JPH09500885A

JPH09500885A - （チオ）カルビミジニン酸誘導体及びそれらを含む薬剤

Info

Publication number: JPH09500885A
Application number: JP7505555A
Authority: JP
Inventors: メルテンス，アルフレット; ケーニク，ベルンハルト; レセル，ウルリケ
Original assignee: ベーリンガーマンハイムゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1993-07-31
Filing date: 1994-07-26
Publication date: 1997-01-28
Also published as: CA2168231A1; AU7460794A; ATE165084T1; EP0711275B1; EP0711275A1; DE59405726D1; WO1995004034A1; DE4325741A1

Abstract

(57)【要約】本発明の式Ｉの（チオ）カルビミジニン酸誘導体を含む新規の薬剤に関する。更に、本発明の新規の（チオ）カルビミジニン酸誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含む薬剤に関する。本発明は、活性物質として少なくとも一種の式Ｉの（チオ）カルビミジニン酸誘導体（式中、Ｒは脂肪残基、又は任意的に置換されたフェニル基、又は７〜15個のＣ原子を有する炭素環基、又は複素環系を表わし、ここでこの炭素環及び複素環は部分的又は完全に水素化されていてよい、Ｒ¹はフェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヘトアリール又はヘトアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであってよく、ここでこれらの残基は任意的に１又は数回置換されていてよく、Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、シアノ、アミノ又はヒドロキシを表わし、Ｘは酸素、硫黄又はNR²を表わし、そしてＹは酸素又は硫黄を表わす）並びにその互変異性体、鏡像異性体及び立体異性体、並びにその生理学的に寛容される塩を含む薬剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】（チオ）カルビミジニン酸誘導体及びそれらを含む薬剤本発明は式Ｉの（チオ）カルビミジニン酸［（thio）carbimidinic acid］誘導体を含む新規の薬剤に関する。更に、本発明は新規の（チオ）カルビミジニン酸誘導体、その製法及び抗ウィルス剤としてのその用途に関する。本発明は活性物質として少なくとも一種の次式（Ｉ）の（チオ）カルビミジニン酸誘導体（式中、Ｒは、１〜９個の炭素原子を有する連鎖又は枝分れした飽和又は不飽和脂肪残基、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；置換化フェニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；置換化ピリジル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表わすか；フェニルであって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニルメルカプト、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁− Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ又はフェニルにより任意的に１又は数回置換されていることのあるフェニルであるか；７〜15個のＣ原子を有する炭素環の単環、二環もしくは三環式残基、又は複素環式の単環、二環もしくは三環式の環系を表わすことができ、ここでこの不飽和又は芳香炭素環及び複素環は部分的に又は完全に水素化されていよい；Ｒ¹はフェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヘトアリール(hetaryl)又はヘトアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであってよく、そのヘテロ原子は同一又は異なるものであってよく、そして酸素、硫黄又は窒素であってよく、それは直鎖又は枝分れした飽和又は不飽和Ｃ₁−Ｃ₆もしくはＣ₂−Ｃ₆アルキル残基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁− Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、カルボキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、フェニル又はベンジルオキシにより任意的に１又は数回置換されていてよい；Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、シアノ、アミノ又はヒドロキシを表わし；Ｘは酸素、硫黄又はNR²を表わし、そしてＹは酸素又は硫黄を表わす）並びにその互変異性体、鏡像異性体及び立体異性体、並びにその生理学的に寛容される塩を含む薬剤に関する。ＲがＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリル、ベンジル、４ブロモフェニルメチル又はフェニルを表わし、そしてＲ¹が未置換又は置換化フェニル環を表わす式Ｉの物質は文献から公知となっている。これに関連して、これらの物質は主に複素環式最終生成物の製造のための中間体として利用される。式Ｉのいくつかの物質の酸化的環化がSynthesis 1020, 1990に記載されている。前記化合物からのトリアジンの製造がDE 3,516,631；US 4,460,585；US 3,914 ,224；及びChem.Ber. 105, 3168, 1972に記載されている。上記の物質からのアミジノウレアの製造がIN 152, 552(1984)に記載され、そしてチアトリアジンの製造がJ.Het.Chem. 21, 1553, 1984に記載されている。コメの成長の刺激は式Ｉのいくつかの化合物に寄因する(J.Plont.Growty Regul. ２, 129, 1983)。いくつかの論文は、チアジアゾール、ジチアゾリジン及びチアジアゾリシンの製造のためのこれらの化合物を述べている（Indian J.Chem.,Sect.B.15Ｂ，192, 1972 ；Ind.J.Chem. 12, 134, 1974；J.Chem.Soc. 4191, 1962；J.Indian Chem.Soc. 38, 988, 1961；J.Chem.Soc. 1064, 1959；J.Chem.Soc. 379, 1958及びChem.& I nd. 1482, 1956）。式Ｉのいくつかの化合物の製造がZh.Vses,Khim.Obshchest. 19, 109, 1974 ；Belg.667875 及びJ.Indian Chem.Soc. 38, 979, 1961に記載されている。これらの物質はJ.Het.Chem. 10, 631, 1973及びJ.Chem.Soc.C. 2471, 1967において，トリアゾロール［１，５−アルファー］ピリミジン及びトリアゾールの製造に関して記載されている。除草剤としての、一般的な作用が米国出願2,780,535号に最終的に請求の範囲とされている。しかしながら、これらの化合物の薬理作用は従来知られていない。式Ｉの化合物は有用な薬理特性を有する。特に、これらは強力な抗ウィルス作用を有し、そしてウィルス又はレトロウィルス性の感染症が原因となっている病気の処置にとって極めて適切である。これらはDNA ウィルス、例えばヘルペス単純ウィルス、サイトメガロウィルス、パピローマウィルス、バリセラーゾスターウィルスもしくはエプスティン・バーウィルス、又はRNA ウィルス、例えばトガ（Toga）ウィルス、又は特にレトロウィルス、例えばオンコウィルスHTLVＩ及びII、更にはレンチウィルスビスナ及びヒト免疫不全ウィルスHIV − １及び２かを原因となっている感染症の治療及び予防にとって極めて適当である。上記の式Ｉの化合物は全て、ヒトにおけるレトロウィルスHIV 感染、AIDS関連合併症(ARC)の進行段階及びAIDSの完全臨床容体の臨床処置にとって極めて適当であるようである。哺乳類、特にヒトのウィルス感染症は広く行き渡っている。かなりの研究にもかかわらず、有意義な成功を伴ってウィルス又はレトロウィルス依存性の病気の進行を根本的に又は症状学的に妨げる化学療剤を供することは、現在まで可能でなかった。現在、一定のウィルス障害の症状、例えば後天的免疫不全症候群(AID S)、AIDS関連合併症(ARC)及びその前駆症状、ヘルペス、サイトメガロウィルス( CMV)、インフレンザ及びその他のウィルスの感染症を治療する又は好適に化学治療的に作用を及ぼすことは可能でない。現在、ジドブジン又はRetrovir（商標）として知られる３′−アジド−３′−デオキシ−チミジン（AZT）が、例えばAID Sの処置にとって有用であるもののほぼ全てとなっている。しかしながらAZTは非常に狭い治療域及びこの治療域において既に観察されている極めて厳しい毒性を特徴とする(Hirsch,M.S.(1988),J.Infec.Dis. 157, 427 −431)。一般式Ｉの化合物はこのような欠点を有さない。これらは薬理学的に対応する投与量において細胞毒性抜きで抗ウィルス的に作用する。一般式Ｉの化合物はDNA 及びRNA ウィルスの複製を、ウィルス特異的DNA 及び RNA 転写レベルにおいて阻害することをこの度証明することができる。この物質は酸素−逆転写酸素を阻害することによりレトロウィルスの複製に影響を及ぼすことができる（Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83, 1911, 1986及びNature 325, 773, 1987を参照のこと）。本発明はまた次式（Ｉ）の新規の（チオ）カルビミジニン酸誘導体（式中、Ｒは１〜９個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした飽和又は不飽和脂肪残基、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；置換化フェニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；置換化ピリジル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表わすか；フェニルであって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル−オキシ、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニルメルカプト、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ又はフェニルにより任意的に１又は数回置換されていることのあるフェニルであるか；７〜15個のＣ原子を有する炭素環の単環、二環もしくは三環式の残基、又は複素環式の単環式、二環式もしくは三環式の環系を表わすことができ、ここでこの不飽和又は芳香炭素環及び複素環は部分的に又は完全に水素化されていてよい；Ｒ¹はフェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヘトアリール又はヘトアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであってよく、そのヘテロ原子環は最大で４個のヘテロ原子を有し、そしてそのヘテロ原子は同一又は異なるものであってよく、そして酸素、硫黄又は窒素であってよく、それは直鎖又は枝分れした飽和又は不飽和の脂肪残基Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシ− Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、カルボキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、フェニル又はベンジルオキシにより任意的に１又は数回置換されていてよい；Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、シアノ、アミノ又はヒドロキシを表わし；Ｘは酸素、硫黄又はNR²を表わし、そしてＹは酸素又は硫黄を表わす）並びにその互変異性体、鏡像異性体及び立体異性体、並びにその生理学的に寛容される塩に関連し、ただし、Ｒ¹が未置換又は置換化フェニル環を表わしているとき、ＲはＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリル、ベンジル、４−ブロモフェニルメチル又はフェニルを表わさないことを条件とする。一般式Ｉの化合物における脂肪残基Ｒは１〜９、好ましくは２〜７個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れしたアルキル、アルケニル又はアルキニル残基、例えばプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル又はヘプチル残基を表わす。Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル及びアルキニル残基には不飽和残基が含まれ、そして好ましくはＣ₂−Ｃ₅、例えばアリル、ジメチルアリル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル又はプロピル残基である。シクロペンチル及びシクロヘキシには好ましくはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル残基として利用する。Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルメルカプトアルキル、アミノアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルアミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノアルキル及びカルボキシアルキルの場合、このアルキル残基は１〜６、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルアルキル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル及びピリドキシル−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルの場合、シクロペンチルメチル、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル及びピリジルエチルが好ましい。Ｒがフェニル環を表わすとき、それは１回、２回又は３回置換されていてよい。この置換基は独立してｏ、ｍ又はｐ位にあってよい。７〜15個のＣ原子を有する炭素環は単環、二環又は三環であってよく、そしてそれぞれ環当り５又は６個のＣ原子を有しうる。この環は飽和、不飽和、部分飽和又は芳香系であってよい。以下の環系が例として挙げられる：ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アセナフチレニル、ノルボルニル、アダマンチル環又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルもしくはＣ₅− Ｃ₈シクロアルケニル基。更に、この炭素環はモノ置換又はジ置換されていてよく、ここでその置換基は独立してｏ又はｍ位にあってよく、そしてＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンを含んで成る群から選ばれる。残基Ｒの複素環式単環、二環又は三環系は環当たり５又は６個の炭素原子を含み、ここでその１〜４又は１〜５個のＣ原子はヘテロ原子の酸素、硫黄及び／又は窒素により置換されていてよい。この環系は芳香族であるか、又は部分的もしくは完全に水素化されていてよい。以下の環系が例として挙げられる：ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキザジアゾール、フラザン、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、クロメン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、メチレンジオキシ−ベンゼン、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン又はプリン系。ここでその不飽和又は芳香族炭素環及び複素環は部分的又は完全に水素化されていてよい。この複素環は更にモノ置換及びジ置換されていてよく、その置換基は独立して好ましくはｏ又はｍ位にある。Ｒは好ましくは、未置換のフェニルを表わすか、又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₄アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノもしくはハロゲンにより１回もしくは２回置換されているフェニルを表わす。前記置換基の「アルキル」成分は３個まで炭素原子を含むことが好ましい。複素環系及びヘトアリール残基は好ましくはピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、トリアジン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、メチレンジオキシベンゼン、エチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジン及びフェノチアジンであり、ここでその複素環はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンにより１回又は２回置換されていてよい。前記置換基の「アルキル」成分は好ましくは３個までの炭素原子を含みうる。もしＲ¹がフェニル環又は芳香複素環を表わすなら、これらは好ましくはＣ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノ、Ｃ₁− Ｃ₃ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシカルボニル、カルボキシエチルカルボニル、カルボキシビニルカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアジドにより１又は数回置換されていてよく、そしてこの芳香複素環は３〜７個の炭素原子を有していてよく、ここでその環原子のうちの４個までがヘテロ原子の酸素、硫黄及び／又は窒素により置換されていてよい。以下の複素環が例として挙げられる：フラン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾル、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジン環。Ｒについて特に好ましい残基は、Ｃ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₄アルキニル、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル（これは任意的にＣ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ又はハロゲンによりモノ置換又はジ置換されている）、フェニル（これはＣ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルメルカプト、アリル、アリルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、アジド、トリフルオロメチル、シアノもしくはハロゲンによりモノ置換もしくはジ置換されているか、又はメチルもしくはハロゲンによりトリ置換されている）、ナフチル、アントラセニル、インデニル、アセナフチレニル、フェナントレニル、アダマンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシ−フェニル、カルバゾリル及びフェノチアジニル、並びに上記の炭素環又は複素環の誘導体であってメチル又はハロゲンによりモノ置換又はジ置換されている誘導体である。Ｒ¹について特に好ましい残基はフェニル及び５〜６個の環原子を有する窒素を含む芳香環であり、これらは水素、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、メチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシビニルカルボニル、アミノ、アジド、シアノ、ヒドロキシ及びハロゲン（ここでハロゲンに関しては塩素及び臭素が特に好ましい）により１又は数回置換されている。Ｒ²について、水素、アミノ及びヒドロキシが特に好ましい。酸素及び硫黄がＸについて特に好ましいと考えられる。Ｙは好ましくは硫黄を表わす。本発明に係る一般式Ｉの化合物は、論文より公知となっている方法に従い、一般式IIのイソシアネート又はチオイソシアネートＲ¹ −Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（II）（式中、Ｒ¹は上記と同じ意味を有し、そしてＸは酸素又は硫黄である）を一般式IIIのイソウレア又はイソチオウレア（式中、Ｒ，Ｒ²及びＹは上記の意味を有す）と、適切な不活性溶媒の中で、室温から還流温度で、任意的にトリエチルアミノの如くの塩基の存在下で反応させ、そして所望するならば式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に事後変換させ、次いでクロマトグラフィーにより又は再結晶化により精製することにより、製造される。式Ｉの化合物の、別の式Ｉの化合物に至る更なる変換は、例えばＸが残基NR₂ を表わしている一般式Ｉの誘導体の製造に関連する。これらの化合物はＸ＝Ｓであるか又はＳがアルキルを表わす一般式Ｉの化合物を、式H₂NR²のアミンと、極性溶媒の中で、任意的に加圧のもとで、又はカルボジイミドの存在下で、０℃とその溶媒の沸点との間の温度において反応させることにより製造される。本薬剤はウィルス性感染症の処置のための少なくとも一般の式Ｉの化合物を含み、そして液状又は個体状で経腸的に、又は非経口的に投与することができる。この場合、通常の投与形態には例えば錠剤、カプセル、コート化錠剤、シロップ、溶液又は懸濁物が考えられる。注射媒体として水が好適に利用され、この媒体は安定化剤、溶解剤及び緩衝剤の如くの通常の注射溶液用添加剤を含む。かかる添加剤は例えば酒石酸及びクエン酸緩衝剤、エタノール、錯成形剤、例えばエチレンジアミン四酢酸及びその無毒な塩、高分子量ポリマー、例えば粘度調節用液状ポリエチレンオキシドである。注射溶剤用液状担体物質は減菌しなくてはならず、そして好ましくはアンプルに分注する。固形担体は、例えばデンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルカム、高分散化ケイ酸、高分子量脂肪酸、例えばステアリン酸、ゼラチン、寒天−寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性又は植物性脂肪、固形高分子量ポリマー、例えばポリエチレングリコール等である。経口服用にとって適当である製剤は、所望するならば、風味料及び甘味料を含んでよい。投与量は、投与態様、種、年齢又は個体の症状の如くの様々な要因に依存しうる。本発明に係る化合物は通常１日、且つ体重kg当り0.1〜100mg、好ましくは0. 2〜80mgの量で投与する。毎日の投与量は好ましくは２〜５回の服用に分け、それにおいては0.5〜500mgの活性物質含有量を有する１〜２錠を各服用時において投与する。この錠剤は徐放型であってもよく、これにより服用の回数は１日当り１〜３回に減らすことができる。徐放型錠剤中の活性物質の含有量は２〜1000mg でありうる。この活性物質は連続点滴によって投与してもよく、この場合１日当り５〜1000mgの量が通常適当である。この薬剤は AZTの如くのその他の抗ウィルス剤と組合せて投与してもよい。実施例に挙げる化合物及び請求の範囲に記載の全ての置換基を組合せることにより誘導されるものに加えて、以下の式Ｉの化合物が本発明の範囲に属すると考えられ、これらはラセミ体混合物もしくは光学活性体、又は純粋なＲ及びＳ鏡像異性体として存在しうる：１．Ｎ−（フェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸−２（４−メチルペンチル）エステル２．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２ −（４−メチルペンチル）エステル３．Ｎ−（３−フルオロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル４．Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル５．Ｎ−（４−ヒドロキシカルボニルフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル６．Ｎ−（４−ヒドロキシスルホニルフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル７．Ｎ−（４−カルボキシビニルカルボニルフェニルアミノチオカルボニル）− チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル８．Ｎ−（４−メトキシフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル９．Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル 10．Ｎ−（２−プロモフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル 11．Ｎ−（４−メチルフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２ −（４−メチルペンチル）エステル 12．Ｎ−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２ −（４−メチルペンチル）エステル 13．Ｎ−（４−イソプロピルフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル 14．Ｎ−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２ −（４−メチルペンチル）エステル 15．Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル 16．Ｎ−（２−ピリジルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４ −メチルペンチル）エステル 17．Ｎ−（３−ピリジルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４ −メチルペンチル）エステル 18．Ｎ−（４−ピリジルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４ −メチルペンチル）エステル 19．Ｎ−［（５−プロモ−２−ピリジル）アミノチオカルボニル］−チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル 20．Ｎ−（２−チエニルアミノチオカルボニル）−チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル 21．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸メチルエステル 22．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸エチルエステル 23．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸ベンジルエステル 24．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸（２−クロロベンジル）エステル 25．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸シクロヘキシルエステル 26．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸（４（５）−イミダゾリルメチル）エステル 27．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸ヘキシルエステル 28．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸（２−ピリジルエチル）エステル 29．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸（３−クロロベンジル）エステル 30．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸（４−クロロベンジル）エステル 31．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸（２−アミノエチル）エステル 32．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸（２，５−ジヒドロキシフェニル）エステル 33．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸（２−カルボキシエチル）エステル 34．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸イソプロペンチルエステル 35．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸ｎ −ブチルエステル 36．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸（２−ジメチルアミノエチル）エステル 37．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸（３−ジメチルアミノプロピル）エステル 38．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸（２−ピリジル）エステル 39．Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸（３−メチル−２−ピリジル）エステル 40．Ｎ−（４−フェニルアミノカルボニル）チオカルビミジニン酸メチルエステル 41．Ｎ−（４−フェニルアミノカルボニル）チオカルビミジニン酸ベンジルエステル 42．Ｎ−（フェニルアミノカルボニル）チオカルビミジニン酸フェニルエステル 43．Ｎ−（フェニルアミノガルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル 44．Ｎ−（フェニルアミノチオカルボニル）カルミジン酸エチルエステル 45．Ｎ−（フェニルアミノチオカルボニル）カルミジン酸アリルエステル 46．Ｎ−（フェニルアミノチオカルボニル）カルミジン酸（３−メチルフェニル）エステル 47．Ｎ−（フェニルアミノチオカルボニル）カルミジン酸２−（５−メチルピリジル）エステル実施例１Ｎ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステルａ）22.83 ｇ（0.3mol）のチオウレア及び55ｇ(0.33mol)の２−ブロモ−４−メチルペンタンを24時間、40mlのエタノールの中で還流しながら加熱した。次いで溶媒をエバポレーションにより濃縮し、その残渣を25 0 mlのエーテルと混合し、そして吸引濾過した。アセトンからの再結晶化の後、 143 ℃の融点を有する55ｇの２−（４−メチルペンチル）イソチウロニムブロミドが得られた。ｂ）2.65ｇ（11mmol）の２−（４−メチルペンチル）イソチウロニウムブロミド（実施例１ａ）、1.69ｇ（10mmol）の４−クロロフェニルイソチオシアネート及び1.12ｇ（11mmol）のトリエチルアミンを20の塩化メチレンの中で5時間25℃で撹拌した。次いで有機相をINの冷塩酸及び炭酸水素溶液で洗い、そしてエバポレーションにより濃縮した。残渣がイソプロパノール／イソヘキサン（１：３）から再結晶化した。117 〜119 ℃の融点を有する2.1 ｇの表題の化合物が得られた。実施例２以下の化合物が実施例１に類似して得られた：ａ）95〜96℃の融点を有するＮ−（フェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル。ｂ）80〜95℃の融点を有するＮ−（３−フルオロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル。ｃ）145〜146℃の融点を有するＮ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸メチルエステル。ｄ）125〜126℃の融点を有するＮ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸エチルエステル。ｅ）133〜135 ℃の融点を有するＮ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸ベンジルエステル。ｆ）144〜146 ℃の融点を有するＮ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸シクロヘキシルエステル。ｇ）123〜124 ℃の融点を有するＮ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸３−クロロベンジルエステル。ｈ）147〜149 ℃の融点を有するＮ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸４−クロロベンジルエステル。ｉ）106〜107 ℃の融点を有するＮ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸ヘキシルエステル。ｊ）126〜128 ℃の融点を有するＮ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸ブチルエステル。ｋ）139〜141 ℃の融点を有するＮ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−メチルアリルエステル。１）132〜134 ℃の融点を有するＮ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（２−ピリジル）エチルエステル。ｍ）121〜123 ℃融点を有するＮ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−チルホリノ）エチルエステル。ｎ）127〜129 ℃の融点を有するＮ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸フェニルエステル。ｏ）148〜149 ℃の融点を有するＮ−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸（４−メチルピリジン−２−イル）−メチルエステル。ｐ）油としてのＮ−［（４−クロロフェニル）メチルアミノチオカルボニル］チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル。Rf値：0.7 （トルエン：ジオキサン：水）。ｇ）油としてのＮ−［２−（４−クロロフェニル）エチルアミノチオカルボニル］チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル。Rf値：0.25（トルエン）。ｒ）113〜116 ℃の融点を有するＮ−（４−アミノスルホニルフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル。ｓ）187〜191 ℃の融点を有するＮ−（４−カルボキシフェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル。ｔ）84〜86℃の融点を有するＮ−（フェニルアミノチオカルボニル）チオカルビミジニン酸１−（２−メチル）フェネチルエステル。実施例３Ｎ−（フェニルアミノカルボニル）チオカルビミジニン酸２−（４−メチルペンチル）エステル実施例１ｂに類似して、20mlの塩化メチレン中の2.65ｇ（11mmol）の２−（４− メチルペンチル）イソチウロニウムブロミド、1.19ｇ（10mmol）のフェニルイソシアネート及び1.12ｇ（11mmol）のトリエチルアミンから、無色の樹脂として2. 73ｇの表題の化合物が得られた（TLC、移動溶媒；トルエン：ジオキサン：水（9 0：20：0.2）。Rf＝0.64。実施例４抗ウィルス効果いくつか選んだ物質の抗ウィルス効果をインビボ及びインビトロ（逆転写酵素 RTの阻害）で調べた。ａ）MT２／MTT試験系（インビボ） MT２細胞をHIV−１（HTLVIIIＢ単離体）で感染させた。７日間のインキュベーション後、細胞の生存率を決定するMTT 試験を実施した。細胞の生存率はウィルス生産度に相関する。IC₅₀値、即ち50％の阻害を及ぼす物質濃度を以下の表に示す。ｂ）RTの阻害（インビトロ） RT活性の阻害度を非放射活性マイクロタイタープレート試験で決定した。合成されるDNA に組込まれたマクレオチドの量を光学的に決定した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年４月２５日【補正内容】Ｒ¹はフェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヘトアリール(hetaryl)又はヘトアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであってよく、そのヘテロ原子は同一又は異なるものであってよく、そして酸素、硫黄又は窒素であってよく、それは直鎖又は枝分れした飽和又は不飽和Ｃ₁−Ｃ₆もしくはＣ₂−Ｃ₆アルキル残基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁− Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、カルボキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、フェニル又はベンジルオキシにより任意的に１又は数回置換されていてよい；Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、シアノ、アミノ又はヒドロキシを表わし；Ｘは酸素、硫黄又はNR²を表わし、そしてＹは酸素又は硫黄を表わす、ただし、ＸがＯ，ＹかＳ，Ｒがメチル、そしてＲ²がＨのとき、Ｒ¹は２，６メチル置換化フェニル環を表わさない）並びにその互変異性体、鏡像異性体及び立体異性体、並びにその生理学的に寛容される塩を含む薬剤に関する。ＲがＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリル、ベンジル、４−ブロモフェニルメチル又はフェニルを表わし、そしてＲ¹が未置換又は置換化フェニル環を表わす式Ｉの物質は文献から公知となっている。これに関連して、これらの物質は主に複素環式最終生成物の製造のための中間体として利用される。式Ｉのいくつかの物質の酸化的環化がSynthesis 1020，1990に記載されている。前記化合物からのトリアジンの製造がDE 3,516,631 ；US 4,460,585；US 3,919,224；及びChem.Ber．105，3168，1972に記載されている。上記の物質からのアミジノウレアの製造がIN 152,552（1984）に記載され、そしてチアトリアジンの製造が J.Het.Chem．21，1553，1984に記載されている。コメの成長の刺激は式Ｉのいくつかの化合物に寄因する（J.Plont.Growty R egul．2，129，1983）。いくつかの論文は、チアジアゾール、ジチアゾリジン及びチアジアゾリシンの製造のためのこれらの化合物を述べている（Indion J.Che m.,Sect.B.15Ｂ，192，1972；Ind.J.Chem．12，134，1974；J.Chem.Soc．4191， 1962；J.Indian Chem.Soc．38，988，1961；J.Chem.Soc．1064，1959；J.Chem.S oc．379，1958及びChem.& Ind．1482，1956）。式Ｉのいくつかの化合物の製造がZh.Vses,Khim.Obshchest．19，109，1974；Belg.667875及びJ.Indian Chem.So c．38，979，1961に記載されている。これらの物質はJ.Het.Chem．10，631，197 3及びJ.Chem.Soc.C．2471，1967において，トリアゾロール［１，５−アルファー］ピリミジン及びトリアゾールの製造に関して記載されている。除草剤としての、一般的な作用が米国出願2,780,535 号に最終的に請求の範囲とされている。しかしながら、これらの化合物の薬理作用は従来知られていない。抗ウィルス的に働くアミジノウレア誘導体はJP−Ｂ−43008101及びJP−Ｂ−43006612より公知とされている。式Ｉの化合物は有用な薬理特性を有する。特に、これらは強力な抗ウィルス作用を有し、そしてウィルス又はレトロウィルス性の感染症が原因となっている病気の処置にとって極めて適切である。これらはDNAウィルス、例えばヘルペス単純ウィルス、サイトメガロウィルス、パピローマウィルス、バリセラーゾスターウィルスもしくはエプスティン・バーウィルス、又はRNAウィルス、例えばトガ（Toga）ウィルス、又は特にレトロウィルス、例えばオンコウィルスHTLVＩ及びII、更にはレンチウィルスビスナ及びヒト免疫性ウィルスHIV−１及び２かを原因となっている感染症の治療及び予防にとって極めて適当である。上記の式Ｉの化合物は全て、ヒトにおけるレトロウィルスHIV感染、AIDS関連合併症(ARC)の進行段階及びAIDSの完全臨床容体の臨床処置にとって極めて適当であるようである。哺乳類、特にヒトのウィルス感染症は広く行き渡っている。かなりの研究にもかかわらず、有意義な成功を伴ってウィルス又はレトロウィルス依存性の病気の進行を根本的に又は症状学的に妨げる化学療剤を供することは、現在まで可能でなかった。現在、一定のウィルス障害の症状、例えば後天的免疫不全症候群（AI DS）、AIDS関連合併症(ARC)及びその前駆症状、ヘルペス、サイトメガロウィルス(CMV)、インフレンザ及びその他のウィルスの感染症を治療する又は好適に化学治療的に作用を及ぼすことは可能でない。現在、ジドブジン又はRetrovir（商標）として知られる３′−アジド−３′−デオキシ−チミジン(AZT)が、例えばA IDSの処置にとって有用であるもののほぼ全てとなっている。しかしながらAZTは非常に狭い治療域及びこの治療域において既に観察されている極めて厳しい毒性を特徴とする(Hirsch,M.S.(1988),J.Infec.Dis．157，427−431)。一般式Ｉの化合物はこのような欠点を有さない。これらは薬理学的に対応する投与量において細胞毒性抜きで抗ウィルス的に作用する。（式中、Ｒは１〜９個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした飽和又は不飽和脂肪残基、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；置換化フェニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；置換化ピリジル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表わすか；フェニルであって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂− Ｃ₆アルケニルメルカプト、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ又はフェニルにより任意的に１又は数回置換されていることのあるフェニルであるか；７〜15個のＣ原子を有する炭素環の単環、二環もしくは三環式の残基、又は複素環式の単環式、二環式もしくは三環式の環系を表わすことができ、ここでこの不飽和又は芳香炭素環及び複素環は部分的に又は完全に水素化されていてよい；Ｒ¹はフェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヘトアリール又はヘトアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであってよく、そのヘテロ原子は同一又は異なるものであってよく、そして酸素、硫黄又は窒素であってよく、それは直鎖又は枝分れした飽和又は不飽和の脂肪残基Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、カルボキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、フェニル又はベンジルオキシにより任意的に１又は数回置換されていてよい；Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、シアノ、アミノ又はヒドロキシを表わし；Ｘは酸素、硫黄又はNR²を表わし、そしてＹは酸素又は硫黄を表わす）並びにその互変異性体、鏡像異性体及び立体異性体、並びにその生理学的に寛容される塩に関連し、ただし、Ｒ¹が未置換又は置換化フェニル環を表わしているとき、ＲはＣ₁−Ｃ₄ アルキル、アリル、ベンジル、４−ブロモフェニルメチル又はフェニルを表わさないことを条件とする。Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、カルボキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、フェニル又はベンジルオキシにより任意的に１又は数回置換されていてよい；Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、シアノ、アミノ又はヒドロキシを表わし；Ｘは酸素、硫黄又はNR²を表わし、そしてＹは酸素又は硫黄を表わし、ただし、ＸがＯ，ＹがＳ，Ｒがメチル、そしてＲ²がＨのとき、Ｒ¹は２，６メチル置換化フェニル環を表わさない）並びにその互変異性体、鏡像異性体及び立体異性体、並びにその生理学的に寛容される塩を含む薬剤。２．Ｒがナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アセナフチレニル、ノルボルニル、アダマンチル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はＣ₅−Ｃ₈シクロアルケニル環を含んで成る群から選ばれる７〜15個のＣ原子を有する単環、二環又は三環式の炭素環を表わし、ここでその環が未置換であるか、又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンより成る群から選ばれる１もしくは複数個の置換基により置換されていることのある、請求項１記載の薬剤。３．Ｒがピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、フラザン、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、クロメン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、メチレン−ジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン又はプリン系を含んで成る群から選ばれる複素環式の単環、二環又は三環を表わし、ここでこれらは部分的又は完全に水素化されていてよく、そしてこれらの環は未置換であるか、又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁− Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノもしくはハロゲンを含んで成る群から選ばれる１もしくは複数の置換基により置換されていることのある、請求項１記載の薬剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 323/44 7419−4ＨＣ０７Ｃ 323/44 335/28 7106−4Ｈ 335/28 Ｃ０７Ｄ 213/40 9164−4ＣＣ０７Ｄ 213/40 213/75 9164−4Ｃ 213/75 233/64 １０３ 7019−4Ｃ 233/64 １０３ 333/36 9455−4Ｃ 333/36 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者レセル，ウルリケドイツ連邦共和国，デー―81375 ミュンヘン，スティフツボーゲン 64

Claims

【特許請求の範囲】１．薬剤であって、活性物質として少なくとも一種の次式（Ｉ）の（チオ）カルビミジニン酸誘導体（式中、Ｒは１〜９個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした飽和又は不飽和脂肪残基、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；置換化フェニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；置換化ピリジル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表わすか；フェニルであって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル−オキシ、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニルメルカプト、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ又はフェニルにより任意的に１又は数回置換されていることのあるフェニルであるか；７〜15個のＣ原子を有する炭素環の単環式、二環式もしくは三環式残基、又は複素環式の単環式、二環式もしくは三環式環系を表わすことができ、ここでこの不飽和又は芳香族炭素環及び複素環は部分的に又は完全に水素化されてよい；Ｒ¹はフェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヘトアリール又はヘトアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであってよく、そのヘテロ原子は同一又は異なるものであってよく、そして酸素、硫黄又は窒素であってよく、それは直鎖又は枝分れした飽和又は不飽和Ｃ₁−Ｃ₆もしくはＣ₂−Ｃ₆アルキル残基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、カルボキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、フェニル又はベンジルオキシにより任意的に１又は数回置換されてよい；Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、シアノ、アミノ又はヒドロキシを表わし；Ｘは酸素、硫黄又はNR²を表わし、そしてＹは酸素又は硫黄を表わす）並びにその互変異性体、鏡像異性体及び立体異性体、並びにその生理学的に寛容される塩を含む薬剤。２．Ｒがナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アセナフチレニル、ノルボルニル、アダマンチル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル又はＣ₅−Ｃ₈シクロアルケニル環を含んで成る群から選ばれる７〜15個のＣ原子を有する単環、二環又は三環式の炭素環を表わし、ここでその環が未置換であるか、又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンより成る群から選ばれる１もしくは複数個の置換基により置換されていることのある、請求項１記載の薬剤。３．Ｒがピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、フラザン、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、クロメン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、メチレン−ジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン又はプリン系を含んで成る群から選ばれる複素環式の単環、二環又は三環を表わし、ここでこれらは部分的又は完全に水素化されていてよく、そしてこれらの環は未置換であるか、又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁− Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノもしくはハロゲンを含んで成る群から選ばれる１もしくは複数の置換基により置換されていることのある、請求項１記載の薬剤。４．Ｒがピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、トリアジン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、メチレンジオキシベンゼン、エチレンジオキシベンゾール、カルバゾール、アクリジン又はフェノチアジン環を表わし、それらがＣ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₃アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₄アルケニルオキシ、Ｃ₁− Ｃ₃アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンにより１回又は２回置換されていることのある、請求項３記載の薬剤。５．ＲがＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、ピリジルエチルであって任意的にＣ₁−Ｃ₃ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ又はハロゲンにより置換されている基；フェニルであって任意的にＣ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルメルカプト、アリル、アリルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、アジド、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンにより置換されている基である、請求項１記載の薬剤。６．Ｒ²が水素、アミノ又はヒドロキシを表わす、請求項１〜５記載の薬剤。７．Ｘが酸素又は硫黄を表わす、請求項１〜６記載の薬剤。８．Ｙが硫黄を表わす、請求項１〜７記載の薬剤。９．次式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは直鎖又は枝分れした飽和又は不飽和のＣ₁−Ｃ₉又はＣ₂−Ｃ₉アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプトアルキル、アミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアルキル、カルボキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルアルキル；置換化フェニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；置換化ピリジル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；フェニルであってＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル−オキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルメルカプト、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ又はフェニルにより任意的に１又は数回置換されていることのあるフェニル；ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アセナフチレニル、ノルボルニル、アダマンチル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、又は複素環式の単環、二環もしくは三環系、例えばピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、フラザン、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、クロメン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、メチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェノジン又はプリン系を表わし、ここでこの不飽和又は芳香族炭素環は部分的に又は完全に水素化されていてよい；Ｒ¹はフェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヘトアリール又はヘトアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであってよく、そのヘテロ原子は同一又は異なるものであってよく、そして酸素、硫黄又は窒素であってよく、それは直鎖又は枝分れした飽和又は不飽和Ｃ₁−Ｃ₆もしくはＣ₂−Ｃ₆アルキル残基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシアルケニルカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、フェニル又はベンジルオキシにより任意的に１又は数回置換されていてよい；Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、シアノ、アミノ又はヒドロキシを表わし；Ｘは酸素、硫黄又はNR²を表わし、そしてＹは酸素又は硫黄を表わし、ただし、Ｒは、Ｒ¹が未置換又は置換化フェニル環を表わすとき、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アリル、ベンジル、４−ブロモフェニルメチル又はフェニルを表わさないことを条件とする）並びにその互変異性体、鏡像異性体及び立体異性体、並びにその生理学的に寛容される塩を含む薬剤。 10．請求項９記載の化合物の製造方法であって、一般式IIのイソシアネート又はチオイソシアネートＲ¹−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（II）（式中、Ｒ¹は前記の意味を有し、そしてＸは酸素又は硫黄である）を、一般式I IIのイソウレア又はイソチオウレア（式中、Ｒ，Ｒ²及びＹは前記の意味を有する）と、適当な不活性溶媒の中で、室温から還流温度で反応させ、単離し、次いで任意的に式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に変換させる方法。 11．ウィルス又はレトロウィルス感染により生ずる病気の処置のための薬剤の製造のための請求項１又は９記載の式Ｉの化合物の利用。