TW411335B - Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives having HIV replication inhibiting activities - Google Patents

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TW411335B
TW411335B TW086114172A TW86114172A TW411335B TW 411335 B TW411335 B TW 411335B TW 086114172 A TW086114172 A TW 086114172A TW 86114172 A TW86114172 A TW 86114172A TW 411335 B TW411335 B TW 411335B
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Michael J Kukla
Donald W Ludovici
Paul A J Janssen
Jan Heeres
Henri E L Moereels
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Description

8 0^0 8 ABC..D 411335 申請專利範圍 專利申請案第861M172號 ROC Patent Appln. No. 86114172 補充之4物化叙域+文未-附件一 Supplemental Physico — Chemical Data in Chinese - Enel. I CK.^88^1 a i〇.l (Submitted on January 22 » lv99) 元素分析結果下表顯示本案例示之化合物的實驗元素分析結果。值為百分比 經濟部中央榇率局員工消費合作社印製 化合物 編珑 C Η Ν 1 54.7 3.2 22.7 6 54.7 4.2 21.8 7 55.9 3.7 22.3 8 60,6 3,7 26.4 10 56.9 3.9 21.2 11 60.4 3.1 20.5 12 59.2 4.7 19.8 13 54.1 3.6 19.1 14 52.9 3.3 22.8 15 52.9 3.3 26.1 16 53,0 3.2 19,7 17 56.4 4.9 15.4 18 55.3 3.6 20.4 19 55.2 4.0 23,9 20 5L9 3.3 27-1 21 46.6 3.2 19.3 22 55.4 3.4 20,6 23 52.9 4.1 23.7 24 57,2 4,5 19.3 25 56.1 4.2 19.9 26 53.4 3.9 18.9 27 54.9 4,3 18.5 28 55.4 3.6 24·3 29 57.2 4.6 22*5 30 55.9 4.3 23.9 31 58.1 5.1 22.1 32 55.9 3.5 19·4 33 52.7 3·1 22,2 34 53.1 3.9 2L1 35 57.5 3.6 17.7 36 54,2 3.5 21-6 37 54.1 3.6 19.3 38 62.5 3.8 19.9 47. 39 40 41 42 43 44 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 C Η Ν 54.1 3.6 19.0 55,9 3.5 19.2 53.8 4.2 14.6 55.8 3·7 17.1 53.7 3·9 16.4 49.3 2.7 20.6 62.7 4·9 23,4 64.7 4.7 24.9 65.6 5·2 24.2 68.6 5,3 25.3 6Ζ5 4.9 23.1 59.9 3.5 24.8 57.0 3.0 23.4 . 6U 4.9 22.5 70.4 6.2 24.0 52.5 3.5 -20*7 52.0 2.7 19.5 68.9 5.6 26.3 55.6 3.0 22·0 60.1 3.5 25,6 63.3 4.8 22,3 54.5 5.0 16,9 56.2 4.0 23.3 64.6 6.1 29,1 63.7 5.7 30.4 67.5 6,9 26.5 54.6 3.1 22.5 5X7 3.3 24.0 51.8 2.4 29.2 44.6 3.5 1S.4 43.7 3.4 17.7 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公麓） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（/ ) 本發明係關於具有HIV複製抑制性質之式(I)的新穎化 合物，本發明還關於此新穎化合物之製法、含該化合物之 藥劑组成物以及該化合物作為醫藥之用途。 與本新穎化合物有相關結構之化合物揭示在先前技藝 中，公告在1971年11月25曰的DE-2，121，694揭示數種s-三 啡類，可作為抗發炎劑、鎮定劑、抗病毒劑、鎮痙劑、降 血糖劑、利尿劑及血管擴張劑，以及改進腎上腺荷爾蒙之 分泌；公告在1973年2月22日的DE-2,226,474揭示二胺基-1，3,5-三啡衍生物類，其具有增加荷爾蒙分泌之活性及抗 發炎之效應；具有利尿活性之經取代的三啡類揭示在 Guioca，^(⑽.Fr.，31:283-292 (1973);在Kelarev V.I. etal, Khim. Geterotsikl Soedin., 1392-1397 (1987)AKelarev V.I. et al.，似加· Geierato.H 免以加.，1395_1399 (1992)中製 備數種2,4-二胺基-三啡類；在价记丫^31.,艮〇1>皿3扮 Kagaku, 26:141 -147 (1969)中揭示2-胺基-4·苄基-6-鄰甲苯 胺基-s-三啡之製備；使用芳烷基胍胺尤其是2-胺基-4-苯 胺基-6-苄基-s-三畊供製備樹脂揭示在1957年12月24日公 告之US-2,817,614。 意外地，頃經發現式(I)化合物可有效地抑制人類免疫 缺陷病毒(mv)且因此可用於治療被mv感染之個體。 本發明係關於下式化合物之用途， 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS > A4规格（2!OX297公釐） I "裝 訂 Nfcw (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 411^35 Α7 Β7 五、發明說明（45-1) 專利申請案第86114172號 ROC Patent Appin. No. 86114172 補充之物化妓據中文本-附件一 Supplemental Physico-Chemical Data in Chinese-Enel.I (IT國辟年9月vl日送呈) (Submitted on September >|, 1999) 化合物 熔點（°C) 62 205-206 63 201-202 64 198-199 65 185-186 68 187 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- 線.. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -47-1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 411335 A7 B7 五、發明説明（> )
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 及其藥學上可被接受之酸加成鹽及立體化學異構物形式， 其中 R1及R2彼此獨立地選自氫；羥基；胺基；Cm烷基；Ct_6烷 氧基；Ci.6烷羰基；（：μ6烷氧羰基；Ar1;單-或二(Cw 烷基)胺基；單-或二(CV6烷基)胺羰基；二氫-2(3H)-呋喃酮；被彼此獨立地選自胺基、亞胺基、胺羰 基、胺羰胺基、羥基、羥基Cy烷氧基、羧基、單-或二(CV6烷基)胺基、<^_6烷氧羰基及嘧吩基之一或兩 個取代基取代之CN6烷基；或 R1及R2—起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基、疊氮 基或單-或二(CV6烷基)胺基CM亞烷基； R3為氫、Ar1、Ci_6烷羰基、Cy烷基、C^6烷氧羰基、經Q. 6烷氧羰基取代之CN6燒基；且 R4、R5、R6、R7及R8彼此獨立地選自氫、羥基、i基、 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 6'坑基、Cp6燒氧基、氛基、胺觀基、硝基、胺基、三 鹵甲基或三齒甲氧基； L為烷基；C3.1G烯基；C3_1G炔基；C3.7環烷基；或 L為被彼此獨立地選自C3_7環烷基；吲哚基或被彼此獨立 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） 4113S5 A7 B7 R6
五、發明説明（彡 地選自_基、C!.6烷基、C,_6燒氡基、氰基、胺羰 基、硝基、胺基、三_甲基、三卣曱氧基、Ci6燒羰 基之一、一、二、或四個取代基取代之^丨噪基丨苯 基或被彼此獨立地選自鹵基、獲基、（3^燒基、ci6 燒氧基、氰基、胺羰基、硝基、胺基、三_甲基、 二鹵甲氧基、Ck燒觀基之一、二、三、四或五個取 代基取代之苯基之一或兩個取代基取代之C11()燒基； 且
Ar為苯基、或視需要被彼此獨立地選自商基、Ck燒基、 Ci.6燒氧基、氰基、硝基或三氟甲基之一、兩或三個 取代基取代之苯基； 供製造治療感染HIV(人類免疫缺陷病毒)的受治療者之藥 劑。 本發明還關於下式之新穎化合物， RL .R2 Μ
及其藥學上可被接受之酸加成鹽及立體化學異構物形式， 其中取代基相同於式⑴之定義；其條件是不包括化合物(a) 至(ο): I 裝 訂 1^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鯉濟部中央榇準局員工消費合作杜印製
210X297 公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4113S5 A7 B7 五、發明説明（令）
化合物 編號 Aik R'/R2 R3 R4 R5 R6 R7 Rs a 1-(4-(2-f丙基)苯基） 乙基 H/H H ch3 H H H H b 1-(4-(2-甲丙基)苯基） 乙基 H/H H H H no2 H H c 1-(4-(2-甲丙基)苯基） 乙基 H/H c6h5 H H H H H d 1-(4-(2-甲丙基)苯基） 乙基 H/H H no2 H ch3 H H e 1-(4-(2-甲丙基)苯基） 乙基 H/H H H H nh2 H H f 4-(2-甲丙基)苯基甲基 H/H H H cf3 H H H g 1·(4-(2-甲丙基)笨基） 乙基 H/H H H H Cl H H h 4-(2-曱丙基)苯基甲基 H/H H H H H H H I 3,4-二甲氧基苯基甲 f 基 H/H H H H H H H j 2,3-二甲氧基苯基甲 基 H/H H H H H H H k 3,4-二乙氧基苯基甲 基 H/H H H H H H H 1 2-(3,5-(1，1-二甲乙基)-4-羥基苯基)乙基 H/H H H H H H H I--------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 411335 A7 B7 經濟部中央標準局工消費合作社印製 五、發明説明（f ) m 2-(3,5-(1,1-二甲乙基)- H/H Η Η t-Bu OH t-Bu Η 4-羥基苯基)乙基 η 苯基甲基 H/H Η ch3 Η Η Η Η ο 苯基甲基 H/H Η Η Η Η Η Η 此條件是要排除揭示在DE-2,121,694及DE-2,226,474 的化合物(a)至(f);揭示在DE-2,226,474的化合物(g);揭示 在GuiocaJ⑽,⑺m Fr., 31:283-292 (1973)的化合物(h) 至(3k);揭示在Kelarev V.I. et al.，勒/瓜 zSbeife.， 1392-1397 (1987)的化合物(1);揭示在KelarevV.I. etal·， 似加.Geiero加H 1395-1399 (1992)的化合物(m); 揭示在Yuki Y. et al·，26:141-147 (1969) 的化合物(n);及揭示在US-2,817,614之化合物(〇)。 在前述定義及下文中使用的画基係定義為氟基、氯· 基、溴基及碘基；Cm烷基包括甲基及乙基；Q_3烷基定義 含1至3個碳原子的直鏈及枝鏈飽和烴基例如甲基、乙基、 丙基等；C!.4烷基包括(^.3烷基定義之直鏈及枝鏈飽和烴基 以及其含4個碳原子之更多碳的類似基圑例如丁基等；Ci6 燒基包括Ci_4；fe基定義之直鍵及枝鍵飽和fe基以及其含5或 6個碳原子之更多碳的類似基團例如戊基或己基等；心亦 基定義含3至6個碳原子的直鏈及枝鏈飽和烴基例如丙基、 丁基、戊基、己基等；C2_6烷基包括C3_6烷基定義之直鏈及 承錄尺度適财麵家榡準（CNS以4胁（2iQx297公瘦 I--------ΦΊ------'玎------、、y (請先閲讀背面之注意事頃再填寫本頁) 411335 經濟部中央擦準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（z ) 枝鏈飽和烴基以及乙基；Cho烷基包括烷基定義之直 鏈及枝鏈飽和烴基以及其含7至10個竣原子之更多碳的類 似基團例如庚基、辛基、壬基或癸基；CM亞烷基定義含1 至4個碳原子的二價直鏈及枝鏈烴基例如亞甲基、亞乙 基、亞丙基、亞丁基等；C3-7環烷基總稱環丙基、環丁 基、環戊基、環己基及環庚基；C3_1G烯基定義含一個雙鍵 及3至10個碳原子之直鏈及枝鏈烴基例如2_丙烯基、2-丁 浠基、2-戊婦基、3-戊婦基、3-甲基-2-丁烯基、3·己晞 基、3_庚烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基等，其中 連接至三啡環之碳原子較宜為脂族的碳原子；c3i()炔基定 義含一個參鍵及3至10個碳原子之直鏈及枝鏈烴基例如2_ 丙块基、2-丁焕:基、2-戊块:基、3-戊块基、3-甲基-2-丁玦 基、3-己块基、3-庚焕:基、2-辛块基、2-壬块基、2-癸块 基等，其中連接至三哜環之碳原子較宜為脂族的礙原子;· C〗_6燒二基定義含1至6個碳原子的二價直鏈及枝鏈飽和烴 基例如亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、ι，4-丁二基、 1,5-戊二基、1，6-己二基及其枝鍵異構物。 上述所提到的藥學上可被接受之酸加成鹽係指式⑴或 (Γ)化合物可以形成的治療活性無毒酸加成鹽，具有鹼性 之式(I)或(Γ)化合物經由用適當的酸處理該鹼性形式可將 其轉化成藥學上可被接受之酸加成鹽，適當的酸包括例如 無機酸類例如氫酸，例如氫氯酸或氫溴酸；硫酸；硝 酸；麟酸等酸類；或有機酸例如醋酸、丙酸、獲基醋酸、 乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸(或丁二酸)、順 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公逢） I--------^-- (請先鬩讀背面之注意事頃再填寫本買) 訂 411335 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 丁燁二酸、反丁缔二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲基 續酸、乙基磺酸、苯基磺酸、對曱苯基磺酸、環己胺基磺 酸、水楊酸、對胺基水楊酸、巴莫酸(pam〇ic)等酸類。 所稱的加成鹽類也包括式(I)或(Γ)化合物可以形成的 水合物或溶劑加成形式，此類形式的實例為例如水合物、 醇鹽等。 上述中所稱的式(I)或(I，)化合物之立體化學異構物形 式，定義式(I)或(Γ)化合物可具有的由相同順序的鍵連接 但有無法互相交換的不同三度空間結構之相同原子组成的 全部化合物，除非另外提到或說明，化合物之化學命名包 括該化合物可具有的全部可能的立體化學異構物形式之混 合物，該混合物可包括該化合物鹼性分子結構之全部的非 對掌異構物及/或對掌異構物，式(I)或(I，)化合物的全部立 體化學異構物形式，不論是純的形式或與其他形式之混合 物都包含在本發明之範圍内》 部份的式(I)或(Γ)化合物也可以其互變形式存在，此 種形式雖然沒有在上式中明確標示，但也包含在本發明之 範圍内。 不論在何時使用，”式(I)或(Γ)化合物”的稱呼係指也 包括藥學上可被接受之酸加成鹽類及全部的立體異構形 式。 特定之化合物為式(Ι-P)化合物且包括彼等式⑴或(I，） 化合物，其中 R及R2彼此獨立地選自鼠、Cu燒基、Ar1或單-或二6燒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（210X297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 411335 j A7 B7 五、發明説明（士） 基)胺基羰基；或 R1及R2—起形成吡咯啶基、六氫吡啶基或嗎福啉基； R3為氫、燒基或Arh JL Ar1為苯基、或视需要被彼此獨立地選自南基、Ci_6烷基、 Cw烷氧基、氰基、硝基或三氟甲基之丨、2或3個取 代基取代之苯基；且 L為下式之基圏
---------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央襟準局貝工消費合作社印製 其中Aik為<^_6院二基； Ra、Rb、Re、Rd、Re、R4、R5、R6、r7&r8 為彼此獨立地 選自氫、鹵基、C1-6烷基、Cy烷氧基、氰基、胺羰 基、硝基、胺基、三齒甲基或三卣甲氧基；或 Ra&Rb—起形成下式之二價基 -CH=CH-NR9- (a，!) -NR9-CH=CH- (a.2) 其中R9為氫4CM烷基。 另一種特定之化合物為彼等式士ρ)化合物其中不包括 化合物(a)至(〇)，該化合物以式^代表。 有價值之化合物為彼等式(1，)化合物其中服叱不是胺 本紙⑸標準(CNS) A4规格(
411335 A7 B7 五、發明説明（f ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基。 其他有價值之化合物為彼等式(1，)化合物其中WCm。 燒基；c3.10烯基;c3.-10決基；〇3_7環跪基；或[為被彼此獨 立地選自々環^基，吲哚基或被彼此獨立地選自鹵基、 Cm跪基、k娱;氧基、氰基、胺羰基、硝基、胺基、三鹵 甲基、三Μ氧基、C4羰基之―、二、三、或四個取 代基取代之吲哚基；被彼此獨立地選自自基、羥基、C16 烷基、C!-6燒氧基、氰基、胺羰基、硝基、胺基、三鹵甲 基、三画甲氧基、q.6烷羰基之一、二、三、四或五個取 代基取代之苯基之一或兩個取代基取代之CMQ烷基。 其他有價值之化合物為彼等式(I)化合物其中適用下列 其中一個限制： i) R4為羥基、li基、〇2·6烷基、Cl.6烷氧基、氰基、胺羰 基、胺基、三鹵甲基或三鹵甲氧基；或 ii) R5為羥基、自基、Ci.3燒基、CI6燒氧基、氰基、胺羰 基、硝基、胺基或三_甲氧基；或 iii) R6為C2_6烷基、CV6烷氧基、氰基、胺羰基、硝基、三 鹵甲基或三1¾甲氧基；或 iv) R7為羥基、鹵基、CV3烷基、Ci.6烷氧基、氰基、胺羰 基、硝基、胺基、三卣甲基或三自甲氧基；或 v) Rs為羥基、卣基、q.6烷基、C,.6烷氧基、氰基、胺羰 基、硝基、胺基、三齒甲基或三||甲氧基。 特定的化合物為彼等式(I)或(Γ)化合物其中L為<：3.10烯 基或被彼此獨立地選自〇5_7環烷基；吲哚基或被彼此獨立 I--------sf- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2!〇><297公釐> 五 411335 Α7 Β7 、發明説明（成） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 地選自自基、（：!_6烷基、CV6烷氧基、氰基、胺羰基、硝 基、胺基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、C^6燒羰基之一、 二、三、或四個取代基取代之吲哚基；苯基或被彼此獨立 地選自自基、羥基、（^.6烷基、烷氧基、氰基、胺羰 基、硝基、胺基、三_甲基、三自甲氧基、（：1.6烷羰基之 -i 一、二、三、四或五個取代基取代之苯基之一或兩個取代 基取代之Cr烷基；更特定地說，其中L為C5.8晞基或被彼 此獨立地選自(：3_7環烷基；吲嘌基或被彼此獨立地選自鹵 基、CK6烷基、Cy烷氧基、氰基、胺羰基、硝基、胺基、 三鹵甲基、三齒甲氧基、Ci.6烷羰基之一、二、三、或四 個取代基取代之吲哚基；苯基或被彼此獨立地選自_基、 趨基、Cu健基、Cwfe氧基、氰基、胺裂基、硝基、胺 基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、Cm燒羰基之一、二、三、 四或五個取代基取代之苯基之一或兩個取代基取代之(^2 燒!基。 也是特定的化合物為彼等式(I)或(Γ)化合物其中R4、 R7及R8為氫且R5及R6彼此獨立地為氫、氰基、自基或胺羧 基；更特定地說，其中R4、R5、R7及R8為氳且R6為氰基。 其他特定的化合物為彼等式(I)或(I，)化合物其中以及 R2彼此獨立地選自氫；羥基；胺基；Cy烷基；<^_6烷氧 基，C〗.6燒羰基；C1-6燒氧觀基；Ar1;單-或二(c“6燒基)胺 羰基，二氫-2(3H)-嗅喃酮；被彼此獨立地選自胺基、亞 胺基、胺羰基、胺羰胺基、羥基、羥基Cl_6烷氧基、叛 基、單-或二(C!.6烷基)胺基、Cm烷氧羰基及雀吩基之一或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） I--------------tx------ϋ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 411335 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（"） 兩個取代基取代之烷基；或R1及R2—起形成疊氮基或 單-或二(Cm燒基)胺基(^4亞烷基；更特定地說其中Ri為氫 且R2為氫；羥基；胺基；Cm烷基；C,_6烷氧基；（：“烷羰 基；C〗_6烷氧羰基；Ar1;單-或二(CV6烷基)胺羰基；二氫· 2(3H)-呋喃酮；被彼此獨立地選自胺基、亞胺基、胺羰 基、胺羰胺基、羥基、羥基<^.6燒氧基、羧基、單·或二 (CV6烷基)胺基、CN6烷氧羰基及喳吩基之一或兩個取代基 取代之燒基。 較佳的化合物為彼等式(I)或(Γ)化合物其中L為2,6-二 氯苯基甲基。 另一種較佳的化合物為彼等式(I)或(I’)化合物其中R3 為氫，R4、R5、R7及R8為氫且R6為氰基。 又一種較佳的化合物為彼等式(I)或(Γ)化合物其中Ri 為氫且R2為氫或羥基。 更佳的化合物為彼等式(I)或(Γ)化合物其中L為2,6-二 氯苯基甲基，R3為氫，R4、R5、R7及R8為氫且R6為氰基。 最佳的化合物為 4-[[4_胺基二氯苯基)甲基]三啤-2-基]胺基]卡 腈；4-[[4-胺基-6-[(2,6-二氯苯基)甲基]-6-(羥胺基)-1,3,5-三 啡-2-基]胺基]苄腈及其藥學上可被接受之酸加成鹽。 一般而言，式(I)化合物可根據DE-2,121，694、DE-2,226,474及Guioca，J«n· P/zarm.价.，31:283-292 (1973)皆是 的方法製備。 式(I-a)化合物，為其中R1及R2為氫的式(I)化合物，可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------φρ 裝------，玎------Q {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4li〇v5 Α7 Β7 五、發明説明（A ) 經由使式(II)的中間物與式(III)的中間物在反應惰性溶劑例 如Ν,Ν-二甲基甲醯胺中反應而製備。
νη2L-<2 + NH (II) R3 C-N-CN R8 (HI) R4 —R5
R6
(I-a) /2wr?) 式(I-b)化合物，為其中R3為氫的式(I)化合物，可經由 使式(IV)的中間物與式(V)的中間物在反應情性溶劑例如 Ν,Ν-二甲基甲醯胺中反應而製備。
0 N" τ ϋ II L—C一N一Q Η N—Rl S h h3c’ (rv)
R4· R5 H2N
R6 R8 (V) N人Λ
---------------IT------Q (諳先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式(I)化合物其中L為被吲哚基或彼此獨立地選自鹵 基、Cy烷基、cv6烷氧基、氰基、胺羰基、硝基、胺基、 三鹵甲基、三鹵甲氧基、cN6烷羰基之~、二、三、或四 個取代基取代之吲哚基取代之CM()跪基，該取代基用(R’)n 代表其中η為1至4且該化合物用式(I-c)代表，可經由根據 -14〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） 411335 A7 B7
R6 R7
R6 R7 五、發明説明（/多） 已知的去除保護技術，例如在反應惰性溶劑例如水、曱醇 或其混合物中，在驗例如碳酸钾等存在下迴流，使式(VI) 的中間物去除保護而製備其中p為合適的保護基例如甲苯 績驢氧基等。 t w RVR, ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁』 式(I)化合物其中R1為氫，該化合物用式(I-d)代表，可 使式(VII)的中間物其中W1為合適的釋離基例如鹵素，與 式(VIII)的胺基衍生物在反應惰性溶劑例如1,4-二噚烷等， 在合適的鹼例如氫氧化鈉、三乙胺或n，n-二異丙基乙基胺-等存在下反應而製備。 訂 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製
(VII)
Η + N—R2 Η (VIII)
Rf R5 R(
L—i / R8 .. Ν_Λ , N—R2 H d-d) 如果R2含羥基部份，其可方便地與保護形式之中間物 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公董） 411335
A7 B7 五、發明説明（#) (VIII)進行上述的反應其中羥基部份所含的合適保護基卩為 例如二挺梦健基，且隨後根據此項技藝中已知的方法將保 護基去除。 式(I)化合物其中R1及R3為氫且部 份相同，該化合物用式(Ι-e)代表，可使式^习的中間物其 中W2為合適的釋離基例如鹵素等，與式(χ)的中間物在反 應惰性溶劑例如1,4-二啐烷中反應而製備。 ---------φ-^! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式(I)化合物其中R!及R2不是氫且分別用Rl，及R2，代 表，該化合物用式(1-叫代表，可使式⑽的中間物血式 (XII)的中間物其中W3為合適的釋離基例如齒素，在反應 惰性溶劑例如N，N-二曱基曱醯胺或况^^二甲基乙醯胺^ 在合適的鹼例如氫化鈉或碳酸神存在下反應而製備。’
W3
R6 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) Α4規格（210X297公袭） 411335 A7 B7 五、發明説明（/Γ 如果中間物(XII)限於Μ-Αγ1 (ΧΠ-b)且R3為氫，反應時 間可調整成式(I-f-2)代表之經二取代的類似物。 瓷、、 Η 办··A-h \愁( N=/ -~^ N + W3-Ar* - N—f N—R2- (ΧΙ-b) ^ι· (ΧΠ-b)
Ar( N—Ar1
L —( N (I-f-2)N_^ . N—R2 l· ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可根據此項技藝中已知的基圑轉化反應，將式(i)化合 物彼此轉化而進一步製備式(I)化合物。 例如，根據Arch. Pharm. (Waldheim) 1986, 319, 275揭 示的方法，使式(I-a)化合物與式(XIII)的酐反應其中r定義 為-C(=〇)-R是R1或R2定義之一部分，如此形成式(^g)化合 物，在此反應中，迴流時間很重要，過長的時間導致單取 代最終產物的產率下降並增加二-或如果可能的三取代最 終產物之形成。 7~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（21〇Χ297公釐） 411335
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 只有在R3為氫的情形下 式(I-a)化合物也可與式(XIV)的試劑在反應惰性溶劑 例如Ν,Ν-二甲基曱疏胺中，在驗例如氨化納存在下反應。
ο = C
ο- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（/7) 的化合物 式(II)中間物可經由使式(XV)的氰基衍生物與氣化銨 (XVI)或其官能基衍生物在反應惰性溶劑例如甲苯中，在 合適的觸媒例如三甲基鋁存在下反應而製備。 L—CN + NH4C1 " (XV) (XVI)
(II) #式(111)中間物通常可使式(χνπ)之N_氰基_碳化醯亞胺 二苯酯，其可根據Webb R L et al.，j， 19:12〇5-1206 (1982)製備，與式(χγπΐ)的苯胺衍生物在^ 應惰性溶劑例如N，N-二甲基Τ醯胺中反應而製備。
,CN (XVII)
(III) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備式(vii)的中間物可先在鎂存在下，在反應惰性 溶劑例如乙醚中製備式(XIX)中間物之格林亞(Grignard)試 劑，其中w4為合適的釋離基例如_素例如溴，隨後使該 49- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公缠：） 4113G5 A7 B7 五、發明説明（/<?) 格林亞試劑與式(XX)中間物，其中W5為合適的釋離基例 如鹵素例如氣，在反應惰性溶劑例如苯中反應，如此形成 式(XXI)的中間物，適宜在惰性氣壓例如氬氣中進行上述 反應，中間物(XXI)可從此反應介質中分離，或當場與式 (XXII)的中間物在反應惰性溶劑例如认二嘮燒中，在合 適的鹼例如二異丙基乙胺等存在下進二步反應，如此形成 式(VII)的中間物，式(VII)的中間物視為新穎的化合物。 L—w4 + V/5—C N N—^ (XIX) (XX)
L^N (XXI) ^ R5 R( w5，
R6 (XXII)'^ r8
Rf R5 R( H /~\ .K R8
R6 (VII) 病. -、Λ 式(XI)的中間物可經由使式(XXIII)的中間物與式 … (XXIV)的中間物在反應惰性溶劑例如Ν，Ν-二甲| 中反應而製備。 ^ V"：· (讀先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 O^0~rNv N, 、CN (XXIII)
(XXIV) N^ (XI) ΜΗ, -20·~ 本紙張尺度適用中國國家樵準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 經濟部中央操率局貝工消費合作社印製 A7 _____B7_ 五、發明説明（/夕） 式(I)化合物及部份的中間物在其結構中可有一或多個 立體中心，而以R或S組態存在。 根據上述方法製備之式(I)化合物可以合成為立體異構 形式之混合物，尤其是對掌異構物之外消旋混合物，此可 用此項技藝中已知的解離方法使其彼此分離，式⑴化合物 之外消旋混合物經由與適當的對掌性酸反應，可轉化成相 對應的非對.掌異構性鹽的形式，隨後可將該非對掌異構性 鹽的形式分離，例如經由選擇性或分步結晶法並用鹼從其 中釋出對掌異構物，將式(I)化合物的對掌異構性形式分離 的另一種替代方法包括使用對掌性固相之液體層析法，該 純立體化學異構性的形式也可衍生自適當起始物質之純立 體化學異構性的形式，其條件是反應必須以立體專一性海 行，如果需要特定的立體異構物，該化合物較宜用立體專 一性的製備方法合成，這些方法較宜使用立體異構性的純 起始物質。 式(I)化合物顯示抗反轉錄病毒的性質，尤其是對抗人 類免疫缺陷病毒(mv)，其為人類後天免疫缺陷徵候群 (AIDS)之病原劑，HIV病毒優先影響人體的T-4細胞並將 其破壞或改變其正常的功能，尤其是免疫系統之協調，結 果是感染的病人具有持續下降的T-4細胞數量，甚至有不 正常的表現，因此，免疫防禦系統無法與感染及腫瘤抗 爭，且感染HIV的病人通常因為機遇性感染例如肺炎或 癌症而死亡，其他與感染HIV相關的症狀包括血小板 病、Kaposi氏肉瘤及具有進行性脫髓鞘作用特徵之中樞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!〇Χ2.97公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 事裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 神經系統改染，導致癡呆及例如進行性口吃、共濟失調及 足向力障礙之症狀，感染HTV還與末梢神經病變、進行性 全身琳巴腺病(PGL)及AIDS-相關的併發症(他(3)相關聯。 本化合物也顯示對抗HIV-1菌株之活性，該菌株對於 此項技藝中已知的非核苷轉綠酶抑制劑已具有抵抗性，本 化合物對人類的α-l酸糖蛋白也很少或沒有結合親和力。 由於其抗反轉錄病毒的性質，尤其是其抗的性 質，特別是其抗-mv-i-活性，式(I)化合物及其藥學上可 被接受之鹽類及其立體化學異構形式，可用於治療感染 HIV之個體及供這些個體之預防，一般而言，本發明之化 合物可用於治療感染病毒之溫血動物，這些病毒之存在是 決定於酵素反轉錄酶，可用本發明的化合物預防或治療之 情形，特別是與HTV及其他致病的反轉錄病毒相關的情 形，包括AIDS、AIDS-相關的併發症(ARC)、進行性全身 淋巴腺病(PGL)，以及由反轉錄病毒造成的慢性匚^^疾 病，例如HIV造成的疲呆及多發性硬化。 因此本發明之化合物可作為藥劑以對抗上述之情形， 該作為藥劑之用途或治療方法，包括將可對抗與HIV及其 他致病的反轉錄病毒尤其是HIV-1相關的情形之有效劑 量，全身性地用藥至感染HIV的受治療者。 本發明之化合物可根據用藥目的而調製成不同的藥劑 形式，該藥劑形式或組成物視為新穎的且因此構成本發明 之另一方面，同時該組成物之製備也再構成本發明之另一 方面，至於適當的組成物可列舉通常供全身性用藥使用之 -22〜 尽，氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 411335 A7 B7 五、發明説明（v ) 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 全部組成物，製備本發明之藥劑組成物時，將有效劑量作 為活性成份的特定化合物，视需要使用酸加成鹽的形式， 與藥學上可被接受之載劑摻混成親蜜之混合物，該載劑可 決定於所要用藥之製劑形式而有多種不同的形式，這些藥 劑組成物需要是單位劑量的形式，特別是適於供口服、直 腸、經皮或不經腸遒注射用藥，例如在製備口服劑量形式 時，可使用任何常用的藥劑介質，在口服液體製劑例如懸 浮液、糖漿、酏劑及溶液的情形下，可使用例如水、二^ 類、油類、醇類等；在粉劑、丸劑、膠囊、及片劑之情形 下，可使用固體載劑例如澱粉類、糖類、高嶺土、潤滑 劑、黏著劑、分解劑等，因為其在用藥上的方便性，片劑 及膠囊代表最適宜的口服劑量單位形式，在此情形下明顯 地是使用固體藥劑載劑。對於不經腸道的組成物，载劑通 常包括無菌的水，至少是佔大部分，雖然可包括其他的組 成物例如供促進溶解度。注射用的溶液可例如製成其中載· 劑包括食鹽水、葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合 物。也可製成注射用的懸浮液，在此情形下可使用適當的 液體載劑、懸浮劑等。同時也包括固體形式的製劑，其是 在使用前轉化成液體形式的製劑。在適於供經皮用藥^組 成物中，載劑可视需要含穿透促進劑及/或適當的濕化 劑，並視需要結合少量的任何本質之適當添加劑，此添加 劑在皮膚上不會引起明顯的惡化效應。 特別適宜將上逑的藥劑組成物調製成劑量單位形式， 供用藥的方便性及使劑量一致，本文所稱的劑量單位形式 〜23_ --------Φ裝I- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 A7 B7 411335 五、發明説明（> ) 係指適宜作為單位劑量使用之個體上獨立的單位，每個單 位含經計算以產生所需醫療效應之預先計量的活性成份以 及所需的藥劑載劑，此種劑量單位形式之實例為片劑(包 括刻痕或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包裝、糯米紙 囊劑、注射用的溶液或懸浮液等，及其分離的多重劑量。 熟悉治療HIV-感染的人士從本文所陳述的測試結果 將可決定出有效的每日劑量，一般而言，預期的有效每日 劑量為0.01毫克/公斤至50毫克/公斤體重，更適宜為〇J毫 克/公斤至10毫克/公斤體重，適宜將所需用藥的劑量在一 天之内的適當間隔下分成二、三、四或更多的次劑量，該 次劑量可調製成單位劑量形式，例如每單位劑量形式含i 至1000毫克，且尤其是5至200毫克的活性成份。 確貫的劑量及用藥頻率決定於所使用的特定式(I)化合 物、治療的特定病情、治療病情的嚴重程度、年齡、體重 及特定病人之一般身體狀泥，以及個人採行的其他醫療， 且為熟悉此項技藝者所熟知，而且，明顯地該有效每曰劑 量將決定於治療患者之反應及/或決定於開藥的醫生對本 發明化合物之評估而降低或增加，因此上述提到的有效每 曰劑量範圍將只供參考且不能因而限制本發明之範圍或用 途。 而且可將抗反轉錄病毒化合物及式⑴化合物的混合物 作為藥物使用，據此，本發明也關於一種產物其中含(a) 式(I)化合物，及⑻另一種抗反轉綠病毒化合物，作為混 合的製劑供同時、分離或依序用在抗_HIV的治療，不同 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公酱） 裝------11------U {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411335 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（w) ^' 的藥劑可與藥學上可被接受的載劑一起結合成單一的製 劑’該其他的抗反轉錄病毒化合物可為已知的抗反轉錄病 毒化合物例如核苷抗反轉錄酶抑制劑例如疊氮胸腺嘧啶核 苷(3'-疊氮基-3’-去氧胸腺嘧啶核苷，八2；丁)、二達肌苷 (didanosine)(二去氧肌苷，捕)、贊西特比(zaldtabmeX二 去氧胞喊淀核普，ddC)、或拉密福定(iamivudine)(3'-養_2，_ 3’-一去氧胞嘧虎核苷，3TC)等；非核苷抗反轉錄酶抑制 劑例如蘇拉明(suramine)、戊烷脒、胸腺五肽、卡斯太雜 派明(castanospermine)、葡聚糖(右旋糖酐硫酸酯)、福斯卡 耐特-鈉(foscamet-sodium)(甲酸膦酸三鈉)、耐維拉平 (nevirapine)(l 1-環丙基-5,11-二氫冰甲基-6H-二吡啶並[3,2- b:2，3 -e][l，4]二ρ丫庚因_6_酉同)、塔克林(四氫胺基丫句等； TIBO(四氫-咪唑並[4,5,1-】1<|[1，4]-苯並二11丫庚因-2(1办酮及 硫酮(thione))型態的化合物例如(s)_8-氯-4,5,6,7-四氫-5-甲 基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑並[4,5，1-】1<|[1，4]-苯並二吖庚因 -2(1H)-硫酮；α-ΑΡΑ( α -苯胺基苯基乙醯胺)型態的化合 物例如α -[(2-硝基苯基)胺基]-2,6-二氯苯-乙醯胺等；ΤΑΤ-抑制劑例如RO-5-3335等；蛋白酶抑制劑例如因地納福 (indinavir)、瑞塔諾福(ritanovir)、薩克諾福(saquinovir) 等；或免疫調節劑例如左旋咪峻等。 下列實例係用於說明而不是限制本發明之範圍。 本紙張尺度適用中國國家標準（C»s ) A4規格（210X297公釐） Φ裝— f請先聞讀背面之注意事一?再填寫本頁) -訂 A7 B7 411335 五、發明説明（¥) 實驗部份 以下”RT"係指室溫，，’DCM”係指二氯甲烷，"DMF” 係指N，N-二甲基甲醯胺且"CAN”係指乙腈。 A.製備中間物 實例A.1 a)將4-嚴基苯胺(2_48克)及N-氰基碳化酸亞胺二苯酯(5.〇 克)在DMF(25毫升)的混合物在110°C及氬氣流下攪拌20小 時，加入水並過滤所得的沈澱物，得到標色的固體，使其 從CAN中再結晶，將沈殿物過滤並乾燥，得到ι·67克(30%) 的Ν'-氰基-Ν-(4-氰基苯基)破化醯亞胺苯酿(中間物1)。 在相同方法下，製備Ν’-氰基氰基苯基)破化醯亞胺 苯酯(中間物2); Ντ-氰基-Ν-(4-氯苯基)碳化醯亞胺苯酯(中 間物3)及Ν'-氰基-Ν，Ν-二甲基碳化醯亞胺鄰苯醋(中間物 7)。 的將中間物(7)(0_01746莫耳)及2,6-二氯-苯乙醯亞胺醯胺 (0.01746莫耳)在DMF(30毫升)的混合物在85°C下攪拌24小 時，冷卻後，用水使反應停止並將沈澱物過濾及乾燥，得 到5.00克(96.0%)的6-[(2,6-二氯苯基)曱基]-N2-二甲基-1，3,5-三畊-2,4-二胺(中間物31)。 實例A.2 a)將NH4C1(2.55克)在甲苯(100毫升)之混合物攪拌並在冰 浴及氬氣留下冷卻，加入A1(CH3)3/甲苯(23.9毫升；2.0莫 i紙張尺度適用家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 裝· 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印I r411335 A7 B7 五、發明説明（/ ) 耳濃度)並使所得的混合物在室溫下攪拌1.5小時，加入根 據Matsumoto et al·，Heterocycles，24( 11), 3157-3162 (1986) 製備的5-氯-l-[(4-甲基苯基)-橫醯基]-1H-吲哚-4-乙腈(3.0 克)並使所得的反應混合物在80°C下攪拌24小時，然後， 將反應混合物倒入96克矽膠在DCM(200亳升)的稠漿中， 揽拌，過濾，並用甲醇(400毫升)清洗濾塊，蒸發後得到 5_35克的白色固體，將此固體溶解在DCM中，用3當量濃 度NaOH清洗，經由碳酸鉀乾燥，過濾，並將過濾液蒸 發，得到2.80克(89%,白色固體)的5-濾-l-[(4-甲基苯基)-磺醯基]-1H-吲噪-4-乙醯亞胺醯胺(中間物4)。 b)將中間物⑷(2_61克)及中間物(1)(1.89克)在DMF(25毫升) 的混合物在65°C及氬氣流下攪拌24小時，緩慢加入水並將 沈澱物過濾後得到3.55克灰色的固體，使固體在迴流的 CAN中攪拌，冷卻及過濾後得到2.54克(66%)的白色固 體，使0.30克的樣品從甲醇中再結晶，將沈澱物過濾及乾. 燥，得到0.28克(62°/。，白色固體)的4_[[4_胺基-6-[(4-氰基 苯基)胺基]-1,3,5_三啩-2·基]甲基]_5_氯_1_[(φ甲基苯基)磺 醯基]-1Η-吲哚(中間物5)。 --------裝-- (請先閎讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 經濟部中央榡率局員工f合作衽印製 表1列出根據實例A_2a揭示的步驟製備之中間物。 〜27〜 巾觸家榡準 (〔奶）八4規格（210\297公釐） 411335 A7 B7 五、發明説明（)
經濟、哪中央標準局員工消費合作社印製 中間物 編號 Ra Rb 中間物 編號 Ra Rb 8 Η 3-甲氧基苯基 18 Η 3,5-二氣苯基 9 Η 3-乙氧基苯基 19 Η 2-甲氧基-5-(甲 基羰基)苯基 10 Η 3,5-二甲基苯 20 Η ch2-ch= 基 C(CH3)2 11 Η 2,3-二甲氧基 21 Η CH=C(CH3)2 苯基 12 Η 2,5-二氟苯基 22 Η ch2-ch= c(c2h5)2 13 Η 2,3,6-三氟苯 23 Η 2,3,6-三氯苯基 基 14 Η 3,5-二甲氧基 24 -ch2-<| 2,6-二氯苯基 苯基 15 Η 2,3,5,6-四曱基 25 Η 3-(三氟甲氧基） 苯基 苯基 16 Η 3,5-(三氟曱基) 26 Η 2,5-二甲氧基苯 苯基 基 17 Η 2-說-6-(三氟 曱基)苯基 ~28~ - --------0^ 丨 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2Ϊ0Χ297公釐） 411335 經濟部中央標準局！®：工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（>7 ) 實例A.3 將甲基碘(1.76毫升)添加至在丙酮(1 〇〇毫升)中的4-氰 基苯基硫脲(5.0克)，使反應混合物在室溫下攪拌過夜，將 沈澱物過濾，乾燥並溶解在DCM中，用NH3(水溶液)(過量) 清洗此有機溶液，經由碳酸鉀乾燥，過濾，並將溶劑蒸 發，得到4.53克(84%,白色固體)的N*-(4-氰基苯基)-胺基 甲酸醯亞胺硫甲酯(中間物6)。 實例A.4 a)將2-(溴甲基)-1,3-二氯苯(約10%的〇_383莫耳)在乙醚 (24〇毫升)中的溶液在氬氣壓下添加至在乙醚(240毫升)中 的鎂(0.383莫耳)，當反應開始後，加入剩餘的2-(溴甲基)-1,3-二氯苯，使溶液在室溫下揽拌2.5小時，然後經由導管 添加至2,4,6-三氯-1，3,5_三讲(0.319莫耳)在苯(480毫升)的 溶液並使溫度保持低於15°C，使反應混合物在冰浴中攪拌 1小時，然後在室溫下授拌2小時，加入4_胺基千腈(〇.351 莫耳)在Ν,Ν-二異丙基乙基胺(61.0毫升)及l，4-二1^(500 毫升)的溶液，使反應混合物在室溫下攪拌40小時，將溶 劑蒸發，加入水及醋酸乙酯，揽拌溶液，然後將固體過 濾，用醋酸乙酯及水清洗，得到129.9克的4-[[4-氯-6-[(2,6- 二氯苯基)甲基]-1，3,5_三畊·2-基]胺基]苄腈(中間物27;熔 點243-244。〇。 在相同的方法下製備4-[[4-氯-6-[(2,4·二氯苯基)甲基]-1，3,5_三喷-2-基]胺基]节腈(中間物28)及4-[[4_氯-6-[(2-氯苯 ~29~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!.0Χ2.97公釐} 裝 訂 ^ 0^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 411335 五 '發明説明（) 基)甲基]-1，3,5_三啡-2-基]胺基]千腈(中間物29)。 b)根據揭示在實例A.4a的步驟但是在添加4_胺基苄腈前 停止，製備“。氯各队日二氯苯基斤基卜口义三啊中 間物30)。 B·製備最终的化合物 實例B.1 a) 將中間物(1)(1.66克)添加至2,6-二氯苯乙醯亞胺醯胺 (1.29克)在DMF(13毫升)的溶液中，在氬氣流下使反應混 合物在室溫下攪拌3天，然後在60°C下攪拌兩天，加入水 並將沈澱物過濾，此部份在ACN(500毫升)中迴流，冷卻 並將沈澱物過滤及乾燥，得到1.58克(67%，白色固體)的 4~[[4-胺基-6_[(2,6·二氯苯基)甲基]-1,3,5-三畊-2-基]胺基]苄 腊(化合物1)。 b) 將化合物(1)(0.00135莫耳)及醋酸酐(20毫升)混合並在 迴流下加熱10分鐘，然後將反應混合物從油浴中移出並冷 卻至室溫，將沈澱物過濾，得到0.25克(45%)的N-[4-[(4-氰 基苯基)胺基]-6-[(2,6-二氯苯基)曱基]-1，3,5-三啡-2-基]-乙 醯胺(化合物22)。 增加迴流的時間導致二取代(化合物40)及三取代(化合 物41)的化合物22之類似物。 將甲醇(120亳升)添加至中間物(5)(2.35克)&K2C03(9.19克) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS > Α4規格（210X297公釐） ---------φ-^II {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 411335 A7 A 7 . _____B7 五、發明説明（>7) 在水(40毫升)的混合物中，所得的反應混合物在氬氣壓下 攪拌及迴流19小時，加入水(120毫升），將沈澱物過濾並 在矽膠上經由管柱層析純化(溶離液:DCM72-丙酮90/10)， 收集兩個所要的溶離份並將其溶劑蒸發，第一個溶離份在 CAN中稠化，冷卻，過濾並蒸乾，得到0.75克(45%，白色 固體)的4-[[4·胺基-6-[(5·氯-1H-吲哚-4-基)甲基]-1，3,5-三喷-2-基]苄腈(化合物8;熔點267-268°C)，第二個管拄溶離份 得到0.15克的4-[[4-胺基-6-[(5-氯-1H-吲哚-4-基)甲基]-1，3,5-三畊-2-基]苄醯胺(化合物9)，在室溫下24小時後，將 水性過濾液過濾後得到0.25克的化合物(9)，將兩份的化合 物9合併，溶解在500毫升迴流的甲醇中，熱過濾，將過濾 液濃縮成50毫升，冷卻並過濾，然後乾燥，得到0.25克 (14%)的 4-[[4-胺基-6-[(5-氯-1H-”引嚷-4-基)甲基]-1,3,5-三啡 -2-基]苄醯胺(化合物9;熔點204-205°〇。 實例B.3 將化合物(1)(1.0克)及氫化鈉(0·11克)在DMF(20毫升） 的混合物在室溫及氬氣流下攪拌20分鐘，然後逐滴加入2-異氰酸基丙烷(0_27毫升)歷時30分鐘並使反應混合物在室 溫下攪拌過夜，將溶劑蒸發並加入水，將殘留物過濾，用 水及乙醚清洗，並從1,4-二噚烷中再結晶，將沈澱物過濾 及乾燥，得到0.95克(85.1%)的N-[4-[(4-氰基苯基]胺基]-6-[(2,6-二氯苯基)甲基]-I，3,5·三啡_2_基]曱基乙基)脲 (化合物6;熔點267-268°〇。 〜31' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) (210><297公董） I--------- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 411335 A7 B7____五、發明説明（和） 實例B.4 將N-[胺基(甲基胺基)甲基]-2,6-二氯苯乙醯胺(4· I5克) 及中間物6(3·05克)在DMF(25毫升)的混合物在迴流下揽拌 20小時，將溶劑蒸發，使殘留物溶解在DMF(25毫升)並在 80°C下加熱16小時及在l〇〇-l〇8°C下加熱66小時，使反應 混合物冷卻，用水使反應停止，用乙醚萃取，並用稀 NaOH、水及鹽水清洗，經由BC2C03乾燥，將溶劑蒸發， 經由快速管柱層析法純化殘留物，並從2-丙醇中再結晶， 最後從甲醇中再結晶，得到0.78克(12.6%)的N-[[4-[(2,6-二 氯苯基)甲基]-6-(甲基胺基)-1,3,5-三哜-2-基]胺基]苄腈(化 合物7;熔點229-23(Τ〇。 I--------裝！ (请先閲請背面之注意事頃再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 .實-避·5 a)將中間物(27)(0.00423莫耳)、2-胺基乙醯胺 (0.00431莫耳)、1，4-二噚烷(20毫升)及N，N-二異丙基乙基' 胺(0.00862莫耳)混合並在室溫及氬氣流下攪拌16小時，用 水使反應混合物的反應停止並過濾，殘留物用水清洗，過 濾並從CAN(200毫升)中再結晶，將沈澱物過濾及乾燥， 得到 〇·75 克(41.4%)的[N-[4-[(4-胺基苯基)胺基]-6-[(2,6-二 亂豕基)甲基]-1，3,5-二喷-2-基]胺基乙酿胺(化合物14)。 b)根據揭示在實例B.5a的類似方法，但不使用ν,Ν-二異 丙基乙基胺，製備Ν-[[4_[(2,6-二氯苯基)甲基;|_6_肼基_ 1，3,5-三哜-2-基]胺基]节腈(化合物15)。 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（2丨OX297公釐） 訂 411335 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^/ ) 實例B.6 a) 將中間物(27)(0.0128莫耳)、1,4-二噚烷(50毫升)、及θα 甲秒燒基) 經基胺 (〇.134 莫耳) 在氬氣壓下混合， 使反應 混合物在室溫下攪拌2〇小時，將反應混合物濃縮並加入 DCM(50毫升)、NaOH(l當量濃度；50毫升)及HC1(1當量 濃度；100毫升)，使溶液攪拌丨小時，將沈澱物過濾並從 甲醇中再結晶，將沈澱物過濾及乾燥，得到2.96克(59.8%) 的4-[[(2,6-二氯苯基)甲基](經基胺基)―丨^王啡么基]胺 基]苄腈單鹽酸鹽單水合物(化合物21)。 b) 將化合物21(0.00227莫耳)在醋酸乙酯(50毫升)中攪拌， 用NaHCO3(50毫升的飽和溶液)清洗混合物，然後用鹽水 清洗，乾燥，過滤並將溶劑蒸發，使殘留物從曱醇中再結 晶，過濾及乾燥後，得到0_60克(70.6%)的4-[[(2,6-二氯苯 基)曱基]-6-(經基胺基)-1,3,5-三啡·2-基]胺基]苄腈(化合物 33) 〇 實例B.7 將中間物(30)(0.068莫耳)及4-胺基苄腈(0.0420莫耳） 在M-二噚烷(1〇〇毫升)的混合物在氬氣壓下攪拌及迴流16 小時，將熱的反應混合物過濾，並將所得的過濾液濃縮， 將殘留物溶解在DCM(30毫升)，將沈澱物過濾並從 CAN(250毫升)中再結晶，冷卻至室溫後，將過濾、液濃 縮，使殘留物分佈於DCM/NaOH(3當量濃度)中，所得的 溶液經*K2C03乾燥，過濾，並將溶劑蒸發，使殘留物從 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------9. ^------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 411335 A7 ______B7 ___ 五、發明説明（；?>) CH3OH中再結晶，將沈澱物過濾及乾燥，得到1.00克 (5_0%)的N，N’-[6-[(2,6-二氯苯基)甲基]-1，3,5-三11 井-2,4-二基] 雙[4-胺基苄腈](化合物11)。 實例B.8 a) 將DMF(9_0毫升)及中間物(31)(0.00295莫耳)在氬氣壓下 添加至氫化鈉(0.00354莫耳)，使反應混合物授拌10分鐘後 加入4-氟苄腈(0.00301莫耳)並在80°C加熱3·5小時，冷卻至 室溫後，用水使反應混合物停止反應，將沈澱物過濾，乾 燥並在矽膠上用快速管柱層析法純化(溶離液:DCM)，收 集所要的溶離份並將溶劑蒸發，得到4-[4-[(2,6-二氯苯基） 曱基]-6-(二曱胺基)-1，3,5-三喷_2,4_二基]胺基]苄腈(化合物 10)。 b) 將中間物(31)(0.00671莫耳)、二曱基乙醯胺(20毫升)、 4-氟苄腈(0.01007莫耳)及IC2CO3(0.02685莫耳)在氬氣壓下 混合並迴流4小時，使反應混合物揽摔及迴流過夜，用水 使反應混合物停止反應並用DCM萃取，分離的有機層用 鹽水清洗，乾燥，過濾，並將溶劑蒸發，用快速管柱層析 法純化才流物(溶離液:DCM)，收集所要的溶離份並將溶 劑蒸發，使殘留物從CH3OH中結晶，從CAN中再結晶且 最後用CHsOH處理，將沈搬物過滤並乾燥，得到〇_32克的 4,4’-[[4_[(2,6-二氯苯基)f 基]各(二甲胺基)-1，3,5-三啡_2,4-二基]亞胺基]雙苄腈(化合物38)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 - ------ 裝-- H —ϋ n n ^ (祷先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（衫） 實例B.9 將氫化鋼(0.00195莫耳)在DMF(7毫升)的溶液添加至 化合物(1)(0_00186莫耳)並使所得的溶液在氬氣壓下攪捽5 分鐘，然後加入氯醋酸甲酯(〇.〇186莫耳)並使反應混合物 在7〇°C下加熱19小時，然後用水使反應混合物停止反應， 將所得的固體過滤，用熱的ACN處理殘留物，然後越:熱 過濾，從冷卻的過濾液所得之殘留物從ls4_二噚烷中再結 晶，將沈澱物過濾，得到0.16克(19.4%)的N-(4-氰基苯基)-N-[4_胺基-6-[(2,6-二氯苯基)甲基]_6_(二甲胺基Η,])三哜 -2-基]甘胺酸曱醋(化合物39)。 實例B.10 將氫化鈉(0.00150莫耳)、ACN(5毫升)、在1，4-二噚烷 (10毫升)中的化合物(1)(0.00135莫耳)與ACN(10毫升)在氬 氣壓下混合，使溶液搅拌1小時，加入]_氯_3-異氰酸基丙 燒(0-00137莫耳)，使反應混合物攪拌i小時，加入丨_甲基_ 峨啥啶酮(10毫升)，使反應混合物攪拌16小時，然後將混 合物濃縮，使濃縮物分佈在dcm/h2o中，將所得的溶液 過濾，經由K2C〇3乾燥，過濾，濃縮並用在1，4-二啰燒中 的NH3(12亳升，0.5莫耳濃度)處理殘留物並在加壓 下加熱，將所得的溶液濃縮並經由快速管柱層析法進—步 純化(溶離液:DCM/CH3〇H 95/5)，收集純的溶離份並將溶 劑蒸發，得到0.12克(1S.9%)的N-[3-[[4-[(4-氰基苯基)胺 基]_6-[(2,6-二氣苯基)甲基]_6_(二甲胺基)_1，3,5_三啡·2_基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ©裝—I (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -0· 411335 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（#) 胺基]丙基]脲(化合物23)。 實例B.11 將NaOH(0.0128莫耳)、1，4-二号燒(5毫升)及胍(〇〇128 莫耳)在氬氣塵下混合並在室溫下攪拌5分鐘，然後加入中 間物(27)(0.00128莫耳)並使反應混合物在室溫下攪拌16小 時，用水並攪拌使反應混合物停止反應，將所得的沈澱物 過濾，殘留物在迴流的曱醇中攪拌，冷卻並過遽，得到 0.34克(64·3%)的Ν-[4·[(4-氰基苯基)胺基]-6-[(2,6-二氯苯基) 〒基]-1,3,5-三哨^-2-基]狐(化合物20)。 實例B.12 將中間物(27)(0.00256莫耳)及3-胺基-1，2-丙二醇 (0.00563莫耳)在1，4-二噚烷(10毫升)及1-甲基-吡咯啶酮(2 毫升)中的混合物在室溫及氬氣壓下攪拌48小時，將反應 混合物濃縮，用dcm/h2o並揽拌使反應停止，將沈澱物 過濾，得到1_12克(86.9%)的(±)-4-[[4-[(2,6-二氯苯基)甲 基]-6-[(2,3-二羥基苯基)胺基]-1，3,5-三啡-2-基]胺基]爷腈 (化合物26)。 實例B.13 將化合物(1)(〇·〇〇16莫耳)及1，1-二曱氧基-N，N-二吧基 甲胺(21毫升)混合並在環境溫度下激烈攪拌8小時，將反 應混合物過濾並用乙醚清洗收集到的固體(A部份)，經& 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） &裝ITU (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央操準局員工消費合作杜印製 411335 A7 ________B7 ___ 五、發明説明（K) 濃縮過濾液後得到額外的化合物(Β部份)，將Α及Β部份合 併並從乙醇中再結晶，得到〇.15克的4-[[4-[(2,6-二氯苯基） 甲基]_6-[[(二曱胺基)亞甲基]胺基]_1，3,5-三畊，2-基]胺基]苄 腈(化合物62)。 實例Β.14 將化合物(13)(0·00〇519莫耳)、LiOH.H2O(0.0005：H 莫 耳)、曱醇(5.0毫升)及氏〇(5.0毫升)的溶液在室溫及氬氣壓 下攪拌16小時，將反應混合物濃縮，再度溶解在H20中， 用1_〇當量濃度的HC1(0.52毫升)酸化，並攪拌3天，然後將 溶液過濾，將過量1當量濃度的HC1及CH3OH添加至過濾 液中，並將溶液攪拌16小時，將所得的沈澱物過濾並乾 燥，得到0_18克(72·7%)的N-[4-[(4-氰基苯基)胺基]-6-[(2,6-二氯苯基)甲基]-1，3,5-三啡-2·基]甘胺酸(化合物16)。 宽細_15 將混合物(32)(0.00378莫耳)在NH3於二嘮烷(50毫升)中 的混合物在加壓容器内在85°C下加熱9天，將溶劑蒸發並 使所得的殘留物分佈在dcm/h2o中，將有機層過濾，用 乙醇清洗，濃縮成±25毫升並過濾，得到0.54克(30.3%)的 (土 )-2-[[4_[(4-氰基苯基)胺基]-6-[(2,6-二氣苯基)胺基]-6-[(2,6-二氯苯基)曱基]-1,3,5-三畊_2_基]胺基_4_羥基丁醯胺 (化合物34)。 〜37- ---------@裝------ΐτ------U (請先閲讀背面之注$項再填寫本育)
A7 B7 411335 五、發明説明（W ) 實例B.16 、將中間物(27)在二甲亞辦的溶液加人整份的NgN3， 並在室溫下麟28小時，狀應齡物倒人冰巾後過遽， 沈澱物用冷水清洗並從CAN中再結晶，得到0·46克的4- [[4_疊氮基-6-[(2,6_二氯苯基)甲基]_1，3,5_三畊_2_基]胺基]_ 苄腈(化合物68)。 表2至5列出根據上述其中一個實例製備的化合物 (諳先聞讀背面之注項-#填、寫本頁) ，y9 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 8~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐} 411335 A7 B7 五、發明説明U/)
Co. No. Ex. No. R1 R2 R3 鹽的形式 1 B.la H H H 6 B.3 H C(=0)N(CH3)2 H 7 B.4 H ch3 H 10 B.8a ch3 ch3 H 11 B.7 H H 12 B.5a CH2CH3 CH2CH3 H 13 B.5a H CH2C(=0)0CH3 H 14 B.5a H ' CH2C(=0)NH2 H 15 B.5b H nh2 H 16 B14 H CH2C(=O)0H H 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ2.97公釐） 411335 A7 B7 五、發明説明（) 經濟部中央標準局J工消費合作社印製
(睛先閨漬背面之法意事項再填寫本頁)
訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2丨0X297公釐） 411335 A7 B7 五、發明説明Uf )
Co. No. Ex, No. R» R2 R3 鹽的形式 40 B.Ib H C(=0)CH3 -0(=O)CH3 41 B.lb C(=0)OCH2CH3 C(=0)0CH2CH3 ^C(=0)OCH2CH3 42 B.lb C(=0)CH3 C(=0)CH3 -C(=0)CH3 43 B.lb H C(=0)OCH2CH3 -C(=0)OCH?CH1
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Co. No. Ex. No, Ra Rb Rc Rd Re 2 B.la H H H H H 3 B.la H H H H Cl 44 B.la Cl H H Cl Cl 45 B.la H H H ocf3 H 46 B.la H och3 H H och3 47 B.la H H H och3 H 48 B.la H H H och2ch3 H 49 B,la H ch3 H H ch3 50 B.la H H H 〇CH3 och3 51 B.la H F H H F 52 B.la F F H H F 53 B.la H och3 .H och3 H 54 B.la ch3 ch3 H ch3 ch3 55 B.la H Br H H och3 56 B,Ia H cf3 H H cf3 57 B.la H ch3 H H ch3 58 B,la F Ή .H H cf3 59 B.la H F H F H 60 B.la H C(=0)CH3 H H och3 66 B.5b H H Cl H Cl 67 B.5b H H F H Cl
---------------ir------ϋ (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 411335 五、發明説明（砂） 表4 A7 B7
Co, No. Ex. No. R NR*R2 Ra r R5 R6 鹽的形式 4 B.la H nh2 Cl H CN H 5 B.la H nh2 Cl H H Cl 61 B.la —ch2-^<] nh2 Cl H H CN hclc2h5oh 62 B13 H N=CH-N(CH3)2 a H 68 ΒΛ6 H n3 Cl H H CN 69 B.6a H NHOH H Cl H CN 70 . B.6a H NHOH H F H CN
---------«裝-- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準扃員工消費合作社印I
Co. No. Ex. No. L ' R6 8 B.2 ' 卜 C,^x> \ -CN 9 B,2 |h2 c,Vr> conh2 63 (ch2)2ch=c(ch3)2 CN 64 CH2CH=C(CH3)2 CN 65 (CH2)2CH=C(C1H5)i CN 42~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 411335 A7 B7 五、發明説明（私/) c.藥理實例 實例C.1 使用一種快速、靈敏且自動化的評估步驟供在活體外 5平定抗-HIV試劑，使用先前經顯示(Koyanagi et al., /祉』 巧，445-451, 1985)非常敏感且容易被HIV感染的由 HIV-1轉變之T4-細胞系MT-4作為標的之細胞系，使用抑 制HIV-引發的致細胞病變作用作為終點，經由當場3_(4,5_ 二甲基塞吐-2-基)-2,5-二苯基四峻溴(JV1TT)的降低而以光 譜量測的方法評定被HIV感染及模擬感染的細胞，50%細 胞毒性濃度(CC5G，以微莫耳濃度為單位)定義為降低5〇% 模擬感染對照樣本的吸收所需之化合物濃度，化合物在被 HI V感染的細胞内可達到的保護％可用下列公式計算： (ODt)hiv - (ODc)hiv ------------------------------------ ，以％表示， (ODc)mock - (ODc)hiv 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 I--------裝------訂 (諳先聞讀背面之注_項再镇寫本頁) 其中(ODt)hjV為給定濃度的測試化合物在被HIV感染的細 胞内測量的光學密度；（ODc)HIV為對照組在未經處理的被 HIV感染的細胞内測量的光學密度；（ODc)moc1^對照組 在未經處理的被模擬感染的細胞内測量的光學密度；全部 的光學密度值是在540毫微米下測量，根據上式達到50% 保護之劑量定義為50%抑制濃度(IC5G，以微莫耳濃度為單 位），CC5G對IC5()之比例定義為選擇性指數(SI)，式(I)化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210><297公釐） 五、 411^35 --------發明説明（p) A7 B7 物顯示可有效地抑制HIV-1，特定的ICi cc5()&Si值列在 下表6中，在微莫耳濃度)”及”CC5〇(微莫^濃度)"欄中 括號内的數字列出用於計算1匸50及〇：50平均值的實驗次 數。 (谇先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -44- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 411335五、發明説明) 表6: 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂
Co No ICso (μΜ) CC5〇 (μΜ) sr Co. No IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI 1 0.002 (96) >100(200) >42553 31 0.019(2) 9.6(1) 506 2 0.29(10) >100 (59) >350 32 2.0(1) 83,4 (2) 42 3 0.013 (12) 51.6(74) 3972 33 0.002(4) 14-1 (2) 6272 4 0.24(10) 53.6 (59) 224 34 0.057 (3) 42.3(2) 746 5 0.017(13) 47.5 (71) 2793 35 0.70 (3) 53.0(2) 75 6 0.380 (6) >100 (30) >263 36 0,005 (4) 40.9 (2) 8097 7 0.01 (Π) >100(53) >14285 37 0‘0II (4) 85.0 (2) 7948 8 0.3 (28) 14_4 (122) 4806 38 >100(3) >100(11) - 9 0.066 (J2) 544 (60) 830 39 0.078 (5) >20(1) >256 10 0.17(5) >100(32) >602 40 0.002 (4). >100 (2) >41666 11 >10.4(4) 6.0(17) <1 41 0.013(4) 40,2 (2) 3125 12 .-8.1 (4) >20(1) >2 44 0.003 ⑽ >100(63) >35087 13 Ο.ΙΙ (6) >20(1) >178 45 0.43 (2) >100 (2) >233 14 0.031 (5) 9.1(1) .293 46 0.040 (3) >100(1) >2506 15 0.061 (7) 44.6 (6) 732 47 0.082 (6) >20(1) >243 16 2.8 (9) 79.9 (6) 28 4S 0.074 (6) >20⑴ >269 17 4.3 (4) >20 (2) >4 49 0.091 (6) >20(1) >220 18 0.001 (4) >20 (2) >2030 50 0.079 (4) >20(1) >252 19 0.013(3} 10-4 ⑴ 810 51 0.031(4) >20(1) >640 20 >100(5) 4,3 (2) <1 52 0.003 (4) - >220 21 0.002 (18) 8.9(11) 4924 53 0.41 (6} >20 (1) >4S 22 0Ό14(7) >100 (7) >6993 54 0.005 (9) 43.8 (6) 9515 23 0.34 (3) 36.7 ¢2) 106 55 0.052(10) >20 (7) >384 24 0.068 (3) 36.1 (2) 529 56 >74.4 (9) > 100(7) - 25 0.029 (3) 51.6 (2) 1773 57 0.003 (9) 36.8 (6) 11883 26 0,068 (3) 59.7 (2) 883 58 0*014(8) 20(6) 1418 27 0.056 (2) 46.8 (2) 837 59 0.42 (6) >100 (4) >241 28 0.003 (3) >100(1) >37037 60 0.039(8) 71.4 (7) 1841 29 0.005 (3) 8.7⑴ 1741 61 6.9 (9) 53.4(8) 7 30 0.04 ⑶ 16.5(1) 416 62 0.002 (9) >100(7) >41666
〜45〜 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 411835 A7 B7 五、發明说明（邦:） D.組成物實例： 下面的調製物列舉出根據本發明適合在動物及人類受 治療者全身或局部用藥之典型的藥劑組成物。 在這些實例中使用的’活性成份”(A.I.)係指式(I)化合物 或其藥學上可被接受之加成鹽類。 實例D.1:塗膜的片劑 將100克的A.I.、570克的乳糖及200克的澱粉之混合 物充分混合，隨後用5克硫酸十二完烷酯鈉及10克聚乙烯 吡咯啶酮在約200毫升水的溶液濕化，將濕的粉劑涎合物 過篩，乾燥後再度過篩，然後加入100克微結晶態的纖維 素及15克的氫化植物油，將整體混合均勻並壓製成片劑， 得到100個片劑，每個含10毫克的活性成份。 在10克的甲基纖維素在75毫升變性乙醇的溶液中，加 入5克的乙基纖維素在150毫升二氯甲烷中之溶液，然後加 入75毫升的二氯曱烷及2.5亳升的1，2,3-丙三醇，將10克的 聚乙二醇熔化並溶解在75毫升的二氯甲烷中，將後者溶液 添加至前者中，然後加入2.5克的十八烷酸鎂、5克的聚乙 烯吡咯啶酮及30毫升的濃顏料懸浮液並將整體均句化，在 包衣裝置中用如此所得的混合物將片劑核心包衣。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------裝— (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
8 0^0 8 ABC..D 411335 申請專利範圍 專利申請案第861M172號 ROC Patent Appln. No. 86114172 補充之4物化叙域+文未-附件一 Supplemental Physico — Chemical Data in Chinese - Enel. I CK.^88^1 a i〇.l (Submitted on January 22 » lv99) 元素分析結果下表顯示本案例示之化合物的實驗元素分析結果。值為百分比 經濟部中央榇率局員工消費合作社印製 化合物 編珑 C Η Ν 1 54.7 3.2 22.7 6 54.7 4.2 21.8 7 55.9 3.7 22.3 8 60,6 3,7 26.4 10 56.9 3.9 21.2 11 60.4 3.1 20.5 12 59.2 4.7 19.8 13 54.1 3.6 19.1 14 52.9 3.3 22.8 15 52.9 3.3 26.1 16 53,0 3.2 19,7 17 56.4 4.9 15.4 18 55.3 3.6 20.4 19 55.2 4.0 23,9 20 5L9 3.3 27-1 21 46.6 3.2 19.3 22 55.4 3.4 20,6 23 52.9 4.1 23.7 24 57,2 4,5 19.3 25 56.1 4.2 19.9 26 53.4 3.9 18.9 27 54.9 4,3 18.5 28 55.4 3.6 24·3 29 57.2 4.6 22*5 30 55.9 4.3 23.9 31 58.1 5.1 22.1 32 55.9 3.5 19·4 33 52.7 3·1 22,2 34 53.1 3.9 2L1 35 57.5 3.6 17.7 36 54,2 3.5 21-6 37 54.1 3.6 19.3 38 62.5 3.8 19.9 47. 39 40 41 42 43 44 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 C Η Ν 54.1 3.6 19.0 55,9 3.5 19.2 53.8 4.2 14.6 55.8 3·7 17.1 53.7 3·9 16.4 49.3 2.7 20.6 62.7 4·9 23,4 64.7 4.7 24.9 65.6 5·2 24.2 68.6 5,3 25.3 6Ζ5 4.9 23.1 59.9 3.5 24.8 57.0 3.0 23.4 . 6U 4.9 22.5 70.4 6.2 24.0 52.5 3.5 -20*7 52.0 2.7 19.5 68.9 5.6 26.3 55.6 3.0 22·0 60.1 3.5 25,6 63.3 4.8 22,3 54.5 5.0 16,9 56.2 4.0 23.3 64.6 6.1 29,1 63.7 5.7 30.4 67.5 6,9 26.5 54.6 3.1 22.5 5X7 3.3 24.0 51.8 2.4 29.2 44.6 3.5 1S.4 43.7 3.4 17.7 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公麓） 411^35 Α7 Β7 五、發明說明（45-1) 專利申請案第86114172號 ROC Patent Appin. No. 86114172 補充之物化妓據中文本-附件一 Supplemental Physico-Chemical Data in Chinese-Enel.I (IT國辟年9月vl日送呈) (Submitted on September >|, 1999) 化合物 熔點（°C) 62 205-206 63 201-202 64 198-199 65 185-186 68 187 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- 線.. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -47-1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 411335 Α7 Β7 五、發明說明 "°QC ^ —u IMaoa4" "••"312 nyDO*1 u0Eas* rfr8™0" 邀a :0 r
t ^ x \f I 0- 1 -------------------訂---------線 \J‘ i .- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ζ9 罄<0^
-47-2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） A7 〇S •~ V. 五、發明說明（or1?) V Λ V Ο α <η .. ο -la a ι «λοϊμ% κ OCC · Ul mtLOWW > ο 〇ι-ϊ -j i-»3K 螭 t— Gu. UJ< in?> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •Α°--α,1·ΰ°:
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · an 訂----- 線· -47, 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 411335 A7 B7 五、發明說明（化皆)
Θ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •e9#<n^ r-.&er&al-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -鐵X! —訂·----!!線. 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） 411335 π B7 五、發明說明（必/) "-0ss °SKa ΙΜΐλΊα^ '*"u 9··Β二 1 {wo5 5 cu-SDesa 遂a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 411335 A7 B7 五、發明說明（喊4) mccL-ns& IC15QS ICQtsHr ϊ-α a~s·* _°°ε 3 βκ soo^s
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©色 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- %i θ φ 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t9#<n^ "'ϋ^ΕαΙπα ^ ·~ °，ι........〒——^ .—-〒 -47.-6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐）
411335 A7 B7 五、發明說明（昉1) s-c 窝 臣 asMolkH-'cl'" τε ：βι VII UT^acu50 aSJ πν 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製
------ ----J^w^. 1 I 1 t II I ^ ·1 I [ I i 1--線'^}- {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -47.- 7 - 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 41133ο A7 B7 五、發明說明（必1)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •!8餒<0·^
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂 i — I 丨 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 411335 A7 B7 五、發明說明 $
Id <r> on ΙΛ *- £〇 -η c «α*π . "· r gg-—> £ ^ <7 laLThlf i2s£r ^ 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線o: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ua-&oma 9 7.- 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _"-1·5 411335 A7B7
firgc λ s*0 JK''U*' ecssKU aA_6 I·-5 =-0911 "as坌 dirs&Da -''.?-ϋίί -^二 *0三 Jsm ii-is -1--1 'ΙΛί 3 ?ΐί Λ Tic 2 SS Τssufod! i 二·} Γ'·κ °¾ Π* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·89#<π^ :--^6,111
--------------------訂---------線Ο I(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（¾川) A7B7 s「aQes 沄否47纪Ίο·" &5°Ι 3Κ= /6^^32° T>-DS :9πω πϊ 0™Γ2ε"
Jlrhl.」· _ —*-----------------訂----- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 線-J- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
τ X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 申請專利範圍L /L 專利申請案第86114172號 ROC Patent Appln. No. 86114172 修正之申請卓搏鉍圍中文本-附件二 Amended Claims in Chinese-EncL II i民國SS年i月22曰送呈) (Submitted on January: 22，1999) 1. 一種下式之化合物
    (Π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及其藥學上可被接受之酸加成鹽或立體化學異構 物形式，其中 R1及R2彼此獨立地選自氫；羥基；胺基；Cu烷 基；CH烷氧基；Cl-6烷羰基；Cl-6烷氧羰基； Ar1 ;單-或二（Cw烷基）胺羰基；二氫-2(<?奶-吱喃酮；被一或二個各選自胺基、亞胺基、 胺羰基、胺羰胺基、羥基、羥基Cm烷氧基、 觀基、单~或二（Cl-6烧基）胺基、Cl-6烧氧裁基 及噻吩基之取代基取代之Ch烷基；或 R1及R2—起形成疊氮基或單-或二（C^烷基）胺基 Cl-4亞烧基； -48^ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
    申請專利範圍L /L 專利申請案第86114172號 ROC Patent Appln. No. 86114172 修正之申請卓搏鉍圍中文本-附件二 Amended Claims in Chinese-EncL II i民國SS年i月22曰送呈) (Submitted on January: 22，1999) 1. 一種下式之化合物
    (Π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及其藥學上可被接受之酸加成鹽或立體化學異構 物形式，其中 R1及R2彼此獨立地選自氫；羥基；胺基；Cu烷 基；CH烷氧基；Cl-6烷羰基；Cl-6烷氧羰基； Ar1 ;單-或二（Cw烷基）胺羰基；二氫-2(<?奶-吱喃酮；被一或二個各選自胺基、亞胺基、 胺羰基、胺羰胺基、羥基、羥基Cm烷氧基、 觀基、单~或二（Cl-6烧基）胺基、Cl-6烧氧裁基 及噻吩基之取代基取代之Ch烷基；或 R1及R2—起形成疊氮基或單-或二（C^烷基）胺基 Cl-4亞烧基； -48^ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 411335 A8 B8 C8 D8__ 六、申請專利範圍 R3為氫、Ar1、Ch烷羰基、Ch烷氧羰基、經匕-6烷 氧幾基取代之Cl-6烧基；且 R4、R5、R6、R7及R8彼此獨立地選自氫、鹵基、氰 基或胺羰基； L為C3-10稀基；或 L為被一或二個各選自C3-7環烷基之取代基取代之 Cm。烷基；被鹵基取代之吲哚基；被一、二、 三、四或五個各選自鹵基、Cl-6烷基、Ci-6烷氧 基、三i甲基、三i甲氧基、C〖-6烷羰基之取 代基取代之苯基；且 Ar1為苯基、或被氰基取代之苯基； 其條件是不包括下列的化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 化合物 編號 Aik R'/R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 a 1一（4-(2-甲丙 基）苯基）乙基 H/H Η CHa Η Η Η Η b 1一（4-(2-甲丙 基）苯基）乙基 H/H Η Η Η Ν〇2 Η Η c 1_(4-(2^ 甲丙 基）苯基）乙基 H/H CaHs Η Η Η Η Η d 1-(4-(2-甲丙 基）苯基）乙基 H/H Η Ν〇2 Η CHs Η Η 度適用中固國家梯準（CNS )八4胁（2獻297公着） 411335 έΐ C8 D8 六、申請專利範圍 e 1-(4-(2-甲丙 基）苯基）乙基 H/H Η Η Η 腦 Η Η f 4-（2-甲丙基） 苯基曱基 H/H Η Η CFa Η Η Η g 1-(4-(2-甲丙 基）苯基）己基 H/H Η Η Η C1 Η Η h 4-(2_甲丙基） 苯基曱基 H/H Η Η Η Η Η Η I 3, 4-二甲氧基 苯基甲基 H/H Η Η Η Η Η Η j 2, 3-二甲氧基 苯基甲基 H/H Η Η Η Η Η Η k 3, 4-二乙氧基 苯基曱基 H/H Η Η Η Η Η Η 1 2-(3,5-(1，1_ 二曱乙基）-4-羥基苯基）G基 H/H Η Η Η Η Η Η m 2-(3, 5-(1,1-二甲乙基）_4-羥基苯基）乙基 H/H Η Η t-Bu 0Η t-Bu Η n 苯基甲基 H/H Η CHa Η Η Η Η 0 苯基甲基 H/H Η Η Η Η Η Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 夠—丨 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2彼 此獨立地選自氫、Cw烷基、Ar]或單-或二（Cm烷 本紙浪尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411335 as B8 CS —~~一 D8 、申凊專利範團 基·）胺羰基；R3為氫或Ar1 ;且Ar1為苯基、或被氰 基取代之苯基；且 L為下式之基團
    其中八比為。烧二基； Ra、Rb、Re、Rd、Re、R4、R5、R6、R7及R8為彼此獨 立地選自氫、鹵基、Ci-6虎基、Cl-6炫氧基、三鹵 曱基或三齒甲氧基；或 Ra&Rb—起形成下式之二價基 -CH=CH-NR9- (a-1)-NR9-CH=CH- (a-2) 其中R9為氫。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中L為 C3-1CI稀基或被一或二個各選自C3-7環烧基之取代基 取代之Cl _2烧基；被齒基取代之口引0朵基；被一、 二、三、四或五個各選自鹵基、Cw烷基、（V6烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f— 訂 绛丨 本紙張尺度逋用中國囤家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 氧基、二齒甲基、二鹵节氧基、Cl-6烧幾基之取代 基取代之苯基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中L為2, 二氣苯基曱基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中|^為_ 基、氰基或胺数基。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中服1R2不 是胺基。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中的化合 物為4-[[4-胺基-6-[(2,6~二氯苯基）曱基]一 1，3, 5-三β井-2-基]胺基]爷腈；4-[[4-胺基-6-[(2, 6-二氯苯基）曱基]-6-(經胺基）-1，3,5-三喷- 2 -基]胺基]苄腈或其藥學上可被接受之酸加成 鹽。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製 造治療HIV(人類免疫缺陷病毒）感染之藥劑。. 9_ 一種下式之化合物 RJ R5
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線.-
    :NS ) Α4規格（2丨0X297公釐） -52- 411335 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中W5為合適的釋離基且L、R3、R4、R5、R6、R7及 Rs相同於申請專利範圍第1項之定義。 10. —種用於治療HIV(人類免疫缺陷病毒）感染之醫 藥組成物’其中含藥學上可被接受之載劑及有效 治療劑量的根據申請專利範圍第1至7項中任一 項之化合物。 11· 一種製備根據申請專利範圍第1項的化合物之 方法，其特徵是 a)使式（II)的中間物與式（ΙΠ)的中間物反應 α-Γ1 R4 R5
    CN R8 R7
    α-a) (II) (III) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R3至Rs及L相同於根據.申請專利範圍第1項之 定義’在反應惰性溶劑中進行而形成式（I_a)的 化合物； b)使式（IV)的中間物與式（V)的中間物反應 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS > A4规格（2丨0X297公麓） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    411335 AS Βδ C8 m 六、申請專利範圍 Ο Ν r Ιί II L—c—Ν—C Η (IV) Ν—R1
    其中R1、R2、R4至R5及L相同於根據申請專利範圍
    cl-丨0虼基Ν' 第1項之定義，在反應惰性溶劑中進杆而_ <叮两形成式
    CblO烷基
    R5 N
    R6 R7 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) ^丨 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (I-c) 其中η為1至4且各R’彼此獨立地選自鹵基、c!-6烧 基、Ci-e烷氧基、氰基、胺羰基、硝基、胺基、三 鹵甲基、三齒甲氧基、Ci-6烷羰基，根據此項技藝 中已知的去除保護之方法而形成式（I-c)的化合 物； 本紙張尺度適用t國國家揉準< CNS ) A4規格（210X297公釐 A8 B8 C8 D8
    Η + N—R2 Η R4
    R6 Η 申請專利範圍 d)使式（VII)的中間物與式（VIII)的胺基衍生物反 應 mm 其中W1為合適的釋離基且R2至r8相同於根據申請專 利範圍第1項之定義，在反應惰性溶劑中及在合 適的驗存在下進行，且如果r2含經保護的經基部 份’隨後可根據此項技藝中已知的方法將保護基 去除’因此形成式（I-d)的化合物； e)使式（IX)的中間物與式（X)的中間物反應 er' ----------綱------?1------絲f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) w2 Η 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 L Ν=^ ~^ αΝ + —Ar'— 飞W2 (IX) Ν=L~i N- N—Ar】 N (I-e) (X) N—Ar" -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 411335 A8 B8 _ C8 _ D8 _六、申請專利範圍 其中W2為合適的釋離基且Ar1及L相同於根據申請 專利範圍第1項之定義，在反應惰性溶劑中進行 而形成式（I-e)的化合物； f)使式（XI)的中間物與式（XII)的中間物反應
    其中W3為合適的釋離基，R4至R7相同於根據申請專 利範圍第1項之定義，且R1’及R2’相同於根據申請 專利範圍第1項的R1及R2之定義但不為氫，在反應 惰性溶劑中及在合適的鹼存在下進行，如此形成 式（Ι-f-l)的化合物； g)使式（XI-b)的中間物與式（X11-b)的中間物反應 γγ N/^N L H H—iN £(x •b)
    2) f·. α- R2· rrRr 6~ ~5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4現格（210X297公釐） 4113 Ο丨 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中W3為合適的釋離基，Ar1相同於根據申請專利 範圍第1項之定義，且R1’及R2’相同於根據申請專 利範圍第1項的R1及R2之定義但不為氫，在反應惰 性溶劑中及在合適的驗存在下進行，如此形成式 (I-f-2)的化合物； 或必要時，可根據此項技藝中已知的轉化反應將 式（Γ )化合物彼此轉化；且必要時可用酸處理而 進一步將式（I)化合物轉化成酸加成鹽類，或用 驗處理而將酸加成鹽形式轉化成自由態的驗；且 必要時可製備其立體化學之異構形式。 12. —種用於治療HIV(人類免疫缺陷病毒）感染之醫 藥組成物，其中含藥學上可被接受之載劑及作為 活性成份之（a)根據申請專利範圍第8項之式（I) 化合物，及（b)另一種抗反轉錄病毒的化合物。 <請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 、1Τ 線·· 經濟部中央標隼局員Η消費合作'社印製 7~ ~5 I釐 9
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