PT2308855E - Derivados de pirimidina - Google Patents

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PT2308855E
PT2308855E PT101639045T PT10163904T PT2308855E PT 2308855 E PT2308855 E PT 2308855E PT 101639045 T PT101639045 T PT 101639045T PT 10163904 T PT10163904 T PT 10163904T PT 2308855 E PT2308855 E PT 2308855E
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hydroxy
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PT101639045T
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Gerhard Zenke
Christos Papageorgiou
Rudolf Duthaler
Gebhard Thoma
Kazuhiko Nonomura
Ichiro Umemura
Klaus Hinterding
Anette Von Matt
Naoko Matsuura
Osamu Ohmori
Toshiyuki Honda
Rolf Baenteli
Graham Cooke Nigel
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ2308855 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRIMIDINA" 0 presente invento está relacionado com derivados de pirimidina, processos para a sua produção, sua utilização como fármacos e composições farmacêuticas que os incluem.
Mais particularmente, o presente invento proporciona, num primeiro aspecto, um composto da fórmula I
(l) em que X é =CR°- ; R° é hidrogénio; R2 é -S02N (R10) R11; cada R1 e R3, independentemente, é hidrogénio; hidroxilo; alquilo Ci-C8; alcenilo C2-C8; ciclo-alquilo C3-C8; ciclo-alquilo C3-C8-alquilo Ci-C8; hidroxi-alquilo Ci-C8; alcoxilo Ci-C8-alquilo Ci-C8; hidroxi-alcoxilo Ci-C8-alquilo Ci-C8; arilo-alquilo Ci-C8; os quais podem ser facultativamente substituídos no anel por hidroxilo, alcoxilo Ci-C8, carboxilo ou alcoxilo Ci-C8-carbonilo; 2 ΡΕ2308855 ou cada R1 e R3, independentemente, é halogénio; halo-alquilo Ci-Cs; alcoxilo Ci-C8; halo-alcoxilo Ci-C8; hidroxi-alcoxilo Ci-Cs; alcoxilo Ci-C8;-alcoxilo Ci-C8; arilo, arilo-alcoxilo Ci-Cs; heteroarilo; heteroarilo-alquilo Ci-C4; anel heterociclico com 5 a 10 membros; nitro; carboxilo; alcoxicarbonilo C2-C8; alquilcarbonilo C2-C8; -N(alquilo Ci~ C8) C (O) alquilo Ci-Cs; -N(R10)R11; -CON (R10) R11; ou alquileno Ci-C4-S02N (R10) R11; em que cada R10 e R11, independentemente, é hidrogénio; hidroxilo; alquilo Ci-Cg; alcenilo C2-C8; ciclo-alquilo C3-C8; ciclo-alquilo C3-C8-alquilo Ci-C8; hidroxi-alquilo Ci-C8; alcoxilo Ci-Cs-alquilo Ci-Cb; hidroxi-alcoxilo Ci-Cs-alquilo Ci-C8; hidroxi-alquilo Ci-C8; (alquilo Ci-C8) -carbonilo; arilo-alquilo Ci-C8 os quais podem ser facultativamente substituídos no anel por hidroxilo, alcoxilo Ci-C8, carboxilo ou alcoxilo Ci~C8-carbonilo; ou um anel heterociclico de 5 a 10 membros; R4 é hidrogénio; R5 é hidrogénio; halogénio; alquilo C1-C4; ou CF3; R6 é hidrogénio; cada R7, R8 e R9, independentemente, é hidrogénio; hidroxilo; alquilo Ci-C8; alcenilo C2_C8; halo-alquilo Ci~C8; alcoxilo Ci-C8; ciclo-alquilo C3-C8; ciclo-alquilo C3-C8-alquilo Ci-C8; arilo-alquilo Ci-C8;-YR12 em que Y é uma ligação directa ou O e R12 são um anel heterociclico de 5, 6 ou 7 membros, substituido ou não substituído, compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre N, O e S; carboxilo; (alcoxilo Ci-C8) -carbonilo; -N(alquilo Ci-C8)-CO-NR10R11; -CONR10Rn; -N (R10) (R11) ; -S02N (R10) R11; R7 e R8 ou 3 ΡΕ2308855 R8 e R9, respectivamente formam em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados, um heteroarilo de 5 ou 6 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0 e S; ou um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros; em que qualquer alquilo, alcoxilo, alcenilo, cicloalquilo, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo pode ser ou não substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre halogénio; OH; alquilo Ci-Cs; alcoxilo Ci-Cs; nitro; ciano; COOH; carbamoílo; C(NH2)=N0H; -N(R10)R11; cicloal quilo C3-C8; anel heterocíclico de 3 a 7 membros; fenilo; fenilo-alquilo Ci-C4; heteroarilo de 5 ou 6 membros; na forma livre ou na forma de sal.
Qualquer arilo pode ser fenilo, naftilo ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, de preferência fenilo. Heteroarilo é qualquer anel heterocíclico aromático, e.g. um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros, facultativamente condensado com 1 ou 2 anéis de benzeno e/ou com um outro anel heterocíclico. Qualquer anel heterocíclico pode ser saturado ou insaturado e, facultativamente, condensado com 1 ou 2 anéis de benzeno e/ou com um outro anel heterocíclico .
Exemplos de anéis heterocíclicos ou de hetero-arilos incluem, e.g., morfolinilo, piperazinilo, piperi-dilo, pirrolidinilo, piridilo, purinilo, pirimidinilo, N-metil-aza-ciclo-heptan-4-ilo, indolilo, quinolilo, isoqui-nolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, benzotiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, 4 ΡΕ2308855 benzotriazolilo, indanilo, oxadizolilo, pirazolilo, triazo-lilo e tetrazolilo. Os anéis heterocíclicos ou heteroarilo preferidos são morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, piridilo, N-metil-aza-ciclo-heptan-4-ilo, tiazolilo, imidazolilo e tetrazolilo.
Quando R7 e R8 ou R9 formam, em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados, um anel carbociclico de 5 ou 6 membros, este pode ser preferencialmente ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Halo-alquilo é alquilo em que um ou mais H estão substituídos com halogénio, e.g., CF3.
Qualquer alquilo ou grupo alquilo pode ser linear ou ramificado. Alquilo C1-8 é de preferência alquilo C1-4. alcoxilo C1-8 é de preferência alcoxilo Ci_4. Pode ser usado qualquer alquilo, alcoxilo, alcenilo, cicloalquilo, anel heterociclico, arilo ou heteroarilo, a menos que de outra forma seja estabelecido, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogénio; OH; alquilo Ci-Cs; alcoxilo Ci-Cs; nitro; ciano; COOH; carbamoílo; C(NH2)=N0H; -N(R10)R1:L; cicloalquilo C3-C6; anel heterociclico de 3 a 7 membros; fenilo; fenilo-alquilo Ci~ C4; heteroarilo de 5 ou 6 membros. Quando alquilo, alcoxilo ou alcenilo estão substituídos, o substituinte está, de preferência, no átomo de C terminal. Quando o anel heterociclico ou heteroarilo está substituído, e.g. como atrás descrito, pode ser num ou mais átomos de carbono do 5 ΡΕ2308855 anel e/ou no átomo de azoto do anel quando existir. Exemplos de substituintes num átomo de azoto do anel são, e.g., alquilo Ci_8; carbamoílo; -C(NH2)=NOH; -N(R10)R11; cicloalquilo C3-6 ou f enilo-alquilo C1-4, de preferência alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 ou fenilo-alquilo Ci_4.
Alquilo ou alcoxilo preferencialmente substituídos, como seja R7, é alquilo ou alcoxilo substituído no átomo de carbono C terminal com OH, alcoxilo C1-4 ou um anel heterocíclico. Quando R10 ou R11 é um anel heterocí-clico de 5 a 10 membros, pode ser e.g., tiazolilo.
Halogénio pode ser F, Cl, Br ou I.
De preferência, no máximo um de R1, R2 ou R3 é CONR10R11 ou SO2NR10Rn, mais de preferência SO2NR10R11.
Os compostos do invento podem existir na forma livre ou na forma de sal, e.g. sais de adição com e.g. ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo ácido tri-fluoroacético ou ácido clorídrico, ou sais obtidos quando compreendem um grupo carboxilo, e.g. com uma base, por exemplo sais de bases tais como sódio, potássio ou sais de amónio substituído ou não substituído.
Na fórmula, são preferidos os significados que se seguem independentemente, colectivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação: 6 ΡΕ2308855 (a) X é =CR°; (b) R° é hidrogénio; (c) R1 é hidrogénio; halogénio, e.g. Cl ou F; OH; alquilo
Ci-8, e.g. metilo ou etilo; alquilo Ci-8 substituído, e.g. alquilo Ci_8 substituído no OH terminal; -N (alquil Ci_4) C (0) alquilo Ci-4; um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros facultativamente substituído no átomo de azoto do anel (quando possível); alcoxilo Ci-8, e.g., metoxilo; arilo, e.g. fenilo; (d) R2 é -S02N (R10)Rn; (e) R3 é hidrogénio; halogénio, e.g. Cl, Br; hidroxilo; alquilo Ci_8, e.g. metilo ou etilo; alquilo Ci_8 substituído, e.g. alquilo Ci-8 substituído no OH terminal; carboxilo; CONR10R11; um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros facultativamente substituído no átomo de azoto do anel (quando possível); (f) R4 é hidrogénio; (g) R5 é hidrogénio; halogénio; alquilo C1-4; ou CF3; (h) R6 é hidrogénio; (i) R7 é hidrogénio; hidroxilo; alquilo Ci_4; alquilo Ci_4 substituído, e.g. alquilo C4-4 substituído no OH terminal; alcoxilo Ci-s; alcoxilo Ci_8 substituído, e.g. substituído terminalmente com OH, alcoxilo C3-4 ou um anel heterocíclico; NR10R11; -S02N (R10) R11; -Y-R12; CF3; ou constitui juntamente com R8 e os átomos de C a que R7 e R8 estão ligados um resíduo heteroarilo de 5 membros, e.g. ligado por -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N-=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N-ou -N=N-NH-; (k) R8 é hidrogénio; hidroxilo; alcoxilo Ci-4; carboxilo; um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros facultativamente subs- 7 ΡΕ2308855 tituído num átomo C ou N do anel; N (alquilo C1-4) -CO-NR10R11; ou forma com R7 ou R9 e os átomos C a que estão ligados R7 e R8 ou R8 e R9, respectivamente, um resíduo heteroarilo de 5 membros, e.g. ligado através de -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N-=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- ou -N=N-NH-; (l) R9 é hidrogénio; alcoxilo Ci-4; NR10R11; ou forma com R8 e os átomos C, a que estão ligados R8 e R9, um resíduo heteroarilo de 5 membros, e.g. ligado através de -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N-=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- ou -N=N-NH-; (m) um de R10 e R11, independentemente, é hidrogénio ou alquilo C1-4 e o outro é hidrogénio; OH; alquilo C1-8, alquilo C1-8 substituído, e.g. substituído terminalmente por OH, ciclo-alquilo C3-6 ou um anel heterocíclico; alcenilo C2-8; cicloalquilo C3-8; hidroxi-alcoxilo Ci-8-alquilo Ci-s; ou um anel heterocíclico de 5 membros.
0 presente invento também proporciona um processo para a produção de um composto da fórmula I, compreendendo a reacção de um composto da fórmula II
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e X são como definidos atrás e Y é um grupo migrante, de preferência halogénio como seja brometo, iodeto ou em particular cloreto; com um composto da fórmula III ΡΕ2308855
em que R7, R8 e R9 são como definidos atrás; e recuperação do composto resultante da fórmula I na forma livre ou na forma de um sal e, quando necessário, conversão do composto da fórmula I obtido na forma livre na forma de sal pretendido ou vice versa. 0 processo pode ser realizado de acordo com métodos conhecidos na área, e.g. como descrito nos exemplos 1 a 4.
0 composto da fórmula II usado como materiais de partida pode ser obtido através da reacção de um composto da fórmula IV
(IV)
com um composto da fórmula V
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y e X são como definidos atrás. 9 ΡΕ2308855
Os compostos da fórmula IV e V são conhecidos ou podem ser produzidos de acordo com procedimentos conhecidos.
Os exemplos que se seguem ilustram o invento sem qualquer limitação. São empregues as abreviaturas que se seguem: APC = aloficocianina, BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1' -binaftilo, cDNA = DNA complementar, DCM = diclorometano, DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo, DMAP = 4-dimetil-aminopiridina, DMF = dimetilformamida, DMSO = dimetilsul-fóxido, DMF = dimetilformamida; Pmc = 2,2,5,7,8-pentametil-cromatina; tBu = terc.-butilo; DIPCDI = N,N'-diiso-propilcarbodiimida; DTT = 1,4-ditio-D,L-treitol; DNA = ácido desoxirribonucleico, EDTA = ácido etilenodiamino-tetracético, Lck = tirosina cinase de proteínas das células T linfóides, LAT-11 = elemento de ligação para activação de células T, RT = temperatura ambiente; RT-PCR = transcrição reversa-reacção em cadeia da polimerase, MS = ião molecular (e.g. M+H1+) determinado por espectroscopia de massa por electrovaporização; Eu = európio; ZAP-70 = proteína associada a cadeia zeta de 70 kDa; Syk = tirosina cinase de proteínas p72syk; SA = estreptavidina.
Os compostos dos Exemplos 1-73, 76, 77, 82, 83, 85, 87, 89, 90, 94, 95, 96, 98, 102-105, 108-241 são Exemplos de Referência. 10 ΡΕ2308855
Exemplo 1: 2-[2-(lH-indazol-6-ilamino)-pirimidin-4-ilami- no]-benzenossulfonamida
(a) 2-(2-Cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzenossulfonamida: A uma suspensão de 8,25g /49,47 mmol) de 2-aminobenzenossul-fonamida em 200 ml de isopropanol adicionou-se 22,1 g (148,42 mmol, 3 equivalentes) 2,4-dicloropirimidina e 20 ml de ácido clorídrico 10M (200 mmol, 4 equivalentes). A suspensão foi agitada a 60°C durante 2 h 15 min. A mistura de reacção foi diluída com 2 1 de acetato de etilo e adicionados 500 ml de água. O pH foi ajustado a 8-9 através da adição de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com 500 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para um volume de 300 ml. Formou-se um precipitado cristalino que foi removido por filtração (produto secundário). O filtrado foi evaporado para 100 ml, pelo que o produto cristaliza para dar 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzenossulfonamida (97% de pureza por HPLC). O solução mãe desta cristalização foi ainda purificada por cromatografia em coluna e cristalização para dar 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzenossulfonamida. (b) 2-[2-(lH-indazol-6-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benze- 11 ΡΕ2308855 nossulfonamida: A uma suspensão de 7,25 g (25,46 mmol) 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzenossulfonamida e 4,07 g (30,55 mmol, 1,2 equivalentes) de 6-aminoindazole em 400 ml de isopropanol adicionou-se 13 ml de HC1* concentrado (130 mmol, 5 equivalentes). A suspensão foi sujeita a refluxo durante 4 h 30 min. A mistura de reacção foi diluída com 1,5 1 de acetato de etilo e adicionado 1 1 de água. O pH foi ajustado a 8-9 pela adição de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com 500 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para um volume de 300 ml. Formou-se um precipitado cristalino (1,01 g) que foi removido por filtração (produto secundário). O filtrado foi purificado por cromatografia em 200 g de gel de sílica eluindo com acetato de etilo/metanol 95/5 v/v. Quando da evaporação formaram-se cristais que foram filtrados para dar o composto do título. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 9,42 (s, 1H) , 8 ,34 (d, lh) , 8,28 (d, 1H), 8,27 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H, 7,88 (d, 1H) , 7, 62 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,40 (d, 1H). MS m/z (%): 382 (M+H, 100);
Exemplo 2: 2-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4- ilamino]-benzenossulfonamida
12 ΡΕ2308855 0 composto do título foi preparado a partir de 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzenossulfonamida como descrito no Exemplo 1 usando 3,4,5-trimetoxi-fenilamina em vez de 6-aminoindazole no passo (b). NMR (400 MHz, DMSO -d6) : δ 9, 18 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 7,89 (d, 1H), 7,55 (t, 1H) , 7.25 (t, 1H) , 7,14 (s, 2H) , 6,40 (d, 1H), 3, 69 (s, 6H) , 3, 62 (s, 3H) . MS m/ z (%) : 432 (M+H, 100) ;
Exemplo 3: 2-metil-6-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-piri-midin-4-ilamino]benzenossulfonamida
0 composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1, com a diferença que no passo (a)2-amino-6-metilbenzenossulfonamida foi usada em vez de 2-aminobenze-nossulfonamida. 2-amino-6-metilbenzenossulfonamida pode ser preparado como descrito por Girard, Y et al.; J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1979, 4, 1043-1047. Numa atmosfera de azoto m-toluidina (32,1 g, 32,5 ml, 0,30 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de isocianato de cloros-sulfonilo (51,3 ml, 83,6 g, 0,59 mmol) em nitroetano (400 13 ΡΕ2308855 ml) a -55-49°C. 0 banho frio foi removido e a mistura deixada a aquecer a -8°C, pelo que se adicionou cloreto de alumínio (51 g, 0,38 mmol) . O aquecimento da mistura até 100°C durante 20 min forma uma solução castanha clara, a qual foi arrefecida até à t.a. e vertida sobre gelo. Após filtração, lavagem com água gelada e éter dietílico, o precipitado foi colhido e dissolvido em dioxana (300 ml) . Adicionou-se água (1000 ml) e HCl conc. (1500 ml) para formar uma suspensão, a qual foi aquecida até 120°C durante 18 h. Após arrefecimento até à t.a. a solução castanha clara foi lavada com éter dietílico/hexano (1400 ml, 1/1 v/v) e ajustado a pH =8 pela adição de carbonato de sódio. A extracção usando acetato de etilo (2 x 1000 ml), lavagem da fase orgânica com água (500 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (500 ml) , secagem (sulfato de magnésio) e concentração dá um sólido castanho o qual foi purificado por cromatografia em sílica usando cloreto de metileno/etanol (100/1 v/v) para dar o produto pretendido como um sólido branco.
Ponto de fusão: 72-75°C (Propan-2-ol); XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2,64 (s, 3H, Me), 3,63 (s, 3H, OMe) , 3, 68 (s, 6H, OMe), 6,31 (d, J = 5Hz, 1H pirimidina CH) r 7,07 (d, J = 8Hz, 1H, arom. CH) , 7,15 (s 2H, arom. CH) , 7 ,40 (t, J = 8Hz, 1H, arom. CH) , 7,65 (s 2H, so2nh2) 8, 04 (d, J = 8Hz, 1H, arom . CH), 8, 12 (d, J > 5Hz, 1H, pirimidina CH), 9,14 (s, 1H, NH), 9,40 (s, ΙΗ,ΝΗ). MS (ES+) m/z 446 (MH+) , 468 (MNa+) MS (ES): 444 (M-H)" 14 ΡΕ2308855
Exemplo 4: 2-metoxi-6-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-piri-midin-4-ilamino]benzenossulfonamida
0 composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1, com a diferença de no passo (a) ser usado 2-amino-6-metoxibenzenossulfonamida em vez de 2-amino-6-metilbenzenossulfonamida. 2-am±no-6-metoxibenzenossulfonamida pode ser preparada a partir de 12,3 g de meta-anisidina seguindo um procedimento análogo ao descrito no Exemplo la. NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 53.62 (s, 3H, OMe), 3.69 (s, 6H, OMe) , 3.91 (s, 3H, OMe) , 6.31 (d, J = 5Hz, 1H, pirimidina CH), 6.86 (d, J = 8Hz, 1H, arom. CH) , 7.12 (s, 2H, arom. CH) , 7.43 (t, J = 8Hz,lH, arom. CH) , 8.01 (d, J = 8Hz, 1H, arom. CH) , 8.11 (d, J = 5Hz, 1H, pirimidina CH) , 9.18 (s, 1H, NH) , 9.79 (br, 1H, NH) . MS (ES+) : 462.2 (MH+) , 484.2 (MNa+) MS (EP) : 460.3 (M-H) "
Os compostos da formula Xx
15 ΡΕ2308855 em que R3, R7 e R8 são como definidos na Tabela 1, podem ser preparados pelo procedimento da Exemplo 1 mas usando os materiais de partida adequados. TABELA 1
Exemplo R3 R7 R8 Dados MS *ES+ *ES- *EI 5 -OH -0-(1-metil)-azaciclo-hepta-4-ilo -H 406 404 6 -so2nh2 -0-(1-metil)-azaciclo-hepta-4-ilo -H 469,3 7 -so2nh2 -0-2-(1-metil)-azaciclo-pent-2-ilo -H 469,3 8 -OH -0-2-(1-piperidil)-etilo -ch3 436,3 434,4 9 -OH -0-2-(1-metil)-azaciclo-pent-2-ilo -H 406 404 10 -so2nh2 -0-CH2-CH2-CH2-l-imidazolilo -och3 496 494 11 -so2nh2 -0-2-(1-piperidil)-etilo -och3 499,2 497,3 12 -so2nh2 -0-CH2-CH2-l-metil-imidazol-l-ilo -H 466 464 13 -OH -0-2[1-(1,2,4-triazolil)-etilo -H 390 388 14 -OH -0-2-hidroxietilo -och3 369,4 367,3 15 -so2nh2 -0-2-hidroxiet ilo -och3 431 16 -so2nh2 -0-CH2-CH2-l-imidazolilo -och3 17 -so2nh2 -0-2[1-(1,2,4-triazolil)-etilo -H 452 18 -so2nh2 -NH-N=N- 381 19 -so2nhch3 -0-CH2-CH2-l-imidazolilo -och3 496 494 20 -so2nh2 -0-2-(1-piperidil)-etilo -H 469 467 21 -so2nh2 -0-CH2-CH2-l-imidazolilo -H 452 450 22 -OH -0-2-(1-piperidil)-etilo -H 406 23 -COOH -4-morfolino -H 24 -OH -0-CH2-CH2-CH2-l-imidazolilo -och3 433 431 25 -so2nhch3 -CH=N-NH- 396 394 26 -so2nh2 -0-2-(4-morfolino)etilo -H 471 469 27 -so2nh2 -och3 -och3 402 400 28 -OH -0-2-(4-morfolino)etilo -H 408 406 29 -so2nh2 -CH=N-NH- 381 30 -so2nhch3 -0-CH2-CH2-CH2-l-imidazolilo -H 31 -COOH Amino -H 322 32 -so2nh2 -0-CH2-CH2-CH2-l-imidazolilo -H 466f 2 464,3 33 -COOH -N(CH3)2 -H ΡΕ2308855 16 (continuação)
Exemplo R3 R7 R8 Dados MS *ES+ *ES- *EI 34 -5-(1,2,3,4- tetrazolil) -NH-C (0) CH3 -H 388 386 35 -so2nhch3 -NH-N=CH- 36 -COOH -OH -H 37 -COOH -H -4-piperidilo 38 -COOH -CH2-0H -H 39 -OH -0-CH2-CH2-l-imidazolilo -och3 40 -SO2NHCH3-CH2- OH -0-CH2-CH2-l-imidazolilo -H 496 494 41 -C(0)NH2 Amino -H 321 42 -so2nh2 -CH=N-NH- 381 43 -5-(1,2,34- tetrazolil) -NHCH2-3-piridilo -H 435 44 -so2nh2 -NH-CH=CH- 379 45 -COOH -H -4-mofolino 46 -COOH -H -1-(4-amino)-piperidilo 47 -so2nh2 -och3 -H 372 370 48 -S02N(CH3)2 -0-CH2-CH2-l-imidazolilo -H 480 478
Os compostos da fórmula X2
em que R3 e R8 são preparados seguindo na Tabela do Exemplo como definidos o procedimento 2, podem ser 1 mas usando os materiais de partida adequados. ΡΕ2308855 17 TABELA 2
Exemplo R3 R8 Dados MS *ES+ *ES- 49 -COOH -OCH3 397 395 50 -so2nh2 -OH 51 -so2nhch3 -OCH3 52 -5- (1,2,3,4-tetrazolil) -och3 421 53 -S02NH-ciclopropilo -och3 472,2 470,3 54 -C(0)NHOH -och3 412 410 55 -so2nhch2-ch2-oh -och3 476 474 56 -S02N(CH3)2 -och3 460,3 458,3 57 -OH -och3 369 367 58 -so2nhch2-ch3 -och3 474 472 59 -ch2oh -och3 60 -so2nh2 -H 402
Os compostos da fórmula X3
em que em que R1, R3, R8 e R9 são como definidos na Tabela 3, podem ser preparados pelo procedimento do Exemplo 1 mas usando os materiais de partida adequados. ΡΕ2308855 18 TABELA 3
Exenplo R1 R7 R8 R9 Dados MS *ES+ *ES- 61 -so2nhch2ch2-o- ch2ch2-oh -H -N(CH3)- C(0)CH3 -H 62 -so2nh2 -och3 -och3 -och3 63 -so2nh2 -o-ch2ch2-i- imidazolilo -och3 -H 64 -so2nhch2ch2-o- ch2ch2-oh -och3 -och3 -och3 520 518 65 -N(CH3)C(0)CH3 -och3 -och3 -och3 424 422 66 -ch2ch2-oh -so2nhch2ch2ch2ch3 -H -H 67 -so2nh2 -och3 -H -och3 68 -so2nh2 0-CH2CH2-l-imidazolilo -H -H 69 -ch2ch2-oh 0-CH2CH2-l-imidazolilo -H -H 70 -ch2ch2-oh -och3 -H -och3 71 -so2nh2 -OH -H -H 72 -o-ch2ch2-oh 0-CH2CH2-l-imidazolilo -H -H 73 -so2nh-2- tiazolilo -och3 -och3 -och3 515 513
Os compostos da formula X4
em que em que R2, R5, R7, R8 e R9 são como definidos na
Tabela 4, podem ser preparados pelo procedimento do Exemplo 1 mas usando os materiais de partida adequados. ΡΕ2308855 19 TABELA 4
Exertplo R2 R5 R7 R8 R9 Dados MS *ES+ *ES- 74 -so2nh-2- propenilo -H -och3 -och3 -och3 472 470 75 -so2nh2 -H -och3 -och3 -och3 76 -OH -H -0-(1-metil)-aza-ciclo-hept-4-ilo -H -H 406,3 404,3 77 -OH -H o-ch2ch2-oh -och2 -H 369 367 78 -so2nh2 -Br -och3 -och3 -och3 510,1/ 512,1 508,1/ 510,2 79 -so2nh2 -H -CH=N-NH- -H 382 80 -so2nh2 -ch3 -och3 -och3 -och3 446 444 81 -so2nh2 -H -o-ch2ch2-i- imidazolilo -och3 -H 482 480 82 -OH -H -o-ch2ch2-i- piperidilo -och3 -H 436,3 434,3 83 -OH -H -o-ch2ch2-i- imidazolilo -och3 -H 419 417 84 -so2nh2 -H -o-ch2ch2-i- imidazolilo -H -H 452 450 85 -ch3 -C=N -och3 -och3 -och3 392 86 -so2nh2 -H -NH-N=CH- -H 382 87 -OH -H -och3 -och3 -och3 369 367 88 -so2nhch3 1 o -och3 -och3 -och3 89 -OH -H -OH -C00H -och3 90 -OH -H -o-ch2ch2-i- piperidilo -H -H 406 404 91 -S02NH-2- propenilo -H -o-ch2ch2-i- imidazolilo -H -H 492,3 490,3 92 -so2nh2 -Br -0-CH2CH2-l- (1-metil)-imidazolilo -H -H 544,1/ 546 542/ 544,2 93 -so2nh2 -H -o-ch2ch2-oh -och3 -H 94 -OH -H -0-(1-metil)-azaciclopent-2-ilo -H -H 95 -OH -H -o-ch2ch2-i- imidazolilo -H -H 389 387 ΡΕ2308855 20 (continuação)
Exemplo R2 R5 R7 R8 R9 Dados MS *ES+ *ES- 96 -OH -H -o-ch2ch2ch2-i- imidazolilo -och3 -H 433,4 431,4 97 -so2nh2 -H -och3 -H -och3 98 -OH -H -och3 -och3 -H 339 337 99 -so2nhch2- hch2ch2ch3 -H -och3 -och3 -och3 488 486 100 -so2nhch3 1 O -o-ch2ch2-i- imidazolilo -och3 -H 510 508 101 -so2nhch2— hch2ch2ch3 -H -o-ch2ch2-i- imidazolilo -H -H 08 506 102 -OH -H -0-CH2CH2-4- morfolino -H -H 408 103 -OH -H -NH-N=CH- -H 319 317 104 -OH -H -CHN=NH- -H 319 317 105 -OH -H -o-ch2ch2-i- imidazolilo -H -H 106 -so2nhch3 -ch2-ch3 -och3 -och3 -och3 474,3 472,3 107 -so2nh2 -H -och3 -och3 -och3
Os compostos da fórmula X5
em que em que R°, R1, R2, R3 e R4 são como definidos na Tabela 5, podem ser preparados pelo procedimento do Exemplo 1 mas usando os materiais de partida adequados. ΡΕ2308855 21 TABELA 5
Exenplo R° R1 R2 R3 R4 Dados MS *ES+ *ES- 108 -H -och3 -OH -H -H 109 -H Nitro -H -OH -H 414 412 110 -H -N-CH-CH= -H -H 111 -H -CH=N-NH -H -H 393 391 112 -H -NH-N=CH -H -H 393 113 -H -H -OH -ch2ch2ch2- 409 407 114 1 o -H 1 o -OH -H 397 115 -H fenilo -H -so2nh2 -H 508 506 116 1 o -H -H -so2nh2 -H 446 444
Os compostos da fórmula Χε
em que em que R5, A7, R8, e R9 são como definidos na Tabela 6, podem ser preparados pelo procedimento do Exemplo 1 mas usando os materiais de partida adequados. TABELA 6
Exenplo R5 R7 R8 R9 *ES+ *ES- 117 1 o -0-CH2CH2-l-imidazolilo -H -H 466 118 -ch2ch3 -och3 -och3 -och3 460 458 119 -Br -NH-N=CH- -H 461 120 1 o -0-CH2CH2-l-imidazolilo -och3 -H 496 121 1 o -och3 -och3 -och3 446 122 -ch3 -N=N-NH- -H 397,2 395,2 ΡΕ2308855 22 (continuação)
Exemplo R5 R7 R8 R9 *ES+ *ES- 123 -ch3 -0-CH2CH2-l-metil-imidazol-l-ilo -H -H 480 124 -Br -CH=N-NH- -H 461,3 458,1/460 125 -ch3 -NH-N=CH- -H 396 126 -Br -0-CH2CH2-l-metíl-imidazol-l-ilo -H -H 562/564 560/562
Os compostos da fórmula X7
em que R1, R2, R3, R7 e R8 são como definidos na Tabela 7, podem ser preparados pelo procedimento do Exemplo 1 mas usando os materiais de partida adequados. TABELA 7
Ex R1 R2 R3 R7 R8 *ES+ *ES- 127 -och3 -OH -H -OH -och3 128 -H 1 0 -so2nh2 -0-CH2CH2-l- imidazolilo -H 466 464 129 -och3 -OH -H -0-CH2CH2-l- imidazolilo -och3 130 -och3 -OH -H -o-ch2ch2-oh -och3 399 397 131 -och3 -OH -H -0- (l-metil-azaciclo-hept-4-il) -H 436 132 1 0 -H -so2nh2 -0-CH2CH2-l- imidazolilo -H 466 464 133 -och3 -OH -H -0-CH2CH2- (1-metil)-azaciclo-pent-2-ilo -H 436 434 134 -och3 -OH -H 1 0 -H 135 -N=CH-CH=CH- -H -0-CH2CH2-l- imidazolilo -och3 136 -och3 -OH -H -0-CH2CH2CH2-l- imidazolilo -och3 463 461 137 -och3 -OH -H -0-CH2CH2-l-piperidilo -och3 466,4 464,4 138 -CH=N-NH- -H -NH-N=CH- 139 -CH=N-NH- -H -CH-N=NH- ΡΕ2308855 23 (continuação)
Ex RI R2 R3 R7 R8 *ES+ *ES- 140 -och3 -OH -H -0-CH2CH2-l-piperidilo -H 436 434 141 -H -och3 -so2nh2 -0-CH2CH2-l-pírrolidinilo -H 485,3 483,3 142 -H -och3 -so2nh2 -0-CH2CH2-l-pírrolidinilo -ch3 499,2 497,3 143 -H -och3 -so2nh2 -0-CH2CH2CH2-mor f ol ino -och3 545,2 545,3 144 -H -OCH(CH3)2 -so2nh2 -0-CH2CH2 (4-metil-piperazin-l-il) -och3 572,2 570,3 145 -H -och3 -so2nh2 -0-CH2CH2-l-píperidinilo -H 499,2 497,3 146 -ch3 -och3 -so2nh2 -0-CH2CH2CH2-1 -pirrolidinilo -och3 543,2 147 -ch3 -och3 -so2nh2 -0-CH2CH2CH2-1 -pirrolidinilo -H 513,2 511,2 148 -H -OCH(CH3)2 -so2nh2 -0-CH2CH2-l-píperidinilo -H 527,2 525,3 149 -H -ch3 -so2nh2 -N(CH3)2 -och3 429,3 427,3 150 -ch3 -ch3 -so2nh2 -0-CH2CH2CH2-1 -pirrolidinilo -och3 527,2 525,3 151 -och3 -H -so2nh2 -0-CH2CH2CH2-1 -pirrolidinilo -och3 529,2 527,3 152 -H -F -so2nh2 -N(CH3)2 -och3 433,1 153 -H -ch3 -so2nh2 -0-CH2CH2 (l-metil-pirrolidin-2-il) -H 154 -H -och3 -so2nh2 -o-ch2ch2-oh- -H 432,2 430,2 155 -H -ch3 -so2nh2 -0-CH2CH2 (l-metil-pirrolidin-2-il) -och3 513,2 551,3 156 -och3 -H -so2nh2 -0-CH2CH2-l-píperidinilo -H 499,2 497,3 157 -och3 -H -so2nh2 -0-CH2CH2-l-pírrolidinilo -och3 515,2 513,2 158 -H -ch3 -so2nh2 -o-ch2ch2-oh -och3 446,2 444,2 159 -0-C2CH5 -H -so2nh2 -0-CH2CH2-l-pírrolidinilo -ch3 513,3 511,3 160 -och3 -och3 -so2nh2 -0-CH2CH2 (4-metil-piperazin-l-il) -och3 574,2 572,2 161 -H -Cl -SOjNHj -(4-metil-piperazin-l-il) -H 474,5 472,5 162 -H -ch3 -so2nh2 -0-CH2CH2 (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -H 552,3 550,3 163 -CH=CH-CH=CH- -so2nh2 -(4-metil-piperazin-l-il) -H 490,5 488,4 164 -H -H -so2nh2 -0-CH2CH2-pipera zin-l-ilO -H 470,2 468,3 165 -H -och3 -so2nh2 -H -och3 402,2 400,2 166 -H -och3 -so2nh2 -0-CH2CH2 (4-benzil-piperazin-l-il) -H 590,3 588,3 167 -ch3 -H -so2nh2 -0-CH2CH2-l-pirrolidinilo -H 469,2 467,3 168 -Br -H -so2nh2 -0-CH2CH2-l-piperidinilo -H 549,1 547,2
Os compostos da fórmula X8
- 24 - ΡΕ2308855 em que R1, R2, R3 e R8 são como definidos na Tabela 8, podem ser preparados pelo procedimento do Exemplo 1 mas usando os materiais de partida adequados. TABELA 8
Ex R1 R2 R3 R8 *ES + *ES- 169 4-morfolino -H -H -H 170 -H -H 363 361 171 -och3 -OH -H 172 1 o -H -so2nh2 -och3 446 em que R7, R8 e R8 são como definidos na Tabela 9, podem ser preparados pelo procedimento do Exemplo 1 mas usando os materiais de partida adequados. TABELA 9
Exenplo R7 R8 R9 *ES+ *ES- 173 -0-CH2CH2-l-piperidilo -och3 -H 470,3 468,3 174 -0-(l-metil-azaciclo-hept-4-il) -H -H 440 175 -0-(l-metil-azaciclo-hept-4-il) -H -H 440 438 176 -0-CH2CH2-l-imidazolilo -och3 -H 467 465 177 -och3 -och3 -och3 178 -0-CH2CH2-l- (1,2, 4-triazolil) -H -H 424 422 25 ΡΕ2308855
(continuação)
Exemplo R7 R8 R9 *ES+ *ES- 179 -0-CH2CH2-l-piperidilo -H -H 180 -o-ch2ch2-oh -och3 -H 181 -0-CH2CH2-4-morfolino -H -H 442 440 182 -0-CH2CH2CH2-1 - imidazo 1 i lo -H -H em que R1, R7 e R9 são como definidos na Tabela 10, podem ser preparados pelo procedimento do Exemplo 1 mas usando os materiais de partida adequados. TABELA 10
Ex R1 R7 R9 *ES + *ES- 183 -o-ch2ch2-oh -och3 -och3 411 409 184 -so2nh2 -0-CH2CH2-l-imidazolilo -1H 496,3 494,3
Os compostos da fórmula Xn
em que R8 é -OCH3 (Exemplo 185) ou -OH (Exemplo 186), podem ser preparados pelo procedimento do Exemplo 1 mas usando os materiais de partida adequados. ΡΕ2308855 26
Os compostos da fórmula X12
em que R°, R1, R7, R8 e R9 são como definidos na Tabela 12, podem ser preparados pelo procedimento do Exemplo 1 mas usando os materiais de partida adequados. TABELA 12
Exemplo R° R1 R7 R8 R9 187 -H -H -H -so2nh2 -H 188 -H -H -H -H 1 0 189 -H -H -H -ch3 -H 190 -H -F -OCH3 -OCH3 -OCH3 191 -F -H -H 1 O 1 0 192 -H -H 1 0 -H 1 0 193 -H -H -OCH3 1 0 -H 194 -H -H -H -H -N(CH3)2 195 -H -H -0-CH(CH3)2 -H -H 196 -H -H -H -0-CH(CH3)2 -H 197 -H -H -0-CH(CH3)2 -H -H 198 -H -H -H -CH=N-NH- 199 -H -H -OCH3 1 0 -OCH3 200 -OCH3 -H -OCH3 -OCH3 -OCH3 201 -H -H -H -H -H 202 1 0 -Cl -OCH3 -OCH3 -OCH3 203 -H -H -H -H 1 0 204 -Cl 1 0 -OCH3 -OCH3 -0CH3 205 -H -H -H -NH-CH=N- 206 -H -H -H -N (-CH2CH2CH2-4-morfoi ino) -CH=CH- 207 -H -H -H ΡΕ2308855 27
Os compostos da fórmula X13
em que R1, R2, R3 e R5 são como definidos na Tabela 13, podem ser preparados pelo procedimento do Exemplo 1 mas usando os materiais de partida adequados. TABELA 13
Exemplo R1 R2 R3 R5 *ES+ *ES- 208 -H -H -SO2NHCH3 1 0 524,0 209 -H -H -so2nhc3h7 -Br 210 -H -H -S02NHCH2CH-ciclopropilo -Br 211 -H -H -so2nhch3 -ch3 212 -H -H -S02N(CH3)2 -Br 213 -H -H -so2nhch3 -Cl 214 -H -H -so2nhch3 -I 215 -H -H -so2nhch3 -Br 216 -ch3 -OCH3 -so2nh2 -H 476 474 217 -H piperidino -so2nh2 -H 515,5 513,4 218 -H morfolino -so2nh2 -H 517,4 515,4 219 -H -C2H5 -so2nh2 -H 220 -H -ch3 -so2nh2 -Cl 221 -H 1 O -so2nhch3 -H 460,4 222 -H Fenilo -so2nh2 -H 508,2 506,3
Os compostos da fórmula X14
28 ΡΕ2308855 em que R2, R3, R, R7, R8 e R9 são como definidos na Tabela 14, podem ser preparados pelo procedimento do Exemplo 1 mas usando os materiais de partida adequados. TABELA 14
Ex R2 R3 R5 R7 R8 R9 *ES+ *ES- 223 -OCftj -so2nh2 -H -H -CH=N-N (CH3) - 424 224 -och3 -so2nh2 -H -o-ch2ch2-och3 -och3 -H 476,2 474,3 225 -och)ch3)2 -so2nh2 -H -o-ch2ch2- piperidino -och3 -H 514,3 512,3 227 -och3 -so2nh2 -H -morfolino -och3 -H 487,1 485,2 228 -ch3 -so2nh2 -H -0- -och3 -H 527,3 229 -ch3 -so2nh2 -H -o-ch2ch2ch2-i- pirrolidinilo -och3 -H 513,2 511,3 230 -o-ch2ch2-och3 -SQ.NH2 -H -H -CH=N-N (CH3) - 539 537 231 -(4-metil-pi-perazin-l-il) -SQ.NH2 -H -och3 -och3 -och3 530,4 528,4 232 -och3 -SQíNHj, -H -o-ch2ch2-oh -och3 -H 462,2 460,3 233 -och3 -S02NH2 -Br -och2ch2och3 -och3 -H 234 -ch3 -S02NH2 -H -0-CH2CH2- (4-metil-piperazin-l-il) -och3 -H 528,2 526,3 235 -ch3 -S02NH2 -H -0-CH2CH2N(CH3)2 -H -H 443,2 441,3 236 -H -scysMj -H -o-ch2ch2-i- pirrolidinilo -och3 -H 485,2 483,3 237 -ch3 -SC^lSlHj -H -H -N (CH3) -n=ch- 410 238 -ch3 -so2nh2 -H -ch3 -och3 -och3 239 -ch3 -so2nh2 -Br -o-ch2ch2och3 -och3 -H 538/ 540 240 -och3 -so2nh2 -H -och3 -H -H 402,2 400,2 241 -H -so2nh2 -H -H -CO-NH- CH2CH2OCH3 -H ES+ significa modo positivo de MS com electrovaporização; ES- significa modo negativo de MS com electrovaporização; e EL significa MS de impacto de electrões.
Os compostos da fórmula I e os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis apresentam propriedades farmacoló- ΡΕ2308855 gicas importantes quando testados em ensaios ±n vitro e são portanto úteis como fármacos.
Em particular, os compostos do invento apresentam actividade inibidora de ZAP-70 (proteína associada à cadeia zeta de 70 kDa) , Cinase de Adesão (FAK) e/ou tirosina cinase de proteínas Syk. Mais particularmente, os compostos do invento são activos sobre ZAP-70 humana, FAK e/ou tirosina cinase de proteínas Syk. ZAP-70, FAK e/ou tirosina cinase Syk. A interacção entre ZAP-70, FAK e/ou tirosina cinase de proteínas Syk e os compostos do invento pode ser demonstrada pela sua capacidade para prevenir a fosforilação, e.g., de LAT-11 (SEQ ID NO:l) pela tirosina cinase de proteínas ZAP-70 humana, prevenir a fosforilação de, e.g., Biot-Y397 (SEQ ID NO:2) pela tirosina cinase de proteínas FAK e/ou prevenir a fosforilação de e.g. ácido glutâmico-tirosina (Glu, Tyr) polimérico por tirosina cinase de proteínas Syk humana em, e.g., solução aquosa, e.g. como demonstrado de acordo com os métodos que se seguem. 1. Ensaios acelulares de cinases: ensaios das cinases ZAP-70 e Syk ZAP-70, Lck e Syk são comercializadas por Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY.
Preparação de LAT 11 (SEQ ID NO:l): O péptido LAT-11 usado como substrato no ensaio da cinase ZAP-70 pode 30 ΡΕ2308855 ser preparado como descrito no Exemplo IA de WO 02/12275, o teor da qual, particularmente em relação ao Exemplo IA, é aqui incluído como referência.
Ensaio da cinase ZAP-70: As actividades dos agentes do invento foram determinadas num ensaio homogéneo da cinase ZAP-70 baseado na transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo. Resumidamente, ZAP-70 80 nM foi incubada com Lck 80 nM e ATP 4 μΜ em tampão da cinase ZAP-70 (Tris 20 mM, pH 7,5, Na3VC>4 10 μΜ, DTT 1 mM, MnCl2 1 mM, 0,01% de albumina sérica bovina, 0,05% Tween 20) durante 1 hora, à temperatura, ambiente num tubo de polipropileno siliconado. Em seguida, o inibidor selectivo de Lck PP2 (4-amino-5-(4-cloro-fenil) -7-(t-butil)pirazol[3,4 — d]pirimidina; Alexia Biochemicals) foi adicionado (concentração final 1,2 μΜ) e incubado durante mais 10 min. Dez μΐ desta solução foram misturados com os 10 μΐ do péptido LAT-11 biotinilado (1 μΜ) como substrato e 20 μΐ de diluições seriadas de inibidores e incubados durante 4 horas à temperatura ambiente. A reacção da cinase foi terminada com 10 μΐ de uma solução de EDTA 10 mM em tampão de detecção (Tris 20 mM, pH 7,5, 0,01% de albumina sérica bovina, 0,05% Tween 20). A fase de detecção foi realizada pela adição de 50 μΐ de anticorpo anti-fosfotirosina marcado com európio (Eu) (e.g. Eu-PT66; concentração final de 0,125 nM; Advant/Wallac) e 50 μΐ de estreptavidina-aloficocianina (SA-APC; concentração final 4 0 nM) em tampão de detecção. Após 1 hora de incubação à temperatura ambiente, mediu-se a fluorescência, e.g., no 31 ΡΕ2308855
Contador Victor2 Multilabel (Wallac) a 665nm. Os valores de fundo (controlo baixo) foram obtidos na ausência das amostras a testar e ATP e foram subtraídos a todos os valores. Os sinais obtidos na ausência das amostras a testar foram considerados como 100% (controlo elevado). A inibição obtida na presença dos compostos a testar foi calculado como percentagem de inibição do controlo elevado. A concentração dos compostos a testar que resulta em 50% de inibição (IC5o) foi determinada a partir das curvas de dose-resposta. Neste ensaio, os compostos do invento possuem valores de IC50 na gama de 10 nM a 2 μΜ, de preferência entre 10 nM e 100 nM. O composto do exemplo 4 mostra um valor de IC50 de 12 nM.
Ensaio da cinase Syk: As actividades dos agentes do invento foram determinadas num ensaio heterogéneo da cinase Syk baseado na tecnologia fluoroimunoensaio com dissociação estimulada de lantanídeos (DELFIA). Este método utiliza anticorpos anti-fosfotirosina marcados com quelatos de európio para detectar a transferência de fosfatos por Syk para um substrato polimérico de ácido glutâmico-tirosina (Glu, Tyr) que reveste placas de microtitulação como descrito (Braunwalder AF, Yarwood DR, Sills MA, Lipson KE. Measurement of the protein tyrosine kinase activity of c-src using time-resolved fluorometry of europium chelates. Anal.Biochem. 1996;238(2):159-64). A quantidade de fosforilação foi então quantificada com a fluorescência estimulada por dissociação resolvida no tempo. Resumidamente, cem μΐ de poli (Glu, Tyr) (4:1; 2pg/ml em 32 ΡΕ2308855 soro fisiológico tamponado com fosfatos, PBS) foram usados para revestir placas de ELISA durante a noite à temperatura ambiente. A solução de poli(Glu, Tyr) foi removida e adicionados 250 μΐ de 1% de albumina sérica bovina em PBS durante uma hora à temperatura ambiente. As placas foram então lavadas três vezes com 350 μΐ de tampão de lavagem (Tris-HCl 25 mm, pH 7,4 contendo 0,03% Tween-20). A reacção da cinase foi realizada durante uma hora à temperatura ambiente misturando diluições seriadas de inibidores em 30 μΐ com 30 μΐ de cinase Syk (20 ng/ml) e ATP (1 μΜ) em tampão de cinases (Tris 20 mM, pH 7,5, Na3V04 10 μΜ, DTT 1 mM, MnCl2 1 mM, MgCl2 2 mM, 0,01% de albumina sérica bovina, 0,05% Tween 20) . Após lavagem das placas quatro vezes como atrás descrito foram adicionados 60 μΐ de anticorpo anti-fosfotirosina PY20 (Advant/Wallac)marcado com európio NI DELFIA (100 ng/ml em (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, Titriplex V 20 μΜ, DTT 1 mM, 0,2% de albumina sérica bovina, 0,05% Tween 20) e incubado durante uma hora à temperatura ambiente. As placas foram lavadas oito vezes e adicionados 60 μΐ de solução de estimulação (Wallac). A fluorescência foi determinada a 615 nm (Victor2; Wallac). Os valores de controlo elevados (sinal de 100%) foram obtidos na ausência das amostras a testar e os valores controlo baixos (fundo) na ausência de amostras a testar e ATP. Os controlos baixos foram subtraídos a todos os valores. A inibição obtida na presença dos compostos a testar foi calculada como a percentagem de inibição do controlo elevado. A concentração dos compostos a testar resultando em 50% de inibição (IC5o) foi determinada a 33 ΡΕ2308855 partir das curvas de dose-resposta. Neste ensaio, os compostos do invento possuem valores de IC50 na gama de 100 nM a 10 μΜ, de preferência entre 100 e 1 μΜ. O composto do Exemplo 128 possui um valor de IC50 de 150 nM. 2. Reacção de linfócitos alogeneicos mistos (MLR)
Os compostos do invento apresentam actividade inibidora de células T. Mais particularmente, os compostos do invento inibem a activação de células T e/ou proliferação em e.g. solução aquosa, e.g. como demonstrado de acordo com o método de teste que se segue. O MLR de duas vias foi realizado de acordo com procedimentos convencionais (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 e Meo T. et al.r Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39) . Resumidamente, as células do baço de murganhos CBA e BALB/c (1,6 x 105 células de cada estirpe por alvéolo em placas de microtitulação de cultura de tecidos de fundo plano, 3,2 x 105 no total) foram incubadas em meio RPMI contendo 10% FCS, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (Gibco BRL, Basileia, Suiça), 2-merca-ptoetanol 50 μΜ (Fluka, Buchs, Suiça) e compostos diluídos sequencialmente. Foram realizados sete passos de diluição de três vezes, em duplicados, por composto a testar. Após quatro dias de incubação adicionou-se 1 pCi de 3H-timidina. As células foram colhidas após um período de incubação adicional de cinco horas e a 3H-timidina incorporada foi determinada de acordo com procedimentos convencionais. Os valores de fundo (controlo baixo) do MLR são a proliferação 34 ΡΕ2308855 de células BALB/c sozinhas. Os controlos baixos foram subtraídos a todos os valores. Os controlos elevados sem qualquer amostra foram considerados como 100% de proliferação. A percentagem de inibição pelas amostras foi calculada e as concentrações necessárias para 50% de inibição (valores de IC50) foram determinadas. Neste ensaio, os compostos do invento possuem valores de IC50 na gama de 10 nM a 10 μΜ, de preferência entre 10 nM e 100 nM. O composto do Exemplo 120 mostra um valor de IC50 de 13 nM.
3. Ensaio FAK
Todos os passos foram realizados numa placa de microtitulaçãp preta de 96 alvéolos. O domínio cinase de FAK humana recombinante purificado marcado com hexa-histidinas foi diluído com tampão de diluição (HEPES 50 mM, pH 7,5, 0,01% BSA, 0,05% Tween-20 em água) para uma concentração de 94 ng/ml (2,5 nM). A mistura de reacção foi preparada misturando 10 μΐ de tampão cinase 5X (HEPES 250 mM, pH 7,5, Na3V04 50 μΜ, DTT 5 mM, MnCl2 50 mM, MgCl2 10 mM, 0,05% de albumina sérica bovina, 0,25% Tween 20 em água), 20 μΐ de água, 5 μΐ do substrato peptídico bioti-nilado 4 μΜ (Biot-Y397) em solução aquosa, 5 μΐ do composto a testar em DMSO e 5 μΐ da solução de enzima recombinante e incubado durante 30 min à temperatura ambiente. A reacção enzimática foi iniciada pela adição de 5 μ de ATP 5 μΜ em água e a mistura foi incubada durante 3 horas a 37°C. A reacção foi terminada pela adição de 200 μΐ de mistura de detecção (Eu-ΡΤββ 1 nM, 2,5 pg/ml de SA-(SL)APC, EDTA 6,25 35 ΡΕ2308855 mM em tampão de diluição) e o sinal FRET do európio para aloficocianina foi medido por ARVOsx+L (Perkin Elemer) após 30 min de incubação à temperatura ambiente. A proporção de intensidade de fluorescência a 665 nm relativamente a 615 nm foi usada como um sinal FRET para análise de dados de forma a cancelar o efeito de abafamento de cor por um composto a testar. Os resultados foram determinados como a percentagem de inibição da actividade enzimática. DMSO e EDTA 0,5 mM foram usados como um controlo de 0% e 100% de inibição, respectivamente. Os valores de IC5o foram determinados através de uma análise de ajustamento não linear da curva usando o programa OriginPro 6.1 (OriginLab). Neste ensaio, os compostos da fórmula I inibem a actividade FAK a um IC5o <1 μΜ. Os exemplos 188, 208 e 213 mostram os valores de IC50 de 15 nM, 1 nM e 7 nM, respectivamente. O péptido Biot-Y397 (Biotina-SETDDYAEIID sal de amónio, SEQ ID NO:2) foi projectado para ter a mesma sequência de aminoácidos da região S392 a D402 humana (GenBank Número de Acesso L13616) e foi preparado por métodos convencionais.
o dominio de cinase FAK humana recombinante purificado marcado com hex-histidinas foi obtido da seguinte forma: cDNA de FAK humana de tamanho completo foi isolado através de amplificação por PCR a partir de cDNA de placenta humana Marathon-Ready™ (Clontech, N° 7411-1) com a sequência iniciadora de PCR 5' (ATGGCAGCTGCTTACCTTGAC, SEQ ID NO:3) e a sequência iniciadora de PCR 3' (TCAGT ΡΕ2308855 GTGGTCTCGTCTGCCC, SEQ ID NO:4) e subclonado num vector pGEM-T (promega, N° A3600). Após digestão com AccIII, o fragmento de DNA purificado foi tratado com o fragmento Klenow. 0 fragmento de cDNA foi digerido com BamHI e clonado no plasmideo pFastBacHTb (Invitrogen Japão K.K., Tóguio) previamente cortado com BamHI e StuI. 0 plasmideo resultante, hFAK KD (M384-G706)/pFastBacHTb, foi sequen-ciado para confirmar a sua estrutura. 0 DNA resultante codifica uma proteína com 364 aminoácidos contendo uma cauda de hexa-histidina, uma região espaçadora e um local de clivagem pela protéase rTEV no extremo N e o domínio cinase de FAK (Met384-Gly706) desde a posição 29 até 351. 0 plasmideo dador foi transferido para o genoma de baculovírus usando células de E. coli MaxEfficacy DHIOBac. 0 DNA de bacmídeo foi preparado seguindo um protocolo simples de lise alcalina descrito no sistema de expressão Bac-to-Bac® Baculovírus (Invitrogen). Células de insecto Sf9 foram transfectadas com base no protocolo fornecido pelo vendedor (CellFECTIN®, Invitrogen). A expressão de FAK em cada um dos lisados foi analisada por SDS-PAGE e transferência Western com anticorpo monoclonal anti-FAK humana (clone #77 da Transduction Laboratories). 0 clone de vírus que apresentou a expressão mais elevada foi ainda amplificado através da infecção de células Sf9. A expressão em células ExpresSF+® cells (Protein Sciences Corp., Meriden, Connecticut, USA) dá níveis elevados de proteína com pouca degradação. Os 37 ΡΕ2308855 lisados celulares foram aplicados numa coluna HiTrap™ Chelating Sepharose HP (Amersham Biosciences) carregada com sulfato de niquel e equilibrada com HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 0,5M e imidazole 10 mM. A proteína capturada foi eluída com quantidades crescentes de imidazole em tampão HEPES/NaCl e ainda purificado por diálise em HEPES 50 mM pH 7,5., 10% de glicerol e DTT 1 mM.
4. Níveis de fosforilação de FAK
Os níveis de fosforilação de FAK em Tyr397 foram quantificados por ELISA tipo sanduíche. Células de carcinoma mamário de murganho 4T1 (lxlO5) foram semeadas em alvéolos de placas de cultura de 96 alvéolos e incubadas com ou sem várias concentrações de um composto da fórmula I durante 1 h em meio de Eagle modificação de Dulbecco contendo 10% FBS. O meio foi removido e as células foram lisadas em 200 μΐ de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, contendo 1% NP-40, 0,25% desoxicolato de sódio, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, Na3VC>4 1 mM, NaF lmM, 1 pg/ml de aprotinina, 1 yg/ml de leupeptina e 1 pg/ml de pepstatina. Após centrifugação, os sobrenadantes foram sujeitos a um ELISA tipo sanduíche para quantificar FAK fosforilado e FAK total. Os lisados celulares foram aplicados em placas de ELISA de fundo plano de 96 alvéolos que tinham sido previamente revestidas com 100 μΐ/alvéolo de 4 pg/ml de anticorpo monoclonal de murganho anti-FAK (clone 77, Becton Dickinson Transduction Laboratories) em Tris-HCl 50 mM, pH 9,5, contendo NaCl 150 mM durante 18 h a 4°C e bloqueado 38 ΡΕ2308855 com 300 μΐ de BlockAce (Dainippon Pharmaceuticals Co.) diluído a 1:4 com H2O à temperatura ambiente durante 2 h. Após lavagem com TBSN (Tris-HCl 20 mM, pH 8,3, contendo NaCl 300 mM, 0,1% SDS e 0,05% NP-40), FAK total foi detectada com 100 μΐ de 1 pg/ml de anticorpo policlonal anti-FAK (#65-6140, Upstate Biology Inc.) e FAK fosforilada foi detectada com 100 μΐ de 0,25 pg/μΐ de anticorpo anti-FAK fosforilado (Y397) (#65-6140, Upstate Biology Inc.) em
BlockAce diluído a 1:10 com H20. Após 1 h de incubação à temperatura ambiente, as placas foram lavadas com TBSN e 100 μΐ de anticorpo anti-IgG de coelho biotinilado (#65— 6140, Zymed Laboratories Inc.) diluído a 1:2000 com BlockAce diluído a 1:10 com H20 foi incubado à temperatura ambiente durante 1 h. Após lavagem com TBSN, usou-se a solução de substrato do kit ABTS (#00-2011, Zymed
Laboratories Inc.) para a revelação da cor. A absorvância a 405 nm foi medida após 20 min de incubação à temperatura ambiente. Foi determinada a concentração do composto que causou 50% de redução do nível de fosforilação de FAK (IC50)). Neste ensaio, os compostos da fórmula I reduzem a fosforilação a um IC50 <1 μΜ. Os Exemplos 190, 198 e 210 mostram valores de IC50 de 0,44 μΜ, 0,043 μΜ e 0,01 μΜ, respectivamente. 5. Ensaio de crescimento de células tumorais independentes de ancoragem Células de carcinoma mamário de murganho 4T1 (5 x 103) foram colocadas em placas de 96 alvéolos Ultra Low 39 ΡΕ2308855
Attachment (#3474, Corning Inc.) em 100 μΐ de meio de Eagle modificação de Dulbecco contendo 10% FBS. As células foram cultivadas durante 2 h e os inibidores adicionados em várias concentrações numa concentração final de 0,1% DMSO. Após 48 h, o crescimento celular foi testado com o kit de contagem de células 8 (Wako Pure Chemical) , o qual usa um sal de tetrazólio solúvel em água WST8. Vinte μΐ do reagente foram adicionados a cada alvéolo e as células foram aina cultivadas durante 2 h. A densidade óptica foi medida a 450 nm. A concentração do composto que causa 50% de inibição do crescimento pode assim ser determinada. Os Exemplos 204, 213 e 206 mostram valores de IC50 de 0,4 μΜ, 0,016 μΜ e 0,09 μΜ, respectivamente.
Os compostos do invento são assim úteis na prevenção ou tratamento de distúrbios ou doenças em que a inibição de ZAP-70 e/ou a inibição de Syk desempenhe um papel, e.g. doenças ou distúrbios mediados por linfócitos T, linfócitos B, mastócitos e/ou eosinófilos, e.g. rejeição aguda ou crónica de órgãos ou tecidos de alo ou xenografos, aterosclerose, oclusão vascular devido a lesão vascular, como seja angioplastia, estenose, hipertensão, falência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença do SNC como seja doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica, cancro, doença infecciosa como seja SIDA, choque séptico ou síndrome de distrofia respiratória de adultos, isquemia/lesão por reperfusão, e.g. enfarte do miocárdio, choque, isquemia intestinal, falência renal ou choque hemorrágico ou choque traumático. O agente do 40 ΡΕ2308855 invento foi também útil no tratamento e/ou prevenção de doenças ou alterações inflamatórias agudas ou crónicas ou doenças auto-imunes, e.g. artrite reumatóide, osteoartrite, lupus sistémico eritematoso, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes (tipo I e II) e distúrbios associados a doenças respiratórias tais como asma ou lesão hepática inflamatória, lesão glomerular inflamatória, lesão glomerular inflamatória, manifestações cutâneas de alterações ou doenças mediadas imunologicamente ou doenças inflamatórias e hiperproliferativas da pele (tais como psoriase, dermatite atópica, dermatite de contacto alérgica, dermatite de contacto irritante e ainda dermatite equisematosa, dermatite seborreica), doenças inflamatórias do olho, e.g. sindrome de Sjoegren, querato-conjuntivite ou uveite, doenças inflamatória intestinal, doença de Crohn ou colite ulcerativa.
Os compostos do invento são ainda úteis na prevenção ou tratamento de condições causadas por um mau funcionamento das cascatas de sinal associadas a FAK, e.g. tumores, por exemplo tumores do cérebro ou do sistema nervoso central (e.g. tumores das meninges, cérebro, medula espinal, nervos cranianos e outras partes do sistema nervoso central, e.g. glioblastomas ou blastomas da medula); cancro da cabeça e/ou pescoço; tumores da mama; tumores do sistema circulatório (e.g. coração, mediastino e pleura e outros órgãos intratorácicos, tumores vasculares e tecido vascular associado a tumores); tumores do sistema secre-tório (e.g. rim, pélvis renal, ureter, bexiga, outros 41 ΡΕ2308855 órgãos urinários não especificados); tumores do sistema gastrointestinal (e.g., esófago, estômago, intestino delgado, cólon, colo-rectal, junção recto-sigmóide, recto, anus e canal anal) , tumores que envolvem o fígado e os canais biliares intra-hepáticos, vesícula, outras partes não especificadas do sistema biliar, pâncreas, outros órgãos digestivos); cabeça e pescoço; cavidade oral (lábios, língua, bochecha, chão da boca, palato e outras partes da boca, glândula parótida e outras partes das glândulas salivares, amígdalas, orofaringe, nasofaringe, sinus piriforme, hipofaringe e outros locais nos lábios, cavidade oral e faringe); tumores do sistema reprodutor (e.g. vulva, vagina, cérvix uterino, corpo uterino, útero, ovário e outros locais associados aos órgãos genitais femininos, placenta, pénis, próstata, testículos e outros locais associados aos órgãos genitais masculinos): tumores do trato respiratório (e.g. cavidade nasal e ouvido médio, sinus acessórios, laringe, traqueia, brônquios e pulmão, e.g. cancro das células pequenas do pulmão ou cancro das células não pequenas do pulmão); tumores do sistema esquelético (e.g. osso e cartilagem articular dos membros, cartilagem articular do osso e outros locais); tumores da pele (e.g. melanoma maligno da pele, cancro da pele não melanoma, carcinoma das células basais da pele, carcinoma das células escamosas da pele, mesotelioma, sarcoma de Kaposi); e tumores que envolvam outros tecidos incluindo nervos periféricos e sistema nervoso autónomo, tecido conjuntivo e mole, retroperitoneu, olho e apêndices, tiróide, glândula supra-renal e outras glândulas endócrinas 42 ΡΕ2308855 e estruturas relacionadas, neoplasia maligna secundária e inespecifica de nódulos linfáticos, neoplasias malignas secundárias dos sistemas respiratório e digestivo e neoplasias malignas secundárias de outros locais, tumores do sangue e do sistema linfático (e.g., doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfomas relacionados com SIDA, doenças malinas imunoproliferativas, mieloma múltiplo e neoplasias malignas das células do plasma, leucemia linfóide, leucemia mielóide aguda ou crónica, leucemia linfocitica aguda ou crónica, leucemia monocitica, outras leucemias de tipo celular especifico, leucemia de tipo celular não especifico, outras neoplasias malignas não especificadas de tecidos linfóides, hemato-poiéticos e relacionados, por exemplo linfoma difuso das células grandes, linfoma das células T ou linfoma das células T cutâneas). Cancro mielóide inclui, e.g., leucemia mielóide aguda ou crónica.
Caso já mencionado ou seja mencionado subsequentemente um tumor, doença tumoral, carcinoma ou cancro, estão abrangidas metástases no órgão ou tecido original e/ou em qualquer outra localização em alternativa ou adicionalmente, qualquer que seja a localização do tumor e/ou metástases.
As composições do invento podem ser administradas por qualquer via convencional, em particular parenteri-camente, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injectáveis, entericamente, e.g. oralmente, por exemplo na 43 ΡΕ2308855 forma de comprimidos ou cápsulas, topicamente, e.g. na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou numa forma nasal ou de um supositório. As composições farmacêuticas compreendendo um agente do invento em associação com pelo menos um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser produzidas de forma convencional através da mistura com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. As formas de dosagem unitária para administração oral incluem, por exemplo, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 500 mg de substância activa. A administração tópica é, e.g., na pele. Uma outra forma de administração tópica é no olho.
Os compostos da fórmula I podem ser administrados na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, e.g. como atrás indicado. Tais sais podem ser preparados de forma convencional e apresentam actividade da mesma ordem de grandeza dos compostos livres.
De acordo com o que foi referido, o presente invento também proporciona: (1) Um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para usar como fármaco; (2) Um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para usar como inibidor de tirosina cinases ZAP-70, FAK e/ou Syk, por exemplo para usar em qualquer uma das indicações particulares descritas atrás; 44 ΡΕ2308855 (3) Uma composição farmacêutica, e.g. para usar em qualquer uma das indicações aqui descritas atrás, compreendendo um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, (4) Um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para usar no tratamento de qualquer indicação particular aqui descrita anteriormente num indivíduo necessitado, o qual compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. (5) A utilização de um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a activação das tirosina cinases ZAP-70, FAK e/ou Syk desempenhe um papel ou esteja implicada; e.g. como discutido atrás.
Os compostos do invento podem ser administrados como único ingrediente activo ou juntamente com outros fármacos úteis contra doenças neoplásicas, distúrbios inflamatórios ou em regimes imunomoduladores. Por exemplo, os compostos do invento podem ser usados em combinação com um agente activo eficaz em várias doenças como descrito atrás, e.g. com ciclosporinas, rapamicinas ou ascomicinas, ou os seus análogos ou derivados imunossupressores, e.g. 45 ΡΕ2308855 ciclosporina A, ciclosporina G, Isa tx247, FK-506, siroli-mus ou everolimus; CCI-779, ABT578, AP23573, corticoste-róides, e.g., prednisona; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; sais de ouro, sulfasalazina, antimaláricos; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato mofetílico; 15-desoxispergualina; um agonista do receptor EDG tendo actividade de orientação acelerada de linfócitos, e.g. FTY720 ou um seu análogo, anticorpos monoclonais imunossupressores, e.g. anticorpos monoclonais contra receptores de leucócitoa, e.g. MHC, CD2, CD3, CD4 , CD7, CD25, CD2 8, CD4 0, CD45, CD58, CD80, CD8 6, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 ou seus ligandos; ou outros compostos imunomoduladores, e.g. CTLA41g.
Um composto da fórmula I pode também ser usado vantajosamente na combinação com outros agentes antiproli-ferativos. Tais agentes antiproliferativos incluem, mas não estão limitados a inibidores de aromatase, anti-estro-génios, inibidores da topoisomerase I, inibidores da topoisomerase II, agentes activadores de microtúbulos, agentes de alquilação, inibidores das desacetilases de histonas, inibidores da transferase de farnesilo, inibidores COX-2, inibidores MMP, inibidores mTOR, antimetabolitos antineoplásicos, compostos de platina, compostos que diminuem a actividade de cinases de prote'nas e outros compostos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorelina, anti-androgénios, bengamidas, bisfosfonatos, anticorpos antiproliferativos e temozolomida (TEMODAL®). 46 ΡΕ2308855 0 termo "inibidores de aromatase" como aqui usados está relacionado com compostos que inibem a produção de estrogénios, i.e. a conversão dos substratos androstenediona e testosterona para estrona e estradiol, respectivamente. 0 termo inclui, mas não está limitado a esteróides, especialmente exemestano e formestano e, em particular, não esteróides, especialmente aminoglutetimida, vorozole, fadrozole, anastrozole e, muito especialmente, letrozole. Uma combinação do invento compreendendo um agente anti-neoplásico que é um inibidor de aromatase pode ser particularmente útil no tratamento de tumores da mama positivos para receptores de hormonas. 0 termo "anti-estrogénios" como aqui usado está relacionado com compostos que antagonizam o efeito de estrogénios ao nivel do receptor de estrogénios. 0 termo inclui, mas não está limitado a tamoxifeno, fulvestrante, raloxifeno e cloreto de raloxifeno. 0 termo "inibidores da topoisomerase I" como aqui usado inclui, mas não está limitado a topotecano, irino-tecano, 9-nitrocamptotecina e o conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148 (composto AI em WO99/17804). 0 termo "inibidores da topoisomerase II" como aqui usado inclui mas não está limitado às antraciclinas doxorrubicina (incluindo formulação lipossomal, e.g. CAELYX™), epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona e as podofi-lotoxinas etopósido e tenipósido. ΡΕ2308855 0 termo "agentes activos sobre microtúbulos" está relacionado com agentes estabilizadores de microtúbulos e agentes desestabilizadores de microtúbulos incluindo, mas não estando limitado aos taxanos paclitaxel e docetaxel, os alcaloides vinca, e.g., vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina e vinorelbina, discodemolide e epotilonas, tais como epotilona B e D. 0 termo "agentes de alquilação" como aqui usado inclui, mas não está limitado a ciclofosfamida , ifosfamida e melfalano. 0 termo "inibidores da desacetilase de histonas" está relacionado com compostos que inibem a desacetilase de histona e que possuem actividade antiproliferativa. 0 termo "inibidores da transferase de farnesilo" está relacionado com compostos que inibem a transferase de farnesilo e que possuem actividade antiproliferativa. 0 termo "inibidores de COX-2" está relacionado com compostos que inibem a enzima ciclo-oxigenase tipo 2 (COX-2) e que possui actividade antiproliferativa tais como celecoxib (Celebrex®, rofecoxib (Vioxx®) e lumiracoxib (COX189). 0 termo "inibidores de MMP" está relacionado com 48 ΡΕ2308855 compostos que inibem a metaloproteinase da matriz (MMP) e que possuem actividade antiproliferativa. 0 termo "antimetabolitos antineoplásicos" inclui, mas não está limitado a 5-fluorouracilo, tegafur, capeci-tabina, cladribine, cytarabine, fludarabine phosphate, fluorouridina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, hydroxiureia, metotrexato, edatrexato e sais de tais compostos, e ainda ZD 1694 (RALTITREXED™), LY231514 (ALIMTA™), LY264618 (LOMOTREXOC™) e OGT719. 0 termo "compostos de platina" como aqui usado inclui mas não está limitado a carboplatina, cis-platina e oxaliplatina. 0 termo "compostos que diminuem a actividade de cinase de proteínas e ainda compostos anti-angiogénicos" como aqui usado inclui mas não está limitado a compostos que diminuem a actividade de e.g. o Factor de Crescimento do Endotélio vascular (VEGF), o Factor de Crescimento Epidérmico (EGF) , c-Src, cinase de proteínas C, Factor de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF), tirosina cinase Bcr-Abl, c-kit, Flt-3 e Receptor do Factor de crescimento tipo Insulina (IGF-IR) e cinases dependentes de ciclina (CDKs) e compostos anti-angiogénicos tendo um outro mecanismo de actuação diferente da actividade de cinase de proteínas. Os compostos que diminuem a actividade de VEGF são especialmente compostos que inibem o receptor VEGF, especialmente a actividade de tirosina cinase do receptor 49 ΡΕ2308855 de VEGF e compostos de ligação a VEGF e são, em particular, os compostos, proteínas e anticorpos monoclonais descritos genericamente e especificamente em WO 98/35958 (descrevendo compostos da fórmula I). WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 e EP 0 769 947; os descritos por M. Prewett et al. em Câncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan et al. em Proc. Natl. Acad. Sei. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996, por Z. Zhu et al. em Câncer Res. 58, 1998, 3209-3214, e por J. Mordenti et al. em Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999; em WO 00/37502 e WO 94/10202; Angiostatin™, descrita por M. S. 0'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328; e Endostatin™, descrito por M. S. 0'Reilly et al., Cell 88,1997, 277-285; os compostos que diminuem a actividade de EGF são especialmente os compostos que inibem o receptor de EGF, especialmente a actividade de tirosina cinase do receptor de EGF e os compostos de ligação a EGF e são, em particular, os compostos descritos genericamente e especificamente em WO 97/02266 (descrevem compostos da fórmula IV) , EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/33980; os compostos que diminuem a actividade de c-Src incluem mas não estão limitados a compostos inibidores da actividade de tirosina cinase da proteína c-Src como definido abaixo e a inibidores da interaeção com SH2, como os descritos em WO97/07131 e WO97/08193; os compostos inibidores da actividade de tirosina cinase da 50 ΡΕ2308855 proteína c-Src incluem mas não estão limitados a compostos que pertencem às classes de estrutura de pirrolopiri-midinas, especialmente pirrolo[2,3-d]pirimidinas, purinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas e piridopirimidinas, especialmente pirido[2,3-d]pirimidinas. De preferência, o termo está relacionado com os compostos descritos em WO 96/10028, WO 97/28161, WO 97/32879 e W097/49706; compostos que diminuem a actividade da cinase de proteínas C são especialmente os derivados de estaurosporina descritos em EP 0296110 (preparação farmacêutica descrita em WO 00/48571) compostos esses que são inibidores da cinase de proteínas C; outros compostos específicos que diminuem a actividade de cinase de proteínas C e que podem também ser usados em combinação com os compostos do presente invento são Imatinib (Gleevec®/Glivec®), PKC412,
Iressa™ (ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR- 200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632 e KRN-633; compostos anti-angiogénicos tendo um outro mecanismo de actuação diferente da diminuição da actividade de cinase de proteínas incluem mas não estão limitados a e.g. talidomida (THALOMID), celecoxib (Celebrex), SU5416 e ZD6126.
0 termo "agonista de gonadorelina" como aqui usado inclui mas não está limitado a abarelix, goserelin e goserelina acetato. Goserelina está descrita em US 4, 100,274. 51 ΡΕ2308855 0 termo "anti-androgénios como aqui usado inclui mas não está limitado a bicalutamida (CASODEX™) , o qual pode ser formulado, e.g. como descrito em US 4636505. O termo "bengamidas" está relacionado com bengamidas e seus derivados tendo propriedades antiproli-ferativas. O termo "bisfosfonatos" como aqui usado inclui mas não está limitado a ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico e ácido zoledrónico. O termo "anticorpos antiproliferativos" como aqui usado inclui mas não está limitado a trastuzumab (Herce-ptin™), Trastuzumab-DMl, erlotinib (Tarceva™), bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40) e Anticorpo 2C4. A estrutura dos agentes activos identificados pelos números de códigos, nomes genéricos ou registados podem ser tirados da presente edição do compêndio "The Merck índex" ou a partir de bases de dados, e.g., Patentes Internacionais (e.g. IMS World Publications).
De acordo com o que foi dito, o presente invento proporciona ainda num outro aspecto: 52 ΡΕ2308855 (6) Um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para usar em tratamento como definido atrás compreendendo a co-administração, e.g. concomitantemente ou sequencialmente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de a) um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e b) uma segunda substância fármaco, a referida segunda substância fármaco sendo por exemplo para usar em qualquer uma das indicações particulares descritas atrás. (7) Uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de tirosina cinases ZAP-70, FAK e/ou Syk, e.g. um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e uma segunda substância fármaco, a referida segunda substância fármaco sendo por exemplo como descrito atrás.
Quando um inibidor de tirosina cinase ZAp-70, FAK e/ou Syk, e.g. um composto da fórmula I, é administrado conjuntamente com outros agentes imunossupressores/imuno-moduladores, anti-inflamatório ou antineoplásico, e.g. como descrito atrás, as dosagens do fármaco co-administrado ou do agente variará dependendo do tipo de cofármaco ou do agente empregue ou do fármaco ou agente especifico usado ou da condição a ser tratada, etc.
Inibidores de FAK representativos são os compostos dos Exemplos Nos 187-203 e 209-212. 53 ΡΕ2308855
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> Novartis AG <12 0> Derivados de pirimidina <130> 4-32366A <150> <151> GB 0206215.6 2002-03-15 <160> 4 <17 0> Patentln versão 3.3 <210> <211> 1 14 <212> <213> PRT Sequência artificial <22 0> <223> LAT-11 é um substrato peptide sintético para ser usado no ensaio da cinase ZAP-70 <22 0> <221> <222> <223> MI SC FEATURE (D . · (D E ligado a L(+)-biotinil-amino-hexanoílo <400> 1 sla gIb Cat¥ Ala pre asp Tyr gI» asa 1« sln Gin teu ash i.....s .....ío <210> <211> 2 11 <212> <213> PRT Sequência artificial <22 0> <223> Biot-Y397 é um substrato péptido sintético da tirosina cina de proteínas FAK humana (sequência de aminoácidos 392 a 402 da biotina humana) <22 0> <221> <222> <223> MI SC FEATURE (D . · (D S ligado a biotina <400> 2
Ser Glu Thr Asp Asp Tyr Ala Glu Ile Ile Asp 15 10 <210> 3 <211> 21 54 ΡΕ2308855
<212> DNA <213> Sequência artificial <22 0>
<223> sequência iniciadora de PCR para a preparação de cDNA de FAK humana <400> 3 atggcagctg cttaccttga c 21
<210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Sequência artificial <22 0>
<223> Sequência iniciadora de PCR para a preparação de cDNA de FAK humana <400> 4 tcagtgtggt ctcgtctgcc c 21
Lisboa, 3 de dezembro de 2012

Claims (8)

  1. ΡΕ2308855 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula I
    em que X é = CR0-; R° é hidrogénio; R2 é -S02N (R10) R11; cada R1 e R3, independentemente, é hidrogénio; hidroxilo; alquilo Ci-Cg; alcenilo C2-C8; ciclo-alquilo C3-C8; ciclo-alquilo C3-C8-alquilo Ci-C8; hidroxi-alquilo Ci-C8; alcoxilo Ci-C8-alquilo Ci-C8; hidroxialcoxilo Ci-C8-alquilo Ci-C8; arilo-alquilo Ci-C8; os quais podem ser facultativamente substituídos no anel por hidroxilo, alcoxilo Ci-C8, carboxilo ou alcoxilo Ci-C8-carbonilo; ou cada R1 e R3, independentemente, é halogénio; halo-alquilo Ci-C8; alcoxilo Ci-C8; haloalcoxilo Ci-C8; hidroxialcoxilo Ci-C8; alcoxilo Ci-C8;-alcoxilo Ci-C8; arilo, arilo-alcoxilo Ci-C8; heteroarilo; heteroarilo-alquilo C2-C4; anel heterocíclico com 5 a 10 membros; nitro; carboxilo; alcoxicarbonilo C2-C8; alquilcarbonilo C2-C8; -N (alquilo Ci-C8) C (O) alquilo Ci-C8; -N(R10)Rn; -CON (R10) R11; ou alquileno Ci-C4-S02N (R10) R11; 2 ΡΕ2308855 em que cada R10 e R11, independentemente, é hidrogénio; hidroxilo; alquilo Ci-Cs; alcenilo C2-C8; ciclo-alquilo C3-Cs; ciclo-alquilo C3-C8~alquilo Ci-Cs; hidroxi-alquilo Ci-Cs; alcoxilo Ci-Cs-alquilo Ci-Cg; hidroxi-alcoxilo Ci-Cs-alquilo Ci-Cg; hidroxi-alquilo Ci-Cg; (alquilo Ci-Cg) -carbonilo; arilo-alquilo Ci-Cg os quais podem ser facultativamente substituídos no anel por hidroxilo, alcoxilo Ci-Cg, carbo-xilo ou alcoxilo Ci-Cs-carbonilo; ou um anel heterociclico de 5 a 10 membros; R4 é hidrogénio; R5 é hidrogénio; halogénio; alquilo C1-C4; ou CF3; R6 é hidrogénio; cada R , R e R , independentemente, é hidrogénio; hidroxilo; alquilo Ci-Cg; alcenilo C2-C8; halo-alquilo Ci-Cs; alcoxilo Ci-Cg; ciclo-alquilo C3-C8; ciclo-alquilo C3-C8-alquilo C1-C8; arilo-alquilo Ci-Cs;-YR12 em que Y é uma ligação directa ou O e R12 são um anel heterociclico de 5, 6 ou 7 membros, substituído ou não substituído, compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre N, O e S; carboxilo; (alcoxilo Ci-Cg)-carbonilo; -N(alquilo Ci-Cg)-CO-NR10R11; -CONR^R11; -N (R10) (R11) ; -S02N (R10) R11; R7 e R8 ou R8 e R9, respectivamente formam em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados, um heteroarilo de 5 ou 6 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre N, O e S; ou um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros; em que qualquer alquilo, alcoxilo, alcenilo, cicloalquilo, anel heterociclico, arilo ou heteroarilo pode ser ou não substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre halogénio; OH; alquilo Ci-Cs; alcoxilo Ci-Cs; nitro; 3 ΡΕ2308855 ciano; COOH; carbamoílo; C(NH2)=NOH; -N(R10)R1:L; cicloal-quilo C3-C8; anel heterocíclico de 3 a 7 membros; fenilo; fenilo-alquilo Ci-C4; heteroarilo de 5 ou 6 membros; na forma livre ou na forma de sal.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que pelo menos de R1 ou R3 é -CON (R10) R11.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é um composto da fórmula X4 R
    H H ,7 em que R2, R5, R7, r8 e R9 são como definidos na reivindicação 1. Um processo para a produção de um composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 3, compreendendo os passos de reacção de um composto da fórmula II
    (II) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e X são como definidos na
  4. 4 ΡΕ2308855 reivindicação le Y é um grupo migrante; fórmula III
    com um composto da (III) 7 8 9 em que R , R e R são como definido na reivindicação 1; e recuperação do composto resultante da fórmula I na forma livre ou na forma de sal e, quando necessário, conversão do composto da fórmula I obtido na forma livre na forma de sal ou vice versa.
  5. 5. Um composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, para usar como fármaco.
  6. 6. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 7. Um composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 3 na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, como um fármaco para usar no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a activação da tirosina cinases ZAP-70, FAK e/ou Syk desempenha um papel ou está implicado. 5 ΡΕ2308855
  8. 8. Uma combinação que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 3 como um inibidor ZAP-70, FAK e/ou Syk e (b) uma segunda substância fármaco. Lisboa, 3 de dezembro de 2012 1 ΡΕ2308855 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO G21227S A W» 9917S94 A WO §835858 A WO 09GS4S6 A WO 0827S20 A WO Q05859B A WO 9811223 A WO 0027618 Á WO 015511:4 A WO 0158SSS A EP 9789947 A WO Õ037592 A WO 8410292 A WO §7022:66 A EP 9584409 A WO 9303SS4 A EP 0529722 A EP 0500226 A EP 07677:22 A EP 0837963 A wo mm$? a WO 3739034 A WO 8748688 A WO 3733883 A WO 3S339SS A WO 9787131 A WD 9738133 A WO =6100¾ A WO 8728181 A WO 9732879 A WD 8748796 A EP 9298110 A WD 3046571 A OS 4190274 A US 4S3650S A GS 0236215 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * SiKAKQj Ύ, J. J. Chsm. Soc. P&tkki TíSfís, l 1978. toí. 4, 1843-1947 * BRAUÍfiSfALiDER AF; YARWOOD DR; S8LL8 MA; UPSQM K£.- Msasiír®íí>sní <sf She ^fí>í®o tpo-sífse àmas» ac8»ify sf c-ssss isasig tfews>-íssQÍ»e<S Susr-esseiry of ettrspAim cAsMes. 1096, vci. 238, 189-04 * J, hrnmmf. ftée&xsds, 1873, vcsl. 2, 279 » MSO T, et si. ía^wíoi&gfcaí MeSíods, Msw Yoffc. Aeadera^c Press, 1879. 227-38 * 8S, PREWETT »í ai. G&ncssr Rssss&ch, voi. Sô. 5209-5216 « F. Y«Afí st aL P?©s. Nati. teasL ScL WA, Desertar 1389, vsai.S3: 14765-14779 * 2.ZHU ei sL Csrscsf Pes,; vai. SS, 3298-3214 « vi. MORDER?! ei si. ToxisotogiQ Petootogy, 1§S9, 27 ( -5: 14-21 « :», 8, 0’RE.iLLY ei si. Ge€ 1384: vai, 76, 315-323 « «.8, &SSM.Y ei si. €sí% 1^7, vsl. 8®, 277-285
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Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1438053E (pt) * 2001-10-17 2008-09-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina, medicamento contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003276125B2 (en) * 2002-06-17 2007-05-17 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
MXPA05001096A (es) * 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
WO2004056807A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2325440T3 (es) * 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
MXPA05009722A (es) * 2003-03-10 2006-03-09 Schering Corp Inhibidores heterociclicos de cinasa: metodos de uso y sintesis.
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0319227D0 (en) * 2003-08-15 2003-09-17 Novartis Ag Organic compounds
KR20120062863A (ko) 2003-07-30 2012-06-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물
CA2533320A1 (en) * 2003-08-15 2006-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
KR101501870B1 (ko) 2003-08-27 2015-03-12 옵쏘테크 코포레이션 안구의 혈관신생성 장애를 치료하기 위한 조합 치료법
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1663992A1 (en) * 2003-09-18 2006-06-07 Novartis AG 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
EP1727806A1 (en) * 2004-01-16 2006-12-06 Novartis AG 2,4-diaminopyrimidines and their use for inducing cardiomyogenesis
US8057815B2 (en) 2004-04-19 2011-11-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with Syk inhibitors
JP2007537235A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療用ピリミジン誘導体
MXPA06013165A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
EP1751142A1 (en) 2004-05-14 2007-02-14 Pfizer Products Incorporated Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
NZ588896A (en) * 2004-08-25 2012-05-25 Targegen Inc Heterocyclic compounds and methods of use
GB0419160D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2005289426A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MY169441A (en) 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP1836169B9 (en) 2004-12-28 2012-07-04 Kinex Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods of treating cell proliferation disorders
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
FR2888239B1 (fr) * 2005-07-11 2008-05-09 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation, a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
AU2006268531A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Sanofi-Aventis Novel 2,4-dianilinopyrimidine derivatives, the preparation thereof, their use as medicaments, pharmaceutical compositions and, in particular, as IKK inhibitors
WO2007053452A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
KR101060051B1 (ko) 2005-12-21 2011-08-29 화이자 프로덕츠 인크. 비정상적인 세포 성장을 치료하기 위한 피리미딘 유도체
WO2007085540A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
US8962643B2 (en) 2006-02-24 2015-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
KR20090019011A (ko) * 2006-06-15 2009-02-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 단백질 키나아제 ｃ-알파의 억제제로서의 2-아닐리노-4-(헤테로사이클릭)아미노-피리미딘
ES2500165T3 (es) * 2006-06-29 2014-09-30 Kinex Pharmaceuticals, Llc Composiciones de biarilo y métodos para modular una cascada de quinasas
EP2041071B1 (en) * 2006-06-29 2014-06-18 Kinex Pharmaceuticals, LLC Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
CA2673125C (en) 2006-10-19 2015-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP2222647B1 (en) 2006-10-23 2015-08-05 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
EP2537830A1 (en) * 2006-12-08 2012-12-26 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
BRPI0720264B1 (pt) * 2006-12-08 2022-03-03 Novartis Ag Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
TWI457336B (zh) 2006-12-28 2014-10-21 Kinex Pharmaceuticals Llc 調節激酶級聯之組成物及方法
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
TW200902010A (en) 2007-01-26 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Anthranilamide inhibitors of aurora kinase
TW200840581A (en) * 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
ES2485040T3 (es) 2007-03-16 2014-08-12 The Scripps Research Institute Inhibidores de cinasa de adhesión focal
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
TWI484960B (zh) 2007-04-16 2015-05-21 Hutchison Medipharma Entpr Ltd 嘧啶衍生物
ES2593486T3 (es) 2007-04-18 2016-12-09 Pfizer Products Inc. Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anómalo
WO2009009041A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
TWI389893B (zh) 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
BRPI0815979A2 (pt) 2007-08-28 2017-06-13 Irm Llc compostos e composições com inibidores de quinase, bem como uso dos mesmos
EP2234986A2 (en) 2007-12-20 2010-10-06 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
WO2009105498A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Smithkline Beecham Corporation Anilinopyridines as inhibitors of fak
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
PT2323993E (pt) 2008-04-16 2015-10-12 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidina-5-il-carboxamidas como inibidores de quinasses syk ou jak
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
HUE035029T2 (en) 2008-05-21 2018-03-28 Ariad Pharma Inc Kinase inhibitor phosphorus derivatives
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP3549934A1 (en) 2008-06-27 2019-10-09 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
US7737157B2 (en) 2008-08-29 2010-06-15 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine compounds
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
JP5539518B2 (ja) 2009-08-14 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体の位置選択的調製
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
PL2483286T3 (pl) 2009-09-30 2017-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób wytwarzania postaci krystalicznej 1-chloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-ylo)-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzylo]-benzenu
BR112012007085B8 (pt) 2009-09-30 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
ES2545616T3 (es) * 2009-12-23 2015-09-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pirrolidinonas heteroaromáticas condensadas como inhibidores de SYK
US20130023532A1 (en) * 2010-03-26 2013-01-24 Casillas Linda N Indazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
CA2796419C (en) 2010-04-16 2018-11-06 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
US9301962B2 (en) 2010-05-14 2016-04-05 Baylor College Of Medicine Male contraceptive compositions and methods of use
CN105582014B (zh) 2010-05-14 2019-06-14 达那-法伯癌症研究所 用于治疗白血病的组合物和方法
DK2571503T3 (en) 2010-05-14 2015-04-20 Dana Farber Cancer Inst Inc COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEOPLASIA, INFLAMMATORY DISEASE AND OTHER DISORDERS
BR112013003388A2 (pt) 2010-08-10 2016-07-12 Celgene Avilomics Res Inc sal de besilato de um inibidor de btk
JP5957460B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 複素環式化合物またはその使用
WO2012061303A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
JP5916752B2 (ja) 2010-12-17 2016-05-11 ノバルティス アーゲー ５−クロロ−ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−ｎ４［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
DK2675794T3 (da) 2011-02-17 2019-05-06 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selektive fak-inhibitorer
ES2691673T3 (es) 2011-02-17 2018-11-28 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Inhibidores de Fak
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US9249124B2 (en) * 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
BR112013025387B1 (pt) * 2011-04-01 2021-07-27 University Of Utah Research Foundation Compostos análogos substituídos da n-fenilpirimidin-2-amina como inibidores da quinase axl, uso dos ditos compostos para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada, bem como kit compreendendo ditos compostos
MX351754B (es) 2011-04-22 2017-10-27 Signal Pharm Llc Pirimidinas sustituidas de diaminocarboxamida y diaminocarbonitrilo, composiciones de las mismas y metodos de tratamiento con las mismas.
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EA201391626A1 (ru) 2011-05-04 2014-03-31 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Соединения для ингибирования клеточной пролиферации в egfr-стимулированных типах рака
WO2012154520A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
JP2014513686A (ja) 2011-05-10 2014-06-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｓｙｋ阻害薬としてのアミノピリミジン
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
US8987456B2 (en) 2011-10-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9216173B2 (en) 2011-10-05 2015-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
KR101401664B1 (ko) * 2011-11-15 2014-06-11 중앙대학교 산학협력단 신경줄기세포 분화조절제용 신규 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이의 의학적 용도
AU2012340555B2 (en) 2011-11-23 2016-10-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN104284584B (zh) 2012-03-15 2019-06-04 西建卡尔有限责任公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐
WO2013138495A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
EP2863914B1 (en) 2012-06-20 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
EP2863913B1 (en) 2012-06-20 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
WO2013192088A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013192098A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRIDINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2884982B1 (en) 2012-08-20 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
CN109999040A (zh) 2012-08-30 2019-07-12 阿西纳斯公司 蛋白质酪氨酸激酶调节剂
US9586931B2 (en) 2012-09-28 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as Syk inhibitors
CN103864764A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 齐鲁制药有限公司 吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其制备方法和用途
EP2931281B1 (en) 2012-12-12 2018-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014100314A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9145387B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
WO2014151871A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CA3175715A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2988744A4 (en) 2013-04-26 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme THIAZOLE SUBSTITUTED AMINOHETEROARYL COMPOUNDS TYLOSINE KINASE SPLENIC INHIBITORS
WO2014176216A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
MX2016001037A (es) 2013-07-25 2016-11-10 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de factores de transcripción y usos.
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
RU2016122654A (ru) 2013-11-08 2017-12-14 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Комбинированная терапия злокачественной опухоли с использованием ингибиторов бромодоменового и экстратерминального (вет) белка
WO2015094997A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2015095445A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
KR20160111036A (ko) 2014-01-31 2016-09-23 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디아제판 유도체 및 그의 용도
WO2015117087A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
WO2015117053A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
CN106456653A (zh) 2014-02-28 2017-02-22 腾沙治疗公司 高胰岛素血症相关病症的治疗
WO2015138273A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3169683A4 (en) * 2014-07-16 2017-11-22 Novogen Ltd. Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents
CN106715437A (zh) 2014-08-08 2017-05-24 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氮杂环庚烷衍生物及其用途
EP3177147A4 (en) 2014-08-08 2018-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dihydropteridinone derivatives and uses thereof
EP3179858B1 (en) 2014-08-13 2019-05-15 Celgene Car Llc Forms and compositions of an erk inhibitor
WO2016033100A1 (en) * 2014-08-25 2016-03-03 Salk Institute For Biological Studies Novel ulk1 inhibitors and methods using same
KR20170068597A (ko) 2014-10-27 2017-06-19 텐샤 세러퓨틱스 인코포레이티드 브로모도메인 저해제
US9796685B2 (en) 2014-12-16 2017-10-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-Methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
WO2016100308A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin
CA2975260C (en) 2015-01-29 2024-05-21 Signal Pharmaceuticals Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
AU2016297784B2 (en) 2015-07-24 2020-12-24 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
SG10202007099TA (en) 2015-09-11 2020-08-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof
AU2016319116B2 (en) 2015-09-11 2020-10-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
KR20180081809A (ko) 2015-11-25 2018-07-17 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 2가 브로모도메인 억제제 및 그의 용도
WO2019090205A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Snap Bio, Inc. Pim kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof
AU2019247498A1 (en) 2018-04-05 2020-11-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
CN111072571B (zh) * 2018-10-18 2021-05-14 北京西博医药研究有限公司 作为fak抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物
CN111171017B (zh) * 2018-11-09 2021-12-24 天津大学 基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用
CN111362922A (zh) * 2018-12-26 2020-07-03 上海喆邺生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途
WO2020190774A1 (en) * 2019-03-15 2020-09-24 The General Hospital Corporation Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
TW202115042A (zh) * 2019-06-21 2021-04-16 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 芳基磷氧化物類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
CN111484484B (zh) * 2020-04-13 2021-11-23 沈阳药科大学 含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备与应用
CN112390760B (zh) * 2020-10-15 2022-07-29 北京师范大学 靶向fak的化合物及其制备方法和应用
CN114031559A (zh) * 2021-12-28 2022-02-11 南通大学 基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用
CN114230524A (zh) * 2021-12-28 2022-03-25 南通大学 (5-氟-2-苯胺嘧啶-4-基)氨基-n-羟基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129020C (pt) * 1964-12-15
US3432493A (en) * 1966-06-27 1969-03-11 Abbott Lab Substituted sulfanilamides
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
EP0100172B1 (en) 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
IL86632A0 (en) 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW225528B (pt) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
DK1167384T3 (da) 1992-10-28 2007-04-10 Genentech Inc Vaskular endotheliel cellevækstfaktor antagonister
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
DK0783505T3 (da) 1994-09-29 2001-07-02 Novartis Ag Pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner og deres anvendelse
CA2214685C (en) 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
JP4146514B2 (ja) 1995-07-06 2008-09-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ピロロピリミジン類およびその製造方法
GB9516842D0 (en) 1995-08-17 1995-10-18 Ciba Geigy Ag Various acylated oligopeptides
GB9517060D0 (en) 1995-08-17 1995-10-25 Ciba Geigy Ag Acylated oligopeptide derivatives
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1997032879A1 (de) 1996-03-06 1997-09-12 Novartis Ag 7-ALKYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE
SI0892789T2 (sl) 1996-04-12 2010-03-31 Warner Lambert Co Ireverzibilni inhibitorji tirozin kinaz
CA2258548C (en) 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CN1234798A (zh) 1996-09-12 1999-11-10 舍林股份公司 环状氨基酸和环状羟基羧酸衍生物取代的苄脒衍生物和它们用作抗凝剂的用途
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
DE69839735D1 (de) 1997-12-15 2008-08-28 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
ID26291A (id) 1998-03-27 2000-12-14 Janssen Pharmaceutica Nv Turunan-turunan pirimidina penghambat hiv
JP4516690B2 (ja) 1998-08-11 2010-08-04 ノバルティス アーゲー 血管形成阻害活性を有するイソキノリン誘導体
ES2274634T3 (es) * 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
OA11674A (en) 1998-11-10 2005-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv HIV Replication inhibiting pyrimidines.
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
JP4731016B2 (ja) 1998-12-22 2011-07-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 血管内皮細胞増殖因子アンタゴニストとその用途
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
ES2265929T3 (es) 1999-03-30 2007-03-01 Novartis Ag Derivados de ftalazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
EP1184376B1 (en) 1999-06-09 2005-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2306671T3 (es) 1999-10-07 2008-11-16 Amgen Inc. Inhibidores de triazina quinasa.
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SV2002000205A (es) 1999-11-01 2002-06-07 Lilly Co Eli Compuestos farmaceuticos ref. x-01095
JP2003519143A (ja) 1999-12-28 2003-06-17 ファーマコピーア，インコーポレーティッド ピリミジン及びトリアジン系キナーゼ阻害剤
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
WO2001058899A1 (en) 2000-02-09 2001-08-16 Novartis Ag Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase
CN1429222A (zh) 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
BR0108611A (pt) 2000-02-25 2003-05-06 Hoffmann La Roche Moduladores de receptor de adenosina
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6316722B1 (en) 2000-03-01 2001-11-13 Marconi Communications, Inc. Vented pedestal for electronics housing
GB0019632D0 (en) 2000-08-09 2000-09-27 Novartis Ag Organic compounds
US20020132823A1 (en) 2001-01-17 2002-09-19 Jiahuai Han Assay method
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MXPA04007637A (es) 2002-02-08 2004-11-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos de pirimidina.
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003231231A1 (en) 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
US7449456B2 (en) 2002-06-28 2008-11-11 Astellas Pharma, Inc. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2325440T3 (es) * 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2533320A1 (en) * 2003-08-15 2006-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1663992A1 (en) 2003-09-18 2006-06-07 Novartis AG 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
GB0206215D0 (en) 2002-05-01
ES2394616T3 (es) 2013-02-04
ZA200406709B (en) 2006-05-31
US20060100227A1 (en) 2006-05-11
CY1113508T1 (el) 2016-06-22
WO2003078404A1 (en) 2003-09-25
CA2479133A1 (en) 2003-09-25
RU2324684C2 (ru) 2008-05-20
KR100618037B1 (ko) 2006-08-30
MXPA04009058A (es) 2005-01-25
JP4362377B2 (ja) 2009-11-11
HK1151292A1 (pt) 2012-01-27
SI1487805T1 (sl) 2012-10-30
US8431589B2 (en) 2013-04-30
ECSP045294A (es) 2005-05-30
IL163817A0 (en) 2005-12-18
AU2003227070B2 (en) 2007-02-01
JP2005527529A (ja) 2005-09-15
KR20040107471A (ko) 2004-12-20
AU2003227070A1 (en) 2003-09-29
CO5640117A2 (es) 2006-05-31
ES2387270T3 (es) 2012-09-19
EP2308855A1 (en) 2011-04-13
DK2308855T3 (da) 2013-01-28
CN101830889A (zh) 2010-09-15
NO20044374L (no) 2004-10-14
CA2479133C (en) 2011-04-26
PT1487805E (pt) 2012-09-27
DK1487805T3 (da) 2012-10-15
PL395232A1 (pl) 2011-08-16
BR0308461A (pt) 2005-01-18
US7943627B2 (en) 2011-05-17
CN1697830A (zh) 2005-11-16
US20110172231A1 (en) 2011-07-14
RU2004130488A (ru) 2005-06-27
NZ535109A (en) 2006-05-26
EP1487805A1 (en) 2004-12-22
SI2308855T1 (sl) 2013-01-31
CN102336716A (zh) 2012-02-01
EP2308855B1 (en) 2012-10-17
PL370834A1 (en) 2005-05-30
US20130345180A1 (en) 2013-12-26
CY1113118T1 (el) 2016-04-13
CN101830889B (zh) 2013-01-02
EP1487805B1 (en) 2012-07-04
IL163817A (en) 2014-06-30

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Publication Publication Date Title
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