KR100618037B1 - 피리미딘 유도체 - Google Patents

피리미딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100618037B1
KR100618037B1 KR1020047013748A KR20047013748A KR100618037B1 KR 100618037 B1 KR100618037 B1 KR 100618037B1 KR 1020047013748 A KR1020047013748 A KR 1020047013748A KR 20047013748 A KR20047013748 A KR 20047013748A KR 100618037 B1 KR100618037 B1 KR 100618037B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
alkoxy
formula
compounds
Prior art date
Application number
KR1020047013748A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040107471A (ko
Inventor
바엔텔리롤프
젠케제랄드
쿠케니겔그라함
두탈러루돌프
토마게바르드
본매트아네트
혼다토시유키
마츠우라나오코
노노무라카주히코
오모리오사무
우메무라이치로
힌테르딩클라우스
파파게오르기오우크리스토스
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9933092&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100618037(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20040107471A publication Critical patent/KR20040107471A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100618037B1 publication Critical patent/KR100618037B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

ZAP-70 및/또는 Syk 저해가 역할을 하거나 FAK와 연결된 신호 캐스케이드의 기능부전에 의해 유발되는 장애에 유용한, 화학식 Ⅰ의 화합물이 제공된다:
Figure 112004039930079-pct00047
상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 제1항에 나타낸 바와 같다.

Description

피리미딘 유도체{Pyrimidine derivatives}
본 발명은 피리미딘 유도체, 그의 제조방법, 그의 약제로서의 용도, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 제1 측면에서 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다:
Figure 112004039930079-pct00001
상기 식에서,
X는 =CR0- 또는 =N-이고;
각각의 R0, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-C8알킬; C2-C8알케닐; C3-C8사이클로알킬; C3-C8사이클로알킬-C 1-C8알킬; 하이드록시C1-C8알킬; C1-C8알콕시C1-C8알킬; 하이드록시C1-C8알콕시C 1-C8알킬; 환 상에서 하이드록시, C1-C8알콕시, 카복시 또는 C1-C8알콕시카복시에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴C 1-C8알킬이거나;
R3와 R4는 그들이 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 부가적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클릭 환을 형성하거나;
각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 할로겐; 할로-C1-C8 알킬; C1-C8알콕시; 할로-C1-C8알콕시; 하이드록시C1-C8알콕시; C1-C8 알콕시C1-C8알콕시; 아릴; 아릴C1-C8알콕시; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-C4알킬; 5 내지 10원 헤테로사이클릭 환; 니트로; 카복시; C2-C8알콕시카복시; C2-C8알킬카보닐; -N(C1-C 8알킬)C(O)C1-C8알킬; -N(R10)R11; -CON(R10)R11; -SO2N(R10)R 11; 또는 -C1-C4-알킬렌-SO2N(R10)R11이고; 여기서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-C8알킬; C2-C8알케닐; C3-C8사이클로알킬; C3-C8사이클로알킬-C1-C8알킬; C1-C 8알콕시C1-C8알킬; 하이드록시C1-C8알콕시C1-C8알킬; 하이드록시C1-C8알킬; (C1-C8 알킬)-카보닐; 환 상에서 하이드록시, C1-C8알콕시, 카복시 또는 C2-C8알콕시카보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴C1-C8알킬; 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릭 환이거나;
R1과 R2는 그들이 결합된 C 원자와 함께 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴 잔기를 형 성하거나;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; C1-C8알킬; 할로-C1-C8알킬; C2-C8알케닐; C2-C8알키닐; C3-C8 사이클로알킬; C3-C8사이클로알킬C1-C8알킬; C5-C10아릴C1-C8알킬이고; 각각의 R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-C8알킬; C2-C8알케닐; 할로-C1-C8알킬; C1-C 8알콕시; C3-C8사이클로알킬; C3-C8사이클로알킬C1-C8알킬; 아릴C1-C8알킬; -Y-R12(여기서 Y는 직접 결합 또는 O이고, R12는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭 환이다); 카복시; (C1-C8알콕시)-카보닐; -N(C1 -C8알킬)-CO-NR10R11; -CONR10R11; -N(R10)(R 11); -S02N(R10)R11이거나; R7과 R8 또는 R8과 R9은 각각 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 카보사이클릭 환을 형성한다.
어느 아릴은 페닐, 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 바람직하게는 페닐이다. 헤테로아릴은 방향족 헤테로사이클릭 환, 예를 들어 임의로 1 또는 2 개의 벤젠 환 및/또는 추가의 헤테로사이클릭 환으로 축합된, 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭이다.
어느 헤테로사이클릭 환은 포화되거나 불포화되고 임의로 1 또는 2개의 벤젠 환 및/또는 추가의 헤테로사이클릭 환으로 축합될 수 있다.
헤테로사이클릭 환 또는 헤테로아릴의 예들은 예를 들어, 몰포리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피리딜, 퓨리닐, 피리미디닐, N-메틸-아자-사이클로헵탄-4-일, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다닐, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클릭 환 또는 헤테로아릴은 몰포리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피리딜, N-메틸-아자-사이클로헵탄-4-일, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 테트라졸릴이다.
R7과 R8 또는 R8과 R9이 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 카보사이클릭 환을 형성하는 경우, 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다.
할로-알킬은 하나 이상의 H가 할로겐에 의해 대체된 알킬, 예를 들어 CF3이다.
어느 알킬 또는 알킬 부위는 선형 또는 분지형일 수 있다. C1-8알킬은 바람직하게는 C1-4알킬이다. C1-8알콕시는 바람직하게는 C1-4알콕시이다. 어느 알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 환, 아릴 또는 헤테로아릴은 다르게 언급하지 않는 한 비치환되거나 할로겐; OH; C1-C8알킬; C1-C8알콕시; 니트로; 시아노; COOH; 카바모일; C(NH2)=NOH; -N(R10)R11; C3-C6사이클로알킬; 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환; 페닐; 페닐-C1-4알킬; 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 알킬, 알콕시 또는 알케닐은 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 말단 C 원자 상에 있다. 헤테로사이클릭 환 또는 헤테로아릴이 예를 들어 상기한 바와 같이 치환되는 경우, 존재 시 하나 이상의 환 탄소 원자 및/또는 환 질소 원자 상에 있을 수 있다. 환 질소원자 상의 치환체의 예들은 예를 들어 C1-8알킬, 카바모일, -C(NH2)=NOH, -NR10R11, C3-6 사이클로알킬 또는 페닐-C1-4알킬, 바람직하게는 C1-8알킬, C3-6사이클로알킬 또는 페닐-C1-4 알킬이다.
바람직하게는 R7과 같은 치환된 알킬 또는 알콕시는 OH, C1-4알콕시 또는 헤테로사이클릭 환에 의해 말단 C 원자 상에서 치환된 알킬 또는 알콕시이다. R10 또는 R11이 5 내지 10원 헤테로사이클릭 환인 경우, 예를 들어 티아졸릴일 수 있다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다.
바람직하게는 R1, R2 또는 R3 중 하나 이하가 CONR10R11 또는 SO2NR10R11, 보다 바람직하게는 SO2NR10R11이다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 부가염, 예를 들어 유기 또는 무기산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산과의 부가염, 또는 그들이 카복시를 포함하는 경우 얻을 수 있는 염, 예를 들어 염기와의 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 또는 치환 또는 비치환된 암모늄염과 같은 알칼리 염의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 Ⅰ에서 아래 정의가 독립적으로, 총합적으로 또는 어느 결합 또는 하위-결합으로 바람직하다:
(a) X는 =CR0이다;
(b) R은 수소; 할로겐, 예를 들어 Cl; C1-C4알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸; C1-4알콕시, 예를 들어 메톡시; 바람직하게는 수소이다;
(c) R1은 수소; 할로겐, 예를 들어 Cl 또는 F; OH; C1-C8알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸; 치환된 C1-8알킬, 예를 들어 말단에서 OH 치환된 C1-8알킬; -SO2N(R10)R11; -N(C1-4알킬)C(O)C1-4알킬; (가능한 경우) 환 N 원자 상에서 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환; C1-C8알콕시, 예를 들어 메톡시; 아릴, 예를 들어 페닐이거나; R2와 R1 및 R2가 결합된 C 원자와 함께 5 내지 10원 아릴 또는 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성한다;
(d) R2는 수소; 하이드록시; C1-C8알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸; 치환된 C1-8알킬, 예를 들어 말단에서 OH- 또는 C1-4-알콕시 치환된 C1-8알킬; C1-8알콕시; C1-C4알콕시C1-C8알콕시; -CON(R10)R11; -SO2 N(R10)R11이거나; R1과 R1 및 R2가 결합된 C 원자와 함께 5 내지 10원 아릴 또는 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성한다;
(e) R3는 수소; 할로겐, 예를 들어 Cl, Br; 하이드록시; C1-C8알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸; 치환된 C1-8알킬, 예를 들어 말단에서 OH 치환된 C1-8알킬; 카복시; CONR10R11; -SO2N(R10)R11; (가능한 경우) 환 질소 원자 상에서 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환이거나; R4와 R3 및 R4가 결합된 N 및 C 원자와 함께 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다;
(f) R4는 수소이거나; R3와 R3 및 R4가 결합된 N 및 C 원자와 함께 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 바람직하게는 수소이다;
(g) R5는 수소; 할로겐; C1-4알킬; 또는 CF3이다;
(h) R6는 수소이다;
(i) R7은 수소; 하이드록시; C1-4알킬; 치환된 C1-4알킬, 예를 들어 말단에서 OH 치환된 C1-4알킬; C1-8알콕시; 치환된 C1-8알콕시, 예를 들어 말단에서 OH, C1-4알콕시 또는 헤테로사이클릭 환으로 치환된 C1-8알콕시; NR10R11; -SO2 N(R10)R11; -Y-R12; CF3이거나; R7은 R8과 R7 및 R8이 결합된 C 원자와 함께 예를 들어 -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- 또는 -N=N-NH-에 의해 브릿지되는 5원 헤테로아릴 잔기를 형성한다;
(k) R8은 수소; 하이드록시; C1-4알콕시; 카복시; 환 C 또는 N 원자 상에서 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환; N(C1-4알킬)-CO-NR10R11이거나; R7 또는 R9 및 R7과 R8 또는 R8과 R9이 결합된 C 원자와 함께 각각 예를 들어 -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- 또는 -N=N-NH-에 의해 브릿지되는 5원 헤테로아릴 잔기를 형성한다;
(l) R9은 수소; C1-4알콕시; NR10R11이거나; R8과 R8 및 R9가 결합된 C 원자와 함께 예를 들어 -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- 또는 -N=N-NH-에 의해 브릿지되는 5원 헤테로아릴 잔기를 형성한다;
(m) R10과 R11 중 하나는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고 나머지는 수소; OH; C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 예를 들어 말단에서 OH, C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환에 의해 치환된 C1-8알킬; C2-8알케닐; C3-8사이클로알킬; 하이드록시C1-8알콕시C1-8알킬; 또는 5원 헤테로사이클릭 환이다.
R3는 바람직하게는 SO2NR10R11이다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키고;
유리 또는 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 회수하고, 필요한 경우, 유리 형태로 수득된 화학식 Ⅰ의 화합물을 목적하는 염 형태로, 또는 반대로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112004039930079-pct00002
Figure 112004039930079-pct00003
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 X는 상기 정의된 바와 같고, Y는 이탈기, 바람직하게는 브롬, 요오드, 또는 특히 염소와 같은 할로겐 이다.
상기 방법은 당업계에 알려진 방법, 예를 들어 실시예 1 내지 4에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
출발물질로서 사용된 화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅴ 의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다:
Figure 112004039930079-pct00004
Figure 112004039930079-pct00005
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Ⅳ와 Ⅴ의 화합물은 알려져 있거나 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 아무 제한 없이 설명한다.
하기 약어들이 사용된다: APC = 알로파이코시아닌, BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, cDNA = 상보적 DNA, DCM = 디클로로메탄, DIAD = 디이소프로필 아조디카복실레이트, DMAP = 4-디메틸아미노피리딘, DMF = 디메틸포름아미드, DMSO = 디메틸설폭사이드, DMF = 디메틸포름아미드; Pmc = 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만; tBu = tert.-부틸; DIPCDI = N,N'-디이소프로필카보디이미드; DTT = 1,4-디티오-D,L-트레이톨, DNA = 데옥시리보핵산, EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산, Lck = 림포이드 T-세포 단백질 티로시나제 키나제, LAT-11 = T 세포 활성화를 위한 링커, RT = 실온; RT-PCR = 역전사 중합효소 연쇄반응, MS = 엘렉트로스프레이 매스 스펙트로스코피에 의해 결정된 분자 이온(예를 들어 M+H1+); Eu = 유로피 움; ZAP-70 = 70 kD의 제타 쇄-결합 단백질; Syk = p72syk 단백질 티로신 키나제; SA = 스트렙타비딘.
실시예 1: 2-[2-(1H-인다졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠설폰아미드
Figure 112004039930079-pct00006
(a) 2-(2-클로로-피리미딘-4일아미노)-벤젠설폰아미드: 200 ㎖ 이소프로판올 중의 8.52 g(49.47 mmol) 2-아미노벤젠설폰아미드의 현탁액에 22.1 g(148.42 mmol, 3 당량)의 2,4-디클로로피리미딘과 20 ㎖의 10 M 염산(200 mmol, 4 당량)을 가한다. 현탁액을 60 ℃에서 2 시간 15분 동안 교반한다. 반응혼합물을 2 ℓ 에틸아세테이트로 희석하고 500 ㎖의 물을 가한다. 중탄산나트륨을 가하여 pH를 8-9로 조정한다. 층들을 분리하고 수층을 500 ㎖ 에틸아세테이트로 재추출한다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 300 ㎖ 부피로 증발시킨다. 결정성 침전물을 형성하고 여과로 제거한다(부산물). 여액을 100 ㎖로 증발시켜 산물을 결정화시켜 2-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-벤젠설폰아미드(HPLC에 의한 97% 순도)를 얻는다. 이 결정화물의 모액을 칼럼 크로마토그래피와 결정화로 추가 정제하여 추가의 2-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-벤젠설폰아미드를 얻는다.
(b) 2-[2-(1H-인다졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠설폰아미드: 400 ㎖ 이소프로판올 중의 7.25 g(25.46 mmol) 2-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)- 벤젠설폰아미드와 4.07 g(30.55 mmol, 1.2 당량) 6-아미노인다졸의 현탁액에 13 ㎖의 진한 HCl*(130 mmol, 5 당량)을 가한다. 현탁액을 4 시간 30 분동안 재환류한다. 반응혼합물을 1.5 ℓ 에틸아세테이트로 희석시키고 1 ℓ 물을 가한다. 중탄산나트륨을 가하여 pH를 8-9로 조절한다. 층들을 분리하고 수층을 500 ㎖ 에틸아세테이트로 재추출한다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 300 ㎖ 부피로 증발시킨다. 결정성 침전물(1.01 g)을 형성시키고 여과로 제거한다(부산물). 여액을 에틸아세테이트/메탄올 95/5 v/v로 용출하는 200 g 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 증발 후 결정을 형성하고 여과하여 표제 화합물을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42(s, 1H), 8.34(d, 1h), 8.28(d, 1H), 8.27(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.40(d, 1H)
MS m/z(%): 382(M+H, 100)
실시예 2: 2-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠설폰아미드
Figure 112004039930079-pct00007
표제 화합물을 단계 (b)에서 6-아미노인다졸 대신 3,4,5-트리메톡시-페닐아 민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 2-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-벤젠설폰아미드로부터 제조한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18(s, 1H), 8.22(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.25(t, 1H), 7.14(s, 2H), 6.40(d, 1H), 3.69(s, 6H), 3.62(s, 3H)
MS m/z(%): 432(M+H, 100)
실시예 3: 2-메틸-6-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠설폰아미드
Figure 112004039930079-pct00008
표제 화합물을 단계 (a)에서 2-아미노벤젠설폰아미드 대신 2-아미노-6-메틸-벤젠설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다.
2-아미노-6-메틸-벤젠설폰아미드는 Girard, Y 등; J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1979 , 4, 1043-1047에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다: 질소 대기 하에 m-톨루이딘(32.1 g, 32.5 ㎖, 0.30 mmol)을 -55-49 ℃에서 니트로에탄(400 ㎖) 중의 클로로설포닐 이소시아네이트(51.3 ㎖, 83.6 g, 0.59 mmol)의 용액에 적가한다. 냉욕을 제거하고 혼합물을 -8 ℃까지 가온하고, 염화알루미늄(51 g, 0.38 mmol)을 가한다. 혼합물을 100 ℃까지 20 분간 가열하여 맑은 갈색 용액을 형성하고, RT로 냉각시키고 얼음에 붓는다. 여과 후, 빙수와 디에틸에테르로 세척하여 침전물을 모으고 디옥산(300 ㎖)에 녹인다. 물(1000 ㎖)과 진한 HCl(1500 ㎖)을 가하여 현탁액을 형성하여 120 ℃까지 18 시간동안 가열한다. RT로 냉각한 후 맑은 갈색 용액을 디에틸에테르/헥산(1400 ㎖, 1/1 v/v)으로 세척하고 탄산나트륨을 가하여 pH를 8로 조정한다. 에틸아세테이트(2×1000 ㎖)를 이용하여 추출하고, 유기상을 물(500 ㎖)로 세척하여, 건조(황산마그네슘) 및 농축하여 갈색 고체를 얻고, 메틸렌클로라이드/에탄올(100/1 v/v)을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 산물을 백색 고체로서 얻는다.
녹는점: 72-75 ℃(프로판-2-올);
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.64(s, 3H, Me), 3.63(s, 3H, OMe), 3.68(s, 6H, OMe), 6.31(d, J = 5Hz, 1H, 피리미딘 CH), 7.07(d, J = 8Hz, 1H, arom. CH), 7.15(s, 2H, arom. CH), 7.40(t, J = 8Hz, 1H, arom. CH), 7.65(s, 2H, SO2NH2), 8.04 (d, J = 8Hz, 1H, arom. CH), 8.12(d, J = 5Hz, 1H, 피리미딘 CH), 9.14(s, 1H, NH), 9.40(s, 1H, NH)
MS(ES+) m/z: 446(MH+), 468(MNa+)
MS(ES-): 444(M-H)-
실시예 4: 2-메톡시-6-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠설폰아미드
Figure 112004039930079-pct00009
표제 화합물을 단계 (a)에서 2-아미노-6-메틸-벤젠설폰아미드 대신 2-아미노-6-메톡시-벤젠설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다.
2-아미노-6-메톡시-벤젠설폰아미드를 실시예 1a에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 12.3 g의 메타-아니시딘으로부터 제조한다.
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.62(s, 3H, OMe), 3.69(s, 6H, OMe), 3.91(s, 3H, OMe), 6.31(d, J = 5Hz, 1H, 피리미딘 CH), 6.86(d, J = 8Hz, 1H, arom. CH), 7.12(s, 2H, arom. CH), 7.43(t, J = 8Hz, 1H, arom. CH), 8.01(d, J = 8Hz, 1H, arom. CH), 8.11(d, J = 5Hz, 1H, 피리미딘 CH), 9.18(s, 1H, NH), 9.79(br, 1H, NH)
MS(ES+): 462.2(MH+), 484.2(MNa+)
MS(ES-): 460.3(M-H)-
화학식 Ⅹ1의 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004039930079-pct00010
상기 식에서 R3, R7 및 R8 은 표 1에 정의된 바와 같다.
Figure 112004039930079-pct00011
Figure 112004039930079-pct00012
화학식 Ⅹ2의 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112004039930079-pct00013
상기 식에서 R3 및 R8은 표 2에 정의된 바와 같다.
Figure 112004039930079-pct00014
Figure 112004039930079-pct00015
화학식 Ⅹ3의 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112004039930079-pct00016
상기 식에서 R1, R7, R8 및 R9은 표 3에 정의된 바와 같다.
Figure 112004039930079-pct00017
화학식 Ⅹ4의 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112004039930079-pct00018
상기 식에서 R2, R5, R7, R8 및 R9는 표 4에 정의된 바와 같다.
Figure 112004039930079-pct00019
Figure 112004039930079-pct00020
화학식 Ⅹ5의 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112004039930079-pct00021
상기 식에서 R0, R1, R2, R3 및 R4는 표 5에 정의된 바와 같다.
Figure 112004039930079-pct00022
화학식 Ⅹ6의 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112004039930079-pct00023
상기 식에서 R5, R7, R8 및 R9는 표 6에 정의된 바와 같다.
Figure 112004039930079-pct00024
화학식 Ⅹ7의 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112004039930079-pct00025
상기 식에서 R1, R2, R3, R7 및 R8은 표 7에 정의된 바와 같다.
Figure 112004039930079-pct00026
Figure 112004039930079-pct00027
화학식 Ⅹ8의 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112004039930079-pct00028
상기 식에서 R1, R2, R3 및 R8 은 표 8에 정의된 바와 같다.
Figure 112004039930079-pct00029
화학식 Ⅹ9의 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112004039930079-pct00030
상기 식에서 R7, R8 및 R9는 표 9에 정의된 바와 같다.
Figure 112004039930079-pct00031
화학식 Ⅹ10의 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112004039930079-pct00032
상기 식에서 R1, R7 및 R9는 표 10에 정의된 바와 같다.
Figure 112004039930079-pct00033
화학식 Ⅹ11의 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112004039930079-pct00034
상기 식에서 R8은 -OCH3(실시예 185) 또는 -OH(실시예 186)이다.
화학식 Ⅹ12의 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112004039930079-pct00035
상기 식에서 R0, R1, R7, R8 및 R9는 표 12에 정의된 바와 같다.
Figure 112004039930079-pct00036
Figure 112004039930079-pct00037
화학식 Ⅹ13의 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112004039930079-pct00038
상기 식에서 R1, R2, R3 및 R5는 표 13에 정의된 바와 같다.
Figure 112004039930079-pct00039
Figure 112004039930079-pct00040
화학식 Ⅹ14의 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112004039930079-pct00041
상기 식에서 R2, R3, R5, R7, R8 및 R9는 표 14에 정의된 바와 같다.
Figure 112004039930079-pct00042
Figure 112004039930079-pct00043
ES+는 엘렉트로스프레이 MS 양성 모드를 의미하고; ES-는 엘렉트로스프레이 MS 음성 모드를 의미하며; EL은 엘렉트론 임팩트 MS를 의미한다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 시험관 내 어세이에서 시험하였을 때 유용한 약리학적 성질을 나타내므로, 약제로서 유용하다.
특히 본 발명의 화합물은 ZAP-70(70 kD의 제타 쇄-결합 단백질), FAK(focal adhesion kinase) 및/또는 Syk 단백질 티로신 키나제 저해 활성을 나타낸다. 보다 특히 본 발명의 화합물은 인간 ZAP-70, FAK 및/또는 Syk 단백질 티로신 키나제에 대해 활성적이다. 본 발명의 화합물의 ZAP-70, FAK 및/또는 Syk 단백질 티로신 키나제 상호작용은 예를 들어 수용액 중에서, 예를 들어 하기 시험방법에 따라 입증된 바와 같이, 예를 들어 인간 ZAP-70 단백질 티로신 키나제에 의한 LAT-11(서열번호 1)의 인산화를 방지하고/거나, 예를 들어 인간 FAK 단백질 티로신 키나제에 의한 Biot-Y397(서열번호 2)의 인산화를 방지하고/거나, 예를 들어 인간 Syk 단백질 티로신 키나제에 의한 고분자성 글루탐산-티로신(Glu, Tyr)의 인산화를 방지하는 그들의 능력에 의해 입증될 수 있다.
1. 무세포 키나제 어세이: ZAP-70 및 Syk 키나제 어세이
ZAP-70, Lck 및 Syk는 뉴욕, 레이크 플래시드, 엡스테이트 바이오테크놀로지로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
LAT-11(서열번호 1)의 제조: ZAP-70 키나제 어세이에서 기질로서 사용되는 펩티드를 특히 실시예 1A를 참고로 하여 그 내용을 여기서 참조로서 인용하는 WO 02/12275의 실시예 1A에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
ZAP-70 키나제 어세이: 본 발명의 약제의 활성을 시간-분할 형광 공명 에너지 전달에 기초한 균질 ZAP-70 키나제 어세이에서 결정한다. 간략하게, 80 nM ZAP-70을 ZAP-70 키나제 완충액(20 mM 트리스, pH 7.5, 10 μM Na3VO4, 1 mM DTT, 1 mM MnCl2, 0.01% 소혈청알부민, 0.05% 트윈 20) 중에서 80 nM Lck와 4 μM ATP로 1 시간 동안 실온에서 실리콘 처리된 폴리프로필렌 튜브에서 인큐베이션한다. 그 후 , 선별적 Lck 저해제 PP2(4-아미노-5-(4-클로로-페닐)-7-(t-부틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘; 알렉시스 바이오케미칼즈)를 가하고(최종농도 1.2 μM) 추가 10 분간 인큐베이션한다. 10 ㎕의 이 용액을 기질로서 10 ㎕의 바이오틴화된 펩티드 LAT-11(1 μM)과 20 ㎕의 연속 희석된 저해제와 혼합하고 4 시간 동안 실온에서 인큐베이션한다. 키나제 반응을 검출 완충액(20 mM 트리스, pH 7.5, 0.01% 소혈청알부민, 0.05% 트윈 20) 중에서 10 ㎕의 10 mM EDTA 용액으로 종결한다. 검출 상을 검출 완충액 중에서 50 ㎕ 유로피움(Eu)-표지된 항-포스포티로신 항체(예를 들어 Eu-PT66; 최종농도 0.125 nM; 아방/발락) 및 50 ㎕ 스트렙타비딘-알로파이코시아닌(SA-APC; 최종농도 40 nM)을 첨가하여 수행한다. 실온에서 1 시간 인큐베이션한 후, 형광을 예를 들어, 빅터2 멀티라벨 카운터(발락)으로 665 ㎚에서 측정한다. 배경 값(낮은 대조)을 시험 샘플과 ATP 부재 하에 얻고, 모든 값으로부터 제한다. 시험 샘플 부재 하에 얻은 신호를 100%(높은 대조)로 취한다. 시험 화합물 존재 하에 얻은 저해를 높은 대조의 % 저해로 계산하였다. 50% 저해를 일으키는 시험 화합물의 농도(IC50)를 용량-반응 곡선으로부터 결정하였다. 이 어세이에서, 본 발명의 화합물은 10 nM 내지 2 μM, 바람직하게는 10 nM 내지 100 nM 범위의 IC50 값을 갖는다. 실시예 4의 화합물은 12 nM의 IC50 값을 나타낸다.
Syk 키나제 어세이: 본 발명의 약제의 활성을 해리-증진된 란타나이드 플루오로면역어세이(DELFIA) 기술에 기초하여 이질 Syk 키나제 어세이에서 결정한다. 이 방법은 기재된 바와 같이 마이크로타이터 플레이트 상으로 코팅된 고분자 글루 탐산-티로신(Glu, Tyr) 기질로의 Syk에 의한 인산 전달을 검출하기 위하여 유로피움-표지된 항-포스포티로신 항체를 이용한다(Braunwalder AF, Yarwood DR, Sills MA, Lipson KE. Measurement of the protein tyrosine kinase activity of c-src using time-resolved fluorometry of europium chelates. Anal. Biochem. 1996; 238(2): 159-64). 그 후 인산화의 양을 시간-분할되고, 해리-증진된 형광으로 정량한다. 간략하게, 100 ㎕의 폴리(Glu, Tyr)(4:1; 인산-완충 식염수, PBS 중 2 ㎍/㎖)를 실온에서 밤새 ELISA 플레이트에 코팅한다. 폴리(Glu, Tyr) 용액을 제거하고 250 ㎕의 PBS 중 1% 소혈청알부민을 1 시간 동안 실온에서 가한다. 그 후 플레이트를 350 ㎕의 세척 완충액(0.03% 트윈-20 함유 25 mM 트리스-HCl, pH 7.4)으로 3회 세척한다. 키나제 반응을 키나제 완충액(20 mM 트리스, pH 7.5, 10 μM Na3VO4, 1 mM DTT, 10 mM MnCl2, 2 mM MgCl2, 0.01 % 소혈청알부민, 0.05 % 트윈 20) 중에서 30 ㎕의 연속 희속된 저해제와 30 ㎕의 Syk 키나제(20 ng/㎖)와 ATP(1 μM) 를 혼합하여 실온에서 1 시간 동안 수행한다. 상기한 바와 같이 플레이트를 4회 세척한 후, 60 ㎕ DELFIA 유로피움 N1-표지된 항-포스포티로신 항체 PY20(아방/발락)을 가하고(50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 20 μM 티트리플렉스 V, 0.2% 소혈청알부민, 0.05% 트윈-20 중 100 ng/㎖) 실온에서 1 시간 인큐베이션한다. 플레이트를 8회 세척하고 60 ㎕ 증진 용액(발락)을 가한다. 형광을 615 ㎚(빅터2; 발락)에서 결정한다. 높은 대조값(100% 신호)을 시험 샘플 부재 하에 얻고 낮은 대조값(배경)을 샘플과 ATP 부재 하에 얻는다. 낮은 대조를 모든 값으로부터 제하였다. 시험 화합물 존재 하에 얻어진 저해를 높은 대조의 % 저해로서 계산하였다. 50% 저해를 일으키는 시험 화합물의 농도(IC50)를 용량-반응 곡선으로부터 결정하였다. 이 어세이에서, 본 발명의 화합물은 100 nM 내지 10 μM, 바람직하게는 100 내지 1 μM 범위의 IC50 값을 갖는다. 실시예 128의 화합물은 150 nM의 IC50 값을 갖는다.
2. 동종이계 혼합 림프구 반응(MLR)
본 발명의 화합물은 T 세포 저해 활성을 나타낸다. 보다 특히 본 발명의 화합물은 예를 들어 수용액 중에서, 예를 들어 하기 시험방법에 따라 입증된 바와 같이, T 세포 활성화 및/또는 증식을 방지한다. 2-방향 MLR을 표준 과정에 따라 수행한다(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 및 Meo T. 등, Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39). 간략하게, CBA 및 BALB/c 마우스로부터의 지라 세포(평저 조직배양 마이크로타이터 플레이트에서 웰 당 각 스트레인으로부터 1.6×105 세포, 총 3.2×105)를 10% FCS, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신(집코 BRL, 바젤, 스위스), 50 μM 2-머캅토에탄올(플루카, 부흐, 스위스) 및 연속 희석된 화합물을 포함하는 RPMI 배지에서 인큐베이션한다. 시험 화합물 당 7회의 3-배 희석 단계를 이중으로 수행한다. 4 일간 인큐베이션한 후, 1 μCi 3H-티미딘을 가한다. 부가적인 5 시간의 인큐베이션 기간 후 세포를 수획하 고, 도입된 3H-티미딘을 표준 과정에 따라 결정한다. MLR의 배경값(낮은 대조)은 BALB/c 세포 단독의 증식이다. 낮은 대조를 모든 값으로부터 제한다. 샘플이 없는 높은 대조는 100% 증식으로 간주한다. 샘플에 의한 % 저해를 계산하고 50% 저해에 요구되는 농도(IC50 값)을 결정한다. 이 어세이에서, 본 발명의 화합물은 10 nM 내지 10 μM , 바람직하게는 10 nM 내지 100 nM 범위의 IC50 값을 갖는다. 실시예 120의 화합물은 13 nM의 IC50 값을 나타낸다.
3. FAK 어세이
모든 단계를 96-웰 블랙 마이크로타이터 플레이트에서 수행한다. 정제된 재조합 헥사히스티딘-태그된 인간 FAK 키나제 도메인을 희석 완충액(물 중 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% BSA, 0.05% 트윈 20)으로 94 ng/㎖(2.5 nM) 농도로 희석한다. 반응혼합물을 10 ㎕ 5× 키나제 완충액(물 중 250 mM HEPES, pH 7.5, 50 μM Na3VO4, 5 mM DTT, 10 mM MgCl2, 50 mM MnCl2, 0.05% BSA, 0.25% 트윈-20), 20 ㎕ 물, 5 ㎕ 의 4 μM 바이오틴화된 펩티드 기질(Biot-Y397) 수용액, 5 ㎕의 DMSO 중 시험 화합물, 및 5 ㎕의 재조합 효소 용액을 혼합하여 제조하고 30 분간 실온에서 인큐베이션한다. 효소반응을 물 중 5 μM ATP 5 ㎕를 가하여 개시하고 혼합물을 3 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션한다. 반응을 200 ㎕의 검출 혼합물(희석 완충액 중 1 nM Eu-PT66, 2.5 ㎍/㎖ SA-(SL)APC, 6.25 mM EDTA)을 가하여 종결시키고, 유 로피움으로부터 알로파이코사이닌으로의 FRET 신호를 ARVOsx+L(퍼킨 엘머)에 의해 실온에서 30 분의 인큐베이션 후 측정한다. 시험 화합물에 의한 색상 상쇄 효과를 제거하기 위하여 665 ㎚ 내지 615 ㎚의 형광강도 비를 데이터 분석을 위한 FRET 신호로 사용한다. 결과를 효소 활성의 % 저해로 결정한다. DMSO와 0.5 M EDTA를 0%와 100% 저해의 대조로서 각각 사용한다. IC50 값을 OriginPro 6.1 프로그램(오리진랩)을 이용한 비선형 곡선 적합화 분석에 의해 결정한다. 이 어세이에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 FAK 활성을 IC50<1 μM로 저해한다. 실시예 188, 208 및 213의 화합물은 각각 15 nM, 1 nM 및 7 nM의 IC50 값을 나타낸다.
Biot-Y397 펩티드(바이오틴-SETDDYAEIID 암모늄염, 서열번호 2)를 인간의 S392 내지 D402 부위(젠뱅크 등록번호 L13616)와 동일한 아미노산 서열을 갖도록 설계하고, 표준 방법에 의해 제조한다.
정제된 재조합 헥사히스티딘-태그된 인간 FAK 키나제 도메인을 아래 방법으로 얻는다: 전장 인간 FAK cDNA를 인간 태반 Marathon-Ready™ cDNA(클론테크, No. 7411-1)으로부터의 PCR 증폭에 의해 5' PCR 프라이머(ATGGCAGCTGCTTACCTTGAC, 서열번호 3)와 3' PCR 프라이머(TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC, 서열번호 4)로 분리하고, pGEM-T 벡터(프로메가, No. A3600)로 서브클로닝한다. AccⅢ로 분해한 후, 정제된 DNA 단편을 클레나우 단편으로 처리한다. cDNA 단편을 BamHⅠ으로 분해하고 미리 BamHⅠ과 StuⅠ으로 절단된 pFastBacHTb 플라스미드(인비트로젠 저팬 K.K., 토쿄)로 서브클로닝한다. 생성된 플라스미드, hFAK KD(M384-G706)/pFastBacHTb를 시퀀 싱하여 구조를 확인하다. 생성된 DNA는 N-말단에 헥사히스티딘 태그, 스페이서 부위 및 rTEV 프로테아제 절단 위치와 29 내지 351번 위치에 FAK(Met384-Gly706)의 키나제 도메인을 함유하는 364 아미노산 단백질을 코딩한다.
공여 플라스미드를 MaxEfficacy DH10Bac E. coli 세포를 이용하여 배큘로바이러스 게놈으로 이동시킨다. Bac-to-Bac? 배큘로바이러스 발현 시스템(인비트로젠)에 기재된 간단한 알칼라인 용균 프로토콜에 의해 백미드 DNA를 제조한다. Sf9 곤충 세포를 판매자(CellFECTIN?, 인비트로젠)에 의해 제공된 프로토콜에 기초하여 형질감염시킨다. 각 용균물에서의 FAK의 발현을 SDS-PAGE와 항-인간 FAK 모노클로날 항체(트랜스덕션 래보라토리즈로부터의 클론 #77)를 이용한 웨스턴 블랏팅에 의해 분석한다.
가장 높은 발현을 보이는 바이러스 클론을 Sf9 세포에 감염시켜 더 증폭시킨다. ExpresSF+? 세포(프로틴 사이언시즈 Corp., 메리덴, 코네티컷, USA)에서의 발현은 분해가 거의 없는 높은 수준의 단백질을 만든다. 세포 용균물을 황산니켈로 충전되고 50 mM HEPES pH 7.5, 0.5 M NaCl 및 10 mM 이미다졸로 평형화된 HiTrap™ 킬레이팅 세파로스 HP(아머샴 바이오사이언시즈)으로 로딩한다. 포획된 단백질을 HEPES 완충액/NaCl 중 이미다졸 양을 증가시키면서 용출하고, 50 mM HEPES pH 7.5, 10% 글리세롤 및 1 mM DTT에서 투석시켜 추가 정제한다.
4. FAK의 인산화 수준
Tyr397에서 FAK의 인산화 수준을 샌드위치 ELISA에 의해 정량화한다. 마우 스 유방암 4T1 세포(1×105)를 96-웰 배양 플레이트의 웰에 플레이팅하고, 다양한 농도의 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 또는 없이 1 시간 동안 10% FBS 함유 둘베코즈 변형 이글 배지에서 인큐베이션한다. 배지를 제거하고 세포를 1% NP-40, 0.25% 나트륨 데옥시콜레이트, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 1 ㎍/㎖ 아프로티닌, 1 ㎍/㎖ 루펩틴 및 1 ㎍/㎖ 펩스타틴을 함유하는 200 ㎕ 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4에서 용균시킨다. 원심분리 후, 상등액을 샌드위치 ELISA시켜 인산화된 FAK와 총 FAK를 정량한다. 세포 용균물을 150 mM NaCl 함유 50 mM 트리스-HCl, pH 9.5 중 100 ㎕/웰의 4 ㎍/㎖ 마우스 모노클로날 항-FAK 항체(클론 77, 벡톤 딕킨슨 트랜스덕션 래보라토리즈)로 4 ℃에서 18 시간 동안 미리 코팅되고 H2O로 1:4로 희석된 300 ㎕의 BlockAce(다이니폰 파마슈티칼즈 Co.)로 실온에서 2 시간 동안 차단된 96-웰 평저 ELISA 플레이트에 적용한다. TBSN(300 mM NaCl, 0.1% SDS 및 0.05% NP-40 함유 20 mM 트리스-HCl, pH 8.3)으로 세척한 후, 총 FAK를 100 ㎕의 1 ㎍/㎖ 항-FAK 폴리클로날 항체(#65-6140, 없스테이트 바이올로지 Inc.)로 검출하고, 인산화된 FAK를 H2O로 1:10으로 희석된 BlockAce 중 0.25 ㎍/㎖ 항-인산화된 FAK(Y397) 항체(어피니티 바이오리에이전츠, #OPA1-03071) 100 ㎍/㎖로 검출한다. 실온에서 1 시간 인큐베이션한 후, 플레이트를 TBSN으로 세척하고 H2O 로 1:10으로 희석된 BlockAce로 1:2000으로 희석된 100 ㎕의 바이오틴화된 항-토끼 IgG(#65-6140, 자이메드 래보라토리즈 Inc.)를 실온에서 1 시간 인큐베이션한 다. TBSN으로 세척한 후, ABTS 용액 기질 키트(#00-2011, 자이메드 래보라토리즈 Inc.)를 색상 발현을 위해 사용한다. 405 ㎚에서의 흡광도를 실온에서 20 분 인큐베이션 후 측정한다. FAK의 인산화 수준의 50% 감소를 유발하는 화합물의 농도(IC50)를 결정한다. 이 어세이에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 인산화를 <1 μM의 IC50으로 저해한다. 실시예 190, 198 및 210의 화합물은 각각 0.44 μM, 0.043 μM 및 0.01 μM 의 IC50 값을 나타낸다.
5. 부착-비의존적 종양 세포 성장 어세이
마우스 유방암 4T1 세포(5×103)를 10% FBS 함유 둘베코즈 변형 이글 배지 100 ㎕ 중에서 96-웰 초저부착 플레이트(#3474, 코닝 Inc.)에 플레이팅한다. 세포를 2 시간 배양하고 저해제를 0.1% DMSO 중 다양한 농도의 최종 농도로 가한다. 48 시간 후, 세포 성장을 수용성 테트라졸륨 염 WST8을 사용하는 세포 카운팅 키트-8(와코 퓨어 케미칼)로 어세이한다. 20 ㎕의 시약을 각 웰에 가하고 세포를 2 시간 더 배양한다. 광학밀도를 450 ㎚에서 측정한다. 따라서 50% 성장 저해를 유발하는 화합물의 농도를 결정할 수 있다. 실시예 204, 213 및 206의 화합물은 0.4 μM, 0.016 μM 및 0.09 μM의 IC50 값을 나타낸다.
따라서 본 발명의 화합물은 ZAP-70 저해, 및/또는 Syk 저해가 역할을 하는 장애 또는 질환, 예를 들어 T 림포사이트, B 림포사이트, 비만세포 및/또는 호산구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어 기관 또는 조직 동종이계 또는 이종 이식편의 급성 또는 만성 거부, 동맥경화증, 혈관성형술, 재협착, 고혈압, 심장마비, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머병 또는 근위축성 측삭 경화증과 같은 CNS 질환, 암, AIDS와 같은 감염성 질환, 패혈성 발작 또는 성인 호흡기 장애 증후군, 허혈/재관류 손상, 예를 들어 심근경색, 졸중, 소화관 허혈, 신부전 또는 출혈성 쇼크, 또는 외상성 쇼크와 같은 혈관 손상으로 인한 혈관 폐색의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명의 약제는 또한 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 장애 또는 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 낭창, 하시모토 갑상선염, 다중 경화증, 근무력증, 당뇨병(타입 Ⅰ 및 Ⅱ) 및 그와 관련된 장애, 천식과 같은 호흡기 질환 또는 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 면역-매개된 장애 또는 질병의 피부 증상, 염증성 및 과증식성 피부 질환(건선, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 자극성 접촉성 피부염 및 추가의 습진, 지루성 피부염과 같은), 염증성 안질환, 예를 들어 쇼그렌 증후군, 각결막염 또는 포도막염, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 결장염의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 FAK와 연결된 신호 캐스케이드의 기능부전에 의해 유발된 이상, 예를 들어 종양, 예를 들어 뇌 및 다른 중추신경계 종양(예를 들어 뇌척수막, 뇌, 척수, 뇌신경 및 중추신경계의 다른 부분의 종양, 예를 들어 다형성교아종 또는 척수암); 두부 및/또는 경부 암; 유방암; 순환계 종양(예를 들어 심장, 종격 및 늑막, 및 다른 흉부내 기관, 혈관 종양 및 종양-관련된 혈관 조직); 배설기관 종양(예를 들어 신장, 신우, 수뇨관, 방광, 기타 및 비특정 비뇨 기관); 위장관계 종양(예를 들어 식도, 위, 소장, 결장, 결(직)장, 직장S상결장 연결부, 직장, 항문 및 항문관), 간 및 간내 담도, 쓸개, 담관의 기타 및 비특정 부위, 십이지장, 기타 및 소화 기관; 머리 및 목; 구강(입술, 혀, 잇몸, 입바닥, 입천장, 및 입의 다른 부위, 이하선, 및 침샘의 다른 부위, 편도선, 인두 중앙부, 비인두, 이상와, 하인두, 및 입술의 다른 부위, 구강 및 인두)에 관련된 종양; 생식계 종양(예를 들어 외음부, 질, 자궁경부, 자궁체부, 자궁, 난소 및 여성 생식기관과 관련된 다른 부위, 태반, 음경, 전립선, 정소, 및 남성 생식기관과 관련된 다른 부위); 호흡기관 종양(예를 들어 비강 및 중이, 부비동, 후두, 기도, 기관지 및 폐, 예를 들어 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암); 골격계 종양(예를 들어 다리 뼈 및 관절연골, 뼈 관절연골 및 다른 부위); 피부암(예를 들어 피부 악성 흑색종, 비-흑색종 피부암, 피부 기저세포 암종, 피부 상피세포 암종, 중피종, 카포시 육종); 및 말초신경 및 자율 신경계를 포함한 다른 조직, 결합 및 연조직, 복막후방 및 복막, 눈 및 부속기, 갑상선, 부신 및 다른 내분비선 및 관련 구조에 관련된 종양, 림프절의 이차 및 비특정 악성 신생물, 호흡기 및 소화계의 이차 악성 신생물 및 다른 부위의 이차 악성 신생물, 혈액 및 림프계 종양(예를 들어 호치킨병, 비-호치킨병, 버킷 림프종, AIDS-관련 림프종, 악성 면역증식성 질환, 다중 골수종 및 악성 혈장 세포 신생물, 림프성 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 급성 또는 만성 림프구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 특정 세포 형태의 다른 백혈병, 비특정 세포 형태의 백혈병, 림프성, 조혈성 및 관련 조직의 기타 및 비특정 악성 신생물, 예를 들어 미만성 대형 세포 림프종, T-세포 림프종 또는 표피성 T-세포 림프종)의 예방 또는 치료에 유용하다. 골수암은 예를 들어 급성 또는 만성 골수성 백혈병을 포함한 다.
상기 및 하기에서 종양, 종양성 질환, 암종 또는 암을 언급할 때, 원래 기관 또는 조직 및/또는 어느 다른 위치에서의 전이 또한 종양 및/또는 전이의 위치가 어디든지 간에 대체하여 또는 부가적으로 포함된다.
본 발명의 조성물은 어느 통상적인 경로, 특히, 비경구로, 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액 형태로, 위로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로, 국소로, 예를 들어 로션, 젤, 연고 또는 크림 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 약제를 포함하는 약제학적 조성물은 통상적 방법으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 경구 투여를 위한 단위 복용형태는 예를 들어 약 0.1 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 활성성분을 포함할 수 있다. 국소 투여는 예를 들어 피부에 대한 것이다. 국소 투여의 추가 형태는 눈에 대한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 유리 형태 또는 예를 들어 상기한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 그러한 염은 통상적 방법으로 제조될 수 있고 유리 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다.
상기한 바에 따라, 본 발명은 또한
(1) 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
(2) ZAP-70, FAK 및/또는 Syk 티로신 키나제 저해제로 사용하기 위한, 예를 들어 상기한 특정 적응증에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
(3) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 예를 들어 상기한 적응증 중 어느 것에 사용하기 위한 약제학적 조성물;
(4) 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 상기 특정 적응증 중 어느 것의 치료방법;
(5) 예를 들어 상기한 바와 같은 ZAP-70, FAK 및/또는 Syk 티로신 키나제 활성화가 역할을 하거나 연루된 질환 또는 이상의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도
를 제공한다.
본 발명의 화합물은 단일의 활성성분으로서 또는 신생성 질환, 염증성 장애 또는 면역조절 요법에 유용한 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 상기한 바와 같은 다양한 질환에 유효한 활성약제와 배합하여, 예를 들어 사이클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신, 또는 그들의 면역억제 유사체 또는 유도체, 예를 들어 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 G, Isa tx247, FK-506, 시롤리무스 또는 에베롤리무스; CCI-779, ABT578, AP23573, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손; 사이클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 금 염, 설파살라진, 항말라리아제; 레프루노마이드; 미조리빈; 마이코페놀산; 마이코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린; 가속화된 림프구 호밍 활성을 갖는 EDG 수용체 작용제, 예를 들어 FTY720 또는 그의 유사체, 면역억제 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 또는 그들의 리간드; 또는 다른 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4Ig와 배합하여 투여될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 다른 항증식성 약제와 배합하는데 사용될 수 있다. 그러한 항증식성 약제는 아로마타제 저해제, 토포이소머라제 Ⅰ 저해제, 토포이소머라제 Ⅱ 저해제, 미소관 활성 약제, 알킬화제, 히스톤 디아세틸라제 저해제, 파네실 트랜스퍼라제 저해제, COX-2 저해제, MMP 저해제, mTOR 저해제, 항신생 항대사체, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관신생 화합물, 고나도렐린 작용제, 항-안드로겐, 벤가미드, 비스포스포네이트, 항증식성 헝체 및 테모졸로마이드(TEMODAL?)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
여기에 사용된 용어 "아로마타제 저해제"는 에스트로겐 생산, 즉 각각 기질 안드로스테네디온과 테스토스테론의 에스트론과 에스트라디올의 전환을 저해하는 화합물에 관한 것이다. 이 용어는 스테로이드, 특히 엑세메스탄과 포르메스탄 및 특히 비스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 매우 특히 레트로졸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 아로마타제 저해제인 항신생 약제를 포함하는 본 발명의 배합물은 특히 호르몬 수용체 양성 유방 암의 치료를 위해 유용할 수 있다.
여기에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 이 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
여기에 사용된 용어 "토포이소머라제 Ⅰ 저해제"는 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 컨쥬게이트 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "토포이소머라제 Ⅱ 저해제"는 안트라사이클린 독소루비신(리포좀 제제 포함, 예를 들어 CAELYX™), 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 메톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "미소관 활성 약제"는 탁산 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 특히 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드 및 에포틸론, 예를 들어 에포틸론 B 및 D를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 미소관 안정화 및 미소관 불안정화 약제에 관한 것이다.
여기에 사용된 용어 "알킬화제"는 사이클로포스파미드, 이포스파미드 및 멜팔란을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "히스톤 디아세틸라제 저해제"는 시스톤 디아세틸라제를 저해하고 항증 식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
용어 "파네실 트랜스퍼라제 저해제"는 파네실 트렌스퍼라제를 저해하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
용어 "COX-2 저해제"는 셀로콕시브(Celebrex?), 로페콕시브(Vioxx?) 및 루미라콕시브(COX189)와 같은 사이클로옥시게나제 타입 2 효소(COX-2)를 저해하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
용어 "MMP 저해제"는 기질 메탈로프로테나제(MMP)를 저해하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
용어 "항신생 항대사체"는 5-플루오로우라실, 테가푸르, 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우리딘, 겜시타빈, 6-머캅토퓨린, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, 에다트렉세이트 및 그러한 화합물의 염, 및 추가로 ZD 1694(RALTITREXED™), LY231514(ALIMTA™), LY264618(LOMOTREXOL™) 및 OGT719를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
여기에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카보플라틴, 시스-플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
여기에 사용된 용어 "단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관신생 화합물"은 예를 들어 혈관 내피 성장인자(VEGF), 상피 성장인자(EGF), c-Src, 단백질 키나제 C, 혈소판-유래 성장인자(PDGF), Bcr-Abl 티로신 키나제, c-kit, Flt-3 및 인슐린-양 성장인자 Ⅰ 수용체(IGF-IR) 및 사이클린-의존성 키나제(CDKs)의 활성을 감소시키는 화합물 및 단백질 키나제 활성을 감소시키는 것 이외 의 다른 작용기작을 갖는 항-혈관신생 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
VEGF의 활성을 감소시키는 화합물은 특히 VEGF 수용체, 특히 VEGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 저해하는 화합물 및 VEGF에 결합하는 화합물이고, 특히 WO 98/35958(화학식 Ⅰ의 화합물을 기술), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 및 EP 0 769 947에 광범위하게 또한 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 및 모노클로날 항체; Cancer Research 59(1999) 5209-5218에서 M. Prewett 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996에서 F. Yuan 등, Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214에서 Z. Zhu 등, 및 Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999에서 J. Mordenti 등에 의해; WO00/37502 및 WO94/10202에 기재된 것들; M. S. O'Reilly 등, Cell 79, 1994, 315-328에 의해 기재된 Angiostatin™; M. S. O'Reilly 등, Cell 88, 1997, 277-285에 의해 기재된 Endostatin™이다.
EGF의 활성을 감소시키는 화합물은 특히 EGF 수용체, 특히 EGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 저해하는 화합물, 및 EGF에 결합하는 화합물이며, 특히 WO 97/02266(화학식 Ⅳ의 화합물을 기재), EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0 520 722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및 특히 WO 96/33980에 광범위하게 또한 구체적으로 개시된 화합물이다.
c-Src 활성을 감소시키는 화합물은 하기 정의된 바와 같은 c-Src 단백질 티 로신 키나제 활성을 저해하는 화합물 및 WO 97/07131 및 WO 97/08193에 기재된 것들과 같은 SH2 상호작용 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
c-Src 단백질 티로신 키나제 활성을 갖는 화합물은 피롤로피리미딘, 특히 피롤로[2,3-d]피리미딘, 퓨린, 피라조피리미딘, 특히 피라조[3,4-d]피리미딘, 피라조피리미딘, 특히 피라조[3,4-d]피리미딘 및 피리도피리미딘, 특히 피리도[2,3-d]피리미딘의 구조 분류에 속하는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 이 용어는 WO 96/10028, WO 97/28161, WO 97/32879 및 WO 97/49706에 개시된 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나제 C 활성을 감소시키는 화합물은 특히 단백질 키나제 C 저해제인 EP 0 296 110에 개시된 스타우로스포린 유도체(WO 00/48571에 기재된 약제학적 제제)이다.
단백질 키나제 활성을 감소시키고 본 발명의 화합물과 배합하여 사용될 수도 있는 추가의 구체적인 화합물은 이마티니브(Gleevec?/Glivec?), PKC412, Iressa™(ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632 및 KRN-633이다.
단백질 키나제 활성을 감소시키는 것 이외의 작용기작을 갖는 항-혈관신생 화합물은 예를 들어 탈리도미드(THALOMID), 셀레콕시브(Celebrex), SU5416 및 ZD6126을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
여기에 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있다.
여기에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드(CASODEX™)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "벤가미드"는 항증식 활성을 갖는 벤가미드 및 그의 유도체에 관한 것이다.
여기에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
여기에 사용된 용어 "항즉식성 항체"는 트라스투주마브(Herceptin™), 트라스투주마브-DM1, 에르로티니브(Tarceva™), 베바시주마브(Avastatin™), 리툭시마브(Rituxan?), PRO64553(항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
코드 번호, 일반 또는 상품명에 의해 나타낸 활성 약제의 구조는 표준 개론 "The Merck Index" 또는 예를 들어 Patents International(예를 들어 IMS World Publications)과 같은 데이터베이스로부터 채택할 수 있다.
상기한 바에 따라, 또 다른 측면에서 본 발명은
(6) 치료학적 유효량의 a) 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 b) 예를 들어 상기한 특정 적응증 중 어느 것에 사용하기 위한 제2 약물 물질을 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 공동 투여하는 것을 포함하는 상기 정의된 방법; 및
(7) 치료학적 유효량의 ZAP-70, FAK 및/또는 Syk 티로신 키나제 저해제, 예를 들어 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 예를 들어 상기한 바와 같은 제2 약물 물질을 포함하는 배합물.
ZAP-70, FAK 및/또는 Syk 티로신 키나제 저해제, 예를 들어 화학식 Ⅰ의 화합물은 예를 들어 상기한 바와 같은 다른 면역억제/면역조절, 항염증 또는 항신생 약제와 결합하여 투여된다. 공동-투여되는 약물 또는 약제의 용량은 물론 사용되는 공동-약물 또는 -약제의 유형 또는 사용되는 특정 약물 또는 약제, 또는 치료되는 증상 등에 따라 변화한다.
대표적인 FAK 저해제는 실시예 187-203 및 209-212의 화합물이다.
서열목록 전자파일 첨부

Claims (10)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물:
    Figure 112006025677164-pct00044
    상기 식에서,
    X는 =CR0- 또는 =N-이고;
    각각의 R0, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-C8알킬; C2-C8알케닐; C3-C8사이클로알킬; C3-C8사이클로알킬-C1-C8알킬; 하이드록시C1-C8알킬; C1-C8알콕시C1-C8알킬; 하이드록시C1-C8알콕시C1-C8알킬; 환 상에서 하이드록시, C1-C8알콕시, 카복시 또는 C1-C8알콕시카보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴C1-C8알킬이거나;
    R3와 R4는 그들이 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 부가적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클릭 환을 형성하거나;
    각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 할로겐; 할로-C1-C8알킬; C1-C8알콕시; 할로-C1-C8알콕시; 하이드록시C1-C8알콕시; C1-C8알콕시C1-C8알콕시; 아릴; 아릴C1-C8알콕시; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-C4알킬; 5 내지 10원 헤테로사이클릭 환; 니트로; 카복시; C2-C8알콕시카보닐; C2-C8알킬카보닐; -N(C1-C8알킬)C(O)C1-C8알킬; -N(R10)R11; -CON(R10)R11; -SO2N(R10)R11; 또는 -C1-C4-알킬렌-SO2N(R10)R11이고; 여기서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-C8알킬; C2-C8알케닐; C3-C8사이클로알킬; C3-C8사이클로알킬-C1-C8알킬; C1-C8알콕시C1-C8알킬; 하이드록시C1-C8알콕시C1-C8알킬; 하이드록시C1-C8알킬; (C1-C8알킬)-카보닐; 환 상에서 하이드록시, C1-C8알콕시, 카복시 또는 C2-C8알콕시카보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴C1-C8알킬; 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릭 환이거나;
    R1과 R2는 그들이 결합된 C 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하거나;
    각각의 R5 및 R6는 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; C1-C8알킬; 할로-C1-C8알킬; C2-C8알케닐; C2-C8알키닐; C3-C8사이클로알킬; C3-C8사이클로알킬C1-C8알킬; C5-C10아릴C1-C8알킬이고;
    각각의 R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-C8알킬; C2-C8알케닐; 할로-C1-C8알킬; C1-C8알콕시; C3-C8사이클로알킬; C3-C8사이클로알킬C1-C8알킬; 아릴C1-C8알킬; -Y-R12(여기서 Y는 직접 결합 또는 O이고, R12는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭 환이다); 카복시; (C1-C8알콕시)-카보닐; -N(C1-C8알킬)-CO-NR10R11; -CONR10R11; -N(R10)(R11); -S02N(R10)R11이거나; R7과 R8 또는 R8과 R9은 각각 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 카보사이클릭 환을 형성하고;
    여기서
    "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 나타내며,
    "헤테로아릴"은 N, O 및 S로 부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하며 임의로 1 또는 2개의 벤젠환과 축합된 5 또는 6원 헤테로아릴 잔기를 나타내고,
    단, R1, R2 또는 R3 중 하나가 -CON(R10)R11 또는 -SO2N(R10)R11이다.
  2. 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키고;
    유리 또는 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 회수하고, 필요한 경우, 유리 형태로 수득된 화학식 Ⅰ의 화합물을 목적하는 염 형태로, 또는 반대로 전환시키는 것을 포함하는 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법:
    Figure 112006025677164-pct00045
    Figure 112006025677164-pct00046
    상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 X는 제1항에 정의된 바와 같고, Y는 할로겐이다.
  3. 제1항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화합물.
  4. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 기관 또는 조직 동종이계 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 동맥경화증, 혈관 손상으로 인한 혈관 폐색, 재협착, 고혈압, 심장마비, 만성 폐쇄성 폐질환, CNS 질환, 암, 감염성 질환, 패혈성 발작, 성인 호흡기 장애 증후군, 허혈/재관류 손상, 졸중, 소화관 허혈, 신부전, 출혈성 쇼크, 외상성 쇼크, 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 장애 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. (a) 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 (b) 항증식성 약제, 면역억제제, 항염증제 및 면역조절제 중에서 선택된 제2 약물 물질을 포함하는, 기관 또는 조직 동종이계 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 동맥경화증, 혈관 손상으로 인한 혈관 폐색, 재협착, 고혈압, 심장마비, 만성 폐쇄성 폐질환, CNS 질환, 암, 감염성 질환, 패혈성 발작, 성인 호흡기 장애 증후군, 허혈/재관류 손상, 졸중, 소화관 허혈, 신부전, 출혈성 쇼크, 외상성 쇼크, 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 장애 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 배합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 H이고, R2가 C1-C8알콕시이며, R3이 -SO2N(R10)R11 인 화합물.
  9. 제1항 또는 8항에 있어서, R7이 H이고, R8이 C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시이며, R9이 -N(R10)(R11)인 화합물.
  10. 제1항 또는 8항에 있어서, X가 -CH= 인 화합물.
KR1020047013748A 2002-03-15 2003-03-14 피리미딘 유도체 KR100618037B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0206215.6 2002-03-15
GBGB0206215.6A GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-03-15 Organic compounds
PCT/EP2003/002710 WO2003078404A1 (en) 2002-03-15 2003-03-14 Pyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040107471A KR20040107471A (ko) 2004-12-20
KR100618037B1 true KR100618037B1 (ko) 2006-08-30

Family

ID=9933092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047013748A KR100618037B1 (ko) 2002-03-15 2003-03-14 피리미딘 유도체

Country Status (25)

Country Link
US (3) US7943627B2 (ko)
EP (2) EP2308855B1 (ko)
JP (1) JP4362377B2 (ko)
KR (1) KR100618037B1 (ko)
CN (3) CN101830889B (ko)
AU (1) AU2003227070B2 (ko)
BR (1) BR0308461A (ko)
CA (1) CA2479133C (ko)
CO (1) CO5640117A2 (ko)
CY (2) CY1113118T1 (ko)
DK (2) DK1487805T3 (ko)
EC (1) ECSP045294A (ko)
ES (2) ES2394616T3 (ko)
GB (1) GB0206215D0 (ko)
HK (1) HK1151292A1 (ko)
IL (2) IL163817A0 (ko)
MX (1) MXPA04009058A (ko)
NO (1) NO20044374L (ko)
NZ (1) NZ535109A (ko)
PL (2) PL395232A1 (ko)
PT (2) PT2308855E (ko)
RU (1) RU2324684C2 (ko)
SI (2) SI1487805T1 (ko)
WO (1) WO2003078404A1 (ko)
ZA (1) ZA200406709B (ko)

Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE407678T1 (de) * 2001-10-17 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2489648A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
AU2003265336B8 (en) 2002-07-29 2009-04-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
GEP20084357B (en) 2002-12-20 2008-04-29 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
CA2518398A1 (en) * 2003-03-10 2004-09-23 Schering Corporation Heterocyclic kinase inhibitors: methods of use and synthesis
GB0319227D0 (en) * 2003-08-15 2003-09-17 Novartis Ag Organic compounds
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
PL1656372T3 (pl) 2003-07-30 2013-08-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym
PT2287156E (pt) * 2003-08-15 2013-08-26 Novartis Ag 2,4-di(fenilamino)-pirimidinas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário
KR101471732B1 (ko) 2003-08-27 2014-12-16 옵쏘테크 코포레이션 안구의 혈관신생성 장애를 치료하기 위한 조합 치료법
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2007505858A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
WO2005068437A1 (en) * 2004-01-16 2005-07-28 Novartis Ag 2, 4 - diaminopyrimidines and their use for inducing cardiomyogenesis
US8057815B2 (en) 2004-04-19 2011-11-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with Syk inhibitors
EP1756090A1 (en) 2004-05-14 2007-02-28 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2007537238A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療のためのピリミジン誘導体
EP1751142A1 (en) * 2004-05-14 2007-02-14 Pfizer Products Incorporated Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MX2007002208A (es) * 2004-08-25 2007-05-08 Targegen Inc Compuestos hetrociclicos y metodos de uso.
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0419160D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006037117A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
EP1814878B1 (en) 2004-11-24 2012-01-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MY169441A (en) * 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
BRPI0519424B8 (pt) 2004-12-28 2021-05-25 Athenex Inc compostos, composição e uso dos ditos compostos para a preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio de proliferação celular ou infecção microbiana
ATE451381T1 (de) 2005-01-19 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
CN105348203B (zh) * 2005-06-08 2018-09-18 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
NZ564872A (en) * 2005-07-11 2010-01-29 Sanofi Aventis Novel 2,4-dianilinopyrimidine derivatives, the preparation thereof, their use as medicaments, pharmaceutical compositions and, in particular, as ikk inhibitors
FR2888239B1 (fr) * 2005-07-11 2008-05-09 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation, a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
HUE028987T2 (en) * 2005-11-01 2017-01-30 Targegen Inc BI-aryl-meta-pyrimidine inhibitors of kinases
UA89123C2 (ru) 2005-12-21 2009-12-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные пиримидина для лечения абнормального роста клеток
WO2007085540A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
KR20090019011A (ko) * 2006-06-15 2009-02-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 단백질 키나아제 ｃ-알파의 억제제로서의 2-아닐리노-4-(헤테로사이클릭)아미노-피리미딘
WO2008002676A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
CN101595084B (zh) * 2006-06-29 2013-01-02 金克斯医药品有限公司 用于调整激酶级联的二芳基组合物和方法
DK2089369T3 (da) 2006-10-19 2011-05-09 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiaminderivater som hæmmere af JAK-kinaser til behandling af autoimmune sygdomme
CL2007003049A1 (es) 2006-10-23 2008-05-16 Cephalon Inc Pharmacopeia Drug Compuestos derivados de 2,4-diaminopirimidina; composicion farmaceutica, utiles para tratar trastornos proliferativos.
JP5208123B2 (ja) * 2006-12-08 2013-06-12 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
GEP20125691B (en) 2006-12-08 2012-11-26 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
TWI457336B (zh) 2006-12-28 2014-10-21 Kinex Pharmaceuticals Llc 調節激酶級聯之組成物及方法
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
AR065015A1 (es) * 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
TW200840581A (en) * 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
PL2134689T3 (pl) 2007-03-16 2014-10-31 Scripps Research Inst Inhibitory kinazy ognisk adhezyjnych
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
DK2154967T5 (en) 2007-04-16 2014-11-17 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyriminderivater
CN101678215B (zh) 2007-04-18 2014-10-01 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
WO2009009041A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
TWI389893B (zh) 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
AU2008296545B2 (en) 2007-08-28 2011-09-29 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
EP2234986A2 (en) 2007-12-20 2010-10-06 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
JP2011512413A (ja) * 2008-02-19 2011-04-21 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｆａｋの阻害剤としてのアニリノピリジン
AU2009244897B2 (en) 2008-04-16 2014-11-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
LT2300013T (lt) 2008-05-21 2017-12-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
KR101892989B1 (ko) 2008-06-27 2018-08-30 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
US7737157B2 (en) 2008-08-29 2010-06-15 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine compounds
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
PL2395983T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
WO2011018517A1 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
SI2486029T1 (sl) 2009-09-30 2015-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopki za pripravo z glukopiranozilom substituiranih benzil-benzenskih derivatov
EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
CA2786950C (en) * 2009-12-23 2019-01-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors
JP2013523657A (ja) * 2010-03-26 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのインダゾリル‐ピリミジン
CN102905700A (zh) 2010-04-16 2013-01-30 金克斯医药品有限公司 用于预防和治疗癌症的组合物以及方法
WO2011143660A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia
BR112012029005A2 (pt) 2010-05-14 2016-07-26 Dana Farber Cancer Inst Inc composições e métodos de tratamento de neoplasia, doença inflamatória e outros distúrbios
CN103180318B (zh) 2010-05-14 2017-05-10 达那-法伯癌症研究所 雄性避孕组合物以及使用方法
CA2807051A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
US9238629B2 (en) 2010-11-01 2016-01-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8975249B2 (en) 2010-11-01 2015-03-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
LT3121171T (lt) 2010-12-17 2018-11-12 Novartis Ag Kristalinės 5-chlor-n2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamino formos
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
CN103534240B (zh) 2011-02-17 2015-12-09 癌症疗法Crc私人有限公司 选择性fak抑制剂
EP2675793B1 (en) 2011-02-17 2018-08-08 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US9249124B2 (en) * 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
WO2012135800A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase
FI2699553T3 (fi) 2011-04-22 2024-01-24 Signal Pharm Llc Substituoituja diaminokarboksamidi- ja diaminokarbonitriilipyrimidiinejä, niiden koostumuksia ja niitä käyttäviä hoitomenetelmiä
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
EP2706852B1 (en) 2011-05-10 2018-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
AU2012253885A1 (en) 2011-05-10 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as Syk inhibitors
AU2012253886A1 (en) 2011-05-10 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
WO2013052393A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRIDYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9216173B2 (en) 2011-10-05 2015-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
TW201325593A (zh) 2011-10-28 2013-07-01 Celgene Avilomics Res Inc 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法
KR101401664B1 (ko) * 2011-11-15 2014-06-11 중앙대학교 산학협력단 신경줄기세포 분화조절제용 신규 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이의 의학적 용도
EP2782579B1 (en) 2011-11-23 2019-01-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
SG11201405691WA (en) 2012-03-15 2014-10-30 Celgene Avilomics Res Inc Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
KR102090453B1 (ko) 2012-03-15 2020-03-19 셀젠 카르 엘엘씨 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
EP2863914B1 (en) 2012-06-20 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
WO2013192088A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013192098A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRIDINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2014031438A2 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
HUE037637T2 (hu) 2012-08-30 2018-09-28 Athenex Inc N-(3-fluorobenzil)-2-(5-(4-morfolinofenil)piridin-2-IL) acetamid, mint fehérje tirozin kináz modulátorok
EP2900665B1 (en) 2012-09-28 2018-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
CN103864764A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 齐鲁制药有限公司 吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其制备方法和用途
WO2014093191A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. AMINO-PYRIMIDINE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9598405B2 (en) 2012-12-21 2017-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9561228B2 (en) 2013-02-08 2017-02-07 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
CN105308033B (zh) 2013-03-14 2018-08-24 特雷罗药物股份有限公司 Jak2和alk2抑制剂及其使用方法
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN105377266A (zh) 2013-04-18 2016-03-02 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
EP2988744A4 (en) 2013-04-26 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme THIAZOLE SUBSTITUTED AMINOHETEROARYL COMPOUNDS TYLOSINE KINASE SPLENIC INHIBITORS
EP2988749B1 (en) 2013-04-26 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015013635A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
CA2929652A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
JP2017504650A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体およびその使用
RU2016134947A (ru) * 2014-01-31 2018-03-01 Дана-Фарбер Кансер Институт, Инк. Производные диаминопиримидин бензолсульфона и их применение
JP2017504651A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体の使用
WO2015131113A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Tensha Therapeutics, Inc. Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia
US9775839B2 (en) 2014-03-13 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3169683A4 (en) * 2014-07-16 2017-11-22 Novogen Ltd. Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents
JP2017525759A (ja) 2014-08-08 2017-09-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジヒドロプテリジノン誘導体およびその使用
RU2017104897A (ru) 2014-08-08 2018-09-10 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Производные диазепана и их применения
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
US10266549B2 (en) 2014-08-25 2019-04-23 Salk Institute For Biological Studies ULK1 inhibitors and methods using same
BR112017008714A2 (pt) 2014-10-27 2017-12-19 Tensha Therapeutics Inc inibidores de bromodomínio
KR102606253B1 (ko) 2014-12-16 2023-11-27 시그날 파마소티칼 엘엘씨 2-(tert-부틸아미노)-4-((1r,3r,4r)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드의 제형
WO2016100308A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin
WO2016123291A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
JP6805232B2 (ja) 2015-07-24 2020-12-23 セルジーン コーポレイション （１ｒ，２ｒ，５ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体
SG10202007099TA (en) 2015-09-11 2020-08-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof
US11306105B2 (en) 2015-09-11 2022-04-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
CN114957291A (zh) 2015-11-25 2022-08-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二价溴结构域抑制剂及其用途
US11319320B2 (en) 2017-11-06 2022-05-03 Snap Bio, Inc. PIM kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof
CN112533602A (zh) 2018-04-05 2021-03-19 大日本住友制药肿瘤公司 Axl激酶抑制剂及其用途
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
CN111072571B (zh) * 2018-10-18 2021-05-14 北京西博医药研究有限公司 作为fak抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物
CN111171017B (zh) * 2018-11-09 2021-12-24 天津大学 基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用
CN111362922A (zh) * 2018-12-26 2020-07-03 上海喆邺生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途
MX2021011209A (es) * 2019-03-15 2022-01-19 Massachusetts Gen Hospital Novedosos inhibidores de molécula pequeña de factores de transcripción tead.
WO2020253860A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 江苏豪森药业集团有限公司 芳基磷氧化物类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN111484484B (zh) * 2020-04-13 2021-11-23 沈阳药科大学 含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备与应用
CN112390760B (zh) * 2020-10-15 2022-07-29 北京师范大学 靶向fak的化合物及其制备方法和应用
CN114230524A (zh) * 2021-12-28 2022-03-25 南通大学 (5-氟-2-苯胺嘧啶-4-基)氨基-n-羟基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用
CN114031559A (zh) * 2021-12-28 2022-02-11 南通大学 基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129020C (ko) 1964-12-15
US3432493A (en) 1966-06-27 1969-03-11 Abbott Lab Substituted sulfanilamides
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
IL86632A0 (en) 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW225528B (ko) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
DK0666868T4 (da) 1992-10-28 2006-09-18 Genentech Inc Anvendelse af anti-VEGF-antistoffer til behandling af cancer
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
PT783505E (pt) 1994-09-29 2001-08-30 Novartis Ag Pirrolo¬2,3-d|pirimidinas e sua utilizacao
AU707323B2 (en) 1995-03-10 1999-07-08 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
DE69619114T2 (de) 1995-07-06 2002-10-02 Novartis Ag Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
GB9516842D0 (en) 1995-08-17 1995-10-18 Ciba Geigy Ag Various acylated oligopeptides
GB9517060D0 (en) 1995-08-17 1995-10-25 Ciba Geigy Ag Acylated oligopeptide derivatives
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
EP0892789B2 (en) 1996-04-12 2009-11-18 Warner-Lambert Company LLC Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
EP0907642B1 (en) 1996-06-24 2005-11-02 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
JP3565864B2 (ja) 1996-09-12 2004-09-15 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 環式アミノ酸または環式ヒドロキシ酸誘導体により置換されたベンズアミジン誘導体および抗擬固薬としてのこれらの使用
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
WO1999031073A1 (fr) * 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide
ATE232521T1 (de) 1998-03-27 2003-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv hemmende pyrimidin derivate
DE69942097D1 (de) 1998-08-11 2010-04-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
ES2274634T3 (es) * 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
EA004049B1 (ru) 1998-11-10 2003-12-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиримидины, ингибирующие репликацию вич
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
JP4731016B2 (ja) 1998-12-22 2011-07-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 血管内皮細胞増殖因子アンタゴニストとその用途
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
DE60028740T2 (de) 1999-03-30 2007-05-24 Novartis Ag Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
WO2000075113A1 (fr) * 1999-06-09 2000-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives carboxamide heterocycliques
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
MXPA02003436A (es) 1999-10-07 2002-08-20 Amgen Inc Inhibidores de triazina cinasa.
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1230225A2 (en) 1999-11-01 2002-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
EP1242385B1 (en) 1999-12-28 2009-11-25 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
AU2001231710A1 (en) 2000-02-09 2001-08-20 Novartis Ag Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
CZ20023199A3 (cs) 2000-02-25 2003-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulátory receptoru adenosinu
US6316722B1 (en) 2000-03-01 2001-11-13 Marconi Communications, Inc. Vented pedestal for electronics housing
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0019632D0 (en) 2000-08-09 2000-09-27 Novartis Ag Organic compounds
US20020132823A1 (en) 2001-01-17 2002-09-19 Jiahuai Han Assay method
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2003209077A1 (en) 2002-02-08 2003-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003095448A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
CA2490888C (en) 2002-06-28 2011-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2325440T3 (es) * 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
PT2287156E (pt) 2003-08-15 2013-08-26 Novartis Ag 2,4-di(fenilamino)-pirimidinas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2007505858A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
EP1814878B1 (en) 2004-11-24 2012-01-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
CN1697830A (zh) 2005-11-16
CY1113508T1 (el) 2016-06-22
EP1487805B1 (en) 2012-07-04
HK1151292A1 (ko) 2012-01-27
PT2308855E (pt) 2012-12-19
DK1487805T3 (da) 2012-10-15
JP4362377B2 (ja) 2009-11-11
NZ535109A (en) 2006-05-26
US20130345180A1 (en) 2013-12-26
KR20040107471A (ko) 2004-12-20
NO20044374L (no) 2004-10-14
CA2479133C (en) 2011-04-26
DK2308855T3 (da) 2013-01-28
CN102336716A (zh) 2012-02-01
PT1487805E (pt) 2012-09-27
PL370834A1 (en) 2005-05-30
US20110172231A1 (en) 2011-07-14
US20060100227A1 (en) 2006-05-11
CN101830889B (zh) 2013-01-02
US7943627B2 (en) 2011-05-17
AU2003227070B2 (en) 2007-02-01
ECSP045294A (es) 2005-05-30
ES2387270T3 (es) 2012-09-19
IL163817A (en) 2014-06-30
ZA200406709B (en) 2006-05-31
PL395232A1 (pl) 2011-08-16
WO2003078404A1 (en) 2003-09-25
CA2479133A1 (en) 2003-09-25
SI1487805T1 (sl) 2012-10-30
EP2308855B1 (en) 2012-10-17
EP2308855A1 (en) 2011-04-13
GB0206215D0 (en) 2002-05-01
CY1113118T1 (el) 2016-04-13
CN101830889A (zh) 2010-09-15
RU2004130488A (ru) 2005-06-27
MXPA04009058A (es) 2005-01-25
CO5640117A2 (es) 2006-05-31
AU2003227070A1 (en) 2003-09-29
ES2394616T3 (es) 2013-02-04
EP1487805A1 (en) 2004-12-22
RU2324684C2 (ru) 2008-05-20
IL163817A0 (en) 2005-12-18
US8431589B2 (en) 2013-04-30
BR0308461A (pt) 2005-01-18
SI2308855T1 (sl) 2013-01-31
JP2005527529A (ja) 2005-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100618037B1 (ko) 피리미딘 유도체
ES2361412T3 (es) Derivados de 2,4 di (hetero)-arilamino-pirimidina como inhibidores de zap-70 y/o syk.
EP1511730B1 (en) Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
DE60003001T2 (de) Pyrimidinverbindungen
JP2007505858A (ja) 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
DE69920509T2 (de) Pyrimidine verbindungen
US20080039440A1 (en) Cyclic Diaryl Ureas Suitable as Tyrosine Kinase Inhibitors
JP2009544592A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，４−ジ（アリールアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド化合物
KR20060127032A (ko) Ｉｇｆ―ｉｒ 억제제로서의페닐-[4-(3-페닐-1ｈ-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민유도체
CA2505036A1 (en) 4-amino-5-phenyl-7-cyclohexyl-pyrrolo¬2,3-d|pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120802

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130801

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150717

Year of fee payment: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee