PT1487805E - Derivados de pirimidina - Google Patents

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PT1487805E
PT1487805E PT03744366T PT03744366T PT1487805E PT 1487805 E PT1487805 E PT 1487805E PT 03744366 T PT03744366 T PT 03744366T PT 03744366 T PT03744366 T PT 03744366T PT 1487805 E PT1487805 E PT 1487805E
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compounds
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Gerhard Zenke
Christos Papageorgiou
Klaus Hinterding
Rudolf Duthaler
Gebhard Thoma
Kazuhiko Nonomura
Nigel Graham Cooke
Rolf Baenteli
Anette Von Matt
Naoko Matsuura
Osamu Ohmori
Toshiyuki Honda
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Novartis Ag
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Description

1 ΡΕ1487805
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRIMIDINA" O presente invento refere-se a derivados de pirimidina, aos processos para a sua produção, à sua utilização como produtos farmacêuticos e às composições farmacêuticas que os compreendem.
Mais particularmente o presente invento fornece num primeiro aspecto, um composto de fórmula I
R8
R em que X é = CR° - ou =N-;
Cada um de R°, R1, R2, R3 e R4 independentemente é hidrogénio; hidroxi; Ci-Csalquilo; C2-C8alquenilo; C3-CsCÍcloalquilo; Cs-Cscicloalquil-Ci-Csalquilo; hidroxi Ci- carboxi ou
Csalquilo; Ci-CsalcoxiCi-Cgalquilo; hidroxi Ci-C8alcoxi Ci-Csalquilo; arilo Ci-C8alquilo que opcionalmente podem ser substituídos no anel por hidroxi, Ci-Csalcoxi, Ci-Cgalcoxicarbonilo; 2 ΡΕ1487805
Ou cada um de R1 e R2, independentemente, é halogénio; halo-Ci-Csalquilo; Ci-C8alcoxi; halo-Ci-C8alcoxi; hidroxiCi-C8alcoxi; Ci-C8alcoxiCi-C8alcoxi; arilo; arilCi-C8alcoxi; heteroarilo; heteroaril-Ci-C4alquilo; anel heterocíclico de 5 a 10 membros; nitro; carboxi; C2-C8alcoxicarbonilo; C2-C8alquilcarbonilo; -N (Ci-C8alquilo) C (O) Ci-C8alquilo; -N (R10) R11; -SO2N(R10)R11; ou -Ci-C4-alquileno-S02N (R10) R11 independentemente é hidrogénio; hidroxi; Ci-C8alquilo; C2-C8alquenilo; C3-C8cicloalquilo; C3-C8cicloalquilo-Ci- C8alquilo; Ci-C8alcoxiCi-C8alquilo; hidroxiCi-C8alcoxi Ci-C8alquilo; hidroxiCi-C8alquilo; (Ci-C8alquilo)-carbonilo; arilo Ci-C8alquilo o qual é opcionalmente substituído no anel por hidroxi, Ci-C8alcoxi, carboxi ou C2-C8alcoxicarbonilo; ou anel heterocíclico de 5 a 10 membros; Ou R1 e R2 formam em conjunto com os átomos C ao qual eles estão ligados arilo ou um resíduo de 5 a 10 elementos que compreende um ou dois heteroátomos seleccionados entre N, 0 e S; ou
Cada um de R5 e R6 independentemente é hidrogénio; halogénio; ciano; Ci-C8alquilo; halo-Ci-C6alquilo; C2-C8 alquenilo; C2-C8alquinilo; C3-C8cicloalquiloCi-C8alquilo; C5-CioariloCi-C8alquilo;
Cada um de R7, R3 e R9 é independentemente hidrogénio; hidroxi; Ci-C8alquilo; C2-C8alquenilo; halo-Ci-C8alquilo; Ci-C8alcoxi, C3-C8ciclolquilo Ci-C8alquilo; ariloCi-C8alquilo; -Y-R12 em que Y é uma ligação direta ou O e R12 são um anel heterocíclico substituído ou não-substituído de 5, 6 ou 7 3 ΡΕ1487805 elementos que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0 e S; carboxi; (Ci-Cgalcoxi)-carbonilo; -N (Ci-salquilo) -CO-NR10Ri:l; -CONR^R11; -N (R10) (R11) ; ou R7 e R8 e R9, respectivamente formam em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão liqados, um heteroarilo de 5 ou 6 membros que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0 e S; ou um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros; e R3 é SO2N (R10) R11; em forma livre ou em forma de sal.
Qualquer arilo pode ser fenilo, naftilo ou 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, de preferência fenilo.
Heteroarilo é um anel heterocíclico aromático, por exemplo um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros, opcionalmente condensado a 1 ou 2 anéis de benzeno e/ou a um outro anel heterocíclico.
Qualquer anel heterocíclico pode ser saturado ou não saturado e opcionalmente condensado em 1 ou 2 anéis benzeno e/ou um anel heterocíclico adicional.
Exemplos de anéis heterocíclicos ou heteroarilo incluem por exemplo morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piridilo, purinilo, pirimidinilo, N-metil-aza-cicloheptan-4-ilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-terahidroquinolinilo, benzotiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, indanilo, oxadiazolilo, pirazolilo, triazolilo, e tetrazolilo. De preferência anéis 4 ΡΕ1487805 heterocíclicos ou heteroarilo são morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridilo N-metil-aza-cicloheptan-4-ilo, tiazolilo, imidazolilo e tetrazolilo.
Quando R7 e R8 ou R8 e R9 formam em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados um anel carbociclico de 5 ou 6 membros, este pode ser de preferência ciclopentilo ou ciclohexilo.
Haloalquilo é alquilo em que um ou mais H são substituídos por halogénio, por exemplo CF3.
Qualquer alquilo ou porção alquilo pode ser linear ou ramificada, Ci-C8alquilo de preferência Ci-C4alquilo. Ci-C8alcoxi é de preferência Ci-C4alcoxi. Qualquer alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo pode ser, a não ser se for indicado em contrario, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio; OH; Ci-C8alquilo; Ci-C8alcoxi; nitro;ciano; COOH; carbamoilo; C(NH2)=N0H; -N (R10) R11; C3-C6cicloalquilo; anel heterocíclico de 3 a 7 membros; fenilo; fenilo-Ci-C4alquilo; heteroarilo de 5 ou 6 membros. Quando alquilo, alcoxi ou alquenilo é substituído, o substituinte está de preferência no átomo de terminal. Quando o anel heterocíclico ou heteroarilo é substituído, por exemplo, como revelado anteriormente, este pode estar sobre um ou mais átomos de carbono do anel e/ou no átomo de azoto do anel quando presentes. Exemlos de um substituinte num átomo 5 ΡΕ1487805 de azoto no anel são por exemplo Ci-salquilo, carbamoilo, —C (NH2) =N0H, —NR10R1:l, C3-6 cicloalquilo ou fenilo-Ci- 4alquilo, de preferência Ci-salquilo, C3-6CÍcloalquilo ou f enil-Ci_4alquilo.
De preferência alquilo ou alcoxi substituído como R7 é alquilo ou alcoxi substituído no átomo de C terminal por OH, Ci_4alcoxi ou um anel heterocíclico. Quando R10 ou R11 for um anel heterocíclico de 5 a 10 membros, ele pode ser por exemplo tiazolilo. 0 halogénio pode ser F, Cl, Br ou I.
De preferência no máximo um de R1, R2 ou R3 é CONR10R11 ou SO2NR10R1:L, mais preferivelmente SO2NR10Ri:l.
Os compostos do invento podem existir em forma livre ou na forma de sais, por exemplo sais de adição como por exemplo sais orgânicos ou inorgânicos, por exemplo ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico ou sais que podem ser obtidos quando eles compreendem um grupo carboxi, por exemplo com uma base, por exemplo sais alcalinos tais como sais de sódio, de potássio ou sais de amónio substituídos ou não substituídos.
Na fórmula I os significados a seguir são preferidos independentemente ou em qualquer combinação ou subcombinação. (a) X é = CR°; 6 ΡΕ1487805 (b) R° é hidrogénio; halogénio, por exemplo Cl; Ci_4alquilo, por exemplo, metilo ou etilo; Ci-4alcoxi, por exemplo metoxi; de preferência hidrogénio; (c) R1 é hidrogénio; halogénio, por exemplo Cl ou F; OH; C4- 8alquilo, por exemplo metilo ou etilo; Ci_8alquilo substituído, por exemplo Ci_4alquilo terminalmente substituído com OH; -S02N (R10) R11; -N (Ci_4alquilo) C (0) Ci_ 4alquilo; um anel heterocí clico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de N do anel (quando possível); Ci_8alcoxi, por exemplo metoxi; artilo, por exemplo fenilo; ou forma juntamente com R2 e os átomos de C aos quais R1 e R2 estão ligados arilo ou heteroarilo com 5 a 10 membros, este último compreendendo 1 ou 2 átmos de azoto; (d) R2 é hidrogénio; hidroxi; Ci_8alquilo, por exemplo metilo ou etilo; Ci-8alquilo substituído, por exemplo Ci_ 8alquilo terminalmente substituído com OH- ou Ci_4alcoxi; Ci_ 8alcoxi; Ci_8alcoxi; C4-4alcoxi Ci-8alcoxi; -CON (R10) R11; (e) R3 é -SO2N(R10)R11; (f) R4 é hidrogénio; (g) R5 é hidrogénio; halogénio; Ci_4alquilo; ou CF3; (h) R6 é hidrogénio; (i) R7 é hidrogénio; hidroxi; Ci_4alquilo; Ci_4alquilo substituído, por exemplo terminalmente Ci_4alquilo substituído por OH; Ci-8alcoxi; Ci-galcoxi substituído, por exemplo terminalmente substituído por OH, Ci-4alcoxi ou um anel heterocí clico; NR10R11; -Y-R12; CF3; ou R7 ou forma em conjunto com R8 e os átomos de C aos quais R7 e R8 estão ligados um resíduo heteroarilo de 5 membros, por exemplo 7 ΡΕ1487805 com formação de ponte com -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- ou -N=N-NH-; (k) R8 é hidrogénio; hidroxi; Ci-4alcoxi; carboxi; um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num anel C ou átomo N; N (Ci_4alquilo) -CO-NR10Ri:l; ou forma com R7 ou R9 e os átomos de C aos quais R7 e R8 ou R8 e R9, respectivamente, estão ligados um resíduo heteroarilo de 5 membros, por exemplo com formação de ponte por -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- ou -N=N-NH-; (i) R9 é hidrogénio, Ci-4alcoxi; NR10Ri:l; ou forma com R8 e os átomos C ao qual R8 e R9 estão ligados a heteroarilo de 5 membros, por exemplo formação de ponte por -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- ou -N=N-NH-; (m) um de R10 e R11, independentemente, é hidrogénio ou Ci_ 4alquilo e o outro é hidrogénio; OH; Ci-salquilo, Ci-salquilo substituído, por exemplo terminalmente substituído por OH, C3_6CÍcloalquilo ou um anel heterocíclico; C2-salquenilo; C3-8Cicloalquilo; hidroxi Ci-salcoxiCi-salquilo; ou um anel heterocíclico de 5 membros. R3 éde preferência SO2NR10Ri:l.
0 presente invento fornece tanbém um processo para a produção de um composto de fórmula I, compreendendo a reação de um composto de fórmula II <*0 <*0 8 ΡΕ1487805
em que R1, R22, R3, R4, R5, R6 e X são como definido anteriormente, e Y é um grupo dissociável, de preferência halogénio tal como bromo, iodo ou em particular cloro.
Com um composto de fórmula III
em que R7, R8 e R9 são como definidos anteriormente; e recuperando o composto resultante de fórmula I em forma livre ou em forma de sal, e, onde for requerido, convertende o composto de fórmula I obtido em forma livre na desejada forma de sal, ou vice versa. 0 processo pode ser executado de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo como descrito nos exemplos 1 a 4. 0 composto de fórmula II utilizado como como materiais de partida pode ser obtido fazendo reagir um
composto de fórmula IV 9 ΡΕ1487805
com um composto de fórmula V
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y e X sao como definidos anteriormente.
Os compostos de fórmula IV e V são conhecidos ou podem ser produzidos de acordo com processos conhecidos.
Os exemplos seguintes ilustram o invento sem qualquer limitação. São empregues as abreviaturas seguintes: APC = aloficocianina BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo cDNA = DNA complementar DCM = diclorometano, DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo, 10 ΡΕ1487805 DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = dimetilformamida;
Pmc = 2,2,5,7,8-pentametilcroman; tBu = terc,-butilo; DIPCDI = N, N'—diisopropilcarbodiimida; DTT = 1,4-ditio-D,L-treitol, DNA = ácido desoxirribonucleico EDTA = ácido etilenodiaminetetra-acético
Lck = tirosina quinase da proteína da célula T infóde
LAT-11 = ligante para activação da célula T RT = temperatura ambiente RT-PCR = reacção em cadeia com a polimerase em transcrição reversível MS = ião molecular (por exemplo M+H1+) determinado por espectometria de massa por electrospray Eu = europio ZAP-70 = proteína associada à cadeia zeta de 70 kD Syk = p72syk tirosina quinase da proteína SA = esterptavidina
Exemplo 1: 2-[2-(lH-Indazol-6-ilamino)-pirimidin-4- ilamino]-benzenossulfonamida 11 ΡΕ1487805
(a) 2-(-2Cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzenossulfonamida: A uma suspensão de 8,52 g (49, 47 mmoles) de 2-aminobenzenossulfonamida em 200 ml de isopropanol são adicionados 22,1 g ( 148,42 mmoles, 3 equivalentes) de 2,4-dicloropirimidina e 20 ml de ácido clorídrico 10M (200
mmoles, 4 equivalentes) . A suspensão é agitada a 60°C durante 2 horas e 15 minutos. A mistura de reacção é diluída com 2 litros de acetato de etilo e são adicionados 500 ml de água. O pH é ajustado até 8-9 pela adição de bicarbonato de sódio. As camadas são separadas e a camada aquosa é reextraída com 500 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até um volume de 300 ml. Um precipitado cristalino é formado e removido por filtração (produto colateral). O filtrado é evaporado até 100 ml após o que o produto se cristaliza para fornecer a 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzenossulfonamida (97% de pureza por HPLC). O licor-mãe desta cristalização é ainda purificado por cromatografia em coluna e cristalização para fornecer ainda mais 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzenossulfonamida. 12 ΡΕ1487805 (b) 2-[2- (lH-Indazol-6-ilamino) -pirimidin-4-ilamino] - benzenossulfonamida: A uma suspensão de 7,25 g (25,46 mmoles) de 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzenossulfonamida e 4.07g (30,55 mmoles, 1,2 equivalentes) de β-aminoindazol em 400 ml de isopropanol são adicionados 13 ml de HC1* concentrado (130 mmoles, 5 equivalentes). A suspensão é deixada em refluxo durante 4 horas e 30 minutos. A mistura de reacção é diluída com 1,5 litro de acetato de etilo e é adicionado 1 litro de água. O pH é ajustado até 8-9 pela adição de bicarbonato de sódio. As camadas são separadas e a camada aquosa é reextraída com 500 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até um volume de 300 ml. Um precipitado cristalino (l,01g) é formado e removido por filtração (produto colateral). O filtrado é purificado por cromatografia sobre 200 g de gel de sílica eluindo-se com acetato de etilo/metanol 95/5 v/v. Por evaporação são formados cristais que são filtradoos para fornecer o composto em título. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6):ô 9,42 (s,lH), 8,34 (d, lh), 8,28 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,93 (s, 1H, 7,88 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,40 (d, 1H). MS m/z (%): 382 (M+H, 100);
Exemplo 2: 2-[2-(3, 4, 5-Trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4- ilamino]-benzenossulfonamida 13 ΡΕ1487805
O composto em título é preparado a partir de 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)benzenossulfonamida como descrito no Exemplo 1 utilizando 3,4,5-trimetoxi-fenilamina em vez de 6-aminoindazole na etapa (b). RMN (400 MHz, DMSO-de) :δ 9,18 (s,lH), 8,22 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 3,69 (s, 6H), 6,62 (s, 3H). MS m/z (%): 432 (M+H, 100);
Exemplo 3: 2-metil-6-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)- pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida
H
O composto em título é preparado como descrito no Exemplo 1 com a diferença que na etapa (a) 2-amino-6-metil- 14 ΡΕ1487805 benzenossulfonamida é utilizada em vez de 2-aminobenzenossulfonamida. 2-Amino-6-metil~benzenossulfonamida pode ser preparada como descrito por Girard, Y e outros; J.J. Chem, Soc, Perkin Trans. I 1979,4, 1043-1047: sob uma atmosfera de azoto m- toluidin (32, lg, 32,5 ml, 0,30 mmol) é adicionado gota a gota a uma solução de isocianato clorossulfonamida (51,3 ml, 83,6 g, 0,59 mmol) em nitroetano (400 ml) a -55 -49°C. O banho frio é removido e a mistura é deixada aquecer até -8°C, após o que é adicionado o cloreto de alumínio (51g, 0,38 mmol) . O aquecimento da mistura até 100°C durante 20 minutos forma uma solução castanha clara, que é arrefecida até à temperatura ambiente e despejada sobre gelo. Após a filtração, lavagem com água gelada e éter dietílico o precipitado é recolhido e dissolvido em dioxano (300 ml) . Água (1000 ml) e HC1 concentrado (1500 ml) são adicionados para formar uma suspensão, que é aquecida a té 120 °C durante 18 horas. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente a solução castanho clara é lavada com éter dietílico/hexano (1400 ml, 1/1 v/v) e ajustada até pH = 8 pela adição de carbonato de sódio. Extracção utilizando acetato de etilo (2 x 1000 ml), lavagem da fase orgânica com água (500 ml) e salmoura (500 ml), secagem (sulfato de magnésio) e concentração fornecem um sólido castanho, que é purificado por cromatografia sobre sílica utilizando-se cloreto de metileno/etanol (100/1 v/v) para fornecer o produto desejado como um sólido branco. Ponto de fusão: 72-75°C (Propan-2-ol): 15 ΡΕ1487805 ΤΗ RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6):ô 2,64 (s,3H, Me), 3,63 (s, 3H, OMe), 3,68 (s, 6H, OMe), 6,31 (d,J=5Hz, 1H, pirimidina CH), 7,07 (d, J=8Hz, 1H, arom.CH), 7,15 (s, 2H, arom. CH), 7,40 (t, J=8Hz, 1H, arom. CH) , 7,65 (s, 2H, S02NH2), 8,04 (d J=8Hz,lH, arom. CH) , 8 ,12 (d, J=5Hz, 1H, pirimidina CH) 9,14 (s, 1H , nh; ), 9,40 (s, 1H, NH). EM(ES+)m/z : 446 (MH+) , 468 (MNa+) MS m/z (%): 382 (M+H, 100) f EM(ES ) : 444 (M-H)
Exemplo 4 : 2-Metoxi-6-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)- pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida
O composto em título é preparado como descrito no Exemplo 1 com a diferença de que na etapa (a) é utilizado 2-amino-6-metoxi-benzenossulfonamida em vez de 2-amino-6-metil-benzenossulfonamida. 2-Amino-6-metoxi-benzenossulfonamida pode ser preparada a partir de 12,3 g de meta-anisidina seguindo-se um procedimento análogo como descrito no Exemplo 1 a. 16 ΡΕ1487805 RMN (400 MHz, DMSO-d6):ô 3,62 (s,3H, OMe), 3,69 (s, 6H, , 3, 91 (s, 3H, OMe), 6,31 (d, r J = 5Hz , 1H, pirimidina CH ) , (d, J= 8Hz, , 1H , arom.CH), 7, 12 (s, 2H, arom. CH) , 7, 43 J=8Hz, 1H, arom. CH) , 8, 01 (d , J = 8Hz, 1H, arom. CH ) , (d, J= = 5Hz , 1H, pirimidina CH) , 9, 18 (s , 1H, NH) , 9, 79 1H, NH ) · EM(ES + )m/z: 462,2 (MH+) , 484 (MNa+) EM(ES“) : 460,3 (M-H) “
Os compostos de fórmula Xi
em que R3, R7 e R8 são definidos na tabela 1, podem ser preparados seguindo o procedimento do Exemplo 1 mas utilizando os materiais de partida apropriados. TABELA 1
Exemplo R3 R7 R8 jDados MS *ES+ *ES- *EI 5 -OH -O-(l-metilo)- azaciclohept-4- ilo -H (406 404 | 6 -SO2NH2 -0-(1-metilo)-azaciclohept-4- -H 469.3 \ ΡΕ1487805 17
Exemplo ! Dados MS
7 -SO2NH2 -0-2-(1 -methilo- azacictopent-2- vl)-etilo -H 469.3 8 -OH -0-2-(1- piperidilo)-etilo -OCH3 436.3 434.4 9 -OH -0-2-(1-methilo- -H 406 404 azacictopent-2- ilo)-etilo 10 -SO2NH2 -O-CH2CH2CH2- 1-imidazolilo 11 -SO2NH2 :-0-2-(1- Ípiperidilo)-etilo 12 -SO2NH2 I-O-CH2CH2-I- metilo-imidazol- 1-ilo 13 14 15 16 17 18 19 -OH -OH -SO2NH2 -SO2NH2 -SO2NH2 -SO2NH2 SO2NHCH3 -0-2-11-(1,2,4- triazolilo)]-etilo -Ο-2-hidróxietilo -Ο-2-hidróxietilo -O-CH2CH2-I- imidazolilo -0-2-[1-(1,2,4-triazolilo)]-etilo -OCH3 -OCH3
-H
-H -OCH3 -OCH3 -OCHj
-H -NH-N=N- -O-CH2CH2-I· imidazolilo -OCH3 Í496 1499.2 !466 !390 \ 369.4 |496 494 497.3! 464 388 ! 367.3 \ 1431 452
ΡΕ1487805 18
Exemplo 20 21 22
-S02NH2 -SO2NH2 -OH R7 -0-2-(1- piperidilo)-etilo -O-CH2CH2-I- imidazolilo -0-2-(1- piperidilo)-etilo
-H
-H § 452 s406
450 I 23 24 25 -COOH -OH S02NHCH: -4-morfolino -O-CH2CH2CH2-1 -imidazolilo
H O-OCH3 !433 -CH=N-NH- s396 431 394 26 -SO2NH2 -0-2-(4- morfolino)etilo -H [471 469 27 -SO2NH2 -OCH3 -OCH3 402 400 28 -OH -0-2-(4- morfolino)etilo -H 408 406 29 -SO2NH2 -CH=N-NH- 1381 30 SO2NHCH3 -O-CH2CH2-I- imidazolilo -H \ \ \ 31 -COOH amino -H 322 \ \ 32 -SO2NH2 -O-CH2CH2CH2-1-imidazolilo -H 466.2 464.3 | 33 -COOH -N(CH3)2 -H \ \ | 34 -5-(1,2,3,4- -NH-C(0)CH3 -H 388 386 | l jtetrazolilo) ΡΕ1487805 19
Exemplo 35 R7 -NH-N=CH- |S02NHCH3 36 -COOH j-OH !-h 37 -COOH |-H I-4- 38 39
-COOH -OH -CH2-OH -O-CH2CH2-I· imidazolilo
! Dados MS kES+ *ES- *EI
40 !-S02NH- CH2CH2- OH 41 -C(0)NH2 42 -SO2NH2 43 -5-(1,2,3,4- jtetrazolilo) 44 -SO2NH2 45 l-COOH 'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'.^'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'· -O-CH2CH2-I· imidazolilo amino -NHCH2-3 piridilo
-H
-H
-H -CH=CH-NH-H -NH-CH=CH- 496 321 381 46 47 48 -COOH -S02NH2 S02N(CH3)2
-H -och3 -0-CH2CH2-1· imidazolilo -4- | morfolino | -1-(4- I amino)- | piperidilo | -H 372 -H 480 494 435 379 370 478
Os compostos de fórmula X2 ΡΕ1487805 20
preparados seguindo o procedimento do Exemplo 1 porém utilizando-se os materiais de partida apropriados. TABELA 2
Exemplo 49 50 51 52 53 54 55
j-COOH |-S02NH2 I-SO2NHCH3 -5-(1,2,3,4-tetrazolilo) -S02NH-ciclopropilo -C(0)NH0H -SO2NH-CH2CH2-OH 56 -S02N(CH3)2 ; -0CH3 460.3 1458.3 57 .............................j-OH I-ochs 369 1367 58 I-SO2NH-CH2CH2CH3 ! -0CH3 474 \472 ΡΕ1487805 21
Exemplo 59 60 -CH2OH -SO2NH2
-OCH3 H
Dados MS kES+ !*ES- 402
Os compostos de fórmula X3
em que R1, R7, R8 e R9 são como definidos na Tabele 3, podem ser preparados seguindo o procedimento do Exemplo 1 porém utilizando-se os materiais de partida apropriados. TABELA 3 Exemplo !r1 R7 |R8 |R9 Dados MS j \ \ *ES+ *ES-| 61 I-SO2NH- |ch2ch2-o- -H -n(ch3)-|-h ! Ich2ch2- (OH |c(0)ch3| 62 I-SO2NH2 -OCH3 I-òch3 I-| |och3 63 I-SO2NH2 -O-CH2CH2-I- |-och3 |-h 5 5 22 ΡΕ1487805
Exemplo R1 64
|-S02NH- CH2CH2-O- ÍCH2CH2- OH R7 imidazolilo -OCH3 -OCHj IOCH3
Dados MS! ES+ *ES- '-.a. o 520 1518 ! 65 66 67 68 l-N(CH3) C(0)CH3 -CH2CH2- OH -SO2NH2 -SO2NH2
-OCH3 424 !422 69
Í-CH2CH2- lOH 70 71 72 73 I-CH2CH2-jOH -SO2NH2 -O- CH2CH2-OH -SO2NH-2-I tiazolilo -OCH3
-OH -O-CH2CH2-I· imidazolilo -OCH3 OCH'· -O-CH2CH2-I- imidazolilo -O-CH2CH2-I· imidazolilo -H -H | ) 1 -H |och3 ! 1 | -H -H j I | -H S-η ! | | -H |och3| 1 | -H j-H 1 I i -H -η | | ! -OCH3 iOCH3 515 1513
Os compostos dos Exemplos 61 a 73 são Exemplos de referência.
Os compostos de fórmula X4 23 ΡΕ1487805
em que R2, R5, R7, R8 e R9 são como definidos na Tabela 4, podem ser preparados seguindo o procedimento do Exemplo 1 porém utilizando-se os materiais de partida apropriados. TABELA 4
Exemplo R2 R5 R7 R8 R9 {Dados MS 5 j *ES+ *ES- 74 -SO2NH-2- jpropenilo -H -OCH3 -OCH3 ! 472 OCH3| 470 j 75 -SO2NH2 -H -OCH3 -OCH3 och3 ! \ 76 -OH -H -O-(l-metilo)- -H azaciclohept- j 4-ilo | -H j 406.3 404.3 | 77 -OH -H -O-CH2CH2- I-OCH3 OH | -H j 369 367 | 78 -SO2NH2 -Br -OCH3 -OCH3 1510.1/ OCH31512.1 508.1/ 510.2 | 79 -SO2NH2 -H -CH=N-NH- -Η 1382 \ 80 -SO2NH2 -CH3 -OCH3 I-OCH3 í 446 OCH3 i 444 | ΡΕ1487805 24 Exemplo |R2 R5 00 cr cr R9 Dados MS *ES+ *ES- | 81 -SO2NH2 -H -0-CH2CH2- -ochs 1-imidazolilo j -H 482 480 | 82 -OH -H -O-CH2CH2- -OCH3 1-piperidilo j -H 436.3 434.3 | 83 -OH -H -O-CH2CH2- I-OCH3 1-imidazolilo | -H 419 417 | 84 -SO2NH2 -H -O-CH2CH2- -H -H 452 450 | 1-imidazolilo OCHs -OCH3
C=N -Η -NH-N=CH-
OCH3 -H 392 382 87 -OH -H -OCH3 -OCH3 OCH3 369 367 | 88 -SO2NHCH3 -ch3 -OCH3 I-OCH3 OCH3 460 458 l 89 j-OH -H -OH !- COOH OCH3 \ 90 j-OH -H -O-CH2CH2- -H 1-piperidilo | -H 406 404 | 91 | - ilo -H -O-CH2CH2- -H 1-imidazolilo j -H 492.3 490.3 | 92 -SO2NH2 -Br -O-CH2CH2- -H 1-(1-metilo)- j imidazolilo j -H 544.1/ 546 542/ | 544.2 | 93 -SO2NH2 -H -O-CH2CH2- I-OCH3 OH | -H \ 94 -OH -H -O-(l-metilo)- -H azaciclohept- j -H \ ΡΕ1487805 25
Exemplo
5 2-ilo j 95 -OH -H -o-ch2ch2-1 -imidazolilo -H -H 389 387 | 96 -OH -H -0- CH2CH2CH2-1-imidazolilo |-och3 -H 433.4 431.4 j 97 -so2nh2 -H -och3 -H och3 : 98 -OH -H -OCHs -och3 -H 339 337 l 99 so2nhch2- -H -OCH3 -och3 och3 488 486 | !ch2ch2chs 100 !-802ΝΗ- ch3 -ch3 -o-ch2ch2- |-och3 1-imidazolilo j -H 510 508 | 101 so2nhch2- -H -o-ch2ch2- -h 1-imidazolilo ! -H 08 506 j ch2ch2ch3 5 \ 102 -OH -H -o-ch2ch2- -h 4-morfolino j -H 408 ; 103 -OH -H -NH-N=CH- -H 319 317 | 104 -OH -H -CHN-NH- H 319 317 | 105 -OH -H -o-ch2ch2- -h -H | 1-imidazolilo 26 ΡΕ1487805 106 -SO2NH- -ch2- I-OCH3 I-OCH3 - 474.3 | CO X 0__________ ch3 \ \ OCH3 107 -S02NH2 -H -OCH3 -OCH3 _ i | ij OCH3
Compostos dos Exemplos 74 a 107 sao Exemplos Referência
Os compostos de fórmula X5
em que R°, R1, R2, R3 e R4 são como definidos na Tabela 5, podem ser prpeparados seguindo o processo do Exemplo 1 mas utilizando os materiais de partida apropriados. TABELA 5
Exemplo |R° R1 R2 R3 108 -H -OCH3 -OH -H 109 j-H nitro -H -OH 110 -H -N=CH-C H=CH- -H 111 j-H -CH=N-NH- -H
Dados MS *ES+ *ES- 414 412 393
27 ΡΕ1487805
Exemplo R° R1 R2 R3 j R4 | Dados MS | |*ES+ j*ES- | 112 -H -NH-N= :CH- -H j-H 393 | | 113 -H -H -OH -CH2CH2CH2- 409 j 407 | 114 j-CHs -H -CH3 -OH j-H 397 | | 115 -H Fenilo -H -SO2NH2 j-H 508 j 506 | 116 j-CHs -H -H -SO2NH2 j-H 446 j 444 |
Compostos dos Exemplos 108 até 114 sao Exemplos referência.
Os compostos de fórmula X6
R
R em que R5, R7, R8 e R9 são como definidos na Tabela 6, podem ser prpeparados seguindo o processo do Exemplo 1 mas utilizando os materiais de partida apropriados. 28 ΡΕ1487805 TABELA 6
Exemplo R5 R7 j R8 j R9 *ES+ *ES- 117 -O-CH2CH2-I- j-H j-H imidazolilo j j 466 \ 118 CH2CH3 -OCH3 ]- ]- OCH3 OCH3 460 458 119 j-Br -NH-N=CH- j-H 461 5 120 I-CH3 -O-CH2CH2-I- j- j-H imidazolilo |OCH3j 496 \ 121 ..............-ch3........... -OCH3 j- j- OCH3 OCH3 446 \ 122 -N=N-NH- j-H 397.2 395.2 123 -O-CH2CH2-I- j-H j-H metilo-imidazol-1- j j ilo j j 480 \ 124 j-Br -CH=N-NH- j-H 461.3 458.1 /460 125 |-CH3 -NH-N=CH- j-H 396 \ 126 j-Br -OCH2CH2-(4- j-H j-H metilo-piperazin-1- j j ilo) j j 562/ 564 560/ 562
Os compostos de fórmula X7
29 ΡΕ1487805 em que R1, R2, R3, R7 e R8 são como definidos na Tabela 7, podem ser preparados seguindo o processo do Exemplo 1 mas utilizando os materiais de partida apropriados. TABELA 7
Ex ]r1 ]r2 j R3 R7 |R8 |*ES+]*ES- | 127 j-OCH3 j-OH |-H -OH |-OCH3 | | 128 j-H j-CH3 |- I-O-CH2CH2-I- j-H !466 Í464 | ÍSO2NH2 imidazolilo | | 129 .....j-OCH3]-OH |-H I-O-CH2CH2-I- |-OCH3 | .....|............ | | | | imidazolilo j j \ 130 |-OCH3 j-OH j-H I-O-CH2CH2-OH |-OCH3 j399 1397 | 131 j-OCH3j-OH j-H j-0-(1-metilo- j-H |436 j | | ^ |azaciclohept-4-ilo) j | 132 j-CH3 j-H |- I-O-CH2CH2-I- j-H |466 |464 j ^ JSO2NH21 imidazolilo \ j jmetilo)- jazaciclopent-2-ilo 133 j-OCHsj-ÕH j-H |-Ò-CH2CH2-(1- j-H |436 |434 |
135
N=CH-CH=CH
H
O-CH2CH2-I OCH3
Mmidazolilo | 136 -OCH3 -OH -H I-O-CH2CH2CH2-I- -OCH3 j imidazolilo \ 137 -ÒCH3 -OH -H }-0-CH2CH2-1- |-och3 1 jpiperidilo j 138 -CH=N-NH- j-H -NH-N=CH- 139 -CH=N-NH- -H j -CH-N=NH- 463 |461 | 466.4 ] 464.4 j ΡΕ1487805 30
Ex R1 R2 R3 |r7 R8 *ES+ *ES- | 140 -OCH3 -OH -H I-O-CH2CH2-I-| piperidilo -H 436 434 | 141 -OCH3 |-0-CH2CH2-1-S02NH2 {pirrolidinilo |-H 485.3 483.3 [ 142 -H -00 H 3 I-O-CH2CH2-I-SO2NH21 pirrolidinilo I-CH3 499.2 497.31 143 -H -OCH3 I-O-CH2CH2CH2-S02NH2 jmorfolino j-OCHs 545.2 545.31 144 OCH(CH3)2 i-0-CH2CH2-(4-SO2NH2 |metilo-piperazin-1-j ilo) -OCH3 572.2 570.31 145 -H -och3 Í-O-CH2CH2-I-SO2NH21 piperidinilo -H 499.2 497.31 146 -ch4 -ÕCH3 S-O-CH2CH2CH2-I-SO2NH21 pirrolidinilo -OCH3 543.2 § T47 ch3 -OCH3 I-O-CH2CH2CH2-I-SO2NH21 pirrolidinilo -H 513.2 511.2; 148 -H _ I-O-CH2CH2-I- l-H 527.2 525.3! SO2NH2 Ipiperidinilo OCH(CH3)2 149 -H -ch3 i-N(CH3)2 S02NH2 j -OCH3 429.3 427.31 150 -ch3 -ch3 |-°-CH2CH2CH2-1-SO2NH21 pirrolidinilo |-OCH3 527.2 525.31 151 -OCH3 -H - I-O-CH2CH2CH2-I-SO2NH21 pirrolidinilo I-OCH3 529.2 527.31 152 j-H -F Ι-Ν(ΟΗ3)2 so2nh2 | co co X X 0 0 0 0 1 1 433.1 $ 153 Γη -CHs - |-ο-οη2οη2-(Γ SO2NH2 imetilo-pirrolidin-2-jilo) |-H i ΡΕ1487805 31 Ex R1 R2 R3 |R7 R8 *ES+ *ES- | 154 -H -OCH3 ]-o-ch2ch2-oh so2nh2 | j-H 432.2 430.21 155 -H -0-CH2CH2-(1-S02NH21 metilo-pirrolidin-2-ilo) -och3 513.2 511.31 156 -OCHs -H |-0-CH2CH2-1-S02NH21 piperidinilo j-H 499.2 497.31 157 -och3 -H ]-0-CH2CH2-1-S02NH2 Ipirrolidinilo -OCH3 515.2 513.21 158 -H............. -ch3.................... |-o-ch2ch2-oh so2nh2 | -OCH3 446.2 444.21 159 OC2H5 -H ]-0-CH2CH2-1-S02NH2 Ipirrolidinilo j-CHs 513.3 511.3| 160 OCHs -OCH3 574.2 572.2! |-0-CH2CH2-(4- j-OCHs S02NH2 imetilo-piperazin-1- j jilo) | 1161 l-H j-CI !- !-(4-metilo-piperazin-!-H S02NH2 1-ilo) | ! 474.5; 472.5 162 j-H .....|-CHs.......... ]- -0-CH2CH2-(4- |-h ]552.3|550.3 S02NH2 jciclopentil- !piperazin-1-ilo) 163 164 165 166 -CH=CH-CH=CH-
H
H
H !-(4-metilo-piperazin- j-H S02NH2 1-ilo) | 490.5 488.4!
-H -OCHs -OCHs |-0-CH2CH2-S02NH2 !piperazin-1-ilo S02NH2
l-H 470.2 468.3!
-H -OCH: 402.2 400.2! -0-CH2CH2-(4-S02NH2 jbenzilo-piperazin-1-ilo)
!-H 590.3 588.3! 32 ΡΕ1487805
Ex R1 R2 R3 R7 | R8 *ES+ *ES- 167 -CH3 -H I-O-CH2CH2-I- -H SO2NH2 |pirrolidinilo j 469.2 467.3 168 -Br -H -O-CH2CH2-I- -H S02NH2 jpiperidinilo j 549.1 547.2
Compostos dos Exemplos 127, 129-131 e 133-140 sao Exemplos referência.
Compostos de fórmula Xs
ser preparados seguindo o processo do Exemplo utilizando os materiais de partida apropriados. podem 1 mas TABELA 8
Ex R1 R2 R3 R8 *ES+ *ES- 169 4-morfolino -H -H -H I I 170 -CH=N-NH- -H -H 363 361 171 -OCH3 -OH -H -H \ 172 -CH3 -H -SO2NH2 -OCH3 446 \ 33 ΡΕ1487805
Compostos dos exemplos 169-171 são exemplos de referência. Os compostos de fórmula X9
OH em que R7, R8 e R9 são como definidos na Tabela 9 preparados seguindo o processo de Exemplo 1 mas os materiais de partida apropriados. TABELA 9 , podem ser utilizando Exemplo R7 |r8 |r9 *ES+ |*ES-470.3 468.3 173 174 -0-CH2CH2-1-piperidilo j-OCH3 j-H -0-(1-metilo-azaciclohept-4-ilo) j-H j-H 440 | 175 -0-(1-metilo-azaciclopent-2-ilo j-H j-H 440 |438 176 -0-CH2CH2CH2-1-innidazolilo j-OCH3 j-H 467 |465 177 -och3 -och3 |-och3 \ 178 -0-CH2CH2-1-(1,2,4-tnazolilo) j-H j-H 424 |422 179 -0-CH2CH2-1-piperidilo j-H j-H 5 180 -O-CH2CH2-OH |-OCH3 |-H i 181 -0-CH2CH2-4-morfolino j-H j-H 442 |440 34 ΡΕ1487805
Exemplo ír7 R8 R9 |*ES+ *ES 182 i -O-CH2CH2CH2-I -imidazolilo -H -H i \
Compostos dos exemplos 173 até 182 são exemplos de referência.
Os compostos de fórmula Xio.
OCR
R em que R1, R7 e R9 são como definidos na Tabela 10, podem ser preparados seguindo o processo do Exemplo 1 mas utilizando os materiais de partida apropriados. TABELA 10 EX R1 R7 | R9 *ES+ *ES- I 183 -CH2CH2-OH -OCH3 -OCH3 411 409 | 184 -SO2NH2 I-O-CH2CH2-I-imidazolilo j-H 496.3 494.3 j
Compostos dos exemplos 183 e 184 sao Exemplos referência. Os compostos de fórmula Xn. 35 ΡΕ1487805
em que R8 é -OCH3 (Exemplo 185) ou -OH (Exemplo 186), pode ser preparado seguindo 0 processo do Exemplo 1 mas utilizando os materiais de partida apropriados. Tais compostos sao Exemplos de referência. 195 j-H j-H j-OCH(CH3)2 -H j-H — 196 j-H j-H j-H -OCH(CH3)2 j-H 197 j-H j-H ]-CH(CH3)2 -H j-H 198 j-H j-H j-H -CH=N-NH- 199 j-H j-H j-OCH3 -ch3 j-OCH3 200 j-OCHs j-H j-OCH3 -och3 j-OCH3 201 j-H j-H j-H -H j-H 202 j-CHs -Cl -och3 -och3 |-och3 203 j-H j-H j-H -H | -CF3 204 |-CI -ch3 |-och3 -och3 |-och3 205 j-H j-H j-H -NH-CH=N- 206 j-H j-H j-H -N(-CH2CH2CH2-4-morfolino)-CH= CH- 207 j-H j-H I CH2CH2- ch- -H
Os compostos de fórmula X13 36 ΡΕ1487805
em que R1, R2, R3 e R5 são como definidos na Tabele 13, podem ser preparados seguindo o processo do Exemplo 1 mas utilizando materiais de partida apropriados. TABELA 13
Example r1 r2 | r3 j r5 *ES+ i*ES- 208 -H |-h -so2nhch3 I-CF3 514.0 j 209 |-H -H -SO2NHC3H7 l-Br 210 -H Ι_Η |-S02NH-CH2CH-ciclopropilo i-Br 211 |-H |-H -SO2NHCH3 I-CH3 212 -H -H -S02N(CH3)2 -Br 213 |-H -H -SO2NHCH3 |-CI 214 -H -H -SO2NHCH3 dl 215 |-H -H -SO2NHCH3 |-Br 216 -ch3 -OCH3 -SO2NH2 |-H 476 |474 217 |-H Ipiperidino -SO2NH2 i-H 515.5 i 513.4 218 -H morfolino -SO2NH2 i-H 517.4 1515.4 ΡΕ1487805 37
Example | R1 | R2 219 ]-H |-C2H5 220 j-H -CHç 221 ;-H -CH; 222 !-H jfenilo |R3 I-SO2NH2 |-S02NH2 I-SO2NHCH3 I-SO2NH2 *ES+ i*ES- -H -Cl
-H 460.4 Η 1508.2 1506.3 |
Os compostos de fórmula X14 R7
em que R2, R3, R5, R7, R8 e R9 são como definidos na Tabela 14, podem ser preparados seguindo o processo de Exemplo 1 mas utilizando os materiais de partida. TABELA 14 ex Ir2 R3 | R5 | R7 R8 |R9 *ES+ *ES- | 223]-OCH3 -H :-H SO2NH2 j | -CH=N- N(CH3)- 424 | 224 |-OCH3 j-H I-O-CH2CH2-OCH3 SO2NH21 | OCH3 [-H 476 2 474.31 225 i-OCH(CH3)2 |-H |-0-CH2CH2-S02NH2| |piperidino OCH3 -H 551.2 555.31 ΡΕ1487805 38 Εχ 226
R5 R7 |-H |-0-CH2CH2-(4-S02NH2í jmetilo-piperazin-| 1-ilo) R8 |r9 |*ES+ *ES- -H |-H í 514.3 512.3 227 -och3 \ -H !-morfolino so2nh2 I I !- i-H jOCH3j 487.1 485.21 228 -ch3 |-h!-o-ch2ch2ch2- S02NH21 jpiperidino X 1 00 X o , o 527.3 | 229 j-H -0-CH2CH2CH2-S02NH2j !1-pirrolidinilo 1- i-H |och3| 513.2 511.3Í 230 -o-ch2ch2- och3 -......................Í-hT-h so2nh2 | | ! -CH=N-N(CH3)- 539 537 | 231 -(4-metilo- piperazin-1- ! -H !-OCH3 so2nh2 S X O 0 1 eo 00 X o , o 530.4 528.41 ilo) 232 233 234 -ÒCHs -OCH3 CHs !-H!-0-CH2CH2-0H j - j -Η K62.2 S02NH2| l j OCH3 i | I - j-0-CH2CH2-0CH3Í - -H S02NH2 \Br\ I OCHs
j -H |-0-CH2CH2-(4-S02NH2í jmetilo-piperazin- !OCH3 | 11-iio) I
-H 528.2 460.3! 526.3! 235 -ch3 -Η -O- CH2CH2-S02NH2 !N(CH3)2 -H -H 443.2 441.31 236 -H - |"HpacH2CH2-1-S02NH2| jpirrolidinilo och3 -H 485.2 483.3( 237 -CHs l-Hj-H so2nh2 I | -N(CHs)- N=CH- 410 | 238 -CHs -H -CH3 so2nh2 j | och3 och3 | 39 ΡΕ1487805 I239 — -ch3 -SO2NH2 7Br' -O-CH2CH2-OCH3 -OCH3 4H 538/ 540 240 -och3 -SO2NH2 -H -OCH3 -H -H 402.2 400.2 241 -H -SO2NH2 -H -H -CO- -H NH- CH2CH2 -OCH3 ES+ significa modo positivo de electrospray EM; ES-significa modo negativo de electrospray EM; e EL significa EM de impacto electrónico.
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem propriedades farmacológicas valiosas quando testados em ensaios in vitro e são portanto úteis como produtos farmacêuticos.
Em particular, os compostos do invento exibem ZAP-70 (proteína de cadeia zeta associada de 70kD). Quinase de Adesão Focal (FAK) e/ou actividade de inibição de proteína tirosina quinases Syk. Mais particularmente os compostos do invento são activos nas proteína tirosina quinases humanas ZAP-70, FAK e/ou Syk. A interacção da proteína tirosina quinase ZAP-70, FAK e/ou Syk pode ser demonstrada pela sua capacidade de evitar a fosforilação por exemplo de LAT-11 (SEQ ID N°.l) pela proteína tirosina quinase humana ZAP-70, para evitar a fosforilação por - 40 ΡΕ1487805 exemplo de Biot-Y397 (SEQ ID N°.2) pela proteína tirosina quinase humana FAK e/ou para evitar a fosforilação por exemplo de ácido glutâmico polimérico - tirosina (Glu, Tyr) pela proteína tirosina quinase humana Syk, por exemplo, em solução aquosa, por exemplo como demonstrado de acordo com os métodos seguintes. 1. Ensaios de quinase isenta de célula: ensaios de quinase ZAP-70 e Syk ZAP-70, Lck e Syk estão comercialmente disponíveis pela Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY.
Preparação de LAT-11 (SEQ ID N°.l): 0 peptídeo LAT-11 utilizado como um substarto no ensaio da quinase ZAP-70 pode ser preparado como divulgado no Exemplo IA do WO 02/12275, cujo teor, particularmente com referência ao Exemplo IA, é aqui incorporado como referência.
Ensaio da quinase ZAP-70: As actividades dos qgentes do invento são determinadas num ensaio de quinase ZAP-70 homogénea baseado na transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvido com o tempo. Resumidamente, ZAP-70 80 nM é incubado com Lck 80 nM e ATP 4 μΜ em tampão de ZAP-70 quinase (Tris 20 mM, pH 7,5, 10 μΜ Na3V04, DTT lmM, MnCl2 1 Mm, albumina de soro bovino a 0,01%, Tween 20 0,05%) durante 1 hora à temperatura ambiente num tubo de polipropileno siliconizado. É então adicionado o inibidor selectivo de Lck PP2 (4-amino-5-(4- - 41 ΡΕ1487805 cloro-fenil)-7-(t-butil)pirazolo[3,4-d]pirimidina; Alexis Biochemicals) (concentração final 1,2 μΜ) e incubado durante mais de 10 minutos. Dez μΐ desta solução são misturados com os 10 μΐ de peptideo biotinilado LAT-11 (ΙμΜ) cmo substrato e 20 μΐ de diluições em série de inibidores e incubados durante 4 horas à temperatura ambiente. A reacção de quinase é terminada com 10 μΐ de uma solução de EDTA 10 mM em tampão de detecção (Tris 20 mM, pH 7,5, albumina de soro bovino a 0,01%, Tween 20 a 0,05%). A fase de deteção é reaizada pela adição de 50 μΐ de anticorpo antifosfotirosina marcado com európio (Eu) (por exemplo Eu-PT66; concentração final 0,125 nM; Advant/Wallac) e 50 μΐ de estreptavidina-aloficocianina (SA-APC; concentração final 40 nM) em tampão de detecção. Após 1 hora de incubação à temperatura ambiente é medida a fluorescência, por exemplo no Contador Victor2 Multilabel Counter (Wallac) a 665 nm. Os valores de base (baixo controle) são obtidos na ausência de amostras de teste e ATP, e são substituídos de todos os valores. Os sinais obtidos na ausência de amostras de teste são considerados como 100% (alto controle). A inibição obtida na presença de compostos em teste foi calculada como por cento de inibiçõa do alto controle. A concentração dos compostos em teste que resultam em 50% de inibição (IC50) foi determinada pelas curvas de dose-resposta. Neste ensaio, os composto do invento têm valores de IC5o na faixa de 10 nM até 2 μΜ, de preferência desde 10 nM até 100 nM. O composto do Exemplo 4 apresenta um valor de IC50 de 12 nM. - 42 ΡΕ1487805
Ensaio de Quinase Syk: As actividades dos agentes do invento são determinadas num ensaio de quinase Syk heterogénea baseadas na tecnologia de fluoroimunoensaio de lantanideo melhorado pela dissociação (DELFIA). Este método utiliza anticorpos antifosfotirosina marcados com quelato de európio para detectar transferência de fosfato por Syk a um substrato de ácido glutâmico polimérico - tirosina (Glu, Tyr) revestido com placas de microtitulo como descrito (Braunwalder AF, Yarwood DR, Sills MA, Lipson KE. A medida da actividade da proteína tirosina quinase de c-src que utiliza fluorometria de quelatos de európio resolvida com o tempo, Anal.Biochem, 1996;238 (2) :159-64) . A quantidade de fosforilação é então avaliada quantitativamente com fuorescência por dissociação melhorada, resolvida com o tempo. Em resumo, cem μΐ de poli (Glu, Tyr) (4.1; 2μg/ml em solução salina tamponada com fosfato, PBS) são aplicados a placs para ELISA durante toda a noite à temperatura ambiente. A solção de poli (Glu, Tyr) é removida e são adicionados 250 μΐ de albumina de soro bovino a 1% em PBS durante uma hora à temperatura ambiente. As placas são então lavadas três vezes com 350 μΐ de tamão de lavagem (Tris-HCl 25 mM, pH 7,4, contendo 0,03% de Tween-30). A reacção da quinase é realizada durante uma hora à temperatura ambiente por mistura de diluições em série de inibidores em 30 μΐ com 30 μΐ de quinase Syk (20 ng/ml) e ATP (1 μΜ) em tampão de quinase (Tris 20 mM, pH 7,5, 10 μΜ de Na3V04, dTT lmM, MnCl2 lOmM, MgCl2 2mM, 0,01% de albumina de soro de bovino, 0,05% de Tween 20) . Após lavagem das placas quatro vezes como descrito anteriormente são - 43 ΡΕ1487805 adicionados 60μ1 de anticorpo antifosfotirosina marcado com Nl európio DELFIA PY20 (advant/Wallac)(lOOng/ml em Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, Titriplex V 20 μΜ, 0,2% de albumina de soro bovino e 0,05% de Tween-20) e incubados durante uma hora à temperatura ambiente. As placas são lavadas oito vezes e são adicionados 60 μΐ de solução de melhoria (Wallac). A fluorescência é determinada a 615 nm (Victor2; Wallac). São obtidos altos valores de controle (100% de sinal) na ausência de amostras para teste e baixos valores de controle (base) na ausência de amostras de teste e ATP. Baixos controles foram subtraídos de todos os valores. A inibição obtida na presença de compostos teste foi calculada como inibição percentual do alto controle. A concentração dos compostos em teste que resultam em 50% de inibição (IC5o) foi determinada pelas curvas de dose-resposta. Neste ensaio, os compostos do invento têm valores de IC50 na faixa de desde 100 nM até 10 μΜ, de preferência desde 100 até 1 μΜ. O composto do Exemplo 128 tem um valor de IC5o de 150 nM. 2. Reacção Mista de Linfócito Alogeneico (MLR)
Os compostos do invento exibem actividade de inibição da célula T. Mais particularmente os compostos do invento evitam a activação da célula T e/ou a proliferação por exemplo, como demonstrado de acordo com o método do teste seguinte. A MLR de duas vias é realizada de acordo com procedimentos padronizados (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 e Meo T e outros, Immunological Methods, Nova York, 44 ΡΕ1487805
Academic Press, 1979, 227-39) . Em resumo, célilas de baço provenientes de camundongos CBA e BALB/c (1,6 x 105 células de cada cepa por cavidade em placas de cultura de microtítulo de tecido no fundo plano, 3,2 x 105 no total) são incubadas em meio RPMI contendo 10% de FCS, 100 U/ml de penicilina, 100 μρ/ιηΐ de estreptomicina (Gibco BRL, Basileia, Suíça), 2-mercaptoetanol 50μΜ (Fluka, Buchs, Suíça) e compostos diluídos em série. São realizadas sete etapas de diluição tripla em duplicatas por composto de teste. Após quatro dias de incubação é adicionado 1 μΟί de 3H-timidina. As células são colhidas após um período adicional de cinco horas de incubação e a 3H-timidina incorporada é determinada de acordo com procedimentos padronizados. Os valores de base (baixo controle) da MLR são a proliferação de células de BALB/c apenas. Os baixos controles são subtraídos de todos os valores. Os altos controles sem qualquer amostra são considerados como 100% de proliferação. É calculada a inibição percentual pelas amostras e são determinadas as concentrações necessárias para 50% de inibição (valores de IC50) . Neste ensaio, os compostos do invento têm valores de IC50 na faixa de 10 nM até 10 μΜ, de preferência desde 10 nM até ΙΟΟηΜ. O composto do Exemplo 120 apresenta um valor de IC50 de 13 nM.
3. Ensaio FAK
Todas as etapas são realizadas numa placa de microtítulo preta de 96 cavidades. O domínio de quinase FAK humana marcada com hexahistidina purificada recombinante é - 45 ΡΕ1487805 diluído com tampão de diluição (HEPES 50 mM, pH 7,5, 0,01% de BSA, 0,05% de Tween-20 em água) a uma concentração de 94 ng/mL (2,5 nM) . A mistura de reacção é preparada pela mistura de ΙΟμΕ de tampão de quinase 5x (HEPES 250 mM, pH 7,5, Na3V04 50μΜ, MgCl2 10 mM, MnCl2 50mM, 0,05% de BSA,0,25% de Tween-20 em água), 20μΗ de água, 5μ]1 de ubstrato de peptídeo biotinilado 4 μΜ (Biot-Y397) em solução aquosa, 5μΕ de composto em teste em DMSO e 5 μΕ de solução de enzima recombinanate e incubados durante 30 minutos à temperatura ambiente. A reacção com a enzima é iniciada pela adição de 5μΕ de ETP 5 μΜ em água e inibida durante 3 horas a 37°C. A reacção é terminada com a adição de 200 μΕ de mistura para detecção (EU-ΡΤββ 1 nM, 2,5 μς/πιΐι de SA-(SL)APC, EDTA 6,25 mM em tampão de diluição) e o sinal FRET de európio pra alof icocianina é medido por ARVOsx+L (Perkin Elmer) após 30 minutos de incubaçao à temperatura ambiente. A razão da intensidade de fluorescência de 665 nm até 615 nm é utilizada como um sinal FRET para análise de dados para cancelar o efeito de extinção da cor por um composto em teste. Os resultados são determinados como inibição percentual de actividade da enzima. São utilizados DMSO e EDTA 0,5 M como um controle de 0% e 100% de inibição, respectivamente. Os valores de IC50 são determinados pela análise de adaptação da curva não-linear utilizando-se o programa OriginPro 6,1 (OriginLab). Neste ensaio, os compostos de fórmula I inibem a actividade FAK a uma Ι05ο<1μΜ. Os Exemplos 188, 208 e 213 apresentam valores de IC5o de 15 nM, lnM e 7 nM respectivamente. - 46 ΡΕ1487805 O peptídeo Biot-Y397 (Biotin-SETDDYAEIID sal de amónio, SEQ ID N°.2) é projectado para ter a mesma sequência de aminoácido que a região de S392 até D402 de seres humanos (GenBank Número de acesso L13616) e é preparado por métodos padronizados. 0 domínio de quinase FAK humana marcada com hexahistidina purificada recombinante é obtido da seguinte maneira: o cDNA de FAK humano de comprimento total é isolado por amplificação PCR de cDNA de placenta humana Marathon-Ready (Clontech, N°. 7411-1) com o iniciador de 5' PCR (ATGGCAGCTGCTTACCTTGAC, SEQ ID N°.3) e o iniciador 3' PCR (TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC, SEQ ID N°.4) e subclonado num vector pGEM-T (Promega, N°, A3600). Após a digestão com AccIII, o fragmento de DNA purificado é tratado com fragmento de Klenow. 0 fragmento de cDNA é digerido com BamHI e clonado no plasmídeo pFastBacHTb (Invitrogen Japan K.K., Tóquio) anteriormente cortado em BamHI e Stu I. 0 plasmídeo resultante, hFAK KD (M384-G706)/pFastBacHTb, é sequenciado para confirmar a sua estrutura. O DNA resultante codifica uma proteína de 364 aminoácidos que contêm uma marcação com hexahistidina, uma região espaçadora e um sítio de clivagem de protease rTEV no N-terminal e o domínio de quinase de FAK (Met384-Gly706) da posição 29 até 351. 0 plasmídeo doador é transposto para o genoma do baculovirus, utilizando-se células de E. coli MaxEfficacy DHIOBac. 0 DNA do bacmídeo é preparado por um protocolo - 47 ΡΕ1487805 simples de lise alcalina descrito no sistema Bac-to-Bac® Baculovirus Expression (Invitrogen). Células de insecto Sf9 sõ transfectadas baseado no protocolo fornecido pelo vendedor (CellFECTIN®, Invitrogen). A expressão de FAK em cada lisado é analisada por SDS-PAGE e Western blotting com anticorpo monoclonal FAK antihumano (clone #77 de Transduction Laboratories). 0 clone do vírus que apresenta a mais alta expressão é ainda amplificado por infecção às células Sf9. A expressão em células ExpressSF+® (Protein Science Corp., Meridian, Connecticut, EUA) fornece alto nível de proteína com pequena degradação. Os lisatos de célula são carregados sobre uma coluna de HiTrap® Chelating Sepharose HP (Amersham Biosciences) carregada com sulfato de níquel e equilibrada com HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 0,5M e imidazol em tampão de HEPES/NaCl e ainda purificada por diálise em HEPES 50 mM pH 7,5, 10% de glicerol e DTT lmM.
5. Níveis de fosforilação de FAK
Os níveis de fosforilação de FAK em Tyr397 são avaliados quantitativamente pelo sanduíche ELISA. Células 4T1 de carcinoma mamário de camundongo (lxlO5) são aplicadas em cavidades de placas de cultura de 96 cavidades e incubadas com ou sem várias concentrações de um composto de fórmula I durante 1 hora em meio eagle modificado de Dulbecco contendo 10% de FBS. O meio é removido e as células são lisadas em 200μ1 de Tris-HCl 50 mM, pH7,4, - 48 ΡΕ1487805 contendo 1% de NP-40, 0,25% de desoxicolato de sódio, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, Na3V04 1 mM, NaF lmM, lμg/mL aprotinina, 1μς/τηΙ> de leupeptina e 1 \iq/ml^ de pepstatina. Após a centrifugação, os sobrenatantes são sujeitos a um sanduíche ELISA para avaliar quantitativamente o FAK fosforilado e o FAK total. Os lisados de célula são aplicados a placas de ELISA de fundo plano com 96 cavidades que foram pré-revestidos com ΙΟΟμΙ/cavidade de 4 μρ/ιτΛ de anticorpo monoclonal antiFAK de camundongo (clone 77, Becton Dickinson Transduction Laboratories) em Tris-HCl 50 mM, pH 9,5, contendo NaCl 150 mM durante 18 horas a 4°C e bloqueado com 300 μΐ de BlockAce (Dainippon Pharmaceuticals Co.) diluído a 1:4 com H2O à temperatura ambiente durante 2 horas. Após lavagem com TBSN (Tris-HCl 20 mM, pH 8,3, contendo NaCl 300 mM, 0,1% de SDS e 0,05% de NP-40), o FAK total é detectado com 10 μΒ de 1 μg/ml de anticorpo policlonal antiFAK (#65-6140, Upstate Biology Inc.) e o FAK fosforilado é detectado com 100μΒ de 0,25μg/μL de anticorpo FAK antifsforilado (Y397) (Affinity BioReagents, #0PA1-03071) em BlockAce diluído a 1:10 com H20. Após 1 hora de incubação à temperatura ambiente, as placas são lavadas com TBSN e 100μί de IgG anticoelho biotinilado (#65-6140, Zymed Laboratories Inc.) diluído a 1:2000 com BlockAce diluído a 1:10 com H20 é incubado à temperatura ambiente durante 1 hora. Após lavagem com TBSN, é utilizado o kit de substrato de solução de ABTS (#00-2011, Zymed Laboratories Inc.) para revelação de cor. A absorção a 405 nm é medida após 20 minutos de incubação à temperatura ambiente. É determinada a concentração de composto que provoca 50% de redução de - 49 ΡΕ1487805 nível de fosforilação de FAK (IC50). Neste ensaio, os compostos de fórmula I reduzem a fosforilação a uma IC5o de <1μΜ. Os exemplos 190, 198 e 210 apresentam valores de IC5o de 0,44 μΜ, 0,043 μΜ e Ο,ΟΙμΜ respectivamente. 5. Ensaio de crescimento de célula tumoral independente de ancoragem Células 4T1 de carcinoma mamário de camundongo (5xl05) são aplicadas em placas de adesão ultra-baixa de 96 cavidades Ultra low Attachment (#3474, Corning Inc.) em 100μ1 de meio eagle modificado de Dubecco contendo 10% de FBS. As células são cultivadas durante 2 horas e são adicionados inibidores a várias concentrações e uma concentração final de 0,1% de DMSO. Após 48 horas, o crescimento da célula é avaliado com o kit-8 de contagem de célula (Wako Puré Chemical), que utiliza um sal de tetrazólio solúvel em água WST8. Vinte μΐ de reagente são adicionados em cada cavidade e as células são ainda cultivadas durante 2 horas. A densidade óptica é medida a 450 nm. A concentração de composto que provoca 50% de iniição de crescimento pode assim ser determinada.Os Exemplos 204, 213 e 206 apresentam valores de IC50 de 0,4μΜ, Ο,ΟΙβμΜ e 0,09 μΜ respectivamente.
Os compostos do invento são portanto úteis na prevenção ou no tratamento de distúrbios ou de doenças em que a inibição de ZAP-70 e/ou a inibição de Syk representa um papel, por exemplo, doenças ou distúrbios mediados por 50 ΡΕ1487805 linfócitos T, linfócitos B, mastócitos e/ou eosinófilos por exemplo rejeição aguda ou crónica de órgão ou de tecido alô ou xenoenxertos, arteriosclerose, oclusão vascular em consequência de traumatismo vascular tal como angioplastia, resenose, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crónica, doenças do CNS tais como doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica, cancro, doença infecciosa tais como SIDA, choque séptico ou síndroma de angústia da respiração no adulto, danos por isquemia/reperfusão, por exemplo infarto do miocárdio, derrame, isquemia intestinal, insuficiência renal ou choque hemorrágico ou choque traumático. Os agentes do invento também são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças ou de distúrbios inflamatórios agudos ou crónicos ou de doenças auto-imunes, por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, lúpus eritematoso sistémico, tiróide de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes (tipo I e II) e os distúrbios associados com as mesmas, doenças respiratórias tais como asma ou danos inflamatórios ao fígado, danos inflamatórios glomerulares, manifestações cutâneas de distúrbios ou de doenças mediadas imunologicamente, doenças inflamatórias e hiperproliferativas da pele (tais como psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto alérgico, dermatite de contacto irritante e outras dermatites eczematosas, dermatite seborréica), doenças inflamatórias dos olhos, por exemplo, sindroma de Sjoegren, por exemplo, queratoconjuntivite ou uveíte, doença inflamatória dos intestinos, doença de Crohn ou colite ulcerativa. 51 ΡΕ1487805
Os compostos do invento também são úteis na prevenção ou no tratamento de condições causadas por uma má função de cascatas de sinal associadas a FAK, por exemplo, tumores, por exemplo tumores do cérebro e outros tumores do sistema nervoso central (por exemplo, tumores das meninges, do cérebro, da espinal medula, dos nervos craneanos e outras partes do sistema nervoso central, por exemplo glioblastomas ou blastomas da medula); cancro da cabeça e/ou do pescoço; tumores da mama; tumores do sistema circulatório (por exemplo do coração, do mediastino e da pleura e de outros órgãos intratoráxicos, tumores vasculares e tecido vascular associado a tumores); tumores do sistema excretório (por exemplo, dos rins, da pelve renal, da uretra, da bexiga e outros e não-especifiçados órgãos urinários); tumores do trato gastrointestinal (por exemplo do esófago, do estômago, do intestino delgado, do cólon, colorrectal, junção rectosigmóide, recto, ânus e do canal anal), tumores que envolvem o fígado e dutos intra-hepáticos biliares, da vesícula biliar, outros e não-especif içadas partes do trato biliar, pâncreas, outros e órgãos digestivos); cabeça e pescoço, cavidade oral (lábios língua, gengiva, superfície interna inferior da boca, palato e outras partes da boca, glândula parotidal e outras partes das glândulas salivares, amígdalas, orofaringe, nasofaringe, seio iriforme, hipofaringe e outros locais dos lábios, da cavidade oral e da faringe); tumores do sisema reprodutor (por exemplo vulva, vagina, Cervix uteri, Corpus uteri, útero, ovário e outros sítios associados com órgãos genitais femininos, placenta, pénis, próstata, testículos e 52 ΡΕ1487805 outros sítios associados com os órgãos genitais masculinos); tumores do trato respiratório (por exemplo, a cavidade nasal e o ouvido médio, seios acessodios, laringe, traqueia, brônquio e pulmão, por exemplo, cancro do pulmão da célula pequena e cancro do pulmão da célula não-pequena) ; tumores do sistema do esqueleto (por exemplo, dos ossos e da cartilagem articular dos membros, da cartilagem articular dos ossos e outros sítios); tumores da pele (por exemplo, melanomamaligno da pele, cancro de pele sem ser melanoma, carcinoma da célula basal da pele, carcinoma da célula escamosa da pele, mesotelioma, sarcoma de Kaposi); e tumores que envolvem outros tecidos inclusive os nervos periféricos e o sistma nervoso autónomo, tecido conjuntivo e mole, retroperitoneo e peritróneo, olhos e adnexos, tiróide, glândula agrenal e outras glândulas endócrinas e estruturas relacionadas, neoplasma maligno secundário e não-especifiçado de nódulos linfáticos, neoplasma maligno secundário de sistema respiratório e digestivo e neoplasma maligno secundário de outros sítios, tumores de sangue e do sistema linfático (por exemplo, doença de Hodgkin, linfoma sem ser de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfomas relacionados com a SIDA, doenças malignas imunoproliferativas, mieloma múltiplo e neoplasmas malignos da célula do plasma, leucemia linfóide, leucemia mieloide aguda ou crónica, leucemia linfocítica aguda ou crónica, leucemia monocíclica, outras leucemias de tipo especificado de célula, leucemia de tipo não-especifiçado de célula, outros e não-especifiçados neoplasmas malignos de tecidos linfóides, hematopoiéticos e relacionados, por exemplo, - 53 ΡΕ1487805 linfoma de célula grande difusa, linfoma da célula T ou linfom da célula T cutânea) . O cancro mielóide inclui por exemplo leucemia mielóide aguda ou crónica.
Quando for mencionado aqui em seguida e subsequentemente um tumor, uma doença tumoral, um carcinoma ou um cancro, também a metástase no órgão ou no tecido original e/ou em qualquer outro ocal está implicada alternativamente ou além disso, onde quer que esteja a localisação do tumor e/ou metástase.
As composições do invento podem ser administradas por qualquer via convencional, em particular parenteralmente, por exemplo na forma de soluções ou de suspensões injectáveis, enteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou de cápsulas, topicamente, por exemplo, na forma de loções, de géis, de pomadas ou de cremes ou numa forma nasal ou de supositório. As composições farmacêuticas que compreendem um agente do invento em associação com pelo menos um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de maneira convencional por mistura com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. As formas de unidade de dosagem para administração oral contêm, por exemplo, de desde aproximadamente 0,1 mg até aproximadamente 500 mg de substância activa. A administração tópica é, por exemplo à pele. Uma outra forma de administração tópica é aos olhos. - 54 ΡΕ1487805
Os compostos de fórmula I podem ser administrados em forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, como indicado anteriormente. Tais sais podem ser preparados de amneira convencional e exibir a mesma ordem de actividade que os compostos livres.
De acordo com o que se viu anteriormente, o presente invento também fornece: (1) Um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como um produto farmacêutico; (2) Um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como um inibidor de tirosina quinase ZAP-70, FAK e/ou Syk, por exemplo para utilização em qualquer uma das indicações em particular apresentadas aqui anteriormente; (3) Uma composição farmacêutica, por exemplo, para utilização em qualquer uma das indicações apresentadas aqui anteriormente, que compreende um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um ou mais dos seus diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. (4) Um método para o tratamento de qualquer indicação em particular apresentada aqui anteriormente num sujeito que necessite o mesmo que compreende a administração de uma - 55 ΡΕ1487805 quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. (5) Utilização de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou de uma condição em que a activação de ZAP-70, FAK e/ou tirosina quinase Syk representa um papel ou está implicado, por exemplo como discutido anteriormente.
Os compostos do invento podem ser administrados como único ingrediente activo ou juntamente com outras drogas úteis contra doenças neoplásicas, distúrbios inflamatórios ou em regimes imunomoduladores. Por exemplo, os compostos do invento podem ser utilizados em combinação com um agente activo eficaz em várias doenças como descrito anteriormente, por exemplo com ciclosporinas, rapamicinas ou ascomicinas ou seus análogos ou derivados imunossupressores, por exemplo ciclosporina A, ciclosporina G, Isa tx247, FK-506, sirolimus ou everolimus; CCI-779, ABT578, AP23573, corticosteróides por exemplo, prednisona; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; sais de ouro, sulfasalazina, antimalariais; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato mofetilo; 15-desoxispergualina e um agonista receptor de EDG que tem actividade "homing" de aceeração de linfócito, por exemplo FTY720 ou um seu análogo, anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo anticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo NHC, CD2, CD3, CD4, 56 ΡΕ1487805 CD7, CD2 5, CD2 8, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 ou seus ligandos; ou outros compostos imunomodulares, por exemplo CTLA4Ig.
Um composto de fórmula I também pode ser utilizado com vantagem em combinação com outros agentes antiproliferativos. Tais agentes antiproliferativos incluem, porém não estão limitados a inibidores de aromatase, antiestrogénios, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, agentes microtúbulo, activos, agentes alquilantes, inibidores de desacerilase de histona, inibidores da farnesil transferase, inibidores de COX-2, inibidores de MMP, inibidores de mTOR, antimetabólitos antineoplásicos, compostos de platina, compostos que fazem diminuir a actividade da proteína quinase e outros compostos antiangiogénicos, agonistas de gonadorrelina, antiandrogénios, bengamidas, bisfosfonatos, anticorpos antiproliferativos e temozolomida (TEMODAL®) . O termo "inibidores de aromatase" como utilizado neste caso refere-se a compostos que inibem a produção de estrogénio, isto é, a conversão dos substratos androstenediona e testosterona a estrona e estradiol, respectivamente. 0 termo inclui, mas não é limitado aos esteróides, especialmente exemestano e formestano e, em particular não esteróides, especialmente aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol e, muito especialmente, letrozol. Uma combinação do invento que compreende um agente antineoplásico que é um inibidor de aromatase pode 57 ΡΕ1487805 ser particularmente útil para o tratamento de tumores de mama positivos a receptor de hormonas. 0 termo "antiestrogénios", como utilizado neste caso, refere-se a compostos que antagonizam o efeito de estrogénios no nivel receptor de estrogénio. 0 termo inclui, porém não é limitado a tamoxifen, fulvestrant, raloxifeno e clloridrato de raloxifeno. 0 termo "inibidores de topoisomerase I", como utilizado neste caso, inclui porém não é limitado a topotecan, 9-nitrocamptotecina e o conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148 (composto AI na WO99/17804). 0 termo "inibidores de topoisomerase II" inclui porém não é limitado às antraciclinas doxorrubicina (inclusive formulação lipossomal, por exemplo CAELIX®) , epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona e as podofilotoxinas etoposida e teniposida. 0 termo "agentes activos de microtúbulo" refere-se aos agentes estabilizadores de microtúbulo e aos agentes desestabilizadores de microtúbulo inclusive, porém não limitados aos taxanos paclitaxel e docetaxel, aos vinca alcaloides, por exemplo, vinblastina, especialmente o sulfato de inblastina, vincristina especialmente o sulfato de vincristina e vinorelbina, discodermolida e epotilonas, tais como epotilina B e D. - 58 ΡΕ1487805 O termo "agentes alquilantes", como utilizado neste caso, inclui, mas não está limitado a ciclofosfamida, ifosfamida e melfalan. O termo "inibidores de histona desacetilase" refere-se aos compostos que inibem a histona desacetilase e que possuem actividade antiproliferativa. 0 termo "inibidores de farnesil transferase" refere-se aos compostos que inibem a farnesil transferase e que possuem actividade antiproliferatva. 0 termo "inibidores de COX-2" refere-se aos compostos que inibem a enzima ciclooxigenase tipo 2 (COX-2) e que possuem actividade antiproliferativa tal como celecoxib (Celebrex®) , rofecoxib (Vioxx®) e lumiracoxib (COX189) 0 termo "inibidores de MMP" refere-se aos compostos que inibem a metaloproteinase da matriz (MMP) e que possuem actividade antiproliferativa. 0 termo "antimetabólitos antineoplásicos" inclui, mas não é limitado a 5-fluorouracila, tegafur, capecitabina, cladribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluorouridina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, hidroxi ureia, metotrexato, edatexato e sais de tais compostos e alem disso ZD 1694 (RALTITREXED®) , LY231514 (ALIMTA®) , LY264618 (LOMOTREXOL®) e OGT719. - 59 ΡΕ1487805 O termo "compostos de platina" como utilizado neste caso inclui, mas não é limitado a carboplat ina, cisplatina e oxoliplatina. 0 termo "compostos que diminuem a actividade da proteína quinase e de outros compostos antiangioqénicos" como utilizado neste caso inclui, mas não é limitado aos compostos que diminuem a actividade, por exemplo, do Factor de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), o factor de Crescimento Epidermal (EGF), c-Src, proteína quinase C, o Factor de Crescimento derivado de Plaqueta (PDGF), Bcr-Abl tirosina quinase, c-kit, Flt-3 e Receptor I do factor de Crescimento semelhante à insulina (IGF-IR) e as quinases ciclina dependentes (CDKs) e os compostos antiangiogénicos que têm um outro mecanismo de acção do que a diminuição da actividade da proteína quinase.
Os compostos que diminuem a actividade de VEGF são especialmente os compostos que inibem o receptor de VEGF, especialmente a actividade de tirosina quinase do receptor VEGF e os compostos que se ligam a VEGF e são em particular aqueles compostos, proteínas e anticorpos monoclonais genericamente e especificamente divulgados no W0 98/35958 (que descreve os compostos de fórmula I), no W0 00/09495, no WO 00/27820, no WO 00/59509, no WO 98/11223, no WO 00/27819, no WO 01/55114, no WO 01/58899 e na EP 0 769 947; aqueles como descritos por M. Prewett e outros em câncer Research 5_9 (1999) 5209-5218, por F.Yuan e outros em Proc. Natl. Acad. Sei. USA, vol. 93, pp, 14765-14770, 60 ΡΕ1487805
December 1996, por Z. Zhu e outros em Câncer Res, 58, 1998, 3209-3214 e por J. Mordenti e outros em Toxicologic Pathology, vol. 27, n°.1, pp 14-21, 1999; em WO 00/37502 e WO 94/10202; Angiostatin®, descrito por M.S. 0'Reilly e outros, Cell 79, 1994, 315-328; e Endostatin®, descrito por M.S. 0'Reilly e outros, Cell 88, 1997, 227-285; os compostos que diminuem a actividade de EGF são especialmente os compostos que inibem o receptor EGF, especialmente com a actividade de tirosina quinase do receptor EGF e os compostos que se ligam a EGF e são em particular aqueles compostos genericamente e especificamente divulgados no WO 97/02266 (que descrevem os compostos de fórmula IV), na EP 0 564 409, no WO 99/03854, na EP 0520722, na EP 0 566 226, na EP 0 787 722, na EP 0 837 063, no WO 98/10767, no W097/30034, no WO 97/49688, no WO 97/38983 e, especialmente, no WO 96/33980.
Os compostos que diminuem a actividade de c-Scr incluem, mas não são limitados aos compostos que inibem a actividade de proteína tirosina quinase c-Src como definido a seguir e para inibidores de interacção com SH2 tais como aqueles divulgados na W0097/07131 e na WO97/08193; os compostos que inibem a actividade de proteína tirosina quinase c-Src incluem, mas não estão limitados aos compostos que pertencem às classes de estrutura de pirrolopirimidinas, especialmente as pirrolo[2,3-d]pirimidinas, purinas, pirazopirimidinas, especialmente as pirazo[3,4-d]pirimidinas, as pirazopirimidinas, especialmente as pirazo[3,4-d]pirimidinas e as - 61 ΡΕ1487805 piridopirimidinas, especialmente as pirido[2,3-d]pirimidinas. De preferência, o termo refere-se queles compostos divulgados no W0 96/10028, no WO 97/28161, na W097/32879 e na WO97/49706;
Os copostos que diminuem a actividade da proteína quinase C são especialmente aqueles derivados de estaurosporina divulgados na EP 0 296 110 (preparação farmacêutica descrita no WO 00/48571) cujos compostos são os inibidores da proteína quinase C;
Outros compostos específicos que diminuem a actividade da proteína quinase e que podem também ser utilizados em combinação com os compostos do presente invento são Imatinib (Gleevec®/Glivec®) , PKC412, Iressa® (ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632 e KRN-633;
Os compostos antiangiogénicos que têm um outro mecanismo de acção do que a diminuição da actividade da proteína quinase incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, talidomida (THALOMID), celecoxib (Celebrx), SU5416 e ZD6126. O termo "agonista de gonadorelina" como utilizado neste caso inclui, mas não é limitado a abarelix, goserelina e acetato de goserelina. Goserelina é divulgado na US 4,100,274. - 62 ΡΕ1487805 O termo "antiandrogénios" como utilizado neste caso inclui, mas não é limitado a bicalutamida (CASODEX®) , que pode ser formulada, por exemplo, como divulgado na US 4,636,505. O termo "bengamidas" refere-se a bengamidas e derivados das mesmas que têm propriedades antiproliferativas. O termo "bisfosfonatos" como utilizado neste caso inclui, mas não é limitado a ácido atridónico, ácido clodorónico, ácido tildrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido residrónico e ácido zoledrónico. O termo "anticorpos antiproliferativos" como utilizado neste caso inclui, mas não é limitado a trastuzumab (Herceptin®) , Trastuzumab-DMl, erlotinib (Tarceva®) , bevacizumab (Avastin®) , rituximab (Rituxan®) , PR064553 (antiCD40) e Anticorpo 2C4. A estrutura dos agentes activos identificados por n— de código ou por nomes genéricos ou comerciais pode ser retirada da edição actual do compêndio padronizado "The Merck índex" ou de banco de dados, por exemplo, Patentes Internacional (por exemplo IMS World Publications).
De acordo com o que se viu antes, o presente invento fornece ainda num outro aspecto: - 63 ΡΕ1487805 (6) Num método como definido anteriormente que compreende a co-administração, por exemplo concomitantemente ou em sequencia, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de a) um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e b) uma segunda substância droga, sendo a dita substância droga por exemplo para utilização em qualquer uma das indicações em particular apresentadas aqui seguidamente. (7) Uma combinação que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de tirosina quinase ZAP-70, FAK e/ou Syk, por exemplo, um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e uma segunda substância droga, sendo a dita segunda substância droga por exemplo como divulgada anteriormente.
Quando um inibidor tirosina quinase ZAP-70, Fak e/ou Syk, por exemplo um composto de fórmula I, for administrado em associação com outro agente imunossupressor/imunomodulador, antiinflamatório ou antineoplásico, por exemplo como divulgado anteriormente, as dosagens da droga ou do agente co-administrado irá evidentemente variar dependendo do tipo da co-droga ou -agente empregado, da droga especifica ou do agente utilizado ou da condição que está sendo tratada etc.
Inibidores de FAK representativos são os compostos dos Exemplos Nos, 187-203 e 209-212. 64 ΡΕ1487805
LISTAGEM DE SEQUÊNCIA <110> Novartis AG <120> Derivados de pirimidina
<130> 4-32366 A <150> GB 0206215,6 <151> 2002-03-15 <160> 4
<170> Patentln versão 3.1 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> LAT-11 é uma sequencia artificial para utilização na dosagem de ZAP-70 quinase <220>
<221> CARACTERÍSTICAS VARIADAS <222> (1)..(1) <223> X=L(+)-biotinil-aminohexanoilo <400> 1
Xaa Glu Glu Gly Ala Pró Asp Tyr Glu Asn Leu Gin Gin Leu Asn 15 10 15 <210> 2 <211> 12 - 65 ΡΕ1487805
<212> PRT <213> Sequencia artificial <220> <223> Biot-Y397 é uma sequencia para utilização na dosagem de FAK <220> <221> CARACTERISTICAS VARIADAS <222> (1) .. (1) <223> Biotina <400> 2
Xaa Ser Glu Thr Asp Asp Tyr Ala Glu Ile Ile Asp 1 5 10 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Sequencia artificial <220> <223> Iniciador de PCR para preparar cDNA de FAK humano <400> 3 atggcagctg cttaccttga c 21 <210> 4 66 ΡΕ1487805
<211> 21 <212> DNA <213> Sequencia artificial <220> <223> Iniciador de PCR para preparar cDNA de FAK humano <400> 4 tcagtgtggt ctcgtctgcc c 21 Lisboa, 20 de Setrembro de 2012

Claims (5)

  1. ΡΕ1487805 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I
    R R 0) em que X é =CR°- ou =N-; cada um de R°, R1, R2, R3 e R4 independentemente é hidrogénio; hidroxi; Ci-C8 alquilo; C2-C8 alquenilo; C3-C8 cicloalquilo; C3-C8 cicloalquil-Ci-C8 alquilo; hidroxiCi-C8 alquilo; Ci-Cs alcoxiCi-C8 alquilo; hidroxiCi-C8alcoxiCi-C8 alquilo; arilCi-C8 alquilo o qual opcionalmente pode ser substituído no anel por hidroxi, Ci-C8 alcoxi, carboxi ou Ci-C8 alcoxicarbonilo; ou cada um de R1 e R2 independentemente, é halogénio; halo-Ci-C8 alquilo; Ci-C8 alcoxi; halo-Ci-C8 alcoxi; hidroxiCi-C8 alcoxi; Ci-C8 alcoxiCi-C8 alcoxi; arilo; arilCi-C8 alcoxi; heteroarilo; heteroarilCi-C4 alquilo; anel heterocíclico de 5 a 10 membros; nitro; carboxi; C2-C8 alcoxicarbonilo; C2-C8 alquilcarbonilo; -N(Ci-C8 alquilo)(CO)Ci-C8 alquilo; N (R10) R11; -CON (R10) R11; -S02N (R10) R11; ou -Ci-C4 alquileno- SO2N (R10) R11; em que cada um de R10 e R11 independentemente é hidrogénio; hidroxi; Ci-C8 alquilo; C2-C8 alquenilo; C3-C8 cicloalquilo; C3-C8 cicloalquilo-Ci-C8 alquilo; Ci~C8 2 ΡΕ1487805 alcoxiCi-C8 alquilo; hidroxiCi-C8 alcoxiCi-C8 alquilo; hidroxiCi-C8 alquilo; (Ci-C8 alquil)-carbonilo; arilCi-C8 alquilo o qual opcionalmente pode ser substituído no anel por hidroxi, Ci-C8 alcoxi, carboxi ou C2-C8 alcoxicarbonilo; ou anel heterocíclico de 5 a 10 membros; ou R1 e R2 formam em conjunto com os átomos de C aos quais eles estão ligados arilo ou um resíduo heteroarilo de 5 a 10 membros que compreende um ou dois heteroátomos seleccionados entre N, 0 e S; ou cada um de R5 e R6 independentemente é hidrogénio; halogénio; ciano; Ci-C4 alquilo; halo-Ci-C8 alquilo; C2-C8 alquenilo; C2-C8 alquinilo; C8-C8 cicloalquilo; C3-C8 cicloalquiloCi-C8 alquilo; C5-CioarilCi-C8 alquilo; cada um de R7, R8 e R9 é independentemente hidrogénio; hidroxi; Ci-C8 alquilo; C2-C8 alquenilo; halo-Ci-C8 alquilo; Ci-Cs alcoxi; C3-C8 cicloalquiloCi-C8 alquilo; ariloCi-C8 alquilo; -Y-R12 em que Y é uma ligação directa ou O e R12 é um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros substituído ou não substituído que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O e S; carboxi; (Ci-C8 alcoxi)-carbonilo; -N(Ci-C8 alquilo) -CO-NR^R11; -CONR10Rn; N(R10) (R11) ; R7 e R8 ou R8 e R9, respectivamente formam em conjunto com os átomos de carbono ao qual eles estão ligados, um heteroarilo de 5 ou 6 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 e S; ou um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros; e R3 é -S02N (R10) R11 ; em forma livre ou em forma de sal. 3 ΡΕ1487805
  2. 2. Processo para a produção de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, compreendendo as etapas de reacção de um composto de fórmula II
    ¢11} 3 em que R1, R2, R1, R2, R3, R6 e X são como definidos na reivindicação 1, e Y é um grupo dissociável; com um composto de fórmula III
    em que R7, R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1; e recuperando-se o composto de fórmula I resultanteem forma livre ou na forma de sal e, quando necesário, convertendo o composto de fórmula I obtido em forma livre na desejada forma de sal, ou vice-versa. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1 em 2 forma livre ou em forma d esal farmaceuticamente aceitável 3 para utilização como produto farmacêutico. 4 ΡΕ1487805
  3. 4. Composição farmacêutica que empreende um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um ou mais dos seus veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, como um produto farmacêutico para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a activação da tirosina quinase ZAP-70, FAK e/ou Syk representa um papel ou está implicada.
  5. 6. Uma combinação que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 como uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor ZAP-70, FAK e/ou Syk e (b) uma segunda substância droga. ΡΕ2191824 1 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas peio requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na descrição • WO 0212275 A • WO 9917804 A • WO 9835958 A • WO 0009495 A • WO 0027820 A • WO 0059509 A • WO 9811223 A • WO 0027819 A • WO 0155114 A • WO 0158899 A • EP 0769947 A • WO 0037502 A • WO 9410202 A • WO 9702266 A • EP 0564409 A • WO 9903854 A • EP 0520722 A • EP 0566226 A Literatura que não é de patentes citada na descrição • GIRARD, Y. J. J. Chem. Soc. Perkln Trans. I, 1979. · vol. 4, 1043-1047 • BRAUNWALDER AF; YARWOOD DR; SILLS MA ; LIPSON KE. Measurement of the protein tyro- sine kinase activity of c-src using time-resolved fluor- · ometry of europium chelates. AnaLBiochem., 1996, vol. 238 (2), 159-64 • J. Immunol. Methods, 1973, vol. 2, 279 • MEO T. et al. Immunological Methods. Academic · Press, 1979, 227-39 • M. PREWETT et al. Câncer Research, 1999, vol. 59, 5209-5218 EP 0787722 A EP 0837063 A WO 9810767 A WO 9730034 A WO 9749688 A WO 9738983 A WO 9633980 A WO 9707131 A WO 9708193 A WO 9610028 A WO 9728161 A WO 9732879 A WO 9749706 A EP 0296110 A [ WO 0048571 A US 4100274 A [ US 4636505 A [ GB 0206215 A [ F. YUAN et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, December 1996, vol. 93, 14765-14770 Z. ZHU etal. CâncerRes., 1998, vol. 58, 3209-3214 J. MORDENTI et al. Toxicologic Pathology, 1999, vol. 27 (1), 14-21 M. S. 0’REILLY et al. Cell, 1994, vol. 79, 315-328 M. S. 0’REILLY et al. Cell, 1997, vol. 88, 277-285
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