JP2938492B2 - ２―アミノピリミジノン誘導体 - Google Patents

２―アミノピリミジノン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第4,452,799号、米国特許第4,524,206号およ
び米国特許第4,590,196号において、向精神、精神安定
および鎮静の性質を有するある数の３−ピペラジニル−
1,2−ベンズイソキサゾール類および３−ピペラジニル
−1,2−ベンズイソチアゾール類が記載されている。欧
州特許出願（EP−Ａ）0,196,132号、1986年10月１日発
行およびジューナル・オブ・メディカル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）、28、761−769（1985）には、抗精神
病剤として３−ピペラジニル−1,2−ベンズイソキサゾ
ール類および３−ピペラジニル−1,2−ベンズイソチア
ゾール類が記載されており、そして欧州特許出願（EP−
Ａ）0,135,781号、1985年４月３日発行には、抗精神病
および鎮静の性質を有するを有するある数の３−ピペリ
ジニル−インダゾール誘導が記載されている。他の構造
的に関係する誘導体は、米国特許第4,335,127号および
米国特許第4,485,107号に記載されている。
これらの化合物は、一定不変に２−アミノピリミジノ
ン含有部分で置換されており、そしてある数のそれら抗
ヒスタミン活性を示すという事実により前記化合物と異
なる。
本発明は、式、 式中、 R1は式 の基であり、 R7は水素、C1−C4アルキルまたはハロであり、 ＢはＯ、ＳまたはNR8であり、ここでR8は水素、C1−C
4アルキルまたはAr−C1−C4アルキルであり、 R1が式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の基
である場合ＸはCHであり、 R1が式（ａ−４）の基である場合ＸはＣであるか、あ
るいは R1が式（ａ−２）の基である場合ＸはまたＮであるこ
とができ、 R2は水素またはC1−C6アルキルであり、 AlkはC1−C6アルカンジイルであり、 R3は水素またはC1−C6アルキルであり、 R4は水素、C1−C6アルキル（C1−C6アルキルオキシで
置換されていてもよい）、Ar、ピリジニル、フラニルま
たは５−メチル−２−フラニルであり、 R5は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノカ
ルボニル、Ar−アミノカルボニル、C1−C6アルキルカル
ボニルまたはAr−カルボニルであり、 R6は水素、C1−C6アルキルまたはAr−C1−C6アルキル
であるか、あるいは R5およびR6は一緒になって式 −CH2−CH2− （ｂ−１）、 −CH2−CH2−CH2− （ｂ−２）、 −CH＝CH− （ｂ−３）、 −CH＝Ｎ− （ｂ−４）、 −Ｎ＝CH− （ｂ−５）または −Ｎ＝CH−CH2− （ｂ−６） の二価の基を形成し、ここで前記基（ｂ−１）〜（ｂ−
６）の１つまたは可能ならば２つの水素原子は、各々独
立に、C1−C6アルキルで置換されることができるか、あ
るいは基（ｂ−３）の１つの水素原子はフェニルにより
置換されることができ、 Arの各々は、独立に、１、２または３個の置換基で置
換されていてもよいフェニルであり、ここで前記置換基
の各々は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C1−C6アル
キルオキシ、C1−C6アルキルチオ、メルカプト、アミ
ノ、モノ（C1−C6アルキル）アミノ、ジ（C1−C6アルキ
ル）アミノ、カルボキシル、C1−C6アルキルオキシカル
ボニルおよびC1−C6アルキルカルボニルから選択され
る、 を有する新規な化合物およびその製剤学的に許容されう
る酸付加塩、またはその立体化学的異性体に関する。
本発明は、要約すれば、次の通りである：セロトニン
拮抗および抗ヒスタミンの性質を有する２−アミノ−ピ
リミジノン誘導体。活性成分としてこれらの化合物を含
有する組成物。神経伝達物質の放出に関連する病気およ
び／または疾患に悩む被検体を処置する方法、とくに４
−ビス（アリール）メチレン−１−ピペリジニル基で置
換された２−アミノピリミジノン誘導体で睡眠の疾患に
悩む被検体を処置する方法；および４−アリール−１−
ピペリジニル、４−ベンズアゾリル−１−ピペリジニ
ル、４−ベンズアゾリル−１−ピペラジニルまたは４−
インドリル−１−ピペリジニル、４−ベンゾ［ｂ］フラ
ニル−１−ピペリジニルまたは４−ベンゾ［ｂ］チエニ
ル−１−ピペリジニル基で置換された２−アミノピリミ
ジノン誘導体で精神の病気および／または疾患に悩む被
検体を処置する方法。
R4、R5、R6および／またはR8が水素である式（Ｉ）の
化合物は、それらの互変異性体の形態で存在する。この
ような形態は、上の式中に明瞭に示されていないが、本
発明の範囲内に包含されることを意図する。
上の定義において使用されるとき、ハロはフルオロ、
クロロ、ブロモおよびヨウドを意味する。C1−C4アルキ
ルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状
の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、１−メチ
ルエチル、1,1−ジメチルエチル、プロピル、３−メチ
ルプロピル、ブチルなどを意味する。C1−C6アルキルは
上に定義したC1−C4アルキル、および５〜６個の炭素原
子を有する高級類似体を意味する。C1−C6アルカンジイ
ルは、１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖状もしく
は分枝鎖状の炭化水素基、例えば、1,2−エタンジイ
ル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,5−
ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイルおよびそれらの
分枝鎖状異性体を意味する。
前述の酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成すること
ができる、治療学的に活性な無毒の付加塩の形態を包含
することを意味する。後者は塩基の形態を適当な酸類、
例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、
塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、リン酸など；また
は有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢
酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン
酸、エタンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン
酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテン
ジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、2,3−ジヒ
ドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プ
ロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルスルホン酸、
４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフ
ァミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−
ヒドロキシ安息香酸などの酸で処理することによって便
利に得ることができる。逆に、塩の形態をアルカリの処
理により遊離塩基に転化することができる。
用語酸付加塩は、また、式（Ｉ）の化合物が形成する
ことができる、水和物および溶媒付加の形態を包含す
る。このような形態の例は、例えば、水和物、アルコー
ルなどである。
式（Ｉ）から明らかなように、本発明の化合物は、そ
れらの構造中にいくつかの非対称の炭素原子を有するこ
とがある。これらのキラル中心の各々は、立体化学の記
号ＲおよびＳにより示すことができ、このＲおよびＳの
表記法はピュアー・アンド・アプライド・ケミストリー
（Pure Appl.Chem.）45、11−30（1976）に記載される
ルールに相当する。特記しない限り、化合物の化学的表
示はすべての可能な立体化学的異性体の形態の混合物を
意味し、前記混合物は基本的分子構造のすべてのジアス
テレオマーおよび対掌体を含有する。式（Ｉ）の化合物
の立体化学的異性体の形態は、明らかなように本発明の
範囲内に包含されることを意図する。
ジアステレオマーは物理学的分離法、例えば、選択的
結晶化およびクロマトグラフィーの技術、例えば、向流
分配、液体クロマトグラフィーなどにより分割すること
ができ、そして対掌体はこの分野において知られている
分割法、例えば、それらのジアステレオマー塩を光学的
に活性な酸との選択的結晶化により、あるいはクロマト
グラフィーの技術により、例えば、液状クロマトグラフ
ィーによりキラル相を使用して互いに分割することがで
きる。
純粋な立体化学的異性体の形態は、また、適当な出発
物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導するこ
とができ、ただし反応は立体特異的に起こることを条件
とする。好ましくは、特定の立体異性体を望む場合、前
記化合物は分離の立体選択的方法により合成されるであ
ろう。これらの方法は、対掌体的に純粋な出発物質を有
利に使用するであろう。
式（Ｉ）の化合物の第１下位群は、各記号が次の意味
を有するものを包含する： R1は式（ａ−４）の基でありそしてＸはＣである。
前記第１下位群のうちの特定の化合物は、各記号が次
の意味を有するものを包含する： R2は水素であり；および／または AlkはC2−C4アルカンジイルであり：および／または R3はC1−C4アルキルであり；および／または R4は水素またはC1−C6アルキル（Arで置換されていて
もよい）であり；そよび／または R5は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノカ
ルボニル、Ar−アミノカルボニル、C1−C6アルキルカル
ボニルまたはAr−カルボニルであり；および／または R6はC1−C6アルキルであるか、あるいは R5およびR6は、一緒になって、式（ｂ−１）〜（ｂ−
６）の二価の基を形成することができ、ここで前記基
（ｂ−１）〜（ｂ−６）の１つの水素原子はC1−C6アル
キルにより置換されることができるか、あるいは基（ｂ
−３）の１つの水素原子はフエニルにより置換されるこ
とができ；および／または R7はハロであり；および／または Arの各々は、独立に、１または２個の置換基で置換さ
れていてもよく、置換基の各々は独立にハロ、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C6アル
キルまたはC1−C6アルキルオキシにより置換されていて
もよい。
より特定の化合物は、各記号が次の意味を有するもの
を包含する： R3はメチルであり；および／または R4は水素、C1−C6アルキルまたはフェニルメチルであ
り；および／または R5は水素、C1−C4アルキル、メチルアミノカルボニ
ル、フェニルアミノカルボニル、アセチルまたはフェニ
ルカルボニルであり；および／または R6はC1−C6アルキルであるか、あるいは R5およびR6は、一緒になって、式（ｂ−１）、（ｂ−
２）、（ｂ−３）、（ｂ−５）または（ｂ−６）の二価
の基を形成することができ、ここで前記基（ｂ−３）、
（ｂ−５）および（ｂ−６）の１つの水素原子はメチル
により置換されることができるか、あるいは前記基（ｂ
−３）の１つの水素原子はフェニルにより置換されるこ
とができ；および／または R7はフルオロであり；および／または Arの各々は、独立に、フェニル（ハロまたはC1−C6ア
ルキルオキシで置換されていてもよい）である。
式（Ｉ）の化合物の第１下位群の範囲内の最も興味あ
る化合物は、５−［２−［４−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチレン］−１−ピペリジニル］エチル］−3,
6−ジメチル−２−（メチルアミノ）−４（3H）−ピリ
ミジノンおよびその製剤学的に許容されうる酸付加塩で
ある。
式（Ｉ）の化合物の第２下位群は、各記号が次の意味
を有するものを包含する： R1は式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の基
であり、そして ＸはCHであるか、あるいは R1が式（ａ−２）の基である場合、ＸはＮである。
第２下位群の化合物のうちで特定の化合物は、各記号
が次の意味を有するものを包含する： R2は水素であり；および／または AlkはC2−C4アルカンジイルであり；および／または R3はC1−C4アルキルであり；および／または R4は水素、C1−C6アルキル（Arで置換されていてもよ
い）またはピリジニルであり；および／または R5は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノカ
ルボニル、Ar−アミノカルボニル、C1−C6アルキルカル
ボニルまたはAr−カルボニルであり；および／または R6はC1−C6アルキルであるか、あるいは R5およびR6は、一緒になって、式（ｂ−１）〜（ｂ−
６）の二価の基を形成することができ、ここで前記基
（ｂ−１）〜（ｂ−６）の１つの水素原子はC1−C6アル
キルにより置換されることができるか、あるいは基（ｂ
−３）の１つの水素原子はフェニルにより置換されるこ
とができ；および／または R7は水素またはハロであり；および／または Arの各々は、独立に、１つまたは２つの置換基で置換
されていてもよいフェニルであり、前記置換基の各々
は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルキル
オキシから選択される。
より特定の化合物は、各記号が次の意味を有するもの
を包含する： R3はメチルであり；および／または R4は水素、C1−C6アルキル、フェニルメチルまたはピ
リジニルメチルであり；および／または R5は水素、C1−C6アルキル、メチルアミノカルボニ
ル、フェニルアミノカルボニル、アセチルまたはフェニ
ルカルボニルであり；および／または R6はC1−C6アルキルであり；および／または R5およびR6は、一緒になって、式（ｂ−１）、（ｂ−
２）、（ｂ−３）、（ｂ−５）または（ｂ−６）の二価
の基を形成することができ、ここで前記基（ｂ−３）、
（ｂ−５）および（ｂ−６）の１つの水素原子はメチル
により置換されることができるか、あるいは前記基（ｂ
−３）の１つの水素原子はフェニルにより置換されるこ
とができ；および／または R7はフルオロであり；および／または Arの各々は、独立に、フェニル（ハロまたはC1−C6ア
ルキルオキシにより置換されていてもよい）である。
次の調製において化合物および中間体のあるものの構
造的表示を簡素化するために、R3、R4、R6およびAlkが
式（Ｉ）について上に定義した通りである、２−アミノ
ピリミジノン部分を以後記号Ｌで表す。
式（Ｉ）の化合物は、一般に、式Ｌ−Ｗのアルキル化
剤をピペリジン（Ｘ＝CHまたはＣ）またはピペラジン
（Ｘ＝Ｎ）と反応させることによって調製することがで
きる。式（II）において、Ｗは反応性脱離基、例えば、
ハロ、例えば、クロロ、ブロモまたはヨウド、またはス
ルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ、
４−メチルベンゼンスルホニルオキシなどの脱離基であ
る。
前記Ｎ−アルキル化反応は、便利には、反応に不活性
の溶媒中で実施することができる。このような反応に不
活性の溶媒の例は、次のとおりである：芳香族炭化水
素、例えば、ベンゼン、メチルベンゼン、ジムチルベン
ゼンなど；低級アルカノール、例えば、メタノール、エ
タノール、１−ブタノールなど；ケトン、例えば、２−
プロパノン、４−メチル−２−プロパンなど；エーテ
ル、例えば、1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロフランなど；二極性非プロトン性溶
媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアルデヒド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、ニトロベンゼン、１−メチル−２
−ピロリジノンなど；またはこのような溶媒の混合物。
適当な塩基を添加して、反応の過程の間に遊離する酸を
吸収する。このような塩基の例は、次のとおりである：
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素炭
酸塩、水酸化物、アルコキシドまたは水素化物、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化
ナトリウムなど；または有機塩基、例えば、アミン、例
えば、N,N−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチル
エチル）−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリン
など。ある場合において、ヨウ化物の塩、例えば、アル
カリ金属ヨウ化物の添加は適当である。多少の高温は反
応速度を増加するであろう。
この調製および次の調製において、反応生成物は反応
混合物から単離することができそして、必要に応じて、
一般にこの分野において知られている方法、例えば、抽
出、蒸留、結晶化、粉砕およびクロマトグラフィーによ
り精製することができる。
R1は式（ａ−１）の基でありそしてＸはCHである、式
（Ｉ）の化合物、この化合物は式（Ｉ−ａ−１）により
表される、は、また、各ＲがC1−C6アルキルであるか、
あるいは両者のＲ基が一緒になって二価のC2−C3アルカ
ンジイル基である、式（IV）のアセタールを加水分解
し、こうして環状アセタールを生成する。
前記加水分解は、アセタールを水性酸性媒質中で撹拌
かつ必要に応じて反応混合物を加熱することによって便
利に実施することができる。
ＸがCHでありそしてR1が（ａ−２）の基であり、ここ
でＢがＯである、式（Ｉ）の化合物、前記化合物は（Ｉ
−ａ−２−Ｉ）により表される、は、また、Ｙが反応性
脱離基、例えば、ハロまたはニトロである、式（Ｖ）の
オキシムを環化することによって調製することができ
る。好ましくは、Ｙはハロ基、よりとくにフルオロであ
る。
前記式（Ｖ）のオキシム環化反応は、便利には、適当
な塩基で、適当な反応に不活性の溶媒中で20〜200℃、
好ましくは50〜150℃、とくに反応混合物の還流温度に
おいて処理することによって実施することができる。あ
るいは、必要に応じて、前記塩基をまず好ましくは室温
において添加することができ、このときこうして生成し
た塩は、好ましくは高温において、より好ましくは反応
混合物の還流温度において環化する。適当な塩基の例
は、次のとおりである：アルカリ金属またはアルカリ土
類金属の炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物、アルコキシ
ド、アミドまたは水素化物、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミド、水素化
ナトリウムなど。前記方法のために適当な溶媒の例は、
次のとおりである：水、芳香族炭化水素、例えば、ベン
ゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；ハロゲ
ン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメ
タン、テトラクロロメタン、1,1,1−トリクロロエタ
ン、1,1−ジクロロエタンなど；低級アルカノール、例
えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２
−プロパノール、１−ブタノール、1,2−エタンジオー
ルなど；ケトン、例えば、２−プロパノン、４−メチル
−２−プロパンなど；エーテル、例えば、1,1′−オキ
シビスエタン、1,1′−オキシブタン、1,4−ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、1,1′−オキシビス［２−メ
トキシエタン］など；二極性非プロトン性溶媒、例え
ば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど；または
このような溶媒の混合物。
式（Ｉ−ａ−２−Ｉ）の化合物は、また、Ｖが酸残
基、よりとくに（C1−C6アルキルまたはアリール）カル
ボニル、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ベンゾイルなど；（C1−C6アルキルまたはアリール）オ
キシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、（1,1−ジメチル）エトキシカルボニ
ル、フェニルオキシカルボニルなど；（C1−C6アルキル
またはアリール）スルホニル、例えば、メタンスルホニ
ル、ベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニ
ル、２−ナフタレンスルホニルなど;N−アシルアミノカ
ルボニル、例えば、トリクロロメチルカルボニルアミノ
カルボニルなどである、式（VI）の活性化オキシム誘導
体を環化することによって調製することができる。
式（VI）の活性化オキシム誘導体の前記環化は、便利
には、適当な塩基で、好ましくは適当な反応に不活性の
溶媒中で、20〜200℃、とくに50〜150℃の範囲の温度、
好ましくは反応混合物の還流温度において処理すること
によって実施することができる。しかしながら、ある場
合において、塩基と反応混合物に添加せず、そして反応
中に遊離する酸を常圧下にあるいは、必要に応じて、減
圧下に蒸留することによって除去することは有利である
ことがある。あるいは、前記環化は、また、式（VI）の
オキシム誘導体を真空中で溶媒を使用しないで加熱する
ことによって実施することができる。適当な塩基の例
は、次のとおりである：アルカリ金属またはアルカリ土
類金属の炭酸塩、水素炭酸塩およびアミン、例えば、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、N,
N−ジエチルエタンアミン、４−エチルモルホリン、1,4
−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、ピリジンなどの
塩基。前記環化に適当な溶媒の例は、次のとおりであ
る：芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼンなど；エーテル、例えば、1,1′
−オキシビスエタン、1,1′−オキシビスブタン、テト
ラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビス
［２−メトキシエタン］、1,2−ビス［２−メトキシエ
トキシ］エタンなど；二極性非プロトン性溶媒、例え
ば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、ピリジン、メチルピリジン、ジメチ
ルピリジン、酢酸無水物、Ｎ−プロピオン酸無水物な
ど；ハロゲン化炭化水素、例えば、トリクロロメタン、
テトラクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−
テトラクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ンなどの溶媒。
ＸがCHでありそしてR1が（ａ−２）の基であり、ここ
でＢがNR8である、式（Ｉ）の化合物、前記化合物は
（Ｉ−ａ−２−II）により表される、は、また、式（VI
I）の中間体を適当なヒドラジン誘導体R8−NH−NH2（VI
II）またはその酸付加塩で環化することによって調製す
ることができる。
式（VII）において、Ｙは適当な脱離基、例えば、ハ
ロ、例えば、フルオロまたはクロロ：またはニトロ基で
ある。前記環化反応は、撹拌し、そして、必要に応じ
て、反応成分を適当な反応に不活性の溶媒中で適当な塩
基の存在下に加熱することによって実施することができ
る。適当な溶媒は、一般に比較的高い沸点を有し、そし
て、例えば、水、アルカノール、例えば、メタノール、
エタノール、１−ブタノールなど；ジオール、例えば、
エタンジオールなど；芳香族炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；ハロゲン
化炭化水素、例えば、トリクロロメタン、テトラクロロ
メタンなど；エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、
1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスブタン、1,1′−
オキシビス（２−メトキシエタン）など；二極性溶媒、
例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシドなど；またはこのよ
うな溶媒の混合物である。適当な塩基は、好ましくは、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水
素炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど；またはアミン、N,N−ジエチル
エタンアミン、４−エチルモルホリン、Ｎ−（１−メチ
ルエチル）−２−プロパンアミンなどである。
さらに、式（Ｉ−ａ−２−II）の化合物は、式 の中間体のアニリンをアルカリ金属亜硝酸塩、例えば、
亜硝酸ナトリウムで、水性酸性媒質中でニトロソ化し、
そしてこうして得られたＮ−ニトロソ化合物（Ｘ−ａ）
または、R8が水素である場合、ジアゾニウム塩（Ｘ−
ｂ） 式中、A-は上で使用した酸の共役塩基である、 を適当な還元剤、例えば、水素で、水素化金属触媒、例
えば、ラネーニッケルまたはラネーコバルトの存在下に
処理するか、あるいは亜硫酸塩、例えば、亜硫酸ナトリ
ウムで処理し、こうして式 の対応するヒドラジン誘導体を生成することによって調
製することができ、前記ヒドラジン誘導体は自発的にあ
るいは温度を増加すると、環化して、式（Ｉ−ａ−２−
II）の化合物になる。
ＸがＮでありそしてR1が式（ａ−２）の基である、式
（Ｉ）の化合物、前記化合物は式（Ｉ−ａ−２−III）
により表される、は、また、式（XII）のピペラジン誘
導体を式（XIII）のベンズアゾールでＮ−アルキル化す
ることによって調製することができる。
式中、W1は適当な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ク
ロロまたはブロモである。前記式（XII）の化合物の式
（XIII）の化合物によるＮ−アルキル化は、中間体式
（II）および式（III）の化合物からの式（Ｉ）の化合
物の調製について前述したのと同一の手順に従って実施
することができる。
ＸがＮでありそしてR1が式（ａ−２）の基であり、こ
こでＢがＯまたはNR8である、式（Ｉ）の化合物、前記
ＢはB1により表されそして前記化合物は（Ｉ−ａ−２−
IV）により表される、は、また、式（XIV）の中間体を
反応に不活性の溶媒中において適当な塩基で処理して環
化することによって得ることができる。
式（XIV）において、W2は適当な脱離基、例えば、ハ
ロ、例えば、フルオロまたはクロロ、またはニトロ基で
ある。前記環化のために適当な塩基の例は、次のとおり
である：アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸
塩、水素炭酸塩、水酸化物、アルコキシドまたは水素化
物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、水素化ナトリウムまたは有機塩基、例えば、アミ
ン、例えば、N,N−ジエチルエタンアミン、４−エチル
モルホリンなどの塩基。適当な溶媒の例は、次のとおり
である：芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、メチルベ
ンゼン、ジメチルベンゼンなど；低級アルカノール、例
えば、メタノール、エタノール、１−ブタノールなど；
ケトン、例えば、２−プロパノン、４−メチル−２−プ
ロパノンなど；エーテル、例えば、1,4−ジオキサン、
テトラヒドロフランなど；二極性非プロトン性溶媒、例
えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピ
ロリジノンなどまたはこのような溶媒の混合物。反応速
度を増加するために、反応混合物の温度を上昇させるこ
とができ、そしてとくに、前記環化は反応混合物の還流
温度において実施することができる。
B1がＯである、式（Ｉ−ａ−２−IV）の化合物、前記
化合物は式（Ｉ−ａ−２−Ｖ）により表される、は、ま
た、式（XV）の活性化オキシム誘導体を環化することに
よって得ることができる。
式中、Ｖはホルミル、（C1−C6アルキルまたはアリー
ル）カルボニル、例えば、アセチル、プロピオニル、ベ
ンゾイルなど；（C1−C6アルキルまたはアリール）オキ
シカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、（1,1−ジメチル）エトキシカルボニル、
フェニルオキシカルボニルなど；（C1−C6アルキルまた
はアリール）スルホニル、例えば、メタンスルホニル、
ベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、
２−ナフタレンスルホニルなど;N−アシルアミノカルボ
ニル、例えば、トリクロロメチルカルボニルアミノカル
ボニルなどである。式（XV）の活性化オキシム誘導体の
前記環化は、便利には、適当な塩基で、好ましくは適当
な反応に不活性の溶媒中で、20〜200℃、とくに50〜150
℃の範囲の温度、好ましくは反応混合物の還流温度にお
いて処理することによって実施することができる。しか
しながら、ある場合において、塩基を反応混合物に添加
せず、そして反応中に遊離する酸を常圧下にあるいは、
必要に応じて、減圧下に蒸留することによって除去する
ことは有利であることがある。あるいは、前記環化は、
また、式（XV）のオキシム誘導体を真空中で溶媒を使用
しないで加熱することによって実施することができる。
適当な塩基の例は、次のとおりである：アルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素炭酸塩およびアミ
ン、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、N,N−ジエチルエタンアミン、４−エチル
モルホリン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、
ピリジンなどの塩基。前記環化に適当な溶媒の例は、次
のとおりである：芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、
メチルベンエン、ジメチルベンゼンなど；エーテル、例
えば、1,1′−オキシビスエタン、1,1′−オキシビスブ
タン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、2,2′−
オキシビス［メトキシエタン］、2,5,8,11−テトラ−オ
キサドデカンなど；二極性非プロトン性溶媒、例えば、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、１−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、ピリジン、メチルピリジン、ジメチルピ
リジン、酢酸無水物など；ハロゲン化炭化水素、例え
ば、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1,2−ジ
クロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン、クロロ
ベンゼン、ジクロロベンゼンなどの溶媒。
式（Ｉ−ａ−４）の化合物は、また、４−ピペリドン
（XVI）を適当なイリド（XVII）、例えば、ホスホラン
（例えば、R9およびR10はアリールまたはアルキルであ
る；ウィティヒ反応）またはホスホネートイリド［例え
ば、R9はアルキルオキシでありそしてR10はO-である；
ホーナー−エンモンス（Horner−Emmons）反応］と反応
させることによって得ることができる。
この反応は、便利には、ホスホニウム塩（XVIII:R9お
よびR10はアリールまたはアルキルである）またはホス
ホネート（XVIII:R9はアルキルオキシでありそしてR10
はO-である） を適当な塩基、例えば、ブチルリチウム、メチルリチウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、カリウムア
ルコキシド、スルフィニルビス（メタン）ナトリウム塩
などの塩基で、不活性雰囲気下に反応に不活性の溶媒、
例えば、炭化水素、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサンなど；芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、
メチルベンゼンなど；エーテル、例えば、1,1′−オキ
シビスエタン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシ
メタンなど；二極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルトリアミドなど
の溶媒中で処理し、そして引き続いてこうして得られた
イリド（XVII）を式（XVI）のケトンで、必要に応じて
わずかに高い温度において処理することによって実施す
ることができる。
あるいは式（Ｉ−ａ−４）の化合物は、４−ピペリジ
ノン（XVI）を式（XIX）（式中、Ｍは金属の基、例え
ば、リチウム、ハロマグネシウム、銅リチウムなどであ
る）の有機金属試薬で処理し、そして引き続いて式（X
X）のアルコールで脱水することによって、例えば、適
当な酸、例えば、塩酸または硫酸で処理することによっ
て調製することができる。
有機金属試薬（XIX）は、便利には、適当なジアリー
ルメチルハロゲニドを金属、例えば、リチウムまたはマ
グネシウムと反応に不活性の溶媒、例えば、エーテル、
1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、1,2−
ジメトキシエタンなど中で反応させるすることによって
調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、また、官能基の変換（transfor
mation）のこの分野において知られている方法により互
いに転化することができる。このような手順のいくつか
の例は以後記載する。アミノ基は、この分野において知
られている手順、例えば、Ｎ−アルキル化、Ｎ−アシル
化、還元的Ｎ−アルキル化などによりアルキル化または
アシル化することができる。例えば、（C1−C6アルキル
またはアリール）アミノカルボニルなどの基は、出発ア
ミンを適当な（C1−C6アルキルまたはAr）イソシアネー
トと反応させることによって導入することができる。基
Ar−CH2で置換されたアミノ基を含有する式（Ｉ）の化
合物は、出発化合物を水素で適当な触媒、例えば、炭素
担持パラジウム、炭素担持白金の存在下に、好ましくは
アルコール性媒質中で、処理することによって水素化す
ることができる。
前の調製におけるある数の中間体および出発物質は、
前記化合物または同様な化合物の調製のこの分野におい
て知られている方法に従い調製することができる。例え
ば、式（III）および（XIII）の中間体のあるものは、
次の特許に記載されている：米国特許第4,335,127号、
米国特許第4,485,107号、米国特許第4,452,799号、米国
特許第4,524,206号および米国特許第4,590,196号；およ
び欧州特許出願（EP−Ａ）0,196,132号および欧州特許
出願（EP−Ａ）0,135,781号。他の中間体は、同様な化
合物の調製のこの分野において知られている方法に従い
調製することができそして、それらのあるものについ
て、調製法を次に記載する。
式（II）の中間体は、一般に、式（XXI）の適当なア
ルコールから、ハロゲン化試薬、例えば、水素化水素
酸、例えば、塩酸または臭化水素酸；塩化チオニル；三
塩化リン；塩化ホスホリル；塩化メタンスルホニル、ト
リフェニルホスフィンテトラハロメタンなどの試薬で処
理するか、あるいはスルホニルハライド試薬、例えば、
塩化メタンスルホニル、塩化４−メチルベンゼンスルホ
ニルなどで処理すると、調製することができる。
R5およびR6が一緒になって式（ｂ−１）〜（ｂ−３）
の二価の基を形成する、式（Ｘ）の中間体は、一般に、
R5およびR6が水素である、式（XXI−ａ）の中間体を適
当なアルキル化試薬と縮合することによって調製するこ
とができる。例えば、中間体（XXI−ａ）と1,2−ジハロ
エタンまたは1,3−ジハロプロパンとのＮ−アルキル化
反応は、R5およびR6が一緒になってエタンジイル（XXI
−ｂ−１）またはプロパンジイル（XXI−ｂ−２）基で
ある、中間体を生成することができる。
（XXI−ｂ−３）の中間体は、R5およびR6が水素であ
る（XXI−ａ）を、R11およびR12の各々が独立に水素、C
1−C6アルキルまたはフェニルである、α−ハロケトン
またはα−ハロアルデヒドと、適当な酸または塩基の存
在下に縮合することによって得ることができる。
（XXI−ｂ−３）および（XXI−ｂ−４）の中間体は、
また、R11およびR12の各が水素、C1−C6アルキルまたは
フェニルである、式（XXIII）の適当に置換された２−
アミノイミダゾール（X1＝CR12）または２−アミノトリ
アゾール（X1＝Ｎ）をα−アシル−ラクトン（XXIV）と
活性化剤、例えば、ハロゲン試薬の存在下に反応に不活
性の溶媒中で縮合することによって調製することができ
る。ある場合において、ヒドロキシ基はその場でハロ基
に転化し、こうして式（II）のアルキル化剤を生成する
ことができる。
式（XXI−ｂ−５）および（XXI−ｂ−６）の中間体
は、ヒドラジン誘導体（XXV）を、それぞれ、R11および
R12の各が独立に水素またはC1−C6アルキルである、α
−ハロケトンまたはα−ハロアルデヒドと縮合させるこ
とによって調製することができる。
式（XXI）の一環状２−アミノピリミジノンおよび式
（XXV）のヒドラジン誘導体は、適当なメルカプトピリ
ミジノン（XXVII）から、それをまずアルキルチオ中間
体にＳ−アルキル化し、そして引き続いてこのアルキル
チオ置換基をそれぞれアミンR4R5NHまたはヒドラジンR4
NHNH2で置換することによって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物、それらの製剤学的に許容されうる
酸付加塩および立体化学的形態は、神経伝達物質、とく
にメディエイターのセロトニンおよびヒスタミンの効力
のある拮抗物質である。前記メディエイターの拮抗は、
これらのメディエイターの放出、とくに過剰の放出によ
り誘発される現象に関連する種々の症状を抑制または開
放するであろう。
抗ヒスタミン活性は、例えば、米国特許第4,556,660
号に記載されている「化合物48/80誘導死亡率からラッ
トの保護（Protection of Rats from Compound 48/80−
induced letality）」試験において得られた結果により
実証することができる。セロトニン拮抗は、米国特許第
4,335,127号に記載されている「ラットにおいて化合物4
8/80により誘発された胃の病変（Gastric Lessins indu
ced by compound 48/80 in rats）」試験および欧州特
許出願（EP−Ａ）0,196,132号に記載されている「ラッ
トにおける組合わせたアポモルフィン、トリプタミンお
よびノルエピネフリン（Combinded apomorphine trypta
mine and norepinephrine」in rat）」試験において実
証された。
本発明の化合物を使用することについての治療学的適
応は、主としてCNS領域、胃腸および心臓血管の分野お
よび関連する領域においてである。
式（Ｉ）の化合物のあるものは、非常に興味あるセロ
トニン拮抗物質であり、試験手順「ラットにおける睡眠
−不眠のパターン（Sleep−wakefulness pattern in th
e rat）」において実証することができるように、温血
動物における睡眠−不眠のパターンに影響を及ぼすため
に有用である。さらに詳しくは、R1が式（ａ−４）の戻
であり、そしてＸがＣである化合物（前記化合物は第１
下位群として定義される）は、深い遅い波の睡眠（deep
slow wave sleep）（SWS2）の量を増加することによっ
て、睡眠の性質を明瞭に改良する。前記化合物を使用す
ることについての治療学的適応は睡眠の疾患である。
他方において、式（Ｉ）の化合物のあるものは、ドパ
ミン、セロトニンおよびヒスタミンに対して組み合わさ
れた拮抗作用を示すので、興味ある神経弛緩性質を有す
る。前記化合物、とくにR1が式（ａ−１）、（ａ−２）
または（ａ−３）であり、そしてＸがCHまたはＮである
化合物（前記化合物は第２下位群として定義される）を
使用することについての治療学的適応は、精神病、攻撃
的挙動、不安、うつ病および片頭痛からなる。本発明の
化合物は組み合わされたドバミン−セロトニン拮抗作用
を示すので、精神分裂病の陽性および陰性の両者の症状
を解放することによって、精神分裂病に悩む患者の処置
においてとくに有用であることが期待される。さらに、
本発明の化合物は、また、自閉症を防除するための治療
剤として有用であるように思われる。さらに、セロトニ
ン拮抗剤は、ある数の他の性質、例えば、食欲の抑制お
よび体重減少の促進（これは肥満の防除に有効であるこ
とが証明できる）；およびまた薬物、例えば、アルコー
ル、タバコ、コカイン、アヘン、オピオイド、アンフェ
タミンなどの使用の停止を試みる常用者において離脱症
状の軽減に関係づけられてきている。
有用な薬理組的性質にかんがみて、本発明の化合物は
投与の目的で種々の製剤学的形態に配合することができ
る。本発明の製剤学的組成を調製するために、活性成分
として、有効量の塩基または酸付加塩の形態の特定の化
合物は、製剤学的に許容されうる担体としての緊密な混
合物で組み合わせ、前記担体は投与に望む調製物の形態
に依存して、広範な種類の形態を取ることができる。こ
れらの製剤学的組成物は望ましくは、好ましくは経口
的、経直腸的、経皮的投与に、または非経口的注射に、
適当な単一の投与形態である。例えば、経口的投与形態
の組成を調製するために、有用な製剤学的媒質、例え
ば、経口的液状調製物、例えば、懸濁液、シロップ剤、
エリキシルおよび溶液の場合において、水、グリコー
ル、油、アルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル
剤および錠剤の場合において、固体の担体、例えば、澱
粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などのいずれ
をも使用することができる。投与容易のため、錠剤およ
びカプセル剤は最も有利な経口的投与形態を表し、この
場合において、固体の製剤学的担体を明らかに使用する
ことができる。非経口的組成のために、担体は、通常、
少なくとも大部分が、無菌の水からなるが、他の成分、
例えば、溶解を促進する成分を含めることができる。例
えば、注射可能な溶液を調製することができ、ここで担
体は生理的食塩水の溶液、グルコース溶液または生理的
食塩水とグルコースの混合物からなる。注射可能な懸濁
液を調製することができ、この場合において適当な液状
担体、懸濁剤などを使用することができる。経皮的投与
に適当な組成において、担体は必要に応じて浸透増強剤
および／または適当な湿潤剤を、必要に応じて小さい比
率の任意の性質の添加剤と組み合わせて、含み、前記添
加剤は皮膚に有意の悪影響を導入しない。前記添加剤は
皮膚への投与を促進することができおよび／または所望
の組成物の調製に有益であることができる。これらの組
成物は種々の方法、例えば、経皮的膏薬として、スポッ
ト−オン（spot−on）としてまたは軟膏として投与する
ことができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、対応す
る塩基の形態より水溶性が増加しているので、明らかな
ように水性組成物の調製により適当である。
前述の製剤学的組成物を投与容易および投与の均一性
のために投与単位形態で配合することは、ことに有利で
ある。この明細書および特許請求の範囲において使用す
る投与単位形態は単一の投与量として適当な物理学的に
明確な単位を呼び、単位の各々は要求される製剤学的担
体に関連する所望の治療学的効果を生成するために計算
した活性成分の前以て決定した量を含有する。このよう
な投与単位形態の例は、錠剤（刻み目を付けたまたは被
覆した錠剤）、カプセル剤、丸剤、散剤のパケット、オ
ブラート、注射可能な溶液または懸濁液、茶さじ、食さ
じなど、およびそれらの分離した多数のものである。
神経伝達物質の放出に関連する病気の処置における本
発明の化合物の有用性にかんがみて、本発明はこのよう
な病気、ことに睡眠の疾患または精神病に悩む温血動物
を処置する方法を提供することは明らかであり、前記方
法は製剤学的担体と混合した製剤学的に有効量の式
（Ｉ）の化合物またはその製剤学的に許容されうる酸付
加塩の全身的投与からなる。神経伝達物質の放出に関連
する病気の処置における専門家は、ここに表す試験結果
から有効量を容易に決定することができるであろう。一
般に、有効量は0.01mg/kg〜4mg/kg体重、好ましくは0.0
4mg/kg〜2mg/kg体重である。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。これ
らの実施例は本発明の範囲をすべての面において限定し
ない。特記しない限り、すべての部は重量による。
実施例の部 Ａ、中間体の調製 実施例１ ａ）320部のメタノール中の90部の５−（２−ヒドロキ
シエチル）−２−メルカプト−６−メチル−４（3H）−
ピリミジノンの撹拌した懸濁液に、90部のナトリウムメ
トキシド溶液30％を添加した。20分間撹拌した後、72部
のヨウドメタンを添加し、そして全体を撹拌し、そして
３時間還流した。反応混合物を真空蒸発し、そして水を
残留物に添加した。沈澱した生成物を濾過し、そしてエ
タノールから結晶化すると、78部（78％）の５−（２−
ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−（メチルチオ）
−４（3H）−ピリミジノン（中間体１）が得られた。
ｂ）160部の中間体１および±700部のメタンアミンモノ
アセテートの混合物を２時間還流した。50℃に冷却した
後、窒素を１時間この溶液に泡立てて通入した。反応混
合物を10℃に冷却し、全体を2000部の氷水中に注ぎ、そ
して100部の水酸化アンモニウムを添加した。30分後、
固体の生成物を濾過し、２回200部の水でおよび２回の8
0部のアセトニトリルで洗浄し、そして乾燥すると、10
8.5部（74.0％）の５−（２−ヒドロキシエチル）−６
−メチル−２−（メチルアミノ）−４（3H）−ピリミジ
ノン（中間体２）が得られた。
ｃ）50.7部の中間体２、31.8部の炭酸ナトリウムおよび
376部のN,N−ジメチルホルムアミドの撹拌した混合物
に、27.75部の１−クロロ−２−プロパノンを一度に添
加した。反応混合物を100℃において２時間撹拌し、次
いで室温において一夜撹拌した。沈澱を濾過し、そして
濾液を蒸発させた。残留物を160部のアセトニトリルで
処理した。０℃に冷却後、生成物を濾過し、そして乾燥
すると、32部（48.5％）の５−（２−ヒドロキシエチ
ル）−６−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−
オキソプロピル）−４（3H）−ピリミジノン（中間体
３）が得られた。
ｄ）臭化水素で飽和した、38.3部の中間体３および250
部の酢酸の溶液を、還流温度において一夜撹拌した。溶
媒を蒸発させ、そして残留物を375部の水中の臭化水素
酸溶液48％と一緒にした。全体を還流温度において５時
間撹拌した。蒸発後、残留物を400部の水と一緒にし、
そして100部の水酸化アンモニウム溶液で処理した。沈
澱した生成物を濾過し、40部の冷却したエタノールで洗
浄し、そして乾燥すると、34部（74.8％）の６−（２−
ブロモエチル）−1,2,7−トリメチル−1H,5H−イミダゾ
［1,2−ａ］ピリミジン−５−オン（中間体４）が得ら
れた；融点125℃。
同様な方法において、また、６−（２−ブロモエチ
ル）−1,7−ジメチル−２−フェニル−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリミジン−５（1H）−オン（中間体５）が得られ
た；融点150℃。
実施例２ ａ）64部の中間体２、80.6部の炭酸ナトリウムおよび32
9部のN,N−ジメチルホルムアミドの撹拌した混合物に、
54.5部の１−ブロモ−２−クロロエタンを添加した。冷
却後、沈澱を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物
を450部のトリクロロメタンで抽出した。抽出液を２回5
0部の水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させる
と、15.2部（20.8％）の2,3−ジヒドロ−６−（２−ヒ
ドロキシエチル）−1,7−ジメチル−1H,5H−イミダゾ
［1,2−ａ］ピリミジン−５−オン（中間体６）が残留
物として得られた。
ｂ）15.2部の中間体６、32.4部の塩化チオニルおよび30
0部のトリクロロメタンの混合物を、還流温度において
２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物
を40部のアセトニトリルで処理した。生成物を濾過し、
そして乾燥すると、13.2部（69.55）の６−（２−クロ
ロエチル）−2,3−ジヒドロ−1,7−ジメチル−1H,5H−
イジダゾ［1,2−ａ］ピリミジン−５−オン一塩酸塩
（中間体７）が得られた；融点220℃。
実施例３ ａ）43部のベンゼンメタンアミンおよび77部の中間体７
の混合物を、150〜160℃において油浴中で５時間撹拌し
た。生成物を濾過し、２回水で洗浄し、そしてエタノー
ルから結晶化すると、78部（79％）の５−（２−ヒドロ
キシエチル）−６−メチル−２−［（フェニルメチル）
アミノ］−４（3H）−ピリミジノン（中間体８）が得ら
れた；融点187.3℃。
ｂ）564部のヨウドメタン中の137部の中間体８の撹拌し
た懸濁液に、90部のN,N−ジメチルホルムアミドを添加
した。この混合物を室温において30分間撹拌し、そして
71部のナトリウムメトキシド溶液30％を添加した（発熱
反応、温度は22℃から40℃に上昇した）。反応混合物を
２時間撹拌した。この混合物を減圧下に蒸発させ、そし
て残留物を100部の水処理した。固体の生成物を濾過
し、そして２回80部のアセトニトリルから、次いで640
部のアセトニトリルから結晶化した。０℃に冷却後、生
成物を生成物を濾過し、そして乾燥すると、81.4部（5
9.65）の５−（２−ヒドロキシエチル）−3,6−ジメチ
ル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−４（3H）−ピ
リミジノン（中間体９）が得られた。
上の実施例1cに記載する手順に従い、中間体８を６−
（２−ブロモエチル）−2,7−ジメチル−１−（フェニ
ルメチル）イミダゾ［1,2−ａ］ピリミジン−５（1H）
−オン一臭化水素酸塩（中間体10）に転化した。
上の実施例2bの手順に従い、中間体９を５−（２−ク
ロロキシエチル）−3,6−ジメチル−２−［（フェニル
メチル）アミノ］−４（3H）−ピリミジノン一塩酸塩
（中間体11）に転化した。
実施例４ 67.7部の２−アミノ−５−（２−ヒドロキシエチル）
−６−メチル−４（3H）−ピリミジノンおよび800部の
エタノールの撹拌した混合物に、80部のナトリウムメト
キシド溶液30％を添加した。反応混合物を還流温度に加
熱し、そして62.5部のヨードメタンを滴々添加した。添
加が完結したとき、撹拌を還流温度において４時間続け
た。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を400部の水
中に懸濁させた。沈澱した生成物を濾過し、40部のエタ
ノールで洗浄し、そして乾燥すると、58.3部（79.6％）
の２−アミノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−3,6−
ジメチル−４（3H）−ピリミジノン（中間体12）が得ら
れた。
上の実施例2bに記載する手順に従い、中間体12を２−
アミノ−５−（２−クロロエチル）−3,6−ジメチル−
４（3H）−ピリミジノン一塩酸塩（中間体13）に転化し
た。
同様な方法において、また、２−アミノ−５−（２−
クロロエチル）−３−エチル−６−メチル−４（3H）−
ピリミジノン一塩酸塩（中間体14）および２−アミノ−
５−（２−クロロエチル）−６−メチル−２−プロピル
−４（3H）−ピリミジノン一塩酸塩（中間体15）が得ら
れた。
実施例５ ａ）200部の２−アミノ−５−（２−ヒドロキシエチ
ル）−3,6−ジメチル−４（3H）−ピリミジノン、210部
の酢酸および1350部の酢酸無水物の混合物を、還流温度
において５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を真空蒸
発し、そして残留物を撹拌しながら酢酸エチルおよび2,
2′−オキシビスプロパン（1:1容量）の混合物中で固化
させた。固体の生成物を濾過し（濾液を取っておい
た）、2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、そして乾
燥すると、第１分買の134部（45.9％）の２−（アセチ
ルアミノ）−1,2−ジヒドロ−1,4−ジメチル−６−オキ
ソ−５−ピリジンエタノールアセテート（エステル）が
得られた。取っておいた濾液を−10℃に冷却した。沈澱
した生成物を濾過しそして乾燥すると、第２分画の156
部（53.4％）の２−（アセチルアミノ）−1,2−ジヒド
ロ−1,4−ジメチル−６−オキソ−５−ピリジンエタノ
ールアセテート（エステル）が得られた。合計の収量:1
90部（99.3％）の２−（アセチルアミノ）−1,2−ジヒ
ドロ−1,4−ジメチル−６−オキソ−５−ピリジンエタ
ノールアセテート（エステル）（中間体16）。
ｂ）19.8部の水素化ナトリウム分散液50％を64部の石油
エーテル中に２回懸濁させ、そして溶媒を各回デカンテ
ーションした。水素化ナトリウム分散液50％を94部のN,
N−ジメチルホルムアミド中で窒素下に撹拌した。88.2
部の中間体16および282部のN,N−ジメチルホルムアミド
の混合物を、＜15℃において前の混合物に滴々添加し
た。添加が完結したとき、撹拌を30分間続けた。57部の
ヨードメタンを室温において滴々添加した。反応混合物
を50℃において10分間撹拌した。10℃に冷却後、沈澱を
濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物を30部の水お
よび63.5部の塩酸中に取り、そして全体を還流温度にお
いて３時間撹拌させた。全体を蒸発させ、残留物を300
部の水中に取り、そして水酸化アンモニウムで処理し
た。沈澱した生成物を濾過し、40部のアセトニトリルで
洗浄し、そして乾燥すると、35.7部（54.85）の５−
（２−ヒドロキシエチル）−3,6−ジメチル−２−（メ
チルアミノ）−４（3H）−ピリミジノン（中間体17）が
得られた。
上の実施例2bの手順に従い、中間体17を５−（２−ク
ロロエチル）−3,6−ジメチル−２−（メチルアミノ）
−４（3H）−ピリミジノン一塩酸塩（中間体18）に転化
した。
実施例６ 80.0部の１−メチル−1H−イミダゾル−２−アミン一
塩酸塩、一水和物を600部の塩化ホスホリル中で沸騰さ
せた。全体を冷却し、そして塩化ホスホリルをエカンテ
ーションした。固体の残留物を水蒸気浴上で加熱し、そ
して49部のメチルベンゼンを添加した。30分間撹拌した
後、78部の３−アセチル−4,5−ジヒドロ−２（3H）−
フラノンを20分で添加した。完結したとき、撹拌を18時
間続けた。この混合物を200部の水を注意して添加して
急冷した。この混合物を水酸化アンモニウムでpH8に調
節した。沈澱した生成物を濾過し、水で洗浄し、そして
ジクロロメタン、メタノールおよび1,1′−オキシビス
エタンの混合物から結晶化した。生成物を濾過し、1,
1′−オキシビスエタンで洗浄し、そして乾燥すると、9
0.2部（76.2％）の６−（２−クロロキシエチル）−1,7
−ジメチル−1H,5H−イミダゾ［1,2−ａ］ピリミジン−
５−オン（中間体19）が得られた；融点198.2℃。
実施例７ ａ）55部の中間体８、44.5部の炭酸ナトリウムおよび13
5部のN,N−ジメチルホルムアミドの撹拌した混合物に、
33.5部の１−ブロモ−３−クロロプロパンを添加した。
撹拌を88〜90℃において一夜続けた。冷却後、反応混合
物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl3/CH3OH98:2）に
より精製した。所望の分画の溶離液を蒸発させ、そして
残留物をメチルベンゼンおよび2,2′−オキシビスプロ
パンの混合物から結晶化した。生成物を濾過し、そして
乾燥すると28部（44％）の6,7,8,9−テトラヒドロ−３
−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−（フェ
ニルメチル）−4H−ピリミド［1,2−ａ］ピリミジン−
４−オン（中環体20）が得られた；融点150℃。
ｂ）10部の中間体20および150部の水性塩酸溶液48％の
混合物を還流温度において６時間撹拌した。反応混合物
を蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル;CHCl3/CH3OH95:5）により精製した。所望の分画の
溶離液を蒸発させ、そして残留物を４−メチル−２−ペ
ンタノンから結晶化した。生成物を濾過し、そして乾燥
すると、5.8部（50％）の３−（２−ブロモエチル）−
6,7,8,9−テトラヒドロ−２−エチル−4H−ピリミド
［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン一塩酸塩（中間体2
1）が得られた；融点223.3℃。
ｃ）６部の中間体21、2.2部のN,N−ジエチルエタンアミ
ンおよび75部のトリクロロメタンの撹拌した混合物に、
2.3部のメタンスルホニルクロライドを滴々添加した。
撹拌を還流温度において１時間続けた。冷却後、反応混
合物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残留物２−プロパノールおよび2,2′−オキシビス
プロパンの混合物から結晶化した。生成物を濾過し、そ
して乾燥すると、４部（63％）の３−（２−クロロエチ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メチル−９−（フ
ェニルメチル）−4H−ピリミド［1,2−ａ］ピリミジン
−４−オン（中間体22）が得られた；融点114.0℃。
実施例８ ａ）9.2部の中間体２および56.4部のN,N−ジメチルホル
ムアミドの撹拌した混合物に、8.5部のメタノール中の
ナトリウムメトキシド溶液30％および8.6部のヨードメ
タンを順次に添加した。40℃において２時間撹拌した
後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を50部の水で希釈し
た。生成物をトリクロロメタン（２×74.5部）で抽出
し、一緒にした抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
れると、85部（80.5％）の３−エチル−５−（２−ヒド
ロキシエチル）−６−メチル−２（メチルアミノ）−４
（3H）−ピリミジノン（中間体23）が得られた。
ｂ）8.5部の中間体23および133部のトリクロロメタンの
撹拌した混合物に、16.2部の塩化チオニルを添加した。
２時間還流した後、反応混合物を蒸発させ、そして残留
物を100部の水で希釈した。固体を濾過し、そして水中
に取った。全体を水酸化アンモニウムで塩基性にした。
1/2時間後、固体を再び濾過し、そしてトリクロロメタ
ン中に溶解した。この溶液を乾燥し、濾過し、そして蒸
発させると、3.9部（42.45）の５−（２−クロロキシエ
チル）−３−エチル−６−メチル−２−（メチルアミ
ノ）−４（3H）−ピリミジノン（中間体24）が得られ
た。
同一手順に従い、中間体２をまた５−（２−クロロキ
シエチル）−６−メチル−２−（メチルアミノ）−３−
プロピル−４（3H）−ピリミジノン（中間体25）に転化
した。
実施例９ ａ）撹拌しかつ冷却した（２−プロパノン−CO2浴）35.
5部の１−プロパンアミノに、温度を−５℃〜０℃に保
持しながら、36部の酢酸をゆっくり添加した。次に、8
0.2部の中間体１を添加し、そしてこの混合物を２時間
還流させた。冷却後、反応混合物を300部の水で希釈
し、そして水酸化ナトリウムで塩基性とした。全体を室
温において一夜撹拌した。生成物を濾過し、アセトニト
リルで洗浄し、そして乾燥すると、63.4部（75.0％）の
５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−（プ
ロピルアミノ）−４（3H）−ピリミジノン（中間体26）
が得られた。
ｂ）63.4部の中間体26および376部のN,N−ジメチルホル
ムアミドの撹拌した混合物に、51.0部のメタノール中の
ナトリウムメトキシド溶液30％を添加し、そして、室温
において1/2時間撹拌した後、42.6部のヨードメタンを
添加した。撹拌を２時間続けた。生成物を濾過し、水
（２×）およびアセトニトリルで洗浄し、そして乾燥す
ると、37.6部（55.6％）の５−（２−ヒドロキシエチ
ル）−3,6−ジメチル−２−（プロピルアミノ）−４（3
H）−ピリミジノン（中間体27）が得られた；融点240
℃。
ｃ）36部の中間体27および373部のトリクロロメタンの
撹拌した混合物に、48.6部の塩化チオニルをゆっくり添
加した。２時間還流した後、反応混合物を蒸発させた。
残留物を300部の水で希釈し、そして残留物を水酸化ナ
トリウムで塩化性とした。固体を濾過し、そしてトリク
ロロメタン中に溶解した。この溶液を乾燥し、濾過し、
蒸発させ、そして残留物をアセトニトリルで粉砕した。
生成物を０℃において濾過し、そして乾燥すると、34.8
部（89.2％）の５−（２−クロロキシエチル）−3,6−
ジメチル−２−（プロピルアミノ）−４（3H）−ピリミ
ジノン（中間体28）が得られた；融点150℃。
同様な方法において、中間体１を、また、次の化合物
に転化した： ５−（２−クロロキシエチル）−２−［［（４−フルオ
ロフェニル）メチル］アミノ］−3,6−ジメチル−４（3
H）−ピリミジノン一塩酸塩（中間体29）； ２−（ブチルアミノ）−５−（２−クロロキシエチル）
−3,6−ジメチル−４（3H）−ピリミジノン（中間体3
0）、融点115℃；および ５−（２−クロロキシエチル）−２−（エチルアミノ）
−3,6−ジメチル−４（3H）−ピリミジノン（中間体3
1）、融点160℃。
そして、さらに、同一手順に従い、２−ジメチルアミ
ノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４
（3H）−ピリミジノン（Coll.Czech Chem.Commun.、3
2、1582、1967）を次の化合物に転化した： ５−（２−クロロキシエチル）−２−（ジメチルアミ
ノ）−3,6−ジメチル−４（3H）−ピリミジノン（中間
体32）； ５−（２−クロロキシエチル）−２−（ジメチルアミ
ノ）−６−メチル−３−プロピル−４（3H）−ピリミジ
ノン（中間体33）；および ５−（２−クロロキシエチル）−２−（ジメチルアミ
ノ）−３−エチル−６−メチル−４（3H）−ピリミジノ
ン一塩酸塩（中間体34）。
実施例10 ａ）25部の４−メトキシベンゼンエタンアミン、33部の
中間体１、6.3部の酢酸および133.2部の1,2−エタンジ
オールの混合物を150℃において４時間撹拌した。39部
の２−プロパノールおよび９部の水酸化ナトリウムを添
加し、そして撹拌を０〜５℃において15分間続けた。生
成物を濾過し、２−プロパノールで洗浄し、そして乾燥
すると、30部（61.8％）の５−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−［［２−（４−メトキシフェニル）エチル］
アミノ］−６−メチル−４（3H）−ピリミジノン（中間
体35）が得られた；融点180℃。
ｂ）30部の中間体35、6.5部の水酸化カリウムおよび77.
1部のジメチルスルホキシドの混合物を70℃において1/2
時間撹拌した。10℃に冷却後、16部のヨードメタンを滴
々添加した。全体を室温において一夜撹拌し、次いで20
0部の水中に注いだ。15分間撹拌した後、固体を濾過
し、水で洗浄し、そしてトリクロロメタン中に溶解し
た。この溶液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
留物を−10℃において４−メチル−２−ペンタノンから
結晶化した。生成物を濾過し、そして乾燥すると、23部
（72.5％）の５−（２−ヒドロキシエチル）−２−
［［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ］−
６−メチル−４（3H）−ピリミジノン（中間体36）が得
られた；融点210℃。
ｃ）21部の中間体36および373部のトリクロロメタンの
撹拌した混合物に、40.5部の塩化チオニルを添加した。
１時間還流させそして引き続いて冷却した後、反応混合
物を蒸発させた。残留物を40℃においてアセトニトリル
中で撹拌した。生成物を濾過し、そして乾燥すると、21
部（85.6％）の５−（２−クロロキシエチル）−２−
［［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ］−
3,6−ジメチル−４（3H）−ピリミジノン一塩酸塩（中
間体37）が得られた；融点185℃。
同様な方法において、また、５−（２−クロロキシエ
チル）−3,6−ジメチル−２−［（２−ピリジニルメチ
ル）アミノ］−3,6−ジメチル−４（3H）−ピリミジノ
ン二塩酸塩（中間体38）を調製した。
実施例11 ａ）80部の中間体１、23部のメチルヒドラジンおよび37
2部の２−エトキシエタノールの混合物を、還流温度に
おいて７時間および室温において８時間還流させた。０
℃に冷却した後、生成物を濾過し、アセトニトリル（２
×）で洗浄し、そして乾燥すると、65部（82.0％）の５
−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−（１−
メチルヒドラジノ）−４（3H）−ピリミジノン（中間体
39）が得られた；融点180℃。
ｂ）63.4部の中間体39、38.2部の炭酸ナトリウムおよび
470部のN,N−ジメチルホルムアミドのの撹拌しかつ加熱
した（40℃）混合物に、33.3部の１−クロロプロパノン
をゆっくり添加した。撹拌を100℃において４時間およ
び室温において８時間続けた。反応混合物を濾過し、そ
して濾液を蒸発させた。残留物をアセトニトリルで粉砕
した。生成物を濾過し、アセトニトリル（２×）で洗浄
し、そして乾燥すると、38部（50.3％）の1,4−ジヒド
ロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−1,3,8−トリメチ
ル−6H−ピリミド［2,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン−６
−オン（中間体40）が得られた；融点140℃。
ｃ）2.35部の中間体40および74.5部のトリクロロメタン
の撹拌した混合物に、4.9部の塩化チオニルを添加し
た。２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、そして
残留物をアセトニトリルで粉砕した。生成物を濾過し、
そして乾燥すると、2.5部（98.1％）の７−（２−クロ
ロエチル）−1,4−ジヒドロ−1,3,8−トリメチル−6H−
ピリミド［2,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン−６−オン
（中間体41）が得られた；融点180℃。
実施例12 ａ）9.9部の中間体39、7.41部のトリエトキシメタンお
よび94部のN,N−ジメチルホルムアミドの撹拌した混合
物に、３滴のギ酸を添加した。置換を100℃において一
夜および140℃において３時間続けた。反応混合物を蒸
発させ、そして残留物をアセトニトリルで粉砕した。生
成物を濾過し、そして乾燥すると、6.8部（65.3％）の
６−（２−ヒドロキシエチル）−1,7−ジメチル−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリミジン−５（1H）−オン
（中間体42）が得られた；融点215℃。
ｂ）22.9部の中間体42および596部のトリクロロメタン
の撹拌した混合物に、32.4部の塩化チオニルを添加し
た。２時間還流した後、反応混合物を蒸発させ、そして
残留物をアセトニトリルで粉砕した。生成物を０℃にお
いて濾過し、そして乾燥すると、5.7部（99.8％）の（6
5.3％）の６−（２−クロロシエチル）1,7−ジメチル−
1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリミジン−５（1H）−
オン一塩酸塩（中間体43）が得られた；融点260℃。
同様な方法において、また、６−（２−クロロシエチ
ル）−13,,7−トリメチル−1,2,4−トリアゾロ［4,3−
ａ］ピリミジン−５（1H）−オン（中間体44）が得られ
た；融点140℃。
実施例13 ａ）74.7部の１−アセチル−４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジン、46.5部の1,2−エタンジオール、３
部の４−メチルベンゼンスルホン酸および810部のベン
ゼンの混合物を、水分離器を使用して、還流温度におい
て108時間撹拌した。冷却後、反応混合物を順次に250部
の水、22.5部の水酸化アンモニウムおよび250部の水で
洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;C
HCl3/CH3COCH350:50）により精製した。所望の分画の溶
離液を蒸発させると、50部（56.8％）の１−アセチル−
４−［２−（４−フルオロフェニル）−1,3−ジオキソ
ラン−２−イル］ピペリジン（中間体45）が得られた。
ｂ）５部の中間体45および100部の水酸化ナトリウム10
％の混合物を還流温度において一夜撹拌した。冷却後、
生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を2,2′−オキ
シビスプロパン中で撹拌した。生成物を濾過し、そして
40℃において真空乾燥すると、3.5部（82％）の４−
［２−（４−フルオロフェニル）−1,3−ジオキソラン
−２−イル］ピペリジン（中間体46）が得られた。
ｃ）33部のエチル４−ブロモブタノエート、41部の中間
体46、35部の炭酸ナトリウムおよび200部の４−メチル
−２−ペンタノンの混合物を還流温度において６時間撹
拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル;CHCl3/CH3OH97:3）により精製した。所望の溶離液
を蒸発させると、59部（98％）のエチル４−［２−（４
−フルオロフェニル）−1,3−ジオキソラン−２−イ
ル］ピペリジンブタノエート（中間体47）が得られた。
ｄ）2.75部のナトリウムエトキシドおよび43部の1,2−
ジメトキシエタンの撹拌しかつ冷却（氷浴）した混合物
に、13部の中間体47および３部のエチルホルメートを滴
々添加した。撹拌を０℃において１時間および室温にお
いて一夜続けた。反応混合物を蒸発させ、そして残留物
を水中に取った。この溶液を酢酸で中和し、そして2,
2′オキシビスプロパンで抽出した。抽出液を乾燥し、
濾過し、蒸発させ、そして残留物を2,2′−オキシビス
プロパンから結晶化すると、４部（28％）のエチル−４
［２−（４−フルオロフェニル）−1,3−ジオキソラン
−２−イル］−α−（ヒドロキシメチレン）−１−ピペ
リジンブタノエート（中間体48）が得られた；融点116.
7℃。
ｅ）7.2部のチオ尿素、20部のメタノール中のナトリウ
ムメトキシド溶液30％および160部のメタノールの撹拌
した混合物に、20部の中間体48を添加した。撹拌を還流
温度において４時間続けた。反応混合物を蒸発させ、そ
して水を残留物に添加した。全体を酢酸で酸性化し、そ
してジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、蒸発させ、そして残留物を２−プロパノールから結
晶化した。生成物を濾過し、そして乾燥すると、16部
（70％）の５−［２−［４−［２−（４−フルオロフェ
ニル）−1,3−ジオキソラン−２−イル］−１−ピペリ
ジニル］エチル］−２−メルカプト−４−ピリジノール
アセテート（1:1）（中間体49）が得られた；融点182.0
℃。
ｆ）160部のメタノール中の14部の中間体49の撹拌した
懸濁液に、11部のメタノール中のナトリウムメトキシド
溶液30％を添加し、そして1/2時間撹拌した後、4.5部の
ヨードメタンを添加した。撹拌を還流温度において３時
間続けた。反応混合物を蒸発させ、そして水を残留物に
添加した。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl3/CH3OH15:5）によ
り精製した。所望の分画の溶離液を蒸発させ、そして残
留物を２−プロパノールから結晶化した。生成物を濾過
し、そして乾燥すると、10部（80％）の５−［２−［４
−［２−（４−フルオロフェニル）−1,3−ジオキソラ
ン−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−２−メ
ルカプト−４−ピリジノール（中間体50）が得られた；
融点206.1℃。
ｇ）10.8部の中間体50および3.2部のベンゼンメタンア
ミンの混合物を190℃において２時間撹拌した。冷却
後、沈澱を濾過し、そして２−プロパノールから結晶化
すると、11.3部（94％）の５−［２−［４−［２−（４
−フルオロフェニル）−1,3−ジオキソラン−２−イ
ル］−１−ピペリジニル］エチル］−２−［（フェニル
メチル）アミノ］−４−ピリジノール（中間体51）が得
られた；融点245.4℃。
Ｂ、最終化合物の調製 実施例14 3.2部の中間体22、2.51部の中間体46、2.7部の炭酸ナ
トリウムおよび120部の４−メチル−２−ペンタノンの
混合物を還流温度において一夜撹拌した。冷却後、反応
混合物を水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残留物に、24部の塩酸および16
部のエタノールを添加した。全体をを還流濃度において
１時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を水酸化アン
モニウムで処理し、そしてトリクロロメタンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl3/CH3
OH95:5）により精製した。所望の溶離液を蒸発させ、そ
して残留物を４−メチル−２−ペンタノンおよび2,2′
−オキシビスプロパンの混合物から結晶化した。生成物
を濾過し、そして乾燥すると、1.4部（28％）の３−
［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジニル］エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メチ
ル−９−（フェニルメチル）−4H−ピリミド［1,2−
ａ］ピリミジン−４−オン（化合物75）が得られた；融
点126.0℃。
実施例15 5.6部の中間体18、7.3部の中間体４−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチレン］ピリミジン一臭化水素酸
塩、8.5部の炭酸ナトリウム、0.1部のヨウ化カリウムお
よび200部の４−メチル−２−ペンタノンの混合物を還
流温度において一夜撹拌した。この混合物を厚い間濾過
し、そして濾液を蒸発させた。残留物を順次にアセトニ
トリルで粉砕し、そして４−メチル−２−ペンタノンか
ら再結晶し、そして乾燥すると、6.4部（68.9％）の５
−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレ
ン］−１−ピペリジニル］エチル］−3,6−ジメチル−
２−（メチルアミノ）−4H−ピリミド［1,2−ａ］ピリ
ミジンノン（化合物39）が得られた；融点231.2℃。
実施例16 11部の中間体13、９部の３−（１−ピペラジニル）−
1,2−ベンズイソキサゾール、５部の炭酸ナトリウム、
５部の炭酸水素ナトリウム、0.2部のヨウ化カリウムお
よび160部の１−ブタノールの混合物を還流温度におい
て12時間撹拌した。反応混合物を熱時濾過し、そして濾
液を蒸発させた。残留物をアセトニトリルおよび２−プ
ロパノールの混合物から結晶化した。生成物を濾過し、
そして100℃において真空中で乾燥すると、14部（84.4
％）の５−［２−［４−（1,2−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−3,6−ジ
メチル−２−（メチルアミノ）−４（3H）−ピリミジノ
ン（化合物57）が得られた；融点201.2℃。
実施例17 ２部の中間体41、1.5部の３−（１−ピペラジニル）
−1H−インダゾール、２部の炭酸ナトリウム、0.1部の
ヨウ化カリウム、81部の１−ブタノールおよび40部の４
−メチル−２−ペンタノンの混合物を20時間還流させ
た。反応混合物を熱時濾過し、そして濾液を蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;C
HCl3/CH3OH92:8）により精製した。所望の分画の溶離液
を蒸発させ、そして残留物をアセトニトリルから結晶化
すると、1.7部（57.8％）の1,4−ジヒドロ−７−［２−
［４−（1H−インダゾル−３−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−1,3,8−トリメチル−6H−ピリミド［2,1
−ｃ］［1,2,4］トリアジン−２−オン（化合物116）が
得られた；融点198.6℃。
実施例18 4.4部の中間体30、3.3部の６−フルオロ−３−（４−
ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール、4,8部の
炭酸ナトリウムおよび94部のN,N−ジメチルホルムアミ
ドの混合物を90℃において一夜撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、そして残留物を水中に取った。生成物をトリクロロ
メタン（２×74.5部）で抽出し、一緒にした抽出液を乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル;CHCl3/CH3OH90:10）によ
り精製した。所望の分画の溶離液を蒸発させ、そして残
留物を塩酸塩（1:2）にアセトニトリルおよび２−プロ
パノール中で転化した。生成物を濾過し、そして乾燥す
ると、4.0部（51.8％）の２−（ブチルアミノ）−５−
［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンジイソキサゾ
ル−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−3,6−
ジメチル−４（3H）−ピリミジノン二塩酸塩（化合物2
3）が得られた;265.7℃。
実施例19 ３部の化合物57および285℃のトリクロロメタンの撹
拌した混合物に、２部のイソシアナトベンゼンを添加し
た。この混合物を還流温度に加熱し、冷却し、そして蒸
発させた。残留物をアセトニトリルから結晶化した。生
成物を濾過し、そして乾燥すると、４部（100％）のＮ
−５−［２−［４−（1,2−ベンズイソキサゾル−３−
イル）−１−ピペリジニル］エチル］−3,4−ジヒドロ
−3,6−ジメチル−４−オキソ−２−ピリミジニル］−
Ｎ′−フェニル尿素（化合物58）が得られた；融点216.
1℃。
実施例20 7.5部の中間体51、1.85部の炭酸ナトリウムおよび45
部のN,N−ジメチルホルムアミドの撹拌した混合物に、
1.6部の１−クロロ−２−プロパノンを滴々添加した。
撹拌を70〜80℃において３時間続けた。この混合物を水
で希釈し、そしてメチルベンゼンで抽出した。抽出液を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を37.5部の
酢酸中の臭化水素酸溶液48％とともに還流温度において
１時間撹拌した。冷却後、生成物を濾過し、そして水中
で撹拌した。この溶液をアンモニアで処理し、そしてト
リクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル;CHCl3/CH3OH97:3）により精製した。所望
の分画の溶離液を蒸発させ、そして残留物を２−プロパ
ノールから結晶化した。生成物を濾過し、そして乾燥す
ると、2.2部（30％）の６−［２−［４−（４−フルオ
ロベンゾイル）−１−ピペリジニル］メチル］−２−メ
チル−１−（フェニルメチル）−5H−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリミジン−５−オン（化合物73）が得られた；融
点157.0℃。
実施例21 １部のグアニジン一塩酸塩、４部の中間体48、６部の
メタノール中のナトリウムメトキシド溶液30％および20
部のメタノールの混合物を還流温度において24時間撹拌
した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物に水を添加
した。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル;CHCl3/CH3OH90:10）により
精製した。所望の分画の溶離液を蒸発させ、そして20部
のエタノール中の25部の塩酸6Nで加水分解した。全体を
蒸発させ、そして残留物を水中で撹拌した。水酸化アン
モニウムで処理した後、固体を濾過し、そして２−プロ
パノールから結晶化すると、1.3部（37％）の［１−
［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−ピリミジニ
ル）エチル］−４−ピペリジニル］（４−フルオロフェ
ニル）メタノン（化合物33）が得られた；融点255.5
℃。
実施例22 2.5部の中間体51、30部の塩酸および20部のエタノー
ルの混合物を還流温度において４時間撹拌した。冷却
後、沈澱を濾過し、そしてメタノールから結晶化した。
生成物を濾過し、そして乾燥すると、2.3部（90％）の
（４−フルオロフェニル）［１−［２−［４−ヒドロキ
シ−２−」（フェニルメチル）アミノ］−５−ピリミジ
ニル］エチル］−４−ピペリジニル］メタノン二塩酸塩
（化合物32）が得られた；融点256.2℃。
実施例23 2.5部の化合物36および43.2部の酢酸無水物の混合物
を還流温度において４時間撹拌した。反応混合物を蒸発
させ、そして残留物に40部の水を添加した。全体を水酸
化アンモニウムで処理し、そしてトリクロロメタン（２
×66.5部）で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させ、そしてアセトニトリルから結晶
化した。生成物を０℃において濾過し、そして乾燥する
と、1.6部（591％）のＮ−５−［２−［４−（４−フル
オロフェニル）メチレン］−１−ピペリジニル］エチ
ル］−3,4−ジヒドロ−3,6−ジメチル−４−オキソ−２
−ピリミジニル］アセトアミド（化合物55）が得られ
た；融点141.0℃。
実施例24 2.5部の化合物36、0.44部のN,N−ジエチルエタンアミ
ンおよび399部のジクロロメタンの撹拌した混合物に、
0.85部のベンゾイルクロライドを添加した。全体を18時
間還流させた。冷却後、反応混合物を50部の水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をアセ
トニトリル中で固化させた。生成物を濾過し、そして乾
燥すると、2.3部（75.4％）のＮ−５−［２−［４−
（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−ピペリジニ
ル］エチル］−3,4−ジヒドロ−3,6−ジメチル−４−オ
キソ−２−ピリミジニル］ベンズアミド（化合物56）が
得られた；融点239.6℃。
表１〜６に記載するすべての化合物は、実施例番号の
欄に記載する実施例の手順に従って調製した。
Ｃ）薬理学的実施例 R1が式（ａ−４）でありそしてＸがＣである、下位群
の化合物（前記化合物は表２および５において例示され
ている）の有用な睡眠増強性質は、次の試験手順におい
て明瞭に実証することができる。
実施例25:ラットにおける睡眠−不眠パターン ペントバルビタール（50mg/kg、腹腔内）の麻酔下
に、10匹の生体の雄のウィスター（Wistar）ラット、体
重240〜260g、を、脳波計（EEG）、電気眼球計（EOG）
および筋電図（EMG）の標準のポリグラフの記録のため
に慢性的に移植した。手術および記録条件（12時間の光
および闇のスケジュール、9:00a.m.における点灯）への
慣れからの８〜10日の記録期間後、薬理学的試験を開始
した。動物に、１ミリモルの酒石酸中に溶解した0.04、
0.16または0.63mg/kgの化合物39を与え、そして光期間
の開始時に腹腔内注射した。最小３日の回復期間を２回
の処置の間に取った。
ポリグラフの記録を視的にスコアをつけ、そして不眠
（wakefulness）（Ｗ）、軽い遅い波の睡眠（SWS1）、
深い遅い波の睡眠（SWS2）またはパラ睡眠（PS）として
分離した。睡眠−不眠のパラメーターを、処置後２つの
連続する４時間の期間の各々について分析し、そして基
線（同一条件下にの賦形剤の注射）と比較した。睡眠お
よび不眠の状態を、２つの基線の値／動物の平均を表
す、基線の記録値のパーセントとして表した。統計学的
試験を両側のスチューデント式テストにより実施した。
化合物39の投与量−応答効果 光の期間の開始時における化合物39（0.04〜0.63mg/k
g）の投与は、８時間の記録期間を通じて、SWS2の投与
量依存性増加ならびにＷ、SWS1およびPSにおける投与量
に関係する減少を誘発した。有意の効果は、最低の投与
量から上向きに観測された。睡眠−不眠の変化は処置後
第１の４時間の間に主として起こるが、第２の４時間の
期間に持続した。
表７に示すように、化合物39のSWS2増加効果はSWS2の
エピソードの顕著な延長のためであり、これに対してエ
ピソードの数は減少した。他の状態（Ｗ、SWS1およびP
S）の各々について、エピソードの数はまた減少した
が、それらの平均の期間はむしろ増加する傾向があっ
た。
リタンセリンの効果との比較 一般にリタンセリンとして知られている６−［２−
［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］−１
−ピペリジニル］エチル］−７−メチル−5H−チアゾロ
［3,2−ａ］ピリミジン−５−オン（0.04〜2.5mg/kg）
の投与量−応答効果を、８匹のラットの分離した群で前
に分析された（Dugovic C.、Wauquier A.、Leysen J.
E.、Marrannes R.およびJanssen P.A.J.、Psychopharma
colgy、97:436−442、1989）。0.63mg/kgの投与量にお
いて、リタンセリンは８時間の間Ｗ、SWS1およびPSを犠
牲にしてSWS2の有意の増加を増加した。
逆に、リタンセリンの0.04〜0.16mg/kgの投与量は睡
眠−不眠のパターンに主要な効果を生成しなかったが、
同一投与量の化合物39は有意の睡眠−不眠の応答を生成
した。こうして、化合物39はリタンセリンのそれより10
倍低い投与量で有効であった。そのうえ、明瞭な投与量
に関係する応答が化合物39で得られたが、リタンセリン
では得られなかった。
表7:処置後２つの連続する４時間の期間の間のエピソー
ドの数および睡眠−不眠の状態の期間への化合物39の投
与量−応答の効果 実施例26 R1が式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）であ
りそしてＸがCHであるか、あるいはR1が（ａ−２）であ
る場合ＸがＮである、式（Ｉ）の化合物の第２の下位群
の有用な神経弛緩性質（前記化合物は表１、３、４およ
び６に例示されている）は、「ラットにおける組み合わ
せたアポモルフィン、トリプタミンおよびノルエピネフ
リンの試験（Combined Apomorphine,Tryptamine and No
repinephrine test in rats）」、Arch.Int.Pharmacod
y.Ther.、227、238−253、1977において明瞭に実証する
ことができる。さらに、セロトニン拮抗物質として本発
明の化合物の活性は、米国特許第4,335,127号に記載さ
れている「ラットにおいて化合物48/80により誘発され
た胃の病変（Gastric Lesions induced by compound 48
/80 in rats）」試験に記載されている実験のデータに
より証明される。抗ヒスタミン活性は、例えば、米国特
許第4,556,660号に記載されている「化合物48/80誘導死
亡率からラットの保護（Protection of Rats from Comp
ound 48/80 induced letality）」試験において得られ
た結果により実証することができる。すべての試験は、
引用した参考文献に記載されている手順に従い実施し、
そして実験データを表８に記載する。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
１、式 式中、 R1は式 の基であり、 R7は水素、C1−C4アルキルまたはハロであり、 ＢはＯ、ＳまたはNR8であり、ここでR8は水素、C1−C
4アルキルまたはAr−C1−C4アルキルであり、 R1が式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の基
である場合ＸはCHであり、 R1が式（ａ−４）の基である場合ＸはＣであるか、あ
るいは R1が式（ａ−２）の基である場合ＸはまたＮであるこ
とができ、 R2は水素またはC1−C6アルキルであり、 AlkはC1−C6アルカンジイルであり、 R3は水素またはC1−C6アルキルであり、 R4は水素、C1−C6アルキル（C1−C6アルキルオキシで
置換されていてもよい）、Ar、ピリジニル、フラニルま
たは５−メチル−２−フラニルであり、 R5は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノカ
ルボニル、Ar−アミノカルボニル、C1−C6アルキルカル
ボニルまたはAr−カルボニルであり、 R6は水素、C1−C6アルキルまたはAr−C1−C6アルキル
であるか、あるいは R5およびR6は一緒になって式 −CH2−CH2− （ｂ−１）、 −CH2−CH2−CH2− （ｂ−２）、 −CH＝CH− （ｂ−３）、 −CH＝Ｎ− （ｂ−４）、 −Ｎ＝CH− （ｂ−５）または −Ｎ＝CH−CH2− （ｂ−６） の二価の基を形成し、ここで前記基（ｂ−１）〜（ｂ−
６）の１つまたは可能ならば２つの水素原子は、各々独
立に、C1−C6アルキルで置換されることができるか、あ
るいは基（ｂ−３）の１つの水素原子はフェニルにより
置換されることができ、 Arの各々は、独立に、１、２または３個の置換基で置
換されていてもよいフェニルであり、ここで前記置換基
の各々は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C1−C6アル
キルオキシ、C1−C6アルキルチオ、メルカプト、アミ
ノ、モノ（C1−C6アルキル）アミノ、ジ（C1−C6アルキ
ル）アミノ、カルボキシル、C1−C6アルキルオキシカル
ボニルおよびC1−C6アルキルカルボニルから選択され
る、 を有する新規な化合物およびその製剤学的に許容されう
る酸付加塩、またはその立体化学的異性体。
２、式中R1は式（ａ−４）の基でありanXはＣである、
上記第１項記載の化合物。
３、式中、 R2は水素であり；および／または AlkはC2−C4アルカンジイルであり：および／または R3はC1−C4アルキルであり；および／または R4は水素またはC1−C6アルキル（Arで置換されていて
もよい）であり；および／または R5は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノカ
ルボニル、Ar−アミノカルボニル、C1−C6アルキルカル
ボニルまたはAr−カルボニルであり；および／または R6はC1−C6アルキルであるか、あるいは R5およびR6は、一緒になって、式（ｂ−１）〜（ｂ−
６）の二価の基を形成することができ、ここで前記基
（ｂ−１）〜（ｂ−６）の１つの水素原子はC1−C6アル
キルにより置換されることができるか、あるいは基（ｂ
−３）の１つの水素原子はフェニルにより置換されるこ
とができ；および／または R7はハロであり；および／または Arの各々は、独立に、１または２個の置換基で置換さ
れていてもよく、置換基の各々は独立にハロ、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C6アル
キルまたはC1−C6アルキルオキシにより置換されていて
もよい、上記第２項記載の化合物。
４、式中、 R3はメチルであり；および／または R4は水素、C1−C6アルキルまたはフェニルメチルであ
り；および／または R5は水素、C1−C4アルキル、メチルアミノカルボニ
ル、フェニルアミノカルボニル、アセチルまたはフェニ
ルカルボニルであり；および／または R6はC1−C6アルキルであるか、あるいは R5およびR6は、一緒になって、式（ｂ−１）、（ｂ−
２）、（ｂ−３）、（ｂ−５）または（ｂ−６）の二価
の基を形成することができ、ここで前記基（ｂ−３）、
（ｂ−５）および（ｂ−６）の１つの水素原子はメチル
により置換されることができるか、あるいは前記基（ｂ
−３）の１つの水素原子はフェニルにより置換されるこ
とができ；および／または R7はフルオロであり；および／または Arの各々は、独立に、フェニル（ハロまたはC1−C6ア
ルキルオキシで置換されていてもよい）である、 上記第３項記載の化合物。
５、化合物は５−［２−［４−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチレン］−１−ピペリジニル］エチル］−3,
6−ジメチル−２−（メチルアミノ）−４（3H）−ピリ
ミジノンおよびその製剤学的に許容されうる酸付加塩か
ら選択される、上記第１項記載の化合物。
６、式中、 R1は式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の基
であり、そして ＸはCHであるか、あるいは R1が式（ａ−２）の基である場合、ＸはＮである、 上記第１項記載の化合物。
７、式中、 R2は水素であり；および／または AlkはC2−C4アルカンジイルであり；および／または R3はC1−C4アルキルであり；および／または R4は水素、C1−C6アルキル（Arで置換されていてもよ
い）またはピリジニルであり；および／または R5は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノカ
ルボニル、Ar−アミノカルボニル、C1−C6アルキルカル
ボニルまたはAr−カルボニルであり；および／または R6はC1−C6アルキルであるか、あるいは R5およびR6は、一緒になって、式（ｂ−１）〜（ｂ−
６）の二価の基を形成することができ、ここで前記基
（ｂ−１）〜（ｂ−６）の１つの水素原子はC1−C6アル
キルにより置換されることができるか、あるいは基（ｂ
−３）の１つの水素原子はフェニルにより置換されるこ
とができ；および／または R7は水素またはハロであり；および／または Arの各々は、独立に、１つまたは２つの置換基で置換
されていてもよいフェニルであり、前記置換基の各々
は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルキル
オキシから選択される、 上記第６項記載の化合物。
８、式中、 R3はメチルであり；および／または R4は水素、C1−C6アルキル、フェニルメチルまたはピ
リジニルメチルであり；および／または R5は水素、C1−C6アルキル、メチルアミノカルボニ
ル、フェニルアミノカルボニル、アセチルまたはフェニ
ルカルボニルであり；および／または R6はC1−C6アルキルであり；および／または R5およびR6は、一緒になって、式（ｂ−１）、（ｂ−
２）、（ｂ−３）、（ｂ−５）または（ｂ−６）の二価
の基を形成することができ、ここで前記基（ｂ−３）、
（ｂ−５）および（ｂ−６）の１つの水素原子はメチル
により置換されることができるか、あるいは前記基（ｂ
−３）の１つの水素原子はフェニルにより置換されるこ
とができ；および／または R7は水素またはフルオロであり；および／または Arの各々は、独立に、フェニル（ハロまたはC1−C6ア
ルキルオキシにより置換されていてもよい）である、 上記第７項記載の化合物。
９、不活性担体および活性成分として有効量の上記第１
〜８項のいずれかに記載の化合物からなる製剤学的組成
物。
10、有効量の上記第１〜８項のいずれかに記載の化合物
を投与することからなる、神経伝達物質の放出に関連す
る病気に悩む温血動物を処置する方法。
11、有効睡眠増強量の上記第２〜５項のいずれかに記載
の化合物を投与することからなる、睡眠の疾患に悩む温
血動物を処置する方法。
12、有効抗精神病量の上記第６〜８項のいずれかに記載
の化合物を投与することからなる、精神病に悩む温血動
物を処置する方法。
13、式 式中、 R1は式 の基であり、 R7は水素、C1−C4アルキルまたはハロであり、 ＢはＯ、ＳまたはNR8であり、ここでR8は水素、C1−C
4アルキルまたはAr−C1−C4アルキルであり、 R1が式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の基
である場合ＸはCHであり、 R1が式（ａ−４）の基である場合ＸはＣであるか、あ
るいは R1が式（ａ−２）の基である場合ＸはまたＮであるこ
とができ、 R2は水素またはC1−C6アルキルであり、 AlkはC1−C6アルカンジイルであり、 R3は水素またはC1−C6アルキルであり、 R4は水素、C1−C6アルキル（C1−C6アルキルオキシで
置換されていてもよい）、Ar、ピリジニル、フラニルま
たは５−メチル−２−フラニルであり、 R5は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノカ
ルボニル、Ar−アミノカルボニル、C1−C6アルキルカル
ボニルまたはAr−カルボニルであり、 R6は水素、C1−C6アルキルまたはAr−C1−C6アルキル
であるか、あるいは R5およびR6は一緒になって式 −CH2−CH2− （ｂ−１）、 −CH2−CH2−CH2− （ｂ−２）、 −CH＝CH− （ｂ−３）、 −CH＝Ｎ− （ｂ−４）、 −Ｎ＝CH− （ｂ−５）または −Ｎ＝CH−CH2− （ｂ−６） の二価の基を形成し、ここで前記基（ｂ−１）〜（ｂ−
６）の１つまたは可能ならば２つの水素原子は、各々独
立に、C1−C6アルキルで置換されることができるか、あ
るいは基（ｂ−３）の１つの水素原子はフェニルにより
置換されることができ、 Arの各々は、独立に、１、２または３個の置換基で置
換されていてもよいフェニルであり、ここで前記置換基
の各々は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C1−C6アル
キルオキシ、C1−C6アルキルチオ、メルカプト、アミ
ノ、モノ（C1−C6アルキル）アミノ、ジ（C1−C6アルキ
ル）アミノ、カルボキシル、C1−C6アルキルオキシカル
ボニルおよびC1−C6アルキルカルボニルから選択され
る、 を有する化合物およびその製剤学的に許容されうる酸付
加塩、またはその立体化学的異性体を調製する方法であ
って、 ａ）式 のピペリジン（ＸはCHまたはＣである）またはピペラジ
ン（ＸはＮである）を、式 Ｌ−Ｗ （II） 式中、Ｗは反応性脱離基である、 のアルキル化試薬で、反応に不活性の溶媒中で塩基の存
在下に、Ｎ−アルキル化し、 ｂ）式 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りであり、そして各ＲはC1−C6アルキルであるか、ある
いは両者のＲ基は一緒になって二価のC2−C3アルカンジ
イル基を形成する、 のアセタールを、水性酸性媒質中で加水分解し、こうし
て式 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りである、 の化合物を生成し、 ｃ）式 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りであり、そしてＹは反応性脱離基である、 のオキシムを、反応に不活性の溶媒中で塩基の存在下に
環化し、こうして 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りである、 のベンズイソキサゾールを生成し、 ｄ）式 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りであり、そしてＶは酸残基である、 の活性化オキシムを、反応に不活性の溶媒中で塩基の存
在下に反応混合物の還流温度において環化し、こうして 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りである、 の化合物を生成し、 ｅ）式 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りであり、そしてＹは反応性脱離基である、 の中間体を、反応に不活性の溶媒中で、式 R8−NH−NH2 （VIII） のヒドラジン誘導体またはその酸付加塩と環化し、こう
して式 式中、R2、R7およびR8は式（Ｉ）について上に定義し
た通りである、 の化合物を生成し、 ｆ）式 式中、R2、R7およびR8は式（Ｉ）について上に定義し
た通りである、 の中間体のアニリンを、水性酸性媒質中においてアルカ
リ金属亜硝酸塩でニトロソ化し、こうしてＮ−ニトロソ
化合物（Ｘ−ａ）またはR8が水素である場合ジアゾニウ
ム塩（Ｘ−ｂ） 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りであり、R8-aは式（Ｉ）について上に定義したR8であ
るが、水素以外であり、そしてA-は上で使用した酸の共
役塩基である、 を生成し、そして引き続いて式（Ｘ−ａ）または（Ｘ−
ｂ）の中間体を還元剤で反応に不活性の溶媒中で処理
し、こうして式 式中、R2、R7およびR8は式（Ｉ）について上に定義し
た通りである、 の中間体のヒドラジン誘導体を生成し、前記ヒドラジン
誘導体は自発的に、あるいは加熱すると、環化して、式 式中、R2、R7およびR8は式（Ｉ）について上に定義し
た通りである、 の化合物になり、 ｇ）式 式中、R2は式（Ｉ）について上に定義した通りであ
る、 のピペラジン誘導体を、式 式中、R7およびＢは式（Ｉ）について上に定義した通
りであり、そしてW1は脱離基である、 のベンズアゾールで、反応に不活性の溶媒中で塩基の存
在下に環化し、こうして式 式中、R2、R7およびＢは式（Ｉ）について上に定義し
た通りである、 の化合物を生成し、 ｈ）式 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りであり、B1はＯまたはNR8であり、そしてW2は脱離基
である、 の中間体を反応に不活性の溶媒中で塩基の存在下に環化
し、こうして式 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りであり、そしてB1はＯまたはNR8である、 の化合物を生成し、 ｉ）式 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りであり、そしてＶは酸残基である、 のオキシム誘導体を、反応に不活性の溶媒中で塩基の存
在下に、反応混合物の還流温度において環化し、こうし
て式 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りである、 の化合物を生成し、 ｊ）式 式中、R2は式（Ｉ）について上に定義した通りであ
る、 の４−ピペリドンを、式 式中、R7は式（Ｉ）について上に定義した通りであ
り、そしてR9およびR10はアルキルまたはアリールであ
るか、あるいはR9はアルキルオキシでありかつR10はO-
である、 のイリドと反応に不活性の溶媒中で反応させ、こうして
式 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りである、 の化合物を生成し、 ｋ）式 式中、R2は式（Ｉ）について上に定義した通りであ
る、 の４−ピペリドンを、式 式中、R7は式（Ｉ）について上に定義した通りであ
り、そしてＭは金属の基である、 の有機金属試薬と反応に不活性の溶媒中で反応させ、こ
うして式 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りである、 の中間体を生成し、そして引き続いて式（XX）のアルコ
ールを酸の処理により脱水し、こうして式 式中、R2およびR7は式（Ｉ）について上に定義した通
りであり、そしてＬは式 を有する２−アミノピリミジノン部分であり、 式中、R3、R4、R5、R6およびAlkは式（Ｉ）について
上に定義した通りである、 の化合物を生成し、そして必要に応じて式（Ｉ）の化合
物を官能基変換反応に従い互いに転化し、そして、必要
に応じて、式（Ｉ）の化合物を、酸で処理して、治療学
的に活性な無毒の酸付加塩に転化するか、あるいは逆
に、前記酸付加塩をアルカリで遊離塩基に転化し、およ
び／またはその立体化学的異性体を調製することを特徴
とする方法。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ６０２ Ａ６１Ｋ 31/505 ６０２ ６０６ ６０６ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ ２３９ ２３９ 403/12 ２３１ 403/12 ２３１ 409/14 ２１１ 409/14 ２１１ 413/12 ２３９ 413/12 ２３９ 413/14 ２１１ 413/14 ２１１ 417/12 ２３９ 417/12 ２３９ 487/04 １４４ 487/04 １４４ １４６ １４６ １４７ １４７ １４８ １４８ (72)発明者 ジヨゼフ・マルテイン・ボエイ ベルギー国ビー‐2350‐ボセラール・エ リカラーン 32 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/06 C07D 401/14 C07D 403/12 C07D 413/12 C07D 417/12 C07D 413/14 C07D 487/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、 R1は式 の基であり、 R7は水素、C1−C4アルキルまたはハロであり、 ＢはＯ、ＳまたはNR8であり、ここでR8は水素、C1−C4
    アルキルまたはAr−C1−C4アルキルであり、 R1が式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の基で
    ある場合にはＸはCHであり、 R1が式（ａ−４）の基である場合にはＸはＣであるか、
    あるいは R1が式（ａ−２）の基である場合にはＸはまたＮである
    ことができ、 R2は水素またはC1−C6アルキルであり、 AlkはC1−C6アルカンジイルであり、 R3は水素またはC1−C4アルキルであり、 R4は水素、場合によりC1−C6アルキルオキシで置換され
    ていてもよいC1−C6アルキル、Ar、ピリジニル、フラニ
    ルまたは５−メチル−２−フラニルであり、 R5は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノカル
    ボニル、Ar−アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボ
    ニルまたはAr−カルボニルであり、 R6は水素、C1−C6アルキルまたはAr−C1−C6アルキルで
    あるか、あるいは R5およびR6は一緒になって式 −CH2−CH2− （ｂ−１）、 −CH2−CH2−CH2− （ｂ−２）、 −CH＝CH− （ｂ−３）、 −CH＝Ｎ− （ｂ−４）、 −Ｎ＝CH− （ｂ−５） または −Ｎ＝CH−CH2− （ｂ−６） の二価の基を形成することができ、ここで上記基（ｂ−
    １）〜（ｂ−６）の１つまたは可能な場合には２つの水
    素原子は、各々独立に、C1−C6アルキルで置換されるこ
    とができるか、あるいは基（ｂ−３）の１つの水素原子
    はフェニルにより置換されることができ、 Arの各々は、独立に、場合により各々独立に、ハロ、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−
    C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキルチ
    オ、メルカプト、アミノ、モノ（C1−C6アルキル）アミ
    ノ、ジ（C1−C6アルキル）アミノ、カルボキシル、C1−
    C6アルキルオキシカルボニルおよびC1−C6アルキルカル
    ボニルから選択される１、２または３個の置換基で置換
    されていてもよいフェニルである、 を有する化合物およびその製剤学的に許容されうる酸付
    加塩またはその立体化学的異性体。
  2. 【請求項２】特許請求の範囲第１項記載の化合物を有効
    成分として含有することを特徴とするセロトニン拮抗
    剤。
  3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項記載の化合物を有効
    成分として含有することを特徴とする抗ヒスタミン剤。
  4. 【請求項４】特許請求の範囲第１項記載の化合物を有効
    成分として含有することを特徴とする睡眠増強剤。
  5. 【請求項５】特許請求の範囲第１項記載の化合物を有効
    成分として含有することを特徴とする神経弛緩剤。
  6. 【請求項６】式 式中、 R1は式 の基であり、 R7は水素、C1−C4アルキルまたはハロであり、 ＢはＯ、ＳまたはNR8であり、ここでR8は水素、C1−C4
    アルキルまたはAr−C1−C4アルキルであり、 R1が式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の基で
    ある場合にはＸはCHであり、 R1が式（ａ−４）の基である場合にはＸはＣであるか、
    あるいは R1が式（ａ−２）の基である場合にはＸはまたＮである
    ことができ、 R2は水素またはC1−C6アルキルである、 のピペリジン（ＸはCHまたはＣである）またはピペラジ
    ン（ＸはＮである）を、反応に不活性な溶媒中で塩基の
    存在下に、式 Ｌ−Ｗ （II） 式中、 Ｌは式 を有する２−アミノピリミジノン部分であり、ここで AlkはC1−C6アルカンジイルであり、 R3は水素またはC1−C6アルキルであり、 R4は水素、場合によりC1−C6アルキルオキシで置換され
    ていてもよいC1−C6アルキル、Ar、ピリジニル、フラニ
    ルまたは５−メチル−２−フラニルであり、 R5は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノカル
    ボニル、Ar−アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボ
    ニルまたはAr−カルボニルであり、 R6は水素、C1−C6アルキルまたはAr−C1−C6アルキルで
    あるか、あるいは R5およびR6は一緒になって式 −CH2−CH2− （ｂ−１）、 −CH2−CH2−CH2− （ｂ−２）、 −CH＝CH− （ｂ−３）、 −CH＝Ｎ− （ｂ−４）、 −Ｎ＝CH− （ｂ−５） または −Ｎ＝CH−CH2− （ｂ−６） の二価の基を形成することができ、ここで上記基（ｂ−
    １）〜（ｂ−６）の１つまたは可能な場合には２つの水
    素原子は、各々独立に、C1−C6アルキルで置換されるこ
    とができるか、あるいは基（ｂ−３）の１つの水素原子
    はフェニルにより置換されることができ、 Arの各々は、独立に、場合により各々独立に、ハロ、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−
    C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキルチ
    オ、メルカプト、アミノ、モノ（C1−C6アルキル）アミ
    ノ、ジ（C1−C6アルキル）アミノ、カルボキシル、C1−
    C6アルキルオキシカルボニルおよびC1−C6アルキルカル
    ボニルから選択される１、２または３個の置換基で置換
    されていてもよいフェニルであり、 Ｗは反応性脱離基である、 のアルキル化試薬でＮ−アルキル化し、そして場合によ
    り、生ずる式（Ｉ）の化合物を官能基変換反応に従い相
    互に転化し、そして、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物
    を酸で処理して治療学的に活性な無毒の酸付加塩に転化
    するか、あるいは逆に、酸付加塩をアルカリで遊離塩基
    に転化し、および／またはその立体化学的異性体を調製
    することを特徴とする式 式中、 R1、R2、R3、R4、R5、R6およびAlkは前記定義の通りで
    ある、 を有する化合物およびその製剤学的に許容されうる酸付
    加塩またはその立体化学的異性体の製造方法。
  7. 【請求項７】式 式中、 R2は水素またはC1−C6アルキルであり、 R7は水素、C1−C4アルキルまたはハロであり、 各ＲはC1−C6アルキルであるか、あるいは両者のＲ基は
    一緒になって二価のC2−C3アルカンジイル基を形成し、 Ｌは式 を有する２−アミノピリジノン部分であり、ここで AlkはC1−C6アルカンジイルであり、 R3は水素またはC1−C4アルキルであり、 R4は水素、場合によりC1−C6アルキルオキシで置換され
    ていてもよいC1−C6アルキル、Ar、ピリジニル、フラニ
    ルまたは５−メチル−２−フラニルであり、 R5は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノカル
    ボニル、Ar−アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボ
    ニルまたはAr−カルボニルであり、 R6は水素、C1−C6アルキルまたはAr−C1−C6アルキルで
    あるか、あるいは R5およびR6は一緒になって式 −CH2−CH2− （ｂ−１）、 −CH2−CH2−CH2− （ｂ−２）、 −CH＝CH− （ｂ−３）、 −CH＝Ｎ− （ｂ−４）、 −Ｎ＝CH− （ｂ−５） または −Ｎ＝CH−CH2− （ｂ−６） の二価の基を形成することができ、ここで上記基（ｂ−
    １）〜（ｂ−６）の１つまたは可能な場合には２つの水
    素原子は、各々独立に、C1−C6アルキルで置換されるこ
    とができるか、あるいは基（ｂ−３）の１つの水素原子
    はフェニルにより置換されることができ、 Arの各々は、独立に、場合により各々独立に、ハロ、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−
    C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキルチ
    オ、メルカプト、アミノ、モノ（C1−C6アルキル）アミ
    ノ、ジ（C1−C6アルキル）アミノ、カルボキシル、C1−
    C6アルキルオキシカルボニルおよびC1−C6アルキルカル
    ボニルから選択される１、２または３個の置換基で置換
    されていてもよいフェニルである、 のアセタールを、水性酸性媒質中で加水分解し、そして
    場合により、生ずる式（Ｉ−ａ−１）の化合物を官能基
    変換反応に従い相互に転化し、そして、必要に応じて、
    式（Ｉ）の化合物を酸で処理して治療学的に活性な無毒
    の酸付加塩に転化するか、あるいは逆に、酸付加塩をア
    ルカリで遊離塩基に転化し、および／またはその立体化
    学的異性体を調製することを特徴とする式 式中、 R2、R3、R4、R5、R6、R7およびAlkは前記定義の通りで
    ある、 を有する化合物およびその製剤学的に許容されうる酸付
    加塩またはその立体化学的異性体の製造方法。
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