PL177516B1

PL177516B1 - Nowy związek,pochodna dihydropiranopirydyny o właściwościach naczyniozwężających, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnej dihydropiranopirydyny

Info

Publication number: PL177516B1
Application number: PL94313080A
Authority: PL
Inventors: Lommen Guy R.E. Van; Francisco J. Fernandez-Gadea; José I. Andres-Gil; Maria E. Matesanz-Ballesteros
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1993-08-19
Filing date: 1994-08-12
Publication date: 1999-12-31
Also published as: RU2135501C1; CN1051085C; NO960647L; SK19496A3; BR9407298A; US5691344A; MY111419A; FI960721A; FI960721A0; PL313080A1; CA2168022C; EP0714395B1; KR100330697B1; SI0714395T1; DE69417560T2; HU9600374D0; AU7499594A; NO315001B1; IL110688A; AU684819B2

Abstract

1. Nowy zwiazek, pochodna dihydropiranopirydyny, o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, o wzorze (I) (I), w którym a1 -a2=a3 -a4 = stanowi rodnik dwuwartosciowy o wzorze: =N-CH=CH-CH= (a) =CH-N=CH=CH= (b) =C-CH=N-CH= (c) =CH-CH=CH-N= (d) R 1 stanowi atom wodoru lub grupa C 1 - 6 alkilowa; R2 stanowi atom wodoru lub grupa C 1 - 6 alkilowa, R3 stanowi atom wodoru lub grupa C 1 - 6 a lkilowa; Alk1 stanowi grupa C 1 -5 alkilenowa, A lk2 stanowi grupa C2 -1 5 alkilenowa; Q stanowi rodnik o wzorze w którym: R+ stanowi atom wodoru lub grupa cyjanowa; R5 stanowi atom wodoru lub grupa C 1 - 6 alkilowa; R6 stanowi atom wodoru lub grupa C 1 - 6 alkilowa; wartosc q wynosi 1 lub 2; R 1 3 stanowi atom wodom lub grupa C 1 - 6 alkilowa; R2 1 1 R2 2 stanowia, niezaleznie od siebie, atom wodoru lub grupa C 1 - 6 alkilotiowa, jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, N-tlenek lub stereochemiczna postac izomeryczna PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna dihadooρioanπpitydany o właściwościach naceaniozwężającach, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnej dihadrπpiranopitydana.

177 516

Środek farmaceutyczny znajduje zastosowanie jako lek, w szczególności w zapobieganiu i/lub leczeniu zaburzeń związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń, zwłaszcza zapobieganiu i/lub leczeniu migreny.

Migrena nie jest chorobą śmiertelną; cierpi na nią jedna osoba na dziesięć. Głównym objawem migreny jest ból głowy; do innych objawów należą, wymioty i światłowstręt. Przez wiele lat w leczeniu migreny najpowszechniej stosowano alkaloidy sporyszu, które wykazują jednak pewne objawy niepożądane. Niedawno wprowadzono nowy lek przeciwmigrenowy pochodną tryptaminy, to znaczy sumatryptan.

Stwierdzono, że nowe podstawione dihydropiranopirydyny według wynalazku są agonistami receptora 5HT,, mogą zatem być stosowane w leczeniu zaburzeń związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń, zwłaszcza w leczeniu migreny.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek, pochodna dihydropiranopirydyny o właściwościach naczyniozwężających o wzorze (I)

Alk¹—N—Alk²—N—Q

I

R² (I), w którym =a₁-a₂=a3-a4= stanowi rodnik dwuwartościowy o wzorze:

=N-CH=CH-CH= (a) =CH-N=CH-CH= (b) =C-CH=N-CH= (a) =CH-CH=CH-N= (d)

Ri stanowi atom wodoru lub grupa C,-alkilowa; R² stanowi atom wodoru lub grupa C,-alkilowa; R³ stanowi atom wodoru lub grupa C,-alkilowa; Alki stanowi grupa C^alkilenowa;

Alk2 stanowi grupa C₂_₁₅alkilenowa;

Q stanowi rodnik o wzorze

/

R¹³ w którym

R⁴ stanowi atom wodoru lub grupa cyjanowa;

R⁵ stanowi atom wodoru lub grupa C,-alkilowa; R6 stanowi atom wodoru lub grupa C,-alkilowa; wartość q wynosi 5 lub 2;

177 516

Ri stanowi atom wodoru lub grupa C,.₆alkilowa;

R²¹ i R²² stanowią, niezależnie od siebie, atom wodoru lub grupa C,.₆alkilotiowa, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, N-tlenek lub stereochemiczna postać izomeryczna.

Korzystnie, R1 i R² stanowią atom wodoru, a Alk² stanowi grupa 1,3-propylenowa.

Korzystnie,, ^a^^-a,,-’ stanowi rodnik dwuwartościowy o wzorze (a) lub (c).

Szczególnie korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:

N-[(3,4-dihydro-2H-pirano[2,3-b]-pirydynylo-2)metylo]-N'-2-pirymidynylo-1,3-propanodwuaminę;

N-[(3,4-dihydro-2H-pirano[2,3-b]-pirydynylo-2)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodwuaminę;

N-tlenek N - [(3,4-dihydro-2H-pirano [2,3-b]-pirydynylo-2)metylo] -N' -2-pirymidynylo1,3-propanodwuaminy;

N- [(3,4-dihydro-(2H)-pirano(3,2-c)pirydynylo-2)metylo] -N'-2-pirymidynylo-1,3 -propanodwuaminę;

N-[(3,4-dihydro-2H-pirano[2,3-b]-pirydynylo-2)metylo]-N'-[2-(metylotio)-4-pirymidynylo]-1,3-propanodwuaminę;

N-[(3,4-dihydro-2I I-pirano[2.3-b]-pirydynylo-2)metylo]-N'-2-pirydynylo-1,3-pr()piinodwuaminę, i

N-cyjano-N-[3-[[3,4-dihydro-2H-pirano[2,3-b]-pirydynylo-2)-metylo]amino]propylo]N’-propyloguanidynę; ich farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną postać izomeryczną..

Niektóre spośród związków o wzorze (I) istnieją również w postaciach tautomerycznych. Postacie te są objęte zakresem niniejszego wynalazku, mimo że nie zostały wyraźnie wskazane w powyższym wzorze.

W powyższych definicjach określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; „grupa C_w,alkilowa” oznacza nasyconą resztę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, taką jak np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa i tym podobne; „grupa C^alkilenowa” oznacza nasyconą dwuwartościową resztę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, taką jak np. grupa metylenowa, 1,2-etylenowa, 1,3-propylenowa, 1,4-butylenowa, 1,5-pentylenowa, i ich izomery o rozgałęzionych łańcuchach; „grupa C2_₁₅alkilenowa” oznacza nasyconą dwuwartościową resztę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 2 do 15 atomów węgla, taką jak np. grupa 1,2-etylenowa, 1,3-propylenowa, 1.4-butylenowa, 1,5-pentylenowa, 1,6-heksylenowa, 1,7-heptylenowa, 1,8-oktylenowa, 1,9-nonylenowa, 1,10-dekanylenowa, 1,11 -undekanylenowa, 1,12-dodekanylenowa, 1,13 -tridekanylenowa, 1,14-tetradekanylenowa i 1,15-pentadekanylenowa, i ich izomery o rozgałęzionym łańcuchu.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, stanowią terapeutycznie czynne nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć. Można je, korzystnie, wytwarzać, traktując postać zasadową odpowiednimi kwasami, na przykład kwasami nieorganicznymi, takimi jak m.in. kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas solny, bromowodorowy itp.; kwas siarkowy, azotowy, fosforowy itp.; lub kwasami organicznymi, takimi jak m.in. kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropanowy, 2-oksopropanowy, etanodiowy, propanodiowy, butanodiowy, (Z)-2-butenediowy, (E)-2butenediowy, 2-hydroksybutanodiowy, 2,3-dihydroksybutanodiowy, 2-hydroksy-1,2,3propanotrójkarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanoamidosulfonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino2-hydroksybenzoesowy i tym podobne. Odwrotnie, postać soli można przeprowadzić w postać wolnej zasady poprzez traktowanie alkaliami.

Określenie „sól addycyjna” obejmuje również wodziany i postacie z dodatkiem rozpuszczalnika, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć. Przykłady takich postaci stanowią np. wodziany, alkoholany itp.

177 516

Stosowane powyżej określenie „postacie stereochemicznie izomeryczne” oznacza wszystkie możliwe postacie izomeryczne, które związki o wzorze (I) mogą posiadać. O ile nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, nazwa chemiczna związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, przy czym mieszanina zawiera wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Konkretnie, centra stereogeniczne mogą wykazywać konfigurację R lub S; rodniki C₃. ₆alkenylowe mogą wykazywać konfigurację E lub Z. Stereochemicznie izomeryczne postacie związków o wzorze (I) są objęte zakresem niniejszego wynalazku.

Interesujące związki stanowią takie związki o wzorze (I), w których zarówno R’, jak i R² stanowi atom wodoru. Również interesujące związki stanowią takie związki o wzorze (I), w których =a_l-a2=a₃-a4= stanowi rodnik dwuwartościowy o wzorze (a).

Interesujące związki stanowią także takie związki o wzorze (I), w których =a₁-a₂=a3-a4=^:stanowi rodnik dwuwartościowy o wzorze (c).

Szczególne związki stanowią takie związki o wzorze (I), w których Q stanowi rodnik o wzorze (bb), (dd), (gg) lub (ii).

Szczególnie interesujące związki stanowią takie interesujące związki,, w których Q stanowi rodnik o wzorze (bb).

Inną grupę szczególnie interesujących związków stanowią takie interesujące związki, w których Q stanowi rodnik o wzorze (dd), a wartość q wynosi 2.

Jeszcze inną grupę szczególnie interesujących związków stanowią takie interesujące związki, w których Q stanowi rodnik o wzorze (gg).

Kolejną grupę szczególnie interesujących związków stanowią takie interesujące związki, w których Q stanowi rodnik o wzorze (ii), Ri’ stanowi grupa metylotiowa, a R²² stanowi atom wodoru.

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i składnik czynny, który jako składnik czynny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość dihydropiranopirydyny o wzorze I, w którym =a,-a2=a3-a4=, R’, R², R3, Alk¹, Alk²i Q mają wyżej podane znaczenie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, N-tlenek lub stereochemiczną postać izomeryczną..

Sposób wytwarzania dihydropiranopirydyny o wzorze (I), w którym symbole =a_riaj= a3-a4=, R-, R2, R3, Alk’, Alki i q mają wyżej podane znaczenie jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, N-tlenku lub stereochemicznej postaci izomerycznej, według wynalazku polega na tym, że poddaje się reakcji związek pośredni o wzorze (II), w którym =a--a2=a3-a4=, R- R2, R3, Alk’, Alk2 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem pośrednim o wzorze (III), w którym Q ma wyżej podane znaczenie, a W’ stanowi chemicznie czynna grupa odszczepialną, taka jak np. atom chlorowca, np. chloru, bromu; grupa alkiloksylowa, jak np. metoksylowa, etoksylowa itp.; aryloksylowa, np. fenoksylowa itp.; alkilotiowa, np. metylotiowa, etylotiowa,, itp.; arylotiowa, np. benzylotiowa itp.

W¹— Q (ΠΙ) (D;

Powyższą reakcję przeprowadza się, mieszając dwuaminę o wzorze (II) z substratem o wzorze (III), ewentualnie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. alkohol, np. etanol itp.: chlorowcowany węglowodór, np. trójchlorometan itp., eter, np. tetrahydrofuran itp. węglowodór aromatyczny, np. metylobenzen itp., lub ich mieszaniny. Ewentualnie, dla wychwycenia kwasów, które mogą powstawać w przebiegu reakcji, można dodać zasadę, taką jak np. węglan metalu alkalicznego, np. węglan sodowy lub potasowy; wodorowęglan metalu alkalicznego, np. wodorowęglan sodowy lub potasowy, itp. odpowiednią zasadę organiczną,

ΠΊ 516 np. N,N-dwuetyloetanoaminę, pirydynę i tym podobne. Podwyższona temperatura może zwiększać szybkość reakcji. Korzystnie, reakcję przeprowadza się w temperaturze refluksu.

Związek o wzorze (i) można wytwarzać w ten sposób, że redukcyjnie N-alkiluje się pochodną aminową o wzorze (VI), w którym Ri, R2, Alk2i Q mają wyżej podane znaczenie za pomocą aldehydu o wzorze (V), w którym „=ai-a2=a3-a4=” i R’, mają wyżej podane znaczenie, Alk3 stanowi bezpośrednie wiązanie lub grupa C_Malkilenowa;

Η—N—Alk²—N—Q (VI)

AIld-N— AlP-N-ę

I I

R² R¹ (I)

Powyższą reakcję przeprowadza się, mieszając substraty w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. alkohol, np. etanol itp.; eter, np. tetrahydrofuran itp., rozpuszczalnik aromatyczny, np. metylobenzen itp., lub ich mieszaniny. Dla usunięcia wody, wytwarzającej się w przebiegu reakcji, można ewentualnie stosować oddzielacz wody. Powstałą w wyniku reakcji iminę można następnie poddać redukcji chemicznie czynnymi wodorkami, takimi jak np. borowodorek sodowy lub poprzez uwodornienie katalityczne na odpowiednim katalizatorze, takim jak np. pallad osadzony na węglu drzewnym, platyna osadzona na węglu drzewnym, nikiel Raneya itp., w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. alkohol, np. metanol, etanol itp., eter, np. tetrahydrofuran itp., ester karboksylowy, np. octan etylowy, octan butylowy itp., lub kwas karboksylowy, np. kwas octowy, kwas propanowy itp. Reakcję można ewentualnie przeprowadzić w podwyższonej temperaturze i/lub pod podwyższonym ciśnieniem.

Pośredni aldehyd o wzorze (V) można wytwarzać, poddając redukcji pochodną acylową o wzorze (IV), w którym Alk, stanowi grupa zdefiniowana powyżej, a Y stanowi atom chlorowca. Halogenek acylowy można wytwarzać, poddając reakcji kwas o wzorze (IV), w którym Y stanowi OH, z substratem chlorowcującym, takim jak np. chlorek tionylowy, trójchlorek fosforowy, trójbromek fosforowy, chlorek oksalilowy itp. Tę ostatnią reakcję można przeprowadzić w nadmiarze substratu chlorowcującego lub w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak np. węglowodory chlorowcowane, np. dwuchlorometan, trójchlorometan itp.; węglowodory aromatyczne, np. metylobenzen itp.; etery, np. tetrahydrofuran, i,4-oksan itp. lub dipolowe rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dwumetyloformamid, N,Ndwumetyloacetamid itp. Szybkość reakcji można zwiększyć przez mieszanie i zastosowanie podwyższonej temperatury.

Redukcję halogenku acylowego o wzorze (IV) można np. przeprowadzić przez uwodornienie katalityczne z zastosowaniem katalizatora takiego, jak np. pallad osadzony na węglu drzewnym, pallad osadzony na siarczanie barowym, platyna osadzona na węglu drzewnym itp., w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak np. etery, np. tetrahydrofuran itp.; korzystnie, w mieszaninie z dipolowym rozpuszczalnikiem aprotonowym, takim jak np. N,Ndwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid itp. Można ewentualnie dodać truciznę katalizatora, taką jak tiofen, siarka chinolinowa itp. Sekwencję reakcji rozpoczynająca się od związku pośredniego o wzorze (IV), w wyniku której uzyskuje się związki o wzorze (I), można przeprowadzać bez konieczności zmiany naczyń laboratoryjnych.

Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) według wynalazku może polegać na tym, że poddaje się reakcji związek pośredni o wzorze (VII), w którym „=ai-a₂=a,-a4=”, R, i Alki

177 516 mają wyżej podane znaczenie, a W2 stanowi chemicznie czynna grupa odszczepialna, taka jak atom chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu; grupa sulfonyloksylowa, np. grupa metanosulfonyloksylowa, metylobenzenosulfonyloksylowa. itp., ze związkiem pośrednim o wzorze (VI), w którym R, R2, Alk2 i Q mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak ketony, np. 2-butanon itp., etery, np. tetrahydrofuran itp., węglowodoroy aromatyczne, np. metylobenzen itp. dipolowe rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,Ndwumatyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, dimetylosulfotlenek itp.

Η—N—Alk-N—Q i² (VI)

Szybkość reakcji można zwiększyć przez mieszanie i ogrzewanie. W celu wychwycenia kwasu, wydzielającego się w przebiegu reakcji, można ewentualnie stosować odpowiednią zasadę, taką jak np. węglan metalu alkalicznego, np. węglan sodowy lub potasowy; wodorowęglan metalu alkalicznego, np. wodorowęglan sodowy lub potasowy, itp.; odpowiednią zasadę organiczną, np. N,N-dwuetyloetanoaminę, pirydynę i tym podobne.

Związki o wzorze (I) ewentualnie przeprowadza się w inne związki o wzorze (I) z zastosowaniem reakcji transformacji grupy funkcyjnej, a następnie, w razie potrzeby, przeprowadza się związki o wzorze (I) w postać soli poprzez traktowanie farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, lub, przeciwnie, przeprowadza się postacie soli w postać wolnej zasady lub wolnego kwasu poprzez traktowanie, odpowiednio, kwasem lub zasadą, i/lub wytwarza się ich stereochemicznie izomeryczne postacie.

Na przykład, związki o wzorze (I), w którym Q oznacza pirymidynylową część cząsteczki, można przeprowadzać w ich analogi czterowodorowe znanymi ze stanu techniki sposobami uwodornienia katalitycznego.

Ponadto, związki o wzorze (I), zawierające grupę Ck.-.alkinylową lub C3-alkenylową można przeprowadzać do odpowiednich związków, zawierających grupę C-alkilową. stosując znane ze stanu techniki sposoby uwodornienia.

Związki o wzorze (I), zawierające grupę cyjanową można przeprowadzać do odpowiednich związków, zawierających podstawnik aminometylowy, stosując znane ze stanu techniki sposoby uwodornienia.

Związki zawierające podstawnik alkiloksylowy można przeprowadzać do związków, zawierających grupę hydroksylową poprzez traktowanie związku alkiloksylowego odpowiednim kwasem, takim jak np. kwas chlorowcowodorowy, np. bromowodorowy lub borotrójbromek itp.

Związki zawierające podstawnik aminowy można poddawać N-acylowaniu lub N-alkilowaniu, stosując znane ze stanu techniki sposoby N-acylowania lub N-alkilowania.

Można również wytwarzać N-tlenki związków o wzorze (I) sposobami znanymi ze stanu techniki.

Związki pośrednie o wzorze (VII), w których =ai-a2=a3-a4= stanowi rodnik dwuwartościowy o wzorze (a), opisano w zgłoszeniu EP 0 559 295, opublikowanym 23 grudnia 5992.

Związki pośrednie o wzorze (VII), w których =al-a,=a3-a4= stanowi rodnik dwuwartościowy o wzorze (c), Alk stanowi grupa metylenowa, a W² stanowi chemicznie czynna grupa

177 516 opuszczająca, zwłaszcza atom chlorowca, można wytwarzać np. tak, jak to opisano poniżej w przykładzie 2 części doświadczalnej.

Te związki pośrednie przedstawia wzór (VIIc)

Inne związki pośrednie są nowe i można je wytwarzać sposobami znanymi ze stanu techniki.

Stosując sposoby znane ze stanu techniki, można otrzymać czyste stereochemicznie izomeryczne postacie związków według wynalazku. Stosując metody fizycznej separacji, takie jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, np. chromatografia cieczowa, można oddzielić diastereoizomery. Enancjomery można oddzielić od siebie wzajemnie, stosując selektywną krystalizację ich soli diastereoizomerycznych za pomocą kwasów aktywnych optycznie. Te czyste stereochemicznie izomeryczne postacie mogą również stanowić pochodne odpowiednich czystych, stereochemicznie izomerycznych postaci odpowiednich substratów, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie. Korzystnie, jeżeli pożądane jest wytworzenie swoistego stereoizomeru, związek wytwarza się, stosując stereospecyficzne sposoby wytwarzania. W sposobach tych, korzystnie, stosuje się substraty czyste enancjomerycznie.

Stereochemicznie izomeryczne postacie związków o wzorze (I) są oczywiście objęte zakresem niniejszego wynalazku.

Związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne i stereochemiczne postacie izomeryczne wykazują interesujące właściwości farmakologiczne; wykazują aktywność agonistyczną wobec receptorów 5-HT -podobnych.

Związki według niniejszego wynalazku wykazują istotne działanie naczyniozwężające. Są one korzystne w zapobieganiu i leczeniu stanów związanych z rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Na przykład, są one korzystne w leczeniu stanów charakteryzujących 'się bólami głowy, lub którym towarzyszą bóle głowy, np. klasterowe bóle głowy i bóle głowy z towarzyszącymi zaburzeniami naczyniowymi, zwłaszcza migrena. Związki te są również korzystne w leczeniu niewydolności żylnej i w leczeniu stanów związanych z niedociśnieniem tętniczym.

Czynność naczyniozwężającą związków o wzorze (I) można określić, stosując test in vitro opisany w „Instataneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous veins' („Chwilowe zmiany w powinowactwie receptorów alfaadrenergicznych, wywołane umiarkowanym ochłodzeniem, w żyłach skórnych psów”), w American Journal of Physiology, 234(4), H330-H337, 1978, lub test opóźniony w przykładzie farmakologicznym, w którym serotoninopodobne działanie związków według niniejszego wynalazku badano na tętnicach podstawnych świni.

W związku z ich korzystnymi właściwościami farmakologicznymi, związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać w różnych postaciach farmaceutycznych w celu podawania ich pacjentom.

W celu wytworzenia środków farmaceutycznych według wynalazku, skuteczną ilość danego związku, w postaci kwasowej lub zasadowej soli addycyjnej jako składnika czynnego łączy się w jednorodnej mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, przy czym nośnik ten może występować w wielu postaciach, w zależności od tego, jaka postać preparatu jest korzystna do podawania. Środki farmaceutyczne wytwarza się, korzystnie, w postaci dawek jednostkowych, odpowiednich, korzystnie, do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego lub poprzez wstrzyknięcie pozajelitowe. Na przykład, w celu wytworzenia środków do podawania doustnego można stosować dowolne ze zwykle stosowanych farma12

177 516 ceutycznych środków pomocniczych, takich jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp., w przypadku płynnych środków do podawania doustnego, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub nośniki w postaci stałej, takie jak skrobia, cukry, kaolin, środki zwilżające, wiążące, rozsadzające itp., w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Tabletki i kapsułki, z powodu łatwości ich podawania, stanowią najkorzystniejszą postać do podawania doustnego; przy ich wytwarzaniu stosuje się oczywiście nośniki farmaceutyczne w postaci stałej. W środkach do podawania pozajelitowego nośnik stanowi zwykle wodę jałowy przynajmniej w większej części, jakkolwiek może również zawierać inne składniki, np. w celu zwiększenia rozpuszczalności. Na przykład, można wytwarzać roztwory do wstrzyknięć, w których nośnik stanowi roztwór soli fizjologicznej, roztwór glukozy lub mieszanina roztworów soli fizjologicznej i glukozy. Można również wytwarzać zawiesiny do wstrzyknięć; w tym przypadku stosuje się odpowiednie nośniki płynne, czynniki zawieszające itp. W preparatach odpowiednich do podawania przezskórnego nośnik zawiera ewentualnie czynnik zwiększający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi środkami pomocniczymi dowolnego rodzaju, w niewielkiej zawartości procentowej, przy czym te środki pomocnicze nie mogą wykazywać istotnych klinicznie działań niepożądanych względem skóry. Środki pomocnicze mogą ułatwiać podawanie preparatu na skórę i/lub mogą być korzystne przy wytwarzaniu preparatów. Środki te można podawać w różny sposób, np. plaster do przezskórnego uwalniania leku, maść lub w postaci „spot-on”. Szczególnie korzystne jest wytwarzanie wspomnianych powyżej preparatów farmaceutycznych w postaciach dawek jednostkowych, z powodu łatwości i jednolitości dawkowania. Określenie „postać dawek jednostkowych”, stosowany w niniejszym opisie i zastrzeżeniach, odpowiada fizycznie oddzielnym jednostkom, odpowiednim do podawania w postaci dawek jednostkowych, przy czym każda jednostka zawiera z góry określoną ilość składnika czynnego, obliczoną tak, aby wywołać pożądany efekt terapeutyczny, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykłady takich postaci dawek jednostkowych stanowią tabletki (w tym również tabletki z nacięciem lub tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe itp., oraz ich wydzielone wielokrotności.

Związki według wynalazku można zatem stosować jako leki, w stanach związanych z rozszerzeniem naczyń krwionośnych, w szczególności w niedociśnieniu tętniczym, niewydolności żylnej, i w bólach głowy, zwłaszcza w migrenie. Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu zwierząt stałocieplnych, cierpiących na schorzenia związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych, takie jak np. niedociśnienie tętnicze, niewydolność żylna, a szczególnie bóle głowy, zwłaszcza migrena, przez podawanie skutecznej ilości związku o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub jej postaci stereoizomerycznej. Na podstawie wyników badań, podanych poniżej, specjaliści są w stanie łatwo określić skuteczną ilość związku. Na ogół uważa się, że ilość skuteczna wynosi od ’pg/kg do ’ mg/kg masy ciała, korzystnie od 2 pg/kg do 200 pg/kg masy ciała. Korzystne może być podawanie wymaganej ilości leku w dwóch, trzech, czterech lub więcej dawkach podzielonych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Dawki podzielone mogą być wytworzone w postaci dawek jednostkowych, zawierających np. 0,005 do 20 mg, korzystnie 0,’ mg - ’0 mg składnika czynnego na postać dawki jednostkowej.

Następujące przykłady służą zilustrowaniu wynalazku, natomiast nie stanowią ograniczenia jego zakresu.

Cześć doświadczalna

A. Wytwarzanie związków pośrednich

Przykład ’.

Kwas 3-chlorobenzenokarbonadtlenowy (0,0’53 mola) dodano porcjami do roztworu 2-(chlorometylo)-3,4-dihydro-2H-pirano-[2,3-b]pirydyny (0,0’53 mola ) w trójchlorometanie (’00 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę przepłukano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i następnie poddano ekstrakcji. Fazę organiczną wysuszono (Na₂SO4), odfiltrowano i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na otwartej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent:

177 516

CH₂Cl₂/CH₃OH 96/2, 96/4, 90/10 i 80/20). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania, uzyskując 2,16 g (70%) (±)-2-(ąhloroRetylot3,4-dihydrπ-2H-pirαno[2,3-b]pirydana, 8-tlenku (związek pośredni 1).

Przykład 2.

a) mieszaninę glinu (0,137 mola) i HgCl₂ (0,012 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) mieszano i ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze 40°C. Do mieszaniny dodano ostrożnie mieszaninę 3-brπRΠ-2-propenylu (0,2265 mola) w tetrαhadrofuranie (100 ml) i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę schłodzono do temperatury -60°C i dodano kroplami roztwór 4-Retπksa-3-pirydynrkarboksyaldehydu (0,0985 miola) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze 20°C przez 2 godziny. Mieszaninę traktowano wodnym NH₄Cl, mieszano przez 30 minut, odfiltrowano i filtrat odparowano do sucha. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano stosując EtOAc. Fazę organiczną odrzucono. Fazę wodną poddano alkalizacji, ekstrahowano stosując EtOAc, wysuszono (Na.SO,), odfiltrowano i odparowano do sucha. Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania, uzyskując:

13,5 g (76%) (±)-4-Retokcy-α-(2-propenylπt-3-piradynometanπlu (związek pośredni 2).

b) do roztworu związku pośredniego 2 (0,0456 mola) w dichlorometanie (150 ml) dodano kroplami chlorek tionylowy (0,456 mola) i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę odparowano do sucha, pozostałość przepłukano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i następnie poddano ekstrakcji dichlπooRetaneR. Fazę organiczną wysuszono (NajSOJ, odfiltrowano i odparowano do sucha. Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania, uzyskując 10 g (89%) (±)-3-(1-chloro-3-butenylπt-4-Retoksypirydana (związek pośredni 3).

c) mieszaninę związku pośredniego 3 (0,0405 Rola) i Zn (0,1591 mola) w kwasie octowym (400 ml) poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę odfiltrowano i filtrat odparowano do sucha. Pozostałość przepłukano 10% NaOH i ekstrahowano, stosując CH₂Cl₂. Fazę organiczną wysuszono (Na₂SO4), odfiltrowano i odparowano do sucha. Pozostałość (7 g) oczyszczono przez krótką chromatografię na otwartej kolumnie na żelu W·zeRiπnkowaR (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3). Czyste frakcje zebrano i odparowano eluent. Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania, uzyskując 4 g (60%) (±)-3-(3-butenylo)-4-Retoksapirydyny (związek pośredni 4).

d) mieszaninę bis(trójmetylosililotsiarązanu (0,0318 mola) i metanolami sodowego (0,0278 Rola) w 1,3-dimetylπ-2-imidazπlidanonie (50 ml) mieszano w atmosferze N₂ przez 1 godzinę. Dodano związek pośredni 4 (0,0184 mola) w l,3-diRetylo-2-imidazolidynπnie (10 ml) i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze 150°C przez 4 godziny. Mieszaninę przepłukano nasyconym roztworem NH₄Cl i następnie ekstrahowano CH₂Cl₂. Fazę organiczną wysuszono (Na₂SO4), odfiltrowano i odparowano do sucha. Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania, uzyskując 1,4 g (51%) 3-(3-butenylπ)-4-piradanπlu (związek pośredni 5). Mieszaninę związku pośredniego 5 (0,01 mol) w trój chlorometanie (100 ml) schłodzono na łaźni lodowej. Dodano kroplami roztwór bromu (0,01 mola) w trój chlorometanie (50 ml) i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano N,N-dwuetyloetanπaRinę (40 ml) i Rieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze 100°C przez 3 gπdzina. Mieszaninę odparowano do sucha i pozostałość πczaszczono przez krótką chromatografię na otwartej kolumnie na żelu kozeRiπnkokaR (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3). Czyste frakcje zebrano i odparowano, uzyskując 1,2 g (52%) (±t-2-bromπRetalo-3,4-dihydro(2Htpiranπ(3,2-c)pioadyna (zwiąeek pośredni 6).

B) Wytwarzanie związków ostatecznych

Przykład 3.

2-(broRORetylo)-3,4-dihydro-(2Ht-piranπ(2,3-b)pirydync (0,0156 mola) i N-2-piryRidanylπ-1,3-propαnodwuαminc (0,0312 mola) poddawano mieszaniu w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Mieczaninc πczyczczπno najpierw przez chromatografię na otwartej kolumnie na żelu kozeRlπnWokam (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH, 90/10), a następnie poprzez HPLC na żelu krzeRronkowym (eluent: CHjCl^CHjOH/NH^, 95//5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Oleistą pozostałość przeprowadzono do soli kwasu solnego (1:3) w

177 516 pirano[2,3-b]-pirydynylo-2)metylo]-N'-2-pirymidynylo-1,3-propanodwuaminy. 2-propanolan (i:i) jednowodzian; temperatura topnienia II9,3°C (związek i).

Przykład 4.

Mieszaninę związku (i) (0,0047 mola) i kwasu solnego w roztworze 2-propanolu (0,0205 mola) w metanolu (45 ml) poddawano uwodornieniu w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnieniem w urządzeniu Parra, stosując jako katalizator pallad osadzony na węglu aktywowanym (0,43 g). Po uzyskaniu wychwytu wodoru (2 równoważniki) katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na otwartej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl2/(CH3OH/NH3) 9/i). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przeprowadzono do soli kwasu solnego (2:5) w 2-propanolu i odparowano do sucha. Pozostałość wysuszono, stosując P2O5 i KOH, uzyskując 0,93 g (43%) dwuchlorowodorku N-[(3,4-dihydro-2H-pirano[2,3-b]pirydynylo-2)metylo]N'-(i,4,5,a-tetrahydro-2-pirymidynylo)-i,3-propanodwuaminy. 2-propanolan (2:i). Jonowodzian; temperatura topnienia I43,3°C (związek 2).

Przykład 5.

Mieszaninę 0,0i mola związku pośredniego i i 0,03i5 mola N-2-pirymidynylo-i,3propanodwuaminy poddawano mieszaniu w temperaturze I00°C przez 90 minut. Mieszaninę oczyszczono najpierw przez dwukrotną krótką chromatografię na otwartej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl2/(CH3OH/NH3) 9/i), i następnie przez HPLC (eluent: CH₂Cl2/(CH3OH/NH.3) 9/i). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przeprowadzono do roztworu soli kwasu etanodiowego (2:i) w C2H5OH, uzyskując 0,43 g (i2%) (±)-N-(3,4-dihydro-2H-pirano[2,3-b]-pirydynylo-2)metyIo]-N'-2-pirymidynyIo-1,3-propanodwuaminy, szczawianu N-tlenku (2:i). jednowodzian; temperatura topnienia I08,0°C. (związek 3).

Przykład 6.

Mieszaninę 0,0053 mola związku pośredniego 6 i 0,0i05 mola N-2-pirymidynyloi,3-propanodwuaminy poddawano mieszaniu w temperaturze IQ0°C przez 2 godziny. Mieszaninę oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5), i następnie przez HPLC (eluent: heksan CH₂Cl2/(CH3OH/NH3) 5/4,5/0,5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość oczyszczano dalej przez chromatografię kolumnową NH2 KROMASIC I.D.: 2,5 cm iniekcji 9x0,i g JOUR (i5 pm) rozpuszczonej w I0 ml eluentu (eluent: ClfCf/CH/OH 96,5/3,5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (30 ml) i przeprowadzono do soli kwasu etanodiowego (2:5). Osad odfiltrowano i wysuszono w próżni, uzyskując 0,4 g (i4%) (R 104542); temperatura topnienia I85,2°C szczawianu (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-pirano (3,2-c)-pirydynylo-2)metylo]-N'-2-pirymidynylo-i,3-propanodwuaminy (5:2) (związek 4).

Nr zw.	Nr przy- kła- du	=ai-a£=a3-a₄-	Q	Dane fizyczne
1	2	3	4	5
1	3	=N-CH=CH-CH=	22	3HCl/H₂O/ 2-propanolan (2:1) tt. 119,3^OC

177 516

1	2	3	4	⁵ 1
			n ~\	2HC1/H2O/
2	4	=N-CH=CH-CH=	Ό 1	2-propanolan (2:1) tt. 143,3°C
			H
			N—,	(COOH)2(2:1)
3	5	=(N O)-CH=CH-CH=		/H2O
			W	tt. 108,0°C
			-H	(COOH)2(5:2)
4	6	=CH-CH=N-CH=
				tt. 185,2°C
			n y^SCH3	3HC1/2H2O/
5	3	=N-CH=CH-CH=		2-propanolan (2:1) 0 tt. 234,2°C
			-V)	(COOH)₂(1:1)
6	3	=N-CH=CH-CH=
				tt. 174,9°C
			22	3HC1.7/2H₂O/
7	3	=N-CH=CH-CH=
		tt. 165,9°C
			N-CN	(COOH)2<3:2)
8	3	=N-CH=CH-CH=	II -C-NH-C₃H₇	tt. 153,4°C

Przykład farmakologiczny

Przykład 7.

Fragmenty tętnic podstawnych pobranych od świń (znieczulonych pentobarbitalem sodowym) umieszczono w sposób odpowiedni dla rejestracji naprężenia izometrycznego w kąpielach narządowych. Preparaty utrzymywano w kąpieli w roztworze Krebsa-Henseleita. Roztwór utrzymywano w temperaturze 37°C i gazowano mieszaniną 95% O2 - 5% CO2. Preparaty naciągano aż do uzyskania stabilnego naprężenia podstawowego, wynoszącego 2 g.

Spowodowano skurcz preparatów, stosując serotoninę (3 x 10-7 M). Zmierzono odpowiedź na dodanie serotoniny, po czym serotoninę wypłukano. Postępowanie to powtarzano aż do uzyskania stabilnych odpowiedzi. Następnie do kąpieli narządowej dodawano związek badany i mierzono skurcz preparatu. Odpowiedź skurczową wyrażano jako odsetek mierzonej uprzednio odpowiedzi na serotoninę.

177 516

W tabeli 3 przedstawiono stężenie IC₅₀ związków o wzorze (I).

Tabela 3

Nr związku	IC₅₀(M)
	7,’ x
2	’,3 x W⁷
3	3,4 x Κ)'⁷
5	2,6 x O-
6	’,2 x KU

D. Przykłady preparatów

Termin „składnik czynny” (A.I.), stosowany w poniższych przykładach, odnosi się do związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalnej kwasowej soli addycyjnej lub stereochemicznej postaci izomerycznej.

Przykład 8. Krople do stosowania doustnego

500 gramów A.I. rozpuszczono w 0,5 ’ kwasu 2-hydroksypropanowego i ’,5 l glikolu polietylenowego w temperaturze 60 - 80°C. Po schłodzeniu mieszaniny do temperatury 30 - 40°C, dodano 35 l glikolu polietylenowego i mieszaninę starannie zmieszano. Następnie dodano roztwór ’750 g soli sodowej sacharyny w 2,5 l oczyszczonej wody i, mieszając, dodano 2,5 l zapachu kakaowego i glikol polietylenowy w ilości niezbędnej dla uzyskania końcowej objętości wynoszącej 50 l, uzyskując roztwór kropli do stosowania doustnego, zawierający ’0 mg/ml A.I.. Powstały roztwór rozlano do odpwiednich pojemników.

Przykład 9. Roztwór do stosowania doustnego gramów 4-hydroksybenzoesanu metylowego i ’ g 4-hydroksybenzoesanu propylowego rozpuszczono w 4 l wrzącej oczyszczonej wody. W 3 l tego roztworu rozpuszczono najpierw ’0 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiolowego, a następnie 20 g A.I.. Ten ostatni roztwór połączono z pozostałą częścią pierwszego roztworu i ’2 l ’,2,3-propanotriolu, po czym do mieszaniny dodano 3 l 70% roztworu sorbitu. 40 g soli sodowej sacharyny rozpuszczono w 0,5 l wody, po czym dodano 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Ten ostatni roztwór połączono z poprzednim, dodano wodę w ilości niezbędnej dla uzyskania końcowej objętości wynoszącej 20 l, uzyskując roztwór do stosowania doustnego, zawierający 5 mg składnika czynnego na łyżeczkę do herbaty (5 ml). Powstały roztwór rozlano do odpowiednich pojemników.

PrzykladlO. Kapsułki

Zmieszano energicznie 20 g A.I., 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu i ’,2 g stearynianu magnezowego. Powstałą mieszaninę rozlano następnie do ’000 odpowiednich kapsułek z utwardzonej żelatyny, zawierających po 20 mg składnika czynnego.

Przykład ’’. Tabletki powlekane

Wytwarzanie rdzenia tabletki ’00 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi starannie zmieszano, po czym nawilżono, stosując roztwór 5 g soli sodowej siarczanu dodecylowego i ’0 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Mieszaninę, stanowiącą mokry proszek, przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano ’00 g celulozy mikrokrystalicznej i 500 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość starannie wymieszano, po czym prasowano w tabletki, uzyskując ’0000 tabletek, zawierających po ’0 mg składnika czynnego.

Powlekanie

Do roztworu ’0 g metylocelulozy w 75 ml denaturowanego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w ’50 ml dwuchlorometanu. Następnie dodano 75 ml dwuchlorometanu i 2,5 ml L2.3-propanotriohi. ’0 g glikolu polietylenowego roztopiono i rozpuszczono w 75 ml dwuchlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do poprzedniego, po czym dodano 2,5 g oktadekanianu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny środka barwiącego, po czym całość poddano homogenizacji. W ten sposób uzyskaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletkowe w urządzeniu do powlekania.

177 516

Przykład 12. Roztwór do wstrzyknięć

1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylowego i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylowego rozpuszczono w około 0,5 l wrzącej wody do wstrzyknięć. Po schłodzeniu do temperatury około 50°C dodano, mieszając, 4 g kwasu mlekowego, 0,05 glikolu propylenowego i 4 g A.I.. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzyknięć w ilości niezbędnej dla uzyskania końcowej objętości wynoszącej 1 l, uzyskując roztwór zawierający 4 mg/ml A.I.. Roztwór wyjałowiono poprzez filtrację (USP - Farmakopea Stanów Zjednoczonych - XVII str. 811) i rozlano do jałowych pojemników.

Przykład 13 .Czopki g A.I. rozpuszczono w roztworze 3 g kwasu 2,3-dihydrobutanodiowego w 25 ml glikolu polietylenowego 400. Stopiono razem 12 g substancji powierzchniowo czynnej (SPAMU i trójglicerydów (Witepsol 555® w ilości niezbędnej dla uzyskania końcowej objętości wynoszącej 300 g. Tę ostatnią mieszaninę wymieszano starannie z roztworem poprzednim. W ten sposób uzyskaną mieszaninę wlewano do form w temperaturze 37 - 38°C w celu uzyskania 100 czopków, zawierających po 30 mg/ml A.I..

Przykład 14. Roztwór do wstrzyknięć

Wymieszano starannie 60 g A.I. i 12 g alkoholu benzylowego, po czym dodano olej sezamowy w ilości niezbędnej dla uzyskania końcowej objętości wynoszącej 1 l, uzyskując roztwór zawierający 60 mg/ml A.I.. Roztwór wyjałowiono i rozlano do jałowych pojemników.

177 516

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowy związek, pochodna dihydropiranopirydyny, o właściwościach naczyniozwężających, o wzorze (I) —Alk¹—N—Alk²—N—Q (I), a4

R^l w którym ai-a₂=a₃-a₄= stanowi rodnik dwuwartościowy o wzorze:

=N-CH=CH-CH= (a) =CH-N=CH-CH= (b) =C-CH=N-CH= (c) =CH-CH=CH-N= (d)

R¹ stanowi atom wodoru lub grupa C_U)alkilowa; R² stanowi atom wodoru lub grupa Ci-alkilowa; R³ stanowi atom wodoru lub grupa C,_-alkilowa; Alk stanowi grupa C^alkilenowa;

Alk² stanowi grupa C₂.nalkilenowa;

Q stanowi rodnik o wzorze

N-R⁴ (aa).

N-R⁵

I

R⁶ (bb).

(gg).

(ii).

/

R¹³ (dd).

w którym:

R⁴ stanowi atom wodoru lub grupa cyjanowa;

R⁵ stanowi atom wodoru lub grupa Ci^alkilowa; R6 stanowi atom wodoru lub grupa C^alkilowa; wartość q wynosi 1 lub 2;

m 516

Ri stanowi atom wodoru lub grupa C^alkilowa;

R²¹ i R²² stanowią, niezależnie od siebie, atom wodoru lub grupa C,.₆alkilotiowa, jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, N-tlenek lub stereochemiczna postać izomeryczna.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 i R2 stanowi atom wodoru, a Alk² stanowi grupa 1,3-propylenowa.
3. Związek według zastrz. 1, w którym „=a1-a2=a₃-a4=” stanowi rodnik dwuwartościowy o wzorze (a) lub (c).
4. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej:

N - [(3,4-dihydro-2H-pirano [2,3 -b] -pirydynylo-2)metylo] -N' -2-pirymidynvlo-1,3 -propanodwuaminę;

N-[(3,4-dihydro-2H-pirano[2,3-b]-pirydynylo-2)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodwuaminę;

N-tlenek N- [(3,4-dihydro-2H-pirano [2,3 -bPpirydyny lo-2)metylo] -N'-2-pirym idynylo-13propanodwuaminy;

N- [(3,4-yiyyyro-(2H)-pirnyo(3,2lC)pirydyyylo-2)metylo]-N' -2-pirymidy nylo-1,3 -propanodwuaminę;

N-[(3,4-yiyyyro-2Hlpirnyo[2,3-b]lpirydnyylo-2)metylo]-N'-[2-(metylotio)-4-pirnmidyyylo]1,3-propayodwunmioę;

N-[(3,4-yiyndyo-2Hlpirnyo[2,3-b]-piryyynylo-2)metylo]-N'-2-pirydynylo-1,3lpropnyodwUl aminę, i

NlCyjay[[-N-[3l[|3,4-yihydIΌ-2Hlpirnyυ[2,3-b--piryyyyydo-2)-metylo]a^m^no]propydojlN'propyloguanidynę; jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, N-tlenek lub stereochemiczna postać izomeryczną.
5. Środek farmaceutyczny zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i składnik czynny, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera terapeutycznie skuteczna ilość dihnyropirayopiryyyyy o wzorze I,

R³ a₂ —A!k^l-N-AUr-N-Q (I),

Ί ^{1 1} © 2 R² R^l w którym =αl-a-^:=α--a4^:= stanowi rodnik dwuwartościowy o wzorze:

^N-CH^H-C^ (a) =CH-N=CH-CH= (b) =C-CH=N-CH= (_C) =CH-CH=CH-N= dd)

R1 stanowi atom wodoru lub grupa C^alkilowa; R2 stanowi atom wodoru lub grupa C,-alkilowa; Ε'¹ stanowi atom wodom lub grupa C,-alkilowa; Alk stanowi grupa C1_₅alkilenowa;

Alk2 stanowi grupa C225alkileyowa;

Q stanowi rodnik o wzorze

177 516 (dd).

Ν' ,13 w którym

R⁴ stanowi atom wodoru lub grupa cyjanowa;

R⁵ stanowi atom wodoru lub grupa C,.₆alkilowa;

R⁶ stanowi atom wodoru lub grupa C_M,alkilowa; wartość q wynosi 1 lub 2;

R¹³ stanowi atom wodoru lub grupa C_U)alkilowa;

R²¹ i R²² stanowią, niezależnie od siebie, atom wodoru lub grupa C^alkilotiowa, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, N-tlenku lub stereochemicznej postaci izomerycznej.
6. Sposób wytwarzania dihydropiranopirydyny o wzorze (I),

Alk —N—Alk^-—N—Q (I), w którym =ai-a2=a₃-a4= stanowi rodnik dwuwartościowy o wzorze:

=N-CH=CH-CH= (a) =CH-N=CH-CH= b)) =C-CH=N=CH= (c) =CH-CH=CH-N= (d)

Ri stanowi atom wodoru lub grupa C^alkilowa;

R2 stanowi atom wodoru lub grupa C^alkilowa;

R³ stanowi atom wodoru lub grupa C^alkilowa;

Alki stanowi grupa C^alkilenowa;

Alk2 stanowi grupa C2.i₅alkilenowa;

Q stanowi rodnik o wzorze

N-R⁴ _N.

(aa).

N-R³ \\ // (gg).

R⁶

-(\ // WN—⁷ (ϋ).

/

R¹³ (dd).

w którym

R4 stanowi atom wodoru lub grupa cyjanowa;

R5 stanowi atom wodoru lub grupa C_b6alkilowa;

177 516

R⁶ stanowi atom wodoru lub grupa Ci^alkilowa;

wartość q wynosi 1 lub 2;

R1³ stanowi atom wodoru lub grupa (©-alkilowa;

R²1 i R²² stanowią, niezależnie od siebie, atom wodoru lub grupa C^alkilotiowa, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, N-tlenku lub stereochemicznej postaci izomerycznej, znamienny tym, że

a) poddaje się reakcji awiązek pośredni o wzoize (Π), wktótym =ai-a₂=ai-a4=, R¹', IR², R³, Alki i aiw4 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem pośrednim o wzorze (IIl), w którym Q ma wyżej podane znaczenie, a Wi stanowi chemicznie czynna grupa πdszceepialną;

'^al

Ί

23,

-AIk‘-N—AllT-N-H + (Π)

W¹—Q (HI) (D

b) redukcySnie N-alkiluje kię pochodą aminową n wzorow zYT), w k)ó tym R\ R², Alk2 i Q mają wyżej podane znaczenie za pomocą aldehydu o wzorze (V), w którym „^ai-ap-Łb-a.;©., i R3 mają wyżej podane znaczenie, Alk'3 stanowi bezpośrednie wiązanie lub grupa Cl-4alkilenoka;

O

U

Alk²—C—H

H-N-All^-N-ę R² R‘

-- © (VD redukcyjne N-alkilowanie

c) poddaje skj je akęjó związek pośrkdni o wzorze zYize w któtym „^ai- a₂=ai-a4=”, R³ i Alki mają wyżej podane znaczenie, a W4 stanowi chemicznie czynna grupa odszczepialną, ze związkiem pośrednim o wzorze (VI), w którym Ri r2, Alk2 i Q mają wyżej podane znaczenie

Η-Ν-Α3?-Ν-ς i i ,

R² R (VI) (D lub ewentualnie przeprowadza się związek o wzorze (I) w inne związki o wzorze (I) z zastosowaniem reakcji transformacji grupy ftinkcyjnej, a następnie', w razie potrzeby, przeprowadza się związki o wzorze (I) w postać soli poprzez traktowanie farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, lub, przeciwnie, przeprowadza się postacie soli w postać wolnej zasady lub wolnego kwasu poprzez traktowanie, odpowiednio, kwasem lub zasadą, i/lub wytwarza się ich stereochemicznie izomettyczne postacie.