JPH08500090A

JPH08500090A - 新規な三環式チアゾロおよびチアジノ誘導体，およびそれらを含む医薬品

Info

Publication number: JPH08500090A
Application number: JP5519844A
Authority: JP
Inventors: マーテンス，アルフレッド; ツィルヒ，ハラルド; ケニク，バーンハルト; レサー，ウルリケ
Original assignee: ベーリンガーマンハイムゲーエムベーハー
Priority date: 1992-05-10
Filing date: 1993-05-07
Publication date: 1996-01-09
Also published as: EP0640088A1; DE4214830A1; WO1993023407A1; AU4065593A; ATE143964T1; CA2134200A1; DE59304138D1; EP0640088B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ［式中、Ａは炭素環または複素環を表し、Ｘは酸素または硫黄原子またはＮＨ＝、＝Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは＝Ｓ（Ｏ）₂基であり、Ｒはフェニルで置換できる炭素原子１−９個の脂肪族基、または炭素原子７−１５個の炭素環または複素環系であり、Ｒ¹は水素原子、炭素原子１−６個の脂肪族基またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、シアノ、カルボキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルであり、またはＲ²とＲ⁴はそれらが結合している炭素原子間の追加の結合を表し、Ｒ⁶は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ｎは０、１または２であり、そしてｍは０または１である］の二環式チアゾロおよびチアジノ誘導体並びにその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび生理学的に許容される塩に関する。本発明は、また、特にウイルス感染を治療するための、式Ｉの化合物を含有する医薬品に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規な三環式チアゾロおよびチアジノ誘導体、およびそれらを含む医薬品本発明は、三環式チアゾロおよびチアジノ誘導体、その製造方法およびこれらの化合物を含む医薬品に関する。本発明は、式Ｉ［式中、Ａは、炭素原子５または６個の炭素環、またはヘテロ原子は同一でも異なっていても良くそして酸素、窒素または硫黄を意味する最大４個のヘテロ原子を有する複素環を表し、所望により、複素環は１個または数個の窒素原子上に酸素原子をもつことができ、Ａは、所望により、同一でも異なっていても良い１個または数個のＲ¹基で置換され、Ｘは、酸素または硫黄原子または＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルまたは＝Ｓ（Ｏ）₂基であり、Ｒはフェニルで置換できる炭素原子１−９個の直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和脂肪族基であるか、またはフェニル環を意味し、または、炭素原子７−１５個の単、二または二環式炭素環、またはそれぞれの場合に環原子５または６個を有する複素環式単、二または三環系を意味し、ヘテロ原子は窒素、硫黄または酸素であり、環系当たり１−４または１−５個のヘテロ原子を含むことができ、そして前記のフェニル環、単、二または三環式炭素環または複素環式単、二または三環系は、所望により、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルスルフォニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルメルカプト、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ −Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシまたはフェニルで１回または数回置換されており、Ｒ¹は、水素原子、炭素原子１−６個の直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和脂肪族基またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを意味し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して、同一でも異なっていても良く、そしてそれぞれは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、シアノ、カルボキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルを意味し、またはＲ²とＲ⁴は、それらが結合している炭素原子間の追加の結合を意味し、Ｒ⁶は、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルを意味し、ｎは、０、１、または２を意味し、そしてｍは、０または１を意味する］の三環式チアゾロ［３，２−ｃ］−ピリミジンおよびチアジノ［３，２−ｃ］ピリミジン誘導体、並びにその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび生理学的に許容される塩に関する。類似の構造の化合物（キナゾリン誘導体）は、先の欧州特許出願 EP 0 530 99 4 より逆転写酵素の阻害剤として知られている。その中に記載されている実施例５Ｃ−５Ｆおよび１０１では、特に、Ａは置換されたフェニル環を表し、そしてＲはシクロペンチル、シクロプロピルまたはフェニル環またはプロピル基を表す式Ｉに相当するオキサゾロ−［３，２−ｃ］ピリミジンが記載されている。これらの化合物と比較して、本発明のチアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン（ｍ＝０）およびチアジノ［３，２−ｃ］ピリミジン（ｍ＝１）は、より強い薬理学的効力を示す。本発明の目的は、医薬品の製造のための特に薬理活性物質として使用できる、新規な三環式チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジンおよびチアジノ［３，２−ｃ］ピリミジンを提供することであった。本発明の化合物は、有効な薬理学的特性を有する。特に抗ウイルス作用を有し、例えば、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、パピローマウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルスまたはエプスタイン・バーウイルスのようなＤＮＡウイルスまたはトガウイルスのようなＲＮＡウイルスまたは特にオンコウイルスＨＴＬＶ−ＩおよびＩＩ並びにレンチウイルスビスナおよびヒト免疫不全ウイルスＨＩＶ−１および２のようなレトロウイルスにより生じる感染症の治療と予防に適切である。式Ｉの化合物は、持続的な、全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、進行期のエイズ関連症候群（ＡＲＣ）およびエイズの完全臨床像のようなヒトでのレトロウイルスＨＩＶ感染症の臨床徴候の治療に特に適切であるようだ。本発明の一般式Ｉの化合物は顕著な抗ウイルス作用を有し、そしてウイルスおよびレトロウイルスの感染症の治療に特に適切である。噛乳類、特にヒトのウイルス感染症は広範囲に及んでいる。多岐にわたる努力にもかかわらず、これまでウイルスまたはレトロウイルス依存性の病理学的過程を、実質的に認められるような成功をもって、原因療法的にまたは対症療法的に阻止する化学療法剤を提供できなかった。現在、化学療法により例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）およびそれらの初期段階、ヘルペス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルスおよび他のウイルス感染症のようなある種のウイルス病を治癒する、またはその症状を好転させる効果を発揮することは不可能である。現在、例えば、ジドブジン(Zidovudine)または商標名レトロビル(Retrovir)として知られている３′−アジド−３′−デオキシ−チミジン（ＡＺＴ）が、エイズの治療として有効であるほとんど全てである。しかしながら、ＡＺＴは、非常に狭い治療域と治療域ですでに発生している非常に強い毒性を特徴とする (Hirsch,M.S.(1988)J.Infec.Dis.157,427-431)。一般式Ｉの化合物はこれらの欠点を有さない。これらは薬理学的に適切な用量で細胞毒性を示すことなく抗ウイルス的に作用する。今回、一般式Ｉの化合物が、ウイルス特異的ＤＮＡおよびＲＮＡ転写のレベルでＤＮＡおよびＲＮＡウイルスの増殖を阻害することを証明することが可能となった。この物質は、逆転写酵素を阻害することによってレトロウイルスの増殖に影響できる(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83,1911,1986 およびNature 325,773 198 7を参照されたい）。本来の生体機能の正常な過程には影響しないで、レトロウイルスにより生じる疾患またはその症状をできるかぎり特異的に阻止する化学療法剤に対する非常に大きな需要があるので、前記の化合物はレトロウイルス感染が病理生理学的に、症状的に、または臨床的に関連性のある疾患の治療に予防的にまたは治療的に有利に使用できる。式Ｉの化合物は、ラセミ体または光学的に活性な誘導体として存在できる。ラセミ体の鏡像異性体への分離は、従来の溶出剤を使用する適切な光学活性な相でのクロマトグラフィーにより分析的に、半分別的に、そして分別的に実施できる。適切な光学活性な相は、例えば、光学的に活性なポリアクリルアミドまたはポリメタクリルアミド、シリカゲル上にあるもの（例えば、メルク社の登録商標キラスフェア(ChiraSpher)、ベイカー社の登録商標キラルパック(Chiralpak)OT/OP )、セルロースエステル／セルロースカルバメー卜（例えば、ベイカー社／ダイセル社(Daicel)の登録商標キラセル(Chiracel)OB/OY)、シクロデキストリンまたはクラウンエーテルに基づく相（例えば、ダイセル社の商標登録クラウンパック(C rownpak)）または微結晶質セルローストリアセテート（メルク社）である。Ａの定義において、Ａは炭素環、特にフェニルまたはシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を意味する。直接縮合された芳香族複素環Ａは炭素原子５−６個を有し、これらの環原子の４個までをヘテロ原子の酸素、硫黄および／または窒素で置換できる。以下の複素環を例として挙げる：フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環。複素環Ａに窒素原子が存在する場合は、相当する複素環はそのＮ− オキシドの形態でも存在できる。環Ａは１または数個の、好ましくは１、２または３個の、同一でも異なっていても良い置換基Ｒ¹で置換できる。脂肪族基ＲまたはＲ¹は、例えば、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基のような炭素原子１−９個の、好ましくは２−７個の直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。Ｃ²−Ｃ⁷アルケニルおよびアルキニル基が、不飽和基として考慮され、好ましくは、例えば、アリル、ジメチルアリル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、またはプロピニル基のようなＣ₂−Ｃ₅である。フェニルで置換できる脂肪族基Ｒは特に、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルまたはフェニルブチル基のようなフェニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基である。ＲまたはＲ¹基がフェニル環を含む場合、これはｌ、２、３回置換できる。置換基は、互いに独立して、オルト、メタ、パラの位置に存在しうる。炭素原子７−１５個の炭素環Ｒは、単、二または二環式であり、環当たり５または６個の炭素原子を有することができる。この環は、飽和、不飽和、部分飽和または芳香族にできる。以下の環系を例として挙げる：ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、インダニル、アセナフチレニル、ノルボルニル、アダマンチル環、またはＣ₃−Ｃ₇，シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₈シクロアルケニル基。さらに、炭素環は一、または二置換にでき、フェニル環の場合は置換基が互いに独立してオルトまたはメタの位置に存在しうる。Ｒ基の複素環式、単、二または二環系は環当たり５または６個の炭素原子を含み、ｌ−４またはｌ−５個の炭素原子をヘテロ原子の酸素、硫黄および／または窒素で置換できる、。環系は芳香族であっても、部分または完全水素化されてもよい。以下の環系を例として挙げる：ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、フラザン、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、クロメン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、メチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジンまたはプリン系（不飽和または芳香族の炭素環および複素環は、部分または完全水素化できる）。これらの複素環が窒素原子を含有する場合、相当する複素環は、Ｎ−オキシドの形態で存在できる。さらに、複素環系は一または二置換されていてもよく、その場合置換基は互いに独立して、好ましくはオルトまたはメタの位置に存在する。Ｒは好ましくは非置換フェニルを表すかまたは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃− Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたは、ハロゲンで１または２回置換されたフェニルを意味し、前記の脂肪族基は好ましくは３個までの炭素原子を含む。炭素環Ｒは好ましくは、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェナントレニル、ノルボルニル、アダマンチル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニルであり、炭素環はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁− Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたはハロゲンで１または２回置換でき、前記の脂肪族基は好ましくは３個までの炭素原子を含有する。複素環系は好ましくはピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、トリアジン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、メチレンジオキシベンゼン、エチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジンおよびフェノチアジンであり、複素環はＣ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁− Ｃ₃アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₃アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₄アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたはハロゲンで１または２回置換できる。Ｒ¹基としては、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアジドが好ましい。Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵として好ましい置換基は、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロキシアルキル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシカルボニルおよびシアノであり、またはＲ²およびＲ⁴が追加の結合を生じる。Ｘは好ましくは酸素である。ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素および臭素と理解される。好ましい直接縮合された複素環Ａは、環原子５または６個を有する窒素を含む芳香環である。Ｒとして好ましい基はＣ₃−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、ベンジル、フェネチル、フェニル、［Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルメルカプト、アリル、アリルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたはハロゲン、またはフェニルで一また二置換された］フェニル、ナフチル、アントラセニル、インデニル、アセナフチレニル、フェナントレニル、アダマンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、カルバゾリルおよびメチルまたはハロゲンで三置換されたフェノチアジニルであり、そしてメチルまたはハロゲンで一または二置換された前記の炭素環または複素環の誘導体である。Ｒ¹として特に好ましいのは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、メチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、アジド、シアノ、ヒドロキシおよびハロゲンであり、ハロゲンとしては塩素と臭素が好ましい。Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵として水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびシアノが好ましく、Ｒ²とＲ⁴が追加の結合を意味する場合も好ましい。Ｒ²とＲ⁴が同時に水素を意味する式Ｉの化合物が特に考慮される。Ａとしては例えば、フェニル、ピロール、オキサゾール、チオフェン、フラン、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピラジン環のような芳香族環が特に好ましい。Ａが６員の炭素環または複素環を表す場合、縮合ピリミジン環の６員環に直接結合している窒素原子に関して、６員環のパラ位（三環系の９位）で置換されているこれらの化合物が特に好ましい。特に好ましいのは、一般式Ｉにおいて、Ｒ、Ｒ¹、Ｘ、ｎおよびｍが上記の意味を持ち、そしてＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ²からＲ⁵の基の３または４個が好ましくは水素であるか、またはＲ²とＲ⁴が一緒になって結合を表す化合物である。Ｒ⁶としては、水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルが特に好ましい。ｎとｍとしては０が特に好ましい。式Ｉにおいて、Ｒ¹が水素またはハロゲン原子、特に塩素原子であり、Ａが、好ましくは三環系の９位でＲ¹で置換されているフェニルまたはピリジン環である化合物は特に顕著な薬理学的作用を有する。これに関連して、式Ｉにおいて、Ｒ²−Ｒ⁵が水素原子を意味し、ｍとｎが数０を意味し、そしてＸが酸素または硫黄原子を意味する化合物が特に好ましい。ウイルス感染の治療のための医薬品は少なくともｌ種の式Ｉの化合物を含み、液体または固体形態で、経腸または非経口で投与できる。例えば、錠剤、カプセル、コーティング錠剤、シロップ、液体または懸濁液のような通常の投与形態が製剤学的投与形態として考慮される。安定化剤、可溶化剤および緩衝液のような注射溶液の通常の添加剤を含む水が注射媒体として好ましく使用される。このような添加剤は、例えば、酒石酸塩およびクエン酸塩緩衝液、エタノール、エチレンジアミン四酢酸およびその無毒性塩のような錯体形成剤および粘度調節用の液体ポリエチレンオキシドのような高分子ポリマーである。注射溶液用の液体担体物質は無菌でなければならず、好ましくはアンプルに調剤する。固体担体物質は、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、ステアリン酸のような高分子脂肪酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性および植物性脂肪、ポリエチレングリコールのような固体高分子ポリマーなどである。経口投与のための適切な処方物は、所望により、香味剤および甘味剤を含むことができる。用量は、適用法、種、年齢および個々の状態のような種々の要因により規定される。本発明の化合物は通常0.1-100 mg、好ましくは0.2-80 mg／日／体重kgで投与する。一日分の用量を２−５回に分割し、各回に活性物質0.5-500 mgの含有量を有するｌ−２個の錠剤を投与することが好ましい。錠剤は徐放性にすることができ、それ故投与回数を１日当たり１−３回に減少できる。徐放性錠剤の活性物質の含有量は2-1000 mgにできる。活性物質は連続注入により投与することもでき、その場合、１日当たり５-1000 mgの量で通常十分である。本発明の化合物およびその薬学的製剤は、上記の感染症の治療と予防のための他の薬剤と組み合わせても使用できる。ＨＩＶ感染症およびこの疾患に付随する疾病の治療と予防に使用できる他の薬剤の例は、３′−アジド−３′−デオキシチミジン、例えば、２′，３′−ジデオキシシチジン、２′，３′−ジデオキシアデノシンおよび２′，３′−ジデオキシイノシンのような２′，３′−ジデオキシヌクレオシドまたは非環式ヌクレオシド（例えば、アシクロビル(Acyclovir)）である。本発明の化合物および他の薬剤は、相乗作用を達成するために、各々の場合、個別に、同時に、所望により、単独でまたは２種の別の処方物として、または異なる回数で投与できる。本発明の一般式Ｉの化合物は、文献(Chem.Pharm.Bull.29,2135,1981またはHet erocycles 29, 1317, 1989)で既知の方法により、一般式ＩＩ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ¹およびＲ⁶は上記の意味を持ち、そしてＲ⁷は例えば、ＣＣｌ₃、ＣＦ₃、ここでＯＲ⁸またはＮＲ⁸Ｒ⁹のような容易に開裂する基を意味し、ここでＲ⁸とＲ⁹は同一でも異なっていても良く、そして例えば、Ｃ¹−Ｃ⁶アルキルまたは置換または無置換フェニル、フェニルアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキルを意味する］の化合物を、置換または無置換システアミンまたは一般式ＩＩＩ［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｍは上記の意味を持つ］の３−メルカプト− １−プロパンアミンと適切な不活性溶媒中で、室温から還流温度で、場合により触媒量のｐ−トルエンスルホン酸のような酸、または例えば水酸化カリウムのような塩基の存在下で反応させて製造し、そして所望により、式Ｉの化合物をその後式Ｉの他の化合物に変換し、そしてその後クロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。ラセミ体は例えば、セルローストリアセテートのような適切な光学活性な相でクロマトグラフィーにかけて対掌体に分離できる。式Ｉの化合物を式Ｉの他の化合物へその後変換することは、例えば、Ｘ＝Ｓである三環式チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジンおよびチアジノ［３，２−ｃ］ピリミジン誘導体の製造に関係する。Ｘ＝Ｓの化合物は、Ｘが酸素原子を意味する式Ｉの化合物を例えば、ローエッソン試薬(Lawesson' s reagent)のような硫黄基を含有する化合物と反応させることにより製造する。Ｘ＝ＮＨである一般式Ｉの化合物は、Ｘが酸素原子を意味する式Ｉの化合物を最初、例えば、ＰＯＣｌ₃のような塩素化試薬を使用してクロルイミンを製造し、そしてこれをアンモニアで処理することにより変換し製造する。Ｒ²よびＲ⁴が追加の結合を意味する一般式Ｉの化合物は、プメラー(pummerer) 反応によりｎ＝１の一般式Ｉの化合物を必要であれば加熱しながら、不活性溶媒中で無水物と反応させて製造するか、またはＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵が例えば酢酸のようなカルボン酸または例えばトルエンスルホン酸のようなスルホン酸でエステル化されたヒドロキシメチル基を意味する一般式Ｉの化合物を、イミダゾールまたは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で不活性溶媒中で、必要であれば加圧下で５０−２００℃に加熱する。出発原料として使用する一般式ＩＩの化合物はアシル化により文献で既知の方法に従ってアミノベンゾフェノン誘導体から得る。置換または非置換２−アミノ −ベンゾフェノン誘導体は David A.Walsh(Synthesis,677,1980)に記載されている方法により好ましく製造できる。実施例に記載した化合物および請求の範囲に記載する全ての意味の置換基の組み合わせにより誘導される化合物に加えて、ラセミ体混合物としてまたは光学的に活性な形態としてまたは純正ＲおよびＳ鏡像異性体として存在できる以下の式Ｉの化合物が、本発明の範囲内で考慮される。１． 10b-フェニル-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]-キナゾリン- 5-オン２． 10b-フェニル-2,3,6,10b−テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]-キナゾリン -5-チオン３． 10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]-キナゾリン- 5-イミン４． 6-メチル-l0b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]キナゾリン-5-オン５． 9-クロロ-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]キナゾリン-5-オン６． 9-メチル-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]キナゾリン-5-オン７． 9-メトキシ-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c] キナゾリン-5-オン８． 10-クロロ-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]キナゾリン-5-オン９． 10-ニトロ-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]キナゾリン-5-オン１０． 7-メチル-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c] キナゾリン-5-オン１１． 8-メチル-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c] キナゾリン-5-オン１２． 10b-(3-メチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c] キナゾリン-5-オン１３． 10b-(3-クロロフェニル)-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c] キナゾリン-5-オン１４． 10b-(4-メトキシフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2- c]キナゾリン-5-オン１５． 10b-(2,3-ジメチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3, 2-c]キナゾリン-5-オン１６． 10b-(3,5-ジメチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3, 2-c]キナゾリン-5-オン１７． 10b-(1-ナフチル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]キナゾリン-5-オン１８． 10b-(4-インダニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]キナゾリン-5-オン１９． 10b-(2-アミノ-5-メチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]キナゾリン-5-オン２０． 10b-(6-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2 -c]キナゾリン-5-オン２１． 10b-(4-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2 -c]キナゾリン-5-オン２２． 10b-チエニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]キナゾリン -5-オン２３． 10b-フラニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]キナゾリン -5-オン２４． 11b-フェニル-3,4,7,11b-テトラヒドロ-2H,6H-[1,3]-チアジノ[3,2-c]- キナゾリン-6オン２５． 10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリド[2,3 -e]ピリミジン-5-オン２６． 10b-(3-メチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c] ピリド[2,3-e]ピリミジン-5-オン２７． 10b-(3-クロロフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c] ピリド[2,3-e]ピリミジン-5-オン２８． 10b-(6-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2 -c]ピリド[2,3-e]ピリミジン-5-オン２９． 10b-(4-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H- チアゾロ[3,2-c]ピリド[2,3-e]ピリミジン-5-オン３０． 3-エトキシカルボニル-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリド[2,3-e]ピリミジン-5-オン３１． 3-ヒドロキシメチル-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリド[2,3-e]ピリミジン-5-オン３２． 10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリド−[3 ,4-e]ピリミジン-5-オン３３． 10b-(3-エチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c] ピリド[3,4-e]リミジン-5-オン３４． 10b-(3-ニトロフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c] ピリド[3,4-e]ピリミジン-5-オン３５． 10b-(6-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2 -c]ピリド[3,4-e]ピリミジン-5-オン３６． 10b-メチル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリド[3,4-e ]ピリミジン-5-オン３７． 9b-フェニル-2,3,6,9b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]チエノ[2,3-e ]ピリミジン-5-オン３８． 9b-(3-メチルフェニル)-2,3,6,9b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]チエノ[2,3-e]ピリミジン-5-オン３９． 9b-(3,5-ジクロロフェニル)-2,3,6,9b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2- c]チエノ[2,3-e]ピリミジン-5-オン４０． 9b-フェニル-2,3,6,9b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]フラノ[2,3-e ]ピリミジン-5-オン４１． 9b-(4-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,9b-テトラヒドロ-5H- チアゾロ[3,2-c]フラノ[2,3-e]ピリミジン-5-オン４２． 10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]キナゾリン -5-オン-1-オキシド４３． 10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]キナゾリン -5-オン-1,1-ジオキシド４４． 10b-フェニル-6,10-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]-キナゾリン-5-オン４５． 10b-(3-メチルフェニル)-6,10-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]-キナゾリン-5-オン４６． 3-メチル-10b-フェニル-6,10-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2 −c]-キナゾリン-5-オン４７． 10b-(3-メチルフェニル)-6,10-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリド[2, 3-e]-ピリミジン-5-オン４８． 3-メチル-10b-(3-メチルフェニル)-6,10-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c] ピリド[2,3-e]ピリミジン-5-オン実施例１ 10b-フェニル-2,3,6,10-テトラヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2-c]キナゾリン-5-オンａ）トルエン２５mｌ中のクロロギ酸エチル５．８ml(６０．８ mmol)を１０℃ で攪拌しながらトルエン１２５ mlとピリジン４．９ml中の２−アミノベンゾフェノン１０ｇ(５０．７mmol)に滴下して添加する。１時間後、混合物を水で３回振盪後、有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発する。得られた油をイソヘキサンで粉末にし、そして結晶を吸引濾過する。融点７３−７５℃の２−エトキシカルボニルアミノベンゾフェノン１２．３gを得る。ｂ）２−エトキシカルボニルアミノベンゾフェノン５g(１８．６mmol)、システアミン２．９g(３７．1mmol)およびｐ−トルエン−スルホン酸０．５ｇをジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)１００ml中で窒素中で１４０℃で５２時間加熱する。その後、ＤＭＦを蒸留で除去し、残留物を水に溶解しジクロロメタンで２回振盪して抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させ、そして残留物をシリカゲル（移動溶媒：イソヘキサン：酢酸エチル、７：３）でクロマトグラフィーにかける。目的画分を蒸発させ、そして残留物をエタノールから再結晶して融点２１２−２１５ ℃の表題化合物３．５ｇを生成する。実施例２ 11b-フェニル-3,4,7,11b-テトラヒドロ-2H,6H-[1,3]チアジノ-[3,2-c]キナゾリン-6-オン（実施例１ａからの）２−エトキシカルボニルアミノベンゾフェノン５ｇ(１８．６mmol)、３−メルカプト−１−プロパンアミン３．４ｇ(３７．１mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸０．５ｇをジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)１００ml 中で窒素中で１４０℃で５２時間加熱する。その後、ＤＭＦを蒸留で除去し、残留物を水に溶解し、そしてジクロロメタンで２回振盪して抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をシリカゲル（移動溶媒：イソヘキサン：酢酸エチル、７：３）でクロマトグラフィーにかける。目的画分を蒸発させ、そして残留物をエタノールから再結晶して、融点２４０−２４３℃の表題化合物３．２ｇを生成する。実施例３ 3-ヒドロキシメチル-10b-フェニル-2,3,6,10-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c] キナゾリン-5-オンａ）２−アミノベンゾフェノンｌ０ｇ(５０．７mmol)を実施例１ａと同様にクロロギ酸フェニル８．６ｇ(５５mmol)と反応させる。後処理してイソヘキサンで粉末にした後、融点１１５−１１７℃の２−フェノキシ−カルボニルアミノベンゾフェノン１５．６ｇを得る。ｂ）２−フェノキシカルボニルアミノベンゾフェノン２２．１９ｇ(７０mmol) 、システイノール２２ｇ(２１０mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸２．２ｇをトルエン５００ml中で窒素中で２４時間還流した。その後、トルエンを蒸留して除去し、そして油をカラムクロマトグラフィー（移動溶媒：酢酸エチル／トルエン=８０：２０）にかけて精製した。集めた目的物質の画分を蒸発して濃縮し、そして残留物をトルエンから結晶化した。融点１８８−１９０℃の表題化合物３．５ｇを得る。実施例４ 9-クロロ-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2-c]キナゾリン-5-オン実施例３ｂと同様に、トルエン１５０ml中の２−フェノキシ−カルボニルアミノ−５−クロロベンゾフェノン３．０ｇ(８．５mmol)、システアミン１．３ｇ( １７mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸０．３ｇを水分離器で４時間沸騰させた。トルエン相を２Ｎ塩酸および炭酸ナトリウム溶液で振盪し、蒸発させて濃縮し、そして残留物をエタノールから結晶化させた。融点１８７−１９４℃の表題化合物２．１ｇを得る。実施例５以下の化合物が実施例４と同様にして得られる：５ａ） 10-クロロ-10b-フェニル-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c] キナゾリン-5-オン、融点２６４−２６５℃（エタノールから）５ｂ） 10b-(3-メチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c] キナゾリン-5-オン、融点２３６−２４０℃（エタノールから）５ｃ） 10b-(3-クロロフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c] キナゾリン-5-オン、融点２２６−２２７℃（エタノールから）５ｄ） 10b-(3,5-ジメチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3, 2-c]キナゾリン-5-オン、融点２４３−２５６℃（エタノールから）５ｅ） 10b-(3,5-ジクロロフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3, 2-c]キナゾリン-5-オン、融点２６０−２６１℃（エタノールから）５ｆ） 10b-(6-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2 -c]キナゾリン-5-オン、融点２６０−２６１℃（エタノールから）実施例６ 6-メチル-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ -[3,2-c]キナゾリン-5-オン実施例１ｂで得られた化合物０．５ｇ(１．８mmol)をＤＭＦ１０mlに溶解し、ＮａＨ６５mg(２．７mmol)およびヨウ化メチル０．１４ml(２．２mmol)と混合した。２５℃で２時間後、ＤＭＦを蒸留で除去し、残留物をジクロロメタン中に取り、水で洗い、そして有機相を乾燥させ蒸発させて濃縮した。エタノールから結晶化後、融点１７２−１７４℃の表題化合物０．４ｇを得る。実施例７ 10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]-キナゾリン-5-チオン実施例１ｂで得られた化合物３．０ｇ(１１mmol)およびローエッソン試薬８．８ｇ(２２mmol)をトルエン１５０ml中で１６時間加熱して還流した。その後、水を添加し、不溶物質を分離し、そして有機相を乾燥させ、そして蒸発させて濃縮した。残留物をシリカゲル（移動溶媒：酢酸エチル／イソヘキサン、４０：６０）にかけて精製した。エタノールから再結晶後、融点２０８−２１５℃の表題化合物１．５ｇを得る。実施例８ 10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2,-c]キナゾリン-5-イミンａ）実施例７で得られた化合物０．２５ｇ(０．８４mmol)をＮａＨ３１mgおよびヨウ化メチル０．０６mlとＤＭＦ５ml中で混合した。１時間後、ＤＭＦを蒸留して除去し、塩化メチレンと水を添加し、ｐＨ５に酸性化し、そして有機相を分離した。乾燥および蒸発後、10b-フェニル-5-メチルメルカプト-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-c]キナゾリン２５０mgを油として得る、Ｒ_f=０．９（トルエン／ジオキサン／水）。ｂ）前記の化合物２５０mgをエタノール１５mlおよび液体アンモニア１０mlと共にオートクレーブ中で８０℃で９時間振盪した。蒸発後、残留物をシリカゲル（移動溶媒：８０％酢酸エチル−２０％イソヘキサン）のクロマトグラフィーにかけた。目的画分を蒸発で濃縮し、そして酢酸エチルから結晶化後、融点２００− ２０４℃の表題化合物７５mgを得る。実施例９逆転写酵素（ＲＴ）の阻害スクリーニング試験系は、遺伝子工学手法により大腸菌により発現されたＨＩＶ−１からの精製ＲＴ、鋳型として隣接プライマー結合部位を持つＨＩＶ−ＬＴＲのin-vitro転写のような開始複合体、およびプライマーとしてプライマー結合部位に相補的な１８merオリゴヌクレオチドから構成された。［³Ｈ］−チミジン -５′-トリホスフェートの取り込みをβ計数器でカウントして測定した。結果：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ケニク，バーンハルトドイツ連邦共和国ディー―8137 ベルク３ドュエルバークシュトラーセ 28番地 (72)発明者レサー，ウルリケドイツ連邦共和国ディー―8000 ミュンヘン 70 スティフツボーゲン 64番地

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ａは、炭素原子５または６個の炭素環、またはヘテロ原子は同一でも異なっていても良くそして酸素、窒素または硫黄を意味する最大４個のヘテロ原子を有する複素環を表し、所望により、複素環は１または数個の窒素原子上に酸素原子をもつことができ、Ａは、所望により、同一でも異なっていても良い１個または数個のＲ¹基で置換され、Ｘは、酸素または硫黄原子または＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルまたは＝Ｓ（Ｏ）₂基であり、Ｒはフェニルで置換できる炭素原子１−９個の直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和脂肪族基であるか、またはフェニル環を意味し、または、Ｒは、炭素原子７−１５個の単、二または三環式炭素環、またはそれぞれの場合に環原子５または６個を有する複素環式単、二または三環系を意味し、ヘテロ原子は窒素、硫黄または酸素であり、環系当たり１−４個または１−５個のヘテロ原子を含むことができ、そして前記のフェニル環、単、二または三環式炭素環または複素環式単、二または三環系は、所望により、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメチルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルスルフォニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルメルカプト、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ −Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシまたはフェニルで１回または数回置換されており、Ｒ¹は、水素原子、炭素原子ｌ−６個の直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和脂肪族基またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを意味し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵、互いに独立して、同一でも異なっていても良く、そしてそれぞれは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、シアノ、カルボキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルを意味し、またはＲ²とＲ⁴は、それらが結合している炭素原子間の追加の結合を意味し、Ｒ⁶は、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルを意味し、ｎは、０、１、または２を意味し、そしてｍは、０または１を意味する］で表される三環式チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジンおよびチアジノ［３，２− ｃ］ピリミジン誘導体、並びにその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび生理学的に許容される塩。２．Ａは、Ｒ¹で置換されているフェニル単環またはフラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル環の群から選ばれる複素環を意味する、請求項１に記載の三環式チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジンおよびチアジノ［３，２−ｃ］ピリミジン誘導体。３．Ｒは、フェニル基またはナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、インダニル、アセナフチレニル、ノルボルニル、アダマンチル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₈シクロアルケニル基から選ばれる炭素環を意味し、そしてこれらの基は無置換であっても、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−ルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたは、ハロゲンで置換されていてもよい、請求項１または２に記載の三環式チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジンおよびチアジノ［３，２−ｃ］ピリミジン誘導体。４．Ｒは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ラザン、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、クロメン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、メチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジンまたはプリン系の群から選ばれる複素環式基を意味し、これらの複素環は部分または完全水素化されていてもよく、また無置換であっても、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁− Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₃アルキニル、Ｃ₃ −Ｃ₄アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₃アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい、請求項１または２に記載の三環式チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジンおよびチアジノ−［３，２− ｃ］ピリミジン誘導体。５．Ｒ¹は、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアジドを意味する、請求項１−４のいずれか１つに記載の三環式チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジンおよびチアジノ［３，２−ｃ］ピリミジン誘導体。６．Ａはハロゲン原子で置換できるフェニルまたはピリジニル環を意味し、Ｒ² −Ｒ⁶はそれぞれ水素原子を表し、ｍおよびｎは数字の０を表し、そしてＸは酸素または硫黄原子を表す、請求項１−５のいずれか１つに記載の三環式チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジンおよびチアジノ［３，２−ｃ］ピリミジン誘導体。７．一般式ＩＩ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ¹およびＲ⁶は上記の意味を持ち、そしてＲ⁷はＣＣ１₃、ＣＦ₃ 、ＯＲ⁸またはＮＲ⁸Ｒ⁹のような容易に開裂する基であり、ここでＲ⁸とＲ⁹は同一でも異なっていても良く例えば、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは置換または無置換フェニル、フェニルアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキルを意味する］の化合物を適切な不活性溶媒中で室温から還流温度で、場合により触媒量の酸または塩基の存在下で置換または無置換システアミンまたは一般式ＩＩＩ［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｍは上記の意味を持つ］の３−メルカプト− ｌ−プロパンアミンと反応させ、その後、所望により、Ｘ＝０である式Ｉの化合物をＸ＝ＳまたはＸ＝ＮＨである式Ｉの化合物に変換する、請求項１−６のいずれか１つに記載の三環式チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジンおよびチアジノ［３，２−ｃ］ピリミジン誘導体の製造方法。８．少なくとも１種の請求項１−６に記載の式Ｉの三環式チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジンまたはチアジノ［３，２−ｃ］ピリミジン誘導体並びに薬理学的に適合する補助物質または担体物質を含む医薬品。９．抗ウイルス作用を有する医薬品の製造のための請求項１−６に記載の三環式チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジンまたはチアジノ［３，２−ｃ］ピリミジン誘導体の使用法。１０．少なくとも１種の式Ｉの化合物を薬理学的に適合する補助物質と混合し、そして製剤学的投与形態に加工処理する、請求項８に記載の医薬品の製造方法。