PL179008B1 - Nowy zwiazek, podstawiona aryloksyalkilodwuamina o dzialaniu naczyniozwezajacym, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania podstawionej aryloksyalkilodwuaminy. PL PL - Google Patents

Nowy zwiazek, podstawiona aryloksyalkilodwuamina o dzialaniu naczyniozwezajacym, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania podstawionej aryloksyalkilodwuaminy. PL PL

Info

Publication number
PL179008B1
PL179008B1 PL94313081A PL31308194A PL179008B1 PL 179008 B1 PL179008 B1 PL 179008B1 PL 94313081 A PL94313081 A PL 94313081A PL 31308194 A PL31308194 A PL 31308194A PL 179008 B1 PL179008 B1 PL 179008B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
hydrogen
alkyl
formula
independently
Prior art date
Application number
PL94313081A
Other languages
English (en)
Other versions
PL313081A1 (en
Inventor
Lommen Guy R E Van
Bruyn Marcel F L De
Piet T B P Wigerinck
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL313081A1 publication Critical patent/PL313081A1/xx
Publication of PL179008B1 publication Critical patent/PL179008B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

1 . Nowy zwiazek, podstawiona aryloksyalkilodwuamina o dzialaniu naczyniozwezajacym o wzorze (I) w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe C1-6-alkilowa, R3 oznacza grupe C1-6-alkilowa, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa, atom chlorowca, grupe C1-6-alkoksylowa, grupe aryioksylowa, grupe arylometoksylowa, grupe C2-6-alkenylowa, C2-6-alkinylowa, grupe C 1 -6 alkilo-S-, grupe C1-6-alkiIo-(S=O )-, grupe C1-6-alkilokarbo- nylowa, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe C 1 -6-alkilowa lub C1-6-alkoksylowa, albo R3 i R4 tworza razem dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH- (a) -X-CH=CH- (f) -(CH2)n- (b )-O-(CH2),-Y (g) -(CH2)m -X- (c) -Y-(CH2),-O- (h) -X-(CH2)m - (d) -(CH2)t-Z- (i) -CH=CH-X- (e) -Z-(CH2)t- (j) przy czym w tych dwuwartosciowych rodnikach jeden lub dwa atomy wodoru m oga byc podstawione grupa C1-6-alkilowa, grupa C1-6-alkilokarbonylowa lub grupa C 1-6-alkilo-S-(O)-, kazdy X niezaleznie od siebie oznacza -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR8-, wartosc n wynosi 3 lub 4, kazdy Y oznacza niezaleznie od siebie -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR8-, wartosc m wynosi 2 lub 3, kazdy Z oznacza niezaleznie od siebie -O-C(O)-, -C(O )-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -O-S(O)2-. w artosc t wynosi 1 lub 2, R8 oznacza atom wodoru, grupe C1-6-alkilowa, grupe C1-6-alkilokarbonylowa lub C1-6-alkilo-S(O)- R5 i R6 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe C1-6-alkilowa, grupe C1-6-alkoksy- lowa, grupe aryioksylowa lub arylometoksylowa, PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, podstawiona aryloksyalkilodwuamina o działaniu naczyniozwężającym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania podstawionej aryloksyalkilodwuaminy. Związki według wynalazku są szczególnie użyteczne w zapobieganiu i/lub leczeniu zaburzeń związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń, zwłaszcza zapobieganiu i/lub leczeniu migreny.
Migrena nie jest chorobą śmiertelną; cierpi naniąjedna osoba na dziesięć. Głównym objawem migreny jest ból głowy; do innych objawów należą wymioty i światłowstręt. Przez wiele lat w leczeniu migreny najpowszechniej stosowano alkaloidy sporyszu, które wykazująjednak pewne objawy niepożądane. Niedawno wprowadzono nowy lek przeciwmigrenowy - pochodną tryptaminy, a mianowicie sumatryptan. Autorzy niniejszego wynalazku stwierdzili, że nowe podstawione pochodne aryloksyalkilodwuaminowe sąagonistami receptora 5HT15 mogą zatem być stosowane w leczeniu zaburzeń związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń, zwłaszcza w leczeniu migreny.
W Arzneimittel-Forschung, 25, 1404 (1975), opisano działanie antynoradrenergiczne niektórych pochodnych guanidynowych i amidynowych, m.in. N-[2-[2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino]etylo]guanidyny.
W EP-0511072 opisano pochodne 2-aminopirymidyno-4-karboksamidu o ogólnym wzorze (A) jako antagonistów receptorów aj-adrenergicznych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze
(I) ich farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne i ich stereochemiczne postacie izomeryczne; w których
R1 i R2 stanowią, niezależnie od siebie, atom wodoru lub grapa C].6alkilowa;
R3 stanowi grupa C].6alkilowa, hydroksylowa, cyjanowa, atom chlorowca, grupa C(.6alkiloksylowa, aryloksylowa, arylometoksylowa, C2^alkenylowa, C2.6alkinylowa, C^alkilo-S-, C । _6alkilo(S=Ó)-, C ] _6-alkilokarbonylowa;
179 008
R4 stanowi atom wodoru, chlorowca, grupa hydroksylowa, C].6-alkilowa lub C].6-alkiloksylowa; lub też R3 i R4 tworzą razem dwuwartościowy rodnik o wzorze
-CH=CH-CH=CH- (a) -X-CH=CH- (f)
-(CH2)n- (b) -O-(CH2)t-Y (g)
-(CH2)m-X- (c) -Y-(CH2)t-O- (h)
-X-(CH2)m- (d) -(CH2)t-Z- (i)
-CH=CH-X- (e) -Z-(CH2)t- (j)
przy czym w tych rodnikach dwuwartościowych jeden lub dwa atomy wodoru mogą być podstawione grupą C^-alkilową, grupą C1.6-alkilokarbonylową lub grupą C1.6-alkilo-S-(O)-;
każdy X stanowi, niezależnie od siebie, -0-, -S-, -S-(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR8-;
wartość n wynosi 3 lub 4;
każdy Y stanowi, niezależnie od siebie, -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR8-;
wartość m wynosi 2 lub 3;
każdy Z stanowi, niezależnie od siebie, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -O-S(O)2-;
wartość t wynosi 1 lub 2;
R8 stanowi atom wodoru, grupa C ^-alkilowa, grupa C].6-alkilokarbonylowa lub C) 6-alkilo-S(O)-;
R51 R6 stanowią, niezależnie od siebie, atom wodoru, chlorowca, grupa hydroksylowa, C].6-alkilowa, C].6-alkiloksylowa, aryloksylowa lub arylometoksylowa;
R7 stanowi atom wodoru;
Alk1 stanowi grupa C2.5-alkanodwuilowa; Alk2 stanowi grupa C2.l5-alkanodwuilowa; Q stanowi rodnik o wzorze 9 1 N-- R N-=r\^ R —\ (aa) ~Z ζΐ/ 'N— R10 N—R1 R11 R16 N — N^/R22 N—N -Cl. ,,1/1 2 N — (bb) —Z -J ,14 (cc) 3 \ A l15 20 38 Ν=Λ (ee) —Z N (ff) Ά- 26 (hh) —/ n R24 „27
179 008
R30
(nn)
R w którym
R9 stanowi atom wodoru, grupa cyjanowa, grupa aminokarbonylowa lub C].6-alkilowa;
R10 stanowi atom wodoru, grupa C ^-alkilowa, C3.6-alkenylowa, C3.6-alkinylowa, C3.6-cykloalkilowa lub aryloC].6-alkiłowa;
R11 stanowi atom wodoru lub grupa C].6-alkilowa, lub
R10 i R11 tworzą razem dwuwartościowy rodnik o wzorze -(CH2)4- lub -(CH2)5- albo piperazynę, podstawioną ewentualnie grupą C ^-alkilową;
R12, R13, R14, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R36, R37 i R38 stanowią, niezależnie od siebie, atom wodoru, grupa hydroksylowa, atom chlorowca, grupa C^-alkilowa, C^ałkiloksylowa, aryloksylowa, Cj.6alkilotiowa, cyjanowa, aminowa, mono- lub d^Cj-g-alkilojaminowa, mono- lub di(C3.6-cykloalkilo)aminowa, aminokarbonylowa, Cj.6-alkiloksykarbonyloaminowa, C^-alkiloammokarbonyloaminowa, piperydynylowa, pirohdynylowa;
R15, R181 R35 stanowią, niezależnie od siebie, atom wodoru, grupa C^alkilowa, C|.6alkilokarbonylowa lub aryloC1.6alkilowa;
wartość q wynosi 1, 2 lub 3;
r16 j Ri 7 stanowią atomy wodoru lub też reszty te, wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą-C(O)-;
wartość r wynosi 2 lub 3;
R30 i R31 stanowią atomy wodoru lub też reszty te, wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą -C(O)-;
R32 stanowi atom wodoru, atom chlorowca lub grupa C].6alkilowa;
R33 stanowi atom wodoru, a R34 stanowi grupa hydroksylowa;
lub też R33 i R34 tworzą razem dwuwartościowy rodnik o wzorze -(CH2)3- lub -(CH2)4-, podstawiony ewentualnie grupą C|.6-alkiIową; natomiast grupę arylową stanowi grupa fenylowa, ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, atomem chlorowca, grupą Cj^-alkilową lub C , _6-alkiloksy Iową.
Wszystkie związki o wzorze (I) uważa się za nowe, z wyjątkiem:
(a) N-[2-[2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino]etylo]guanidyny, i (b) związków o wzorze (I), w których R3 stanowi grupa metoksylowa, etoksylowa lub izopropylowa; R4 stanowi atom wodoru; R5 stanowi atom wodoru; R6 stanowi atom chloru, fluoru lub grupa metylowa; R7 stanowi atom wodoru; R2 stanowi atom wodoru lub grupa metylowa; R1 stanowi atom wodoru; Alk1 stanowi grupa 1,2-etanodwuilowa lub 1,3-propanodwuilowa; Alk2
179 008 stanowi grupa 1,2-etanodwuilowa lub 1,3-propanodwuilowa; Q stanowi rodnik o wzorze (bb), w którym R12 stanowi atom wodoru, a R13 stanowi grupa 4-aminokarbonyłowa.
Niektóre spośród związków o wzorze (I) istnieją również w postaciach tautomerycznych. Postacie te są objęte zakresem niniejszego wynalazku, mimo że nie zostały wyraźnie wskazane w powyższym wzorze.
W powyższych definicjach termin „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; „grupa C ^alkilowa” oznacza nasyconą resztę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, takąjak np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, oraz ich izomery o rozgałęzionym łańcuchu; „grupa C3.6alkenylowa” oznacza resztę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą jedno wiązanie podwójne i 3 do 6 atomów węgla, taką, jak np. grupa 2-propenylowa, 3-butenylowa, 2-butenylowa, 2-pentenylowa, 3-pentenylowa, 3-metylo-2-butenylowa itp.; przy czym atom węgla grupy C3.6alkenylowej, przyłączony do atomu azotu, jest, korzystnie, nasycony, „grupa C2.6alkenylowa” oznacza grupę C3.6alkenylową i jej niższe homologi, np. grupę etenylową; grupa C3.6alkinylowa oznacza resztę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą jedno wiązanie potrójne i 3 do 6 atomów węgla, taką, jak np. grupa 2-propynylowa, 3-butynylowa, 2-butynylowa, 2-pentynylowa, 3-pentynylowa, 3-heksenylowa itp.; przy czym atom węgla rodnika C3.6alkinylowego, przyłączony do atomu azotu, jest, korzystnie, nasycony; „C2.6alkinylowa” oznacza grupę C3.6alkinylowąi jej niższe homologi, np. grupę etynylową; „grupa C3.6cykloalkilowa” oznacza ogólnie grupy: cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową i cykloheksylową; „grupa C2.5alkanodwuilowa” oznacza nasyconą dwuwartościową resztę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, taką jak np. grupa 1,2-etanodwuilowa, 1,3-propanodwuilowa, 1,4-butanodwuilowa, 1,5-pentanodwuilowa, i tym podobne; „grupa C2.|5ałkanodwuilowa” oznacza nasyconą dwuwartościową resztę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 2 do 15 atomów węgla, takąjak np. grupa 1,2-etanodwuilowa, 1,3-propanodwuilowa, 1,4-butanodwuilowa, 1,5-pentanodwuilowa, 1,6-heksanodwuilowa, 1,7-heptanodwuilowa, 1,8-oktanodwuilowa, 1,9-nonanodwuilowa, 1,10-dekanodwuilowa, 1,11-undekanodwuilowa, 1,12-dodekanodwuilowa, 1,13-tridekanodwuilowa, 1,14-tetradekanodwuiIowa i 1,15-pentadekanodwuilowa, i ich izomery o rozgałęzionym łańcuchu. Termin ,,C(O)” oznacza grupę karbonylową.
Farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne, wspomniane powyżej, stanowią terapeutycznie czynne nietoksyczne kwasowe sole addycyjne, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć. Można je, korzystnie, wytwarzać, traktując postać zasadową odpowiednimi kwasami, na przykład kwasami nieorganicznymi, takimi jak m.in. kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas solny, bromowodorowy itp.; kwas siarkowy, azotowy, fosforowy itp.; lub kwasami organicznymi, takimi jak m.in. kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropanowy, 2-oksopropanowy, etanodiowy, propanodiowy, butanodiowy, (Z)-2-butenediowy, (E)-2-butenediowy, 2-hydroksybutanodiowy, 2,3-dihydroksybutanodiowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanotrójkarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzosulfonowy, cykloheksanoamidosulfonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i tym podobne. Odwrotnie, postać soli można przeprowadzić w postać wolnej zasady poprzez traktowanie alkaliami.
Termin „sól addycyjna” obejmuje również wodziany i postacie z dodatkiem rozpuszczalnika, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć. Przykłady takich postaci stanowiąnp. wodziany, alkoholany itp.
Stosowany powyżej termin „postacie stereochemicznie izomeryczne” oznacza wszystkie możliwe postacie izomeryczne, które związki o wzorze (I) mogą posiadać. O ile nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, nazwa chemiczna związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, przy czym mieszanina zawiera wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Konkretnie, centra stereogeniczne mogą wykazywać konfigurację R lub S; rodniki C2.6alkenylowe mogą wykazywać konfigurację E
179 008 lub Z. Stereochemicznie izomeryczne postacie związków o wzorze (I) są oczywiście objęte zakresem niniejszego wynalazku.
R1 stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa metylowa, najkorzystniej R1 stanowi atom wodoru;
R2 stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa metylowa, najkorzystniej R2 stanowi atom wodoru;
R3 stanowi, korzystnie, grupa C ^alkilowa, hydroksylowa, C].6alkiloksylowa, arylometoksylowa, najkorzystniej R3 stanowi grupa metylowa, etylowa, hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa lub fenylometoksylowa;
R4 stanowi, korzystnie, atom wodoru, grupa C|.6alkilowa lub C^alkiloksylowa, najkorzystniej R4 stanowi atom wodoru lub C|.6alkiloksylowa, najkorzystniej R4 stanowi atom wodoru lub grupa metoksylowa lub też
R31R4 razem tworzą, korzystnie, dwuwartościowy rodnik o wzorze (a), (b), (e), (f), (g) lub (h);
każdy X stanowi, korzystnie, O lub S, najkorzystniej każdy X stanowi O;
każdy Y stanowi, korzystnie, O lub S, najkorzystniej każdy Y stanowi O;
każdy Z stanowi, korzystnie, -O-C(O)-; -C(O)-O-;
R8 stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa C^alkilowa;
najkorzystniej
R8 stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa metylowa;
R5 stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa Cj.6alkilowa, najkorzystniej R3 stanowi atom wodoru lub grupa metylowa;
R6 stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa C ^alkilowa, najkorzystniej R6 stanowi atom wodoru lub grupa metylowa;
Alk1 stanowi, korzystnie, grupa C2.3alkanodwuilowa, najkorzystniej Alk1 stanowi grupa 1,2-etanodwuilowa, 1,2-propanodwuilowa lub 1,3-propanodwuilowa;
Alk2 stanowi, korzystnie, grupa C2.6alkanodwuilowa, najkorzystniej Alk2 stanowi grupa 1,3-propanodwuilowa lub 1,4-butanodwuilowa;
Q stanowi, korzystnie, rodnik o wzorze (aa), (bb) lub (dd);
R9 stanowi, korzystnie, atom wodoru, grupa cyjanowa, aminokarbonylowa lub metylowa, najkorzystniej, R9 stanowi atom wodoru lub grupa cyjanowa;
R10 stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa Cj.6alkilowa, najkorzystniej, R10 stanowi atom wodoru, grupa metylowa lub etylowa;
R11 stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa C^alkilowa, najkorzystniej, R11 stanowi atom wodoru lub grupa metylowa;
R121 R13 korzystnie stanowią, niezależnie od siebie, atom wodoru, grupa hydroksylowa, atom chlorowca lub grupa metylowa, najkorzystniej, zarówno R12, jak i R13 stanowi atom wodoru lub R12 stanowi atom wodoru, a R13 stanowi grupa hydroksylowa;
R14 stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa hydroksylowa, najkorzystniej R14 stanowi atom wodoru;
R15 stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa fenylometyIowa, najkorzystniej R13 stanowi atom wodoru;
wartość q wynosi, korzystnie, 2;
korzystnie, zarówno R16, jak i R17 stanowi atom wodoru;
R18 stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa fenylometylowa, najkorzystniej R18 stanowi atom wodoru;
R19 stanowi, korzystnie, atom wodoru, chlorowca lub grupa metylowa, najkorzystniej, R19 stanowi atom wodoru lub chlorowca;
R20 i R21 korzystnie stanowią, niezależnie od siebie, atom wodoru, chlorowca lub grupa metylowa, najkorzystniej, zarówno R20, jak i R21 stanowi atom wodoru lub chlorowca;
179 008
R22 i R23 korzystnie stanowią niezależnie od siebie, atom wodoru, grupa hydroksylowa, atom chloru lub grupa metylowa, najkorzystniej, zarówno R22, j ak i R23 stanowi atom wodoru lub R22 stanowi atom wodoru, a R23 stanowi grupa hydroksylowa;
R23 i R24 korzystnie stanowią niezależnie od siebie, atom wodoru, grupa hydroksylowa, atom chlorowca lub grupa metylowa, najkorzystniej, zarówno R24, jak i R25 stanowi atom wodoru lub R24 stanowi atom wodoru, a R23 stanowi atom chloru;
r26 j p27 korZyStnie stanowią niezależnie od siebie, atom wodoru, atom chlorowca, grupa Cj^alkiloksylowa, C].6alkilotiowa, aminowa, lub mono- lub di(C].6alkilo)aminowa; korzystnie R26 stanowi atom wodoru, chloru, grupa metylotiowa lub aminowa, a R27 stanowi atom wodoru;
R28 i R29 korzystnie stanowią niezależnie od siebie, atom wodoru, atom chlorowca, grupa C ^alkilowa, najkorzystniej R28 i R29 stanowią atom wodoru lub chloru;
wartość r wynosi, korzystnie, 2;
korzystnie, zarówno R30, jak i R31 stanowi atom wodoru;
R32 stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa metylowa, najkorzystniej, R32 stanowi atom wodoru; a grupę arylową stanowi, korzystnie, grupa fenylowa.
Szczególne związki o wzorze (I) stanowiątakie związki o wzorze (I), w których R3 stanowi grupa C^alkilowa, hydroksylowa, C^alkoksylowa, aryloksylowa, arylometoksylowa, C2.6alkenylowa, C2.6alkinylowa; jedna z reszt R4, R5 i R6 stanowi atom wodoru, a pozostałe niezależnie od siebie stanowią atom wodoru, atom chlorowca, grupa hydroksylowa, C].6alkilowa lub C^alkiłoksylowa; Q stanowi rodnik 7 (aa), (bb), (cc), (dd), (ee), w którym R38 stanowi atom wodoru, (ff), (gg), (hh), (ii), Gj), (kk) lub (11).
Inne szczególne związki o wzorze (I) stanowiątakie związki o wzorze (I), w których R3 i R4 stanowią razem rodnik dwuwartościowy o wzorze
-CH=CH-CH=CH- (a) -X-CH=CH- (f)
-(CH2)n- (b) -O-(CH2)t-Y (g)
-(CH2)m-X- (c) -Y-(CH2)t-O- (h)
-X-(CH2)m- (d) -(CH2)t-Z- (i)
-CH=CH-X- (e) -Z-(CH2)t- G)
przy czym w tych rodnikach dwuwartościowych jeden lub dwa atomy wodoru mogą być podstawione grupąC ^alkilową, C1.6alkiiokarbonylowąlub C].6alkilosulfoksylową natomiast X, Y, Z, m, n i t są zdefiniowane tak, jak to określono w zastrz. 1, a Q stanowi rodnik o wzorze (aa), (bb), (cc), (dd), (ee), w którym R38 stanowi atom wodoru, (ff), (gg), (hh), (ii), Gj), (kk) lub (11).
Interesujące związki stanowiątakie związki o wzorze (I), w których zarówno R1, jak i R2 stanowi atom wodoru.
Interesującą podgrupę związków stanowią związki o wzorze (I), w których R3 i R4 nie tworzą razem rodnika dwuwartościowego i w których R3 stanowi grupa C ^alkilowa, hydroksylowa, C].6alkiloksylowa lub arylometoksylowa, szczególnie grupa metylowa, hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa i fenylometoksylowa.
Dalsze interesujące związki stanowią takie związki o wzorze (I), w których R4 stanowi atom wodoru, C^alkilowa lub C1_6alkiloksylowa, natomiast R5 stanowi atom wodoru lub grupa C].6alkiloksylowa.
Szczególne związki stanowią takie związki o wzorze (I), w których Q stanowi rodnik o wzorze (aa), (bb) lub (dd), zwłaszcza (bb) lub (dd).
Szczególnie interesujące związki stanowiątakie związki, w których Q stanowi rodnik o wzorze (bb), natomiast R9 i R10 stanowi atom wodoru.
Inną grupę szczególnie interesujących związków stanowią takie interesujące związki, w których Q stanowi rodnik o wzorze (dd), w którym wartość q wynosi 2, R16 i R17 stanowią atomy wodoru i R18 stanowi atom wodoru.
Inną interesującą podgrupę związków stanowiątakie związki o wzorze (I), w których R3 i R4 tworzą razem dwuwartościowy rodnik o wzorze (a), (b), (e), (f), (g) lub (h);
Szczególne związki stanowią takie związki o wzorze (I), w których Q stanowi rodnik o wzorze (aa), (bb) lub (dd), zwłaszcza (bb) lub (dd).
179 008
Szczególnie interesujące związki stanowią takie związki, w których Q stanowi rodnik o wzorze (bb), natomiast R12 i R13 stanowi atom wodoru.
Inną grupę szczególnie interesujących związków stanowią takie związki o wzorze (I), w których Q stanowi rodnik o wzorze (dd), wartość q wynosi 2, R15 i R16 stanowią atomy wodom i R17 stanowi atom wodom.
Korzystne związki stanowią:
N-[2-(2,3-dwumetoksyfenoksy)etylo]-N'-2-pirymidynylo-l,3-propanodwuamina; 2-[2-[[3-(2-pirymidynyloamino)propylo]amino]etoksy]fenol; N-[2-(2,3-dwumetoksyfenoksy)etylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodwuamina; N-[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodwuamina; N-[2-(2-etoksyfenoksy)etylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodwuamina; N-[2-(3-metoksyfenoksy)propylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodwuamina; N-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodwuoksynylo-5)oksy]etylo]-N-2-pirymidynylo-1,3-propanodwuamina; N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodwuoksynylo-5)oksy]etylo]-N'-2-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodwuamina; N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodwuoksynylo-5)oksy]etylo]-N'-2-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidyny lo)-l ,4-butanodwuamina; N-[2-[(1 -naftaleny loksy)ety lo]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodwuamina; ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub stereochemiczne postacie izomeryczne.
Związki o wzorze (I) można, ogólnie, wytwarzać, poddając reakcji dwuaminę o wzorze (II) z substratem o wzorze (III), w którym W1 stanowi chemicznie czynna gmpa opuszczająca, taka jak np. atom chlorowca, np. chlom lub bromu; gmpa alko ksy Iowa, np. grupa metoksy Iowa, etoksylowa itp; gmpa aryloksylową, np. fenoksylową itp., gmpa alkilotiowa, np. metylotiowa, etylotiowa itp., gmpa arylotiowa, np. benzenotiowa itp.
We wzorach (II), (III) i wszystkich następnych wzorach R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Alk1 i Alk2, Q, stanowią takie gmpy lub rodniki, jak to zdefiniowano dla wzom (I), jeżeli nie wskazano inaczej.
(II)
Powyższą reakcję można przeprowadzić, mieszając dwuaminę o wzorze (II) z substratem o wzorze (III) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. alkohol, np. etanol itp; węglowodór chlorowcowany, np. trój chlorometan itp. lub eter, np. tetrahydrofuran itp; węglowodór aromatyczny, np. metylobenzen itp. lub ich mieszaninie. Ewentualnie, dla wychwycenia kwasu, który może tworzyć się w przebiegu reakcji, można dodać zasadę, takąjaknp. węglan metalu alkalicznego, np. węglan sodowy lub potasowy; wodorowęglan metalu alkalicznego, np. wodorowęglan sodowy lub potasowy; odpowiednią zasadę organiczną np. Ν,Ν-dwuetyloetanoammę, pirydynę i tym podobne zasady. Szybkość reakcji można zwiększyć poprzez zastosowanie podwyższonej temperatury. Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze powrotu mieszaniny reakcyjnej. Związki o wzorze (I) można również, ogólnie, wytwarzać poprzez redukcyjne N-alkilowanie pochodnej aminowej o wzorze (VI) z odpowiednim aldehydem o wzorze (V), w którym Alk3 stanowi gmpa C|.4alkanodwuilowa.
179 008
Powyższąreakcję przeprowadza się, mieszając substraty o wzorze (V) i (VI) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. alkohol, np. etanol itp; eternp. tetrahydrofuran itp, rozpuszczalnik aromatyczny, np. metylobenzen itp, lub ich mieszaniny. Dla usunięcia wody, wytwarzającej się w przebiegu reakcji, można ewentualnie stosować oddzielacz wody. Powstałą w wyniku reakcji iminę można następnie poddać redukcji chemicznie czynnymi wodorkami, takimi jak np. borowodorek sodowy lub poprzez uwodornienie katalityczne na odpowiednim katalizatorze, takim jak np. pallad osadzony na węglu drzewnym, platyna osadzona na węglu drzewnym, nikiel Raneya itp, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. alkohol, np. metanol, etanol itp., eter np. tetrahydrofuran itp. ester karboksylowy, np. octan etylowy, octan butylowy itp, lub kwas karboksylowy, np. kwas octowy, kwas propanowy itp. Reakcję można ewentualnie przeprowadzić w podwyższonej temperaturze i/lub pod podwyższonym ciśnieniem.
Pośredni aldehyd o wzorze (V) można wytwarzać, poddając redukcji pochodną acylowąo wzorze (IV), w którym Alk3 stanowi grupa zdefiniowana powyżej. Z kolei, halogenek acylowy można wytwarzać, poddając reakcji odpowiednie związki z substratem chlorowcującym, takim jak np. chlorek tionylowy, trójchlorek fosforowy, trójbromek fosforowy, chlorek oksalilowy itp. Tę ostatnią reakcję można przeprowadzić w nadmiarze substratu chlorowcującego lub w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak np. węglowodory chlorowcowane, np. dwuchlorometan, trój chlorometan itp; węglowodory aromatyczne, np. metylobenzen itp; etery; np. tetrahydrofuran, 1,4-oksan itp, lub dipolowe rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dwumetyloformamid, Ν,Ν-dwumetyloacetamid itp. Szybkość reakcji można zwiększyć przez mieszanie i zastosowanie podwyższonej temperatury.
Redukcję halogenku acylowego o wzorze (IV) można np. przeprowadzić przez uwodornienie katalityczne z zastosowaniem katalizatora takiego, jak np. pallad osadzony na węglu drzewnym, pallad osadzony na siarczanie barowym, platyna osadzona na węglu drzewnym itp, w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak np. etery, np. tetrahydrofuran itp.; korzystnie, w mieszaninie z dipolowym rozpuszczalnikiem aprotonowym, takim jak np. N,N-dwumetyloformamid, Ν,Ν-dwumetyloacetamid itp. Można ewentualnie dodać truciznę katalizatora, taką jak tiofen, chinolinian siarki itp. Sekwencję reakcji, rozpoczynającą się od związku pośredniego o wzorze (IV), w wyniku której uzyskuje się związki o wzorze (I), można przeprowadzać bez konieczności zmiany naczyń laboratoryjnych.
Związki o wzorze (I) można również wytwarzać przez N-alkilowanie aminy o wzorze (VI) ze związkiem pośrednim o wzorze (VII), w którym W2 stanowi chemicznie czynna grupa opusz
179 008 czająca, taka jak np. atom chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu; grupa sulfonyloksylowa, np grupa metanosulfonyloksylowa, metylobenzenosulfonyloksylowa itp., w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak ketony, np. 2-butanon itp; etery, np. tetrahydrofuran itp, węglowodory aromatyczne, np. metylobenzen itp, dipolowe rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dwumetyloformamid, Ν,Ν-dwumetyloacetamid, dimetylosulfotlenek itp.
(VII)
Szybkość reakcji można zwiększyć przez mieszanie i ogrzewanie. W celu wychwycenia kwasu, wydzielającego się w przebiegu reakcji, można ewentualnie stosować odpowiednią zasadę, takąjak np. węglan metalu alkalicznego, np. węglan sodowy lub potasowy; wodorowęglan metalu alkalicznego, np. wodorowęglan sodowy lub potasowy, itp; odpowiednią zasadę organiczną, np. Ν,Ν-dwuetyloetanoaminę, pirydynę i tym podobne. Związki o wzorze (I) można przeprowadzać w siebie wzajemnie przez transformację grup funkcyjnych.
Na przykład, związki o wzorze (I), w którym Q oznacza pirymidyny Iową część cząsteczki, można przeprowadzać w ich analogi czterowodorowe znanymi ze stanu techniki sposobami uwodornienia katalitycznego.
Ponadto, związki o wzorze (I), zawierające grupę C2.6alkinyIową lub C2.6alkenyIową można przeprowadzać do odpowiednich związków, zawierających grupę C^alkilową, stosując znane ze stanu techniki sposoby uwodornienia.
179 008
Związki o wzorze (1), zawierające grupę cyjanową można przeprowadzać do odpowiednich związków, zawierających podstawnik aminometylowy, stosując znane ze stanu techniki sposoby uwodornienia.
Związki zawierające podstawnik alkiloksylowy można przeprowadzać do związków zawierających grupę hydroksylową poprzez traktowanie związku alkiloksylowego odpowiednim kwasem, takimjaknp. kwas chlorowcowodorowy, np. bromowodorowy lub borotrójbromek itp.
Związki zawierające podstawnik arylometoksylowy można przeprowadzać do związków zawierających podstawnik hydroksylowy stosując znane ze stanu techniki reakcje debenzylacji, takie jak np. hydrogenoliza.
Związki zawierające podstawnik aminowy można poddawać N-acylowaniu lub N-alkiłowaniu, stosując znane ze stanu techniki sposoby N-acylowania lub N-alkilowania.
Związki zawierające tiopodstawnik można poddawać utlenieniu do odpowiednich pochodnych sulfinylowych.
Niektóre ze wspomnianych powyżej produktów pośrednich są znane ze stanu techniki, inne są nowe i można je wytwarzać stosując sposoby znane ze stanu techniki.
Stosując sposoby znane ze stanu techniki, można otrzymać czyste stereochemicznie izomeryczne postacie związków według wynalazku. Stosując metody fizycznej separacji, takie jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, np. chromatografia cieczowa, można oddzielić diastereoizomery. Enancjomery można oddzielić od siebie wzajemnie, stosując selektywną krystalizację ich soli diastereoizomerycznych za pomocą kwasów aktywnych optycznie. Te czyste stereochemicznie izomeryczne postacie mogą również stanowić pochodne odpowiednich czystych, stereochemicznie izomerycznych postaci odpowiednich substratów, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie. Korzystnie, jeżeli pożądane jest wytworzenie swoistego stereoizomeru, związek wytwarza się, stosując stereospecyficzne sposoby wytwarzania. W sposobach tych, korzystnie, stosuje się substraty czyste enancjomeryczme.
Stereochemicznie izomeryczne postacie związków o wzorze (I) są oczywiście objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne i stereochemiczne postacie izomeryczne wykazują interesujące właściwości farmakologiczne: wykazująaktywność agonistyczną wobec receptorów 5-HT]-podobnych. Związki według niniejszego wynalazku wykazują istotne działanie naczymozwężające. Są one korzystne w leczeniu stanów związanych z rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Na przykład, są one korzystne w leczeniu stanów charakteryzujących się bólami głowy, lub którym towarzyszą bóle głowy, np. klasterowe bóle głowy i bóle głowy z towarzyszącymi zaburzeniami naczyniowymi, zwłaszcza migrena. Związki te są również korzystne w leczeniu niewydolności żylnej i w leczeniu stanów związanych z niedociśnieniem tętniczym. Czynność naczniozwężającą związków o wzorze (I) można określić, stosując test opisany w przykładzie farmakologicznym, w którym serotoninopodobne działanie związków według niniejszego wynalazku badano na tętnicach podstawnych świni. W związku z ich korzystnymi właściwościami farmakologicznymi, związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać w różnych postaciach farmaceutycznych w celu podawania ich pacjentom.
W celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych według wynalazku, skuteczną ilość danego związku, w postaci kwasowej lub zasadowej soli addycyjnej jako składnika czynnego, łączy się w jednorodnej mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, przy czym nośnik ten może występować w wielu postaciach, w zależności od tego, jaka postać preparatu jest korzystna do podawania. Preparaty farmaceutyczne wytwarza się korzystnie, w postaci dawek jednostkowych, odpowiednich, korzystnie, do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego lub poprzez wstrzyknięcie pozajelitowe. Na przykład, w celu wytworzenia preparatów do podawania doustnego można stosować dowolne ze zwykle stosowanych farmaceutycznych środków pomocniczych, takich jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp., w przypadku płynnych preparatów do podawania doustnego, takichjak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub nośniki w postaci stałej, takie jak skrobia, cukry, kaolin, środki zwilżające, wiążące, rozsadzające itp, w przypadku pro
179 008 szków, pigułek, kapsułek i tabletek. Tabletki i kapsułki, z powodu łatwości ich podawania, stanowią najkorzystniejszą postać do podawania doustnego; przy ich wytwarzaniu stosuje się oczywiście nośniki farmaceutyczne w postaci stałej. W preparatach do podawania pozajelitowego nośnik stanowi zwykle wodę jałową przynajmniej w większej części, jakkolwiek może również zawierać inne składniki, np. w celu zwiększenia rozpuszczalności. Na przykład, można wytwarzać roztwory do wstrzyknięć, w których nośnik stanowi roztwór soli fizjologicznej, roztwór glukozy lub mieszanina roztworów soli fizj ologicznej i glukozy. Można również wytwarzać zawiesiny do wstrzyknięć; w tym przypadku stosuje się odpowiednie nośniki płynne, czynniki zawieszające itp. W preparatach odpowiednich do podawania przezskómego nośnik zawiera ewentualnie czynnik zwiększający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi środkami pomocniczymi dowolnego rodzaju, w niewielkiej zawartości procentowej, przy czym te środki pomocnicze nie mogą wykazywać istotnych klinicznie działań niepożądanych względem skóry. Środki pomocnicze mogą ułatwiać podawanie preparatu na skórę i/lub mogą być korzystne przy wytwarzaniu preparatów. Preparaty te można podawać w różny sposób, np. plaster do przezskómego uwalniania leku, maść lub w postaci „spot-on”. Szczególnie korzystne jest wytwarzanie wspomnianych powyżej preparatów farmaceutycznych w postaciach dawek jednostkowych, z powodu łatwości i jednolitości dawkowania. Termin „postać dawek jednostkowych”, stosowany w niniejszym opisie i zastrzeżeniach, odpowiada fizycznie oddzielnym jednostkom, odpowiednima do podawania w postaci dawek jednostkowych, przy czym każda jednostka zawiera z góry określoną ilość składnika czynnego, obliczoną tak, aby wywołać pożądany efekt terapeutyczny, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykłady takich postaci dawek jednostkowych stanowiątabletki (w tym również tabletki z nacięciem lub tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe itp, oraz ich wydzielone wielokrotności.
Związki według wynalazku można zatem stosować jako leki, w stanach związanych z rozszerzeniem naczyń krwionośnych, w szczególności w niedociśnieniu tętniczym, niewydolności żylnej, i w bólach głowy, zwłaszcza w migrenie. Związki według wynalazku zapewniająrównież sposób leczenia zwierząt stałocieplnych, cierpiących na schorzenia związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych, takie jak np. niedociśnienie tętnicze, niewydolność żylna, a szczególnie bóle głowy, zwłaszcza migrena, przez podawanie skutecznej ilości związku o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalnej kwasowej soli addycyjnej lub jej postaci stereoizomerycznej. Na podstawie wyników badań, podanych poniżej, specjaliści są w stanie łatwo określić skuteczną ilość związku. Na ogół uważa się, że ilość skuteczna wynosi od 1 pg/kg do 1 mg/kg masy ciała, korzystnie od 2 pg/kg do 200 pg/kg masy ciała. Korzystne może być podawanie wymaganej ilości leku w dwóch, trzech, czterech lub więcej dawkach podzielonych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Dawki podzielone mogą być wytworzone w postaci dawek jednostkowych, zawierających np. 0,005 do 20 mg, korzystnie 0,1 mg -10 mg składnika czynnego na postać dawki jednostkowej.
Następujące przykłady służą zilustrowaniu wynalazku, natomiast nie stanowią ograniczenia jego zakresu.
Część doświadczalna
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład 1
a) do mieszaniny 2,3-dwumetoksyfenolu (0,097 mola) i węglanu potasowego (0,097 mola) w N,N-dwumetyloacetamidzie (200 ml) dodano 2-bromo-l,l-dwuetoksyetan (0,097 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze 140°C. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość podzielono między 1, Γ-oksybisetan i roztwór NaOH w wodzie. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto ją nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4), prze filtrowano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 23 g (87,7%) l-(2,2-dwuetoksyetoksy)-2,3-dwumetoksybenzenu (związek pośredni 1).
179 008
b) do roztworu związku pośredniego (1) (0,078 mola) w 2-propanonie (200 ml) dodano kwas solny (2N) (125 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze 60°C. Rozpuszczalnik organiczny odparowano. Dodano wodę (300 ml). Mieszaninę ekstrahowano, stosując 1, l'-oksybisetan (3 x 200 ml). Oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 11,6 g (76%) 2-(2,3-dwumetoksyfenoksy)acetoaldehydu (związek pośredni 2).
W podobny sposób wytworzono również:
2-[2-(fenylometoksy)fenoksy]acetoaldehyd (związek pośredni 3);
[2-(metylotio)fenoksy]acetoaldehyd (związek pośredni 4);
[2-(metylosulfmylo)fenoksy]acetoaldehyd (związek pośredni 5);
Przykład 2.
Mieszaninę N-[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]aminopropanonitrylu (0,035 mola) w metanolu (500 ml) poddano uwodornieniu, stosując jako katalizator nikiel Raneya (2 g). Po przeprowadzeniu wychwytu wodoru (2 równoważniki) katalizator odfiltrowano i odparowano filtrat, uzyskując 7,8 g (99,4%) produktu. Próbkę (1,0 g) rozpuszczono w 2-propanolu i przeprowadzono do soli kwasu solnego (1:2). Sól odfiltrowano i wysuszono, uzyskując 0,81 g (60,8%) dwuchlorowodorku N-[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]-1,3-propanodwuaminy.
Przykład 3
a) mieszaninę 8-metoksy-l ,2-benzoksantyny, 2,2-dwutlenku (0,020 mola) w 48% roztworze kwasu bromowodorowego w wodzie (450 ml) mieszano i poddawano powrotowi przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono. Powstały osad odfiltrowano, a filtrat ekstrahowano eterem dwuetylowym. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując: 37,4 g l,2-benzoksantynolu-8,2,2-dwutlenku (94,4%) (związekpośredni 7).
b) mieszaninę związku pośredniego 7 (0,13 mola), 2-bromoetanolu (0,39 mola) i węglanu potasowego (0,015 mola) w 2-propanonie (50 ml) mieszano i poddawano powrotowi przez noc. Mieszaninę schłodzono i powstały osad odfiltrowano. Filtrat odparowano i pozostałość poddano krystalizacji z CH2C12. Osad odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 97,5/2,5). Zebrano oczyszczone frakcje i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując: 3,1 g (9,8%) 2,2 dwutlenku 2-(l,2-benzoksantynyloksy-8)etanolu (związek pośredni 8).
c) N,N-dwuetyloetanoaminę (10 ml) dodawano kroplami do mieszaniny związku pośredniego 8 (0,089 mola) i chlorku metanosulfonylowego (0,13 mola) w 2-propanonie (250 ml), zmieszano i schłodzono na łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2C12. Roztwór organiczny przemyto ją wodnym roztworem kwasu solnego, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji z CH2C12. Osad odfiltrowano i wysuszono (próżnia; 70°C) uzyskując 15,6 g (54,7%) metanosulfonianu (estru) 2,2-dwutlenku 2-(l,2-benzoksantynyloksy-8)etanolu; temperatura topnienia 117°C (związek pośredni 9).
d) mieszaninę związku pośredniego 9 (0,019 mola) w metanolu (250 ml) poddano uwodornieniu , stosując jako katalizator pallad osadzony na węglu drzewnym (2 g). Po przeprowadzeniu wychwytu wodoru (H2) (1 równoważnik) katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano Pozostałość wykrystalizowano z CH3CN. Osad odfiltrowano i wysuszono (próżnia; 60°C), uzyskując 3,1 g (50,6%) metanosulfonianu (estru) 2,2-dwutlenku 2-((3,4-dihydro-l,2-benzoksantynylo-8)oksy]etanolu; temp, topnienia 155°C (związek pośredni 10).
Przykład 4
a) mieszaninę 2,3-dihydro-5-hydroksy-l,4-benzodwuoksyny (0,13 mola), 2-bromo-1,1 -dwuetoksyetanu (0,13 mola) i węglanu potasowego (0,13 mola) w N,N-dwumetyloacetamidzie (250 ml) mieszano przez noc w temperaturze 140°C. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość podzielono między Ι,Γ-oksybisetan i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto ją nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i roz
179 008 puszczalnik odparowano. Pozostały olej poddano krystalizacji z 2,2'-oksybispropanu. Osad odfiltrowano i wysuszono, uzyskując 21 g (60,2%) 5-(2,2-dwuetoksyetoksy)-2,3-dihydro-l,4-benzodwuoksyny; temp, topnienia 73,1°C (związek pośredni 11).
b) 2N kwas solny (125 ml) dodano do roztworu związku pośredniego (R 97.205) (0,078 mola) w 2-propanonie (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze 60°C. Rozpuszczalnik organiczny odparowano (40°C). Dodano wodę (300 ml). Mieszaninę ekstrahowano dwuchlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 13 g (86,66%) [(2,3-dihydro-l,4-benzodwuoksynylo-5)oksy]acetoaldehydu (związek pośredni 12).
Tabela 1
W ten sposób wytworzono:
Nr zw. posr. R3, R4
12 -O-(CH2)2-O-
13 -(CH2)4-
14 -O-CH=CH-
15 -O-(CH2)3-
16 -(CH2)3-O-
17 -C(CH3)=C(CH3)-O-
B. Wytwarzanie związków ostatecznych
Przykład 5
Mieszaninę związku pośredniego 6 (0,03 mola), 2-chloropirymidyny (0,03 mola) i węglanu sodowego (0,03 mola) w etanolu (150 ml) mieszano i poddawano powrotowi przez noc. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez dikalit. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu i mieszaninę tę zakwaszono stosując HCl/2-propanol. Osad odfiltrowano. Filtrat odparowano i pozostałość mieszano w wodzie. Mieszaninę zalkalizowano, stosując NaOH, po czym ekstrahowano Ι,Γ-oksybisetanem. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w ciepłym etanolu (500 ml) i przeprowadzono do soli kwasu etanodiowego (1:2), stosując roztwór kwasu etanodiowego (8 g) w metanolu. Sól odfiltrowano i wysuszono, uzyskując 6,8 g (56,3%) szczawianuN-[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]-N'-2-pirymidynylo-l,3-propanodwuaminy (1:2); temp, topnienia 178,4°C (związek 1).
Przykład 6
Do roztworu związku pośredniego 2 (0,056 mola) w etanolu (200 ml) dodano Ν-2-pirymidynylo-1,3-propanodwuaminę (0,042 mola) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 0°C, stosując lodową łaźnię solną. Dodano borowodorek sodowy (0,059 mola) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C, a następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano niewielką ilość wody i rozpuszczalnik odparowano w temperaturze 40°C. Pozostałość podzielono między dwuchlorometan i wodę. Warstwę organicznąoddzielono, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i roz
179 008 puszczalnik odparowano. Pozostały olej (13 g) oczyszczono poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostały olej (8 g) rozpuszczono w 2-propanonie i przeprowadzono do soli kwasu etanodiowego (1:1). Osad odfiltrowano i wykrystalizowano z metanolu. Osad odfiltrowano i wysuszono, uzyskując 6,7 g (37,8%) szczawianu N-[2-(2,3-dwumetoksyfenoksy)etylo]-N'-2-pirymidynylo-l,3-propanodwuaminy (1:1); temperatura topnienia200,0°C (związek 2).
Przykład 7
a) mieszaninę związku pośredniego 3 (0,117 mola) i Ν-2-pirymidynylo-1,3-propanodwuaminę (0,087 mola) w etanolu (500 ml) mieszano przez 45 minut w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 0°C (lodowa łaźnia solna). Dodano borowodorek sodowy (0,125 mola) w jednej porcji i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Dodano wody i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość podzielono pomiędzy l,l'-oksybisetan i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wykrystalizowano z 2-propanolu i wysuszono, uzyskując 7,7 g (23,4%) N-[2-[2-(fenylometoksy)fenoksy]etylo]-N'-2-pirymidynylo-l,3-propanodwuaminy; temperatura topnienia: 90,l°C (związek 3).
b) mieszaninę związku (97232) (0,02 mola) w metanolu (250 ml) poddano uwodornieniu, stosując jako katalizator 10% pallad na węglu aktywowanym (2 g). Po przeprowadzeniu wychwytu wodoru (1 równoważnik) katalizator odfiltrowano. Filtrat odparowano. Pozostałość rozpuszczono w etanolu i przeprowadzono do soli kwasu solnego (1:2), stosując HCl/2-propanol. Sól odparowano i wysuszono, uzyskując 4,8 g (66,4%) dwuchlorowodorku 2-[2-[[3-(2-pirymidynyloamino)propylo]amino]etoksy]fenolu; temperatura topnienia 166,4°C (związek 4).
Przykład 8
Mieszaninę l-bromo-3-(2-metoksyfenoksy)propanu (0,020 mola), N-2-pirymidynylo-l,3-propanodwuaminy (0,020 mola) i węglanu potasowego (0,03 mola) w Ν,Ν-dwumetyloacetamidzie (50 ml) mieszano przez 48 godzin w temperaturze 70°C. Rozpuszczalnik odparowano. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostały olej oczyszczono poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/(CH3OH/N H3) 95/5). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (5 g) rozpuszczono w 2-propanonie i przeprowadzono do soli kwasu etanodiowego (1:1). Osad odfiltrowano i wykrystalizowano z metanolu. Osad odfiltrowano i wysuszono, uzyskując 3,41 g produktu. Frakcję tę poddano rekrystalizacji z metanolu. Osad odfiltrowano i wysuszono, uzyskując 3,3 g (40,6%) szczawianu N-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-N'-2-pirymidynylo-1,3-propanodwuaminy (1:1); temperatura topnienia: 186,3°C (związek 5).
Przykład 9
Mieszaninę związku 2 (0,0135 mola) i dwuwodzianu kwasu etanodiowego (0,0135 mola) w 2-metoksyetanolu (300 ml) poddano uwodornieniu w temperaturze 80°C, stosując jako katalizator 10% pallad na węglu aktywowanym (2 g) w obecności 4% roztworu tiofenu (2 ml). Po przeprowadzeniu wychwytu wodoru (2 równoważniki) katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Frakcję tę poddano krystalizacji z metanolu. Osad odfiltrowano i wysuszono, uzyskując 2,56 g (36,7%) szczawianu N-[2-(2,3-dwumetoksyfenoksy)etylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodwuaminy (1:2); temperatura topnienia: 181,1°C (związek 6).
Przykład 10
N-2-pirymidynylo-l,3-propanodwuaminę (0,05 mola) dodano do roztworu związku pośredniego 12 (0,067 mola) w etanolu (200 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 0°C, stosując lodową łaźnię
179 008 solną. Dodano borowodorek sodowy (0,070 mola) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C, a następnie przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano niewielką ilość wody i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość podzielono między dwuchlorometan i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostały olej oczyszczono poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostały olej rozpuszczono w 2-propanonie i przeprowadzono do soli kwasu etanodiowego (1:2). Osad odfiltrowano i wykrystalizowano z metanolu. Osad odfiltrowano i wysuszono, uzyskując 6 g (23,5%) szczawianu N-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodwuoksynylo-5)oksy]etylo]-N'-2-pirymidynylo-l,3-propanodwuaminy (1:1); temperatura topnienia: 213,2°C (związek 7).
Przykład 11
Mieszaninę 5-(3-chloropropoksy)-2,3-dihydro-l,4-benzodwuoksyny (0,017 mola), Ν-2-pirymidynylo-l,3-propanodwuaminy (0,026 mola) i tlenku wapniowego (5 g) w tetrahydrofuranie (150 ml) mieszano przez noc w temperaturze 160°C (zbiornik ciśnieniowy). Mieszaninę schłodzono, przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 2,66 g szczawianu N-[3-[(2,3-dihydro-l,4-benzodwuoksynylo-5)oksy]propylo]-N'-2-pirymidynylo-l,3-propanodwuaminy (1:1) (36,0%); temperatura topnienia: 200,2°C (związek 8).
Przykład 12
Związek 7 (0,0078 mola) i dwuwodzian kwasu etanodiowego (0,0078 mola) rozpuszczono w ciepłej mieszaninie 2-metoksyetanolu (200 ml) i wody (100 ml). Roztwór ten poddano uwodornieniu w temperaturze 80°C, stosując jako katalizator 10% pallad na węglu aktywowanym (2 g) w obecności 4% roztworu tiofenu (1 ml). Po przeprowadzeniu wychwytu wodoru (2 równoważniki) katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Mieszaninę poddano krystalizacji z metanolu. Osad odfiltrowano i wysuszono, uzyskując 0,8 g produktu. Frakcję tę poddano rekrystalizacji z mieszaniny metanol/woda (5/1). Osad odfiltrowano i wysuszono, uzyskując 0,5 g (13,7%) szczawianu N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodwuoksynylo-5)oksy]etylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodwuaminy (2:3); temperatura topnienia: 231,1°C (związek 9).
Przykład 13
[Fenoksy-l-(l-metyloetylo)metyleno]cyjanamid (0,019 mola) dodano do roztworu N-[(2,3-dihydro-l,4-benzodwuoksynylo-5)oksy]etylo]-l,4-propanodwuammy (0,019 mola) w metanolu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 dni w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostały olej oczyszczono poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 90/10). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostały olej (2,9 g) wykrystalizowano z CH3CN. Osad odfiltrowano i wysuszono, uzyskując: 2,4 g (34,9%) N-cyjano-N-[3-[[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodwuoksynylo-5)oksy]etylo]amino]propylo]-N'-( 1 -metyloetylo)guanidyny; temperatura topnienia 120,6°C (związek 10).
Przykład 14
Mieszaninę związku 10 (0,003 mola) w kwasie solnym w 2-propanolu (10 ml) i metanolu (50 ml) mieszano i poddawano powrotowi przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z CH3CN. Osad odfiltrowano i wysuszono, uzyskując: 0,53 g (39,1 %) dwuchlorowodorku N-[[[3-[[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodwuoksynylo-5)oksy]etylo]amino]propylo]amino][(l-metyloetylo)amino]metyleno]mocznika; temperatura topnienia 155,0°C (związek 11).
W ten sposób wytworzono.
179 008
Tabela 2
Zw. nr Nr prz. Alk1 R3 R4 R6 Dane fizyczne
1 5 (CH2)2 O-CH3 H tt. 178,4°C/-2(COOH)2
2 6 (CH2)2 o-ch3 3-O-CH3 tt. 200,0oC/<COOH)2
3 7a (CH2)2 O-CHj-CsHj H tt 90,l°C
4 7b (CH2)2 OH H tt. 166,4°C/-2 HC1
5 8 (CH2)3 o-ch3 H tt. 186,3°C/<COOH)2
12 6 CH(CH3)CH2 o-ch3 H tt. 167,9°C/2HC1
13 6 (CH2)2 ch3 H tt. 204,8°C/(COOH)2
14 6 (CH2)2 o-ch2ch3 H tt. 160,3°C/2 (COOH)2
15 6 (CH2)2 o-ch3 5-CH3 tt. 197,2°C/<COOH)2
16 8 (CH2)2 co-ch3 H tt 179,0°C/(COOH)2
17 6 (CH2)2 s-ch3 H tt. 217,6°C/(COOH)2
18 8 (CH2)2 CN H tt. 185,1°C/(COOH)2
19 6 (CH2)2 so-ch3 H tt. 177,7°C/2 (COOH)2
20 8 (CH2)2 Br H tt 198,2°C/(COOH)2
Tabela 3
Zw. nr Nr prz. Alk' R3 R4 R6 Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6
6 9 (CH2)2 o-ch3 H tt. 181,l°C/2 (COOH)2
21 9 (CH2)2 ch3 H tt. 170,3°C/ 2 HC1
22 9 (CH2)2 o-ch3 H tt. 159,l°C/-2 (COOH)2
23 9 (CH2)2 o-ch2-ch3 H tt. 168,l°C/2 (COOH)2
24 9 (CH2)2 o-ch3 5-CH3 tt. 182,8°C/-2 (COOH)2
25 9 (CH2)2 OH H tt. 185,4°C/2 HC1
179 008
Tabela 3 (ciąg dalszy)
1 2 3 4 5 6
26 9 (CH2)3 o-ch3 H tt. 155,1°C/-2(COOH)2
27 9 (CH2)2 co-ch3 H tt. 150,6°C/-2 (COOH)2 1/2 H2O
28 9 (CH2)2 CN H tt. 188,6°C/3/2 (COOH)2
Tabela 4
Zw. nr Nr prz. R3, R4 Alk1 Alk2 Dane fizyczne
7 10 -O-(CH2)2-O- (CH2)2 (CH2)3 tt. 213,2°C/· (COOH)2
29 10 -O-(CH2)2-O- (CH2)2 (ch2)4 tt. 210,l°C (COOH)2
30 10 -O-(CH2)2-O- (CH2)2 (CH2)2 tt 204,1°C (COOH)2
31 10 -CH=CH-CH=CH- (CH2)2 (CH2)3 tt. 227,6°C (COOH)2
32 10 -(CH2)4- (CH2)2 (CH2)3 tt. 229,9°C/· (COOH)2
33 10 -O-CH=CH- (CH2)2 (CH2)3 tt. 223,3°C/· (COOH)2
34 10 -O-(CH2)3- (CH2)2 (CH2)3 tt. 206,6°C/· (COOH),
8 11 -O-(CH2)2- (CH2)3 (CH2)3 tt 200,0°C/· (COOH)2
35 10 -S-CH=CH- (CH2)2 (CH2)3 tt. 227,2°C/· (COOH)2
36 10 -(CH2)3-O- (ch2)2 (CH2)3 tt. 67,8°C
37 10 -(ch2)3-0- (CH2)2 (CH2)3 tt. 219°C/ (COOH)2
38 10 -C(CH3)=C(CH3)-O- (CH2)2 (CH2)2 tt. 87,1°C/
39 11 -(CH2)2-S(O)2-O- (CH2)2 (CH2)3 tt. 207,5°C/· (COOH)2
Tabela 5
179 008
Zw. nr Nr prz. r3,r4 Alk' Alk2 Dane fizyczne
9 12 -O-(CH2)2-O- (CH2)2 (CH2)3 tt. 231,l°C/3/2 (COOH)2
40 12 -O-(CH2)2-O- (CH2)2 (CH2)4 tt. 193,7°C/-2 (COOH)2
41 12 -O-(CH2)2-O- (CH2)2 (CH2)2 tt. 213,5°C/-2 (COOH)2
42 12 -CH=CH-CH=CH- (CH2)2 (CH2)3 tt. 221,3°C/ 2 (COOH)2
43 12 -(CH2)4- (CH2)2 (CH2)3 tt. 205,6°C/°2 (COOH)2
44 12 -O-(CH2)3- (CH2)2 (CH2)3 tt. 230,8°C/3/2 (COOH)2
45 12 -O-CH=CH- (CH2)2 (CH2)3 2(COOH)2
46 12 -O-(CH2)2-O- (CH2)3 (CH2)3 tt. 205,5°C/· 2 (COOH)2
47 12 -O-(CH2)3-O- (CH2)2 (ch2)3 tt. 191,1°C/ 2 (COOH)2
48 12 -C(CH3)=C(CH3)O (CH2)2 (CH2)3 tt. 194,0°C/-2 (COOH)2
Tabela 6
O-(CH2)2 -NH-(CH2 >3 -NH-Q
Zw. nr Nr prz. R3, R4 Q Dane fizyczne
10 13 -O-(CH2)2-O- N-CN ——nh-ch(ch3)2 tt. 181,1°C/ 2 (COOH)2
11 14 -O-(CH2)2-O- O II N-C-NH2 Ii —L---NH-CH(CH3)2 tt. 155,0°C/2HCl
C. Przykładfarmakologiczny
Przykład 15
Fragmenty tętnic podstawnych pobranych od świń (znieczulonych pentobarbitalem sodowym) umieszczono w sposób odpowiedni dla rejestracji naprężenia izometrycznego w kąpielach narządowych. Preparaty utrzymywano w kąpieli w roztworze Krebsa-Henseleita. Roztwór utrzymywano w temperaturze 37°C i gazowano mieszaniną 95% O2-5% CO2. Preparaty naciągano aż do uzyskania stabilnego naprężenia podstawowego, wynoszącego 2 g.
Spowodowano skurcz preparatów, stosując serotoninę (3 x 10'7M). Zmierzono odpowiedź na dodanie serotomny, po czym serotoninę wypłukano. Postępowanie to powtarzano aż do uzyskania stabilnych odpowiedzi.
Następnie do kąpieli narządowej dodawano związek badany i mierzono skurcz preparatu. Odpowiedź skurczową wyrażono jako odsetek mierzonej uprzednio odpowiedzi na serotoninę. Najniższe stężenie czynne definiowano jako stężenie, w którym uzyskuje się odpowiedź o wartości 50% odpowiedzi na serotonię.
W tabeli 7 przedstawiono najniższe stężenie czynne związków o wzorze (1).
179 008
Najniższe stężenie czynne definiowano jako stężenie, w którym uzyskuje się odpowiedź o wartości 50% odpowiedzi na serotonię.
W tabeli 7 przedstawiono najniższe stężenie czynne związków o wzorze (I).
Tabela 7
Związek nr Najniższe stężenie czynne (M)
1 1 · 10'6
2 3· 10'7
4 1 10'6
6 1 10'6
7 3 10'7
9 3 · 10’8
10 3 10‘7
11 1 · 10‘7
16 1 10'7
17 1 10’6
18 1 · 10’6
19 1 10'6
20 1 10‘7
21 1 10'6
22 1 · 10’6
23 3 10'7
25 1 · 10’6
26 3 10’7
27 1 10
29 1 10‘6
31 3 10’8
32 3 10’7
35 3 · 10’7
36 3-10’8
38 1 10’6
39 1 10’6
40 3 W6
44 1 · 10'6
45 3 10’7
47 1 10
48 1 10’6
D. Przykłady preparatów
Termin „składnik czynny” (A.I.), stosowany w poniższych przykładach, odnosi się do związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalnej kwasowej soli addycyjnej lub stereochemicznej postaci izomerycznej.
179 008 twór 1750 g soli sodowej sacharyny w 2,51 oczyszczonej wody i, mieszając, dodano 2,51 zapachu kakaowego i glikol polietylenowy w ilości niezbędnej dla uzyskania końcowej objętości wynoszącej 501, uzyskując roztwór kropli do stosowania doustnego, zawierający 10 mg/ml A.I.. Powstały roztwór rozlano do odpowiednich pojemników.
Przykład 17: Roztwór do podawania doustnego gramów 4-hydroksybenzoesanu metylowego i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylowego rozpuszczono w 41 wrzącej oczyszczonej wody. W 31 tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego, a następnie 20 g A.I.. Ten ostatni roztwór połączono z pozostałą częścią pierwszego roztworu 11211,2,3-propanotriolu, po czym do mieszaniny dodano 3 170% roztworu sorbitu. 40 g soli sodowej sacharyny rozpuszczono w 0,5 1 wody, po czym dodano 2 ml esencj i malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Ten ostatni roztwór połączono z poprzednim, dodano wodę w ilości niezbędnej dla uzyskania końcowej objętości wynoszącej 20 1, uzyskując roztwór do stosowania doustnego, zawierający 5 mg składnika czynnego na łyżeczkę do herbaty (5 ml). Powstały roztwór rozlano do odpowiednich pojemników.
Przykład 18: Kapsułki
Zmieszano energicznie 20 g A.I., 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu 11,2 g stearynianu magnezowego. Powstałą mieszaninę rozlano następnie do 1000 odpowiednich kapsułek z utwardzonej żelatyny, zawierających po 20 mg składnika czynnego.
Przykład 19: Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletki
100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi starannie zmieszano, po czym nawilżono, stosując roztwór 5 g soli sodowej siarczanu dodecylowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Mieszaninę, stanowiącą mokry proszek, przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 500 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość starannie wymieszano, po czym prasowano w tabletki, uzyskując 10000 tabletek, zawierających po 10 mg składnika czynnego.
Powlekanie
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml denaturowanego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dwuchlorometanu. Następnie dodano 75 ml dwuchlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego roztopiono i rozpuszczono w 75 ml dwuchlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do poprzedniego, po czym dodano 2,5 g oktadekamanu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny środka barwiącego, po czym całość poddano homogenizacji. W ten sposób uzyskaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletkowe w urządzeniu do powlekania.
Przykład 20: Roztwór do wstrzyknięć
1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylowego i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylowego rozpuszczono w około 0,5 1 wrzącej wody do wstrzyknięć. Po schłodzeniu do temperatury około 50°C dodano, mieszając, 4 g kwasu mlekowego, 0,05 glikolu propylenowego 14 g A.I.. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzyknięć w ilości niezbędnej dla uzyskania końcowej objętości wynoszącej 11, uzyskując roztwór zawierający 4 mg/ml A.I.. Roztwór wyjałowiono poprzez filtrację (USP - Farmakopea Stanów Zjednoczonych - XVII str. 811) i rozlano do jałowych pojemników.
Przykład 21: Czopki g A.I. rozpuszczono w roztworze 3 g kwasu 2,3-dihydrobutanodiowego w 25 ml glikolu polietylenowego 400. Stopiono razem 12 g substancji powierzchniowo czynnej (Span®) i trójglicerydów (Witepsol 555®) w ilości niezbędnej dla uzyskania końcowej objętości wynoszącej 300 g. Tę ostatnią mieszaninę wymieszano starannie z roztworem poprzednim. W ten sposób uzyskaną mieszaninę wlewano do form w temperaturze 37-38°C w celu uzyskania 100 czopków, zawierających po 30 mg/ml A.I..
Przykład 22: Roztwór do wstrzyknięć
Wymieszano starannie 60 g A.I. i 12 g alkoholu benzylowego, po czym dodano olej sezamowy w ilości niezbędnej dla uzyskania końcowej objętości wynoszącej 1 1, uzyskując roztwór zawierający 60 mg/ml A.I.. Roztwór wyjałowiono i rozlano do jałowych pojemników.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowy związek, podstawiona aryloksyalkilodwuamina o działaniu naczyniozwężającym o wzorze (I)
    (I) w którym
    R11R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę C].6-alkilową
    R3 oznacza grupę C ^-alkilową grupę hydroksylową, grupę cyjanową atom chlorowca, grupę Cj^-alkoksylową grupę aryloksylową grupę arylometoksylową grupę C2.6-alkenylową C2.6-alkinylową grupę C^-alkilo-S-, grupę Cj^-alkiloiS^)-, grupę C^-alkilokarbonylową
    R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową grupę Cl.6-alkilowąlub C].6-alkoksylową albo R3 i R4 tworzą razem dwuwartościowy rodnik o wzorze
    -CH=CH-CH=CH- (a) -X-CH=CH- (f>
    -(CH2)n- (b) -O-(CH2)t-Y (g)
    -(CH2)m-X- (c) -Y-(CH2)t-0- (h)
    -X-(CH2)m- (d) -(CH2)t-Z- (O
    -CH=CH-X- (e) -Z-(CH2)t- (j) przy czym w tych dwuwartościowych rodnikach jeden lub dwa atomy wodoru mogą być podstawione grupą C ^-alkilową grupą C].6-alkilokarbonyIową lub grupą C1.6-alkilo-S-(O)-;
    każdy X niezależnie od siebie oznacza -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)-, -NR8-;
    wartość n wynosi 3 lub 4;
    każdy Y oznacza niezależnie od siebie -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)-, -NR8-;
    wartość m wynosi 2 lub 3;
    każdy Z oznacza niezależnie od siebie -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(0)-NH-, -0-S(0)2-;
    wartość t wynosi 1 lub 2;
    R8 oznacza atom wodoru, grupę Cj.6-alkilową grupę Cj.g-alkilokarbonyłowąlub Cj^-alkilo-S(O)-;
    R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową grupę Cj_6-alkilową grupę C|.6-alkoksylową grupę aryloksylowąlub arylometoksylową R7 oznacza atom wodoru;
    Alk1 oznacza grupę C2.5-alkilenową
    Alk2 oznacza grupę C2.15-alkilenową
    Q oznacza rodnik o wzorze
    179 008
    9 1 Ν--R R R11 R16 N-J Rl? /=%^31 R48 /^^/R22 N—N A.”’A® Ά0 A f <JJ) ~\ /E V_(CH_) K z „33 \NUCH2)ą <”» 35/ '34 S R RJ* 2 /N — (bb) —c —l_^14(cc) 3 \j 20 J ·Ν=\ (ee) -Z N (ff) L9 V // Ν-Ύ \21 2 6 (hh) -Z n (ii) 4 ^^-^R27 S\ 31 /In (kk) -Z -U- R32 (11) r (nn) ^37
    179 008 w którym
    R9 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, grupę aminokarboksylowąlub grupę C].6-alkilową;
    R10 oznacza atom wodoru, grupę C1.6-alkilową, grupę C3.6-alkenylową, C3_6-alkinylową. C3.6-cykloalkilową lub arylo C^^alkilową;
    R11 oznacza atom wodoru lub grupę C ^-alkilową lub
    R10 i R11 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -(CH2)4- lub -(CH2)5- albo piperazynę, ewentualnie podstawiona grupą C ^-alkilową;
    R12, R13, R14, R19, R20, R21, R2 , R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R36, R37 i R38 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C(.6-alkilową, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę mono- lub di(C].6-alkilo)aminową, grupę mono- lub di(C3.6-cykloalkilo)aminową, grupę aminokarbonylową, grupę C].6-alkoksykarbonyloaminową, C].6-alkiloaminokarbonyloaminową, grupę piperydynylową, grupę pirohdynylową;
    R15, R181R35 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, grupę C^-alkilową, C^-alkilokarbonylową lub arylo- C^-alkilową;
    wartość q wynosi 1, 2 lub 3;
    r16 i r17 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru lub wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą-C(O)-;
    wartość r wynosi 2 lub 3;
    R30 i R31 oznaczają atom wodoru albo wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą -C(O)-;
    R32 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę C ^-alkilową;
    R33 oznacza atom wodoru, a R34 oznacza grupę hydroksylową;
    albo R33 i R34 wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -(CH2)3- lub -(CH2)4-, ewentualnie podstawiony grupą C^-alkilową; przy czym grupę arylową stanowi grupa fenylowa, ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, atomem chlorowca, grupą C^-alkilową lub C^^alkoksylową;
    z wyłączeniem (a) N-[2-[2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino]etylo]guamdyny, i (b) związków o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę metoksylową, grupę etoksylową lub izopropylową; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza atom wodoru; R6 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę metylową; R7 oznacza atom wodoru; R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; R1 oznacza atom wodoru; Alk1 oznacza grupę 1,2-etylenowąlub grupę 1,3-propylenową; Alk2 oznacza rodnik o wzorze (bb), w którym R12 oznacza atom wodoru, a R13 oznacza grupę 4-aminokarbonylową, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę C ^-alkilową, grupę hydroksylową, grupę C|.6-alkoksylową, grupę aryloksylową, grupę arylometoksylową, C2.6-alkenyIową, C2.6-alkiny Iową, jeden z podstawników R4, R51R6 oznacza atom wodoru, a pozostałe niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C].6-alki Iową lub grupę C].6-alkoksylową, Q oznacza rodnik o wzorze (aa), (bb), (cc), (dd), (ee), w którym R38 oznacza atom wodoru, (ff), (gg), (hh), (u), (jj), (kk), (11).
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R31R4 tworządwuwartościowy rodnik o wzorze:
    -CH-CH-CH=CH- (a) -X-CH=CH- (f)
    -(CH2)n- (b) -O-(CH2)t-Y (g)
    -(CH2)m-X- (c) -Y-(CH,)t-O- (h)
    -X-(CH2)m- (d) -(CH2)t-Z- (i)
    -CH=CH-X- (e) -Z-(CH2)t- (1) przy czym w tych dwuwartościowych rodnikach jeden lub dwa atomy wodoru mogą być podstawione grupą C ^-alkilową, grupą C,.6-alkilokarbonylową lub grupą C1_6-alkilosulfoksylową; X, Y, Z, m i n mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, w dwuwartościowych rodnikach o wzorze (g) i (h), wartość t wynosi 2, a Q oznacza rodnik o wzorze (aa), (bb), (cc), (dd), (ee), w którym R38 oznacza atom wodoru, (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk) lub (11).
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R1 i R2 oznacza atom wodoru.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest
    N-[2-(2,3-dwumetoksyfenoksy)etylo]-N'-2-pirymidynylo-l,3-propanodwuamina;
    179 008
    2-[2-[[3-(2-pirymidynyloamino)propylo]amino]etoksy]fenol;
    N-[2-(2,3-dwumetoksyfenoksy)etylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodwuamina;
    N-[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodwuamina;
    N-[2-(2-etoksyfenoksy)etylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l ,3-propanodwuamina;
    N-[2-(3-metoksyfenoksy)propylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodwuamina;
    N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksynylo-5)oksy]etylo]-N'-2-pirymidynylo-l ,3-propanodwuamina;
    N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksynylo-5)oksy]etylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodwuamina;
    N-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksynylo-5)oksy]etylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,4-butanodwuamina;
    N-[2-[( 1 -naftalenyloksy)etylo]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodwuamina;
    ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub stereochemiczne postacie izomeryczne.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek o wzorze (I)
    (I) w którym
    R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę C].6-alkilową
    R3 oznacza grupę C^-alkilową grupę hydroksylową grupę cyjanową atom chlorowca, grupę C^-alkoksylową grupę aryloksylową grupę arylometoksylową grupę C2.6-alkenylową C2.6-alkinylową grupę C^-alkilo-S-, grupę C].6-alkilo(S=O)-, grupę C].6-alkilokarbonylową
    R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową grupę C ^-alkilową lub C].6-alkoksylową albo R31 R4 tworzą razem dwuwartościowy rodnik o wzorze
    -CH=CH-CH=CH- (a) -X-CH~CH- (0
    -(CH2)n- (b) -O-(CH2)t-Y (g)
    -(CH2)m-X- (c) -Y-(CH2)t-O- (h)
    -X-(CH2)m- (Φ -(CH2)t-Z- (i)
    -CH=CH-X- (e) -Z-(CH2)t- 0) przy czym w tych dwuwartościowych rodnikach jeden lub dwa atomy wodoru mogą być podstawione grupą Ć]_6-alkilową grupą Ct.6-alkilokarbonylową lub grupą C^-alkilo-S-tO)-;
    każdy X niezależnie od siebie oznacza -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR8-;
    wartość n wynosi 3 lub 4;
    każdy Y oznacza niezależnie od siebie -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR8-;
    wartość m wynosi 2 lub 3;
    każdy Z oznacza niezależnie od siebie -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -O-S(O)2-;
    wartość t wynosi 1 lub 2;
    R8 oznacza atom wodoru, grupę Cj^-alkilową grupę C ^-alkilokarbonyIową lub C,^-alkilo-S(O)-;
    R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową grupę C ^-alkilową grupę C].6-alkoksylową grupę aryloksylową lub arylometoksylową
    179 008
    R7 oznacza atom wodoru; Alk1 oznacza grupę C2.5-alkilenową; Alk2 oznacza grupę C2.15-alkilenową; Q oznacza rodnik o wzorze 9 12 N R R R11 R16 N\L r17 z^j^R38 R^8 \—\ r2 3 -^\2 4 \_(CH ) X -u r33 /% r® (n,m) > V „35/ ' 34 r36 r K K N — (bb) 2° (ee) _/ N (ff) V // Ν~Λ \21 2 6 N-=ą (hh) -/ n (ii) ^-^R27 S\ 1 / /1 3 2 (kk) _/ -11 r32 (11) XN^ (nn) 37
    179 008 w którym
    R9 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową grupę aminokarboksyIową lub grupę C1.6-alkilową
    R10 oznacza atom wodoru, grupę CK6-alkilową grupę C3.6-alkenylową C3.6-alkinylową C3.6-cykloalkilową lub arylo C,.6-alkilową
    R11 oznacza atom wodoru lub grupę C ^-alkilową lub
    R10 i R11 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -(CH2)4- lub -(CH2)5- albo piperazynę, ewentualnie podstawiona grupą C[_6-alkilową
    R12, R13, R14, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R36, R37 i R38 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową atom chlorowca, grupę C^-alkilową grupę cyjanową grupę aminową grupę mono- lub diCC^-alkilojaminową grupę mono- lub di(C3.6-cykloalkilo)aminową grupę aminokarbonylową grupę C^-alkoksykarbonyloaminową C].6-alkiloaminokarbonyloaminową grupę piperydynylową grupę pirolidynylową
    R15, R18 i R35 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, grupę C].6-alkilową C].6-alkilokarbonylową lub arylo-C ^-alkilową wartość q wynosi 1, 2 lub 3;
    R16 i R17 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru lub wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą -C(O)-;
    wartość r wynosi 2 lub 3;
    r3° j p3i oznaCzają atom wodoru albo wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą-C(O)-;
    R32 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę C ^-alkilową
    R33 oznacza atom wodoru, a R34 oznacza grupę hydroksylową albo R33 i R34 wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -(CH2)3- lub -(CH2)4-, ewentualnie podstawiony grupą Ct.6-alkilową przy czym grupę arylową stanowi grupa fenylowa, ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową atomem chlorowca, grupą C]_6-alkilową lub C].6-alkoksylową z wyłączeniem (a) N-[2-[2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino]etylo]guamdyny, i (b) związków o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę metoksylową grupę etoksylową łub izopropylową R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza atom wodoru; R6 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę metylową R7 oznacza atom wodoru; R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową R1 oznacza atom wodoru; Alk1 oznacza grupę 1,2-etylenową lub grupę 1,3-propylenową Alk2 oznacza rodnik o wzorze (bb), w którym R12 oznacza atom wodoru, a R13 oznacza grupę 4-aminokarbonylową ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
  7. 8. Sposób wytwarzania podstawionej aryloksyalkilodwuaminy o wzorze (I)
    w którym
    R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę C]_6-alkilową
    R3 oznacza grupę C^-alkilową grupę hydroksylową grupę cyjanową atom chlorowca, grupę Cj.6-alkoksylową grupę aryloksylową grupę arylometoksylową grupę C2.6-alkenylową C2.6-alkinylową grupę C|.6-ałkilo-S-, grupę Cj.6-alkilo(S=O)-, grupę C|.6-alkilokarbonylową
    179 008
    R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C ^-alkilową lub C].6-alkoksylową; albo R3 i R4 tworzą razem dwuwartościowy rodnik o wzorze
    -CH=CH-CH=CH- (a) -X-CH=CH- (0
    -(CH2)n- (b) -O-(CH2)t-Y (g)
    -(CH2)m-X- (c) -Y-(CH2)t-O- (h)
    -X-(CH2)m- (d) -(CH2)t-Z- (i)
    -CH=CH-X- (e) -Z-(CH2)t- a) przy czym w tych dwuwartościowych rodnikach jeden lub dwa atomy wodoru mogąbyć podstawione grupą Ć,_6-alkilową, grupą C1.6-alkilokarbonylową lub grupą C^-alkilo-S-fO)-;
    każdy X niezależnie od siebie oznacza -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR8-;
    wartość n wynosi 3 lub 4;
    każdy Y oznacza niezależnie od siebie -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR8-;
    wartość m wynosi 2 lub 3;
    każdy Z oznacza niezależnie od siebie -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -O-S(O)2-;
    wartość t wynosi 1 lub 2;
    R8 oznacza atom wodoru, grupę C].6-alkilową, grupę CN6-alkilokarbonylowąlub C,.6-alkilo-S(O)-;
    R51 R6 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C1.6-alkilową, grupę Cj.g-alkoksylową, grupę ary loksy Iową lub arylometoksylową;
    R7 oznacza atom wodoru;
    Alk1 oznacza grupę C2.5-alkilenową; Alk2 oznacza grupę C2.15-alkilenową; Q oznacza rodnik o wzorze 9 N—R N=r\/R 4 (aa) --/ A R10 V2Ar R11 R16 /N^Lr17 Λν ? । (dd) -Z R48 N=7A ,r 22 N—N aX,· R 12 /N~ (bb) -A -1^14(00) 13 \ J R15 20 38 (ee) —/ N -19 V // R N—< \R 21 26 (hh) —/ n (ii) R24 ^R27
    179 008
    (kk) r
    w którym
    R9 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową grupę aminokarboksylowąlub grupę C|.6-alkilową
    R10 oznacza atom wodoru, grupę C1.6-alkilową grupę C3.6-alkenylową C3.6-alkinyIową C3.6-cykloalkilową lub arylo C].6-alkilową
    R oznacza atom wodoru lub grupę C].6-alkilowąlub
    R101R11 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -(CH2)4- lub -(CH2)5- albo piperazynę, ewentualnie podstawiona grupą C ^-alkilową
    R12, R13, R14, R19, R20, R2!, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R36, R37 i R38 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową atom chlorowca, grupę C^-alkilową grupę cyjanową grupę aminową grupę mono- lub di(C|.6-alkilo)aminową grupę mono- lub di(C3.ó-cykloalkilojaminową grupę aminokarbonylową grupę C].6-alkoksykarbonyloaminową Cj^-alkiloaminokarbonyloammową grupę piperydynylową grupę pirolidynylową
    R15, R181R35 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, grupę C].6-alkilową Cj.6-alkilokarbonylową lub arylo- C ^-alkilową wartość q wynosi 1, 2 lub 3;
    r16 i R17 nieza|eżnie od siebie oznaczająatom wodoru lub wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą -C(O)-;
    wartość r wynosi 2 lub 3;
    R30 i R31 oznaczają atom wodoru albo wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą -C(O)-;
    R32 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę C ^-alkilową
    R33 oznacza atom wodoru, a R34 oznacza grupę hydroksylową albo R33 i R34 wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -(CH2)3- lub -(CH2)4-, ewentualnie podstawiony grupą C ^-alkilową przy czym grupę arylową stanowi grupa fenylowa, ewentualnie podstawiona grapą hydroksylową atomem chlorowca, grupą C ^-alkilową lub C].6-alkoksylową z wyłączeniem (a) N-[2-[2-(2-metoksyfenoksy)etyloammo]etylo]guanidyny, i (b) związków o wzorze (I), w którym R3 oznacza grapę metoksylową grapę etoksylową lub izopropylową R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza atom wodoru; R6 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grapę metylową R7 oznacza atom wodoru; R2 oznacza atom wodoru lub grapę metylową R1 oznacza atom wodoru; Alk1 oznacza grupę 1,2-etylenową lub grupę 1,3-propylenową Alk2 oznacza rodnik o wzorze (bb), w którym R12 oznacza atom wodoru, a R13 oznacza
    179 008 grupę 4-aminokarbonylową, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i ich stereochemiczne postacie izomeryczne, znamienny tym, że
    a) związek pośredni o wzorze (II), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Alk1, Alk2, Q mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (III), w którym Q ma wyżej podane znaczenie, a W1 oznacza chemicznie czynną grupę odszczepialną
    (II)
    b) redukuje się pochodną acylową o wzorze (IV), w którym R3, R4, R5, R6 i R7 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, Alk3 oznacza grupę C1.4alkilenowąi otrzymany aldehyd o wzorze (V) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VI), w którym R1, R2 i Alk2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie
    (IV) (V)
    c) aminę o wzorze (VI) poddaje się N-alkilowaniu za pomocą związku pośredniego o wzorze (VII), w którym R3 do R7 i Alk1 mająwyżej zdefiniowane znaczenie, a W2 oznacza chemicznie czynną grupę odszczepialną
    H-N-Alk -N-Q 1 2 1 1
    R R (VI)
    179 008 i ewentualnie związki o wzorze (I) przeprowadza się w inne związki o wzorze (I) za pomocą reakcji transformacji grupy funkcyjnej ; i, jeżeli jest to korzystne, związek o wzorze (I) przeprowadza się w terapeutycznie czynną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem lub, odwrotnie, sól addycyjną z kwasem przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkali i/lub wytwarza się stereochemiczną postać izomeryczną.
PL94313081A 1993-08-19 1994-08-12 Nowy zwiazek, podstawiona aryloksyalkilodwuamina o dzialaniu naczyniozwezajacym, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania podstawionej aryloksyalkilodwuaminy. PL PL PL179008B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93202445 1993-08-19
EP93202444 1993-08-19
PCT/EP1994/002702 WO1995005366A1 (en) 1993-08-19 1994-08-12 Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL313081A1 PL313081A1 (en) 1996-05-27
PL179008B1 true PL179008B1 (pl) 2000-07-31

Family

ID=26133971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94313081A PL179008B1 (pl) 1993-08-19 1994-08-12 Nowy zwiazek, podstawiona aryloksyalkilodwuamina o dzialaniu naczyniozwezajacym, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania podstawionej aryloksyalkilodwuaminy. PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5677310A (pl)
EP (1) EP0714388B1 (pl)
JP (1) JP3659969B2 (pl)
KR (1) KR100345046B1 (pl)
CN (1) CN1066718C (pl)
AT (1) ATE165091T1 (pl)
AU (1) AU682396B2 (pl)
BR (1) BR9407313A (pl)
CA (1) CA2168023C (pl)
CZ (1) CZ39396A3 (pl)
DE (1) DE69409652T2 (pl)
FI (1) FI120145B (pl)
HU (1) HU222275B1 (pl)
IL (1) IL110689A (pl)
NO (1) NO305283B1 (pl)
NZ (1) NZ271994A (pl)
PL (1) PL179008B1 (pl)
RU (1) RU2158126C2 (pl)
SK (1) SK21596A3 (pl)
WO (1) WO1995005366A1 (pl)
ZA (1) ZA946270B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9507288D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Sod Conseils Rech Applic Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors
FR2753967B1 (fr) * 1996-09-27 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de la phenoxyethylamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
RU2007110731A (ru) * 2004-09-23 2008-10-27 Редди Юс Терапевтикс Новые соединения пиримидина, способ их получения и содержащие их композиции
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
EP2205565B1 (en) * 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
MX2010005110A (es) * 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015074064A2 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4593039A (en) * 1984-04-02 1986-06-03 Merck & Co., Inc. 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols
US5231166A (en) * 1988-10-25 1993-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Endothelin
US5399581A (en) * 1990-12-26 1995-03-21 Laragh; John H. Method and compositions for treatment of sexual impotence
FR2675799B1 (fr) * 1991-04-24 1993-12-24 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2697253B1 (fr) * 1992-10-22 1994-12-02 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
FI120145B (fi) 2009-07-15
DE69409652D1 (de) 1998-05-20
FI960722A0 (fi) 1996-02-16
IL110689A (en) 1998-12-27
CN1129935A (zh) 1996-08-28
IL110689A0 (en) 1994-11-11
PL313081A1 (en) 1996-05-27
JP3659969B2 (ja) 2005-06-15
NO960648L (no) 1996-02-19
BR9407313A (pt) 1996-10-08
JPH09502962A (ja) 1997-03-25
CA2168023C (en) 2006-10-24
KR100345046B1 (ko) 2002-12-05
US5801179A (en) 1998-09-01
US5677310A (en) 1997-10-14
RU2158126C2 (ru) 2000-10-27
NZ271994A (en) 1997-06-24
AU7613094A (en) 1995-03-14
CN1066718C (zh) 2001-06-06
SK21596A3 (en) 1997-03-05
EP0714388A1 (en) 1996-06-05
FI960722A (fi) 1996-02-16
DE69409652T2 (de) 1998-10-15
ATE165091T1 (de) 1998-05-15
NO305283B1 (no) 1999-05-03
AU682396B2 (en) 1997-10-02
HU9600349D0 (en) 1996-04-29
HUT73977A (en) 1996-10-28
EP0714388B1 (en) 1998-04-15
NO960648D0 (no) 1996-02-19
HU222275B1 (hu) 2003-05-28
ZA946270B (en) 1996-02-19
CA2168023A1 (en) 1995-02-23
CZ39396A3 (en) 1996-05-15
WO1995005366A1 (en) 1995-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179008B1 (pl) Nowy zwiazek, podstawiona aryloksyalkilodwuamina o dzialaniu naczyniozwezajacym, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania podstawionej aryloksyalkilodwuaminy. PL PL
JP2504879B2 (ja) アゾ―ル誘導体
KR100190300B1 (ko) 선택적 혈관수축제로서[(벤조디옥산,벤조푸란 또는 벤조피란)-알킬아미노]알킬 치환된 구아니딘
PL181385B1 (pl) Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu PL PL PL PL PL PL
JP2001515899A (ja) テトラヒドロガンマ−カルボリン類
Taliani et al. A3 receptor ligands: past, present and future trends
JP2002526545A (ja) α２−アンタゴニストとしての三環性Δ３−ピペリジン類
JPH05222045A (ja) アゾール誘導体
PL177516B1 (pl) Nowy związek,pochodna dihydropiranopirydyny o właściwościach naczyniozwężających, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnej dihydropiranopirydyny
FI113774B (fi) Verisuonia supistavat substituoidut 2,3-dihydro-1,4-dioksinopyridiinit
WO1997000872A1 (en) 1,3,8-triaza- and 3,8-diaza-1-oxaspiro(4,5)decane derivatives
US6025489A (en) Tricyclic pteridinones and a process for their preparation