PL190155B1 - Podstawiona pochodna diamino-1,3,5-triazyny, środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania podstawionej pochodnej diamino-1,3,5-triazyny - Google Patents

Podstawiona pochodna diamino-1,3,5-triazyny, środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania podstawionej pochodnej diamino-1,3,5-triazyny

Info

Publication number
PL190155B1
PL190155B1 PL97322369A PL32236997A PL190155B1 PL 190155 B1 PL190155 B1 PL 190155B1 PL 97322369 A PL97322369 A PL 97322369A PL 32236997 A PL32236997 A PL 32236997A PL 190155 B1 PL190155 B1 PL 190155B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
amino
group
compound
substituted
Prior art date
Application number
PL97322369A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322369A1 (en
Inventor
Michael Joseph Kukla
Donald W. Ludovici
Paul Adriaan Jan Janssen
Jan Heeres
Henri Emiel Lodewijk Moereels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL322369A1 publication Critical patent/PL322369A1/xx
Publication of PL190155B1 publication Critical patent/PL190155B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

1. P o d sta w io n a p o c h o d n a d iam in o -1 ,3 ,5 -tria z y n y o w zorze 1, w którym kazdy R 1 i R 2 jest niezaleznie w ybrany z grupy obejm ujacej atom w odoru; hydroksyl; grupe a m in o - w a, C 1-6alk il; C 1-6alkoksyl; C1-6a lk ilo k arb o n y l; C 1-6alk o - k sy k a rb o n y l, A r1, g rupe m o n o - lub d i(C 1-6alk ilo ) a m in o - w a, m ono- lub d i(C 1 -6 alkilo) am inokarbonyl; d ih y d ro -2 (3 H )- -fu ran o n ; C 1-6alkil p o d sta w io n y je d n y m lub d w o m a p o d - sta w n ik am i z k tórych kazd y je s t n iezalezn ie od sieb ie w ybrany z grupy obejmujacej grupe am inow a grupe iminowa, am inokarbonyl, grupe am inokarbonylo-am inow a hydroksyl, hydroksyC 1 -6 alkoksyl, karboksyl, grupe m ono- lub di(C 1 -6 alkilo)- am inow a C1-6alkoksykarbonyl i tienyl, wzglednie R 1 i R2 w ziete razem ew en tu aln ie tw o rz a g rupe azydo lub m o n o - albo d i(C 1-6alk ilo ) a m in o C 1-4alk ilid en , R 3 o z n acz a atom w o d o ru , A r1 C 1-6a lk ilo k arb o n y l. C 1-6a lkil, C1-6alkoksykarbonyl, C 1 -6 alkil podstaw iony C 1 -6 al- k o k sy k a rb o n y lem , i k azdy R 4, R 5, R 7 i R 8 je s t n ie z a le zn ie od sie b ie w y - bran y z g ru p y ob ejm u jacej ato m w o d o ru , g ru p e c y ja n o w a lub a m in o k arb o n y l. R 6 o z n a c z a g rupe c y jan o w a lub am in o k arb o n y l, L o z n a c z a C 3-10alkenyl; lub L o z n a c z a C 1-10alkil p o d sta w io n y je d n y m lub d w o m a p o d staw n ik am i n ie z a le z nie w ybranym i z g ru p y o b ejm u iacej C 3-7cyklo alk il. indolil lub indolil p o d sta w io - ny je d n y m , dw om a, trzem a lub czterem a p o d sta w n ik am i n ie z a le z nie od sie b ie w ybranym i z grupy Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest podstawiona pochodna diamino-1,3,5-triazyny, środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania podstawionej pochodnej diamino-1,3,5-triazyny. Nowe związki o wzorze 1 wykazują właściwości hamowania replikacji wirusa HIV. Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania tych związków jako leków.
W stanie techniki zostały ujawnione strukturalnie podobne związki do nowych związków według wynalazku. Opis patentowy RFN nr DE-2,121,694, opublikowany 25 listopada 1971 r. ujawnia szereg s-triazyn użytecznych jako środki przeciwzapalne, uspokajające, przeciwwirusowe, przeciwkonwulsyjne, hipoglikemiczne, diuretyczne, rozszerzające naczynia i do modyfikacji wydzielania adrenokortykohormonalnego. Opis patentowy RFN nr DE-2226474, opublikowany 22 lutego 1973r. ujawnia pochodne diamino-1,3,5-triazyny o działaniu zwiększającym wydzielanie hormonów, oraz działaniu przeciwzapalnym. Guioca opublikował w Ann. Pharm. Fr., 31:283-292 (1973) podstawione triazyny o działaniu diuretycznym. Szereg triazyn wytworzono w sposób opisany przez V.I.Kelareva i wsp. w Khim. Geterotsikl.Soedin., 1392-1397 (1987) i V.I.Kelareva i wsp. w Khim. Geterotsikl.Soedin., 1395-1399 (1992). Wytwarzanie 2-amino-4-benzylo-6-o-toluidyno-s-triazyny opisano przez Y.Yuki i wsp., Kobunshi Kagaku, 26:141-147 (1969). Zastosowanie aryloalkiloguanamin, a zwłaszcza 2-amino-4-anilino-6-benzylo-striazyny, do wytwarzania żywic ujawniono w patencie St. Zjedn. Am. nr US-2817614, udzielonym 24 grudnia 1957i^.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze 1 skutecznie hamują replikację ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i w związku z powyższym mogą być użyteczne w leczeniu osobników zakażonych wirusem HIV.
Niniejszy wynalazek dotyczy podstawionej pochodnej diamino-1,3,5-triazyny o wzorze 1, w którym każdy R1 i r2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; hydroksyl; grupę aminową; C1.^alkil; Cm,alkoksyl; Ct.galkilokarbonyl; Cj-galkoksykarbonyl; Ar1; grupę mono- lub di(C] ^alkilo) aminową; mono- lub di(C1_^alkilo) aminokarbonyl; dihydro-2(3H)-furanon; C^alkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie od siebie wybrany z grupy obejmującej grupę aminową, grupę iminową, aminokarbonyl, grupę aminokarbonyloaminową, hydroksyl, hydroksyle i .-alkoksyl, karboksyl, grupę mono- lub di(C|_6 alkilo) aminową, C^alkoksykarbonyl i tienyl;
względnie
R i R wzięte razem ewentualnie tworzą grupę azydo lub mono- albo di(C1-6alkilo)amino Cn-alkiliden;
r3 oznacza atom wodoru, a?, C1-6alkiiokarbonyl, Ck-Alkil C^alkoksykarbonyl, Cu,alkil podstawiony C1.6alkoksykarbonylem; i
190 155 każdy R4, R5, R7 i R8 jest niezależnie od siebie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę cyjanową lub aminokarbonyl;
R6 oznacza grupę cyjanową lub aminokarbonyl;
L oznacza C 3-ioalkenyl; lub
L oznacza Ciioalkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C 3-7cykloalkil; indolil lub indolil podstawiony jednym, dwoma, trzema lub czterema podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, Cigalkil, Cigalkoksyl, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminową, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, Cigalkilokarbonyl; fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, Cigalkil, Cigalkoksyl, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminową, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, Ci_6alkilokarbonyl; i
Ar1 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, Cigalkil, Cigalkoksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową lub trifluorometyl; farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub stereochemicznej odmiany izomerycznej tego związku.
Korzystna jest pochodna o wzorze 1, w którym każdy R1 i R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, Cigalkil, Ar i lub mono- albo di(Cigalkilo) aminokarbonyl; Rr oznacza atom wodoru, Cigalkil albo Ar\ i Ar1 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, Cigalkil, Cigalkoksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową lub trifluorometyl; i
L oznacza grupę o wzorze 2, w którym Alk oznacza Cigalkilen; każdy Ra, Rb, Rc, Rd i Re jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, Cigalkil, Cigalkoksyl, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminową, trichlorowcometyl lub trichlorowco-metoksyl; albo Ra i Rb razem wzięte ewentualnie tworzą dwuwartościowągrupę o wzorze -CH=CH-NR9- (a-i), -NR 9-CH=CH- (a-2), w którym R9 oznacza atom wodoru lub Cigalkil.
Szczególnie korzystna jest pochodna o wzorze i, w którym L oznacza C 3-ioalkenyl albo Cigalkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej C3-7cykloalkil; indolil lub indolil ewentualnie podstawiony jednym, dwoma, trzema lub czterema podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, Cigalkil, Cigalkoksyl, grupę cyjanową, aminokabonyl, grupę nitrową, grupę aminową, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, Cigalkilokarbonyl; fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, Cigalkil, Ci_galkoksyl, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminową, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, Cigalkilokarbonyl.
Inną szczególnie korzystną pochodną jest pochodna o wzorze i, w którym L oznacza 2,6-dichlorofenylometyl.
Szczególnie korzystną jest pochodna o wzorze i, w którym NR*r2 ma inne znaczenie niż grupa aminowa.
Najkorzystniejszymi pochodnymi o wzorze i są:
^[[A-ammo-ó-j^ó-dichlorofenylojmetyloj-iU^-triazyn^-ylojammojbenzomtryl;
^^-[^ó-dichlorofeny^metyloj-ó^hydroksyaminoj-i^ó-triazyn^-ylojaminojbenzonitryl; albo monohydrat monochlorowodorku ^[^-[^ó-dichlorofenylo^metyloj-ó^hydroksyamino)-i,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu.
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określona podstawiona pochodna diamino-i,3,5-triazyny o wzorze 1, do stosowania jako lek.
Wynalazek dotyczy zastosowania wyżej określonej podstawionej pochodnej diamino-i,3,5-triazyny o wzorze 1, do wytwarzania leku do leczenia osobników cierpiących na zakażenie HIV (ludzkim wirusem braku odporności).
190 155
Wynalazek dotyczy także podstawionej pochodnej amino-1,3,5-triazyny o wzorze (8-a), w którym W5 oznacza atom chloru, L oznacza dichlorofenylometyl; R3 oznacza atom wodoru; a R4, r5, R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 1.
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, który według wynalazku, jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość podstawionej pochodnej diamino-1,3,5-triazyny o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4, r5, r6, r7, r8 i l mają wyżej podane znaczenie.
Sposób wytwarzania wyżej zdefiniowanego środka farmaceutycznego, przez mieszanie, według wynalazku polega na tym, że terapeutycznie skuteczną ilość podstawionej pochodnej diamino-1,3,5-triazyny o wzorze 1, w którym R\ r2, R3, r4, R5, r6, r7, r8 i l mają wyżej podane znaczenie, miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej diamino-1,3,5-triazyny o wzorze 1, w którym R1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, r8 i l mają wyżej podane znaczenie, polega według wynalazku na tym, że:
a) związek pośredni o wzorze 3, w którym L ma wyżej zdefiniowane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze 4, w którym R3, r4, R5, r6, r7 i r8 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i otrzymuje się związek o wzorze (1-a), w którym R3, R4, R5, r6, r7, R8i l mają wyżej zdefiniowane znaczenie;
b) związek pośredni o wzorze 5, w którym L, R1 i r2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym r4, R5, r6, r7 i r8 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i otrzymuje się związek o wzorze (1-b);
c) ze związku o wzorze 7, w którym R\ r2, R3, R4, R5, r6, r7 i r8 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, każdy R' jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, Cusalkil, C1 ^alkoksyl, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminową, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, Ct^alkilokarbonyl, n oznacza 1-4, a P oznacza grupę zabezpieczającą, którą usuwa się i otrzymuje się związek o wzorze (1-c);
d) związek pośredni o wzorze 8, w którym R3, R4, R5, r6, r7, r8 i l mają wyżej zdefiniowane znaczenie, a W1 oznacza grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z pochodną aminową o wzorze 9, w którym r2 ma wyżej zdefiniowane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności zasady i w przypadku gdy R2 zawiera grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, usuwa się tę grupę zabezpieczającą i otrzymuje się związek o wzorze (1 -d);
e) związek pośredni o wzorze 10, w którym L ma wyżej zdefiniowane znaczenie, a W2 oznacza grupę odszczepialną. poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze 11, w którym Ar ma wyżej zdefiniowane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i otrzymuje się związek o wzorze (1-e);
f) związek pośredni o wzorze 12, w którym R1 i r2 mają takie same jak R1 i r2 znaczenie, z wyjątkiem atomu wodoru, a L ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze 13, w którym R4, R5, r6, r7 i r8 mają wyżej podane znaczenie, a W3 oznacza grupę odszczepialną w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności zasady i otrzymuje się związek o wzorze (1-f-1);
g) związek pośredni o wzorze 12, w którym R1 i R2 mają takie same jak R1 i R2 znaczenie, z wyjątkiem atomu wodoru, a L ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (13-b), w którym Ar ma wyżej zdefiniowane znaczenie, a W3 oznacza grupę odszczepialną w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności zasady i otrzymuje się związek o wzorze (1-f-2);
lub ewentualnie związki o wzorze 1 przekształca się w sól addycyjną z kwasem, względnie odwrotnie, poddając działaniu alkaliów, sól addycyjną z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady i ewentualnie wytwarza się stereochemiczne odmiany izomeryczne takich związków.
Stosowane powyżej i w dalszej części opisu określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu; C^alkil obejmuje metyl i etyl; C1-3alkll oznacza prostołańcuchowe i rozgałęzione nasycone grupy węglowodorowe o 1-3 atomach węgla,
190 155 takie jak na przykład, metyl, etyl, propyl, itp.; Ci_4alkil obejmuje prostołańcuchowe i rozgałęzione nasycone grupy węglowodorowe zdefiniowane dla Cj-aalkilu, jak również ich wyższe homologi zawierające 4 atomy węgla, takie jak na przykład, butyl itp.; Ci^alkil obejmuje prostołańcuchowe i rozgałęzione nasycone grupy węglowodorowe zdefiniowane dla Ci^alkilu jak również ich wyższe homologi zawierające 5 lub 6 atomów węgla, takie jak na przykład pentyl lub heksyl; C3-6alkil oznacza prostołańcuchowe i rozgałęzione nasycone grupy węglowodorowe zawierające 3-6 atomów węgla, takie jak propyl, butyl, pentyl, heksyl, itp.; C2-salkil obejmuje prostołańcuchowe i rozgałęzione nasycone grupy węglowodorowe zdefiniowane dla C3_6alkilu jak również etyl; Ci.-oalkil obejmuje prostołańcuchowe i rozgałęzione nasycone grupy węglowodorowe zdefiniowane dla Co6alkilu jak również ich wyższe homologi zawierające 7-00 atomów węgla, takie jak na przykład heptyl, oktyl, nonyl lub decyl; Co4alkiliden oznacza dwuwartościowe prostołańcuchowe i rozgałęzione grupy węglowodorowe zawierające 0-4 atomów węgla, takie jak na przykład, metylen, etyliden, propyliden, butyliden itp.; C 3.7cykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl; CTwilkenyl prostołańcuchowe i rozgałęzione grupy węglowodorowe zawierającej jedno podwójne wiązanie i zawierające 3-00 atomy węgla, takie jak, 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl, 3-heksenyl, 3-heptenyl, 2-oktenyl, 2-nonenyl itp. przez co atom węgla przyłączony do pierścienia triazynowego jest korzystnie alifatycznym atomem węgla; Co6alkilen oznacza dwuwartościowe prostołańcuchowe i rozgałęzione nasycone grupy węglowodorowe zawierające 0-6 atomów węgla, takie jak na przykład, metylen, 0,2-etylen, 0,3-propylen, 0,4-butylen, 0,5-pentylen, 0,6-heksylen i rozgałęzione izomery tych grup.
Wspomniane wyżej określenie sole addycyjne z kwasami oznacza terapeutycznie czynne nietoksyczne postacie soli addycyjnej z kwasami, które mogą tworzyć związki o wzorze 0. Związki o wzorze 0, które wykazują właściwości zasadowe można przekształcać w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami poddając działaniu odpowiedniego kwasu. Odpowiednie kwasy obejmujją na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-tolueno-sulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i podobne kwasy.
Stosowane tu określenie sole addycyjne obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze 0. Przykładami takich solwatów są np. hydraty, solwaty z alkoholami itp.
Stosowane tu określenie stereochemiczne odmiany izomeryczne związków o wzorze 0 oznacza wszystkie możliwe związki zbudowane z tych samych atomów połączonych przez taką samą kolejność wiązań ale mające różną budowę trójwymiarowa, która nie jest zamienna i którą związki o wzorze 0 mogą tworzyć. Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych odmian izomerycznych, którą związek ten może posiadać. Mieszaniny te zawierają wszystkie diastereoizomery i/lub enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej tego związku. Wszystkie stereochemiczne odmiany izomeryczne związków o wzorze 0 są oczywiście objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Pewne związki o wzorze 0 mogą istnieć w ich odmianach tautomerycznych. Takie odmiany, chociaż niewskazane dokładnie na wzorze 0, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Gdziekolwiek będzie stosowane określenie „związki o wzorze 0” oznacza ono także farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i wszystkie odmiany izomeryczne.
Ogólnie, związki o wzorze 0 można wytwarzać zgodnie ze sposobami przedstawionymi w opisach patentowych RFN o numerach DE-20 20694 i DE-2226474 i przez Guioca w Ann. Pharm. Fr., 3 0:283-292 (0973).
Sposób wytwarzania związków o wzorze (0-a), stanowiących związki o wzorze 0, w którym R0 i R“ oznaczają atom wodoru, polega na tym, że związek pośredni o wzorze 3, w którym L ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze 4, w którym Rk r4, R?, R6, R7 i Rs mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym
190 155 w warunkach reakcji, takim jak, np. Ν,Ν-dimetyloformamid. Sposób ten przedstawiono na schemacie 1.
Sposób wytwarzania związków o wzorze (1-b), stanowiących związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, polega na tym, że związek pośredni o wzorze 5, w którym L, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym R4, r5, R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, np. Ν,Ν-dimetyloformamid. Sposób ten przedstawiono na schemacie 2.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym L oznacza Cnoalkil podstawiony indolilem lub indolilem podstawionym jednym, dwoma, trzema lub czterema podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1_6alkil, C1 ^alkoksyl, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminową, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C1_6alkilokarbonyl, przy czym podstawniki te oznaczono symbolem (R')n, w którym n oznacza 1-4, a związki te oznaczono wzorem (1-c), polega na tym, że ze związku o wzorze 7, w którym R1 r2, R3, R4, R5, r6, r7 i r8 mają wyżej podane znaczenie, a P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak, na przykład grupa toluenosulfonyloksylowa lub tym podobna grupa, którą usuwa się zgodnie ze znanymi technikami usuwania grup zabezpieczających, takimi jak ogrzewanie do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. wodzie, metanolu lub mieszaninie takich rozpuszczalników, w obecności zasady, np. węglanu potasowego, itp. Sposób ten przedstawiono na schemacie 3.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a związki te _oznaczono wzorem (1-d) polega na tym, że związek pośredni o wzorze 8, w którym r3, R4, R5, r6, r7, r8 i L mają wyżej podane znaczenie, a W1 oznacza grupę odszczepialną, taką jak na przykład, atom chlorowca, poddaje się reakcji z pochodną aminową o wzorze 9, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak na przykład 1,4-dioksan, itp., w obecności zasady, takiej jak, na przykład, wodorotlenek sodowy, trietyloamina lub Ν,Ν-diizopropyloetyloamina, itp. W przypadku gdy R2 zawiera grupę hydroksylową, reakcję tę można dogodnie prowadzić z zabezpieczoną postacią związku pośredniego o wzorze 9, w którym grupa hydroksylowa jest zabezpieczona grupą zabezpieczającą P, na przykład grupą trialkilosililową, to następnie usuwa się tę grupę zabezpieczającą zgodnie ze znanymi technikami usuwania grup zabezpieczających. Sposób ten przedstawiono na schemacie 4.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R i R oznaczają atom wodoru, a R i ugrupowanie 0641/4% r6r7r8 ) są identyczne, przy czym związki te oznaczono wzorem (1-e), poleca na tym, że związek pośredni o wzorze 10, w którym L ma wyżej podane znaczenie, a Wz oznacza grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, itp., poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze 11, w którym Ar1 ma wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, 1,4-dioksan. Sposób ten przedstawiono na schemacie 5.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru i są oznaczone odpowiednio jako R1 i R2, przy czym związek ten oznaczono wzorem (1-f-1), polega na tym, że związek pośredni o wzorze 12, w którym R1, R2 i L mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze 13, w którym R4, R5, R6, R7 i r8 mają wyżej podane znaczenie, a W3 oznacza grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, Ν,Ν-dimetyloformamid lub Ν,Ν-dimetyloacetamid i w obecności zasady, takiej jak, na przykład, wodorek sodowy lub węglan potasowy. Sposób ten przedstawiono na schemacie 6.
W przypadku, gdy związek o wzorze 13 ograniczy się do związku w3-A^ o wzorze (13-b), a R3 oznacza atom wodoru, czas reakcji dostosuje się do tworzenia dwupodstawionego analogu, to otrzymuje się związek przedstawiony wzorem (1-f-2). Sposób ten przedstawiono na schemacie 7.
Związki o wzorze 1 dalej przekształca się w każdy inny związek o wzorze 1, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki reakcjami transformacji grup funkcyjnych.
190 155
Na przykład, związki o wzorze (1-a) poddaje się reakcji z bezwodnikiem o wzorze 14, w którym R jest zdefiniowany w ten sposób, że -CfOHR jest częścią określenia R1 lub R2, zgodnie ze sposobem opisanym w publikacji Arch.Pharm. (Waldheim) 1986, 319, 275 i otrzymuje się związki o wzorze (1-g). W reakcji tej, czas ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin jest krytyczny. Dłuższe czasy reakcji prowadzą do zmniejszonej wydajności monopodstawionych produktów końcowych i wzrostu tworzenia się di-i, gdy to jest możliwe, tripodstawionych produktów końcowych. Sposób ten przedstawiono na schemacie 8 na rysunku, na którym (*) oznacza, reakcję tylko w przypadku gdy R3 oznacza atom wodoru.
Związki o wzorze (1-a) poddaje się także reakcji z reagentem o wzorze 15, w którym R ma wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, N,N-dimetyloformamid, w obecności zasady, takiej jak, na przykład, wodorek sodowy. Sposób ten przedstawiono na schemacie 9 na rysunku.
Niektóre z wyżej wymienionych związków są dostępne w handlu, względnie można je wytwarzać zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami, podczas gdy inne związki pośrednie uważane są za związki nowe.
Związki pośrednie o wzorze 3 można wytwarzać poddając reakcji pochodną cyjanową o wzorze 16 z chlorkiem amonu lub jego funkcyjną pochodną, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, toluen, i w obecności katalizatora, takiego jak trimetyloglinu. Sposób ten przedstawiono na schemacie 10 na rysunku.
Związki pośrednie o wzorze 4 można na ogół wytwarzać poddając reakcji N-cyjanokarbonimidan difenylu o wzorze 17, który można wytwarzać zgodnie ze sposobem opisanym w publikacji R.L. Webb'a i wsp. w J.Heterocyclic Chem., 19:1205-1206 (1982), z pochodną aniliny o wzorze 18, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, np. N,N-dimetyloformamid. Sposób ten przedstawiono na schemacie 11 na rysunku.
Związki pośrednie o wzorze (8-a) można wytwarzać najpierw sporządzając odczynnik Grignarda ze związku pośredniego o wzorze 19, w którym W4 oznacza odpowiednia grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, np. atom bromu, w obecności magnezu, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład eter dietylowy, po czym wspomniany odczynnik Grignarda poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze 20, w którym W5 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, np. atom chloru, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład benzen i otrzymuje się związek pośredni o wzorze 21. Reakcję tę można dogodnie prowadzić w atmosferze obojętnej, na przykład, w argonie. Związek pośredni o wzorze 21 można wyodrębniać ze środowiska reakcji lub można, in situ, poddawać dalszej reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze 22, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, 1,4-dioksan i w obecności zasady, takiej jak, na przykład, diizopropyloetanoamina itp., w ten sposób tworzy się związek pośredni o wzorze (8-a). Związki pośrednie o wzorze 8 uważa się za nowe. Powyższe reakcje przedstawiono na schemacie 12 na rysunku.
Związki pośrednie o wzorze (12-a) można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze 23 ze związkiem pośrednim o wzorze 24, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład N,N-dimetyloformamid. Reakcję tę przedstawiono na schemacie 13 na rysunku.
Związki o wzorze 1 i pewne związki pośrednie mogą mieć jedno lub wiele centrów stereogenicznych, występujących w konfiguracji R lub S.
Wytwarzane w wyżej przedstawianych sposobach związki o wzorze 1, mogą być syntezowane w postaci mieszaniny odmian stereoizomerycznych, a zwłaszcza w postaci mieszaniny racemicznej enancjomerów, które można oddzielać jeden od drugiego znanymi w stanie techniki metodami rozdziału. Racemiczne związki o wzorze 1 można przekształcać w odpowiednie sole diastereoizomeryczne za pomocą reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Następnie sole diastereoizomeryczne wyodrębnia się, na przykład, za pomocą krystalizacji selektywnej lub frakcjonowanej i enancjomery uwalnia się z nich za pomocą alkaliów. Alternatywnym sposobem rozdzielania enancjomerycznych odmian związków o wzorze 1 jest chromatografia cieczowa z zastosowaniem chiralnej nieruchomej fazy. Wspomniane czyste stereochemiczne odmiany izomeryczne można wytwarzać z odpowiednich czystych stereochemicznych odmian izomerycznych związków wyjściowych, pod warunkiem, że kolejne
190 155 reakcje zachodzą w sposób stereospecyficzny. Korzystnie, jeżeli pożądany jest specyficzny stereoizomer, związek ten syntezuje się metodami stereospecyficznymi. W metodach tych, korzystnie, będą stosowane enancjomerycznie czyste związki wyjściowe.
Związki o wzorze 1 wykazują właściwości przeciwretrowirusowe, a zwłaszcza wobec ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), który jest etiologicznym czynnikiem nabytego zespołu upośledzenia odporności (AIDS) u ludzi. Wirus HIV przede wszystkim zakaża ludzkie komórki T-4 i niszczy je lub zmienia ich normalne funkcje, zwłaszcza koordynację układu odpornościowego. W wyniku tego zakażony pacjent ma ciągle zmniejszającą się ilość komórek T-4, przy czym komórki te zachowują się nienormalnie. Tak więc, odpornościowy układ obronny jest niezdolny do zwalczania infekcji i nowotworów, a pacjent zakażony HIV zwykle umiera wskutek infekcji oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc lub wskutek raka. Do innych stanów chorobowych związanych z zakażeniem HIV należą trombocytopenia, mięsak Kaposiego i infekcje ośrodkowego układu nerwowego charakteryzujące się postępową demielinizacją i powodujące otępienie i takie objawy jak postępowe potykanie się na zgłoskach, ataksja i dezorientacja. Z infekcją HIV ponadto ma również związek neuropatia obwodowa, przewlekłe uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL) i zespół zaburzeń związanych z AIDS (ARC).
Związki według wynalazku wykazują działanie przeciwko szczepom HIV-1, które mają nabytą oporność na znane ze stanu techniki nie-nukleozydowe inhibitory transkryptazy odwrotnej. Wykazują one również, lub nie wykazują wiążącego powinowactwa do ludzkiego glikoproteidu kwasowego a-l.
Dzięki swym przeciwretrowirusowym właściwościom, w szczególności właściwościom przeciwko HIV, a zwłaszcza ich właściwości przeciwko HIV-1, związki o wzorze 1, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i stereochemiczne odmiany izomeryczne, są użyteczne w leczeniu i profilaktyce osobników zakażonych HIV. Ogólnie, związki według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych zakażonych wirusami, w których istnieniu pośredniczy lub zależy od enzymu odwrotnej transkryptazy. Stany, którym można zapobiegać lub, które można leczyć stosując związki według wynalazku, szczególnie stany związane z HIV i innymi retrowirusami chorobotwórczymi, obejmują AIDS, zespół zaburzeń związanych z AIDS (ARC), postępowe powiększenie węzłów chłonnych (PGL), a także przewlekłe choroby ośrodkowego układu nerwowego (CNS) wywołane przez retrowirusy, takie jak, na przykład, wywołane za pośrednictwem HIV otępienie i stwardnienie rozsiane.
Związki według wynalazku można w związku z powyższym stosować jako leki przeciw wyżej wymienionym stanom chorobowym. Stosowanie jako leki lub metody leczenia polegają na układowym podawaniu osobnikom zakażonym HIV skutecznej ilości do zwalczenia stanów związanych z HIV lub innych chorobotwórczych retrowirusów, zwłaszcza HIV-1.
Przedmiotowym związkom można nadawać postacie różnych środków farmaceutycznych do podawania pacjentom. Wspomniane środki farmaceutyczne lub kompozycje są uważane za nowe i w związku z tym stanowią one inny aspekt niniejszego wynalazku. Także wytwarzanie tych kompozycji stanowi dalszy aspekt niniejszego wynalazku. Jako odpowiednie kompozycje można wymienić wszystkie kompozycje zazwyczaj stosowane jako leki do podawania układowego. W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych według wynalazku skuteczną ilość danego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, podskórnego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W kompozycjach do podawania
190 155 pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład aby polepszyć rozpuszczalność. Można, na przykład, wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, z użyciem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących itp. Wynalazkiem także objęte są preparaty w postaci stałej przeznaczone do przekształcania, krótko przed zastosowaniem, w preparaty ciekłe. W kompozycjach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę.
Szczególnie korzystnie, w celu łatwego podawania i ujednolicenia dawki, wyżej wspomniane kompozycje farmaceutyczne sporządza się w postaci jednostkowej dawki. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie postać dawki jednostkowej odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako dawka jednostkowa, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość składnika czynnego, obliczoną w celu wywołania pożądanego skutku terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci jednostkowych są tabletki (w tym tabletki znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania zawierające proszek, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania, itp., oraz ich wielokrotności.
Specjaliści w dziedzinie leczenia zakażenia HIV będą mogli łatwo określić skuteczną ilość dzienną na podstawie wyników testu opisanego poniżej. Na ogół uważa się, że skuteczna ilość dzienna wynosi 0,01-50 mg/kg wagi ciała, a zwłaszcza 0,1-10 mg/kg wagi ciała. Może być właściwe podawanie wymaganej dawki w dwóch, trzech, czterech lub większej liczbie dawek podzielonych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Takie podzielone dawki mogą być zawarte w postaciach dawkowanych, na przykład, po 1-1000 mg, a zwłaszcza 5-200 mg substancji czynnej w jednej dawce.
Dokładna dawka i częstość podawania zależy od stosowanego, poszczególnego związku o wzorze 1, leczonego stanu, ostrości leczonego stanu chorobowego, wieku, ciężaru ciała i ogólnego stanu fizycznego poszczególnego pacjenta, osobnika poddawanego leczeniu, jak również specjalisty w tej dziedzinie. Ponadto, oczywiste jest, że skuteczna dawka dzienna może być zmniejszona lub zwiększona w zależności od odpowiedzi leczonego osobnika i/lub w zależności od oceny lekarza, który zapisał związek według wynalazku. Wyżej podane ilości skutecznej dawki dziennej stanowią tylko wskazówkę do ich stosowania.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Część doświadczalna.
Określenie „TP” oznacza temperaturę pokojową, „DCM” dichlorometan, „DMF” Ν,Ν-dimetyloformamid, „ACN” oznacza acetonitryl, a „t.t.” oznacza temperaturę topnienia..
A. Wytwarzanie związków pośrednich.
Przykład I
a) W atmosferze argonu, mieszaninę 4-cyjano-aniliny (2,48 g) i N-cyjano-karbonimidanu difenylu (5,0 g) w DMF (25 ml) mieszano przez 20 godzin w 110°C. Dodano wodę i otrzymany osad przesączono otrzymując brązowawą substancję stałą. Frakcję tę przekrystalizwano z ACN. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 1,67 g (30%) N'-cyjano-N-(4-cyjanofenylo)karbamimidanu fenylu (związek pośredni nr 1).
W podobny sposób otrzymano N'-cyjano-N-(3-cyjanofenylo)karbamimidan fenylu (związek pośredni nr 2); N'-cyjano-N-(4-chlorofenylo)karbamimidan fenylu (związek pośredni nr 3) i N'-cyjano-N,N'-dimetylokarbaimidanu O-fenylu (związek pośredni nr 7).
b) Mieszaniną związku pośredniego nr 7 (0,01746 mola) i 2,6-dichloro-benzeno-etanoimidamidu (0,01746 mola) w DMF (30 ml) mieszano przez 24 godziny w 85°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną ugaszono za pomocą H ?O i osad przesączono i wysuszono otrzymując 5,00 g (96%) ()-h2,()-didilorofce]ylo)iiKeyk)|-\2-dimetylo-l,33.5-t.riaz.yno-2,4-cliaminy (związek pośredni nr 31).
Przykład II
a) W atmosferze argonu miesz^inę NFFC1 (2,55 g2 w toluenie (100 mf) mielzano i ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano Al(CH3)3/tolzen (23,9 ml; 2,0 M) i otrzymaną mieszaninę
190 155 mieszano przez 1,5 godziny w TP. Dodano 54chloro-l4[(44mntylofezylo)selfonylo]-1H4indolo444acetonitryl (3,0 g), który można otrzymać zgodnie z metodą opisaną przez Matsumoto i wsp. w Heterocycles, 24(11), 3157-3162(1986) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w 80°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano do zawiesiny 96 g żelu krzemionkowego w DCM (200 ml), mieszano, przesączono i placek filtracyjny przemyto metanolem (400 ml), odparowano otrzymując 5,35 g białej substancji stałej. Substancję stałą rozpuszczono w DCM, przemyto 3N NaOH, wysuszono węglanem potasowym, przesączono i przesącz odparowano otrzymując 2,80 g (89%, biała substancja stała) 5-chloro-1-[^-metylofenyloGihfbnyloj-lH-indok^-etanoiinidamidu (związek pośredni nr 4).
b) W atmosferze argonu, mies zminc związku pzśredniegd nr o (2,61 g) 1 związku pośredniego nr 1 (1,89 g) w DMF (25 ml) mieszano przez 24 godziny w 65°C. Powoli dodano wodę i osad przesączono co dało 3,55 g prawie białej substancji stałej. Substancję stałą mieszano w ogrzewanym do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin ACN, ochłodzono i przesączono otrzymując 2,54 g (66%) białej substancji stałej. Próbkę 0,30 g przekrystalizowazo z metanolu. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 0,28 g (62%, biała substancja stała) 44[[4-ammo-6-[(44cyjazofrzyło)amino]-1,3,54triazyn-2-ylo]meΐylo]-5-chloro-1-[(4-me4 tylofenylo)selfonylo]-1H4izdol (związek pośredni nr 5).
W tabeli 2 wyszczególniono związki pośrednie otrzymane zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie Ila.
Tabela 2 Związek o wzorze 25
Zw. poś nr Ra Rh Zw. poś nr Ra Rb
8 H 3-wntnksyfezyln 18 H 3,5-difleornfnzyln
9 H 3-ntnksyfezyl 19 H g4wetnksy454(metylo- karbnzyln)fnzyl
10 H 3,54diwntylnfezyl 20 H CH24CH=C(CH3)2
U H 2,0-giwetoksyfnzyl 21 H CH=C(CH3)2
12 H 2,54giflunrnfezyl 22 H CH2-CH=C(C2H5)2
13 H 2,o,6-triflenrnfezyl 23 H 2,3,6-trichlorofnzyl
14 H 0,54giwetnksyfnzyl 24 wzór 26 g,64dichlornfnzyl
15 H 2,3,5,64tetrαwntylnfezyl 25 H 3-(triflenrnwetnksy)fezyl
16 H 3,5-(trif^unrnwetyln)fezyl 26 H g,5-giwetoksyfnzyl
17 H 2-fleorn-64(triflenrn- mntyln)fnzyl
Przykład III
Do 44cyjazofezylo-tiomoczzika (5,0 g) w acetonie (100 ml) dodano jodometan (1,76 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w TP. Osad przesączono, wysuszono i rozpuszczono w DCM. Organiczny roztwór przemyto NH3 (wodny roztwór) (nadmiar), wysuszono węglanem potasowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 4,53 g (84%, biała substancja stała) Nu^-cyjanofenylo^arbamimidotioanu (związek pośredni nr 6).
Przykład IV
a) W atmos fermo argonu, go magnemu (Z.383 mola3 w <iterw dietylo^m @40 ml) dema) no roztwór 24(browowrtylo)-1,3-dichlorobenzez (około 10%), 0,383 mola) w eterze dietylowym (240 ml). Natychmiast po rozpoczęciu reakcji dodano resztę 24(browowetylo)-1,3-dichloroezzene w eterze dietylowym. Roztwór mieszano w TP przez 2,5 godziny i następnie
190 155 dodano go przez kaniulę do 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyny (0,319 mola) w benzenie (480 ml), w tym czasie utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w łaźni lodowej, a następnie przez 2 godziny w TP. Dodano roztwór 4-amino-benzonitrylu (0,351 mola) w Ν,Ν-diizopropyloetyloaminie (61,0 ml) i 1,4-dioksanie (500 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w TP przez 40 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano wodę i octan etylu. Roztwór mieszano, a następnie substancję stałą przesączono, przemyto octanem etylu i wodą otrzymując 129,9 g 4-[[-4-chloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek pośredni nr 27; t.t. 243-244°C).
W podobny sposób wytworzono 4-[[4-chloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl (związek pośredni nr 28) i 4-[[4-chloro-6-[(2-chlorofenylo)metyło]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl (związek pośredni nr 29).
b) 2,4-EZ>i2hloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)metyłoj-1.3.5-t.r,azynę (związek pośredni nr n0 ) wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie IVa, ale reakcję zakończono przed dodaniem 4-aminobenzonitrylu.
B. Wytwarzanie związków końcowych.
Przykład V
a) Do roztworu 2,6-dichlorobenzenoetanoimidamidu (1,29 g) w DMF (13 ml) dodano związek pośredni nr 1 (1,66 g). W atmosferze argonu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez trzy dni w TP, a następnie przez dwa dni w 60°C. Dodano wodę i wytrącony osad przesączono. Frakcję tę w ACN (500 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, ochłodzono, osad przesączono i wysuszono otrzymując 1,58 g (67%, biała substancja stała) 4-[[4-amino-[(C,6-dlc6-orofśnylo)metylo]-1,3,5-triazyn-2-yloJamino]beneonitlylu (związek nr 1).
b) Związek nr 1 (0,00135 mola) i bezwodnik octowy (20 ml) połączono i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie usunięto z łaźni olejowej i ochłodzono do TP. Osad przesączono otrzymując 0,25 g (45%) N-[4-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofśnylo)metylo]-1,3,5-triazyn-2-ylo]acetabmidu (związek nr 22).
Zwiększony czas ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin doprowadził do otrzymania dipodstawionego (związek nr 40) i tripodstawionego (związek nr 41) analogu związku nr 22.
Przykład VI
Do mieszaniny związku pośredniego nr 5 (2,35 g) i K2CO3 (9,19 g) w wodzie (40 ml) dodano metanol (120 ml). W atmosferze argonu, otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin 19 godzin. Dodano wodę, osad przesączono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/2-propanon. Dwie pożądane frakcje zebrano i ich rozpuszczalnik odparowano. Pierwszą grupę frakcji przeprowadzono w stan zawiesiny w Α0Ν, ochłodzono, przesączono i wysuszono otrzymując 0,75 g (45%, biała substancja stała) 4-[[4-amino-6-[(5-chloro-1H-lndol-4-ilo)mśtylo]-1,3,5-triae:yn-2-ylo]amin2]bene2mtrylu (związek nr 8, t.t. 267-268°C). Druga grupa frakcji z kolumny wynosiła 0,15 g 4-[[4-amlno-6-[(5--hloro-1H-indol-4-llo)metylo]-1,3,5-triazyn-C-yl2]ammo]benzamidu (związek nr 9). Po 24 godzinach, w TP, wodny przesącz przesączono i otrzymano 0,25 g związku nr 9. Dwie frakcje związku nr 9 połączono, rozpuszczono w 500 ml ogrzanego do temperatury wrzenia metanolu, na gorąco przesączono, przesącz zatężono do 50 ml, ochłodzono i przesączono, a następnie wysuszono otrzymując 0,25 g (14%) 4-[[4-amino-6-[(5-chloro-1 H-indol-4-ilo)metylo]-1,3,5-triazyn-C-ylo]amino]benzamidu (związek nr 9, t.t. 204-205°C).
Przykład VII
W atmosferze argonu, mieszaninę związku nr 1 (1,0 g) i wodorku sodowego (0,11 g) w DMF (20 ml) mieszano przez 20 minut w TP Wstępnie, w ciągu 30 minut dodano kroplami C-leocyjanlano-propan (0,27 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w TP przez całą noc. Rozpuszczalnik odparowano i dodano wodę. Pozostałość przesączono, przemyto wodą i eterem dietylowym, przekrystalizowano z 1,4-dioksanu. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 0,95 g (85,1%) N-|4-|(4--yiano!śnyio)amlno|-6-(C.6-dlc6iorofcn\l(5Πnct^t^4lł]^1.3,.'5-tπa“ zyn-C-ylo]-N'-(1-mśtylośtylo)mo-zmk (związek nr 6, t.t. 267-268°C).
190 155
Przykład VIII
Mieszaninę N-[amino(metyloamino)metylol-2,6-dichlorobenzenoacetamidu (4,05 g) i związku pośredniego nr 6 (3,05 g) w DMF (25 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w DMF (25 ml) i ogrzewano w 80°C przez 06 godzin i w 000-008°C przez dalsze 66 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, reakcję ugaszono za pomocą wOdy, wyekstrahowano eterem dietylowym, przesączono rozcieńczonym roztworem NaOH, wodą solanką i wysuszono nad K2CO3. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej, przekrystalizowano z 2-propanolu i na koniec z metanolu otrzymując 0,78 g (02,6%) 4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-(metyloamino)-0,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek nr 7, 0.0.229-230°C).
Przykład Ix
W atmosferze argonu, związek pośredni nr 27 (0,00423mola), 2-amino-acetamid (0,0043 0 mola), 0,4-dioksan (20 ml) i N,N-diizopropyloetyloaminę (0,00862 mola) połączono i mieszano w TP przez 06 godzin. Mieszaninę reakcyjną ugaszono za pomocą H2O i przesączono. Pozostałość przesączono H2O, przesączono i przekrystalizowano z ACN (200 ml). Osad przesączono i wysuszono otrzymując 0,75 g (40,4%) [N-[4-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-0,3,5-triazyn-2-ylo]]aminoacetamid (zwązek nr 04).
W podobny sposób do opisanego w przykładzie B5a, ale nie stosując N,N-diizopropyloatyloaminy, otrzymano 4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-hydrazyno-0,3,5-triazyn-2-ylolamino}benzonitryl (związek nr 05).
Przykład X
a) Związek nr 27 (0,0028 mola), 0,4-dioksan (50 ml) i O-(trimetylosililo)hydroksyaminę (0,034 mola) połączono w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w TP przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i dodano DCM (50 ml), NaOH (0 N; 50 ml) i HCl (0 N; 000 ml). Roztwór mieszano przez jedną godzinę. Osad przesączono i przekrystalizowano z metanolu. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 2,96 g (59,8%) chlorowodorku 4-[[4-(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-(hydroksyamino)-0,3,5-triazyn-2-ylolamino]benzonitrylu jednowodnego (związek nr 21).
b) Związek nr 20 (0,00227 mola) mieszano w octanie etylu (50 ml). Mieszaninę przemyto NaHCO3 (50 ml, roztwór nasycony), a następnie przemyto solanką, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z metanolu, przesączono i wysuszono otrzymując 0,60 g (70,6%) 4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-(hydroksyamno)-0,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek nr 33).
Przykład XI
W atmosferze argonu, mieszaninę związku pośredniego nr 30 (0,068 mola) i 4-aminobenzonitrylu (0,0420 mola) w 0,4-dioksanie (000 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 06 godzin. Gorącą mieszaninę reakcyjną przesączono i otrzymany przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w DCM (30 ml). Osad przesączono i przekrystalizowano z ACN (250 ml). Po ochłodzeniu do TP, przesącz zatężono. Pozostałość rozdzielono między DCM/NaOH (3 N). Otrzymany roztwór wysuszono nad K2CO3, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z CH3OH. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 0,00 g (5,0%) N,N'-[6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-0,3,5-triazyn-2,4-dyilo[bis[4-aminobenzonitrylu] (związek nr 0 0).
Przykład XII
a) W atmosferze argonu, do wodorku sodowego (0,00354 mola) dodano DMF (9,0 ml) i związek pośredni nr 3 0 (0,00295 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 00 minut przed dodaniem 4-fluorobenzonitrylu (0,00300 mola) i ogrzewano w 80°C przez 3,5 godziny. Po ochłodzeniu do TP, mieszaninę reakcyjną ugaszono za pomocą H2O. Osad przesączono, wysuszono i oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 4-[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-(dimetyloamino)-0,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl (związek nr 10).
b) W atmosferze argonu, związek pośredni nr 30 (0,00670 mola), dimetyloacetamid (20 ml), 4-fluorobenzonitryl (0,00007 mola) i K2CO3 (0,02685 mola) połączono i ogrzewano w tempe190 155 raturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc, ugaszono za pomocą wody i wyekstrahowano DCM. Wyodrębnioną warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (eluent: DCM). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z CH3OH, przekrystalizowano z ACN i na koniec poddano działaniu CH3OH. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 0,32g 4,4'-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-(dimetylo<anino)-i ,3,5-triazyn-2-ylo]imino]bisbenzonitrylu (związek nr 38).
Przykład XIII
W atmosferze argonu, do związku nr i (O,OO186 mola) dodano roztwór wodorku sodowego (0,00i95 mola) w DMF (7 ml) i mieszano przez 5 minut. Następnie, dodano ester metylowy kwasu chlorooctowego (0,0i86 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 70°C przez i9 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ugaszono za pomocą wody i otrzymaną substancję stalą przesączono. Pozostałość poddano działaniu gorącego ACN, a następnie na gorąco przesączono. Pozostałość z zimnego przesączu przekrystalizowano z i,4-dioksan. Osad przesączono otrzymując 0,i6 g (i9,4%) N-(4-cyjanofenylo)-N-[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-I,3,5-triazyn-2-ylo]-glicynian metylu (związek nr 39).
Przykład XIV
W atmosferze argonu, połączono wodorek sodowy (0,00I50 mola), ACN (5 ml), związek nr i (0,00I35 mola) w i,4-dioksanie (I0 ml) i ACN (i0 ml). Roztwór mieszano przez i godzinę. Dodano l-chloro-3-izocyjanato-propan (O,00i37 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez i godzinę. Dodano i-metylopirolidynon (i0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez i6 godzin. Następnie, mieszaninę zatężono. Koncentrat rozdzielono między DCM/H2O. Otrzymany roztwór przesączono, wysuszono nad K2CO3, przesączono, zatężono i pozostałość poddano działaniu NH3 w i,4-dioksanie (i2 ml, 0,5 M) i ogrzewano pod ciśnieniem w 55°C. Otrzymany roztwór zatężono i następnie oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (eluent: DCM/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,i2 g (i8,9%) N-[3-[[4-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-i,3,5-triazyn-2-ylo]amino]propylo]mocznika (związek nr 23).
Przykład XV
W atmosferze argonu, NaOH (0,0i28 mola), i,4-dioksan (5 ml) i guanidynę (0,0i28 mola) połączono i mieszano w TP przez 5 minut. Następnie, dodano związek pośredni nr 27 (0,00i28 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w TP przez i6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ugaszono za pomocą H2O i wymieszano. Otrzymany osad przesączono i pozostałość mieszano w metanolu ogrzewanym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, ochłodzono i przesączono otrzymując 0,34 g (64,3%) N-[4-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-i,3,5-triazyn-2-ylo]guanidyny (związek nr 20).
Przykład XVI
W atmosferze argonu, mieszaninę związku pośredniego nr 27 (0,00256 mola) i 3-amino-i,2-propanodiolu (2 ml) mieszano w TP przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, ugaszono za pomocą DCM/H2O i wymieszano. Osad przesączono otrzymując i,i2 g (86,9%) (±.)-4-[ [4-((2.6-dichkorofcir^Jly)imje_Yll(|-(g[(i^.?3-ib(^cT^abro^:^s^yp^(HT^ylo))nwn(o|-i-3,5-triazyno-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek nr 26).
Przykład XVII
Związek nr i (0,00i6 mola) i i,i-dimetoksy-N,N-dimetylometanoaminę (2i ml) połączono i mieszano energicznie w temperaturze otoczenia przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zebraną substancję stalą przemyto eterem (frakcja A). Przez zatężenie przesączu otrzymano dodatkowy związek (frakcja B). Frakcje A i B połączono i przekrystalizowano z etanolu otrzymując 0,i5 g 4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[(dimetyloamino)metyleno]amino]-i,3,5-triazyno-2-ylo]-amino]benzonitrylu (związek nr 62).
Przykład XVIII
W atmosferze argonu, roztwór związku nr i3 (0,0005i9 mola), LiOH.HfO (0,00057i mola), metanolu (50 ml) i H 2O (5,0 ml) mieszano w TP przez i6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, ponownie rozpuszczono w H2O, zakwaszono i,0 N HCl (0,52 ml) i mieszano przez 3 dni.
190 155
Następnie, roztwór przesączono, do przesączu dodano nadmiar 1 N HCl i CH3OH, roztwór mieszano przez 16 godzin. Otrzymany osad przesączono i wysuszono otrzymując 0,18 g (72,7%) N-[4-[(4-cyjanofenylo)aminol-6-[(2.6-dichydrofenylo)metylo]-1,3,5-triazyn-2-ylolglicyny (związek nr 16).
Przykład XIX
Mieszaninę związku nr 32 (0,00378 mola) w NH3 w dioksanie (50 ml) ogrzewano w naczyniu ciśnieniowym w 85°C przez 9 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymaną pozostałość rozdzielono między DCM/H 2O. Warstwę organiczną przesączono, przemyto etanolem i zatężono do ± 25 ml i przesączono otrzymując 0,54 g (30,3%) (±)-2-[[4-[(4-cyjanofenylo)ammol-6-[(2.6-dichlorofenylo)aminol-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-1.3.5-triazyn-2-ylolamino-4-hydroksybutanoaminy (związek nr 34).
Przykład XX
Roztwór związku pośredniego nr 27 w dimetylosulfotlenku poddano działaniu NaN3 w jednej porcji i mieszano w TP przez 28 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodu i następnie przesączono. Osad przemyto zimną wodą i przekrystalizowano z ACN otrzymując 0,46 g 4-[[-4-azydo-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-1,3,5-triazyn-2-ylolaminolbenzonitrylu (związek nr 68).
W tabelach 3-6 wyszczególniono związki, które wytworzono zgodnie z jednym z powyższych przykładów.
Tabela 3 Związek o wzorze 27
Zw.nr Prz. nr R1 R.2 R3 postać soli
1 2 3 4 5 6
1 Va H H H
6 VII H C(=O)N(CH2)2 H
7 VIII H ch3 H
10 XIIa ch3 CH3 H
11 XI H wzór 28 H
12 IXa CH2CH3 ch,ch3 H
13 IXa H CH2C(=O)OCH3 H
14 IXa H CH2C(=O)NH2 H
15 IXb H nh2 H
16 XVIII H CH2C(=O)OH H
17 lXa H wzór 29 H odmiana (S)
18 IXb H (CH2)2OH H
19 IXb H (CH2)2NH2 H
20 XV H wzór 30 H
21 IXb H OH H HCl.H2O
Xa H OH H HCl.H2O
22 Vb H C(=O)CH3 H
23 XIV H (CH2)3NHC(=O)NH2 H
24 IXb H (CH2)4OH H
190 155 c d tabeli 3
1 2 3 4 5 6
25 lXb H (CH2)3OH H
26 XVI H CH2CH(OH)CH2OH H
27 IXb H (CH2)O(CH2)2OH H
28 XV H wzór 31 H
29 IXb H (CH2)2N(CH3)2 H
30 lXb H (CH2)3NH2 H
31 IXb H (CH2)3N(CH3)2 H
32 IXa H wzór 32 H
o o 33 IXb H OH H
Xb H OH H
34 XIX H wzór 33 H
35 lXb H wzór 34 H
36 XV H OC H
37 Vb H C(=O)OCH2CH3 H
38 XIIb CH3 ch3 wzór 28
39 XIII H H CH2C(=O)OCH3
40 Vb H C(=O)CH3 -C(=O)CH3
41 Vb C(=O)OCH2C C(=O)OCH2CH3 C(=O)OCH2CH3
42 Vb C(=O)CH3 C(=O)CH3 C(=O)CH3
43 Vb H C(=O)OCH,_CH3
Tabela 4 Związek o wzorze 35
Zw. nr Prz. nr Ra Rb Rc Rd Rc
1 2 3 4 5 6 7
2 Va H H H H H
3 3 Va H H H H Cl
44 Va Cl H H Cl Cl
45 Va H H H ocf3 H
46 Va H OCH3 H H och3
47 Va H H HI och3 H
48 Va H H H och2ch3 H
49 Va H ch3 H H ch3
190 155
c.d tabeli 4
1 2 3 4 5 6 7
50 Va H H H OCH3 och3
51 Va H F H H F
52 Va F F H H F
53 Va H och3 H OCH3 H
54 Va ch3 CH3 H CH3 ch3
55 Va H Br H H och3
56 Va H CF3 H H cf3
57 Va H ch3 H H ch3
58 Va F H H H CF3
59 Va H F H F H
60 Va H C(=O)CH3 H H och3
66 IXb H H Cl H Cl
67 Ixb H H F H Cl
Tabela 5 Związek o wzorze 36
Zw. nr Prz. nr R nr^ ri Rc R5 R6 postać soli
4 Va H NH2 Cl H cn H
5 Va H NH2 Cl H H Cl
61 Va wzór 26 NH2 Cl H H cn HCL.C2H5OH
62 XVII H N=CH-N(CH3)2 Cl H
68 XX H N3 Cl H H cn
69 Xa H nhoh H Cl H cn
70 Xa H nhoh H F H cn
Tabela 6 Związek o wzorze 37
Zw. nr Prz. nr L R6
8 VI wzór 38 -cn
9 VI wzór 38 -conh2
63 (CH2)2CH=C(CH3)2 cn
64 CH2CH=C(CH3)2 cn
65 (CH2)2CH=C(C2H5)2 cn
190 155
C. Przykład farmakologiczny.
Przykład XXI
Dla oceny in vitro czynników przeciw HIV stosowano szybką i czułą metodę automatyczną. W badaniach zastosowano linię komórek T-4 struzsformowazych HIV-1, to znaczy MT-4, które jak to już wcześniej wskazano (Knyazagi i wsp., Izt.J.Cazcer, o6,4454451,1985) jest wysoce wrażliwa i podatna na zakażenie HIV. Miarą aktywności badanego związku jest stopień inhibicji efektu cytopatologiczzego wywołanego HIV. Żywotność komórek zakażonych HIV i komórek zakażonych wirusem porównawczym określono spektrofotnmetryczzir poprzez redukcję in situ za pomocą bromku 34(4,5-gimrtylotiakol42-ilo)42,54gifenylotetra4 zoliowego (MTT). Stężenie cytotoksyczne w 50% (CC50 w pM) zdefiniowano jako stężenie związku, które zmniejsza o 50% absorbancję próbki kontrolnej zakażonej wirusem porównawczym. Procentową ochronę komórek zakażonych HIV osiągnięta za pomocą badanego związku obliczono w procentach za pomocą następującego wzoru:
(ODt)hiv - (ODc)hiv —-- wyrażone w %, (ODc)mock - (ODc)huv w którym (0Dt)hiv oznacza gęstość optyczną zmierzoną przy danym stężeniu badanego związku w komórkach zakażonych HIV; (ODc)hiv oznacza gęstość optyczną zmierzoną w przypadku komórek kontrolnych zakażonych HIV ale nie poddanych działaniu badanego związku; (ODc)mock oznacza gęstość optyczną zmierzoną w przypadku kontrolnych próbek zakażonych wirusem porównawczym ale nie poddanych działaniu badanego związku; przy czym wszystkie wartości gęstości określono przy 540 nm. Dawkę umożliwiającą uzyskanie 50% ochrony według powyższego wzoru zdefiniowanego jako stężenie hamujące w 50% (IC50 w pM). Stosunek CC50 do IC50 zdefiniowano jako wskaźnik selektywności (SI). Związki o wzorze 1 wykazywały skuteczne hamowania HIV-1. Zwłaszcza wartości IC50, CC50 i SI wyszczególniono w poniższej tabeli 7; liczby między nawiasami w kolumnach „IC50 (pM)” i „CC50 (pM)” podają liczbę doświadczeń stosowanych do obliczenia średnich wartości IC50 i CC50.
Tabela 7
Zw. nr IC50^M) CCkggM) SI
1 2 3 4
1 0,002(96) >100(200) >42553
2 0,29(10) >100(59) >350
Λ 0,013(12) 51,6(74) 3972
4 0,24(10) 53,6(59) 224
5 0,017(13) 47,5(71) 2793
6 0,380(6) >100(30) >263
7 0,01(11) >100(53) >14285
8 0,3(28) 14,4(122) 4806
9 0,066(12) 54,4(60) 830
10 0,17(5) >100(32) >602
1 1 >10,4(4) 6,0(17) <1
12 8,1(4) 20(1) >2
13 0,11(6) >20(1) >178
14 0,031(5) 9,1(1) 293
15 0,061(7) 44,6(6) 732
190 155 c d tabeli 7
1 2 3 4
16 2,8(9) 79,9(6) 28
17 4,3(4) >20(2) >4
18 0,001(4) >20(2) >2030
19 0,013(3) 10,4(1) 810
20 >100(5) 4,3(2) <1
21 0,002(18) 8,9(11) 4924
22 0,014(7) >100(7) >6993
23 0,34(3) 36,7(2) 106
24 0,068(3) 36,1(2) 529
25 0,029(3) 51,6(2) 1773
26 0,068(3) 59,7(2) 883
27 0,056(2) 46,8(2) 837
28 0,003(3) >100(1) >37037
29 0,005(3) 8,7(1) 1741
30 0,04(3) 16,5(1) 416
31 0,019(2) 9,6(1) 506
32 2,0(1) 83,4(2) 42
33 0,002(4) 14,1(2) 6272
34 0,057(3) 42,3(2) 746
35 0,70(3) 53,0(2) 75
36 0,005(4) 40,9(2) 8097
37 0,011(4) 85,0(2) 7948
38 >100(3) >100(11) -
39 0,078(5) >20(1) >256
40 0,002(4) >100(2) >41666
41 0,013(4) 40,2(2) 3125
44 0,003(16) >100(63) >35087
45 0,43(2) >100(2) >233
46 0,040(3) >100(1) >2506
47 0,082(6) >20(1) >243
48 0,074(6) >20(1) >269
49 0,091(6) >20( 1) >220
50 0,079(4) >20(1) >252
51 0,031(4) >20(1) >640
52 0,003(4) - >220
190 155 c d tabeli 7
1 2 3 4
53 0,41(6) >20(1) >48
54 0,005(9) 43,8(6) 9515
55 0,052(10) >20(7) >384
56 74,4(9) >100(7) -
57 0,003(9) 36,8(6) 11883
58 0,014(8) 20(6) 1418
59 0,42(6) >100(4) >241
60 0,039(8) 71,4(7) 1841
61 6,9(9) 53,4(8) 7
62 0,002(9) >100(7) >41666
D. Przykłady kompozycji.
Poniższe preparaty ilustrują typowe kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania układowego lub miejscowego zwierzętom i ludziom, według niniejszego wynalazku.
Stosowane w przykładach określenia „Substancja czynna” (A.I.) dotyczy związku o wzorze 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków.
Przykład XXII.
Tabletki powlekane.
Wytwarzanie rdzenia tabletki.
Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dode-yloslarczanu sodowego i 10 g poHwmylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Wstępnie dodano do niej 100 g ce-u-ozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.
Powłoka.
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do mieszaniny następnie dodano 2,5 g heptanokarboksylanu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.
190 155
190 155
Schemat 2
190 155
ο ο
•· <5
(D
Ν-ΑΗ
190 155 (\l )N-Ar1
ο r- — cr α χ
-O
Ν
-o
N +
•O
N
CD σ
E
Ciz
JZ o
(/) z-cr v <1) ® ΰ n o 77 tfN O ί 5ς:
N O
190 155
Schemat 8
190 155
L- CN + NH4Cl tO
:=o o
190 155
OJ σ
E φ
JZ o
uO
X X \/
CN
O
N co φ
_c o
5— CN x cr
\/ z
z o Γ9
I / CN
o=; 1 ι- Ό
o N
190 155
CH^
Cl)
V(/CH2 ,-CH:
CHjCH
-»Π2 (PWCH, !4M >%
Wzór 30
Wzór 29 h3c
Y-NWzór 31
Wzór 32
190 155
Wzór 34
Wzór 37
Wzór 38
190 155
Rb R°
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawiona pochodna diamino-1,3,5-triazyny o wzorze 1, w którym każdy R i R jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; hydroksyl; grupę aminową; Ct^alkil; Cusalkoksyl; C1_6alkilokarbonyl; Cj^alkoksykarbonyl; Ar1; grupę mono- lub di(C16alkilo) aminową; mono- lub di(C1_6alkilo) aminokarbonyl; dihydro-2(3H)-furanon; C16alkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie od siebie wybrany z grupy obejmującej grupę aminową, grupę iminową, aminokarbonyl, grupę aminokarbonylo-aminową, hydroksyl, hydroksyC {^alkoksyl, karboksyl, grupę mono- lub di(C1_6alkilo) aminową, C1-6alkoksykarbonyl i tienyl; względnie
    R1 i R2 wzięte razem ewentualnie tworzą grupę azydo lub mono- albo di(C1_6alkilo)aminoC 1 -4alkiliden;
    3 J 1
    R oznacza atom wodoru, Ar , Cn-óalkiiokarbonyl, C^alkU,
    C1-6alkoksykarbonyk C 16alkil podstawiony C1_6alkoksykarbonylem; i każdy R4, R5, R7i R8 jest niezależnie od siebie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę cyjanową lub aminokarbonyl;
    r6 oznacza grupę cyjanową lub aminokarbonyl;
    L oznacza C3-ioalkenyl; lub
    L oznacza Cuoalkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C3-7cykloalkil; indolil lub indolil podstawiony jednym, dwoma, trzema lub czterema podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, Cr-ealkil, C1 -alkoksyl, grupę cyjanowa. aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminowa, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, Cusalkilokarbonyl; fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C16alkil, C16alkoksyl, grupę cyjanowa, aminokarbonyl, grupę nitrowa, grupę aminowa. trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C16alkilokarbonyl; i
    A? oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1_6alkil, C1-6alkoksyl, grupę cyjanowa, grupę nitrową lub trifluorometyl; farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub stereochemiczna odmiana izomeryczna tych związków.
  2. 2. Pochodna według zastrz. 1, w którym każdy Rr i R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1.6alkil, a? lub mono- albo di(C1-6alkilo) aminokarbonyl; r3 oznacza atom wodoru, C16alkil albo A?; i a? oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, Ci^alkil, C16alkoksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową lub trifluorometyl; i
    L oznacza grupę o wzorze 2, w którym Alk oznacza C1-6alkilen;
    każdy R\ Rb, Rc, Rd i Re jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1_6alkil, C1 ^alkoksyl, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrowią grupę aminową, trichlorowcometyl lub trichlorowco-metoksyl; albo Ra i Rb razem wzięte ewentualnie tworzą dwu-wartościową grupę o wzorze -CH=cH-NR9- (a-1), -NR9-CH=CH-(a-2), w którym r9 oznacza atom wodoru lub C1 -jalkil.
  3. 3. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, w którym L oznacza C3-1oalkenyl albo C^alkU podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej C3_7cykloalkil; indolil lub indolil ewentualnie podstawiony jednym, dwoma, trzema lub czterema podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C16alkil, C16alkoksyl, grupę cyjanową, aminokabonyl, grupę nitrową, grupę aminową, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C1.6alkilokarbonyl; fenyl lub
    190 155 fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C;.-ąiłkii, C1 -alkoksyl. grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminową, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C rsalkilokarbonyl.
  4. 4. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, w którym L oznacza 2,6-dichlorofenylometyl.
  5. 5. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, w którym NR1!^2 ma inne znaczenie niż grupa aminowa.
  6. 6. Pochodna według zastrz. 1, którą jest związek 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzomtryl;
    4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-(hydroksyamino)-1,3,5-triazyn-2-ylo]ammo]benzonitryl; albo monohydrat monochlorowodorku 4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)-metylo]-6-(hydroksyamino)-1,3,5 -triazyn-2-ylo] amino] benzonitrylu.
  7. 7. Podstawiona pochodna diamino-1,3,5-triazyny o wzorze 1, zdefiniowana w zastrz. 1, do stosowania jako lek.
  8. 8. Zastosowanie podstawionej pochodnej diamino-1,3,5-triazyny o wzorze 1, zdefiniowanej w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia osobników cierpiących na zakażenie HIV (ludzkim wirusem braku odporności).
  9. 9. Podstawiona pochodna amino-1,3,5-triazyny o wzorze (8-a), w którym W5 oznacza atom chloru, L oznacza dichlorofenylometyl; R3 oznacza atom wodoru; a R4, R5, R, R i R mają podane w zastrz. 1 znaczenie.
  10. 10. Środek farmaceutyczny zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość podstawionej pochodnej diamino-1,3.5-triazyny o wzorze 1, zdefiniowaną w zastrz. 1.
  11. 11. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zdefiniowanego w zastrz. 10, przez mieszanie, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczną ilość podstawionej pochodnej diamino-1,3,5-triazyny o wzorze 1, zdefionowaną w zastrz. 1, miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
  12. 12. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej diamino-1,3,5-triazyny zdefiniowanej w zastrz. 1, znamienny tym, że:
    a) związek pośredni o wzorze 3, w którym L ma zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze 4, w którym r3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i otrzymuje się związek o wzorze (1-a), w którym r3, R4, R5, r6, R7, R8 i l mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie;
    b) związek pośredni o wzorze 5, w którym L, R1 i R2 mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym r4, R5, r6, R7 i R8 mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i otrzymuje się związek o wzorze (1 -b);
    c) ze związku o wzorze 7, w którym R1, r2, r3, R4, R5, r6, r7 i R8 mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, każdy R'jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, C|^6alkil, C^alkoksyl, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminową, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C^alkilokarbonyl, n oznacza 1-4, a P oznacza grupę zabezpieczającą, którą usuwa się i otrzymuje się związek o wzorze (1-c);
    d) związek pośredni o wzorze 8, w którym r3, r4, R5, r6, r7, R8 i L mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, a W1 oznacza grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z pochodną aminową o wzorze 9, w którym R2 ma zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności zasady i w przypadku gdy R2 zawiera grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, usuwa się tę grupę zabezpieczającą i otrzymuje się związek o wzorze (1-d);
    e) związek pośredni o wzorze 10, w którym L ma zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, a W2 oznacza grupę odszczepialną,
    190 155 poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze 11, w którym Ar1 ma zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i otrzymuje się związek o wzorze (1-e); .
    f) związek pośredni o wzorze 12, w którym R1 i R2 mają takie same jak R1 i R znaczenie podane w zastrz. 1, z wyjątkiem atomu wodoru, a L ma podane w zastrz. 1 znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze 13, w którym R4, R5, R6, R7 i R8 mają podane w zastrz. 1 znaczenie, a W3 oznacza grupę odszczepialną, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności zasady i otrzymuje się związek o wzorze (1-f-1);
    g) związek pośredni o wzorze 12, w którym R1 i R2 mają takie same jak R1 i R2 znaczenie podane w zastrz. 1, z wyjątkiem atomu wodoru, a L ma podane w zastrz. 1 znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (13-b), w którym Ar1 ma zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, a W3 oznacza grupę odszczepialną, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności zasady i otrzymuje się związek o wzorze (1-f-2);
    lub ewentualnie związki o wzorze 1 przekształca się w sól addycyjną z kwasem, względnie odwrotnie, poddając działaniu alkaliów, sól addycyjną z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady i ewentualnie wytwarza się stereochemiczne odmiany izomeryczne takich związków.
PL97322369A 1996-10-01 1997-09-30 Podstawiona pochodna diamino-1,3,5-triazyny, środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania podstawionej pochodnej diamino-1,3,5-triazyny PL190155B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2726096P 1996-10-01 1996-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322369A1 PL322369A1 (en) 1998-04-14
PL190155B1 true PL190155B1 (pl) 2005-11-30

Family

ID=21836641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97322369A PL190155B1 (pl) 1996-10-01 1997-09-30 Podstawiona pochodna diamino-1,3,5-triazyny, środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania podstawionej pochodnej diamino-1,3,5-triazyny

Country Status (34)

Country Link
US (4) US6380194B1 (pl)
EP (1) EP0834507B1 (pl)
JP (1) JP4127882B2 (pl)
KR (1) KR100478846B1 (pl)
CN (1) CN1083438C (pl)
AP (1) AP914A (pl)
AR (1) AR008864A1 (pl)
AT (1) ATE267179T1 (pl)
AU (1) AU740809B2 (pl)
BR (1) BR9704937A (pl)
CA (1) CA2216486A1 (pl)
CZ (1) CZ297333B6 (pl)
DE (1) DE69729153T2 (pl)
DK (1) DK0834507T3 (pl)
EE (1) EE03826B1 (pl)
ES (1) ES2221679T3 (pl)
HK (1) HK1009676A1 (pl)
HR (1) HRP970526B1 (pl)
HU (1) HU225270B1 (pl)
ID (1) ID19599A (pl)
IL (1) IL121849A (pl)
MY (1) MY123803A (pl)
NO (1) NO311614B1 (pl)
NZ (1) NZ328854A (pl)
OA (1) OA10620A (pl)
PL (1) PL190155B1 (pl)
PT (1) PT834507E (pl)
RU (1) RU2186774C2 (pl)
SG (1) SG53075A1 (pl)
SI (1) SI0834507T1 (pl)
SK (1) SK285241B6 (pl)
TR (1) TR199701070A2 (pl)
TW (1) TW411335B (pl)
ZA (1) ZA978766B (pl)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO311614B1 (no) 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
BRPI9915552B8 (pt) 1998-11-10 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv pirimidinas inibidoras da reprodução do hiv
EP1129079B1 (en) * 1998-11-10 2006-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituded triazine derivatives with anti hiv activity
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
SK285240B6 (sk) * 1999-09-24 2006-09-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antivírusové prostriedky
WO2001047921A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
EP1282606B1 (en) 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
DK1282607T3 (en) 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
ES2339226T3 (es) * 2001-06-26 2010-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores n-heterociclicos de la expresion de tnf-alfa.
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
WO2003037869A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
CA2463822A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
US7528164B2 (en) 2002-05-16 2009-05-05 Cytovia, Inc. Substituted 4-aryl-4h-pyrrolo[2,3-h]chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2003096982A2 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
WO2004074266A1 (en) * 2003-02-07 2004-09-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
CL2004000303A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
US7923554B2 (en) 2004-08-10 2011-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
US20090068169A1 (en) * 2004-09-03 2009-03-12 Christopher Penney 2,4,6-triamino-s-triazine-based compounds which bind to the tail (fc) portion of immunoglobulins and their use
US7531548B2 (en) 2004-09-30 2009-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd HIV inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
CN101027288B (zh) 2004-09-30 2013-04-17 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-取代嘧啶
AU2005288864B2 (en) 2004-09-30 2012-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
CA2577588C (en) 2004-10-29 2013-09-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting bicyclic pyrimidine derivatives
JP5118029B2 (ja) 2005-06-14 2013-01-16 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド ピリミジン化合物
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
BRPI0720858B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
AU2008243674B2 (en) 2007-04-30 2013-02-28 Prometic Pharma Smt Limited "Triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives"
PT2268635E (pt) * 2008-04-21 2015-10-06 Taigen Biotechnology Co Ltd Compostos heterocíclicos
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
US9058223B2 (en) * 2011-04-22 2015-06-16 Microsoft Technology Licensing Llc Parallel entropy encoding on GPU
HUE031444T2 (en) * 2012-10-24 2017-07-28 Basf Se Herbicide azines
CN106458937A (zh) * 2014-04-11 2017-02-22 巴斯夫欧洲公司 作为除草剂的二氨基三嗪衍生物
WO2016059647A2 (en) * 2014-10-13 2016-04-21 SHRI CHHATRAPTI SHIVAJI COLLEGE Maharashtra, India) Triaminotriazine picolinonitrile derivatives as potent reverse transcriptase inhibitor of hiv-1
CN105837525B (zh) * 2016-03-25 2019-05-28 浙江工业大学 2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE226474C (pl)
US2309663A (en) * 1943-01-26 Process fok preparing substituted
US2817814A (en) 1953-08-13 1957-12-24 Gen Electric Corona detection probe
GB771327A (en) 1953-10-26 1957-03-27 Monsanto Chemicals Production of heat hardenable melamine-formaldehyde condensation products
US2817614A (en) * 1953-10-26 1957-12-24 Monsanto Chemicals Internally plasticized melamine resins and laminates made therewith
JPS4927592B1 (pl) * 1970-05-13 1974-07-18
GB1390235A (en) 1971-08-07 1975-04-09 Kakenyaku Kako Kk 2-amino-4,6substituted-s triazines and methods for their preparation
DE3724379A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung feinteiliger magnetischer hexaferritpigmente
US5536722A (en) * 1991-11-12 1996-07-16 Pfizer Inc. Triazine derivatives for enhancing antitumor activity
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
RU2153494C2 (ru) * 1993-10-12 2000-07-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
HU9701596D0 (en) 1997-11-28
HUP9701596A3 (en) 2000-04-28
NO311614B1 (no) 2001-12-17
RU2186774C2 (ru) 2002-08-10
AR008864A1 (es) 2000-02-23
CZ299397A3 (cs) 1998-11-11
DE69729153D1 (de) 2004-06-24
US6380194B1 (en) 2002-04-30
AU740809B2 (en) 2001-11-15
TR199701070A2 (xx) 1998-04-21
MX9707511A (es) 1998-06-30
IL121849A0 (en) 1998-02-22
EE9700253A (et) 1998-04-15
CA2216486A1 (en) 1998-04-01
NZ328854A (en) 2000-10-27
US6962916B2 (en) 2005-11-08
SK131997A3 (en) 1999-06-11
ES2221679T3 (es) 2005-01-01
KR19980032428A (ko) 1998-07-25
IL121849A (en) 2001-08-26
NO974368L (no) 1998-04-02
MY123803A (en) 2006-06-30
HRP970526A2 (en) 1998-10-31
US20020147181A1 (en) 2002-10-10
HK1009676A1 (en) 1999-06-04
SG53075A1 (en) 1998-09-28
HRP970526B1 (en) 2002-10-31
AU3926697A (en) 1998-04-09
US20060189614A1 (en) 2006-08-24
EP0834507A1 (en) 1998-04-08
AP914A (en) 2000-12-18
HU225270B1 (en) 2006-08-28
EE03826B1 (et) 2002-08-15
EP0834507B1 (en) 2004-05-19
OA10620A (en) 2002-09-03
CZ297333B6 (cs) 2006-11-15
CN1180698A (zh) 1998-05-06
US7449575B2 (en) 2008-11-11
SI0834507T1 (en) 2004-10-31
ATE267179T1 (de) 2004-06-15
US6858609B2 (en) 2005-02-22
AP9701109A0 (en) 1997-10-31
SK285241B6 (sk) 2006-09-07
TW411335B (en) 2000-11-11
ZA978766B (en) 1999-03-30
JPH10114759A (ja) 1998-05-06
CN1083438C (zh) 2002-04-24
KR100478846B1 (ko) 2006-06-13
PT834507E (pt) 2004-10-29
HUP9701596A2 (hu) 1999-06-28
BR9704937A (pt) 2000-06-06
US20030199473A1 (en) 2003-10-23
PL322369A1 (en) 1998-04-14
NO974368D0 (no) 1997-09-22
ID19599A (id) 1998-07-23
DE69729153T2 (de) 2005-01-27
DK0834507T3 (da) 2004-09-06
JP4127882B2 (ja) 2008-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190155B1 (pl) Podstawiona pochodna diamino-1,3,5-triazyny, środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania podstawionej pochodnej diamino-1,3,5-triazyny
ES2243056T3 (es) Derivados de 1,3,5-triazina trisustituidos para el tratamiento de infecciones por vih.
DE60017898T2 (de) Neuartige heterocyclische carboxamidderivate
US20060049177A1 (en) Induction heating cooker
OA12652A (en) HIV inhibiting pyrimidines derivatives.
UA72458C2 (uk) Похідні піримідину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб її отримання, комбінація сполук та продукт для лікування віл
SK282480B6 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
JPS62221674A (ja) ２−（置換イミノ）−６−アリ−ル−３，６−ジヒドロ−４−置換−１，５（２ｈ）−ピリミジンカルボン酸類および類縁体
JPH07506084A (ja) 抗腫瘍活性増強用のトリアジン誘導体
NZ243959A (en) Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US3145203A (en) Hydrazones of 5-nitro-2-furaldehyde
MXPA97007511A (en) Derivatives of diamino-1,3,5-triazina substituted, its preparation, compositions that contain them and the use of the mis
WO2022035852A1 (en) Decitabine analogs for immunological and oncological therapy
MXPA00009436A (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
SK73693A3 (en) Thiazinone derivatives, process for their preparing and their pharmaceutical compositions
CZ20003398A3 (cs) Deriváty trisubstituovaného 1,3,5-triazinu pro léčbu infekcí HIV

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090930