigén- vagy kénatom vagy vegyértékvonal, és D jelentése 2-4 szénatomos alkilén-csoport,

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R5 és Rg együtt a nitrogénnel, amelyhez kapcsolódik, (g) általános képletű csoportot képezhet, ahol U és U¹ jelenté38 se hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, bróm-, jód- vagy klóratom, trifluor-metil-, amino- vagy 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, U és U¹ együtt metilén-dioxivagy etilén-dioxi-csoportot képezhet, és R9 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, azzal a megkötéssel, hogyha X² jelentése hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport, akkor n értéke 1, és hogyha Y² jelentése hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport, akkor p értéke 1 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy inért oldószerben egy ekvivalens 2,4,6-triklór-l,3,5-triazint, egy ekvivalens R3R2NH képletű vegyülettel és egy ekvivalens szervetlen bázissal reagáltatunk, és a 2,4-diklór-6-amino-l,3,5-triazin-származékot ekvivalens mennyiségű R3R4NH képletű vegyülettel és ekvivalens mennyiségű szervetlen bázissal reagáltatjuk és a 2-klór-4,6-diamino-1,3,5-triazin-származékot ekvivalens RsRgNH képletű aminnal és ekvivalens szervetlen bázissal reagáltatjuk 0 - 100 °C hőmérsékleten, ameddig a reakció lényegében nem teljes.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol

R1 és R₂ a nitrogénnel együtt, melyhez kapcsolódnak, (a) képletű csoportot képeznek, ahol Q jelentése 6-metoxi-, Q1 jelentése 7-metoxi-csoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol alkoxicsoport és az alkilcsoport 1-3 szénatomos,

R3 és R4 együtt a nitrogénnel, melyhez kapcsolódik, (d) képletű csoportot képez, ahol P jelentése 6-metoxi-csoport, P¹ jelentése 7-metoxi-csoport és Rg jelentése hidrogénatom, és

R5 jelentése hidrogénatom, benzodioxán-2-il-metil- vagy (e) képletű aralkil-csoport, ahol Y és Y¹ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Y² jelentése hidrogénatom és p értéke 1 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
14. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol

R^ és R₂ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (a) képletű csoportot képez, ahol Q jelentése 6-metoxi-csoport, Q1 jelentése 7-metoxi-csoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy dialkoxi-fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, és az alkoxicsoport is 1 - 3 szénatomos,

R3 jelentése hidrogénatom, és

R4 jelentése (b) általános képletű aralkil-csoport, ahol n értéke 1, és

R5 jelentése (e) képletű aralkil-csoport, ahol p értéke 1 és Y² jelentése hidrogénatom és Rg jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

A meghatalmazott:

Kerény Judit szabadalmi ügyvivő (e) (f)