ES2394616T3 - Derivados de 2,4-diaminapirinidina - Google Patents

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ES2394616T3
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ES10163904T
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Rolf Baenteli
Gerhard Zenke
Nigel Graham Cooke
Rudolf Duthaler
Gebhard Thoma
Anette Von Matt
Toshiyuki Honda
Naoko Matsuura
Kazuhiko Nonomura
Osamu Ohmori
Ichiro Umemura
Klaus Hinterding
Christos Papageorgiou
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Novartis AG
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula Ien dondeX es >=CR0-;R0 es hidrógeno;R2 es -SO2N(R10)R11;cada uno de R1 y R3 independientemente es hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; C3 - C8 cicloalquilo;C3 - C8 cicloalquil-C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alcoxi C1 - C8alquilo; arilo C1 - C8 alquilo los cuales opcionalmente pueden ser sustituidos sobre el anillo por hidroxi, C1 - C8 alcoxi,carboxi o C1 - C8 alcoxicarbonilo;o cada uno de R1 y R3, independientemente, es halógeno; halo-C1 - C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; halo-C1 - C8 alcoxi;hidroxiloC1 - C8 alcoxi; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alcoxi; arilo; arilo C1 - C8 alcoxi; heteroarilo; heteroaril-C1 - C4 alquilo;anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxi; C2 - C8 alcoxicarbonilo; C2 - C8 alquilcarbonilo; -N(C1 - C8alquil)C(O)C1 - C8 alquilo; -N(R10)R11; -CON(R10)R11; o -C1 - C4-alquilen-SO2N(R10)R11;en donde cada uno de R10 y R11 independientemente es hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; C3 - C8cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquil-C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo;hidroxiloC1 - C8 alquilo; (C1 - C8 alquil)-carbonilo; arilo C1 - C8 alquilo los cuales opcionalmente pueden sersustituidos sobre el anillo por hidroxi, C1 - C8 alcoxi, carboxi o C2 - C8 alcoxicarbonilo; o anillo heterocíclico de 5 a 10miembros;R4 es hidrógeno;R5 es hidrógeno; halógeno; C1 - 4 alquilo; o CF3;R6 es hidrógeno;cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; halo-C1 - C8alquilo; C1 - C8 alcoxi; C3 - C8 cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquilo C1 - C8 alquilo; arilo C1 - C8 alquilo; -Y-R12 en donde Yes un enlace directo o O y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido quecomprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; carboxi; (C1 - C8 alcoxi)-carbonilo; -N(C1 - 8 alquil)-CONR10R11; -CONR10R11; -N(R10)(R11); -SO2N(R10)R11; R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente forman junto con los átomosde carbono a los cuales están enlazados, un heteroailo de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomosseleccionados de N, O y S; o un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros.

Description

Derivados de 2,4-diaminapirinidina
La presente invención se relaciona con derivados de pirimidina, con procesos para su producción, su uso como agentes farmacéuticos y con composiciones farmacéuticas que los comprenden. Más particularmente la presente invención provee en un primer aspecto, un compuesto de la Fórmula I
donde
X es = CR0-;
R0 es hidrógeno;
R2 es -SO2N(R10)R11;
cada uno de R1 y R3 independientemente es hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; C3 - C8 cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquil- C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; ariloC1 - C8 alquilolos cuales opcionalmente pueden ser sustituidos sobre el anillo por hidroxi, C1 - C8 alcoxi, carboxi o C1 - C8 alcoxicarbonilo;
o cada uno de R1 y R3, independientemente, es halógeno; halo-C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; halo-C1 - C8 alcoxi; hidroxiloC1 - C8 alcoxi; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alcoxi; arilo; ariloC1 - C8 alcoxi; heteroarilo; heteroaril-C1 - C4 alquilo; anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxi; C2 -C8 alcoxicarbonilo; C2 - C8 alquilcarbonilo; -N(C1 - C8 alquil)C(O) C1 - C8 alquilo; -N (R10)R11; -CON(R10)R11; o -C1 - C4-alquilen-SO2N(R10)R11;
en donde cada uno de R10 y R11 independientemente es hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; C3 - C8 cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquil-C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alquilo; (C1 - C8 alquil)-carbonilo; ariloC1 - C8 alquilolos cuales opcionalmente pueden ser sustituidos sobre el anillo por hidroxi, C1 - C8 alcoxi, carboxi o C2 - C8 alcoxicarbonilo; o anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros;
R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno; halógeno; C1- 4 alquilo; o CF3;
R6 es hidrógeno;
cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; halo-C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; C3 - C8 cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquiloC1 - C8 alquilo; ariloC1 - C8 alquilo;-Y-R12 donde Y es un enlace directo u O y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; carboxi; (C1 - C8 alcoxi)-carbonilo; -N(C1 - 8 alquil)-CO-NR10R11; -CONR10R11; -N(R10)(R11); -SO2N(R10)R11; R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente forman juntos con los átomos de carbono a los cuales están enlazados, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros;
en donde cualquier alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo pueden ser sustituido
o no sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halógeno; OH; C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; nitro; ciano; COOH; carbamoilo; C (NH2)=NOH; -N(R10)R11; C3 - C8 cicloalquilo; anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; fenilo; fenil-C1 - 4 alquilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros;
en forma libre o en forma de sal.
Cualquier arilo puede ser fenilo, naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, preferiblemente fenilo. Heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático, por ejemplo, un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, condensado opcionalmente a 1 o 2 anillos de benceno y/o un anillo heterocíclico adicional.
Cualquier anillo heterocíclico puede ser saturado o insaturado y condensado opcionalmente a 1 o 2 anillos bencénicos y/o a un anillo heterocíclico adicional.
Ejemplos de anillos heterocíclicos o heteroarilo incluyen morfolinil, piperazinil, piperidil, pirrolidinil, piridil, purinil, pirimidinil, N-metil-aza-cicloheptan-4-il, indolil, quinolinil, isoquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, benzotiazolil, tiazolil, imidazolil, benzimidazolil, benzoxadiazolil, benzotriazolil, indanil, oxadiazolil, pirazolil, triazolil, y tetrazolil. Los anillos heterocíclicos o heteroarilos preferidos son morfolinil, piperazinil, piperidil, pirrolidinil, piridil, N-metil-aza-cicloheptan4-il, tiazolil, imidazolilo y tetrazolil.
Cuando R7 y R8 o R8 y R9 forman junto con los átomos de carbono los cuales están enlazados un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, este puede ser preferiblemente ciclopentilo o ciclohexilo.
Haloalquilo es alquilo cuando 1 o más H están remplazados por alógeno, por ejemplo, CF3.
Un alquilo o una unidad estructural alquilo puede ser lineal o ramificada. C1 - 8 alquilo es preferiblemente C1 - 4 alquilo. C1 - 8 alcoxi es preferiblemente C1 - 4 alcoxi. Cualquier alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo pueden ser, a menos que se establezca otra cosa, no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno; OH; C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; nitro; ciano; COOH; carbamoilo; C(NH2)=NOH; -N(R10)R11; C3 - C6 cicloalquilo; anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; fenilo; fenil-C1 - 4 alquilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros. Cuando alquilo, alcoxi o alquenilo es sustituido, el sustituyente está preferiblemente en el átomo C terminal. Cuando el anillo heterocíclico o heteroarilo está sustituido, por ejemplo, como se discutió anteriormente, este puede estar en uno o más átomos de carbono del anillo y/o átomo de nitrógeno del anillo cuando está presente. Ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno del anillo son, por ejemplo, C1 - 8 alquilo, carbamoilo, -C(NH2)=NOH, -NR10R11, C3 - 6 cicloalquilo o fenil-C1 - 4 alquilo, preferiblemente C1 - 8 alquilo, C3 - 6 cicloalquilo o fenil-C1 - 4 alquilo.
Alquilo o alcoxi preferiblemente sustituido como R7 es alquilo o alcoxi sustituido sobre el átomo C terminal por OH, C1 - 4 alcoxi o un anillo heterocíclico. Cuando R10 o R11 es un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, puede ser, por ejemplo, tiazolilo.
Halógeno puede ser F, Cl, Br, o I.
Preferiblemente como máximo uno de R1, R2 o R3 es CONR10R11 o SO2NR10R11, preferiblemente SO2NR10R11.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, sales de adición. por ejemplo, ácidos orgánico o inorgánicos, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o sales obtenibles cuando comprenden un grupo carboxi, por ejemplo, con una base, por ejemplo sales alcalinas tales como sodio, potasio, o sales de amonio sustituido o no sustituido.
En la fórmula se prefiere independientemente los siguientes significados, colectivamente o en cualquier combinación
o subcombinación:
(a)
X es =CR0;
(b)
R0 es hidrógeno;
(c)
R1 es hidrógeno; halógeno, e.g. Cl o F; OH; C1 - C8 alquilo, e.g. metilo o etilo; alquilo C1-C8 sustituido, e.g. alquilo C1-C8 sustituido con OH terminal; alquilo C1-C4 -N(C1-C4 alquilo)C(O); un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido sobre un átomo de N de anillo (cuando sea posible); C1 - C8 alcoxi, e.g. metoxi; arilo, e.g. fenilo;
(d)
R2 es -SO2N(R10)R11;
(e)
R3 es hidrógeno; halógeno, e.g. Cl, Br; hidroxi; C1 - C8 alquilo, e.g. metilo o etilo; alquilo C1-C8 sustituido, e.g. alquilo C1-C8 sustituido con OH terminal; carboxi; CONR10R11; un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno de anillo (cuando sea posible);
(f)
R4 es hidrógeno;
(g)
R5 es hidrógeno; halógeno; C1 - 4 alquilo; o CF3;
(h)
R6 es hidrógeno;
(i)
R7 es hidrógeno; hidroxi; C1 - 4 alquilo; alquilo C1-C4 sustituido, e.g. alquilo C1-C4 sustituido con terminal OH; C1 - 8
alcoxi; C1 - 8 alcoxi sustituido, e.g. sustituido terminalmente por OH, C1 - 4 alcoxi o a anillo heterocíclico; NR10R11; SO2N(R10) R11; -Y-R12; CF3; o Se ejecuta junto con R8 y los átomos de C a los cuales R7 y R8 está enlazado un residuo heteroarilo de 5 miembros, e.g. con puente formado por -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- o -N=N-NH-;
(k)
R8 es hidrógeno; hidroxi; C1 - 4 alcoxi; carboxi; un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido
en un átomo de C o N del anillo; N(C1 - 4 alquil)-CO- NR10R11; o forma con R7 o R9 y los átomos de C a los cuales R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente, está enlazado un residuo heteroarilo de 5 miembros, e.g. con puente formado por -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH- N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- o -N=N-NH-;
(l)
R9 es hidrógeno; C1 - 4 alcoxi; NR10R11; o forma con R8 y los átomos de C a los cuales R8 y R9 está unido un heteroarilo de 5 miembros, e.g. con puente formado por -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- o -N=N- NH-;
(m)
uno de R10 y R11, independientemente, es hidrógeno o C1 - 4 alquilo y el otro es hidrógeno; OH; C1 - 8 alquilo, alquilo C1-C8 sustituido, e.g. sustituido terminalmente por OH, C3 - 6 cicloalquilo o a anillo heterocíclico; C2 - 8 alquenilo; C3 - 8 cicloalquilo; hidroxiC1 - 8 alcoxiC1 - 8 alquilo; o un anillo heterocíclico de 5 miembros.
La presente invención también provee un proceso para la producción de un compuesto de Fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y X son como se definió anteriormente, e Y es un grupo saliente, preferiblemente halógeno tal como bromuro, yoduro o en particular cloruro;
con un compuesto de la Fórmula III
donde R7, R8 y R9 son como se definió anteriormente;
y recuperar el compuesto resultante de Fórmula I en formal libre o en forma de una sal, y, cuando se requiera, convertir el compuesto de la Fórmula I obtenida en forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa.
El proceso puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en los Ejemplo 1 a 4.
El compuesto de la Fórmula II utilizado como material de partida puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula IV
Con un compuesto de la Fórmula V
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y y X son como se definió anteriormente.
5 Los compuesto de la Fórmula IV y V son conocidos o pueden ser producidos de acuerdo con procedimientos conocidos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin ninguna limitación.
Se emplean las siguientes abreviaturas: APC = haloficocianina, BINAP = 2,2’-bis(difenilfosfino)- 1,1’-binaftil, cADN = y complementario, DCM = diclorometano, DIAD = diisopropiloazodicarboxilato, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF 10 = dimetilformamida, DMSO = dimetilsulfóxido, DMF = dimetilformamida; Pmc = 2,2,5,7,8-pentametilcroman; tBu = tert.-butilo; DIPCDI = N,N’-diisopropilcarbodiimid; DTT = 1,4-ditio-D,L-treitol, ADN = ácido desoxirribonucleico, EDTA = ácido etilenediaminotetraacético, Lck = proteína tirosina quinasa de células T linfoides, LAT-11 = enlazante para activación de células T, RT = temperatura ambiente; RT-PCR = reacción en cadena de polimerasa de transcripción reversa, MS = ión molecular (por ejemplo, M+H1+) determinada por espectroscopia de masas con electroaspersión;
15 Eu = europio; ZAP-70 = proteína asociada con cadenas zeta de 70 kD; Syk = proteína tirosina quinasa p72syk; SA = estreptavidina.
Los compuesto de los Ejemplos 1 - 73, 76, 77, 82, 83, 85, 87, 89, 90, 94, 95, 96, 98, 102 - 105, 108 - 241 son Ejemplos de Referencia.
Ejemplo 1: 2-[2-(1H-Indazol-6-ilamino)-pirimidina-4-ilamino]-bencenosulfonamida
20 (a) 2-(2-Chloro-pirimidin-4-ilamino)-bencenosulfonamida: a una suspensión de 8.52 g (49.47 mmol) de 2aminobencenosulfonamida en 200 ml de isopropanol se agregan 22.1 g (148.42 mmol, 3 equivalentes) de 2,4dicloropirimidina y 20 ml de ácido clorhídrico 10 M (200 mmol, 4 equivalentes). La suspensión se agita a 60ºC durante 2 horas 15 minutos. La mezcla de reacción se diluye con 2 L de acetato de etilo y se agregan 500 ml de agua. El pH se ajusta a 8 - 9 mediante adición de bicarbonato de sodio. Las capas se separan y la capa acuosa se
25 reextrae con 500 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan con sulfato de sodio, se filtran y se evaporan hasta un volumen de 300 ml. Se forma un precipitado cristalino y se retira por filtración (producto secundario). El filtrado es evaporado a 100 ml con lo cual el producto cristaliza para dar el nombre del compuesto 2-(2-cloropirimidin-4-ilamino)-bencenosulfonamida (37% de pureza por HPLC). El licor madre de esta cristalización es purificado adicionalmente por cromatografía de columna y cristalización para dar el nombre 2-(2-cloro-pirimidin-4
30 ilamino)-bencenosulfonamida.
(b) 2-[2-(1H-Indazol-6-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida: a una suspensión de 7.25 g (25.46 mmol) 2(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-bencenosulfonamida y 4.07 g (30.55 mmol, 1.2 equivalentes) de 6-aminoindazol en 400 ml de isopropanol se agregan 13 ml HCl* concentrado (130 mmol, 5 equivalentes). La suspensión se somete a reflujo durante 4 horas 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con 1.5 L de acetato de etilo y se agrega 1 L de agua. El pH se ajusta a 8 - 9 por adición de bicarbonato de sodio. Las capas se separan y la capa acuosa se reextrae con 500 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan con sulfato de sodio, se filtran y evaporan hasta un volumen de 300 ml. Se forma un precipitado cristalino (1.01 g) y se retira por filtración (producto secundario). El filtrado se purifica por cromatografía sobre 200 g de sílica gel eluyendo con acetato de etilo/metanol 95/5 v/v. Por evaporación se forman cristales que son filtrados para dar el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.42 (s, 1H), 8.34 (d, 1h), 8.28 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H, 7.88 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.40 (d, 1H).
MS m/z (%): 382 (M+H, 100);
Ejemplo 2: 2-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se prepara a partir de 2-(2-chloro-pirimidin-4-ilamino)-bencenosulfonamida tal como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3,4,5-Trimetoxi-fenilamina en vez de 6-aminoindazol en la etapa (b).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 59.18 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.62 (s, 3H). MS m/z (%): 432 (M+H, 100);
Ejemplo 3: 2-metil-6-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 con la diferencia de que en la etapa (a) se utiliza 2-amino-6-metil-bencenosulfonamida en lugar de 2-aminobencenosulfonamida
La 2-amino-6-metil-bencenosulfonamida puede ser preparada como lo describe Girard, Y et al.; J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1979, 4, 1043 - 1047: bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega m-toluidina (32.1 g, 32.5 ml, 0.30 mmol) gota a gota a una solución de isocianato de clorosulfonilo (51.3 ml, 83.6 g, 0.59 mmol) en nitroetano (400 ml a -55 - 49ºC. Se retira el baño frío y la mezcla se deja calentar hasta -8ºC, momento en el cual se agrega cloruro de aluminio (51 g, 0.38 mmol). El calentamiento de la mezcla a 100ºC durante 20 minutos forma una solución pardo claro, la cual es enfriada a temperatura ambiente y se vierte sobre hielo. Después de la filtración, lavado con agua y hielo y dietiléter el precipitado se recolecta y se disuelve en dioxano (300 ml). Se agregan agua (1000 ml) y HCL concentrado (1500 ml) para forman una suspensión, la cual se calienta a 120ºC durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la solución parada claro se lava con dietiléter/hexano (1400 ml, 1/1 v/v) y se ajusta a pH = 8 por adición del carbonato de sodio. La extracción utilizando acetato de etilo (2 x 1000 ml), el lavado de la fase orgánica con agua (500 ml) y salmuera (500 ml), secado (sulfato de magnesio) y concentración produce un sólido color pardo el cual es purificado por cromatografía sobre sílica gel utilizando cloruro de metileno/etanol (100/1 v/v) para producir el producto deseado en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 72 - 75ºC (propan-2-ol);
5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.64 (s, 3H, Me), 3.63 (s, 3H, OMe), 3.68 (s, 6H, OMe), 6.31 (d, J = 5 Hz, 1H. pirimidina CH), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H, arom. CH), 7.15 (s, 2H, arom. CH), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1H, arom. CH), 7.65 (s, 2H, SO2NH2) 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H, arom. CH), 8.12 (d, J = 5 Hz, 1H, pirimidina CH), 9.14 (s, 1H, NH), 9.40 (s, 1H, NH).
MS (ES+) m/z 446 (MH+), 468 (MNa+)
10 MS (ES-): 444 (M-H)-
Ejemplo 4: 2-Metoxi-6-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 con la diferencia de que en la etapa (a) se utiliza 2-amino-6-metoxi-bencenosulfonamida en lugar de 2-Amino-6-metil-bencenosulfonamida.
15 La 2-Amino-6-metoxi-bencenosulfonamida puede prepararse a partir de 12.3 g de meta-anisidina después de un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1a. NMR (400 MHz, DMSO-d6): 53.62 (s, 3H, OMe), 3.69 (s, 6H, OMe), 3.91 (s, 3H, OMe), 6.31 (d, J = 5 Hz, 1H, pirimidina CH), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H, arom. CH), 7.12 (s, 2H, arom. CH), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1H, arom. CH), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H, arom. CH), 8.11 (d, J = 5Hz, 1H, pirimidina CH), 9.18 (s, 1H, NH), 9.79 (br, 1H, NH).
20 MS (ES+): 462.2 (MH+), 484.2 (MNa+)
MS (EP): 460.3 (M-H)-
Los compuestos de la Fórmula X1
en donde R3, R7 y R8 son como se define en la Tabla 1, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del 25 Ejemplo 1 pero utilizando los material de partida apropiados.
TABLA 1
Ejemplo
R3 R7 R8 Datos de MS
*ES+
*ES- *EI
5
-OH -O-(1-metil)-azaciclohept4-il -H 406 404
6
-SO2NH2 -O-(1-metil)-azaciclohept4-il -H 469.3
7
-SO2NH2 -O-2-(1-metilazaciclopent-2-il)-etil -H 469.3
8
-OH -O-2-(1-piperidil)-etil -OCH3 436.3 434.4
9
-OH -O-2-(1-metil- azaciclopent-2-il)-etil -H 406 404
10
-SO2NH2 -O-CH2CH2CH2-1imidazolil -OCH3 496 494
11
-SO2NH2 -O-2-(1-piperidil)-etil -OCH3 499.2 497.3
12
-SO2NH2 -O-CH2CH2-1-metilimidazol-1-il -H 466 464
13
-OH -O-2-[1-(1,2,4-triazolil)]-etil -H 390 388
14
-OH -O-2-hidroxietil -OCH3 369.4 367.3
15
-SO2NH2 -O-2-hidroxietil -OCH3 431
16
-SO2NH2 -O-CH2CH2-1-imidazolil -OCH3
17
-SO2NH2 -O-2-[1-(1,2,4-triazolil)]-etil -H 452
18
-SO2NH2 -NH-N=N- 381
19
-SO2NHCH3 -O-CH2CH2-1-imidazolil -OCH3 496 494
20
-SO2NH2 -O-2-(1-piperidil)-etil -H 469 467
21
-SO2NH2 -O-CH2CH2-1-imidazolil -H 452 450
22
-OH -O-2-(1-piperidil)-etil -H 406
23
-COOH -4-morfolino -H
24
-OH -O-CH2CH2CH2-1-imidazolil -OCH3 433 431
25
-SO2NHCH3 -CH=N-NH 396 394
26
-SO2NH2 -O-2-(4-morfolino) etil -H 471 469
(continuación)
Ejemplo
R3 R7 R8 Datos de MS
*ES+
*ES- *EI
27
-SO2NH2 -OCH3 -OCH3 402 400
28
-OH -O-2-(4-morfolino) etil -H 408 406
29
-SO2NH2 -CH=N-NH 381
30
-SO2NHCH3 -O-CH2CH2-1-imidazolil -H
31
-COOH amino -H 322
32
-SO2NH2 -O-CH2CH2CH2-1-imidazolil -H 466.2 464.3
33
-COOH -N(CH3)2 -H
34
-5-(1,2,3,4- tetrazolil) -NH-C(O)CH3 -H 388 386
35
-SO2NHCH3 -NH-N=CH
36
-COOH -OH -H
37
-COOH -H -4-piperidil
38
-COOH -CH2-OH -H
39
-OH -O-CH2CH2-1-imidazolil -OCH3
40
-SO2NH- CH2CH2-OH -O-CH2CH2-1-imidazolil -H 496 494
41
-C(O)NH2 amino -H 321
42
-SO2NH2 -CH=CH-NH 381
43
-5-(1,2,3,4- tetrazolil) -NHCH2-3-piridil -H 435
44
-SO2NH2 -NH-CH=CH 379
45
-COOH -H -4-morfolino
46
-COOH -H -1-(4- amino)-piperidil
47
-SO2NH2 -OCH3 -H 372 370
48
-SO2N(CH3)2 -O-CH2CH2-1-imidazolil -H 480 478
Los compuestos de la Fórmula X2
en donde R3 y R8 son como se definen en la Tabla 2 como pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero usando los materiales de partida apropiados.
TABLA 2
Ejemplo
R3 R8 Datos de MS
*ES+
*ES-
49
-COOH -OCH3 397 395
50
-SO2NH2 -OH
51
-SO2NHCH3 -OCH3
52
-5-(1,2,3,4-tetrazolil) -OCH3 421
53
-SO2NH-ciclopropil -OCH3 472.2 470.3
54
-C(O)NHOH -OCH3 412 410
55
-SO2NH-CH2CH2-OH -OCH3 476 474
56
-SO2N(CH3)2 -OCH3 460.3 458.3
57
-OH -OCH3 369 367
58
-SO2NHCH2CH3 -OCH3 474 472
59
-CH2OH -OCH3
60
-SO2NH2 -H 402
Los compuestos de la Fórmula X3
en donde R1, R7, R8 y R9 son como se define en la Tabla 3, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 3
Ejemplo
R1 R7 R8 R9 Datos de MS
*ES+
*ES-
61
-SO2NH-CH2CH2-O- CH2CH2-OH -H -N(CH3)C(O)CH3 -H
62
-SO2NH2 -OCH3 -OCH3 -OCH3
63
-SO2NH2 -O-CH2CH2-1imidazolil -OCH3 -H
64
-SO2NH-CH2CH2-O- CH2CH2-OH -OCH3 -OCH3 -OCH3 520 518
65
-N(CH3)C(O)CH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 424 422
66
-CH2CH2-OH -SO2NH-CH2CH2CH2CH3 -H -H
67
-SO2NH2 -OCH3 -H -OCH3
68
-SO2NH2 -O-CH2CH2-1imidazolil -H -H
69
-CH2CH2-OH -O-CH2CH2-1imidazolil -H -H
70
-CH2CH2-OH -OCH3 -H -OCH3
71
-SO2NH2 -OH -H -H
72
-O-CH2CH2-OH -O-CH2CH2-1imidazolil -H -H
73
-SO2NH-2-thiazolil -OCH3 -OCH3 -OCH3 515 513
Los compuestos de la Fórmula X4
en donde R2, R5, R7, R8 y R9 son como se define en la Tabla 4, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 4
Ejemplo
R2 R5 R7 R8 R9 Datos de MS
*ES+
*ES-
74
-SO2NH-2-propenil -H -OCH3 -OCH3 -OCH3 472 470
75
-SO2NH2 -H -OCH3 -OCH3 -OCH3
76
-OH -H -O-(1-metil)azaciclohept- 4-il -H -H 406.3 404.3
77
-OH -H -O-CH2CH2OH -OCH2 -H 369 367
78
-SO2NH2 -Br -OCH3 -OCH3 -OCH3 510.1/ 512.1 508.1/ 510.2
79
-SO2NH2 -H -CH=N-NH -H 382
80
-SO2NH2 -CH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 446 444
81
-SO2NH2 -H -O-CH2CH2-1- imidazolil -OCH3 -H 482 480
82
-OH -H -O-CH2CH2-1- piperidil -OCH3 -H 436.3 434.3
83
-OH -H -O-CH2CH2-1- imidazolil -OCH3 -H 419 417
84
-SO2NH2 -H -O-CH2CH2-1- imidazolil -H -H 452 450
85
-CH3 -C=N -OCH3 -OCH3 -OCH3 392
86
-SO2NH2 -H -NH-N=CH -H 382
87
-OH -H -OCH3 -OCH3 -OCH3 369 367
88
-SO2NHCH3 -CH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 460 458
89
-OH -H -OH -COOH -OCH3
90
-OH -H -O-CH2CH2-1- piperidil -H -H 406 404
91
-SO2NH-2-propenil -H -O-CH2CH2-1- imidazolil -H -H 492.3 490.3
92
-SO2NH2 -Br -O-CH2CH2-1-(1-metil)imidazolil -H -H 544.1/ 546 542/ 544.2
93
-SO2NH2 -H -O-CH2CH2-OH -OCH3 -H
94
-OH -H -O-(1-metil)azaciclopent- 2-il -H -H
95
-OH -H -O-CH2CH2-1- imidazolil -H -H 389 387
96
-OH -H -O-CH2CH2CH2-1- imidazolil -OCH3 -H 433.4 431.4
(continuación)
Ejemplo
R2 R5 R7 R8 R9 Datos de MS
*ES+
*ES-
97
-SO2NH2 -H -OCH3 -H -OCH3
98
-OH -H -OCH3 -OCH3 -H 339 337
99
-SO2NHCH2-CH2CH2CH3 -H -OCH3 -OCH3 -OCH3 488 486
100
-SO2NH-CH3 -CH3 -O-CH2CH2-1- imidazolil -OCH3 -H 510 508
101
-SO2NHCH2-CH2CH2CH3 -H -O-CH2CH2-1- imidazolil -H -H 08 506
102
-OH -H -O-CH2CH2-4- morfolino -H -H 408
103
-OH -H -NH-N=CH -H 319 317
104
-OH -H -CHN-NH -H 319 317
105
-OH -H -O-CH2CH2-1- imidazolil -H -H
106
-SO2NH-CH3 -CH2-CH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 474.3 472.3
107
-SO2NH2 -H -OCH3 -OCH3 -OCH3
Los compuestos de la Fórmula X5
en donde R0, R1, R2, R3 y R4 son como se define en la Tabla 5, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 5
Ejemplo
R0 R1 R2 R3 R4 Datos de MS
*ES+
*ES-
108
-H -OCH3 -OH -H -H
109
-H nitro -H -OH -H 414 412
(continuación)
Ejemplo
R0 R1 R2 R3 R4 Datos de MS
*ES+
*ES-
110
-H -N=CH-CH= -H -H
111
-H -CH=N-NH -H -H 393 391
112
-H -NH-N=CH -H -H 393
113
-H -H -OH -CH2CH2CH2- 409 407
114
-CH3 -H -CH3 -OH -H 397
115
-H fenil -H -SO2NH2 -H 508 506
116
-CH3 -H -H -SO2NH2 -H 446 444
Los compuestos de la Fórmula X6
en donde R5, R7, R8 y R9 son como se define en la Tabla 6, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 6 Los compuestos de la Fórmula X7
Ejemplo
R5 R7 R8 R9 *ES+ *ES-
117
-CH3 -O-CH2CH2-1-imidazolil -H -H 466
118
-CH2CH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 460 458
119
-Br -NH-N=CH -H 461
120
-CH3 -O-CH2CH2-1-imidazolil -OCH3 -H 496
121
-CH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 446
122
-CH3 -N=N-NH -H 397.2 395.2
123
-CH3 -O-CH2CH2-1-metil-imidazol-1-il -H -H 480
124
-Br -CH=N-NH -H 461.3 458.1/460
125
-CH3 -NH-N=CH -H 396
126
-Br -OCH2CH2-(4-metil-piperazin-1-il) -H -H 562/564 560/562
en donde R1, R2, R3, R7 y R8 son como se define en la Tabla 7, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 7
Ej
R1 R2 R3 R7 R8 *ES+ *ES-
127
-OCH3 -OH -H -OH -OCH3
128
-H -CH1 -SO2NH2 -O-CH2CH2-1-imidazolil -H 466 464
129
-OCH3 -OH -H -O-CH2CH2-1-imida2olil -OCH3
130
-OCH3 -OH -H -O-CH2CH2-OH -OCH3 399 397
131
-OCH3 -OH -H -O-(1-metil-azaciclohept- 4-il) -H 436
132
-CH3 -H -SO2NH2 -O- CH2CH2-1-imidazolil -H 466 464
133
-OCH3 -OH -H -O-CH2CH2-(1-metil)azaciclopent-2-il -H 436 434
134
-OCH3 -OH -H -CF3 -H
135
-N=CH-CH=CH -H -O- CH2CH2-1-imidazolil -OCH3
136
-OCH3 -OH -H -O- CH2CH2CH2-1- imidazolil -OCH3 463 461
137
-OCH3 -OH -H -O- CH2CH2-1-piperidil -OCH3 466.4 464.4
138
-CH=N-NH -H -NH-N=CH
139
-CH=N-NH -H -CH-N=NH
140
-OCH3 -OH -H -O- CH2CH2-1-piperidil -H 436 434
141
-H -OCH3 -SO2NH2 -O- CH2CH2-1-pirrolidinil -H 485.3 483.3
142
-H -OCH3 -SO2NH2 -O- CH2CH2-1-pirrolidinil -CH3 499.2 497.3
143
-H -OCH3 -SO2NH2 -O- CH2CH2CH2-morfolino -OCH3 545.2 545.3
144
-H -OCH (CH3)2 -SO2NH2 -O- CH2CH2-(4-metil- piperazin-1il) -OCH3 572.2 570.3
145
-H -OCH3 -SO2NH2 -O- CH2CH2-1-piperidinil -H 499.2 497.3
(continuación)
Ej
R1 R2 R3 R7 R8 *ES+ *ES-
146
-CH3 -OCH3 -SO2NH2 -O- CH2CH2CH2-1- pirrolidinil -OCH3 543.2
147
-CH3 -OCH3 -SO2NH2 -O- CH2CH2CH2-1- pirrolidinil -H 513.2 511.2
148
-H -OCH (CH3)2 -SO2NH2 -O- CH2CH2-1-piperidinil -H 527.2 525.3
149
-H -CH3 -SO2NH2 -N(CH3)2 -OCH3 429.3 427.3
150
-CH3 -CH3 -SO2NH2 -O- CH2CH2CH2-1- pirrolidinil -OCH3 527.2 525.3
151
-OCH3 -H -SO2NH2 -O- CH2CH2CH2-1- pirrolidinil -OCH3 529.2 527.3
152
-H -F -SO2NH2 -N(CH3)2 -OCH3 433.1
153
-H -CH3 -SO2NH2 -O- CH2CH2-(1-metil- pirrolidin-2il) -H
154
-H -OCH3 -SO2NH2 -O- CH2CH2-OH -H 432.2 430.2
155
-H -CH3 -SO2NH2 -O- CH2CH2-(1-metil- pirrolidin-2il) -OCH3 513.2 511.3
156
-OCH3 -H -SO2NH2 -O- CH2CH2-1-piperidinil -H 499.2 497.3
157
-OCH3 -H -SO2NH2 -O- CH2CH2-1-pirrolidinil -OCH3 515.2 513.2
158
-H -CH3 -SO2NH2 -O- CH2CH2-OH -OCH3 446.2 444.2
159
-OC2H5 -H -SO2NH2 -O- CH2CH2-1-pirrolidinil -CH3 513.3 511.3
160
-OCH3 -OCH3 -SO2NH2 -O- CH2CH2-(4-metil- piperazin-1il) -OCH3 574.2 572.2
161
-H -Cl -SO2NH2 -(4-metil-piperazin-1-il) -H 474.5 472.5
162
-H -CH3 -SO2NH2 -O-CH2CH2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il) -H 552.3 550.3
163
-CH=CH-CH=CH -SO2NH2 -(4-metil-piperazin-1-il) -H -H 490.5
164
-H -H -SO2NH2 -O- CH2CH2-piperazin-1-il -H 470.2 468.3
165
-H -OCH3 -SO2NH2 -H -OCH3 402.2 400.2
166
-H -OCH3 -SO2NH2 -O- CH2CH2-(4-benzil- piperazin1-il) -H 590.3 588.3
167
-CH3 -H -SO2NH2 -O- CH2CH2-1-pirrolidinil -H 469.2 467.3
168
-Br -H -SO2NH2 -O- CH2CH2-1-piperidinil -H 549.1 547.2
Los compuestos de Fórmula X8 en donde R1, R2, R3 y R8 son como se define en la Tabla 8, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 8
Ej
R1 R2 R3 R8 *ES+ *ES-
169
4-morfolino -H -H -H
170
-CH=N-NH -H -H 363 361
171
-OCH3 -OH -H -H
172
-CH3 -H -SO2NH2 -OCH3 446
Los compuestos de Fórmula X9
en donde R7, R8 y R9 son como se define en la Tabla 9, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizando los materiales de partida apropiados.
10 TABLA 9
Ejemplo
R7 R8 R9 *ES+ *ES-
173
-O-CH2CH2-1-piperidil -OCH3 -H 470.3 468.3
174
-O-(1-metil-azaciclohept-4-il) -H -H 440
175
-O-(1-metil-azaciclopent-2-il) -H -H 440 438
176
-O-CH2CH2-CH2-1-imidazolil -OCH3 -H 467 465
177
-OCH3 -OCH3 -OCH3
178
-O-CH2CH2-1-(1,2,4-triazolil) -H -H 424 422
179
-O-CH2CH2-1-piperidil -H -H
(continuación)
Ejemplo
R7 R8 R9 *ES+ *ES-
180
-O-CH2CH2-OH -OCH3 -H
181
-O-CH2CH2-4-morfolino -H -H 442 440
182
-O-CH2CH2CH2-1-imidazolil -H -H
Los compuestos de la Fórmula X10
en donde R1, R7 y R9 son como se define en la Tabla 10, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 10
Ej
R1 R7 R9 *ES+ *ES-
183
-CH2CH2-OH -OCH3 -OCH3 411 409
184
-SO2NH2 -O-CH2CH2-1-imidazolil -H 496.3 494.3
10 Los compuestos de la Fórmula X11
en donde R8 es -OCH3 (Ejemplo 185) o -OH (Ejemplo 186), pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizando los materiales de partida apropiados.
Los compuestos de la Fórmula X12 en donde R0, R1, R7, R8 y R9 son como se define en la Tabla 12, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 12
Ejemplo
R0 R1 R7 R8 R9
187
-H -H -H -SO2NH2 -H
188
-H -H -H -H -CH3
189
-H -H -H -CH3 -H
190
-H -F -OCH3 -OCH3 -OCH3
191
-H -H -H -CH3 -CH3
192
-H -H -CH3 -H -CH3
193
-H -H -OCH3 -CH3 -H
194
-H -H -H -H -N(CH3)2
195
-H -H -OCH(CH3)2 -H -H
196
-H -H -H -OCH(CH3)2 -H
197
-H -H -CH(CH3)2 -H -H
198
-H -H -H -CH=N-NH
199
-H -H -OCH3 -CH3 -OCH3
200
-OCH3 -H -OCH3 -OCH3 -OCH3
201
-H -H -H -H -H
202
-CH3 -Cl -OCH3 -OCH3 -OCH3
203
-H -H -H -H -CF3
204
-Cl -CH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3
205
-H -H -H -NH-CH=N
206
-H -H -H -N(-CH2CH2CH2-4-morfolino)-CH=CH-
207
-H -H -CH2CH2-CH2- -H
Los compuestos de la Fórmula X13
en donde R1, R2, R3 y R5 son como se define en la Tabla 13, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 13
Ejemplo
R1 R2 R3 R5 *ES+ * ES-
208
-H -H -SO2NHCH3 -CF3 514.0
209
-H -H -SO2NHC3H7 -Br
210
-H -H -SO2NH-CH2CH-ciclopropil -Br
211
-H -H -SO2NHCH3 -CH3
212
-H -H -SO2N(CH3)2 -Br
213
-H -H -SO2NHCH3 -Cl
214
-H -H -SO2NHCH3 -I
215
-H -H -SO2NHCH3 -Br
216
-CH3 -OCH3 -SO2NH2 -H 476 474
217
-H piperidino -SO2NH2 -H 515.5 513.4
218
-H morfolino -SO2NH2 -H 517.4 515.4
219
-H -C2H5 -SO2NH2 -H
220
-H -CH3 -SO2NH2 -Cl
221
-H -CH3 -SO2NHCH3 -H 460.4
222
-H fenil -SO2NH2 -H 508.2 506.3
Los compuestos de la Fórmula X14
en donde R2, R3, R5, R7, R8 y R9 son como se define en la Tabla 14, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 14
Ej
R2 R3 R5 R7 R8 R9 *ES+ *ES-
223
-OCH3 -SO2NH2 -H -H -CH=N-N(CH3) 424
224
-OCH3 -SO2NH2 -H -O-CH2CH2-OCH3 -OCH3 -H 476.2 474.3
225
-OCH(CH3)2 -SO2NH2 -H -O-CH2CH2-piperidino -OCH3 -H 551.2 555.3
226
-OCH3 -SO2NH2 -H -O-CH2CH2-(4-metil- piperazin1-il) -H -H 514.3 512.3
227
-OCH3 -SO2NH2 -H -morfolino -OCH3 -H 487.1 485.2
228
-CH3 -SO2NH2 -H -O- CH2CH2CH2-piperidino -OCH3 -H 527.3
229
-CH3 -SO2NH2 -H -O-CH2CH2CH2-1- pirrolidinil -OCH3 -H 513.2 511.3
230
-O-CH2CH2-OCH3 -SO2NH2 -H -H -CH=N-N(CH3) 539 537
231
-(4-metil- piperazin-1-il) -SO2NH2 -H -OCH3 -OCH3 -OCH3 530.4 528.4
232
-OCH3 -SO2NH2 -H -O-CH2CH2-OH -OCH3 -H 462.2 460.3
233
-OCH3 -SO2NH2 -Br -O-CH2CH2-OGH3 -OCH3 -H
234
-CH3 -SO2NH2 -H -O-CH2CH2-(4-metil- piperazin1-il) -OCH3 -H 528.2 526.3
235
-CH3 -SO2NH2 -H -O- CH2CH2-N(CH3)2 -H -H 443.2 441.3
236
-H -SO2NH2 -H -O-CH2CH2-1- pirrolidinil -OCH3 -H 485.2 483.3
237
-CH3 -SO2NH2 -H -H -N(CH3)-N=CH 410
238
-CH3 -SO2NH2 -H -CH3 -OCH3 OCH3
239
-CH3 -SO2NH2 -Br -O-CH2CH2-OCH3 -OCH3 -H 538/ 540
240
-OCH3 -SO2NH2 -H -OCH3 -H -H 402.2 400.2
241
-H -SO2NH2 -H -H -CO-NH-CH2CH2 -OCH3 -H
ES+ significa MS por electroaspersión en modo positivo; ES- significa MS por electroaspersión en modo negativo; y EL significa MS por impacto de electrones.
Los compuestos de la Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, exhiben propiedades farmacológicas valiosas cuando se prueban en ensayos in vitro, y por lo tanto son útiles como agentes farmacéuticos.
En particular los compuestos de la invención exhiben actividad inhibidora de ZAP-70 (proteína asociada a la cadena zeta de 70 kD), quinasa de adhesión focal (FAK) y proteína tirosina quinasas Syk. Más particularmente los compuestos de la invención son activos en las proteínas tirosina quinasas humanas ZAP-70, FAK y/o Syk. La interacción de las proteínas tirosina quinasas ZAP-70, FAK y/o Syk de los compuestos de la invención puede ser demostrada por su capacidad para evitar la fosforilación de por ejemplo LAT-11 (SEQ ID NO: 1) por la proteína tirosina quinasa ZAP-70, ara evitar la fosforilación de por ejemplo Biot-Y397 (SEQ ID NO: 2) por la proteína tirosina quinasa humana FAK, y/o por prevenir la fosforilación de ácido glutámico polimérico-tirosina (Glu, Tyr) por la proteína tirosina quinasa Syk humana, por ejemplo, en solución acuosa, por ejemplo, como se demuestra de acuerdo con los siguientes métodos de prueba.
1. Ensayos de quinasa libre de células: ensayos con ZAP-70 y quinasa Syk
La ZAP-70, Lck y Syk son disponibles comercialmente de Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY.
Preparación de LAT 11 (SEQ ID NO: 1): el péptido LAT-11 utilizado como sustrato en el ensayo de la quinasa ZAP70 puede prepararse tal como se divulga en el Ejemplo 1A de WO 02/12277, cuyo contenido, particularmente con referencia al Ejemplo 1A, se incorpora aquí como referencia.
Ensayo de quinasa ZAP-70: las actividades de los agentes de la invención se determinan en un ensayo homogéneo de quinasa ZAP-70 con base en transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta con el tiempo. En resumen, se incuba ZAP-70 80 nM con Lck 80 nM y ATP 4 µM en regulador de quinasa ZAP-70 (20 mM Tris, pH 7.5, 10 µM Na3VO4 1 mM DTT, 1 mM MnCl2, albumina de suero bovino al 0.01%, Tween 20 al 0.05%) durante 1 hora a temperatura ambiente en un tubo de polipropileno siliconizado. Luego, el inhibidor selectivo de Lck PP2 (4-amino-5(4-cloro-fenil)-7-(t-butil)pirazolo[3,4-d]pirimidina; Alexis Biochemicals) se agrega (concentración final 1.2 µM) e incuba durante 10 minutos adicionales. Se mezclan 10 µl de esta solución con los 10 µl del péptido biotinilado LAT11 (1 µM) como sustrato y 20 µl de soluciones seriadas de inhibidores y se incuba durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción de la quinasa es terminada con 10 µl de una solución de EDTA 10 mM en regulador de detección (Tris 20 mM, pH 7.5, alúmina de suero bovino al 0.01%, Tween 20 al 0.05%). La fase de detección se lleva a cabo mediante la adición de 50 µl de anticuerpo antifosfotirosina marcado con europio (Eu) (por ejemplo, Eu-PT66; concentración final 0.125 nM; Advant/Wallac) y 50 µl de estreptavidina-aloficocianina (SA-APC; concentración final 40 nM) en regulador de detección. Después de una hora de incubación a temperatura ambiente se mide la fluorescencia, por ejemplo, sobre el Victor2 Multilabor Counter (Wallac) a 665 nM. Los valores de fondo (control inferior) se obtienen en ausencia de muestras de prueba y ATP y se sustraen de todos los valores. Las señales obtenidas en ausencia de las muestras de prueba se toman como 100% (control superior). La inhibición obtenida en presencia de los compuestos de prueba se calculan como porcentaje de inhibición del control superior. La concentración de los compuestos de prueba que da como resultado 50% de inhibición (IC50) se determina a partir de las curvas de dosis-respuesta. En este ensayo, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 en el rango de 10 nM a 2 µM, preferiblemente de 10 nM a 100 nM. El compuesto del Ejemplo 4 muestra un valor de IC50 de 12 nM.
Ensayo de quinasa Syk: las actividades de los agentes de la invención se determinan en un ensayo heterogéneo de quinasa Syk con base en la tecnología de fluoroinmunoensayo con lantánidos potenciados por disociación (DELFIA). Este método utiliza anticuerpos antifosfotirosina marcados con un quelato de europio para detectar la transferencia de fosfato por parte de Syk a un sustrato de ácido glutámico-tirosina (Glu, Tyr) puesto como recubrimiento sobre placas de microtitulación tal como está descrito (Braunwalder AF, Yarwood DL, Sills MA, Lipson KE. Measurement of the protein tyrosine kinase activity of c-src using time-resolved fluorometry of europium chelates Anal. Biochem. 1996; 238(2): 159 - 64). La cantidad de fosforilación se cuantifica entonces con fluorescencia potencia resuelta con el tiempo. En resumen, 100 µl de poli (Glu, Tyr) (solución salina regulada con fosfato 4:1; 2 µg/ml, PBS) se coloca como recubrimiento sobre placas ELISA durante la noche a temperatura ambiente. Se retira la solución de poli (Glu, Tyr) y se agregan 250 µl de albumina de suero bovina al 1% en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavan entonces tres veces con 350 µl de regulados de lavado (Tris-HCL 25 mM, pH 7.4, que contiene Tween 20 al 0.03%). La reacción con la quinasa se lleva a cabo durante 1 hora a temperatura ambiente mezclando diluciones seriadas de inhibidores en 30 µl con 30 µl de quinasa Syk (20 ng/ml) y ATP (1 µM) en regulador de quinasa (Tris 20 mM, pH 7.5, 10 µM Na3VO4, 1 mM DTT, 10 mM MnCl2, 2 mM MgCl2, albumina de suero bovino al 0.01%, Tween 20 al 0.05%). Después de pasar las placas 4 veces como se describe anteriormente, se agregan 60 µl de anticuerpo antifosfotirosina marcado en N1 con europio DELFIA PY20 (Advant/Wallac) (100 ng/ml en Tris-HCL 50 mM, pH 7.4, NaCl 150 mM, Titriplex V 20 mM, albumina de suero bovino al 0.2%, Tween 20 al 0.05%) y se incuba durante una hora a temperatura ambiente. Las placas se lavan ocho veces y se agregan 60 µl de solución de potenciamiento (Wallac). La fluorescencia se determina 615 nM (Victor2; Wallac). Se obtienen valores de control superior (100% de señal) en ausencia de muestras de prueba y valores de control inferior (de fondo) en ausencia de muestras de prueba y ATP. Los controles inferiores fueron sustraídos de todos los valores. La inhibición obtenida en presencia de los compuestos de prueba fue calculado como el porcentaje de inhibición del control superior. La concentración de los compuestos de prueba que dieron como resultado 50% de inhibición (IC50) se determinó a partir de las curvas de dosis-respuesta. En este ensayo, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 del rango de 100 nM a 10 µM, preferiblemente de 100 a 1 µM. El compuesto del Ejemplo 128 tienen un valor IC50 de 150
nM.
2.
Reacción de linfocito mixto alogeneico (MLR)
Los compuestos de la invención exhiben actividad inhibidora de células T. Más particularmente los compuesto de la invención evitan la activación y/o proliferación de células T en por ejemplo, solución acuosa, por ejemplo, tal como se demuestra de acuerdo con el siguiente método de prueba. Una MLR de dos vías se lleva a cabo de acuerdo con procedimientos estándar (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 y Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227 -39). En resumen, células de bazo de ratones CBA y BALB/c (1.6 x 105 células de cada cepa por pozo en placas de microtitulación de cultivo de tejidos de fondo plano, 3.2 x 105 en total) se incuban en medio RPMI que contienen FCS al 10%, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina (Gibco BRL, Basilea, Suiza), 2 mercaptoetanol 50 µM (Fluka, Buchs, Suiza) y compuestos diluidos en serie. Se llevan a cabo siete etapas de tres diluciones en duplicado por compuesto de prueba. Después de cuatro días de incubación se agrega 1 µCi3H-timidina. Las células son recolectadas después de un período de incubación adicional de cinco horas y la 3Htimidina incorporada se determina de acuerdo con procedimientos estándar. Los valores de fondo (control inferior) del MLR son la proliferación de las células BALB/c solas. Los controles inferiores son sustraídos de todos los valores. Los controles superiores sin muestra alguna son tomados como 100% de proliferación. Se calcula el porcentaje de inhibición por parte de las muestras y se determinan las concentraciones requeridas para 50% de inhibición (valores IC50). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 en el rango de 10 nM a 10 µM, preferiblemente de 10 nM a 100 nM. El compuesto del Ejemplo 120 muestra un valor de IC50 de 13 nM.
3.
Ensayo de FAK
Todas las etapas se llevan a cabo en una placa de microtitulación negra de 96 pozos. Se diluye el dominio de FAK quinasa humana recombinante purificada marcada con hexahistidina con regulador de dilución (HEPES 50 mM, pH 7.5, BSA al 0.01% BSA, Tween 20 al 0.05% en agua) hasta una concentración de 94 ng/mL (2.5 nM). La mezcla de reacción se prepara mezclando 10 µL 5x de regulador de quinasa (HEPES 250 mM, pH 7.5, 50 µM Na3VO4, 5 mM DTT, 10 mM MgCl2, 50 mM MnCl2, BSA al 0.05%, Tween 20 al 0.25% en agua), 20 µL de agua, 5 µL del sustrato de péptido biotinilado 4 mM (Biot-Y397) en solución acuosa, 5 µL de compuesto de prueba en DMSO, y 5 µL de solución enzimática recombinante y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción enzimática es iniciada por la adición de 5 µL de ATP 5 µM en agua y la mezcla se incuba durante 3 horas a 37°C. La reacción es terminada mediante la adición de 200 µL de mezcla de detección (1 nM Eu-PT66, 2.5 µg/mL SA-(SL)APC, 6.25 mM EDTA en regulador de dilución), y la señal FRET del europio a la haloficocianina se mide mediante ARVOsx+L (Perkin Elmer) después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente. La relación de intensidad de fluorescencia de la fluorescencia de 665 nm a 615 nm se utiliza como una señal FRET para el análisis de los datos con el fin de cancelar el efecto de detención del color por un compuesto de prueba. Los resultados se determinan como porcentaje de inhibición de la actividad enzimática. Se utilizan DMSO y EDTA 0.5 M como control de 0% y 100% de inhibición, respectivamente. Los valores de IC50 se determinan mediante el análisis de ajuste de curva no lineal utilizando el programa OriginPro 6.1 (OriginLab). En este ensayo los compuestos de la Fórmula I inhiben la actividad de FAK a un IC50 < 1 µM. Los Ejemplos 188, 208 y 213 muestran valores de IC50 de 15 nM, 1 nM y 7 nM respectivamente.
El péptido Biot-Y397 (Biotin-SETDDYAEIID sal de amonio, SEQ ID NO: 2) se diseña para que tenga la misma secuencia de aminoácidos que la región que va desde S392 a D402 de humano (GenBank Accession Number L13616) y se prepara mediante métodos estándar.
El dominio de FAK quinasa humana purificada recombinante marcada con hexahistidina se obtiene de la siguiente manera: se aísla ADNc de FAK humano de longitud completa por amplificación por PCR a partir de ADNc Marathon-Ready™ de placenta (Clontech, No. 7411 - 1) con el cebador de PCR 5’ PCR primer (ATGGCAGCTGCTTACCTTG AC, SEQ ID NO: 3) y el cebador de PCR 3’ (TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC, SEQ ID NO: 4) y se subclona en un vector pGEM-T (Promega, No. A3600). Después de la digestión con AccIII, el fragmento de ADN purificado es tratado con el fragmento Klenow. El fragmento de ADNc es digerido con BamHI y clonado en el plásmido pFastBacHTb (Invitrogen Japón K. K., Tokio) Cortado previamente con BamHl y Stu I. El plásmido resultante, hFAK KD (M384-G706)/pFastBacHTb, es secuenciado para confirmar su estructura. El ADN resultante codifica una proteína de 364 amino ácidos que tiene un marcados de hexahistidina , una región de espaciamiento y un sitio de escisión de rTEV proteasa en el terminal N y el dominio de quinasa de FAK (Met384-Gly706) de la posición 29 a la
351.
El plásmido donante es transpuesto en el genoma de baculovirus, utilizando células de E. coli MaxEfficacy DH10Bac. Se prepara el ADN del bácmido mediante un protocolo de lisis alcalina simple en el sistema Bac-to-Bac® Baculovirus Expression system (Invitrogen). Se transfectan células de insecto Sf9 con base en el protocolo provisto por el proveedor (CeIIFECTIN®, Invitrogen).La expresión de FAK en cada lisado es analizada por SDS-PAGE y Western blotting con anticuerpo monoclonal antihumano FAK (clon #77 de Transduction Laboratories).
El clon de virus que muestra la expresión más alta se amplifica adicionalmente por infección en células Sf9. La expresión en células ExpresSF+® (Protein Sciences Corp., Meriden, Connecticut, Estados Unidos) da un alto nivel de proteína con poca degradación. Los lisados celulares se cargan sobre una columna de HiTrap™ Chelating Sepharose HP (Amersham Biosciences) cargada con sulfato de níquel y equilibrada con HEPES 50 mM pH 7.5, NaCl 0.5 M e imidazol 10 mM. La proteína capturada es eluida con cantidades crecientes de imidazol en regulador HEPES/NaCl, y purificada adicionalmente por diálisis en HEPES 50 mM pH 7.5, glicerol al 10% y DTT 1 mM.
4.
Niveles de fosforilación de FAK
Los niveles de fosforilación de FAK en Tyr397 se cuantifican mediante el ELISA en sándwich. Células de carcinoma mamario de ratones 4T1 (1 x 105) se siembran en pozos de placas de cultivo de 96 pozos y se incuban con o sin diversas concentraciones de un compuesto de la Fórmula I durante una hora en medio Eagle modificado de Dulbecco que contiene FBS al 10%. El medio es eliminado y las células se someten a lisis en 200 µL de Tris-HCL 50 mM, pH 7.4, que contiene NP-40 al 1%, desoxicolato de sodio al 0.25%, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, Na3VO4 1 mM, NaF 1 mM, 1 µg/mL de aprotinina, 1 µg/mL leupeptina y 1 µg/mL pepstatina. Después de la centrifugación, los sobrenadantes se someten a ELISA en sándwich para cuantificar el FAK fosforilado y el FAK total. Los lisados de células se aplican a placas de ELISA de fondo plano de 96 pozos que han sido recubiertos con 100 µL/pozo de anticuerpo anti-FAK monoclonal de ratón a 4 µg/mL (clon 77, Becton Dickinson Transduction Laboratories) en Tris-HCL 50 mM, pH 9.5, que contiene NaCl 150 mM durante 18 horas a 4°C y se bloquea con 300 300 µL de BlockAce (Dainippon Pharmaceuticals Co.) diluido a 1:4 con H2O a temperatura ambiente durante 2 horas. Después del lavado con TBSN (Tris-HCL 20 mM, pH 8.3, que contiene NaCl 300 mM, SDS al 0.1% y NA-40 al 0.05%), se detecta el FAK total con 100 µL de anticuerpo policlonal anti-FAK a 1 µg/ml (#65-6140, Upstate Biology Inc.), y el FAK fosforilado se detecta con 100 µL de anticuerpo antifosforilado FAK (Y397), a 0.25 µg/µL (Affinity BioReagents, #OPA1-03071) en BlockAce diluido a 1:10 con H2O. Después de una incubación de 1 hora a temperatura ambiente, las placas se lavan con TBSN y se incuba 100 µL de IgG anti-conejo biotinilado (#65-6140, Zymed Laboratories Inc.) diluido at 1:2000 con BlockAce diluido a 1:10 con H2O a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de lavar con TBSN, se utiliza un kit de sustrato de solución de ABTS (#00-2011, Zymed Laboratories Inc.) para el desarrollo de color. Se mide la absorbancia a 405 nm después de 20 minutos de incubación a temperatura ambiente. Se determina la concentración del compuesto que causa una reducción del 50% del nivel de fosforilación de FAK (IC50). En este ensayo, los compuestos de la Fórmula I reducen la fosforilación a IC50 de < 1 µM. Los Ejemplos 190, 198 y 210 muestran valores IC50 de 0.44 µM, 0.043 µM y 0.01 µM respectivamente.
5.
Ensayo de crecimiento de células tumorales independiente de anclaje
Se siembran células 4T1 de carcinoma mamario de ratón (5 x 103) en placas de 96 pozos Ultra low Attachment (#3474, Corning Inc.) en 100µl de medio Eagle modificado de Dulbecco que contiene FBS al 10%. Las células son cultivadas durante 2 horas y se agregan inhibidores a diversas concentraciones en una concentración final de 0.1% en DMSO. Después de 48 horas, se mide el crecimiento celular con el kit-8 de recuento celular (Wako Pure Chemical), el cual utiliza una sal de tetrazolio soluble en agua WST8. Se agregan 20 µl del reactivo en cada pozo y las células se cultivan adicionalmente durante 2 horas. Se mide la densidad óptica a 450 nM. La concentración del compuesto que produce el 50% de la inhibición del crecimiento puede determinarse de esta manera. Los Ejemplos 204, 213 y 206 muestran valores de IC50 de 0.4 µM, 0.016 µM y 0.09 µM respectivamente.
Los compuestos de la invención son útiles por lo tanto en la prevención o tratamiento de trastornos o enfermedades donde la inhibición de ZAP-70, y/o la inhibición de Syk juegan un papel, por ejemplo, enfermedades o trastornos mediados por linfocitos T, linfocitos B, mastocitos y/o eosinófilos, por ejemplo, rechazo agudo o crónico de halo o xenoinjertos de órganos o tejidos, ateroesclerosis, oclusión vascular debida a lesiones vasculares tales como angioplastia, restenosis, hipertensión, fallo cardiaco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad CNS tal como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedades infecciosas tales como SIDA, choque séptico o síndrome de distensión respiratoria en adultos, lesiones por isquemia/reperfusión, por ejemplo infarto del miocardio, apoplejía, isquemia intestinal, fallo renal o choque por hemorragia, o choque traumático. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos o enfermedades autoinmunes, por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, myasthenia gravis, diabetes (tipo I y II) y los trastornos asociados con los mismos, enfermedades respiratorias tales como asma o lesión inflamatoria del hígado, lesión glomerular inflamatoria, manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades mediados inmunológicamente, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel (tales como absorbiasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias del ojo, por ejemplo, síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveítis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
Los compuestos de la invención también son útiles en la prevención o tratamiento de condiciones causadas por un mal funcionamiento de las cascadas de señalización conectadas con FAK, por ejemplo, tumores, por ejemplo tumores del cerebro y otros del sistema nerviosos central (por ejemplo tumores de las meninges, cerebro, médula
espinal, nervios craneales y otras partes del sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastomas o blastomas de la medula); cáncer de cabeza y/o cuello; tumores de seno, tumores del sistema circulatorio (por ejemplo, corazón, mediastinum y pleura, y otros órganos intratorácicos, tumores intratorácicos, tumores vasculares y tejidos vasculares asociados con tumores); tumores del sistema excretor, esófago, estomago, intestino delgado, colon, colorrectal, unión rectosigmoide, recto, ano y canal anal), tumores que involucran el hígado y los ductos biliares intrahepáticos, vesícula biliar, y otras partes no especificadas del tracto biliar, páncreas, y otros órganos digestivos); cabeza y cuello; cavidad oral (labios, lengua, encías, suelo bucal, paladar y otras partes de la boca, glándula parótida, y otras partes de las glándulas salivares, amígdalas, orofaringe, nasofaringe, seno piriforme, hipofaringe, y otros sitios en los labios, cavidad oral y faringe); tumores del sistema digestivo (por ejemplo, vulva, vagina, Cervix uteri, Corpus uteri, útero, ovario y otros sitios asociados con los órganos genitales femeninos, placenta, pene, próstata, testículos, y otros sitios asociados con los órganos genitales masculinos); tumores del tracto respiratorio (por ejemplo cavidad nasal y oído medio, senos accesorios, laringe, tráquea, bronquios, y tumores, por ejemplo, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de pulmón de células no pequeñas); tumores del sistema esquelético (por ejemplo huesos y cartílagos articulares de los miembros, cartílago articular óseo y otros sitios); tumores de la piel (por ejemplo melanoma maligno de la piel, cáncer de piel no melanoma, carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, mesotelioma, sarcoma de Kaposi); y tumores que involucran otros tejidos incluyendo nervios periféricos y sistema nervioso autonómico, tejidos conectivos y blandos, retroperitoneo, y peritoneo, ojos y adnexa, tiroides, glándula drenal y otras glándulas endocrinas y estructuras relacionadas, neoplasma maligno secundario y no especificado de los glóbulos linfáticos, neoplasma maligno secundario de los sistemas respiratorios digestivo y neoplasma maligno secundario de los sistema respiratorio y digestivo y neoplasma maligno secundario de otros sitios, tumores del sistema sanguíneo y linfático, por ejemplo enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfomas relacionados con SIDA, enfermedades inmunoproliferativas malignas, mieloma múltiple y neoplasmas malignos de células plasmáticas, leucemia linfoide, leucemia mieloide aguda o crónica, leucemia linfocítica aguda o crónica, leucemia monocítica, otras leucemias de tipo celular especificado, leucemia de tipos celulares no especificados, otros neoplasmas malignos no especificados de tejidos linfoides, hematopoyéticos y relacionados, por ejemplo, linfoma grande difuso celular, linfoma de células T o linfoma de células T cutáneas). El cáncer mieloide incluye, por ejemplo, leucemia mieloide aguada o crónica.
Aquí anteriormente y subsecuentemente se menciona un tumor como una enfermedad tumoral, un carcinoma o un cáncer, también se implica metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra localización alternativamente o en adición, cualquiera que sea la localización del tumor y/o metástasis.
Las composiciones de la invención pueden ser administradas por cualquier ruta convencional, en particular por vía parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, por vía entérica, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsula, por vía tópica, por ejemplo en la vía de lociones gel, geles, ungüentos o cremas, o en forma nasal o en un supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un agente de la invención en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden manufacturarse de manera convencional mezclando con un vehículo diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitaria para administración orla contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 500 mg de sustancia activa. La administración tópica es, por ejemplo, a la piel. Una forma adicional de administración tópica es al ojo.
Los compuestos de la Fórmula I pueden ser administrados en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como se indica anteriormente. Tales sales pueden prepararse de manera convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también provee:
(1)
Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como agente farmacéutico.
(2)
Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como inhibidor de ZAP-70, FAK y/o tirosina quinasa Syk, por ejemplo para uso en cualquiera de las indicaciones particulares definidas anteriormente.
(3)
Una composición farmacéutica, por ejemplo, para uso en cualquiera de las indicaciones aquí definidas, que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo.
(4)
Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de cualquiera de las indicaciones particulares definidas aquí anteriormente en un sujeto que así lo requiere y lo que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(5) El uso de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual la activación de ZAP-70, FAK y/o tirosina quinasa Syk juega un papel o están implicados; por ejemplo, como se discutió anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados como el único ingrediente activo o junto con otros fármacos útiles contra enfermedades neoplásticas, trastornos inflamatorios y en regímenes inmunomoduladores. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con un agente activo efectivo en diversas enfermedades tal como se describe anteriormente, por ejemplo, con ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus análogos inmunosupresores o derivados, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, Isa tx247, FK-506, sirolimus o everolimus; CCI-779, ABT578, AP23573, corticosteroides, por ejemplo, prednisona; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; sales de oro, sulfasalazina, agentes antimalaria; leflunomide; mizoribine; ácido micofenólico; micofenolato mofetilo; 15-desoxiespergualina; un agonista del receptor de EDG que tiene actividad de alojamiento de linfocitos acelerantes, por ejemplo, FTY720 o un análogo del mismo, anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 u otros ligandos; u otros compuestos inmunomodulares, por ejemplo, CTLA41g.
Un compuesto de la Fórmula I también puede ser utilizado para tener ventajas en combinación con otros agentes proliferativos. Tales agentes proliferativos incluyen, pero no se limitan a inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos microtubulares, agentes alquilantes, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de la farnesilotransferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platino, compuestos que hacen disminuir la actividad de la proteína quinasa y compuestos antiangiogénicos adicionales, agonistas de gonarroledina, antiandrógenos, vengamidas, bifosfonatos, anticuerpos antiproliferativos y temozolomide (TEMODAL®).
El término “inhibidores de aromatasa” tal como se utiliza aquí se relaciona con compuestos que inhiben la producción de estrógenos, esto es, la conversión de los sustratos androestenediona y testosterona en estrona y estradiol respectivamente. El término incluye, pero no se limita a esteroides, especialmente exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol y, muy especialmente, letrozol. Una combinación de la invención que comprende una agente antineoplástico el cual es un inhibidor de la aromatasa, puede ser particularmente útil para el tratamiento de tumores de seno positivos a receptor de hormonas.
El término “antiestrógenos” tal como se utiliza aquí se relaciona con compuestos que antagonizan el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógenos. El término incluye, pero no se limita a tamoxifen, fulvestran, raloxifeno y raloxifeno clorhidrato.
El término “inhibidores de topoisomerasa I” tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado macromolecular de captotecina PNU-166148 (compuesto A1 en la WO 99/17804.
El término “inhibidores de topoisomerasa II” tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a las antraciclinas de doxorrubicina (incluyendo formulación liposómica, por ejemplo, CAELYZ™), epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etopósida y tenipósido.
El término “agentes activos microtubulares” se relaciona con agentes estabilizadores de microtúbulos y desestabilizadores de microtúbulos que incluyen, pro no se limitan a los taxanos paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolide y epotilonas, tales como epotilona B y D.
El término “agentes alquilantes” tal como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a ciclofosfamida, ifosfamida y melfalan.
El término “inhibidores de la histona desacetilasa” se refiere a compuestos que inhiben la histona desacetilasa y los cuales poseen actividad antiproliferativa.
El término “inhibidores de la farnesilotransfersa” se relaciona con compuestos que inhiben la farnesilotransferasa y que poseen actividad antiproliferativa.
El término “inhibidores de COX-2” se relaciona con compuestos que inhiben la enzima ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2) y que posee una actividad antiproliferativa tales como celocoxib (CELEBREX®) rofecoxib (Vioxx®) y luminarocxib (COX189).
El término “inhibidores de MMP” se relaciona con compuestos que inhiben la matriz metaloproteinasa (MMP) y que poseen actividad antiproliferativa.
El término “antimetabolitos antineoplásticos” incluye, pero no se limita a 5-fluorouracil, tegafur, capecitabine, cladribine, cytarabine, fludarabine fosfato, fluorouridina, gemcitabine, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, metotrexato, edatrexato y sales de tales compuestos, y adicionalmente ZD 1694 (RALTITREXED™), LY231514 (ALIMTA™), LY264618 (LOMOTREXOC™) y OGT719.
El término “compuestos de platino” tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a carboplatino, cis-platino y oxaliplatino.
El término “compuestos que hacen disminuir la actividad de proteína quinasa y adicionalmente de compuestos antiangiogénicos” tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a compuestos que hacen disminuir la actividad de, por ejemplo, del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), c-Src, proteína quinasa C, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), tirosina quinasa Bcr-Abl, c-kit, Flt-3 y receptor del factor de crecimiento I similar a insulina (IGF-IR) y quinasas dependientes de ciclina (CDKs), y compuestos anti-angiogénicos que tienen otro mecanismo de acción que hacer disminuir la actividad de la proteína quinasa. Los compuestos que hacen disminuir la actividad de VEGF son especialmente compuestos que inhiben el receptor de VEGF, especialmente la actividad de tirosina quinasa del receptor VEGF, y compuestos que se enlazan a VEGF, y que son particularmente aquellos compuestos, proteínas y anticuerpos monoclonales genérica y específicamente divulgados en WO 98/35958 (La describe compuestos de Fórmula I), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 y EP 0 769 947; aquellos descritos por M. Prewett et al., in Cancer Research 59 (1999) 5209 - 5218, por F. Yuan et al., in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765 - 14770, December 1996, por Z. Zhu et al., in Cancer Res. 58, 1998, 3209 - 3214, y por J. Mordenti et al., in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14 - 21, 1999; en WO 00/37502 y WO 94/10202; Angiostatina™, descrita por M. S. O’Reilly et al., Cell 79, 1994, 315 - 328; y Endostatina™, descrito por M. S. O’Reilly et al., Cell 88,1997, 277 - 285;
Compuestos que hacen disminuir la actividad de VEGF son especialmente compuestos que inhiben el receptor de EGF, especialmente la actividad de tirosina quinasa del receptor de EGF, y compuestos que se enlazan a EGF, y son en particular aquellos compuestos genérica y específicamente divulgados en WO 97/02266 (que describe compuestos de la Fórmula IV), EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/33980;
compuestos que hacen disminuir la actividad de c-Src incluyen, pero no se limitan a, compuestos que inhiben la actividad de la proteína tirosina quinasa c-Src como se define más abajo y a los inhibidores de la interacción de SH2 como los divulgados en WO97/07131 y WO97/08193;
compuestos que inhiben la actividad de la proteína tirosina quinasa c-Src incluyen, pero no se limitan a compuestos que pertenecen a las clases estructurales de las pirrolopirimidinas, especialmente pirrolo[2,3-d]pirimidinas, purines, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas y piridopirimidinas, especialmente pirido[2,3-d]pirimidinas. Preferiblemente, el término se relaciona con aquellos compuestos divulgados en WO 96/10028, WO 97/28161, WO97/32879 y WO97/49706
compuestos que hacen disminuir la actividad de la proteína quinasa C son especialmente aquellos derivados de la estaurosporina divulgados en EP 0 296 110 (preparación farmacéutica descrita en WO 00/48571) compuestos que son inhibidores de la proteína quinasa C; compuestos específicos adicionales que hacen disminuir la actividad de la proteína quinasa que pueden también ser útiles en combinación con los compuestos de la presente invención son Imatinib (Gleevec®/Glivec®), PKC412, Iressa™ (ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP7055/CEP-5214, CP-547632 y KRN-633;
compuestos anti-angiógenicos que tienen otro mecanismo de acción que el hacer disminuir la actividad de la proteína quinasa incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo talidomida (THALOMID), celecoxib (Celebrex), SU5416 y ZD6126.
El término “agonista gonadorrelina” tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a abarelix, goserelina y goserelina acetato. La goserelina está divulgada en US 4,100,274.
El término “anti-andrógenos” tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a bicalutamida (CASODEX™), el cual puede formularse, por ejemplo, como se divulga en US 4,636,505.
El término “bengamidas” se relaciona con bengamidas y derivados de las mismas que tienen propiedades antiproliferativas.
El término “bifosfonato” tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a ácido etridonic, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico y ácido zoledrónico.
El término “anticuerpos antiproliferativos” tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM1, erlotinib (Tarceva™), bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y 2C4 Antibody.
La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales pueden tomarse de la edición actual del compendio estándar “The Merck Index” o a partir de bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo IMS World Publications).
De acuerdo con lo anterior la presente invención provee un aspecto aún adicional:
(6)
Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento tal como se definió anteriormente que comprende la coadministración, por ejemplo concomitantemente o en secuencia de una cantidad terapéuticamente efectiva de a) un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) una segunda substancia fármaco, siendo dicha segunda substancia fármaco por ejemplo para uso en cualquiera de las indicaciones particulares definidas aquí anteriormente.
(7)
Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ZAP-70, FAK y/o tirosina quinasa Syk, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia fármaco siendo dicha segunda sustancia fármaco por ejemplo como se divulgó anteriormente.
Cuando se administra un inhibidor de ZAP-70, FAK y/o tirosina quinasa Syk, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I en conjunción con otro agente inmunosupresor/inmunomodulador, antiinflamatorio o antineoplástico, por ejemplo como se divulgó más arriba, las dosificaciones del fármaco coadministrado o del agente desde luego variaran dependiendo del tipo de cofármaco o agente empleado, o del fármaco o agente específico usado, o de la condición que está siendo tratada y así sucesivamente.
Inhibidores de FAK representativos son los compuestos de los Ejemplos 187 - 203 y 209 - 212.
Listado de secuencias
<110> Novartis AG
<120> Derivados de pirimidina
<130> 4-32366A
<150> GB 0206215.6
<151> 2002-03-15
<160> 4
<170> PatentIn versión 3.3
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> LAT-11 es un sustrato peptídico sintético para ser utilizado en el ensayo de la quinasa ZAP-70
<220> <221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> E enlazado a L(+)-biotinil-aminohexanoilo
<400> 1
5 <210> 2
<211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
10 <223> Biot-Y397 es un sustrato peptídico sintético de la proteína tirosina quinasa FAK humana (secuencia de aminoácidos 392 a 402 de la biotina humana)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1) 15 <223> S enlazado a biotina
<400> 2
<210> 3
<211> 21
20 <212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Cebador de PCR para preparar ADNc de FAK humano
<400> 3 25 atggcagctg cttaccttga c 21
<210> 4
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Cebador de PCR para preparar ADNc de FAK humano
<400> 4 tcagtgtggt ctcgtctgcc c 21

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la Fórmula I
    en donde
    X es =CR0-;
    R0 es hidrógeno;
    R2 es -SO2N(R10)R11;
    cada uno de R1 y R3 independientemente es hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; C3 - C8 cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquil-C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; arilo C1 - C8 alquilo los cuales opcionalmente pueden ser sustituidos sobre el anillo por hidroxi, C1 - C8 alcoxi, carboxi o C1 - C8 alcoxicarbonilo;
    o cada uno de R1 y R3, independientemente, es halógeno; halo-C1 - C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; halo-C1 - C8 alcoxi; hidroxiloC1 - C8 alcoxi; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alcoxi; arilo; arilo C1 - C8 alcoxi; heteroarilo; heteroaril-C1 - C4 alquilo; anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxi; C2 -C8 alcoxicarbonilo; C2 - C8 alquilcarbonilo; -N(C1 - C8 alquil)C(O)C1 - C8 alquilo; -N(R10)R11; -CON(R10)R11; o -C1 - C4-alquilen-SO2N(R10)R11;
    en donde cada uno de R10 y R11 independientemente es hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; C3 - C8 cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquil-C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alquilo; (C1 - C8 alquil)-carbonilo; arilo C1 - C8 alquilo los cuales opcionalmente pueden ser sustituidos sobre el anillo por hidroxi, C1 - C8 alcoxi, carboxi o C2 - C8 alcoxicarbonilo; o anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros;
    R4 es hidrógeno;
    R5 es hidrógeno; halógeno; C1 - 4 alquilo; o CF3;
    R6 es hidrógeno;
    cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; halo-C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; C3 - C8 cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquilo C1 - C8 alquilo; arilo C1 - C8 alquilo; -Y-R12 en donde Y es un enlace directo o O y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; carboxi; (C1 - C8 alcoxi)-carbonilo; -N(C1 - 8 alquil)-CO-NR10R11; -CONR10R11; -N(R10)(R11); -SO2N(R10)R11; R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente forman junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados, un heteroailo de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros;
    en donde cualquier alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo puede ser no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno; OH; C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; nitro; ciano; COOH; carbamoilo; C(NH2)=NOH; -N(R10)R11; C3 - C6 cicloalquilo; anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; fenilo; fenil-C1 - 4 alquilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros;
    en forma libre o en forma de sal.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde al menos uno de R1 o R3 es -CON(R10)R11.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de Fórmula X4.
    en donde R2, R5, R7, R8 y R9 son como se define en la reivindicación 1.
  4. 4. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, que comprenden las etapas de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II
    en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y X son como se define en la reivindicación 1, e Y es un grupo saliente; con un compuesto de Fórmula III
    en donde R7, R8 y R9 son como se define en la reivindicación 1;
    y recuperar el compuesto resultante de la Fórmula I en forma libre o en forma de sal, y, cuando se requiera, convertir el compuesto de la Fórmula I obtenido de forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa.
    15 5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, para uso como agente farmacéutico.
  5. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo, junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables del mismo.
    20 7. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 en forma libre o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, tal como un agente farmacéutico para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual juega un papel o están implicada la activación de ZAP-70, FAK y/o tirosina quinasa Syk.
  6. 8. Una combinación que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I de 25 acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, como inhibidor de ZAP-70, FAK y Syk y (b) una segunda substancia fármaco.
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