CZ299397A3 - Deriváty substituovaného 1,3,5-triazinu - Google Patents

Deriváty substituovaného 1,3,5-triazinu Download PDF

Info

Publication number
CZ299397A3
CZ299397A3 CZ972993A CZ299397A CZ299397A3 CZ 299397 A3 CZ299397 A3 CZ 299397A3 CZ 972993 A CZ972993 A CZ 972993A CZ 299397 A CZ299397 A CZ 299397A CZ 299397 A3 CZ299397 A3 CZ 299397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
group
amino
compound
Prior art date
Application number
CZ972993A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297333B6 (cs
Inventor
Michael Joseph Kukla
Donald W. Ludovici
Paul Adriaan Janssen
Jan Heeres
Henri Emiel Lodewijk Moereels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ299397A3 publication Critical patent/CZ299397A3/cs
Publication of CZ297333B6 publication Critical patent/CZ297333B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce (I), které jsou schopny inhibovat replikaci HIV. Vynález se dále týká způsobů přípravy těchto nových sloučenin, farmaceutických kompozic obsahujících uvedené nové sloučeniny, a rovněž použití uvedených sloučenin jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny strukturně příbuzné s novými sloučeninami podle vynálezu jsou popsány v dosavadním stavu techniky. DE-2,121,694, publikovaná 25. listopadu 1971 například popisuje celou řadu s-triazinů, které jsou použitelné jako protizánětlivá, zklidňující, antivirová, antispasmotická, hypoglykemická, diuretická a vasodilatační činidla a pří modifikaci adrenokortikální hormonální sekrece. DE-2,226,474, publikovaná 22, února 1973, popisuje diamino1,3,5-triazinové deriváty, které zvyšují hormonální sekreci a mají protizánětlivé účinky. Substituované triaziny, které mají diuretickou aktivitu, jsou publikovány v Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:283-292 (1973). Řada 2, 4-diaminotriazinů byla připravena v publikacích Kelarev V.I. a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1392 až 1397 (1987) a Kelarev V.I a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1395 až 1399 (1992). Příprava 2-amino-4-benzyl-6-o-toluidino-s-triazinu je popsána v Yuki Y. a kol., Kobunshi Kagaku, 26: 141 až 147 (1969). Použití aralkylguanaminů, zejména 2-amino-4• * • I « · *·· » · · · · · •· « ·· · ·· · anilino-6-benzyl-s-triazinu, při výrobě pryskyřic je popsáno v patentu US-2,817,614, uděleném 24. prosince 1957.
Nyní se neočekávaně zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce (I) účinně inhibují replikaci viru HIV a následně mohou být použity při léčení jednotlivců, nakažených vírem HIV.
Podstata vynálezu
Jak již bylo uvedeno, vynález se týká použití
sloučenin obecného vzorce
rVr: R5
a. n Áý i3 aRÍ (I) XR7
i 1, RS
jejich farmaceuticky přijatelných kyselinových adičních solí a stereochemíckých isomerních forem, ve kterých
R1 a R2 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alykloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, monoalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dihydro-2(3tf)-furanon, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, který je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý se nezávisle zvol! z množiny zahrnující aminoskupinu, ímínoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylaminoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalky],oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylovou skupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a thienylovou skupinu; nebo
R1 a R2 mohou společně tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfoliny.lovou skupinu, azidoskupinu nebo mono- nebo di (Ci-6alkyl) amino -Ci. .-a].kylidenovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, Ar1, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
R4, R5, Re, R1 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nítroskupinu, aminoskupinu, tríhalogenomethylovou skupinu nebo trihalogenomethyloxyskupinu;
L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, · . ... , t . ........ · · • · · ’ · · · · ·
... .. · «· ·· alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo
L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle zvolí z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; indolylové skupiny nebo índolylové skupiny, substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, které se nezávisle zvolí z halogenoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, tríhalogenomethylové skupiny, trihalogenomethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, fenylové skupiny, nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, které se nezávisle zvolí z halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenomethylové skupiny, trihalogenomethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Ar1 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny, zahrnující halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trifluoromethylovou skupinu;
t*< · • · pro výrobu léčiva určeného pro léčení infekcí HIV.
subjektů, trpících
Vynález vzorce se rovněž týká nových sloučenin obecného
(Γ) jejich farmaceuticky přijatelných kyselinových adičních solí a stereochemických isomerních forem, ve kterých jsou substituenty definovány stejně jako v případě výše uvedeného obecného vzorce (I); pod podmínkou, že tento obecný vzorec nezahrnuje sloučeniny (a) až (o)
Sl. č. Alk- r7r2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
a 1-(4-(2methylpropyl)fenyl)ethyl H/H H ch3 H H H H
b 1-(4-(2methylpropyl)fenyl)ethyl H/H H H H no2 H H
c - 1-(4-(2methylpropyl)fenyl)ethyl H/H CeHs H H H H H
d 1-(4-(2methylpropyl}fenyl)ethyl H/H H NCt H ch3 H H
e 1-(4-(2methylpropyl)fenyl)ethyl H/H H H H nh2 H H
f 4-(2methylpropyl)fenylmethyl H/H H H cf3 H H H
• · ttl I · • ♦ · « · * ·
Sl. č. Alk- r7rz R3 R4 R5 Rs R7 R8
g 1-(4-(2methylpropyl)fenyl)ethyl H/H H H H Cl H H
h 4-(2methylpropyl)fenylmethyl H/H H H H H H H
i 3,4-dimethoxyfenyImethyl H/H H H H H H H
j 2,3-dimethoxyfenvlmethyl H/H H H H II H H
k 3,4-diethoxyfenvlmethyl H/H H H H H H H
1 2-(3,5-(1,1diraethylethyl)-4hydroxy-fenyl)ethyl H/H H H H H H H
m 2-(3,5-(1,1dimethylethyl)-4 hydroxy-fenyl)ethyl H/H H H t-Eu OH t-Bu H
n fenylmethyl H/H H CH. H H H H
0 fenylmethyl H/H H H H H H H
Tato podmínka má vyloučit sloučeniny (a) až (f), které jsou popsány v DE-2,121,694 a DE-2,226,474; sloučeninu (g), kterou popisuje DE-2,226,474; sloučeniny (h) až (k), které jsou popsány v publikaci Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:283 až 292 (1973); sloučeninu (1), která je popsána v publikaci Kelarev V.I a kol., KhiiR. Geterotsikl. Soedin., 1392 až 1397 (1987); sloučeninu (m), která je popsána v publikaci Kelarev V.I a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1395 až 1399 (1992); sloučeninu (n), popsanou v publikaci Yuki Y. a kol., Kobunshi Kagaku, 26:141 až 147 (1969); a sloučeninu (o), která je popsána v patentu US-2,817,614.
Výraz „halogenoskupina, jak je zde použít, definuje fluoroskupinu, chloroskupinu, bromoskupinu a jodoskupinu; alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku zahrnuje methylovou skupinu a ethylovou skupinu; Ci_3 alkylová skupina nebo-li « » · «*·« * « * · ♦ · « ·» · · alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku definuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které mají 1 až 3 atomy uhlíku, například methylový radikál, ethylový radikál, propylový radikál apod.; Cá-íalkylová skupina zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které byly definovány v souvislosti s Ci-aalkylovou skupinou a rovněž jejich vyšší homoiogy, které obsahují 4 atomy uhlíku, například butylový radikál apod.; Ci-ealkylová skupina zahrnuje uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které byly definovány v souvislosti s Ci-^alkylovou skupinou a rovněž jejich vyšší homoiogy, které obsahují 5 až 6 atomy uhlíku, například pentylový radikál nebo hexylový radikál; C3.6alkylová skupina definuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které mají 3 až 6 atomů uhlíku, například propylový radikál, butylový radikál, pentylový radikál, hexylový radikál apod.; C2-Ě alkylová skupina zahrnuje nasycené řetězcem, C3-Salkylovou Cj.-i0alkylová radikály s uhlovodíkové radikály s které byly definovány skupinou skupina přímým a větveným rovněž primym a v souvislosti s ethylový radikál;
zahrnuje nasycené uhlovodíkové větveným řetězcem, které byly definovány v souvislosti s Ci-Salkylovou skupinou a rovněž jejich vyšší homoiogy, které obsahují 7 až 10 atomů uhlíku, například heptylový radikál, oktylový radikál, nonylový radikál nebo decylový radikál; Ci-4alkylidenová skupina definuje dvouvalenční uhlovodíky s přímým a větveným řetězcem, které mají 1 až 4 atomy uhlíku, například methylenovou skupinu, ethylidenovou skupinu, propylidenovou skupinu, butylidenovou skupinu apod.; C3-7 cykloalkylové skupina znamená genericky cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a cykloheptylovou skupinu; alkenylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku definuje uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které obsahují jednu dvojnou vazbu a mají 3 až 10 atomů uhlíku, například 2-propenylový radikál, 2-butenylový radikál,
2-pentenylový radikál, 3-pentenylový radikál, 3-methyl-2butenylový radikál, 3-hexenylový radikál, 3-heptenylový radikál, 2-oktenylový radikál, 2-nonenylový radikál,
2-dekenylovy radikál apod., přičemž uhlíkovým atomem, který je navázán na triazinový kruh je výhodně alifatický atom uhlíku; alkinylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku definuje uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které obsahují jednu trojnou vazbu a mají 3 až 10 atomů uhlíku, například 2-propinylový radikál, 2-butinylový radikál, 2pentinylový radikál, 3-pentínylový radikál, 3-methyl-2butinylový radikál, 3-hexinylový radikál, 3-heptinylový radikál, 2-oktinylový radikál, 2-noninylový radikál,
2-dekinylový radikál apod., přičemž uhlíkovým atomem, který je navázán na triazinový kruh je výhodně alifatický atom uhlíku; alkanediylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku definuje dvouvalenční nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které mají 1 až 6 atomy uhlíku, například methylenová skupina, 1,2-ethandiylová skupina, 1, 3-propandiylová skupina, skupina, 1,5-pentandiylová skupina, skupina a jejich větvené isomery.
1,4-butandiylová
1,6-hexandiylová
Výraz „farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli, jak je zde uveden, zahrnuje terapeuticky účinné netoxické formy kyselinových adičních solí, které jsou schopny tyto sloučeniny obecného vzorce (I) nebo {!') tvořit. Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (1'), které mají bazické vlastnosti, mohou být převedeny na své k * například kyselina bromovodíková; kyselina farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli ošetřením uvedené bazické formy vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jakými jsou kyselina halogenovodíková, chlorovodíková nebo kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jakými jsou například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina oxaiová, kyselina malonová, kyselina sukcinová (tj. kyselina butandiová), kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, citrónová, kyselina methansulfonová, ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina kyselina kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyseliny.
kyselina pamoová podobné
Výraz „adiční soli rovněž zahrnuje hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (I') schopny vytvořit. Příkladem takových forem jsou například hydráty, alkoholáty apod..
Výraz „stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce (I) nebo (I'), jak je zde použit, definuje všechny možné sloučeniny, tvořené stejnými atomy navázanými stejným sledem vazeb, ale mající rozdílné trojrozměrné struktury, které nejsou zaměnitelné a které mohou sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (Iř) vykazovat. Není-li stanoveno jinak, zahrnuje chemické označení sloučeniny směs všech možných stereochemicky isomerních forem, které může uvedená sloučenina vykazovat. Tato směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní • « · * · · * ·· · v ·· · · * · * * * · · · · · molekulové struktury uvedené sloučeniny. Všechny stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce (I) nebo ď), jak ve své čisté formě tak ve vzájemné směsi, spadají do rozsahu vynálezu.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (I') mohou rovněž existovat ve svých tautomerních formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně vyznačeny ve výše uvedené obecném vzorci, rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Výraz „sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (Iř, použitý v následující části textu, bude vždy zahrnovat rovněž farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli a všechny stereoisomerní formy.
Specifickou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce (I-Ρ), která zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (I'), ve kterých
R1 a R2 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1 nebo mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo
R1 a R2 mohou společně tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Ar1; a
Ar1 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny zahrnující halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu; a
L znamená radikál obecného vzorce trifluoromethylovou
ve kterém Alk- znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, R6, R7 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenomethylovou skupinu nebo trihalogenomethyloxyskupinu; nebo
Ra a Rb mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce -CH=CH-NE9- (a-l), -NR9-CH=CH- (a-2), ve kterých R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Další specifickou skupinu sloučenin představují ty sloučeniny obecného vzorce (I-P), ze kterých jsou vyloučeny sloučeniny (a) až (o), přičemž uvedené sloučeniny mají obecný vzorec (I'-P).
Zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce (1'), ve kterých NR1R2 neznamená aminoskupinu.
Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce ď), ve kterých L znamená alkylovou • · · * · · · skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; índolylové skupiny nebo indolylove skupiny, substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, které se nezávisle zvolí z halogenoskupíny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenomethylové skupiny, trihalogenomethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; fenylové skupiny, nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, které se nezávisle zvolí z halogenoskupíny, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, alkyloxyskupiny se 3 až aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenomethylové skupiny, trihalogeno-methyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Ještě dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých se uplatňuje jedno z následujících omezení:
i) R4 znamená hydroxyskupinu, halogenoskupinu, alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupínu, aminokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, trihalogenomethylovou skupinu nebo trihalogenomethyloxyskupinu; nebo ii) R5 znamená hydroxyskupinu, halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupínu, aminokarbonylovou · · skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trihalogenomethyloxyskupínu; nebo iii) R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, trihalogenomethylovou skupinu nebo trihalogenomethyloxyskupinu; nebo iv) R7 znamená hydroxyskupinu, halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenomethylovou skupinu nebo tríhalogenomethyloxyskupinu;
nebo
v) R3 znamená hydroxyskupinu, halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenomethylovou skupinu nebo trihalogenomethyloxyskupínu.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (I'), ve kterých L znamená alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; indolylové skupiny nebo indolylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z halogenoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, amínokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenomethylové skupiny, trihalogenomethyloxyskupiny a alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; fenylové skupiny nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi '·« » I • · ι ♦ · · · nitroskupiny, skupiny, nebo pěti substituenty, nezávisle zvolenými z haiogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhliku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhliku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, amínoskupiny, trihaiogenomethylové trihalogenomethyloxyskupiny a alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhliku v alkylovém zbytku; přičemž výhodnější jsou sloučeniny, ve kterých L znamená alkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhliku, substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými z cyklopropylu; indolylové skupiny nebo indolylové skupiny substituované haiogenoskupinou; fenylové skupiny nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, které se nezávisle zvolí z haiogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trihaiogenomethylové skupiny, trihalogenomethyloxyskupiny a alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Výhodnými sloučeninami jsou rovněž ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo ď), ve kterých R4, R7 a R8 znamenají atom vodíku a R5 a R6 nezávisle znamenají atom vodíku, kyanoskupinu, halogenoskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, přičemž výhodnější jsou sloučeniny, ve kterých R4, R5, R7 a R8 znamenají atom vodíku a R6 znamená kyanoskupinu.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo {!' ) , ve kterých se R1 a R2 nezávisle zvolily z atomu vodíku, hydroxyskupiny, amínoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aikyloxykarbonylové skupiny • · · · • · s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1, mono- nebo dialkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dihydro-2-(3H)-furanonu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými z aminoskupiny, iminoskupiny, aminokarbonylové skupiny, aminokarbonylaminoskupiny, hydroxyskupiny, hydroxyalkyloxyskupíny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylové skupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a thienyloskupiny; nebo R1 a R2 společně tvoří azido nebo mono- nebo di(Ci-6 alkyl) aminoCi-íalkylidenovou skupinu; přičemž výhodnější jsou sloučeniny, ve kterých R1 znamená atom vodíku a R2 znamená atomu vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dihydro-2-(3H)-furanon, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, iminoskupiny, nezávisle zvolenými z aminoskupiny, aminokarbonylové skupiny, aminokarbonylaminoskupiny, hydroxyskupiny, hydroxyalkyloxyskupíny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylové skupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo thienyloskupiny.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (If)ř ve kterých L znamená 2,6-dichlorofenylmethylovou skupinu.
Další výhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (I'), ve kterých R3 znamená atom vodíku, R4, R5, R7 a R8 znamenají atom vodíku a R6 znamená kyanoskupinu.
Ještě další skupinou výhodných sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (I'), ve kterých R1 znamená atom vodíku a R2 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu.
Výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (I'), ve kterých L znamená 2,6-dichlorofenylmethylovou skupinu, R3 znamená atom vodíku, R4, R5, R7 a Rs znamenají atom vodíku a R6 znamená kyanoskupinu.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou
4-[[4-amino-6-[ (2,6-dichlorofenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2yl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-1,3,5triazin-2-yl]amino]benzonitril a jeho farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze zpravidla připravit způsoby, popsanými v DE-2,121,694, DE-2,226,474 a v Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:283 až 292 (1973).
Sloučeniny obecného vzorce (I-a), tj . sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R1 a R2 znamenají atom vodíku, lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (II) do reakce s meziproduktem obecného vzorce (III) v reakčně inertním rozpouštědle, například v Ν,Νdimethylformamidu .
• · • · • »
Sloučeniny obecného vzorce (I-b), tj . sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R3 znamená atom vodíku, lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (IV) do reakce s meziproduktem obecného vzorce (V) v reakčně inertním rozpouštědle, například v Ν,Ν-dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou índolylovou skupinou, která je substituována jedním, dvěmi, třemi nebo čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z halogenoskupiny, alkylové skupiny s 1 a 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenomethylové skupiny, trihalogenomethyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, přičemž uvedené substituenty reprezentuje (R')n, kde n znamená celé číslo od 1 do 4 a uvedené sloučeniny reprezentuje obecný vzorec (I-c), lze připravit odstraněním ochranných skupin z meziproduktu obecného vzorce (VI), ve kterém P znamená vhodnou ochrannou skupinu, jakou je například toluensulfonyloxyskupina, technikami, které jsou pro odstraňování ochranné skupiny v daném oboru známy, • · · · « ·♦· · · • « · • 4 například varem v reakčně inertním rozpouštědle, například vodě, methanolu nebo jejich směsi, v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného, pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R1 znamená atom vodíku, tj . sloučeniny, které jsou reprezentovány obecným vzorcem (I-d), lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (VII), ve kterém W1 znamená vhodnou odtržitelnou skupinu, například halogen, do reakce s aminoderivátem obecného vzorce (VIII) v reakčně inertním rozpouštědle, například 1,4-dioxanu v přítomnosti vhodné báze, jakou je například hydroxid sodný, triethylamin nebo N,N-diisopropylethylamín.
H + N“R2 /
H (VIII)
V případě, že R2 obsahuje hydroxyskupinu lze pro její přípravu běžně použít výše uvedenou reakci s chráněnou formou meziproduktu (VIII), přičemž hydroxyskupina nese vhodnou ochrannou skupinu P, kterou je například trialkylsilylová skupina, a následné odstranění ochranné skupiny známými postupy.
« ·
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R1 a R3 znamenají atom vodíku a R2 a Cs (R4R5R6R7Ra) zbytky jsou identické, t j. sloučeniny reprezentované obecným vzorcem (I-e), lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (IX), ve kterém W2 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, například halogen, do reakce s meziproduktem obecného vzorce (X) v reakčně inertním rozpouštědle, například 1,4-dioxanu.
H \ I
N—Ar
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R1 a R2 neznamenají atom vodíku a jsou reprezentovány substituentem Rr, resp. R2', t j. sloučeniny obecného vzorce (I-f-1), lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (XI) do reakce s meziproduktem obecného vzorce (XII), ve kterém W3 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, například halogen, v reakčně inertním rozpouštědle, například v Ν,Ν-dimethylformamidu nebo Ν,Ν-dimethylacetamidu, a v přítomnosti vhodné báze, například hydridu sodného nebo uhličitanu draselného.
· * · ♦ · ···· * t * » · · » * · · · *
V případě, kdy se meziprodukt (XII) omezuje na W3-Arr (ΧΙΙ-b) a R3 znamená atom vodíku, potom se reakční doba může nastavit za vzniku disubstituovaných analogů, reprezentovaných obecným vzorcem (I-f-2).
(ΧΙ-b) Ři' (ΧΠ-b)
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být dále pomocí v daném oboru známých transformačních reakcí převedeny na libovolné další sloučeniny tohoto obecného vzorce.
Například sloučeniny obecného vzorce (I-a) lze uvést do reakce s anhydridem obecného vzorce (XIII), ve kterém je R definováno tak, že -(C=O)-R je součástí definice R1 nebo R2, způsobem popsaným v Arch. Pharm. (Waldheim) 1986, 319, 275, takže dojde ke vzniku sloučenin obecného vzorce (I-g). V této reakci je kritickým parametrem doba refluxe. Čím delší je čas, tím nižší je výtěžek monosubstituovaných koncových produktů a tím vyšší je tvorba di- a, pokud je to možné, trisubstituovaných koncových produktů.
• · · · « · » * * · » » * · * ··*· * ··· * · · «·· t 4 ·« · ·· · ·
★ Pouze v případě, že R5 znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce (I—a) mohou rovněž obecného vzorce (XIV) v jakým je například N,Nbáze, například hydridu zreagovat s reakčním činidlem reakčně inertním rozpouštědle, dimethylformamid, v přítomnosti sodného.
(I-a) + R— N=C=O (XIV) o
Některé výše zmíněné meziprodukty jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny postupy, které jsou v daném oboru známé, zatímco další meziprodukty lze považovat za nové.
Meziprodukty obecného vzorce (II) lze připravit uvedením kyanoderivátu obecného vzorce (XV) do reakce s chloridem amonným (XVI) nebo jeho funkčním derivátem v reakčně inertním rozpouštědle, například toluenu a v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například trimethylaluminia.
L—CN + NHjCl (XV) (XVI) (II)
NH
Meziprodukty obecného vzorce (III) lze zpravidla připravit uvedením difenyl N-kyanokarbonimidátu obecného vzorce (XVII), který lze připravit způsobem, který popsal Webb R. L. a kol., J. Heterocyclic Chem., 19:1205 až 1206 do reakce s anilinovým derivátem obecného vzorce reakčně inertním rozpouštědle, například v (1982), (XVIIi:
N,N~ dimethylformamidu.
X Ί
(ΙΠ)
Meziprodukty obecného vzorce nejprve přípravou Grignardova (VII) lze připravit reakčního činidla meziproduktu obecného vzorce (XIX), ve kterém W4 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, například halogen, zejména bromid, v přítomnosti hořčíku v reakčně inertním rozpouštědle, například v diethyletheru, a následným uvedením Grignardova reakčního činidla do reakce s meziproduktem obecného vzorce (XX), ve kterém W5 znamená vhodnou odtržitelnou skupinu, například halogen, zejména chlorid, v reakčně inertním rozpouštědle, například benzenu, za vzniku meziproduktu obecného vzorce (XXI). Výše uvedenou reakci je možné běžně provádět pod inertní atmosférou, například argonovou atmosférou. Meziprodukt (XXI) lze izolovat z reakčního prostředí, nebo může in sítu dále zreagovat s meziproduktem obecného vzorce (XXII) v reakčně inertním rozpouštědle, například v 1,4-dioxanu a v přítomnosti vhodné báze, například diisopropylethanaminu, za vzniku meziproduktu obecného vzorce (VII). Meziprodukty obecného vzorce (VII) je možné považovat za nové.
w5
(XIX) (XX)
(XXI)
Meziprodukty obecného vzorce (XI) lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (XXIII) do reakce s meziproduktem obecného vzorce (XXIV) v reakčně inertním rozpouštědle, například v WzN-dimethylformamidu.
R'
R2
NH (XXIV)
H + L—C—N
H
(XI)
Sloučeniny obecného vzorce (I) a některé meziprodukty mají ve své struktuře jeden nebo několik stereogenických středů, přítomných v R nebo S konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce (I) , připravené výše popsanými postupy, lze syntetizovat jako směs stereoisomerních forem, zejména ve formě racemických směsí enantiomerů, které od sebe lze separovat dalšími, v daném oboru známými, rezolučními procesy. Racemické sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být reakcí s vhodnou chirální kyselinou převedeny na odpovídající diastereomerické solné formy. Uvedené diastereomerické solné formy se potom separují, například selektivní nebo frakční krystalizací a enantiomery se následně uvolní pomocí zásady. Alternativní způsoby separace enantiomerických forem sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují kapalinovou chromatografii, využívající chirální stacionární fázi. Uvedené čisté stereochemicky ísomerní formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereochemických isomerních forem příslušných výchozích materiálů, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky, V případě že je žádoucí steroisomer, je výhodné uvedenou sloučeninu syntetizovat stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby budou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.
Sloučeniny obecného vzorce (I) vykazují antiretrovirové vlastnosti, zejména proti viru (Human Immunodeficiency Virus) HIV, který je aetiologickým činidlem (Acquired Immune Deficiency Syndrome) AIDS u lidi. HIV vir přednostně infikuje lidské T-4 buňky a ničí je nebo mění jejich normální funkci, zejména koordinaci imunitního systému. To vždy vede ke snížení počtu T-4 buněk u » « • « v · * · * · M » · · · ·· ·· infikovaného pacienta, přičemž tyto buňky se navíc chovají abnormálně. Takže imunologický obranný systém je neschopen bojovat s infekcemi a novotvary a subjekt, infikovaný HIV, zpravidla umírá na běžné choroby, které využijí ztráty imunity pacienta, například na zápal plic nebo na rakovinu. Další příznaky, souvisejícími s HIV infekcí, zahrnují trombocytopenii, Kaposiho sarkom a infekci centrální nervové soustavy, která je charakteristická progresivní demyelinizací, která způsobuje demenci a příznaky progresivní dysartrie, ataxie a dezorientace. HIV infekce dále souvisí s periferní neuropatií, progresivní celkovou lymfadenopatií (PGL) a komplexem odvozeným z AIDS (ARC).
Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazuji aktivitu proti řetězcům HIV-1, které mají nekongenitální rezistenci proti v daném oboru známým nenukleosičovým reverzním transkripčním inhibitorům. Rovněž mají pouze malou nebo nemají vůbec žádnou afinitu k lidskému α-l kyselinovému glykoproteinu.
Díky jejich antiretrovirovým vlastnostem, zejména jejich anti-HIV vlastnostem, zejména díky jejich anti-HIV-1 aktivitě, jsou sloučeniny obecného vzorce (I), jejich farmaceuticky přijatelné soli a stereochemicky isomerní formy použitelné při léčení jedinců infikovaných HIV a rovněž mohou být u těchto jedinců použity jako prevence. Sloučeniny podle vynálezu mohou být obecně použity při léčení teplokrevných zvířat infikovaných viry, jejichž existence je mediovaná, nebo závisí na enzymové reverzní transkriptáze. Stavy, kterým lze předcházet nebo které lze léčit pomocí sloučenin podle vynálezu, zejména stavy související s HIV a dalšími patogenními retroviry, zahrnují AIDS, komplex odvozený z AIDS (ARC), progresivní celkovou lvmfadenopatii (PGL) a rovněž chronické poruchy CNS způsobené retroviry, například demenci, mediovanou HIV, a multiplexní sklerózu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použity jako léčivo proti výše zmíněným! stavům. Uvedené použití jako léčivo nebo způsob léčení zahrnují systematické podávání sloučeniny podle vynálezu v množství účinném pro boj se stavy souvisejícími s HIV a dalšími patogenními retrovíry, zejména HIV-1, subjektům infikovaným HIV.
Sloučeniny podle vynálezu lze pro účely podání formulovat do různých farmaceutických forem. Uvedené farmaceutické formy nebo kompozice je třeba považovat za nové a proto tedy představují další aspekt vynálezu. Rovněž příprava uvedených kompozic představuje další aspekt vynálezu. Jako vhodné kompozice lze citovat všechny kompozice, které se zpravidla používají pro systematické podávání účinných látek. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se účinné množství příslušné sloučeniny, případně v kyselinové adiční solné formě, představující účinnou složku smísí v dokonale promísené směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít celou řadu forem, přičemž konkrétní forma se zvolí v závislosti na zamýšlené formě přípravku. Tyto farmaceutické kompozice se podávají v jednotkových dávkových formách, vhodných zejména pro orální, rektální, perkutánní podání nebo pro podání pomocí parenterální injekce. Například při přípravě kompozic v orální dávkové formě lze použít jakékoliv obvykle používané farmaceutické médium. V případě orálních kapalných přípravků, například suspenzí, sirupů, elixírů a roztoků lze použít například vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod.; nebo v případě prášků, pilulek, • « · · · · · · · • t e ·♦ » ©··· kapslí a tablet lze použít pevné nosiče, například škroby, cukry, kaolín, maziva, pojivá, dezintegrační činidla. Vzhledem k jejich snadnému podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkové jednotkové formy, u kterých jsou evidentně použity pevné farmaceutické nosiče. V případě parenterálních kompozic bude nosič zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude představovat minimálně většinu objemu nosiče, a případně další složky, například prostředky usnadňující rozpustnost. Mohou být například připraveny injektovatelné formy, ve kterých nosič obsahuje solný roztok, glukózový roztok nebo směs solného roztoku a glukózového roztoku. Rovněž lze připravit injektovatelné suspenze, ve kterých se mohou použít vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a další složky. Dalšími použitelnými formami jsou pevné formy přípravků, které mají být krátce před použitím převedeny na kapalnou formu přípravku. V kompozicích, vhodných pro perkutánní podání, může nosič případně obsahovat činidlo pro zlepšení pronikání a/nebo vhodné smáčecí činidlo, případně v kombinaci s malým množstvím dalších vhodných aditiv jakékoliv povahy za předpokladu, že tato aditiva nebudou způsobovat podstatnější podráždění pokožky.
Pro usnadnění podání a jednotnost dávky je zvláště výhodné formulovat výše popsané farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě. Výraz „jednotková dávková forma, jak je zde použit, označuje fyzikálně diskrétní jednotky, vhodné jako unitární dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočtené tak, aby ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem poskytlo požadovaný terapeutický účinek. Příkladem takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně drážkami « * ··« · · · ··· B * * « ♦ > » · · · opatřených nebo potažených tablet), pilulky, prášková balení, vafle, injektovatelné roztoky nebo suspenze apod. a jejích segregované množiny.
Odborníci, zabývající se léčením infekce HIV, jsou na základě výsledků testů, které obsahuje tato přihláška vynálezu, schopni určit účinné denní dávky sloučeniny podle vynálezu. Obecně se za účinné denní množství považuje 0,01 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,1 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Je vhodné denní dávku rozdělit na dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek, které budou podány ve vhodných časových intervalech v průběhu celého dne. Uvedené dílčí dávky mohou být formulovány například tak, aby obsahovaly 1 až 1000 mg a výhodně 5 až 200 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.
Konkrétní dávka a četnost podání závisí na volbě příslušné sloučeniny obecného vzorce (I), konkrétním onemocnění, které má být léčeno, vážnosti onemocnění, věku, hmotnosti a obecném fyzickém stavu konkrétního pacienta a stejně tak na další aplikované medikaci, která je odborníku v daném oboru známa. Navíc je evidentní, že uvedené účinné denní množství lze zvýšit nebo snížit v závislosti na odezvě ošetřovaného subjektu a/nebo v závislosti na zhodnocení ošetřujícího lékaře, předepisujícího sloučeniny podle vynálezu. Účinné denní množství, které se pohybuje ve výše zmíněných rozmezích, je tedy pouze obecným vodítkem a nikterak neomezuje rozsah použití vynálezu.
Jako léčivo lze rovněž použít kombinaci antiretrovirové sloučeniny a sloučeniny obecného vzorce (I). Vynález se tedy rovněž týká produktu obsahujícího (a) • · · · sloučeninu obecného vzorce (I) a (b) další antiretrovirovou sloučeninu, který představuje kombinovaný přípravek pro současné, samostatné nebo postupné použití při léčení, směrovaném proti HIV. Tyto odlišné účinné látky mohou být sloučeny v jediném přípravku spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Uvedenými dalšími antiretrovirovými sloučeninami mohou být známé antiretrovirové sloučeniny, například inhibitory nukleosidové reverzní transkriptázy, např. zidovudine (3'-azido-3'-deoxythymidin, AZT), didanosine (dideoxyinosin, ddl), zalcitabine (dideoxycytidín, ddC) nebo lamivudine (3'-thia-2'-3'-dideoxycytidín, 3TC) apod.; inhibitory nenukleosidové reverzní transkriptázy, například suramin, pentamidin, thymopentin, castanospermin, dextran (dextransulfát), foscarnet-nátrium (fosfonoformiát trisodný), nevirapine (ll-cyklopropyl-5,11díhydro-4-methyl-6 V-dipyrido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-6on), tacrine (tetrahydroaminoakridin) apod.; sloučeniny typu TIBO (tetrahydro-imídazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin2-(lH)on a thíon), například (S)-8-chloro-4,5,6,7tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1jk][1,4]-benzodiazepin-2-(1H)-thíon; sloučeniny typu a-APA (a-anilinofenylacetamid) například a-[(2-nitrofenyl)amino]2,6-dichlorobenzenacetamid apod.; TAT inhibitory, například RO-5-3335 apod.; proteázové inhibitory, například indinavír, ritanovir, saquinovir apod., imunomodulační činidla, například levamisol apod..
Je třeba upozornit, že následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
« I
Příklady provedení vynálezu
Výraz „RT, jak je zde použit, znamená pokojovou teplotu, výraz „DMC znamená dichloromethan, výraz „DMF znamená Ν,Ν-dimethylformamid a výraz ACN znamená acetonitril.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A.1
a) Směs 4-kyano-anilinu (2,48 g) a difenylu N-kyanokarbonímidátu (5,0 g) v DMF (25 ml) se míchala 20 hodin při 110°C pod proudícím argonem. Do směsi se přidala voda a výsledná sraženina se odfiltrovala a poskytla hnědavou pevnou látku. Tato frakce se rekrystalizovala z ACN. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,67 g (30 %) fenyl N'-kyano-W-(4-kyanofenyl)karbamimidátu (meziprodukt 1). Podobným způsobem se připravil fenyl W'-cyanoN-(3-kyanofenyl)karbamimídát (meziprodukt 2); fenyl N'-cyano-M- (4-chlorofenyl)karbamimidát (meziprodukt 3) a O-fenyl N'-kyano-N,N-dimethylkarbaimidát (meziprodukt 7).
b) Směs meziproduktu (7) (0,01746 molu) a 2,6díchloro-benzenethanimidamidu (0,01746 molu) v DMF se míchala 24 hodin při 85°C. Po ochlazení se reakční směs prudce ochladila přidáním H2O. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla výtěžek, který činil 5,00 g (96,0 %)
6-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-N2-dimethyl-l, 3,5-triazin2,4-diaminu (meziprodukt 31).
Příklad A.2
a) Směs NH4C1 (2,55 g) v toluenu (100 ml) se míchala a ochladila v ledové lázni pod proudem argonu. Přidala se směs A1(CH3)3 a toluenu (23,9 ml; 2,0M) a výsledná směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Přidal se
5-chloro-l-[(4-methylfenyl)-sulfonyl] -lH-indol-4-acetonitril, který mohl být připraven způsobem, který popsal Matsomoto a kol., Heterocycles, 24(11),3157 až 3162 (1986), (3,0 g) a reakční směs se míchal 24 hodin při 80°C. Potom se reakční směs nalila do suspenze 96 g silikagelu v DMC (200 ml), míchala, přefiltrovala, filtrační koláč se promyl methanolem (400 ml) a po odpaření rozpouštědla poskytl 5,35 g bílé pevné látky. Pevná látka se rozpustila v DCM, promyla 3N NaOH, vysušila uhličitanem draselným, přefiltrovala a filtrát po odpaření poskytl 2,80 g (89 % bílé pevné látky) 5-chloro-l-[ (4-methylfenyl) sulfonyl]-lJíindol-4-ethanimidamidu (meziproduktu 4).
b) Směs meziproduktu (4) (2,61 g) a meziproduktu (1) (1,89 g) v DMF (25 ml) se míchala 24 hodin při 65°C pod proudem argonu. Pozvolna se přidala voda a odfiltrovaná sraženina poskytla 3,55 g ne zcela bílé pevné látky. Pevná látka se míchala v ACN, vařeném pod zpětným chladičem, ochladila a po přefiltrování poskytla 2,54 g (66 %) bílé pevné látky. 0,30 g vzorku se rektystalizovalo v methanolu. Vzniklá sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,28 g (62 %, bílá pevná látka) 4-[[4-amino-6-[(4kyanofenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl] methyl]-5-chloro-l[(4-methylfenyl)sulfonyl]-ΙΗ-indolu (meziproduktu 5).
Tabulka 1 uvádí meziprodukty, které se připravily postupem, popsaným v přikladu A.2a.
• ·
Tabulka 1
Ra
Rb nh2 nh
Mezipr. č. Ra Rb
8 H 3-methoxyfenyl
9 H 3-ethoxyfenvl
10 H 3,5-dimethylfenyl
11 H 2,3-dimethoxyfenyl
12 H 2,5-difluorofenyl
13 H 2,3,6-trifluorofenyl
14 H 3,5-dimethoxyfenyl
15 H 2,3,5,6-tetramethylfenyl
16 H 3,5-(trifluoromethyl)-fenyl
17 H 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)-fenyl
18 H 3,5-difluorofenyl
19 H 2-methoxy-5-(methylkarbonyl)-fenyl
20 H CH2-CH=C(CH3)2
21 H CH=C(CH3)2
22 - H CH2-CH=C(C2H5)2
23 H 2,3,6-trichlorofenyl
24 — 2,6-dichlorofenyl
25 H 3-(trifluoromethoxy)-fenyl
26 H 2,5-dimethoxy-fenyl
• · » »«« »·· · * · ·· » ·· · ·· ··
Příklad A.3
Jodomethan (1,76 ml) se přidal do 4-kyanofenylthiomočoviny (5,0 g) v acetonu (100 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Získaná sraženina se odfiltrovala, vysušila a rozpustila v DMC. Organický roztok se promyl přebytkem NH3 (vodným roztokem), vysušil pomocí uhličitanu draselného, přefiltroval a po odpaření rozpouštědla poskytl 4,53 g (84 % bílé pevné látky) methyl ΛΓ-(4-kyanofenyl)-karbamimidothioátu (meziproduktu 6).
Příklad A.4
a) Roztok 2(bromomethyl)-1,3-dichlorobenzenu (přibližně 10%, 0,383 molu) v diethyletheru (240 ml) se přidal pod argonem do hořčíku (0,383 molu) v diethyletheru (240 ml). Po zahájení reakce se přidal zbytek 2-(bromomethyl)-1,3~ dichlorobenzenu v diethyletheru. Roztok se míchal 2,5 hodiny při pokojové teplotě a následně se pomocí kanyly přidal do roztoku 2,4,6-trichloro-l,3,5-triazinu (0,319 molu) v benzenu (480 ml), zatímco se udržovala teplota pod 15°C. Reakční směs se míchala jednu hodinu v ledové lázní, a následně 2 hodiny při pokojové teplotě. Potom se přidal roztok 4-amino-benzonitrilu (0,351 molu) v Ν,Ν-diísopropylethylaminu (61,0 ml) a 1,4-dioxanu (500 ml) a reakční směs se míchala 40 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidala voda a ethylacetát. Po promíchání roztoku se pevná látka odfiltrovala, promyla ethylacetátem a vodou a poskytla 129,9 g 4-[[4-chloro6[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (meziproduktu 27; teplota tání 243 až 244°C).
• · · · · · · ·· ·· · · » · · 4 » « 4 · · * ·· « ·· · 44 »»
Podobným způsobem se připravil 4-[[4-chloro-6[(2,4dichlorofenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (meziprodukt 28) a 4-[[4-chloro-6[(2-chlorofenyl)methyl]1.3.5- triazin-2-yl]amino]benzonitril (meziprodukt 29).
b) 2,4-díchloro-6-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-1,3,5triazin (meziprodukt 30) se připravil způsobem, popsaným v příkladu A.4a, ale skončilo se před přidáním 4-aminobenzonitrilu.
B. Příprava konečných sloučenin
Příklad B.l
a) Meziprodukt(1) (1,66 g) se přidal do roztoku
2,6-dichlorobenzenethanimidamídu (1,29 g) v DMF (13 ml). Reakční směs se míchala tři dny při pokojové teplotě a následně dva dny pří teplotě 60 SC pod proudem argonu. Potom se přidala voda a vzniklá sraženina se odfiltrovala. Tato frakce se refluxovala v ACN (500 ml), ochladil, sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,58 g (67 % bílé pevné látky) 4-[[4-amino-6[(2,6-dichlorofenyl)methyl]1.3.5- triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 1).
b) Sloučenina (1) (0,00135 molu) se smísila s anhydridem kyseliny octové (20 ml) a získaná směs se ohřála a vařila 10 minut pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně odstranila z olejové lázně a ochladila na pokojovou teplotu. Sraženina se odfiltrovala a poskytla 0,25 g (45 %) N-[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2yl]-acetamidu (sloučenina 22).
• 4
• 4 4*4 • · · 4 4 4 44 • 4« 44 · 4*4· 4 • « 4 4 4 4 4 • 444 4444
Prodloužení refluxní doby vedlo k tomu, že došlo ke tvorbě disubstituovaného (sloučenina 40) a trisubstituovaného (sloučenina 41) analogu sloučeniny 22.
Příklad B.2
Methanol (120 ml) se přidal do směsi meziproduktu (5) (2,35 g) a K2CO3 (9,19 g) ve vodě (40 ml) . Získaná reakční směs se míchala a vařila 19 hodin pod argonem, pod zpětným chladičem. Přidala se voda (120 ml) a sraženina se po odfiltrování čistila pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční soustava: DMC/2-propanon 90/10).
Shromáždily se dvě požadované frakce, ze kterých se odpařilo rozpouštědlo. První frakční skupina se suspendovala v ACN, ochladila, odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,75 g (45 % bílé pevné látky) 4-[(4-amino-6[(5chloro-lA-indol-4-yl)methyl]-1, 3, 5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 8, teplota tání 267 až 268°C). Druhá frakční skupina poskytla 0,15 g 4-[[4-amino-6[(5-chloro-lHindol-4-yl)methyl]-1,3,5-triazín-2-yl]amino]benzamidu (sloučenina 9). Po 24 hodinách při pokojové teplotě se vodný filtrát odfiltroval a poskytl 0,25 g sloučeniny(9). Obě frakce sloučeniny 9 se sloučily, rozpustily v 500 ml methanolu vařeného pod zpětným chladičem, ještě horké se přefiltrovaly a filtrát se zahustil na 50 ml, ochladil, přefiltroval a po vysušení poskytl 0,25 g (14 %) 4- [ [4-amino-6 [ (5-chloro-lJí-indol-4-yl)methyl] -1,3,5triazin-2-yl]amino]benzamidu (sloučenina 9, teplota tání 204 až 205°C).
Příklad Β.3
Směs sloučeniny (1) (1,0 g) a hydridu sodného (0,11 g) v DMF (20 ml) se míchala 20 minut při pokojové teplotě pod proudem argonu. Potom se po kapkách, v průběhu 30 minut, přidal 2-isokyanátopropan (0,27 ml) a reakční směs se nechala přes noc míchat při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se přidala voda. Zbytek se přefiltroval, promyl vodou a diethyletherem a rekrystalizoval z
1,4-dioxanu. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,95 g (85,1 %) N- [4-[ (4-kyano-fenyl)amino]-6[(2,6-dichloro-fenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]-Ν'-(1methylethyl)-močo-viny (sloučeniny 6, teplota tání 267 až 268°C) .
Příklad B.4
Směs N- [amino(methylamino)methyl]-2,6-dichloro-benzenacetamídu (4,15 g) a meziproduktu 6 (3,05 g) v DMF (25 ml) se míchala a vařila 20 hodin pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustil v DMF (25 ml), ohřál na 80°C, při této teplotě se udržoval 16 hodin a následně při teplotě 100 až 108°C dalších 66 hodin. Reakční směs se ochladila, rychle ochladila vodou, extrahovala diethyletherem a promyla naředěným NaOH, vodou, solankou a vysušila nad K2CO3. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyčistil pomocí sloupcové chromatografie, rekrystalizoval z 2-propanolu a nakonec z methanolu, čímž se získalo 0,78 g (12,6 %) 4-[ [4-[(2,6-dichlorofenyl)-methyl]-6-(methylamino)-1, 3, 5-triazin-2-yl] aminojbenzonitrilu (sloučenina 7, teplota tání 229 až 230°C).
Příklad B.5
a) Meziprodukt (27) (0,00423 molu), 2-amino-acetamid (0,00431 molu), 1,4-dioxan (20 ml) a Ν,Ν-diisopropylethvlamin (0,00862 molu) se smísily a míchaly 16 hodin při pokojové teplotě pod argonem. Reakční směs se prudce ochladila vodou a přefiltrovala. Zbytek se promyl vodou, přefiltroval a rekrystalizoval z ACN (200 ml). Po filtraci a vysušení poskytla sraženina výtěžek 0,75 g (41,4 %) [N-[4-[ (4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-čichlorofenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]]aminoacetamidu (sloučeniny 14) .
b) 4-[[4-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-6-hydrazino1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (sloučenina 15) se připravil způsobem, analogickým se způsobem, popsaným v příkladu B.5a, ale bez použití Ν,Ν-diisopropylethylaminu.
Příklad B.6
a) Meziprodukt (27) (0,0128 molu), 1,4-dioxan (50 ml) a O-(trimethylsilyl)hydroxylamin (0,134 molu) se smísil pod argonem. Reakční směs se míchala 20 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila a přidal se DMC (50 ml), NaOH (IN; 50 ml) a HCI (IN; 100 ml) . Roztok se míchal jednu hodinu. Vytvořená sraženina se odfiltrovala a rekrystalizovala z methanolu. Sraženina se opět odfiltrovala a po vysušení poskytla 2,96 g (59,8 %) monohydrátu 4- [ [4-[(2,6-dichlorofenyl·)methyl]-6-(hydroxyamino) -1,3,5-triazin-2-yl] amino]benzonitrilmonohydrochloridu (sloučeniny 21).
b) Sloučenina (21) (0,00227 molu) se míchala v ethylacetátu (50 ml). Směs se promyla NaHCO3 (50 ml nasyceného roztoku) a posléze solankou, vysušila, přefiltrovala a odpařováním se zbavila rozpouštědla. Zbytek se krystalizoval z methanolu, odfiltroval a po vysušení poskytl 0,60 g (70,6 %) 4-[[4-[(2, 6-dichlorofenyl)methyl]6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučeniny 33).
Příklad B.7
Směs meziproduktu (30) (0,068 molu) a 4-aminobenzonitrilu (0,0420 molu) v 1,4-dioxanu (100 ml) se míchala a vařila 16 hodin pod argonem, pod zpětným chladičem. Horká reakční směs se přefiltrovala a výsledný filtrát se zahustil. Zbytek se rozpustil v DMC (30 ml). Sraženina se odfiltrovala a rekrystalizovala z ACN (250 ml). Po ochlazení na pokojovou teplotu se filtrát zahustil. Zbytek se rozfázoval mezí DCM/NaOH (3N), Výsledný roztok se vysušil nad K2CO3, přefiltroval a zbavil rozpouštědla. Zbytek se rekrystalizoval z CH3OH. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,00 g (5,0 %) N,N'-[6-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]1,3, 5-triazin-2, 4diyljbis[4-aminobenzonitrilu] (sloučeninu 11).
Příklad B.8
a) DMF (9,0 ml) a meziprodukt (31) (0, 00295 molu) se pod argonem přidal do hydridu sodného (0,00354 molu). Po desetiminutovém míchání se do reakční směsi přidal 4-fluorobenzonitril (0,00301 molu), směs se ohřála na 80°C a pří této teplotě se udržovala 3,5 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs prudce ochladila vodou. Sraženina se odfiltrovala, vysušila a čistila pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční činidlo: DCM) . Požadované frakce se sebraly a po odpaření rozpouštědla poskytly 4-[[4-[(2, 6-dichloro-fenyl)methyl]-6(dímethylamíno)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril (sloučeninu 10).
b) Meziprodukt (31)(0,00671 molu), dimethylacetamid (20 ml), 4-fluorobenzonitril (0,01007 molu) a K2CO3 (0,02685 molu) se smísil a vařil 4 hodiny pod argonem, pod zpětným chladičem. Po celonočním varu pod zpětným chladičem a za stálého míchání se reakční směs prudce ochladila vodou a extrahovala pomocí DCM. Separovaná organická vrstva se promyla solankou, vysušila, přefiltrovala a zbavila rozpouštědla. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: DCM). Požadované frakce se sebraly a zbytek po odpaření rozpouštědla se krystalizoval z CH3OH, rekrystalizoval z ACN a nakonec ošetřil CH3OH. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,32 g 4,4'-[ [4-[(2,6díchlorofenyl)methyl]-6-(dímethylamíno)-1,3,5-triazín-2yl]imino]bisbenzonítrilu (sloučeniny 38).
Příklad B.9
Roztok hydridu sodného (0,00195 molu) v DMF (7 ml) se přidal do sloučeniny (1) (0,00186 molu) a výsledný roztok se míchal 5 minut pod argonem. Potom se přidal methylester kyseliny chlorooctové (0,0186 molu), reakční směs se ohřála na 70°C a při této teplotě se udržovala 19 hodin. Reakční směs se prudce ochladila vodou a výsledná pevná látka se odfiltrovala. Zbytek se ošetřil horkým ACN a ještě horký se přefiltroval. Zbytek z ochlazeného filtrátu se rekrystalizoval· z 1,4-dioxanu. Sraženina se odfiltrovala a poskytla 0,16 g (19,4 %) methyl N-(4-kyanofenyl)-N- [4amino-6-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-1,3, 5-triazin-2yljglycinu (sloučeniny 39).
Příklad B.10
Hydrid sodný (0,00150 molu), ACN (5 ml), sloučenina (1) (0,00135 molu) v 1,4-dioxanu (10 ml) a ACN (10 ml) se smísil pod argonem. Roztok se míchal 1 hodinu. Do roztoku se přidal l-chloro-3-isokyanáto-propan (0,00137 molu). Reakční směs se míchala 1 hodinu. Přidal se 1-methylpyrrolidinon (10 ml). Reakční směs se míchala 16 hodin a po uplynutí této doby se zahustila. Koncentrát se rozfázoval mezi DCM a H20. Výsledný roztok se přefiltroval, vysušil nad K2CO3, přefiltroval, zahustil a získaný zbytek se ošetřil amoniakem v 1,4-dioxanu (12 ml, 0,5M) a ohřál pod tlakem na 55°C. Výsledný roztok se zahustil a dále čistil mžikovou chromatografií (eluční soustava: DCM/CH30H 95/5) . Čisté frakce se sebraly a po odpaření rozpouštědla poskytly 0,12 g (18,9 %) N-[3-[[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6dichlorofenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]aminojpropyl]močoviny (sloučeniny 23).
Příklad B.ll
NaOH (0,0128 molu), 1,4-dioxan (5 ml) a guanidin (0,0128 molu) se smísil a míchal 5 minut pod argonem při pokojové teplotě. Potom se do reakční směsi přidal meziprodukt (27) (0,00128 molu) a směs se míchala 16 hodin pří pokojové teplotě. Po uplynutí uvedené doby se reakční směs prudce ochladila vodou a míchala. Výsledná sraženina se odfiltrovala a zbytek se míchal v methanolu, který se vařil pod zpětným chladičem, ochladil a po přefiltrování poskytl 0,34 g (64,3 %) N- [4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6dichloro-fenyl}methyl]-1,3, 5-triazín-2-yl]guanidinu (sloučeniny 20).
Příklad B.12
Směs meziproduktu (27), 3-amino-l,2-propandiolu (0,00563 molu) v 1,4-dioxanu (10 ml) a 1-methylpyrrolidinonu (2 ml) se míchala pod argonem při pokojové teplotě 48 hodin. Reakční směs se zahustila, prudce ochladila pomocí směsi DCM a H20 a míchala. Sraženina se odfiltrovala a poskytla 1,12 g (86,9 %) (+)-4-[[4-[(2,6dichlorofenyl)methyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-1,3,5triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučeniny 26).
Příklad B.13
Sloučenina (1) (0,0016 molu) a 1, l-dimethoxy-N,Ndimethylmethanamin (21 ml) se smísila a intenzívně míchala 8 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se přefiltrovala a ochlazená pevná látka se promyla etherem (frakce A) . Další sloučenina se získala zahuštěním filtrátu (frakce B) . Frakce A a B se sloučily a rekrystalizovaly z ethanolu a poskytly 0,15 g 4-[[4-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-β-[ [ {di• · « · • » methylamino]methylen]amino]-1, 3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučeniny 62).
Příklad B.14
Roztok sloučeniny (13) (0,000519 molu), LiOH.H2O (0,000571 molu), methanolu (5,0 ml) a H20 (5,0 ml) se míchal 16 hodin pod argonem při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila, opět rozpustila ve vodě, okyselila přidáním l,0N HCI (0,52 ml) a míchala 3 dny. Potom se roztok přefiltroval a do filtrátu se přidala v přebytku l,0N HCI a CH3OH, a roztok se míchal dalších 16 hodin. Výsledná sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,18 g (72,7 %) N-[4-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[ (2,6dichloro-fenyl)methyl]-1,3, 5-triazin-2-yl]glycinu (sloučeniny 16).
Příklad B.15
Směs sloučeniny (32) (0,00378 molu) v NH3 v dioxanu (50 ml), se ohřála v tlakové nádobě na 85°C a při této teplotě se udržovala 9 dnů. Po odpaření rozpouštědla se získaný zbytek rozfázoval mezi DCM a H20. Organická vrstva se přefiltrovala, promyla ethanolem, zahustila na ± 25 ml a po přefiltrování poskytla 0,54 g (30,3 %) (±)-2-[[4-[(4kyanofenyl)amino]-6-[(2, 6-dichlorofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino-4-hydroxybutanamidu (sloučeniny 34).
Příklad B.16
Roztok meziproduktu (27) v dimethylsulfoxidu se ošetřil najednou NaN3 a míchal 28 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se nalila na led a následně přefiltrovala. Sraženina se promyla studenou vodou a po rekrystalizací z ACN poskytla 0,46 g 4-[(4-azido-DL(2,6dichlorofenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučeniny 68).
V tabulkách 2 až 5 jsou shrnuty sloučeniny, které byly připraveny v jednom z výše uvedených příkladů.
Tabulka 2
Cl R3
Sl. č. Př. č. R1 R2 R3 forma soli
1 B.la H H H
6 B.3 H C(=O)N(CH3)2 H
7 B.4 H ch3 H
10 B.8a ch3 ch3 H
11 B.7 H -O-™ H
12 B.5a CH2CH3 ch2ch3 H
13 B.5a H CH2C(=O)OCH3 H
14 B,5a H CH2C(=O)NH2 H
15 B.5b H nh2 H
16 B14 H CH2C(=O)OH H
4
Sl. č. Př. č. Rl R2 R3 forma soli/ stereochem.
17 B.5a H 0 CH-.-CH, H (S) forma
-CH
CHvCH, 0 CH:-CHj
18 B.5b H (CH2)2OH H
19 20 B.5b Bil H H (CH2)2NH2 H,N / H H H
21 B.5b H OH H HC1.H2O
B.óa
22 B.lb H C(=O)CH3 H
23 B.10 H (CH2)3NHC(=O)NH2 H
24 B.5b H (CH2)4OH H
25 B.5b H (CH2)3OH H
26 B12 H CH2CH(OH)CH2OH H
27 B.5b H (CHdO(CHJ2OH H
28 Bil H ΗΛ C=Ns / H H
29 B.5b H (CH2)2N(CH3)2 H
30 B.5b H (CH2)3NH2 H
31 B.5b H (CH2)3N(CH3)2 H
32 B.5a H 0 Λ H
33 B.5b H OH H
34 B.6b B15 H a XCH, ,OH CH 'CH, ο^'νη2 H
35 B.5b H 'CH2 s H
36 Bil H och3 H
37 B.lb H C(=O)OCH2CH3 H
38 B.8b CH3 ch3 -O-™
39 B.9 H H -CH2C(=O)OCH3
« * • · · · »· · » «· ·«
Sl. č. Př. č. R1 R2 R3 forma soli
40 B.lb H C(=O)CH3 -C(=O)CH3
41 B.lb C(=O)OCH2CH3 C(=O)OCH2CH3 -C(=O)OCH2CH3
42 B.lb C(=O)CH3 C(=O)CH3 -C(=O)CH3
43 B.lb H C(=O)OCH2CH3 -C(=O)OCH2CH3
Tabulka 3
Re H
Sl. č. Př. č. R1 Rb Rc Rd Re
2 B.la H H H H H
3 B.la H H H H Cl
44 B.la Cl H H Cl Cl
45 B.la H H H ocf3 H
46 B.la H OCHi H H OCH3
47 B.la H H H och3 H
48 B.la H H H och2ch3 H
49 B.la H ch3 H H ch3
50 B.la H H H och3 och3
51 B.la H F H H F
52 B.la :F F H H F
53 B.la H och3 H och3 H
54 B.la ch3 ch3 H ch3 ch3
55 B.la H Br H H och3
56 B.la H cf3 H H cf3
57 B.la H ch3 H H ch3
58 B.la F H H H cf3
59 B.la H F H F H
60 B.la H C(=O)CH3 H H OCHj
66 B.5b H H Cl H Cl
67 B.5b H H F H Cl
·♦ ·
Tabulka 4
Sl. č. Př, č. R nr‘r2 Ra Rc R5 R6 forma, soli
4 B.la H nh2 Cl H CN H
5 B.la H nh2 Cl H H Cl
61 B.la - nh2 Cl H H CN HC1.C2H5OH
62 B13 H N=CH-N(CHj)2 Cl H
68 B.16 H n3 Cl H H CN
69 B.6a H NHOH H Cl H CN
70 B.6a H NHOH H F H CN
Tabulka 5
nh2
Sl. Č. Př. č. L R6
8 B.2 Ι» \ H -CN
9 B.2 1 CH, ťo \ H -CONH2
63 (CH2)2CH=C(CH3)2 CN
64 CH2CH=C(CH3)2 CN
65 (CH2)2CH=C(C2H5)2 CN
C. Farmakologický příklad
Příklad C.l
Pro in vitro vyhodnocení anti-HIV činidel se použil rychlý, citlivý a automatizovaný testovací postup. HIV-1 transformovaná T4-buněčná linie, MT-4, u níž se již dříve zjistilo (Koyanagi a kol., Int. J. Cancer, 3 6, 445 až 451, 1985), že je vysoce citlivá a permisivní, pokud jde o infekci HIV, slouží jako cílená buněčná linie. Inhibice cytopatického účinku, indukovaného HIV, se použila jako koncový bod. Životaschopnost, jak HlV-infikovaných tak simulované infikovaných buněk, se stanovila spektrofotometricky přes in šitu redukci 3-(4,5dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Padesátiprocentní cytotoxická koncentrace (CC50 v μΜ) byla definována jako koncentrace sloučeniny, která z padesáti procent redukovala absorbanci simulované infikovaného kontrolního vzorku. Procenticky vyjádřená ochrana, dosažená pomocí testované sloučeniny u buněk, infikovaných HIV, se vypočetla pomocí následujícího vzorce:
(OPT)HIV - (OPC)HIV (ODc)mOCK - (°dc)hiv vyjádřeno v % přičemž (ODT)mv znamená optickou hustotu, měřenou pro danou koncentraci testované sloučeniny v HlV-infikovaných buňkách; (ODJhiv znamená optickou hustotu, měřenou pro kontrolní neošetřené HIV infikované buňky; (ODCt)mock znamená optickou hustotu, měřenou pro kontrolní neošetřené simulované infikované buňky; všechny hodnoty optické • » • <
• · « « · · · hustoty se stanovovaly při 540 nm. Dávka poskytuje padesátiprocentní ochranu, pokud se podle výše uvedeného vzorce vypočte padesátiprocentní inhibiční koncentrace (IC50 v μΜ) , Poměr CC50 až IC5o se definuje jako index selektivity (SI). Ukázalo se, že sloučeniny obecného vzorce (I) účinné inhibují HIV-1. Příslušné IC50, CC50 a SI hodnoty jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 6; čísla v závorkách ve sloupcích „IC5o (μΜ) a „CC50 (μΜ) uvádí počet experimentů, použitých pro výpočet středních hodnot IC50 a CC50.
0
0 «
Tabulka 6
SI č. ICso(mM) CC50 (μΜ) Sí
1 0.002 (96) >100(200) >42553
2 0.29(10) >100 (59) >350
3 0.013 (12) 51.6(74) 3972
4 0.24(10) 53.6 (59) 224
5 0.017(13) 47.5 (71) 2793
6 0.380(6) >100(30) >263
7 0.01 (II) >100 (53) >14285
8 0.3 (28) 14.4(122) 4806
9 0.066 (12) 54.4 (60) 830
10 0.17(5) >100(32) >602
11 >10.4 (4) 6.0(17) <1
12 8.1 (4) >20(1) >2
13 0.11 (6) >20(1) >178
14 0.031 (5) 9.1(1) 293
15 0.061 (7) 44.6 (6) 732
16 2.8(9) 79.9 (6) 28
17 4.3 (4) >20 (2) >4
18 0.001 (4) >20 (2) >2030
19 0.013(3) 10.4(1) 810
20 >100(5) 4.3 (2) <1
21 0.002 (18) 8.9(11) 4924
22 0.014(7) >100(7) >6993
23 0.34(3) 36.7(2) 106
24 0.068 (3) 36.1(2) 529
25 0.029 (3) 51.6(2) 1773
26 0.068 (3) 59.7 (2) 883
27 0.056 (2) 46.8 (2) 837
28 0.003 (3) >100(1) >37037
29 0.005 (3) 8.7(1) 1741
30 0.04 (3) 16.5(1) 1 416
S1 č. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
31 0.019(2) 9.6(1) 506
32 2-0(1) 83.4 (2) 42
33 0.002 (4) 14.1 (2) 6272
34 0.057 (3) 42.3(2) 746
35 0.70(3) 53.0(2) 75
36 0.005 (4) 40.9 (2) 8097
37 0.011.(4) 85.0(2) 7948
38 >100(3) >100(11) -
39 0.078 (5) >20(1) >256
40 0.002 (4) >100 (2) >41666
41 0.013(4) 40.2(2) 3125
44 0.003 (16) >100(63) >35087
45 0.43 (2) >100 (2) >233
46 0.040(3) >100(1) >2506
47 0.082 (6) >20(1) >243
48 0.074 (6) >20(1) >269
49 0.091 (6) >20(1) >220
50 0.079 (4) >20(1) >252
51 0.031 (4) >20(1) >640
52 0.003 (4) - >220
53 0.41 (6) >20 (1) >48
54 0.005 (9) 43.8(6) 9515
55 0.052 (10) >20 (7) >384
56 >74.4 (9) > 100(7) -
57 0.003 (9) 36.8 (6) 11883
58 0.014(8) 20 (6) 1418
59 0.42 (6) >100 (4) >241
60 0.039(8) 71.4 (7) 1841
61 6.9 (9) 53.4(8) 7
62 0.002 (9) >100(7) >41666
• * * · · * · · * · ♦ * · ·» « · * « · · ··· ··« ·» * *♦ · ·· «·
D. Příklady kompozic
Následující formulace mají ilustrovat typické farmaceutické kompozice podle vynálezu, vhodné pro systematické nebo topické podání zvířatům a lidským subjektům.
Výraz „účinná složka (A.I. - active ingredient), jak je zde uveden, označuje sloučeninu obecného vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl.
Příklad D.l: tablety potažené fólií
Příprava jádra tablety
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promíchala a potom humidifikovala roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvínylpyrrolidonu v přibližně 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prosila, vysušila a opět prosila. Potom se přidalo 100 g mikrokrystalícké celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vše se dobře promísilo a slisovalo do tablet. Tímto způsobem se získalo 10 000 tablet, z nichž každá obsahovala 10 mg účinné složky.
Povlak
Do roztok 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidalo 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichloromethanu. Potom se přidalo 7 5 ml dichloromethanu a • · « · · · · • · *
2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichloromethanu. Poslední jmenovaný roztok se přidal do dříve jmenovaného roztoku a posléze se přidalo 2,5 g oktandekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze a vše se homogenizovalo. Jádra tablet se potáhla takto získanou směsí v potahovacím zařízení.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY « Λ · * * * « « · · · · · « * * · · «· A ·« · · · · · qs-qq- její farmaceuticky přijatelná kyselinová adiční sůl a stereochemické isomerní formy, ve kterých
    R1 a R2 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alykloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, monoalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dihydro-2(3H}-furanon, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, který je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý se nezávisle zvolí z množiny zahrnující aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylaminoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy • 0 * · 0 · uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylovou skupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a thienylovou skupinu; nebo
    R1 a Fk mohou společně tvořit pyrrolidínylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, azidoskupinu nebo mono- nebo di (Ci-&alkyl) amino -Ci-4alkylidenovou skupinu;
    R3 znamená atom vodíku, Ar1, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
    R4, R5, Rs, R7 a Rs se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, halogenoskupinu,
    alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku , kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu , aminoskupinu, trihalogenomethylovou skupinu nebo trihalogeno- methyloxyskupinu; L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo L znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
    která je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle zvolí z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; indolylové skupiny nebo indolylové • » · · « * · · · · · · · • · * · · · * · · · skupiny substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, které se nezávisle zvolí z halogenoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupíny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trinalogenomethylové skupiny, trihaiogenomethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, fenylové skupiny, nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, které se nezávisle zvolí z halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupíny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenomethylové skupiny, trihaiogenomethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a
    Ar1 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny, zahrnující halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trifluoromethylovou skupinu;
    pod podmínkou, že obecný vzorec nezahrnuje následující sloučeniny
    Sl. c. Alk- r7r2 R3 R4 R5 Rs R7 R8 d 1-(4-(2methylpropyl)fenyl)ethyl H/H H ch3 H H H H b 1-(4-(2methylpropyl)fenyl)ethyl H/H H . H H no2 H H c 1-(4-(2methylpropyl)fenyl)ethyl H/H CeHs H H H H H d 1-(4-(2methylpropyl)fenyl)ethyl H/H H N02 H ch3 H H e 1-(4-(2methylpropyl)fenyl)ethyl H/H H H H nh2 H H f 4-(2methylpropyl)fenylmethyl H/H H H CT3 H H H g 1-(4-(2methylpropyl)fenyl)ethyl H/H H H H Cl H H h 4- (2methylpropyl)fenylmethyl H/H H H H H H H i 3,4-dimethoxyfenylmethyl H/H H H H H H H j 2,3-dimethoxyfenylmethyl H/H H H H H H H k 3,4-diethoxyfenylmethyl H/H H H H H H H 1 2-(3,5-(1,1dimethylethyl)-4hydroxy-fenyl)ethyl H/H H H H H H H m 2-(3,5-(1,1dlmethylethyl)-4hydroxy-fenyl)ethyl H/H H H t-EU OH t-En H n fenylmethyl H/H H ch3 H H H H 0 fenylmethyl H/H H H H H H H
    « · • · · # • »
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že
    R1 a R2 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1 nebo mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo
    R1 a R2 mohou společně tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidínylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu;
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Ar1; a
    Ar1 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny zahrnující halogenoskupínu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trifluoromethylovou skupinu; a
    L znamená radikál obecného vzorce
    Alfc ve kterém Alk- znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R\ Rb, Rc, Rd, R“, R4, R5, R6, R7 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, halogenoskupínu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxy»·« A A A · · · «« « «· A AA AA skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, amínokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenomethylovou skupinu nebo trihalogenomethyloxyskupínu; nebo
    Ra a Rb mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce -CH=CÍI-NR9- (a-1), -NR9-CH-CH- (a-2), ve kterých R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že L znamená alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku substituované jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; ínčolylové skupiny nebo indolylové skupiny, substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, které se nezávisle zvolí z halogenoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenomethylové skupiny, trihalogenomethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; fenylové skupiny, nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, které se nezávisle zvolí z halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenomethylové skupiny, trihalogenomethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
    a ·« * * · · · ♦ aa a · · a a ·» a· a · · · · · • a a a a a •a a ·* a a· a*
  4. 4-[[4-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-1,3,5triazin-2-yl]amino]benzonitril nebo jejich farmaceuticky přijatelnou kyselinovou adiční sůl.
    4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená tím, žeL znamená 2,6-dichlorofenylmethylovou skupinu.
  5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že R° znamená halogenoskupinu, kyanoskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, vyznačená tím, že NR1!!2 neznamená aminoskupinu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že znamená 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
  8. 8, Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7, vyznačená tím, že je použitelná jako léčivo.
  9. 9. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) (I) • · ve které
    R1 a R2 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alykloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar1, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo díalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, monoalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dihydro-2(3H)-furanon, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, který je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý se nezávisle zvolí z množiny zahrnující aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylaminoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylovou skupinu, mono- nebo díalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a thienylovou skupinu; nebo
    R1 a R2 mohou společně tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, azidoskupinu nebo mono- nebo di (Ci-Salkyl) amino -Ci-^alkylidenovou skupinu;
    R3 znamená atom vodíku, Ar1, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
    R\ R5, Re, R7 a Rs se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogenomethylovou skupinu nebo trihalogenomethyloxyskupinu;
    znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 3 Z 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
    která je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle zvolí z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; indolylové skupiny nebo indolylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, které se nezávisle zvolí z halogenoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenomethylové skupiny, trihaiogenomethyloxyskupiny, alkylkarbonyiové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, fenylové skupiny, nebo fenylové skupiny substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, které se nezávisle zvolí z halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny • · * · s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenomethylové skupiny, trihalogenomethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a
    Ar1 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny, zahrnující halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trífluoromethylovou skupinu;
    pro výrobu léčiva určeného pro léčení subjektů, trpících infekcí HIV.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce (VII) ve které W5 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu a L, R3,
    R4, R5, R6, R7 a R8 jsou definovány stejným způsobem jako v nároku 1.
    « · * «« ·* » · « ·«·* · • ·· ··· · · · • · «· ♦ · ♦ · ·
  11. 11. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7.
  12. 12. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 10, vyznačený tím, že zahrnuje důkladné smísení terapeuticky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  13. 13. Způsob značený přípravy sloučeniny podle tím, že zahrnuje nároku 1,
    a) uvedení meziproduktu obecného vzorce (II) do reakce s meziproduktem obecného vzorce (III) ve kterých R3 až Ra a L jsou definovány stejným způsobem jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-a);
    b) uvedení meziproduktu obecného vzorce (IV) do reakce s meziproduktem obecného vzorce (V) • · • · · ve kterém R1, R2, R'1 až R5 a L jsou definovány stejně jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-b);
    c) odstranění ochranné vzorce (VI) skupiny z meziproduktu obecného ve kterém n znamená 1 až 4 a jednotlivá R' se nezávisle zvolí z haiogenoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminokarbonylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogenomethyiskupiny, trihalogenomethyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, známými způsoby používanými pro odstraňování ochranných skupin za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-c);
    d) uvedení meziproduktu obecného vzorce (VII) do reakce s aminoderívátem obecného vzorce (VIII)
    H + R2 /
    H (VII) (VIII) • · ve kterém W1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu a R2 až R8 jsou definovány stejně jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné báze a v případě, že R2 obsahuje chráněný hydroxylový zbytek, následné odstranění ochranné skupiny známými metodami za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-d);
    e) uvedení meziproduktu obecného vzorce (IX) do reakce s meziproduktem obecného vzorce (X)
    H
    w2 N-Ar1 Ν=<ζ —- / N—? N—Ar1 H (I-e) l4\ / + K, w2 (IX) H2N—Ar1 (X) kterém W2 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu a Ar1 a jsou definovány stejně jako v nároku 1, v reakčně
    inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-e);
    f) uvedení meziproduktu obecného vzorce (XI) do reakce s meziproduktem obecného vzorce (XII) (XI) R1 (XII) (I-f-1) ve kterém W3 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, R4 až R7 jsou definovány stejně jako v nároku 1 a R1' a R2' jsou stejné jako R1 a R2 definované v nároku 1, ale neznamenají atom vodíku, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-l);
    g) uvedení meziproduktu obecného vzorce (XI-b) do reakce s meziproduktem obecného vzorce (Xll-b) (ΧΙ-b) Rl' (XII-b) ve kterém W3 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, Ar1 je definováno stejně jako v nároku 1 a R1' a R2' jsou stejné jako R1 a R2 definované v nároku 1, ale neznamenají atom vodíku, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-2); nebo, pokud je to žádoucí, převedení sloučenin obecného vzorce (I' ) pomocí známých transformačních reakcí na jakoukoliv další; a dále, pokud je to žádoucí, převedení sloučenin obecného vzorce (I) na kyselinovou adiční sůl ošetřením kyselinou nebo naopak, převedení kyselinové adiční solné formy na volnou bázi ošetřením pomocí alkálie; a pokud je to žádoucí, přípravu jejich stereochemicky isomerních forem.
    • · * · · · » · · · ·♦ · · A • · · *«« · » · • · · · · · ·· · ·
  14. 14. Kombinace sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 9 a další antiretrovirové sloučeniny.
  15. 15. Kombinace podle nároku 14, vyznačená tím, že je použitelná jako léčivo.
  16. 16. Produkt, vyznačený t. í m , že obsahuje (a) sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 9 a (b) další antíretrovirovou sloučeninu jako kombinovaný přípravek pro souběžné, samostatné nebo postupné použití při anti-HIV léčení.
  17. 17. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a účinné složky: (a) sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 9 a (b) další antíretrovirovou sloučeninu.
    Zastupuj e:
CZ0299397A 1996-10-01 1997-09-23 Deriváty substituovaného 1,3,5-triazinu, jejich pouzití, zpusob jejich výroby, meziprodukty k provádení tohoto zpusobu a kompozice obsahující tyto deriváty CZ297333B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2726096P 1996-10-01 1996-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ299397A3 true CZ299397A3 (cs) 1998-11-11
CZ297333B6 CZ297333B6 (cs) 2006-11-15

Family

ID=21836641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0299397A CZ297333B6 (cs) 1996-10-01 1997-09-23 Deriváty substituovaného 1,3,5-triazinu, jejich pouzití, zpusob jejich výroby, meziprodukty k provádení tohoto zpusobu a kompozice obsahující tyto deriváty

Country Status (34)

Country Link
US (4) US6380194B1 (cs)
EP (1) EP0834507B1 (cs)
JP (1) JP4127882B2 (cs)
KR (1) KR100478846B1 (cs)
CN (1) CN1083438C (cs)
AP (1) AP914A (cs)
AR (1) AR008864A1 (cs)
AT (1) ATE267179T1 (cs)
AU (1) AU740809B2 (cs)
BR (1) BR9704937A (cs)
CA (1) CA2216486A1 (cs)
CZ (1) CZ297333B6 (cs)
DE (1) DE69729153T2 (cs)
DK (1) DK0834507T3 (cs)
EE (1) EE03826B1 (cs)
ES (1) ES2221679T3 (cs)
HK (1) HK1009676A1 (cs)
HR (1) HRP970526B1 (cs)
HU (1) HU225270B1 (cs)
ID (1) ID19599A (cs)
IL (1) IL121849A (cs)
MY (1) MY123803A (cs)
NO (1) NO311614B1 (cs)
NZ (1) NZ328854A (cs)
OA (1) OA10620A (cs)
PL (1) PL190155B1 (cs)
PT (1) PT834507E (cs)
RU (1) RU2186774C2 (cs)
SG (1) SG53075A1 (cs)
SI (1) SI0834507T1 (cs)
SK (1) SK285241B6 (cs)
TR (1) TR199701070A2 (cs)
TW (1) TW411335B (cs)
ZA (1) ZA978766B (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO311614B1 (no) 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
BRPI9915552B8 (pt) 1998-11-10 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv pirimidinas inibidoras da reprodução do hiv
EP1129079B1 (en) * 1998-11-10 2006-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituded triazine derivatives with anti hiv activity
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
SK285240B6 (sk) * 1999-09-24 2006-09-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antivírusové prostriedky
WO2001047921A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
EP1282606B1 (en) 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
DK1282607T3 (en) 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
ES2339226T3 (es) * 2001-06-26 2010-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores n-heterociclicos de la expresion de tnf-alfa.
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
WO2003037869A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
CA2463822A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
US7528164B2 (en) 2002-05-16 2009-05-05 Cytovia, Inc. Substituted 4-aryl-4h-pyrrolo[2,3-h]chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2003096982A2 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
WO2004074266A1 (en) * 2003-02-07 2004-09-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
CL2004000303A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
US7923554B2 (en) 2004-08-10 2011-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
US20090068169A1 (en) * 2004-09-03 2009-03-12 Christopher Penney 2,4,6-triamino-s-triazine-based compounds which bind to the tail (fc) portion of immunoglobulins and their use
US7531548B2 (en) 2004-09-30 2009-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd HIV inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
CN101027288B (zh) 2004-09-30 2013-04-17 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-取代嘧啶
AU2005288864B2 (en) 2004-09-30 2012-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
CA2577588C (en) 2004-10-29 2013-09-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting bicyclic pyrimidine derivatives
JP5118029B2 (ja) 2005-06-14 2013-01-16 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド ピリミジン化合物
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
BRPI0720858B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
AU2008243674B2 (en) 2007-04-30 2013-02-28 Prometic Pharma Smt Limited "Triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives"
PT2268635E (pt) * 2008-04-21 2015-10-06 Taigen Biotechnology Co Ltd Compostos heterocíclicos
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
US9058223B2 (en) * 2011-04-22 2015-06-16 Microsoft Technology Licensing Llc Parallel entropy encoding on GPU
HUE031444T2 (en) * 2012-10-24 2017-07-28 Basf Se Herbicide azines
CN106458937A (zh) * 2014-04-11 2017-02-22 巴斯夫欧洲公司 作为除草剂的二氨基三嗪衍生物
WO2016059647A2 (en) * 2014-10-13 2016-04-21 SHRI CHHATRAPTI SHIVAJI COLLEGE Maharashtra, India) Triaminotriazine picolinonitrile derivatives as potent reverse transcriptase inhibitor of hiv-1
CN105837525B (zh) * 2016-03-25 2019-05-28 浙江工业大学 2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE226474C (cs)
US2309663A (en) * 1943-01-26 Process fok preparing substituted
US2817814A (en) 1953-08-13 1957-12-24 Gen Electric Corona detection probe
GB771327A (en) 1953-10-26 1957-03-27 Monsanto Chemicals Production of heat hardenable melamine-formaldehyde condensation products
US2817614A (en) * 1953-10-26 1957-12-24 Monsanto Chemicals Internally plasticized melamine resins and laminates made therewith
JPS4927592B1 (cs) * 1970-05-13 1974-07-18
GB1390235A (en) 1971-08-07 1975-04-09 Kakenyaku Kako Kk 2-amino-4,6substituted-s triazines and methods for their preparation
DE3724379A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung feinteiliger magnetischer hexaferritpigmente
US5536722A (en) * 1991-11-12 1996-07-16 Pfizer Inc. Triazine derivatives for enhancing antitumor activity
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
RU2153494C2 (ru) * 1993-10-12 2000-07-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
HU9701596D0 (en) 1997-11-28
HUP9701596A3 (en) 2000-04-28
NO311614B1 (no) 2001-12-17
RU2186774C2 (ru) 2002-08-10
AR008864A1 (es) 2000-02-23
DE69729153D1 (de) 2004-06-24
US6380194B1 (en) 2002-04-30
AU740809B2 (en) 2001-11-15
TR199701070A2 (xx) 1998-04-21
MX9707511A (es) 1998-06-30
IL121849A0 (en) 1998-02-22
EE9700253A (et) 1998-04-15
CA2216486A1 (en) 1998-04-01
NZ328854A (en) 2000-10-27
US6962916B2 (en) 2005-11-08
SK131997A3 (en) 1999-06-11
ES2221679T3 (es) 2005-01-01
KR19980032428A (ko) 1998-07-25
IL121849A (en) 2001-08-26
NO974368L (no) 1998-04-02
MY123803A (en) 2006-06-30
HRP970526A2 (en) 1998-10-31
US20020147181A1 (en) 2002-10-10
HK1009676A1 (en) 1999-06-04
SG53075A1 (en) 1998-09-28
HRP970526B1 (en) 2002-10-31
AU3926697A (en) 1998-04-09
US20060189614A1 (en) 2006-08-24
EP0834507A1 (en) 1998-04-08
AP914A (en) 2000-12-18
HU225270B1 (en) 2006-08-28
EE03826B1 (et) 2002-08-15
EP0834507B1 (en) 2004-05-19
OA10620A (en) 2002-09-03
CZ297333B6 (cs) 2006-11-15
CN1180698A (zh) 1998-05-06
US7449575B2 (en) 2008-11-11
SI0834507T1 (en) 2004-10-31
ATE267179T1 (de) 2004-06-15
US6858609B2 (en) 2005-02-22
AP9701109A0 (en) 1997-10-31
SK285241B6 (sk) 2006-09-07
TW411335B (en) 2000-11-11
ZA978766B (en) 1999-03-30
JPH10114759A (ja) 1998-05-06
CN1083438C (zh) 2002-04-24
KR100478846B1 (ko) 2006-06-13
PT834507E (pt) 2004-10-29
HUP9701596A2 (hu) 1999-06-28
BR9704937A (pt) 2000-06-06
US20030199473A1 (en) 2003-10-23
PL322369A1 (en) 1998-04-14
NO974368D0 (no) 1997-09-22
ID19599A (id) 1998-07-23
DE69729153T2 (de) 2005-01-27
DK0834507T3 (da) 2004-09-06
PL190155B1 (pl) 2005-11-30
JP4127882B2 (ja) 2008-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299397A3 (cs) Deriváty substituovaného 1,3,5-triazinu
EP1066269B1 (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
US20060049177A1 (en) Induction heating cooker
JP2002509920A (ja) Ｈｉｖを阻害するピリミジン誘導体
JP2003535828A (ja) Ｈｉｖ複製阻害剤
MXPA97007511A (en) Derivatives of diamino-1,3,5-triazina substituted, its preparation, compositions that contain them and the use of the mis
MXPA00009436A (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
CZ20003398A3 (cs) Deriváty trisubstituovaného 1,3,5-triazinu pro léčbu infekcí HIV

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070923