HU225270B1 - 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivatives, process for their preparation, their use for the preparation of pharmaceutical compositions and the pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

2,4-diamino-1,3,5-triazine derivatives, process for their preparation, their use for the preparation of pharmaceutical compositions and the pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU225270B1
HU225270B1 HU9701596A HUP9701596A HU225270B1 HU 225270 B1 HU225270 B1 HU 225270B1 HU 9701596 A HU9701596 A HU 9701596A HU P9701596 A HUP9701596 A HU P9701596A HU 225270 B1 HU225270 B1 HU 225270B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
amino
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU9701596A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Adriaan Jan Janssen
Michael Joseph Kukla
Donald W Ludovici
Jan Heeres
Henri Emiel Lodewijk Moereels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU9701596D0 publication Critical patent/HU9701596D0/hu
Publication of HUP9701596A2 publication Critical patent/HUP9701596A2/hu
Publication of HUP9701596A3 publication Critical patent/HUP9701596A3/hu
Publication of HU225270B1 publication Critical patent/HU225270B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme 28 oldal (ezen belül 8 lap ábra)
HU 225 270 Β1
R1 és R2 együtt mono- vagy dialkil-amino-alkilidéncsoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinilcsoport,
R3 hidrogénatom, Ar1, alkil-karbonil-, alkil-, alkiloxi-karbonil- vagy alkilcsoport, amely szubsztituensként alkoxi-karbonil-csoportot hordoz, és
R4, R5, R7 és R8 hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, alkil-, alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil-, trihalogén-metil-oxi-csoport,
R6 ciano-, amino-karbonil-csoport,
L alkil-, alkenil-, cikloalkilcsoport, vagy
L alkilcsoport, amely az alábbiakkal szubsztituált:
a) cikloalkilcsoport,
b) adott esetben szubsztituált indolilcsoport,
c) adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
Ar1 adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
Az (I’) képletű vegyületek HIV-vel fertőzött betegek kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására alkalmazhatók.
A találmány tárgya az (Γ) képletű vegyületek előállítására szolgáló (VII) általános képletű vegyületek is (ahol R3-R8 és L jelentése a fenti, W5 jelentése halogén)·
A találmány tárgyát új szubsztituált diamino-1,3,5-triazin-származékok képezik, amelyek HIV-replikációt gátló tulajdonságot mutatnak. A találmány tárgyához tartozik ezen új vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, valamint az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és e vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti új vegyületekhez szerkezetileg közel álló származékokat ismertetnek a szakirodalomban. A DE 2 121 694 számú, 1971. november 25-én közrebocsátott német szabadalmi leírásban számos S-triazin-származékot ismertetnek, amelyek gyulladásgátló, nyugtató, vírusellenes, görcsoldó, hipoglikémiaellenes, diuretikus és értágító hatást mutatnak, ezenkívül módosítják a mellékvesekéregre ható hormon kiválasztását. A 2 226 474 számú, 1973. február 22-én közrebocsátott német szabadalmi leírásban hormonszekréciót fokozó és gyulladásgátló hatású diamino-1,3,5-triazin-származékokat írnak le. Diuretikus hatású szubsztituált triazinszármazékokat ismertetnek Guioca közleményében [Ann. Pharm. Fr, 31, 283-292 (1973)]. Számos 2,4-diamino-triazin-származékot állítottak elő [Kelarev, V. I. és munkatársai: Khim. Geterotsikl. Soedin, 1392-1397 (1987) és Kelarev, V. I. és munkatársai: Khim. Geterotsikl. Soedin, 1395-1399 (1992)]. A 2-amino-4-benzil-6-o-toluidino-s-triazint Yuki Y. és munkatársai írták le [Kobunshi Kagaku, 26, 141-147 (1969)]. Az aralkil-guánamin-származékoknak, elsősorban a 2-amino-4-anilino-6-benzil-striazinnak gyanták előállítására való alkalmazását írják le a 2 817 614 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet 1957. december 24-én adtak meg.
Nem várt módon azt találtuk, hogy az (Γ) általános képletű vegyületek eredményesen inhibitálják a humán immunoelégtelenséget előidéző vírus (HÍV) replikációját, aminek következtében eredményesen alkalmazhatók a HIV-vel fertőzött személyek kezelésére.
A találmány tárgyát képezi az (I’) általános képletű vegyületek, ezek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói és sztereoizomerjei, továbbá ezek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a HIV-vel történt fertőzés kezelésére használhatók - a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, Ar1, monovagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, mono- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, dihidro-2(3H)-furanon-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy két szubsztituenst hordoz, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül szerepelhet amino-, imino-, amino-karbonil-, amino-karbonil-amino-, hidroxil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-oxi-, karboxil-, mono- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil- vagy tienilcsoport, vagy
R1 és R2 együttes jelentése mono- vagy di(1 —6 szénatomos alkil)-amino-(1—4 szénatomos alkilidén)-csoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolinilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, Ar1, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot hordoz, és
R4, R5, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil- vagy trihalogén-metil-oxi-csoport,
R6 jelentése ciano- vagy amino-karbonil-csoport,
L jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
L jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva van egymástól függetlenül a következőkkel:
a) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
b) indolil- vagy 1-4 szubsztituenst hordozó indolilcsoport, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül szerepelhet halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil-, trihalogén-metil-oxi- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport,
c) fenil- vagy 1-5 szubsztituenst hordozó fenilcsoport, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül
HU 225 270 Β1 szerepelhet halogénatom, hidroxii-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil-, trihalogén-metiloxi- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, és
Ar1 jelentése fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenst hordozó fenilcsoport, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül szerepelhet halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, nitrovagy trifluor-metil-csoport.
A fentiekben alkalmazott halogén vagy haló megjelölés fluoratomra, klóratomra, brómatomra és jódatomra vonatkozik. Az 1-2 szénatomos alkilcsoport metilés etilcsoportot jelöl; az 1-3 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, telített 1-3 szénatomos szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, ezek közül példaként említjük meg a metil-, etil-, propil- és hasonló csoportokat. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés magában foglalja az 1-3 szénatomos alkilcsoportnál definiált egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéneket, valamint ezek magasabb, 4 szénatomos homológjait, így például butilcsoport és így tovább; az
1- 6 szénatomos alkilcsoport kifejezés magában foglalja az 1-4 szénatomos alkilcsoportnál definiált egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokat, valamint az 5-6 szénatomos magasabb homológokat, ezek közül példaként említjük meg a pentil- és hexilcsoportot. A 3-6 szénatomos alkilcsoport megjelölés 3-6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, ezek közül példaként említjük meg a propil-, butil-, pentil-, hexil- és hasonló csoportokat; a 2-6 szénatomos alkilcsoport megjelölés magában foglalja a 3-6 szénatomos alkilcsoportnál megadott egyenes és elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokat, valamint az etilcsoportot; az 1-10 szénatomos alkilcsoport megjelölés magában foglalja a fentiekben, az 1-6 szénatomos alkilcsoportnál megadott egyenes és elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokat, valamint ezek magasabb, 7-10 szénatomos homológjait, ezek közül példaként említjük meg a heptil-, oktil-, nonil- és decilcsoportokat. Az 1-4 szénatomos alkilidéncsoportok kifejezés kétértékű, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos szénhidrogéneket jelöl, ezek közül példaként említjük meg a metilén-, etilidén-, propilidén-, butilidén- és hasonló csoportokat. A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport megjelölés a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportok általánosítása; a 3-10 szénatomos alkenilcsoport megjelölés egyenes és elágazó láncú, egy kettős kötést tartalmazó 3-10 szénatomos szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, ezek közül példaként említjük meg a 2-propenil-,
2- butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 3-metil-2-butenil-,
3- hexenil-, 3-heptenil-, 2-oktenil-, 2-nonenil-, 2-decenil-, valamint a hasonló csoportokat, ahol is a triazingyűrűhöz kapcsolódó szénatom előnyösen alifás szénatom; a 3-10 szénatomos alkinil megjelölés olyan egyenes és elágazó láncú, egy hármas kötést tartalmazó 3-10 szénatomos szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, ezek közül példaként említjük meg a 2-propinil-,
2-butinil-, 2-pentinil-, 3-pentinil-, 3-metil-2-butinil-, 3-hexinil-, 3-heptinil-, 2-oktinil-, 2-noninil-, 2-decinil- és hasonló csoportokat, ahol is a triazingyűrűhöz kapcsolódó szénatom előnyösen alifás szénatom; az 1-6 szénatomos alkándiilcsoport megjelölés 1-6 szénatomos kétértékű, egyenes és elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, ezek közül példaként említjük meg a metilén-, 1,2-etándiil-, 1,3-propándiil-, 1,4butándiil-, 1,5-pentándiil-, 1,6-hexándiilcsoportot, valamint ezek elágazó láncú izomerjeit.
A fentiekben említett gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sók kifejezés az (I’) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos, nem toxikus savaddíciós sóira vonatkozik. A bázikus tulajdonságú (I’) általános képletű vegyületeket megfelelő savval kezelve ezeket gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A megfelelő savakhoz tartoznak például a szervetlen savak, így például a hidrogén-halogénsavak, mint hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonló savak, továbbá a szerves savak, mint az ecetsav, propánsav, hidroxi-ecetsav, tejsav, piroszőlősav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav (azaz butándisav), maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ciklaminsav (ciklohexil-szulfaminsav), szalicilsav, p-amino-szalicilsav, pamoesav és hasonló savak.
Az addíciós só kifejezés magában foglalja az (Γ) általános képletű vegyületek hidrátjait és szolvátjait is. Ezen alakokra példaként említjük meg a hidrátokat, alkoholátokat és hasonlókat.
Az (I’) általános képletű vegyületek sztereoizomer alakjai kifejezés magában foglalja az (I’) általános képletű vegyületek bármely egymástól eltérő háromdimenziós szerkezetű formáit, amelyek azonos atomokból, azonos kötési sorrendben vannak összeállítva. Hacsak másképp nincs feltüntetve, egy vegyület kémiai megnevezése magában foglalja az összes sztereoizomer elegyét, amely az adott vegyületből leszármaztatható. Ezen elegy magában foglalja az adott vegyület alap-molekulaszerkezetéhez tartozó összes diasztereoizomert és/vagy enantiomert.
A találmány oltalmi köréhez tartoznak az (I’) általános képletű vegyületek összes sztereoizomerjei tiszta alakban vagy egymással való elegy formájában.
Az (Γ) általános képletű vegyületek közül némelyik tautomer alakban is előfordulhat. Noha a fenti képletben némely tautomer alakot nem tüntettük fel kifejezetten, azonban ezek is a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A leírásban alkalmazott (Γ) általános képletű vegyületek kifejezés magában foglalja e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóit és az összes sztereoizomer alakot.
Az (I') általános képletű vegyületek egy speciális vegyületcsoportját képezik azok az (l-P) jelzésű vegyületek, amelyek olyan (I’) általános képletű vegyületek, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, Ar1 vagy mono- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, vagy
HU 225 270 Β1
R1 és R2 együttes jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolinilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy Ar1 csoport, és
Ar1 jelentése fenil- vagy 1-3 szubsztituenst hordozó fenilcsoport, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül jelen lehet halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, és
L jelentése (a) általános képletű csoport, ahol a képletben Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport,
Ra, Rb, Rc, Rd, R, R4, R5, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogénmetil- vagy trihalogén-metil-oxi-csoport, vagy
R6 jelentése ciano- vagy alkil-karbonil-csoport;
Ra és Rb együttes jelentése egy alábbi kétértékű csoport:
-CH=CH-NR9- (a-1),
-NR9-CH=CH- (a-2), ahol a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (Γ) általános képletű vegyületek közül figyelemre méltóak azok, amelyek képletében NR1R2 jelentése aminocsoporttól eltérő.
Az (I') általános képletű vegyületek közül további figyelemre méltó vegyületcsoportot képeznek azok, amelyek képletében L jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos alkenil-, 3-10 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy L jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet egy vagy két 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal; adott esetben egy-négy szubsztituenst hordozó indolilcsoporttal, ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil-, trihalogén-metil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport; továbbá egy, kettő, három, négy vagy öt szubsztituenst hordozó fenilcsoporttal, ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-,
3-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil-, trihalogén-metil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport.
Előnyösek továbbá azok az (I’) általános képletű vegyületek, amelyeknél az alábbi megkötések közül egy vagy több alkalmazható:
i) R4 jelentése hidroxi-, halogénatom, 2-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, amino-, trihalogén-metil- vagy trihalogén-metil-oxi-csoport, vagy ii) R5 jelentése hidroxil-, halogén-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino- vagy trihalogén-metil-oxicsoport, vagy iii) R7 jelentése hidroxil-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil- vagy trihalogén-metil-oxi-csoport, vagy iv) R8 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogénmetil- vagy trihalogén-metil-oxi-csoport.
Különösen előnyösek azok az (Γ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében L jelentése 3-10 szénatomos alkenil- vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet egymástól függetlenül egy vagy két 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal; adott esetben egy, kettő, három vagy négy szubsztituenst hordozó indolilcsoporttal, ahol szubsztituensként jelen lehet egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil-, trihalogén-metil-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; továbbá fenil- vagy 1-5 szubsztituenst hordozó fenilcsoporttal, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil-, trihalogén-metil-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; közelebbről azok a vegyületek, amelyek képletében L jelentése 5-8 szénatomos alkenil- vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy két szubsztituenst hordoz, ahol szubsztituensként szerepelhet egymástól függetlenül ciklopropilcsoport; indolilvagy halogénatommal szubsztituált indolilcsoport; adott esetben 1, 2, 3, 4 vagy 5 szubsztituenst hordozó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, trihalogén-metil-, trihalogén-metil-oxi- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport.
Különösen előnyösek azok az (Γ) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R4, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, cianocsoport, halogénatom vagy amino-karbonil-csoport; még előnyösebbek azok, amelyek képletében R4, R5, R7 és R8 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése cianocsoport.
Az (I') általános képletű vegyületek közül különösen kedvezőek azok, amelyek képletében R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport; Ar1; mono- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, dihidro-2(3H)-furanon, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy kettő szubsztituenst hordoz, ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül amino-, imino-, amino-karbonil-, amino-karbonil-amino-, hidroxil-, hidroxil-(1-6 szénatomos alkil)-oxi-, karboxil-, mono- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonilvagy tienilcsoport; vagy R1 és R2 együttes jelentése egy azido- vagy mono- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-(alkilidén)-csoport; még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, (1-6 szénatomos
HU 225 270 Β1 alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, Ar1, mono- vagy di(1 —6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, dihidro-2(3H)-furanon-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy két szubsztituenst hordoz, ahol szubsztituensként jelen lehet egymástól függetlenül amino-, imino-, amino-karbonil-, amino-karbonil-amino-, hidroxil-, hidroxii-(1 —6 szénatomos alkil)-oxi-, karboxil-, mono- vagy di(1— 6 szénatomos alkilj-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil- vagy tienilcsoport.
Az (I’) általános képletű vegyületek egy kedvező csoportját képezik azok, amelyek képletében L jelentése 2,6-diklór-fenil-metil-csoport.
Az (Γ) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, R4, R5, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy R6 jelentése cianocsoport.
Az (I’) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.
Még előnyösebbek azok az (Γ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében L jelentése 2,6-diklórfenil-metil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4, R5, R7 és R8 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése cianocsoport.
Még előnyösebbek az alábbi vegyületek:
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-1,3,5-triazin2-il]-amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,6-díklór-fenil)-metil]-6-(hidroxi-amino)1,3,5-triazin-2-il]-amino]-benzonitril és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói.
Általában az (I’) általános képletű vegyületek előállíthatok a 2 121 694, a 2 226 474 számú német szabadalmi leírás, valamint a Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:283-292 (1973) szakirodalmi helyen megjelent közleményben leírtak szerint.
Az R1 és R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I’) általános képletű vegyületeket, amelyeket (l-a) általános képlettel jelölünk, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet a reakciókomponensekre nézve közömbös oldószerben, így például Ν,Ν-dimetil-formamidban (III) általános képletű közbenső termékkel reagáltatunk. A képletekben L és R3-R8 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I’) általános képletű vegyületeket, amely vegyületeket (1—b) általános képlettel jelölünk, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű közbenső terméket a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, így például Ν,Ν-dimetil-formamidban (V) általános képletű intermedierrel reagáltatunk. A műveletet a (B) reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben L, R1-R8 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Azokat az (I’) általános képlet alá tartozó (l-c) általános képlettel jelölt vegyületeket, amelyek képletében L jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy, kettő, három vagy négy szubsztituenst hordozó indolillal van szubsztituálva, ahol szubsztituensként az indolilcsoporton egymástól függetlenül szerepelhet halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil-, trihalogén-metil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, amely szubsztituenseket (R’)n képlettel jelölünk, ahol n értéke 1-től 4-ig terjedő egész szám, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű közbenső vegyületről, amelynek képletében P jelentése megfelelő védőcsoport, mint például toluolszulfonil-oxi-csoport vagy hasonló, ismert módon a védőcsoportot leszakítjuk, ahol is a műveletet a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, így például vízben, metanolban vagy ezek elegyében egy bázis, mint például kálium-karbonát vagy hasonló jelenlétében végezzük. Az előállítást a C) reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben R1-R8 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az R1 helyében hidrogénatomot hordozó (Γ) általános képletű vegyületeket, amelyeket (l-d) általános képlettel jelölünk, oly módon állítjuk elő, hogy egy (VII’) általános képletű közbenső terméket, ahol a képletben W1 jelentése egy megfelelő távozócsoport, mint például halogénatom, egy (Vili) általános képletű aminoszármazékkal reagáltatunk a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, mint például 1,4-dioxánban vagy hasonló vegyületben, valamely megfelelő bázis, például nátrium-hidroxid, trietil-amin vagy Ν,Ν-diizopropil-etil-amin vagy hasonlók jelenlétében. Az előállítást a D) reakcióvázlat szemlélteti, a képletekben L és R2-R8 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Abban az esetben, ha R2 helyében hidroxilcsoport áll, a fenti műveletet előnyösen a (Vili) általános képletű közbenső termék védett alakjával végezzük, ahol a hidroxilcsoport egy megfelelő P védőcsoportot, így például trialkil-szilil-csoportot hordoz, majd a reakciót követően jól ismert módszerek segítségével a védőcsoportot eltávolítjuk.
Azokat az (Γ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R3 jelentése hidrogénatom, továbbá R2 és C6(R4R5R6R7R8) csoport jelentése azonos, az (l-e) általános képlettel jelöljük, e vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet, ahol a képletben W2 jelentése egy megfelelő távozócsoport, mint például halogénatom vagy hasonló, (X) általános képletű közbenső vegyülettel reagáltatunk a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, így például 1,4-dioxánban. Az előállítást az E) reakcióvázlat mutatja be. A képletekben L és Ar1 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Azokat az (I’) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és e jelentés az R1 és R2'-re megadott jelentéssel azonos, az (I—f—1) általános képlettel jelöljük, e vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet (XII) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben W3 jelentése egy megfelelő távozócsoport, így például halogénatom - a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, így például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidban egy megfelelő bázis, így pél5
HU 225 270 Β1 dául nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A műveletet az F) reakcióvázlat mutatja be. A képletekben R3-R8 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület W3-Ar1 képlettel, azaz a (XII—b) általános képlettel írható le (ahol W3 és Ar1 jelentése a fenti, de Ar1 esetében a fenilcsoport nem parapozíciójú szubsztituense csak cianocsoport lehet) és R3 jelentése hidrogénatom, a reakcióidőt úgy állítjuk be, hogy (l-f-2) általános képletű diszubsztituált analógokat kapjunk. Az átalakítást a G) reakcióvázlat mutatja be.
A fentiek szerint kapott (Γ) általános képletű vegyületeket a szakember számára jól ismert átalakítási reakciók segítségével egyéb (Γ) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át.
így például az (1 —a) általános képletű vegyületeket valamely (XIII) általános képletű anhidriddel reagáltathatjuk, ahol a képletben R jelentése oly módon van megválasztva, hogy a -C(=O)-R képletű csoport R1 vagy R2 jelentésének egy részét tegye ki; a műveletet az irodalomból ismert módszer szerint [Arch. Pharm., Waldheim, 319, 275 (1986)] végezzük, ily módon (I—g) általános képletű vegyületet kapunk. Ezen reakció esetében a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás! idő kritikus, hosszabb reakcióidő esetében a monoszubsztituált végtermék hozama csökken, és növekszik a di-, vagy ahol lehetséges, triszubsztituált végtermékek hozama. E műveletet a H) reakcióvázlat szemlélteti, a reakcióvázlatban csillaggal jelölt reakcióút csak az esetben megy végbe, ha R3 jelentése hidrogénatom.
Az (l-a) általános képletű vegyületeket reagáltathatjuk (XIV) általános képletű reagenssel is a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, mint például Ν,Ν-dimetil-formamidban, egy bázis, mint például nátrium-hidrid jelenlétében. A műveletet a J) reakcióvázlat mutatja be. A képletekben R, L és R4-R8 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A fentiekben említett intermedierek némelyike a kereskedelemben beszerezhető, vagy pedig a szakirodalomból jól ismert módon állítható elő, de vannak olyan közbenső vegyületek is, amelyek újak.
A (II) általános képletű közbenső termékeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű cianoszármazékot (XVI) képletű ammónium-kloriddal vagy ennek funkciós származékával reagáltatjuk, a műveletet a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, így például toluolban végezzük megfelelő katalizátor, így például trimetil-alumínium jelenlétében. A műveletet a K) reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben L jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A (III) általános képletű közbenső termékeket általában úgy állítjuk elő, hogy (XVII) képletű difenil-N-ciano-karbonimidátot (amely vegyületet Webb R. L. és munkatársai módszere szerint [J. Heterocyclic. Chem., 19, 1205-1206 (1982)] állíthatunk elő} egy (XVIII) általános képletű anilinszármazékkal reagáltatunk a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, így például Ν,Ν-dimetil-formamidban. A műveletet az L) reakcióvázlat mutatja be. A (XVIII) általános képletben R3-R8 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A (VII') általános képletű közbenső termékeket oly módon állíthatjuk elő, hogy először egy (XIX) általános képletű Grignard-reagenst állítunk elő, ahol a képletben W4 jelentése egy megfelelő távozócsoport, mint például halogénatom, így brómatom. A műveletet a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, magnézium jelenlétében végezzük, oldószerként használhatunk dietil-étert, majd a kapott Grignard-reagenst közvetlenül ezt követően egy (XX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében W5 jelentése egy megfelelő távozócsoport, mint például halogénatom, így klóratom; a műveletet a reakcióban részt vevő komponensek szempontjából közömbös oldószerben, mint például benzolban végezzük; a művelet eredményeként (XXI) általános képletű közbenső vegyületet kapunk. Előnyös, ha a fenti reakciót közömbös atmoszférában, mint például argongáz védelme alatt végezzük.
A (XXI) általános képletű közbenső vegyületet a reakcióelegyből elkülöníthetjük, vagy pedig in situ tovább reagáltatjuk a (XXII) általános képletű közbenső vegyülettel, a reakciót a részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, így például 1,4-dioxánban végezzük megfelelő bázis, mint például diizopropil-etán-amin vagy hasonló vegyület jelenlétében; ily módon (VII) általános képletű közbenső terméket állítunk elő. A (VII) általános képletű közbenső vegyületek újak. A fenti reakciót az M) reakcióvázlat mutatja be. A képletekben L és R3-R8 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A (XI) általános képletű közbenső termékeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXIII) általános képletű közbenső vegyületet egy (XXIV) általános képletű közbenső vegyülettel reagáltatunk a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, így például Ν,Ν-dimetil-formamidban.
Az átalakítást az N) reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben L, R1 és R3 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az (I’) általános képletű vegyületek és némely intermedier vegyület szerkezetében egy vagy több optikailag aktív centrum (sztereogén centrum) lehet jelen, így a vegyületek R- vagy S-konfigurációjúak lehetnek.
A fenti eljárások szerint előállított (I’) általános képletű vegyületek a sztereoizomer alakok elegyeként állíthatók elő, elsősorban az enantiomerek racém elegyét kapjuk; az enantiomereket jól ismert rezolválási módszerek segítségével választhatjuk el egymástól. Az (I') általános képletű racém vegyületeket egy megfelelő királis savval végzett reakció segítségével diasztereomer sókká alakíthatjuk. Ezt követően az így kapott diasztereomer sókat elkülönítjük, például szelektív vagy frakcionált kristályosítással, majd az elkülönített sókból lúg segítségével az egyes enantiomereket felszabadítjuk. Másik megoldás szerint az (I') általános képletű vegyületek enantiomer alakjait folyadékkroma6
HU 225 270 Β1 tográfiás úton különítjük el, ahol e művelethez királis állófázist használunk. A tiszta sztereoizomer alakokat oly módon is előállíthatjuk, hogy kiindulási anyagként a megfelelő tiszta sztereoizomer alakot használjuk, azzal a feltétellel, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Abban az esetben, ha egy speciális sztereoizomer előállítására törekszünk, úgy célszerűen e vegyületet sztereospecifikus módszerrel szintetizáljuk. Ezen módszereknél előnyösen kiindulási anyagként tiszta enantiomereket használunk.
Az (I’) általános képletű vegyületek antiretrovirális tulajdonságot mutatnak, elsősorban hatásosak a humán immunelégtelenséget előidéző vírussal (HÍV) szemben, amely a humán betegeknél a szerzett immunelégtelenség szindróma (AIDS) kórokozója. A HIV-vírus előszeretettel fertőzi meg a humán T-4 sejteket, elpusztítja ezeket, vagy megváltoztatja normális funkcióikat, elsősorban az immunrendszer koordinációját. Ennek eredményeként a fertőzött beteg T-4 sejtjeinek száma csökkenő tendenciát mutat, ezenkívül ezen sejtek viselkedése eltér a normálistól. Ennélfogva az immunológiai védekezőrendszer nem képes arra, hogy a fertőzést és a káros szövetképződést legyőzze, így a HIV-vel fertőzött beteg általában alkalmi fertőzések, így például tüdőgyulladás vagy rákos megbetegedés következtében meghal. A HIV-fertőzéssel kapcsolatos egyéb állapotok közül megemlítjük a trombocitaszám csökkenését, a Kaposi-féle szarkómát, valamint a központi idegrendszer fertőzését, amire jellemző az előrehaladott demielinizáció (a velőállomány csökkenése), aminek következtében dementia lép fel, valamint olyan szimptómák, mint az előrehaladott artikulációs zavar, mozgásrendezettségi zavar, valamint tájékozódási zavar. A HIV-fertőzés ezenkívül előidézhet perifériás neuropátiát, előrehaladott általános limfadenopátiát (PGL), valamint az AIDS-szel kapcsolatos komplexet (ARC).
A találmány szerinti vegyületek ezenkívül hatásosnak mutatkoznak olyan HIV-1 törzsekkel szemben, amelyek az ismert, nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal szemben rezisztenciát mutatnak. Ezenkívül e vegyületek csekély vagy semmilyen kötési affinitást sem mutatnak a humán a-1 glikoproteinsavakkal szemben.
A találmány szerinti (I’) általános képletű vegyületek, ezek gyógyászatilag megfelelő sói és sztereoizomer alakjai annak következtében, hogy antiretrovirális tulajdonságokat, elsősorban anti-HIV-tulajdonságokat mutatnak, különösen az anti-HIV-1 hatásuk következtében eredményesen alkalmazhatók a HIV-vel fertőzött betegek kezelésére, illetőleg ezen fertőzés megelőzésére.
Általában a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók olyan meleg vérű állatok kezelésére, amelyek olyan vírusokkal vannak fertőzve, amelyek létezése függ a reverz transzkriptáz enzimtől. Azon állapotok közül, amelyek megelőzhetők vagy kezelhetők a találmány szerinti vegyületekkel, elsősorban a HIV-vel és egyéb patogén retrovírussal kapcsolatos állapotok közül megemlítjük az AIDS-t, az AIDS-szel kapcsolatos komplexet (ARC), az előrehaladott általános nyirokcsomó-megbetegedést (PGL), valamint a retrovírusok által előidézett krónikus CNS (központi idegrendszer) megbetegedéseket, mint például a HÍV által előidézett dementiát és multiplex sclerosist.
A találmány szerinti vegyületek ezért eredményesen alkalmazhatók a fenti állapotok ellen adható gyógyászati készítmények előállítására. Ezen gyógyszerekkel történő kezelés során a HIV-vel fertőzött betegnek a HÍV- vagy egyéb patogén retrovírussal, elsősorban HIV-1-gyel fertőzött személynek hatásos mennyiségben adjuk e vegyületeket.
A találmány szerinti vegyületeket beadás céljából különféle gyógyászati készítmény formájában állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények újak, és ezek is a találmány egyik megoldását képezik. A találmány egy további megoldását képezi ezen készítmények előállítására szolgáló eljárás is. Megfelelő készítményként említhetjük meg mindazon készítményeket, amelyek a gyógyszer szisztémás beadására alkalmasak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása során hatóanyagként valamely találmány szerinti vegyületet, előnyösen savaddíciós só formájában, alaposan elkeverünk gyógyászatilag megfelelő vivőanyaggal, ahol vivőanyagként sokféle anyagot használhatunk, függően a készítmény alakjától és a beadás módjától. A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózisként készítjük el, elsősorban orális, rektális, perkután vagy parenterális injekció formájában történő beadásra. így például a készítményeket orális dózis alakban előállítva bármely általában használt gyógyászatilag megfelelő vivőanyag alkalmazható; így például víz, glikolok, olajok, alkoholok és hasonlók a folyékony orális készítmények esetében, amelyek közül megemlítjük a szuszpenziókat, szirupokat, elixíreket és oldatokat; szilárd vivőanyagokat, mint keményítőket, cukrokat, kaolint, lubrikánst, megkötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot és hasonlókat használunk a porok, kapszulák, drazsék és tabletták előállításához. A könnyű beadás miatt elsősorban a kapszulák és tabletták a legelőnyösebb orális dózisegységalakok, amelyek elkészítéséhez nyilvánvalóan szilárd halmazállapotú, gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagokat használunk. A parenterális készítmények esetében vivőanyagként általában steril vizet használunk, legalábbis nagy részben, de alkalmazhatunk egyéb komponenseket is, mint például oldást elősegítő anyagot. Az injekciós beadás céljára szánt oldatok előállításához használhatunk sóoldatokat, glükózoldatot vagy a só és glükóztartalmú oldatok elegyét. Az injekció formájában történő beadásra szánt szuszpenziók előállításához megfelelő folyékony vivőanyagot, szuszpendálószereket és hasonlókat használhatunk. Ismeretesek azok a szilárd halmazállapotú készítmények is, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt folyékony készítménnyé alakítanak. A perkután beadásra alkalmas készítményekben segédanyagként használhatunk felszívódást fokozó szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert, amelyekhez adott esetben kis mennyiségben olyan megfelelő adalék anyagokat adunk, amely adalék anyagok nem fejtenek ki káros hatást a bőrre.
HU 225 270 Β1
Különösen előnyös, ha a fent említett gyógyászati készítményeket dózisegység formában állítjuk elő az egységes adagolás céljából. A „dózisegységforma” kifejezés fizikailag különálló egységekre vonatkozik, amelyeket külön-külön adagolhatunk, ahol minden egyes egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely mennyiséget oly módon állapítunk meg, hogy az a kívánt terápiás hatást biztosítsa. A dózisegység egyidejűleg szükséges mennyiségű gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmaz. A dózisegységformákra példaként említjük meg a tablettákat (ideértve a bevont tablettákat is), a kapszulákat, drazsékat, portasakokat, az injekció formájában beadható oldatokat vagy szuszpenziókat és hasonlókat, valamint ezek önálló többszörösét.
A HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott szakember állapítja meg a szükséges napi adag mennyiségét a jelen leírásban szereplő vizsgálati eredmények alapján. Általában a hatásos napi dózis mennyisége 0,01 mg/kg és 50 mg/kg testtömeg között van, előnyösen ez az érték 0,1 mg/kg és 10 mg/kg testtömeg között van. Előnyös, ha a szükséges dózist 2, 3, 4 vagy több részletben adjuk a nap folyamán elosztva. Ezen dózisrészleteket olyan dózisegység alakokban is elkészíthetjük, amelyek például 1-1000 mg hatóanyagot, előnyösen
5-200 mg hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként.
Az adott esetben beadandó dózis nagysága és a beadás gyakorisága függ az alkalmazott (I’) általános képletű vegyülettől, az adott esetben kezelendő állapottól, az állapot súlyosságától, a kezelt beteg korától, testtömegétől és általános fizikai állapotától, valamint a beteg által kapott egyéb gyógykezeléstől, mint ahogy az a szakember számára ismert. Ezen túlmenően magától értetődik, hogy a fent említett hatásos napi mennyiséget csökkenteni lehet vagy növelni lehet a kezelt személynek a kezelés nyomán mutatott reakciójától és/vagy a találmány szerinti vegyületet felíró orvos értékelésétől függően. így a fentiekben megadott hatásos napi dózis nagysága mindössze útmutatásul szolgál, és semmiképpen sem kívánja korlátozni a találmány szerinti alkalmazás oltalmi körét.
Ezen túlmenően az (Γ) általános képletű vegyületeket egy retrovírus elleni hatást mutató egyéb vegyülettel kombinálva e kombinációt gyógyszerként alkalmazhatjuk. így a találmány tárgyához tartozik azon készítmény is, amely a) egy találmány szerinti (Γ) általános képletű vegyületet és b) valamely egyéb, retrovírus elleni hatást mutató vegyületet tartalmaz, ezen kombinációs készítményt a HIV-ellenes kezelés során adhatjuk a komponenseket egyidejűleg, egymástól elkülönítve vagy egymást követően adva. A kétféle gyógyhatású anyagot egyetlen készítményben is elkészíthetjük egyéb, gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokat alkalmazva. Egyéb retrovírusellenes vegyületként számításba jöhetnek az ismert retrovírusellenes vegyületek, mint például a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, így például a zidovudin (3’-azido-3’-dezoxitimidin, AZT), a didanozin (didezoxiinozin ddl), a zalcitabin (didezoxicitidin, ddC) vagy lamivudin (3’-tia-2'-3'-didezoxicitidin, 3TC) és hasonló vegyületek; a nem nukleozid jellegű reverz transzkriptáz inhibitorok, mint a szuramin, pentamidin, timopentin, kasztanospermin, dextrán (dextrán-szulfát), foszkarnet-nátrium (trinátrium-foszfono-formát), nevirapin (11-ciklopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-ej[1,4]diazepin-6-on), takrin (tetrahidroaminoakridin) és így tovább; a TIBO típusú vegyületek (tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on és -tion), így például az (S)-8-klór4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tion; az a-APA (a-anilin-fenil-acetamid) típusú vegyületek, mint például az a-[(2-nitro-fenil)-amino]-2,6-diklór-benzol-acetamid és hasonló vegyületek; a TAT-inhibitorok, mint például az RO-5-3335 és hasonló vegyületek; a proteázinhibitorok, mint például az indinavir, ritanovir, szakvinovir, valamint hasonló vegyületek; vagy az immunomodulálószerek, mint például levamizol és hasonló származékok.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik a korlátozás szándéka nélkül.
Kísérleti rész
A továbbiakban szereplő „DCM” megjelölés diklórmetánt jelöl, a „DMF” rövidítés Ν,Ν-dimetil-formamidra és az „ACN” megjelölés acetonitrilre vonatkozik.
A) Közbenső termékek előállítása
A.1. példa
a) 2,48 g 4-ciano-anilint és 5,0 g difenil-N-ciano-karbonimidátot 25 ml DMF-ben elegyítünk, majd az elegyet 120 °C hőmérsékleten argongáz bevezetése közben 20 óra hosszat keverjük. Az elegyhez ezután vizet adunk, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, így barnás színű szilárd terméket kapunk. Ezen frakciót ACN-ből átkristályosítjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, így 1,67 g (30%) fenil-[N’-ciano-N(4-ciano-fenil)-karbamimidát]-ot (1. közbenső termék) kapunk. Hasonlóképpen állíthatunk elő fenil-[N’-ciano-N-(3-ciano-fenil)-karbamimidát]-ot (2. közbenső termék), fenil-[N’-ciano-N-(4-klór-fenil)-karbamimidát]-ot (3. közbenső termék), valamint fenil-[N'-ciano-N,N-dimetil-karbamidát]-ot (7. közbenső termék).
b) A 7. közbenső terméknek (0,01746 mól) és (2,6-diklór-fenil)-acetimidamidnak (0,01746 mól) 30 ml DMF-fel készült elegyét 85 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, majd a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, így 5,00 g (96,0%) 6-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-N,N-dimetil-1,3,5-triazin-2,4-diamint kapunk (31. közbenső termék).
A. 2. példa
a) 2,55 g NH4CI-nak 100 ml toluollal készített elegyét argongáz bevezetése közben jeges fürdőn hűtés közben keverjük. Az így kapott elegyhez 23,9 ml (2,0 mól/liter) AI(CH3)3/toluolt adunk, majd az elegyet 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 3,0 g 5-klór-1-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-1 H-in8
HU 225 270 Β1 dol-4-il-acetonitrilt adunk [e vegyületet Matsumoto és munkatársai módszere szerint állíthatjuk elő, Heterocycles, 24(11), 3157-3162. oldal (1986)], majd a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 96 g szilikagélnek 200 ml 5 DCM-mel készült szuszpenziójához öntjük, a szuszpenziót keverjük, szűrjük, a szűrőn visszamaradó anyagot 400 ml metanollal átmossuk, a szűrletet bepárolva 5,35 g fehér színű szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot DCM-ben feloldjuk, 3 n NaOH-oldattal mossuk, 10 kálium-karbonáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet betöményítjük, így 2,80 g (89%) fehér színű szilárd termék formájában 5-klór-1-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-1 H-indol-4-il-acetimidamidot kapunk (4. közbenső termék).
b) 2,61 g 4. közbenső terméket és 1,89 g 1. köz- 15 benső terméket 25 ml DMF-ben elegyítünk, majd argongáz bevezetése közben 65 °C hőmérsékleten az elegyet 24 óra hosszat keverjük. Az elegyhez lassan vizet adunk, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, így 3,55 g csaknem fehér színű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot visszafolyató hűtő alkalmazásával ACN-ben keverés közben forraljuk, lehűtjük, átszűrjük, így 2,54 g (66%) fehér színű szilárd anyagot kapunk. 0,30 g szilárd anyagot metanolból átkristályosítunk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, így 0,28 g (62%) fehér szilárd anyag formájában 4-[[4amino-6-[(4-ciano-fenil)-amino]-1,3,5-triazin-2-il]metil]-5-klór-1-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-1 H-indolt kapunk (5. közbenső termék).
Az 1. táblázatban tüntetjük fel azokat a közbenső termékeket, amelyeket az A.2.a) példában leírtak szerint állítottunk elő.
1. táblázat
R*
Közbenső termék száma Ra Rb Közbenső termék száma Ra Rb
8. H 3-metoxi-fenil 18. H 3,5-difluor-fenil
9. H 3-etoxi-fenil 19. H 2-metoxi-5-(metil-karbonil)-fenil
10. H 3,5-dimetil-fenil 20. H CH2-CH=C(CH3)2
11. H 2,3-dimetoxi-fenil 21. H CH=C(CH3)2
12. H 2,5-difluor-fenil 22. H CH2-CH=C(C2H5)2
13. H 2,3,6-trifluor-fenil 23. H 2,3,6-triklór-fenil
14. H 3,5-dimetoxi-fenil 24. (b) képletű csoport 2,6-diklór-fenil
15. H 2,3,5,6-tetrametil-fenil 25. H 3-(trifluor-metoxi)-fenil
16. H 3,5-(t rif I u o r- m éti I )-fen il 26. H 2,5-dimetoxi-fenil
17. H 2-fluor-6-(trifluor-metil)-fenil 26. H 2,5-dimetoxi-fenil
A.3. példa 45
1,76 ml jód-metánt adunk 5,0 g 4-cianofenil-tiokarbamidnak 100 ml acetonnal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, majd DCM-ben feloldjuk. A szerves oldatot vi- 50 zes ammóniaoldattal mossuk (felesleges mennyiséggel), vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepárolva 4,53 g (84%) fehér színű szilárd termék formájában 1-(4-ciano-fenil)-2-metil-izotiokarbamimidot kapunk (6. közbenső termék). 55
A.4. példa
a) 2-(Bróm-metil)-1,3-diklór-benzolnak 240 ml dietil-éterrel készült mintegy 10%-os oldatát (0,383 mól) magnéziumnak (0,383 mól) 240 ml dietil-éterrel készült oldatához adjuk argongáz bevezetése közben. A reakció beindulása után a maradék 2-(bróm-metil)-1,3diklór-benzolnak dietil-éterrel készült oldatát a fenti elegyhez hozzáadjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, majd kanülön keresztül
2,4,6-triklór-1,3,5-triazinnak (0,319 mól) 480 ml benzollal készült oldatához adagoljuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 15 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet jeges fürdőn 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez ezután 4-amino-benzonitril (0,351 mól) 61,0 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amin és 500 ml 1,4-dioxán elegyével készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, vizet és etil-acetátot adunk hozzá. Az oldatot tovább keverjük, majd a keletkezett szilárd anyagot
HU 225 270 Β1 szűréssel elkülönítjük, ezt etil-acetáttal és vízzel mossuk, így 129,9 g 4-[[4-klór-6-[(2,6-diklór-fenil)-metil]1,3,5-triazin-2-il]-amino]-benzonitrilt kapunk (27. közbenső termék); olvadáspont: 243-244 ’C.
Hasonló módon eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 4-[[4-klór-6-[(2,4-diklór-fenil)-metil]-1,3,5triazin-2-il]-amino]-benzonitril (28. közbenső termék), valamint 4-[[4-klór-6-[(2-klór-fenif)-metil]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]]-benzonitril (29. közbenső termék).
b) 2,4-Diklór-6-[(2,6-dikiór-fenil)-metil]-1,3,5-triazint (30. közbenső termék) állíthatunk elő az A.4.a) példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy a 4-aminobenzonitril hozzáadagolása előtt a műveletet befejezzük.
B) Végtermékek előállítása
B.1. példa
a) 1,66 g 1. közbenső terméket adunk 1,29 g
2,6-diklór-fenil)-acetimidamidnak 13 ml DMF-fel készült oldatához. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten, majd 2 napig argongáz bevezetése közben 60 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez vizet adunk, majd a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott frakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával 500 ml ACN-ben forraljuk, ezután lehűtjük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, így 1,58 g (67%) fehér színű szilárd termék formájában 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilt kapunk (1. vegyület).
b) Az 1. vegyületet (0,00135 mól) és 20 ml ecetsavanhidridet elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percig forraljuk. Ezután a reakcióelegyet az olajfürdőről eltávolítjuk és szobahőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, így 0,25 g (45%) N-[4-[(4-ciano-fenil)-amino]-6-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-1,3,5-triazin-2-il]-acetamidot kapunk (22. vegyület).
A visszafolyató hűtő alatt végzett forralás időtartamát megnövelve diszubsztituált vegyülethez (40. vegyület) és triszubsztituált származékhoz (41. vegyület) jutunk, amelyek a 22. vegyület analógjai.
B.2. példa
120 ml metanolt adunk 2,35 g 5. közbenső termék és 9,19 g K2CO3-nak 40 ml vízzel készült elegyéhez. Az így kapott reakcióelegyet argongáz bevezetése és keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával 19 óra hosszat forraljuk. Ezután 120 ml vizet adunk az elegyhez, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen tisztítjuk (eluálószerként DCM/2-propanon 90:10 elegyet használunk). A két keresett frakciót elkülönítjük, az ezekben lévő oldószert lepároljuk. Az első frakciót ACN-ben szuszpendáljuk, lehűtjük, szűrjük, a szűréssel elkülönített anyagot szárítjuk, így 0,75 g (45%) fehér színű szilárd termék formájában 4-[[4-amino-6-[(5-klór-1 H-indol-4-il )-metil]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]-benzonitrilt kapunk (8. vegyület), olvadáspont: 267-268 °C. Az oszlopról lejövő második frakcióból 0,15 g 4-[[4-amino-6-[(5-klór-1 H-indol-4-il)-metil]1.3.5- triazin-2-il]-amino]-benzamidot kapunk (9. vegyület). A vizes szűrletet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd ezután leszűrve 0,25 g 9. vegyületet kapunk. A 9. vegyületet tartalmazó két frakciót egyesítjük, 500 ml forrásban lévő metanolban feloldjuk, forrón szűrjük, a szűrletet 50 ml-re betöményítjük, lehűtjük, majd szűrjük, ezután szárítjuk, így 0,25 g (14%) 4-[[4-amino-6-[(5-klór-1 H-indol-4-il)-metil]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]-benzamidot (9. vegyület) kapunk; olvadáspont: 204-205 ’C.
B.3. példa
1,0 g (1) vegyületet és 0,11 g nátrium-hidridet 20 ml DMF-ben feloldunk, majd az oldatot argongáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután 0,27 ml 2-izocianáto-propánt csepegtetünk mintegy 30 perc alatt a reakcióelegyhez, ezt szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Az így kapott elegyet szűrjük, a kapott anyagot vízzel, majd dietil-éterrel átmossuk és 1,4-dioxánból átkristályosítjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, így 0,95 g (85,1%) N-[4-[(4-ciano-fenil)-amino]-6-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-1,3,5-triazin-2-il]-N’-(1 -metil-etil)-karbamidot kapunk [(6) vegyület]; olvadáspont: 267-268 ’C.
B.4. példa
4,15 g pl. N-metil-N'-[(2,6-diklór-fenil)-acetil]-guanidint és 3,05 g 6. közbenső terméket 25 ml DMF-ben elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 20 óra hosszat forraljuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a maradékot 25 ml DMF-ben feloldjuk, az oldatot 80 ’C hőmérsékleten tartjuk 16 óra hosszat, majd 100-108 °C hőmérsékleten további 66 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel meghígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, ezután K2CO3-tal szárítjuk. Az oldószert ezután betöményítjük, a maradékot flashkromatográfia segítségével tisztítjuk, ezután a kapott anyagot 2-propanolból, végül metanolból átkristályosítjuk, így 0,78 g (12,6%) 4-[[4[(2,6-diklór-fenil)-metil]-6-(metil-amino)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]-benzonitrilt kapunk [(7) vegyület, olvadáspont: 229-230 ’C],
B.5. példa
a) A 27. közbenső terméket (0,00423 mól), 2-amino-acetamidot (0,00431 mól), 1,4-dioxánt (20 ml) és
N, N-diizopropil-etil-amint (0,00862 mól) elegyítünk, majd az elegyet argongáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután vízzel meghígítjuk, majd leszűrjük. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük, ezután 200 ml ACN-nel átkristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk, így
O, 75 g (41,4%) [N-[4-[(4-ciano-fenil)-amino]-6-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-1,3,5-triazin-2-il]]-amino-acetamidot kapunk [(14) vegyület],
b) A B.5.a) példában leírtak szerint eljárva állíthatunk elő 4-[[4-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-6-hidrazino1.3.5- triazin-2-il]-amino]-benzonitrilt (15. vegyület) az10
HU 225 270 Β1 zal az eltéréssel, hogy a művelethez N,N-diizopropil-etit-amint nem használunk.
B.6. példa
a) (27) közbenső terméket (0,0128 mól), 1,4-dioxánt (50 ml) és O-(trimetil-szilil)-hidroxil-amint (0,134 mól) elegyítünk argongáz bevezetése közben. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet betöményítjük, és 50 ml DCM-et, 50 ml n NaOH-oldatot, valamint 100 ml n sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot 1 óra hosszat keverjük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, így 2,96 g (59,8%) 4-[[4-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-6-(hidroxi-amino)-1,3,5triazin-2-il]-amino]-benzonitril-monohidroklorid-monohidrátot kapunk (21. vegyület).
b) (21) vegyületet (0,00227 mól) 50 ml etil-acetáthoz adunk, majd az elegyet keverjük, 50 ml telített NaHCO3-oldattal, ezután sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, leszűrjük, szárítjuk, így 0,60 g (70,6%) 4-[[4-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-6-(hidroxiamino)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]-benzonitrilt kapunk [(33) vegyület],
β. 7. példa
A (30) közbenső terméket (0,068 mól) és 4-aminobenzonitrilt (0,0420 mól) 100 ml 1,4-dioxánban feloldunk, majd az oldatot argongáz bevezetése és keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 óra hosszat forraljuk. A még forró reakcióelegyet leszűrjük, az (gy kapott szürletet betöményítjük. A maradékot 30 ml DCMben feloldjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és 250 ml ACN segítségével átkristályosítjuk. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után a szűrletet betöményítjük. A maradékot DCM/3 n NaOH-oldat elegyével kirázzuk. Az így kapott szerves oldatot vízmentes K2CO3-tal szárítjuk, leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, így 1,00 g (5,0%) N,N'-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-1,3,5-triazin-2,4-diil]-bisz[4-aminobenzonitril]-t kapunk [(11) vegyület].
B.8. példa
a) 9,0 ml DMF-et és 31. közbenső terméket (0,00295 mól) adunk argongáz bevezetése közben nátrium-hidridhez (0,00354 mól). A reakcióelegyet 10 percig keverjük, ehhez 4-fluor-benzonitrilt (0,00301 mól) adunk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 3,5 óra hosszat hőkezeljük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vízzel meghígítjuk. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, majd flashkromatográfia segítségével szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk (eluálószerként DCM-et használva). A keresett frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk, így 4-[[4[(2,6-diklór-fenil )-metil]-6-(dimetil-amino)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]-benzonitrilt kapunk [(10) vegyület].
b) 31. közbenső terméket (0,00671 mól), 20 ml dimetil-acetamidot, 4-fluor-benzonitrilt (0,01007 mól) és
K2CO3-ot (0,02685 mól) elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával argongáz bevezetése közben 4 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át keverés közben forraljuk, majd vízzel meghígítjuk és DCM-mel extraháljuk. Az elkülönített szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot flashkromatográfia segítségével tisztítjuk az oszlopot DCM-mel eluálva. A keresett frakciókat összegyűjtjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanolból kikristályosítjuk, a kapott anyagot ACN-ből átkristályosítjuk, majd végül CH3OH-lal kezeljük. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, így 0,32 g 4,4’-[[4-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-6-(dimetil-amino)-1,3,5-triazin-2-il]-imino]biszbenzonitrilt kapunk [(38) vegyület],
B.9. példa
Nátrium-hidridnek (0,00195 mól) 7 ml DMF-fel készült oldatát az (1) vegyülethez (0,00186 mól) adjuk, majd az így kapott oldatot argongáz bevezetése közben 5 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez klór-ecetsav-metil-észtert (0,00186 mól) adunk, majd az elegyet 19 óra hosszat 70 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, az így kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A maradékot forró ACN-nel kezeljük, majd még forrón leszűrjük. A lehűtött szűrletből a maradékot elkülönítve azt 1,4-dioxánból kristályosítjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, így 0,16 g (19,4%) N-(4-ciano-fenil)-N-[4-amino-6-[(2,6-diklór-fenit)-metil]-1,3,5-triazin-2-il]-glicin-metil-észtert kapunk [(39) vegyület],
B.10. példa
Nátrium-hidridet (0,00150 mól), 5 ml ACN-t, (1) vegyületet (0,00135 mól) argongáz bevezetése közben 10 ml 1,4-dioxán és 10 ml ACN elegyében feloldunk; az oldatot 1 óra hosszat keverjük, majd 1-klór-3-izocianáto-propánt (0,00137 mól) adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, ezután 1-metil-pirrolidont (10 ml) adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük, majd betöményítjük. A koncentrátumot DCM/H2O eleggyel megosztjuk. Az így kapott oldatot szűrjük, K2CO3-tal szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, a maradékot 1,4-dioxánban feloldott ammóniával (12 ml, 0,5 mól/liter) kezeljük, majd nyomás alatt 55 °C hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott oldatot betöményítjük, flashkromatográfia segítségével tisztítjuk (eluálószerként DCM/CH3OH 95:5 arányú elegyét alkalmazva). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert ledesztilláljuk, így 0,12 g (18,9%) N-[3-[[4-[(4-ciano-fenil)-amino]-6-[(2,6diklór-fenil)-metil]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]-propil]-karbamidot kapunk [(23) vegyület],
B. 11. példa
NaOH-ot (0,0128 mól), 1,4-dioxánt (5 ml) és guanidint (0,0128 mól) elegyítünk, majd az elegyet argongáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. Ezután 27. közbenső terméket (0,00128 mól) adunk az elegyhez, ezt szobahőmérsékleten 16 óra
HU 225 270 Β1 hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, majd keverjük. Az így kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, a maradékot visszafolyató hűtő alkalmazásával forró metanolban keverjük, ezután lehűtjük, szűrjük, így 0,34 g (64,3%) N-[4-[(4-ciano-fenil)-amino]- 5
6-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-1,3,5-triazin-2-il]-guanidint kapunk [(20) vegyület].
B. 12. példa
27. közbenső terméket (0,00256 mól) és 3-ami- 10 no-1,2-propándiolt (0,00563 mól) 10 ml 1,4-dioxán és 2 ml 1-metil-pirrolidinon elegyében feloldunk, majd az elegyet argongáz bevezetése közben 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet betöményítjük, DCM/H2O eleggyel meghígítjuk, majd ke- 15 verjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, így 1,12 g (86,9%) (±)-4-[[4-[(2,6-diklór-fenil)-metil]6-[(2,3-dihidroxi-propil)-amino]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]-benzonitrilt kapunk [(26) vegyület],
B.13. példa
Az (1) vegyületet (0,0016 mól) 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-metán-aminnal (21 ml) elegyítjük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 8 óra hosszat erélyesen keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük, az elkülönített szí- 25 lárd anyagot éterrel mossuk (A frakció). A szűrletet betöményítve további adag vegyületet kapunk (B frakció).
Az A és B frakciókat egyesítjük, etanolból átkristályosítjuk, így 0,15 g 4-[[4-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-6-[[(dimetil-amino)-metilén]-amino]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]- 30 benzonitrilt kapunk [(62) vegyület],
B.14. példa
A (13) vegyületet (0,000519 mól), LiOH.H2O-ot (0,000571 mól), 5,0 ml metanolt és 5,0 ml vizet elegyí- 35 tünk, az így kapott oldatot argongáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot vízben feloldjuk, 0,52 ml 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 3 napig keverjük. Az oldatot ezután leszűrjük, a szűrlethez felesleges mennyiségű 1 n sósavat és CH3OH-t adunk, majd az oldatot további 16 óra hosszat keverjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, így 0,18 g (72,7%) N-[4-[(4-ciano-fenil)-amino]-6-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-1,3,5-triazin-2-il]-glicint kapunk [(16) vegyület],
B.15. példa
A (32) vegyületet (0,00378 mól) 50 ml, dioxánnal készült ammóniaoldattal elegyítjük, majd az elegyet 85 °C hőmérsékleten nyomásálló edényben 9 napig hőkezeljük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot DCM/H2O eleggyel megosztjuk. A szerves fázist leszűrjük, etanollal mossuk, 25 ml térfogatra betöményítjük, leszűrjük, így 0,54 g (30,3%) (±)-2-[4-[(4-ciano-fenil)-amino]-6-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-6-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-1,3,5-triazin-2-il]-amino-4-hidroxi-butánamidot kapunk [(34) vegyület].
B.16. példa
A 27. közbenső terméknek dimetil-szulfoxiddal készült oldatához egy adagban NaN3-t adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 28 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, majd leszűrjük. A csapadékot hideg vízzel átmossuk, majd ACN-nel átkristályosítjuk; így 0,46 g 4-[[4-azido-6-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-1,3,5-triazin-2-il]-aminoj-benzonitrilt kapunk [(68) vegyület].
A 2-5, táblázatokban tüntetjük fel azokat a vegyületeket, amelyeket a fenti példák szerint állítottunk elő.
2. táblázat
Vegy. sz. Példa sz. R1 R2 R3 Sóforma
1. B.1a H H H
6. B.3 H C(=O)NHCH(CH3)2 H
7. B.4 H CH3 H
10. B.8a ch3 ch3 H
11. B.7 H -0^-CN H
12. B.5a CH2CH3 CH2CH3 H
13. B.5a H CH2C(=O)OCH3 H
HU 225 270 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vegy. sz. Példa sz. R1 R2 R3 Sóforma
14. B.5a H CH2C(=O)NH2 H
15. B.5b H nh2 H
16. B.14 H CH2C(=O)OH H
17. B.5a H Ov CHi'CHj y-o * -CH 'CHyCH, o ch,-ch3 H (S)-forma
18. B.5b H (CH2)2OH H
19. B.5b H (CH2)2NH2 H
20. B.11 H H,N ‘ 'C=NX / H H
21. B.5b B.6a H OH H HCI.HZO
22. B.1b H C(=O)CH3 H
23. B.10 H (CH2)3NHC(=O)NH2 H
24. B.5b H (CH2)4OH H
25. B.5b H (CH2)3OH H
26. B.12 H CH2CH(OH)CH2OH H
27. B.5b H (CH2)2O(CH2)2OH H
28. B.11 H H3C c=\ / H H
29. B.5b H (CH2)2N(CH3)2 H
30. B.5b H (CH2)3NH2 H
31. B.5b H (CH2)3N(CH3)2 H
32. B.5a H 0 H
33. B.5b B.6b H OH H
34. B.15 H X XCH, ,OH CH ”'CH, OANH, H
35. B.5b H /CH, zO 'CH, S H
36. B.11 H OCH3 H
37. B.1b H C(=O)OCH2CH3 H
38. B.8b ch3 ch3 -0-“
HU 225 270 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vegy. sz. Példa sz. R1 R2 R3 Sóforma
39. B.9 H H -CH2C(=O)OCH3
40. B.1b H C(=O)CH3 -C(=O)CH3
41. B.1b C(=O)OCH2CH3 C(=O)OCH2CH3 -C(=O)OCH2CH3
42. B.1b C(=O)CH3 C(=O)CH3 -C(=O)CH3
43. B.1b H C(=O)OCH2CH3 -C(=O)OCH2CH3
3. táblázat
Vegy. sz. Példa sz. Ra Rb Rc Rd Re
2. B.1a H H H H H
3. B.1a H H H H Cl
44. B.1a Cl H H Cl Cl
45. B.1a H H H OCF3 H
46. B.1a H OCH3 H H och3
47. B.1a H H H och3 H
48. B.1a H H H och2ch3 H
49. B.1a H CH3 H ch3 H
50. B.1a H H H och3 och3
51. B.1a H F H H F
52. B.1a F F H H F
53. B.1a H och3 H och3 H
54. B.1a ch3 ch3 H ch3 ch3
55. B.1a H Br H H och3
56. B.1a H cf3 H H cf3
57. B.1a H ch3 H H ch3
58. B.1a F H H H co LL O
59. B.1a H F H F H
60. B.1a H C(=O)CH3 H H och3
66. B.5b H H Cl H Cl
67. B.5b H H F H Cl
HU 225 270 Β1
4. táblázat
Vegy. sz. Példa sz. R NR1R2 Ra Rc R5 R6 Sóforma
4. B.1a H nh2 Cl H CN H
5. B.1a H nh2 Cl H H Cl
61. B.1a — nh2 Cl H H CN HCI.C2H5OH
62. B.13 H N=CH-N(CH3)2 Cl H H CN
68. B.16 H n3 Cl H H CN
69. B.6a H NHOH H cn H CN
70. B.6a H NHOH H F H CN
5. táblázat
H
NH2
Vegy. sz. Példa sz. L R6
8. B.2 \ H -CN
9. B.2 \ H -CONH2
63. (CH2)2CH=C(CH3)2 CN
64. CH2CH=C(CH3)2 CN
65. (CH2)2CH=C(C2H5)2 CN
C) Farmakológiai példa
C. 1. példa
Az anti-HIV-szerek in vitro értékelésére egy gyors, érzékeny és automatizált vizsgálati módszert alkalmaztunk. Célsejtvonalként olyan HIV-1 transzformált 60
T4-sejtvonalat (MT—4-et) alkalmaztunk, amely előzőleg [Koyanagi és munkatársai: Int. J. Cancer, 36, 445-451 (1985)] igen érzékenynek mutatkozott a HlV-fertőzésekkel szemben, és hajlamos volt ezen vírusokkal fertőződni. A HÍV által előidézett sejtkárosító hatás inhibitálását tekintjük végpontnak. A HIV-vel fertőzött sejtek,
HU 225 270 Β1 valamint a látszólag fertőzött vaktenyészet (MOCK) életképességét spektrofotometriás úton értékeljük, az értékelés alapjául a 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromid (MTT) in situ redukciója szolgál. Az 50%-os citotoxikus koncentráció értékét (CC50 pmol-ban kifejezve) oly módon határozzuk meg, hogy megadjuk a vizsgálati vegyület azon koncentrációértékét, amely szükséges ahhoz, hogy az abszorpció értékét 50%-kal csökkentse a kontrollmintához viszonyítva. A vizsgált vegyületnek a HIV-vel fertőzött sejtekre kifejtett védőhatását az alábbi képlet segítségével számítjuk ki:
(QDt)hi\HQDc)hiv (Odc)mock~(Odc)hiv százalékban kifejezve, ahol (ODt)H|v jelenti azt az optikai sűrűséget, amit a vizsgált vegyület egy adott koncentrációjánál mérünk a HIV-vel fertőzött sejtekben; az (ODC)H)V jelenti azt az optikai sűrűséget, amit a kezeletlen kontroll, de HIV-vel fertőzött sejteknél mérünk; az (ODc)mock jelenti azt az optikai sűrűséget, amit a kezeletlen kontroll, látszólag fertőzött sejteknél mérünk; az optikai sűrűséget minden esetben 540 nm-nél határozzuk meg. Az 50%-os védőhatáshoz szükséges dózist mint 50%-os inhibitorkoncentrációt adjuk meg (IC50 pmol-ban kifejezve). A CC50-értéknek az IC50-értékhez viszonyított arányát szelektív indexként definiáljuk (SI). Az (I) általános képletű vegyületek hatásosnak mutatkoztak a HÍV—1 inhibitálásának tekintetében. Az egyes IC50, CC50 és Sl értékeket az alább következő 6. táblázatban tüntetjük fel; az „IC50 (μίτιοΙ)” és „CC50 (μηιοΙ)” oszlopokban feltüntetett számok mögött álló, zárójelben lévő adatok azon kísérletek számát mutatják, amelyeket az IC50és CC50-értékek kiszámításához végeztünk.
6. táblázat
V. sz. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) Sl
1. 0,002 (96) >100 (200) >42 553
2. 0,29 (10) >100 (59) >350
3. 0,013(12) 51,6 (74) 3972
4. 0,24 (10) 53,6 (59) 224
5. 0,017 (13) 47,5 (71) 2793
6. 0,380 (6) >100 (30) >263
7. 0,01 (11) >100 (53) >14 285
8. 0,3 (28) 14,4(122) 4806
9. 0,066(12) 54,4 (60) 830
10. 0,17(5) >100 (32) >602
11. >10,4 (4) 6,0(17) <1
12. 8,1 (4) >20(1) >2
13. 0,11 (6) >20 (1) >178
14. 0,031 (5) 9,1 (1) 293
15. 0,061 (7) 44,6 (6) 732
16. 2,8 (9) 79,9 (6) 28
17. 4,3 (4) >20 (2) >4
V. sz. ic50 (μΜ) CC50 (μΜ) Sl
18. 0,001 (4) >20 (2) >2030
19. 0,013(3) 10,4(1) 810
20. >100 (5) 4,3 (2) <1
21. 0,002(18) 8,9(11) 4924
22. 0,014 (7) >100 (7) >6993
23. 0,34 (3) 36,7 (2) 106
24. 0,068 (3) 36,1 (2) 529
25. 0,029 (3) 51,6 (2) 1773
26. 0,068 (3) 59,7 (2) 883
27. 0,056 (2) 46,8 (2) 837
28. 0,003 (3) >100 (1) >37 037
29. 0,005 (3) 8,7(1) 1741
30. 0,04 (3) 16,5(1) 416
31. 0,019(2) 9,6(1) 506
32. 2,0(1) 83,4 (2) 42
33. 0,002 (4) 14,1 (2) 6272
34. 0,057 (3) 42,3 (2) 746
35. 0,70 (3) 53,0 (2) 75
36. 0,005 (4) 40,9 (2) 8097
37. 0,011 (4) 85,0 (2) 7948
38. >100 (3) >100 (II) -
39. 0,078 (5) >20(1) >256
40. 0,002 (4) >100 (2) >41 666
41. 0,013 (4) 40,2 (2) 3125
44. 0,003 (16) >100 (63) >35 087
45. 0,43 (2) >100 (2) >233
46. 0,040 (3) >100(1) >2506
47. 0,082 (6) >20(1) >243
48. 0,074 (6) >20(1) >269
49. 0,091 (6) >20 (1) >220
50. 0,079 (4) >20 (1) >252
51. 0,031 (4) >20(1) >640
52. 0,003 (4) - >220
53. 0,41 (6) >20 (1) >48
54. 0,005 (9) 43,8 (6) 9515
55. 0,052(10) >20 (7) >384
56. >74,4 (9) >100 (7) -
57. 0,003 (9) 36,8 (6) 11 883
58. 0,014(8) 20 (6) 1418
59. 0,42 (6) >100 (4) >241
60. 0,039 (8) 71,4 (7) 1841
61. 6,9 (9) 53,4 (8) 7
62. 0,002 (9) >100 (7) >41 666
D) Készítménypéldák
Az alábbi készítmények szemléltetik azokat a tipi60 kus gyógyászati készítményeket, amelyek alkalmasak
HU 225 270 Β1 szisztémás vagy helyi adásra a kezelt humán és állatbetegeknél egyaránt.
A „hatóanyag” (A. I.) kifejezés az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóira vonatkozik.
D.1. példa: Filmmel bevont tabletták
Tablettamag előállítása
100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan elkeverünk, majd a keveréket 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük. A nedves porelegyet szűrőn áttörjük, szárítjuk, majd szűrőn újra áttörjük. Ezután az elegyhez 100 g mikrokristályos cellulózt és 16 g hidrogénezett növényolajat adunk. Az egészet alaposan elkeverjük, tablettává sajtoljuk, így 10 000 tablettát készítünk, ahol minden egyes tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Bevonat g metil-cellulózt 75 ml denaturált etanolban feloldunk, az oldathoz 5 g etil-cellulóznak 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Ezután ehhez 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adunk. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és az olvadékot 75 ml diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldatot az előző oldathoz adjuk, majd az elegyhez 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinit-pirrolidon)-t és 30 ml koncentrált színezékszuszpenziót adunk, majd az elegyet alaposan homogenizáljuk. A fenti tablettamagot ezen eleggyel bevonjuk, a műveletet bevonóberendezésben végezzük.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I’) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói vagy sztereoizomer alakjai, ahol a képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, Ar1, monovagy di(1—6 szénatomos alkilj-amino-, mono- vagy di(1—6 szénatomos alkilj-amino-karbonil-, dihidro-2(3H)-furanon-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy két szubsztituenst hordoz, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül szerepelhet amino-, imino-, amino-karbonil-, amino-karbonil-amino-, hidroxil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-oxi-, karboxil-, mono- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil- vagy tienilcsoport, vagy
    R1 és R2 együttes jelentése mono- vagy di( 1 —6 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkilidén)-csoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolinilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, Ar1, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoportot hordoz, és
    R4, R5, R7 és R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil- vagy trihalogén-metil-oxi-csoport,
    R6 jelentése ciano- vagy amino-karbonil-csoport,
    L jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
    L jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva van egymástól függetlenül a következőkkel:
    a) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
    b) indolil- vagy 1-4 szubsztituenst hordozó indolilcsoport, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül szerepelhet halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil-, trihalogén-metil-oxi- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport,
    c) fenil- vagy 1-5 szubsztituenst hordozó fenilcsoport, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül szerepelhet halogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil-, trihalogén-metil-oxi- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, és
    Ar1 jelentése fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenst hordozó fenilcsoport, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül szerepelhet halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, nitrovagy trifluor-metil-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, Ar1 vagy mono- vagy di(1— 6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, vagy R1 és R2 együttes jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolinilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Ar1 csoport, és Ar1 jelentése fenil- vagy 1-3 szubsztituenst hordozó fenilcsoport, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül szerepelhet halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, és
    L jelentése (a) általános képletű csoport, ahol a képletben
    Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport,
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metilvagy trihalogén-metil-oxi-csoport, vagy
    Ra és Rb együttes jelentése egy alábbi kétértékű csoport:
    -CH=CH-NR9- (a-1),
    -NR9-CH=CH- (a-2), ahol a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy
    1-4 szénatomos alkilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben L jelentése 3-10 szénatomos alkenil- vagy
    HU 225 270 Β1
    1-2 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva van egymástól függetlenül a következőkkel:
    a) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
    b) indolil- vagy 1-4 szubsztituenst hordozó indolilcsoport, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül szerepelhet halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil-, trihalogén-metil-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport,
    c) fenil- vagy 1-5 szubsztituenst hordozó fenilcsoport, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül szerepelhet halogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil-, trihalogén-metil-oxi- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol L jelentése 2,6-diklór-fenil-metil-csoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol NR1R2 jelentése aminocsoporttól eltérő.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:
    4-[[4-amino-6-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-1,3,5triazin-2-il]-amino]-benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-6-(hidroxi-amino)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]-benzonitril vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyászati készítményként történő alkalmazásra.
  8. 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása olyan gyógyszerek előállítására, amelyek HIV-vel (a humán immunelégtelenséget előidéző vírussal) fertőzött betegek kezelésére alkalmazhatók.
  9. 9. (VII) általános képletű vegyületek, ahol a képletben W5 jelentése halogénatom, és L, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
  10. 10. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag megfelelő vivőanyagot és gyógyászatilag hatásos mennyiségben egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
  11. 11. Eljárás a 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet gyógyászatilag hatásos mennyiségben gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyaggal elegyítünk.
  12. 12. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az (Γ) általános képlet alá eső (l-a) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű intermedier vegyületet egy (III) általános képletű intermedier vegyülettel reagáltatunk a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben a hivatkozott képletekben L és R3-R8 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos -, vagy
    b) az (l-b) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű intermedier vegyületet egy (V) általános képletű intermedier vegyülettel reagáltatunk a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben - a hivatkozott képletekben R1,
    R2, R4-R8 és L jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos -, vagy
    c) az (I—c) általános képletű vegyületek előállítására egy (VI) általános képletű intermedier vegyületet ismert módszerrel védőcsoport-mentesítünk - a hivatkozott képletekben n értéke 1-4, P jelentése egy megfelelő kilépőcsoport és az R' szubsztituensek jelentései egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, ciano-, amino-karbonil-, nitro-, amino-, trihalogén-metil-, trihalogén-metil-oxi- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport és R1-R8 jelentése az 1. igénypontban megadott -, vagy
    d) az (l-d) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben L és R2-R8 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - egy (VII1) általános képletű intermedier vegyületet egy (Vili) általános képletű aminoszármazékkal - ahol a képletekben W1 jelentése egy megfelelő kilépőcsoport és L és R2-R8 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - reagáltatunk a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében, majd abban az esetben, ha R2 helyén védőcsoportot hordozó hidroxilcsoport áll, a reakciót követően a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk, vagy
    e) az (l-e) általános képletű vegyületek előállítására egy (IX) általános képletű intermedier vegyületet egy (X) általános képletű intermedier vegyülettel reagáltatunk a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben - a hivatkozott képletekben W2 jelentése megfelelő távozócsoport, míg Ar1 és L jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, azzal a megkötéssel, hogy az Ar1 csoportok esetén a fenilcsoport parapozíciójában szubsztituensként csak cianocsoport állhat -, vagy
    f) az (l-f-1) általános képletű vegyületek előállítására egy (XI) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben megfelelő bázis jelenlétében - a hivatkozott képletekben W3 jelentése egy megfelelő távozócsoport, R4-R8 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos és R1' és R2’ jelentése az R1 és R2 csoportok 1. igénypontban megadott jelentésével azonos, azzal a megkötéssel, hogy jelentésük hidrogénatomtól eltérő -, vagy
    g) az (l-f-2) általános képletű vegyületek előállítására egy (Xl-b) általános képletű intermedier vegyületet egy (XI l-b) általános képletű intermedier vegyülettel reagáltatunk a reakcióban részt vevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében - a hivatkozott képletekben W3 jelentése egy megfelelő távozócsoport, Ar1 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, azzal a megkötéssel, hogy a fenilcsoport parapozíciójában szubsztituensként csak cianocsoport állhat, és Rr és R2’ jelentése R1 és R2 csoportok 1. igénypontban megadott jelentésével azonos, azzal a megkötéssel, hogy jelentésük hidrogénatomtól eltérő -, kívánt esetben a kapott (Γ) általános képletű vegyületeket egy savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy megfordítva, a kapott savaddíciós sókat lúggal kezelve szabad bázissá alakítjuk,
    HU 225 270 Β1 kívánt esetben a kapott vegyületeket sztereoizomer formáit elválasztjuk.
  13. 13. Egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (Γ) általános képletű vegyület kombinációja egy másik antiretrovírushatású vegyülettel. 5
  14. 14. A 13. igénypont szerinti kombináció gyógyászati készítményként történő alkalmazásra.
  15. 15. Egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I’) általános képletű vegyületet (a) és egy egyéb antiretrovirális hatású vegyületet (b) tartalmazó termék kombinált készítmény formájában, amely a HIV-fertőzés elleni kezelés során a komponensek egyidejű, elkülönített vagy egymást követő adagolására alkalmas.
  16. 16. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot és hatóanyagként egy 1-6. igénypontok bármelyike szerint definiált (I’) általános képletű vegyületet (a) és egy másik antiretrovirális hatású vegyületet (b) tartalmaz.
HU9701596A 1996-10-01 1997-09-30 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivatives, process for their preparation, their use for the preparation of pharmaceutical compositions and the pharmaceutical compositions containing them HU225270B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2726096P 1996-10-01 1996-10-01

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9701596D0 HU9701596D0 (en) 1997-11-28
HUP9701596A2 HUP9701596A2 (hu) 1999-06-28
HUP9701596A3 HUP9701596A3 (en) 2000-04-28
HU225270B1 true HU225270B1 (en) 2006-08-28

Family

ID=21836641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701596A HU225270B1 (en) 1996-10-01 1997-09-30 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivatives, process for their preparation, their use for the preparation of pharmaceutical compositions and the pharmaceutical compositions containing them

Country Status (34)

Country Link
US (4) US6380194B1 (hu)
EP (1) EP0834507B1 (hu)
JP (1) JP4127882B2 (hu)
KR (1) KR100478846B1 (hu)
CN (1) CN1083438C (hu)
AP (1) AP914A (hu)
AR (1) AR008864A1 (hu)
AT (1) ATE267179T1 (hu)
AU (1) AU740809B2 (hu)
BR (1) BR9704937A (hu)
CA (1) CA2216486A1 (hu)
CZ (1) CZ297333B6 (hu)
DE (1) DE69729153T2 (hu)
DK (1) DK0834507T3 (hu)
EE (1) EE03826B1 (hu)
ES (1) ES2221679T3 (hu)
HK (1) HK1009676A1 (hu)
HR (1) HRP970526B1 (hu)
HU (1) HU225270B1 (hu)
ID (1) ID19599A (hu)
IL (1) IL121849A (hu)
MY (1) MY123803A (hu)
NO (1) NO311614B1 (hu)
NZ (1) NZ328854A (hu)
OA (1) OA10620A (hu)
PL (1) PL190155B1 (hu)
PT (1) PT834507E (hu)
RU (1) RU2186774C2 (hu)
SG (1) SG53075A1 (hu)
SI (1) SI0834507T1 (hu)
SK (1) SK285241B6 (hu)
TR (1) TR199701070A2 (hu)
TW (1) TW411335B (hu)
ZA (1) ZA978766B (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO311614B1 (no) 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
BRPI9915552B8 (pt) 1998-11-10 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv pirimidinas inibidoras da reprodução do hiv
EP1129079B1 (en) * 1998-11-10 2006-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituded triazine derivatives with anti hiv activity
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
SK285240B6 (sk) * 1999-09-24 2006-09-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antivírusové prostriedky
WO2001047921A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
EP1282606B1 (en) 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
DK1282607T3 (en) 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
ES2339226T3 (es) * 2001-06-26 2010-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores n-heterociclicos de la expresion de tnf-alfa.
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
WO2003037869A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
CA2463822A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
US7528164B2 (en) 2002-05-16 2009-05-05 Cytovia, Inc. Substituted 4-aryl-4h-pyrrolo[2,3-h]chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2003096982A2 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
WO2004074266A1 (en) * 2003-02-07 2004-09-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
CL2004000303A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
US7923554B2 (en) 2004-08-10 2011-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
US20090068169A1 (en) * 2004-09-03 2009-03-12 Christopher Penney 2,4,6-triamino-s-triazine-based compounds which bind to the tail (fc) portion of immunoglobulins and their use
US7531548B2 (en) 2004-09-30 2009-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd HIV inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
CN101027288B (zh) 2004-09-30 2013-04-17 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-取代嘧啶
AU2005288864B2 (en) 2004-09-30 2012-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
CA2577588C (en) 2004-10-29 2013-09-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting bicyclic pyrimidine derivatives
JP5118029B2 (ja) 2005-06-14 2013-01-16 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド ピリミジン化合物
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
BRPI0720858B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
AU2008243674B2 (en) 2007-04-30 2013-02-28 Prometic Pharma Smt Limited "Triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives"
PT2268635E (pt) * 2008-04-21 2015-10-06 Taigen Biotechnology Co Ltd Compostos heterocíclicos
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
US9058223B2 (en) * 2011-04-22 2015-06-16 Microsoft Technology Licensing Llc Parallel entropy encoding on GPU
HUE031444T2 (hu) * 2012-10-24 2017-07-28 Basf Se Herbicid azinok
CN106458937A (zh) * 2014-04-11 2017-02-22 巴斯夫欧洲公司 作为除草剂的二氨基三嗪衍生物
WO2016059647A2 (en) * 2014-10-13 2016-04-21 SHRI CHHATRAPTI SHIVAJI COLLEGE Maharashtra, India) Triaminotriazine picolinonitrile derivatives as potent reverse transcriptase inhibitor of hiv-1
CN105837525B (zh) * 2016-03-25 2019-05-28 浙江工业大学 2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE226474C (hu)
US2309663A (en) * 1943-01-26 Process fok preparing substituted
US2817814A (en) 1953-08-13 1957-12-24 Gen Electric Corona detection probe
GB771327A (en) 1953-10-26 1957-03-27 Monsanto Chemicals Production of heat hardenable melamine-formaldehyde condensation products
US2817614A (en) * 1953-10-26 1957-12-24 Monsanto Chemicals Internally plasticized melamine resins and laminates made therewith
JPS4927592B1 (hu) * 1970-05-13 1974-07-18
GB1390235A (en) 1971-08-07 1975-04-09 Kakenyaku Kako Kk 2-amino-4,6substituted-s triazines and methods for their preparation
DE3724379A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung feinteiliger magnetischer hexaferritpigmente
US5536722A (en) * 1991-11-12 1996-07-16 Pfizer Inc. Triazine derivatives for enhancing antitumor activity
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
RU2153494C2 (ru) * 1993-10-12 2000-07-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
HU9701596D0 (en) 1997-11-28
HUP9701596A3 (en) 2000-04-28
NO311614B1 (no) 2001-12-17
RU2186774C2 (ru) 2002-08-10
AR008864A1 (es) 2000-02-23
CZ299397A3 (cs) 1998-11-11
DE69729153D1 (de) 2004-06-24
US6380194B1 (en) 2002-04-30
AU740809B2 (en) 2001-11-15
TR199701070A2 (xx) 1998-04-21
MX9707511A (es) 1998-06-30
IL121849A0 (en) 1998-02-22
EE9700253A (et) 1998-04-15
CA2216486A1 (en) 1998-04-01
NZ328854A (en) 2000-10-27
US6962916B2 (en) 2005-11-08
SK131997A3 (en) 1999-06-11
ES2221679T3 (es) 2005-01-01
KR19980032428A (ko) 1998-07-25
IL121849A (en) 2001-08-26
NO974368L (no) 1998-04-02
MY123803A (en) 2006-06-30
HRP970526A2 (en) 1998-10-31
US20020147181A1 (en) 2002-10-10
HK1009676A1 (en) 1999-06-04
SG53075A1 (en) 1998-09-28
HRP970526B1 (en) 2002-10-31
AU3926697A (en) 1998-04-09
US20060189614A1 (en) 2006-08-24
EP0834507A1 (en) 1998-04-08
AP914A (en) 2000-12-18
EE03826B1 (et) 2002-08-15
EP0834507B1 (en) 2004-05-19
OA10620A (en) 2002-09-03
CZ297333B6 (cs) 2006-11-15
CN1180698A (zh) 1998-05-06
US7449575B2 (en) 2008-11-11
SI0834507T1 (en) 2004-10-31
ATE267179T1 (de) 2004-06-15
US6858609B2 (en) 2005-02-22
AP9701109A0 (en) 1997-10-31
SK285241B6 (sk) 2006-09-07
TW411335B (en) 2000-11-11
ZA978766B (en) 1999-03-30
JPH10114759A (ja) 1998-05-06
CN1083438C (zh) 2002-04-24
KR100478846B1 (ko) 2006-06-13
PT834507E (pt) 2004-10-29
HUP9701596A2 (hu) 1999-06-28
BR9704937A (pt) 2000-06-06
US20030199473A1 (en) 2003-10-23
PL322369A1 (en) 1998-04-14
NO974368D0 (no) 1997-09-22
ID19599A (id) 1998-07-23
DE69729153T2 (de) 2005-01-27
DK0834507T3 (da) 2004-09-06
PL190155B1 (pl) 2005-11-30
JP4127882B2 (ja) 2008-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225270B1 (en) 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivatives, process for their preparation, their use for the preparation of pharmaceutical compositions and the pharmaceutical compositions containing them
EP1066269B1 (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
US20060049177A1 (en) Induction heating cooker
JP2002509920A (ja) Ｈｉｖを阻害するピリミジン誘導体
ES2361146T3 (es) Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih.
MXPA97007511A (en) Derivatives of diamino-1,3,5-triazina substituted, its preparation, compositions that contain them and the use of the mis
MXPA00009436A (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees