FI94525C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(pyrimidin- ja kondensoitu pyrimidin-4-oni)etyyli-piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(pyrimidin- ja kondensoitu pyrimidin-4-oni)etyyli-piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94525C FI94525C FI900085A FI900085A FI94525C FI 94525 C FI94525 C FI 94525C FI 900085 A FI900085 A FI 900085A FI 900085 A FI900085 A FI 900085A FI 94525 C FI94525 C FI 94525C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- parts
- formula
- compounds
- defined above
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 C/ror.
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(pyrimidin-ja kondensoitu pyrimidin-4-oni)etyyli-piperidiini- ja pi-peratsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä tiettyjen tera peuttisesti käyttökelpoisten N-(pyrimidin- ja kondensoitu pyrimidin-4-oni)etyyli-piperidiini- ja piperatsiinijoh-dannaisten valmistamiseksi.
US-patenttijulkaisuissa 4 452 799, 4 524 206 ja 10 4 590 196 selostetaan muutamia 3-piperatsinyyli-l,2- bentsisoksatsoleja ja -1,2-bentsisotiatsoleja, joilla on psykotrooppisia, rauhoittavia ja kivuntuntua turruttavia ominaisuuksia. EP-hakemusjulkaisussa 0 196 132, julkaistu lokakuun 1. päivänä 1986 ja julkaisussa J. Med. Chem. 28 15 (1985) 761-769, selostetaan 3-piperidinyyli-l,2-bents- isoksatsoleja ja -1,2-bentsisotiatsoleja psykoosilääkkeinä ja EP-hakemusjulkaisussa 0 135 781, julkaistu huhtikuun 3. päivänä 1985, esitetään muutamia 3-piperidinyyli-indatsoli-johdannaisia, joilla on psykoosilääkkeen ja ki-‘ 20 vuntuntua turruttavia ominaisuuksia. Muita rakenteellisesti lähellä olevia piperidinyyli-johdannaisia on selostettu US-patenttijulkaisuissa 4 335 127 ja 4 485 107.
Myös FI-patenttijulkaisuissa 71 737, 81 800 ja 83 078 kuvataan yhdisteitä, jotka ovat rakenteellisesti ,25 läheisiä uusille keksinnön mukaisesti saataville yhdisteille. Näillä tunnetuilla yhdisteillä on kuitenkin erilainen farmakologinen profiili kuin ko. uusilla yhdisteillä, koska mainitut tunnetut yhdisteet omaavat vain dopamiinivaikutuksen ja serotoniiniantaginistisen vaiku-30 ttuksen, kun taas ko. uusilla yhdisteillä on erinomaisten serotoniiniantagonististen ominaisuuksien lisäksi myös histamiinin vastainen aktiivisuus.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat uudet yhdisteet eroavat mainituista tunnetuista yhdisteistä raken-35 teellisesti sikäli, että ko. uusissa yhdisteissä on poikkeuksetta substituenttina 2-aminopyrimidinonin sisältävä 2 94525 ryhmä, ja farmakologisten ominaisuuksien osalta sikäli, että ko. uusilla yhdisteillä on serotoniiniantagonistis-ten ominaisuuksien lisäksi myös histamiinin vastaista vaikutusta.
5 Täsmällisemmin esitettynä keksinnön kohteena on
menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(py-rimidin- ja kondensoitu pyrimidin-4-oni)etyyli-piperidii-ni- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 R4 RS-i N CH3 TT ^ R6^N'virCH2CH2_N x—r1 (i) 15 O ^ ^ jossa R1 on radikaali, jolla on jokin kaavoista (a-1) - 20 (a-4) -Uutj·-" -p (a-3) (a-4) joissa R7 on vety tai halogeeni; ja B on 0, S tai NR8, jossa R8 on vety tai bentsyyli; 35 X on CH, kun R1 on radikaali, jolla on kaava (a- 1), (a-2) tai (a-3); 3 94525 X on C, kun R1 on kaavan (a-4) mukainen radikaali; tai X voi myös olla N, kun R1 on kaavan (a-2) mukainen radikaali; 5 R4 on vety, C^-alkyyli, bentsyyli, metoksifenyy- lietyyli, pyridinyylimetyyli tai fluorifenyylimetyyli; R5 on vety, metyyli, metyyliaminokarbonyyli, fe-nyyliaminokarbonyyli, metyylikarbonyyli tai fenyylikarbo-nyyli; ja 10 R6 on vety, C^-alkyyli tai bentsyyli; tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä kaksiarvoisen radikaalin, joka yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon R5 on liittynyt, ja pyrimidinonirenkaan kanssa, johon mainittu typpiatomi ja R6 ovat liittyneet, muodostavat kondensoi- 15 tuneen heterosyklisen rakenteen, jolla on jokin kaavoista (i) - (ix) f f R4 CHVN^N^CHl X'v_on-vCHj ,n n ch, » uQ(, Cy . QfX .
(i) o (ii) O (iii) [J
r4- R4' R4’ >v-vCHi ^vvCH3 rfvy* ^ uTI - aAÄ MI .
(iv) CH3 n ch3
O (v) 0 (vi) O
R4' R4' R4' ^Nv -CH3 ,N m CH3 /=\ N N CH3 ” U* „ , O O o (vii) (viii) (ix) 35 jolloin R4' on vety, metyyli tai bentsyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- 4 94525 suolojen ja stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4, R5, R6 ja/-tai R8 ovat vety, voivat myös esiintyä tautomeeri-muo-5 doissaan. Sellaisten muotojen, vaikkakaan niitä ei ole nimenomaan osoitettu edellä olevassa kaavassa, katsotaan sisältyvän tämän keksinnön piiriin.
Edellä olevissa määritelmissä käytettynä halogeeni merkitsee yleisesti fluoria, klooria, bromia tai jodia; 10 Cj^-alkyyli määrittelee suora- ja sivuketjuiset tyydytetyt hiilivety-radikaalit, joissa on 1 - 4 hiiliatomia kuten, esimerkkeinä, metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, 2-metyylipropyyli, butyyli ja näiden kaltaiset hiilivedyt; C^-alkyyli määrittelee 15 edellä määritellyt C^-alkyyli-radikaalit, ja niiden korkeammat homologit, joissa on 5 - 6 hiiliatomia; C2_3-al-kaanidiyyli määrittelee kaksiarvoiset suora- tai sivuket-juiset hiilivety-radikaalit, joissa on 2 - 3 hiiliatomia kuten, esimerkkeinä, 1,2-etaanidiyyli ja 1,3-propaanidi-20 yyli ja niiden sivuketjuiset isomeerit.
Edellä mainittuihin happoadditiosuoloihin on tarkoitus sisällyttää terapeuttisesti aktiiviset myrkyttömät additiosuolamuodot, joita kaavan I mukaiset yhdisteet pystyvät muodostamaan. Jälkimmäisiä voidaan saada tarkoi-25 tuksenmukaisesti käsittelemällä emäsmuotoa sellaisten so- 4 pivien happojen kuten epäorgaanisten happojen, esimerkiksi halogeenivetyhappojen, esim. kloorivedyn, bromivedyn ja näiden kaltaisten happojen, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon ja näiden kaltaisten happojen; tai orgaanis-30 ten happojen, esimerkiksi, etikkahapon, propaanihapon, '"· hydroksietikkahapon, 2-hydroksipropaanihapon, 2-oksopro- paanihapon, oksaalihapon, malonihapon, sukkiinihapon, (Z)-2-maleiinihapon (E)-2-maleiinihapon, 2-hydroksi-suk-kiinihapon, 2,3-dihydroksi-sukkiinihapon, 2-hydroksi-35 1,2,3-propaanitrikarboksyylihapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 4-metyylibent- 5 94E25 seenisulfonihapon, sykloheksaanisulfamiinihapon, 2-hyd-roksibentsoehapon, 4-amino-2-hydroksibentsoehapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa. Kääntäen suolamuoto voidaan muuttaa alkalin kanssa käsittelemällä vapaaksi emäs-5 muodoksi.
Termin happoadditiosuola piiriin sisältyvät myös hydraatit ja liuotin-additio-muodot, joita kaavan I mukaiset yhdisteet pystyvät muodostamaan. Esimerkkejä sellaisista muodoista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja 10 näiden kaltaiset muodot.
Kaavan I perusteella on ilmeistä, että keksinnön mukaisesti saatavissa yhdisteissä voi olla rakenteissaan useita epäsymmetrisiä hiiliatomeja. Kukin näistä kierto-keskuksista voidaan osoittaa stereokemiallisin merkein R 15 ja S, tämän R- ja S-merkinnän vastatessa sääntöjä, joita on selostettu julkaisussa Pure Appi. Chem. 45 (1976) 11-30. Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, yhdisteiden kemiallinen nimitys merkitsee kaikkien mahdollisten ste-reokemiallisten isomeerimuotojen seosta, mainittujen 20 seosten käsittäessä kaikki perusmolekyylirakenteen dias- tereomeerit ja enantiomeerit. Kaavan I mukaisten yhdisteiden stereokemialliset isomeerimuodot on luonnollisesti tarkoitettu sisällytettäväksi keksinnön piiriin.
Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisin ‘.25 erotusmenetelmin kuten selektiivisin kiteytys- ja kroma-tograafisin menetelmin, esim. vastavirta-jakautuksen, nestekromatografioinnin ja näiden kaltaisten menetelmien avulla, ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan noudattamalla alalla tunnettuja erottelumenetelmiä, esimer-30 kiksi, kiteyttämällä selektiivisesti niiden diastereomee- risuoloja optisesti aktiivisten happojen kanssa, tai kro-matograafisin menetelmin, esim. nestekromatografioinnin avulla käyttämällä kiertävää stationääristä faasia.
Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisia muotoja 35 voidaan saada myös sopivien lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisista isomeerimuodoista, edellyt- 6 94525 täen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti. Ensisisi-jaisesti, spesifistä stereoisomeeria haluttaessa, mainittu yhdiste syntesoidaan stereoselektiivisin valmistusmenetelmin. Näissä menetelmissä käytetään edullisesti enan-5 tiomeerisesti puhtaita lähtöaineita.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ensimmäiseen alaryhmään sisältyvät yhdisteet, joissa R1 on kaavan (a-4) mukainen radikaali ja X on C.
10 Erityisiä yhdisteitä mainitun ensimmäisen alaryh män yhdisteistä ovat ne, joissa R4 on vety, C^-alkyyli tai bentsyyli; ja/tai R5 on vety, metyyli, metyyliaminokarbonyyli, fe-nyylikarbonyyli, metyylikarbonyyli tai fenyylikarbonyyli; 15 ja R6 on Cj.j-alkyyli; tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä kaksiarvoisen radikaalin, joka muodostaa osan rakenteesta, jolla on jokin kaavoista (i) - (ix); ja/tai 20 R7 on halogeeni.
Mielenkiintoisimpia yhdisteitä kaavan I mukaisten yhdisteiden ensimmäisestä alaryhmästä ovat 5-[2-[4-[bis-(4-fluorifenyyli)metyleeni]-1-piperidinyyli]etyyli]-3,6-dimetyyli-2-(metyyliamino)-4(3H)-pyrimidinoni ja sen far- .25 maseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Toinen kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmä käsittää ne yhdisteet, joissa R1 on radikaali, jolla on kaava (a-1), (a-2) tai (a-3) ja 30 X on CH tai ·"· X on N Rx:n ollessa kaavan (a-2) mukainen radikaa- * * li.
Erityisiä yhdisteitä mainitun toisen alaryhmän yhdisteistä ovat ne, joissa 35 R4 on vety, C1.4-alkyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina fenyyli tai pyridinyyli; ja/tai 7 94525 R5 on vety, C1.3-alkyyli, metyyliaminokarbonyyli, fenyyliaminokarbonyyli, metyylikarbonyyli tai fenyylikar-bonyyli; ja R6 on C1.3-alkyyli; tai 5 R5 ja R6 yhdessä muodostavat kaksiarvoisen radi kaalin, joka muodostaa osan rakenteesta, jolla on jokin kaavoista (i) - (ix); ja/tai R7 on vety tai halogeeni.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-10 ten yhdisteiden ja niiden suolojen sekä stereokemialli-sesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) N-alkyloidaan piperidiini (X on CH tai C) tai piperatsiini (X on N), jolla on kaava III 15 ,_k ΛΛ ! HN X-R1 \—/ (III)
jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, alkylointireagens-20 silla, jolla on kaava II
R4
R-NVN
T T (II)
2 5 r6-'N'y^'CH2CH2-W
O
jossa R4, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä ja W on reaktiokykyinen poistuva ryhmä, reaktion suhteen 30 inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa;
"· b) hydrolysoidaan asetaali, jolla on kaava IV
i R4
Ri-N^N CHj <IV> β · 94525 jossa R4, R5, R6 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä ja kumpikin R merkitsee Cx_6-alkyyliä tai R-radikaalit yhdessä muodostavat kaksiarvoisen C2_3-alkaanidiyyli-radikaa-lin, vesipitoisessa happamessa väliaineessa, jolloin saa-5 daan yhdiste, jolla on kaava I-a-1 R4 R-^N CH, jossa R4, R5, R6, R7 merkitsevät samaa kuin edellä; tai c) syklisoidaan välituote, jolla on kaava 15 R4-NH n CH3 --.
Y V / \a /)/.
CH2CH2-nV—c—S ^_R7
OH
20
jossa R4’ ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, reagens-silla, jolla on kaava XXII
R11-C(=0)-CHR12-Hal (XXII) . 25 jossa R11 ja R12 merkitsevät kumpikin itsenäisesti vetyä, metyyliä tai fenyyliä ja Hai merkitsee halogeenia, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, emäksen läsnäollessa ja hydrolysoidaan näin saatu välituote, jolla on 30 kaava • R4' n_nvch3 ΓΛ R11_/ | M 4 \0. ,0 /v.
-ch2CH2“N V—C-|ί^Ί R7 35 RU' Π N-/ 0 9 94525 jossa R4', R7, R11 ja R12 merkitsevät samaa kuin edellä, vesipitoisessa happamessa väliaineessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 5 R* n_n^ch3
O
V-N —CH2CH2-N )-C-
Il N_/ ’ 10 jossa R4', R7, R11 ja R12 merkitsevät samaa kuin edellä; ja haluttessa (i) muutetaan yhdisteet, joilla on kaava 15 R4-NH n ch3 yv ^ , CH2CH2-N X-R1 r6/ n N—/ o 20 jossa R1, R4, R6 ja X merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä, (metyyli- tai fenyyli)-isosyanaatilla reaktion suhteen inertissä liuottimessa yhdisteiksi, joilla on kaava . 25 N I»—CH2CH2—N X-R1 R6 N-/
30 S
• i jossa R1, R4, R6 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R5"* merkitsee metyyliaminokarbonyyliä tai fenyyliaminokarbo-35 nyyliä; tai 10 94525 (ii) muutetaan yhdisteet, joilla on kaava R4-NH n ch3 , YY Λ-Χ 5 N JJ— CH2CH2-N X-R1 R6^ X \_/
O
jossa R1, R4, R6 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, etik-10 kahapolla tai bentsoehapolla tai näiden reaktiivisella johdannaisella reaktion suhteen inertissä liuottimessa yhdisteiksi, joilla on kaava R4 15 "“-"yY®·
Jl—ch2ch2—n \c-r‘ R6 N—f o jossa R1, R4, R6 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R5'b 20 merkitsee metyylikarbonyyliä tai fenyylikarbonyyliä; ja haluttaesa kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan hapoilla käsittelemällä terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi tai kääntäen, happo-suola muutetaan alkalilla käsittelemällä vapaaksi emäk-.25 seksi; ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisesti isomeerisia muotoja.
Menetelmän a) mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan yleisesti valmistaa antamalla kaavan II mukaisen alkylointireagenssin reagoida kaavan III mukaisen 30 piperidiinin (X on CH tai C) tai piperatsiinin (X on N) kanssa. Kaavassa (II) W merkitsee reaktiokykyistä poistu- * vaa ryhmää kuten, esimerkiksi, halogeenia, esim. klooria, bromia tai jodia, tai sulfonyylioksi-ryhmää, esim. metaa-nisulfonyylioksia, 4-metyylibentseeni-sulfonyylioksia ja 35 näiden kaltaisia poistuvia ryhmiä.
il 94525
Mainittu N-alkylointi-reaktio voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti reaktion suhteen inertissä liuot-timessa kuten, esimerkiksi, aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibent-5 seenissä ja näiden kaltaisessa hiilivedyssä; alemmassa alkanolissa, esim. metenolissa, etanolissa, 1-butanolis-sa ja näiden kaltaisessa alkanolissa; ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ja näiden kaltaisessa ketonissa; eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 10 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa ja näiden kaltaisessa eetterissä; dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidissa, N,N-dime-tyyliasetamidissa, nitrobentseenissä, 1-metyyli-2-pyrro-lidinonissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa; tai sel-15 laisten liuottimien seoksessa. Sopivan emäksen kuten, esimerkiksi, alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin, -vetykarbonaatin, -hydroksidin, -alkoholaatin tai -hydri-din, esim. natriumkarbonaatin, natriumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin, natriummetylaatin, 20 natriumhydridin ja näiden kaltaisen emäksen, tai orgaanisen emäksen kuten, esimerkiksi amiinin, esim. N,N-dietyy-lietaaniamiinin, N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinin, 4-etyylimorfoliinin ja näiden kaltaisen emäksen lisäystä käytetään sitomaan reaktion aikana vapautunut happo.
. 25 Eräissä tapauksissa on sopivaa lisätä jodidisuolaa, ensi-• · sijaisesti alkalimetallijodidia. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat lisätä reaktionopeutta.
Tässä ja seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta, ja tarvittaessa, 30 puhdistaa edelleen alalla yleisesti tunnettujen menetel-;.· mien mukaisesti, kuten, esimerkiksi, uuttamalla, tislaa-* maila, kiteyttämällä, trituroimalla ja kromatografioimal- la.
Menetelmän b) mukaisesti kaavan I mukaisia yhdis-35 teitä, joissa R1 on kaavan (a-1) mukainen radikaali ja X on CH, joita mainittuja yhdisteitä esittää kaava 94525 12 (I-a-1), voidaan myös valmistaa hydrolysoimalla kaavan IV mukainen asetaali, jossa kukin R merkitsee C1.6-alkyyliä tai molemmat R-radikaalit yhdessä muodostavat kaksiarvoisen C2_3-alkaanidiyyliradikaalin, jolloin näin muodostuu 5 syklistä asetaalia.
Mainittu hydrolyysi voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti sekoittamalla asetaalia vesipitoisessa hap-pamessa väliaineessa ja mahdollisesti lämmittämällä reak-tioseosta.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toisikseen noudattamalla alalla tunnettuja toiminnallisen ryhmän muuntomenetelmiä. Eräitä esimerkkejä sellaisista menetelmistä esitetään seuraavassa. Aminoryhmät voidaan alkyloida tai asyloida noudattamalla alalla tunnettuja 15 menetelmiä kuten esimerkiksi N-alkylointi-, N-asyloin- ti-, pelkistys-N-alkylointi- ja näiden kaltaisia menetelmiä. Esimerkiksi (metyyli tai fenyyli) aminokarbonyyli voidaan liittää antamalla lähtöamiinin reagoida (metyyli-tai fenyyli)isosyanaatin kanssa. Kaavan I mukaiset yhdis-20 teet, joissa on aminoryhmä, jossa on substituenttina radikaali Ar-CH2, voidaan hydrogenolysoida käsittelemällä lähtöyhdisteitä vedyn kanssa sopivan katalyytin, esim. puuhiilellä olevan palladiumin, puuhilellä olevan platinan läsnä ollessa, ensisijaisesti alkoholipitoisessa vä- . 25 liaineessa.
• *
Monet edellä esitetyissä valmituksissa esitetyt välituotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa alalla tunnettujen samanlaisten yhdisteiden valmistusmenetelmien mukaisesti. Esimerkiksi 30 eräitä kaavan (III) mukaisia välituotteita ja niiden val-mistuksia on selostettu patenttijulkaisuissa US-4 335 127; 4 485 107; 4 452 799; 4 524 206 ja 4 590 196; ja EP-A-0 196 132 ja 0 135 781. Muita välituotteita voidaan valmistaa alalla tunnettujen samanlaisten yhdistei-35 den valmistusmenetelmien mukaisesti ja eräiden sellaisten osalta valmistusmenetelmiä on esitetty seuraavassa.
- 94525 13
Kaavan II mukaisia välituotteita voidaan yleisesti valmistaa sopivasta kaavan XXI mukaisesta alkoholista käsittelemällä halogenointireagenssin kuten esimerkiksi halogeenivetyhapon, esim. kloorivety- tai bromivetyhapon; 5 tionyylikloridin, fosforitrikloridin; fosforyylikloridin: metaanisulfonyylikloridin, trifenyylifosfiini-tetrahalo-geenimetaanin ja näiden kaltaisten reagenssien kanssa; tai sulfonyylihaloidi-reagenssin kuten esimerkiksi metaanisulfonyylikloridin, 4-metyylibentseenisulfonyyliklori-10 din ja näiden kaltaisen reagenssin kanssa, kun R3 on CH3,
Alk on -(CH2)2- ja R4, R5, R6 ja W merkitsevät samaa kuin kaavan II määrittelyssä edellä: R4 R4 M M R 3 ,.N. ..N R3
15 -’ΎΥ _. T X
R«^NY^AIk-W
o O
(XXI) <n) 20 Kaavan XXI mukaisia välituotteita, joissa R5 ja R6 yhdessä muodostavat kaksiarvoisen radikaalin, joka muodostaa osan rakenteesta (i) - (iv), (vi) tai (ix), voidaan yleensä valmistaa kondensoimalla kaavan XXI-a mukainen välituote sopivan alkylointireagenssin kanssa.
.^25 Esimerkiksi välituotteen (XXI-a) N-alkylointi-reaktiossa 1,2-dihalogeenietaanin tai 1,3-dihalogeenipropaanin kanssa voi muodostua välituotteita, joissa R5 ja R6 yhdessä muodostavat etaanidiyyli (XX-b-1)- tai propaanidiyyli (XXI-b-2)-radikaalin: 30 R4 R4 ·· h-"yY' W'-(CH2)n-W' rj
” (CH2)„—N
H Alk-OH Y^ Alk-OH
O O
3b (XXI-a) (XXI-b-1 ; n= 2) (XXI-b-2; n= 3) 14 94525
Kaavan XXI-b-3 mukaisia välituotteita voidaan saada kondensoimalla (XXI-a) α-halogeeniketonin tai -al-dehydin (XXII) kanssa, jossa R11 ja R12 kumpikin itsenäisesti merkitsevät vetyä, C^g-alkyyliä tai fenyyliä, 5 sopivan hapon tai emäksen läsnä ollessa: R4 ? (XXI-a) Rii /N^N R3
Il halo- __ n/ y
Rii^V/geeni \ ^ I
10 R'2 r'2 Y^AlkOH
O
(XXII) (XXI-b-3)
Kaavan XXI-b-3 mukaisia välituotteita voidaan val-15 mistaa myös kondensoimalla sopivasti substituoitu kaavan XXIII mukainen 2-aminoimidatsoli (X1=CR12), joissa R11 ja R12 kumpikin itsenäisesti merkitsee vetyä, C^-alkyyliä tai fenyyliä, α-asyyli-laktonin (XXIV) kanssa aktivoivan reagenssin kuten halogenointi-reagenssin läsnä ollessa 20 reaktion suhteen inertissä liuottimessa. Eräissä tapauksissa hydroryhmä voidaan muuttaa in situ halogeeniryhmäk-si, jolloin näin saadaan suoraan kaavan II mukaista alky-lointi-reagenssia.
25 o o R\ ,
r"^ ,Χ + χι* —- *"-< ,T T
X >—Alle x 'v|yXAlk-0H
0 30 (XXIII) (XXIV) (XXI-b-3; X1 = CR,:) •
Kaavojen XXI-b-5 ja XXI-b-6 mukaisia välituotteita voidaan saada kondensoimalla hydratsiini-johdannainen (XXV) vastaavasti α-halogeeniketonin tai -aldehydin 35 (XXII) ja ortoesterin (XXVI) kanssa, joissa R11 ja R12 kumpikin itsenäisesti merkitsevät vety tai C^g-alkyyliä.
Il IH 11 Hill I I I ¢1 · I
R4 94525 15
o I
Il .N. .R3
s Y Y
R< R>2__^ Rn"^Y'N^/^ Alk-OH
5 I . —— ----- RI2 q „N. .N^.R3 (ΧΧ1Γ) H2N Y (XXI-b-5) H-'V^/UMH R< 0 I ,
RI2-C(OR)j n'WR
10 <*** „γνη Vn 1
^ ^ Rn Y^AIk-OH
O
(XXI-b-6)
Kaavan XXI mukaisia monosyklisiä 2-aminopyrimidi-15 noneja ja hydratsiini-johdannaista (XXV) voidaan valmistaa sopivasta merkaptopyrimidinonista (XXVII) S-alkyloi-malla se ensin alkyylitio-välituotteeksi ja korvaamalla sen jälkeen tämä alkyylitio-substituentti vastaavasti amiinilla R4R5NH tai-hydratsiinilla R4NHNH2.
VV* —·m (XXI)
H AlkOH H-^Y^Alk-OH
0 ä R4-NHNH2 (XXVII) - (χχν)
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereokemialli-sesti isomeeriset muodot ovat tehokkaita neurotransmitte-reiden ja erityiset! välittäjien serotoniinin ja hista-30 miinin antagonisteja. Mainittujen välittäjien vastainen vaikutus ehkäisee tai lievittää erilaisia oireita, jotka ovat yhteydessä ilmiöihin, jotka aiheutuvat näiden välittäjien vapautumisesta, erityisesti liiallisesta vapautumisesta.
35 Histamiinin vastainen vaikutus voidaan osoittaa esim. tuloksin, joita on saatu "Protection of Rats from 16 94525
Compound 48/80-induced lethality"-testissä, jota on selostettu US-patenttijulkaisussa 4 556 660. Serotoniini-antagonismi voidaan osoittaa "Castric Lesions induced by compound 48/80 in rats"-testissä, jota on selostettu US-5 patenttijulkaisussa 4 335 127 ja "Combined apomorphine, tryptamine and norepinephrine in rats"-testissä, jota on selostettu EP-hakemusjulkaisussa 0 196 132.
Terapeuttisia hoidon aiheita näiden yhdisteiden käytölle esiintyy pääasiallisesti keskushermosto-alueel-10 la, maha-suoli- ja sydän-verisuonikentässä ja näitä lähellä olevilla alueilla.
Eräät kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat hyvin mielenkiintoisia serotoniini-antagonisteja, jotka ovat käyttökelpoisia pyrittäessä vaikuttamaan uni-unettomuus 15 -kuvioon lämminverisillä eläimillä, mikä on osoitettavissa testimenetelmällä "Sleep-wakefulness patterns in the rat". Spesifisemmin yhdisteet, joissa R1 on kaavan (a-4) mukainen radikaali ja X on C, mainittujen yhdisteiden ollessa määritelty ensimmäiseksi alaryhmäksi, parantavat • 20 selvästi unen laatua lisäämällä syvän hidasaaltoisen unen (SWS2) määrää. Terapeuttisia hoidon aiheita mainittujen yhdisteiden käytölle ovat unihäiriöt.
Toisaalta eräillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia hermojännitystä laukaisevia ominai-,25 suuksia, koska niillä ilmenee yhdistyneenä dopamiinin, serotoniinin ja histamiinin vastaista antagonismia. Terapeuttisia hoidon aiheita mainittujen yhdisteiden käytölle, erityisemmin sellaisten yhdisteiden käytölle, joissa R1 on radikaali, jonka kaava on (a-1), (a-2) tai (a-3) ja 30 X on CH tai N, mainittujen yhdisteiden ollessa määritelty toiseksi alaryhmäksi, ovat mielisairaudet, aggresiivinen käyttäytyminen, tuskaisuus, masentuneisuus ja migreeni.
Koska näillä yhdisteillä ilmenee yhdistettynä dopamiini-serotoniini-antagonismia, niiden odotetaan olevan erityi-35 sen käyttökelpoisia hoidettaessa potilaita, jotka käsittävät jakomielitaudista tarjoten lievitystä jakomielitau- 17 94525 din sekä positiivisiin että negatiivisiin oireisiin. Edelleen, nämä yhdisteet näyttävät myös olevan käyttökelpoisia terapeuttisia aineita sulkeutuneisuuden torjumiseen. Lisäksi serotoniini-antagonistit ovat olleet yhtey-5 dessä useisiin muihin ominaisuuksiin kuten ruokahalun tyrehtymiseen ja painon menetyksen edistymiseen, mikä voi osoittautua tehokkaaksi liikalihavuuden torjumisen kannalta, ja myöskin lääkkeistä riippuvien vieroitusoireiden lievittämiseksi potilailla, jotka pyrkivät luopumaan roh-10 dosten kuten, esimerkiksi alkoholin, tupakan, kokaiinin, ooppiumlääkkeiden, opioidien, amfetamiinien ja näiden kaltaisten aineiden käytöstä.
C) Farmakolgoisia kokeita
Ensimmäisen alaryhmän yhdisteiden, joissa R1 on 15 kaavan (a-4) mukainen radikaali ja X on C, joista yhdisteistä on esimerkkejä taulukoissa 4 ja 7, käyttökelpoiset unta lisäävät ominaisuudet voidaan osoittaa selvästi seuraavassa testi-menetelmässä.
Koe 1: Uni - hereilläolo - vastekoe •20 Pentobarbitaali-nukutuksen alaisina (50 mg/kg i.p.) 10 täysikasvuista uros-Wistar-rottaa, painoltaan 240 - 260 g, tartutettiin pitkäaikaisesti standardin mukaista aivosähkökäyrän (EEG), elektro-okulogrammin (EOG) ja elektro-myogrammin (EMG) polygraafista tallentamista .25 varten. 8-10 päivän pituisen kirurgisesta toimenpiteestä toipumisen ja tallennusolosuhteisiin totuttautumisen jälkeen (12-tuntinen valo-pimeä-ohjelma, valo 9,00 a.p.) aloitettiin farmakologiset testit.
Eläimet saivat 0,04, 0,16 tai 0,63 mg/kg yhdistet-30 tä 39 liuotettuna 1-mmolaariseen viinihappoon ja injektoitiin i.p. valo-jakson käynnistyessä. Kahden käsittelyn välillä oli vähintään 3 toipumispäivää.
Polygraafiset tallennukset arvioitiin visuaalisesti ja luokiteltiin joko unettomuudeksi (W), light slow 35 wave-uneksi (SWS1), deep slow wave-uneksi (SWS2) tai paradoksaaliseksi uneksi (PS). Uni-unettomuusparametrit 18 94525 analysoitiin käsittelyä seuranneiden kummankin kahden peräkkäisen 4-tuntisen jakson osalta ja verrattiin perusviivaan (väliaineen injektio samoissa olosuhteissa).
Uni- ja unettomuustilojen määrät ilmoitettiin prosenttina 5 perusviiva-lukemista, jotka esittävät kahden perusviiva-arvon keskiarvoa eläintä kohden. Statistiset testit suoritettiin two-tailed-Student-t-testiä käyttäen.
Yhdisteen 39 annos-vaste-vaikutukset
Yhdisteen 39 anto (0,04 - 0,63 mg/kg) valojakson 10 käynnistyessä aiheutti annoksesta riippuvan SWS2:n lisääntymisen yhdistyneenä annokseen liittyvän vajauksen kanssa W:ssä, SWSl:ssä ja PS:ssä koko 8 tuntisen tallennus jakson ajan. Merkittäviä vaikutuksia havaittiin alimmasta annoksesta ylöspäin. Uni-unettomuus-muutoksia 15 esiintyi pääasiallisesti ensimmäisen 4 tunnin jakson aikana käsittelyn jälkeen, mutta säilyivät toiseen 4 tunnin jaksoon saakka.
Kuten taulukossa 1 on esitetty, yhdisteen 39 SWS2:sta lisäävä vaikutus johtui SWS2-jaksojen huomatta-• 20 vasta pidentymisetä, kun taas jaksojen lukumäärä aleni.
Kunkin muun tilan osalta (W, SWS1 ja PS) jaksojen lukumäärä aleni myöskin kun taas niiden keskimääräinen kesto pikemminkin pyrki suurenemaan.
Vertailu ritanserin1 in vaikutuksiin ,25 6-[2-[4-(bis(4-fluorifenyyli)metyleeni]-1-piperi- dinyyli]etyyli]-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onin, joka on yleisesti tunnettu nimellä ritanserin, an-nos-vaste-vaikutuksia (0,04 - 2,5 mg/kg) on aikaisemmin analysoitu erillisellä 8 rotan ryhmällä (Dugovic C., 30 Wauquier A, Leysen J.E., Marrannes R. ja Janssen P.A.J., Psychopharmacology, 97; 436-442, 1989). Annoksena 063 mg/kg ritanserin aiheutti merkittävän SWS2:n lisääntymisen 8 tunnin osalta W:n, SWSl:n ja PS;n kustannuksella.
35 Sitävastoin ritanserin'in annokset 0,04 ja 0,16 mg/kg eivät aiheuttaneet suurempia vaikutuksia uni- 19 94525 unettomuus-kuvioon, kun taas samat yhdisteet 39 annokset aiheuttivat merkittävän uni-unettomuus-vastaan. Täten yhdiste 39 oli tehokas 10 kertaa alhaisempana annoksena kuin ritanserinannos. Lisäksi yhdisteellä 39 saatiin sel-5 vä annoksesta riippuva vaste mutta ei ritanserin'illä.
Taulukko 1;
Yhdisteen 39 annos-vaste-vaikutukset jaksojen lukumäärään ja uni-unettomuus-tilojen keskimääräiseen kes-10 toon kahden peräkkäisen 4 tunnin jakson aikana käsittelyn jälkeen. Arvot ovat 10 rotalla saatuja +SEM-keskiarvoja. Jaksojen lukumäärä 15 Yhdiste 39 (mg/kg i.p.) 0 0.04 0.16 0.63 W 0-4 h 27±2 26±3 23±I 22±1 . ?0 4-8 h 27±2 26±2 23±2 26±2 SWS1 0-4h 38+2 33±3 28±2 26+2 4-8h 44±2 35±3 35+2 34+2 SWS2 0-4h 37±2 32±3 27±2 27±2 25 4-8h 50±2 41+3 39±2 40±2 PS 0-4h 6±1 4±1 . 3±1 3±1 4-8h 16± 1 13±1 12±1 12±1 20 94525
Taulukko 1 (jatkoa)
Jaksojen keksimääräinen kesto (min)
Yhdiste 39 (mg/kg i.p.) 5 ---- 0 0,04 0,16 0,63 W 0-4 h 2,8±0,3 2f6±0,3 2f9±0,3 2,7±0,2 4-8 h 1,8+0,1 2,0±0,2 2,0±0,3 1,9±0,2 10 SWS1 0-4h 0,810,0 0,810,0 0,910JO 0,810,0 4-8h 0,710,0 0,710,0 0,710,0 0,710,0 SWS2 0-4h 3^10,2 4,710,5 5,810,5 5,910,4 4-8h 2,810,2 3,510,2 3,910,3 3,710,2 15 PS 0-4h 1,510,1 2,110,2 2,010,3 2,210,4 4-8h 1,810,1 1,910,1 2,110,1 2.110,1
Koe 2 * 20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden toisen alaryhmän, joissa R1 on kaavan (a-1), (a-2) tai (a-3) mukainen radikaali ja X on CH tai X on N R1 ollessa kaavan (a-2) mukainen radikaali, joista mainituista yhdisteistä on esimerkkejä taulukoissa 3, 5, 6 ja 8, käyttökelpoiset hermo-,25 jännitystä laukaisevat ominaisuudet voidaan osoittaa sei-västi kokeessa "Combined Apomorphine, Tryptamine and Norepinephrine test in rats", jota on selostettu julkaisussa Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 227, 238-253, 1977. Edelleen kohdeyhdisteiden aktiivisuutta serotonin-antago-30 nisteina osoittavat kokeelliset arvot, joita on saatu "Gastric Lesions induced by compound 48/80 in rats"-tes-tissä, jota on selostettu US-patenttijulkaisussa 4 335 127. Histamiinin vastainen vaikutus voidaan osoittaa, esim. tulosten avulla, joita on saatu "Protection of 35 Rats from compound 48/80 induced lethality"-testissä, jota on selostettu US-patenttijulkaisussa 4 556 660. Kaikki testit suoritettiin noudattamalla menetelmiä, joita on ia «a.t rn»» ' : 21 94525 selostettu mainituissa viitteissä ja koearvot on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2 ** Yhd. Yhdistetty MN-testi rotilla Yhdiste 48/80-testit n:ro ED50 -aivot mg/kehon painon ED^-arvot ma/kehonpainon kiloa kohden__ kiloa kohden (APO) (TRY) (TRY) (NOR) Mahavauri- Kuolleisuus kouris-, veren- ot __ tukset tungos___ 10 19 0,08 0,31 0,0025 0,08 0,04 0,04 34 0,31 0,31 0,005 1,25 0,04 0,04 69 0,08 0,31 0/)0125 0,31 0,00125 0,02 71 0,08 0,08 0,005 1«25 0,63 0,16 77 0,04 0,04 <0,00063 0,16 0,04 0,005 15 80 0/)8 0,08 0/)0125 0,31 0,04 0,005 86 0,04 0,04 0,00125 0,08 0,02 0,02 88 0,08 0,08 0/)0125 0,16 0,04 0,16 89 0,08 0,08 <0,0025 0,31 0,16 0,02 111 0,08 0,31 0,005 0,31 0,16 0,005 * 20 112 0,08 0,31 0,005 0,63 0,04 0,16 113 0,08 0,31 0/)05 1,25 0,08 0,31 114 0,08 0,31 <0,04 1,25 0,16 0,08 115 0,08 0,31 0,005 1,25 0,02 0,04 120 0,02 0,08 0,02 1,25 0,63 0,01 . ?·5 124 0.08 0.02 0,00125 5 0.04 0,31
Huomioimalla käyttökelpoiset farmakologiset omineisuutensa kohdeyhdisteet ovat formuloitavissa erilai-30 siksi farmaseuttisiksi muodoiksi antotarkoituksia varten. Tällaisten farmaseuttisten yhdistelmien valmistamiseksi tehoava määrä tiettyä yhdistettä, emäs- tai happoadditio-suola muodossa, yhdistetään aktiivisena aineosana homogeeniseksi seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kan-35 tajan kanssa, joka kantaja voi olla hyvin erilaisissa muodoissa riippuen valmisteen muodosta, jota halutaan antaa. Näiden farmaseuttisten yhdistelmien toivotaan olevan 22 94525 annosyksikkömuodossa, joka soveltuu ensisijaisesti annettavaksi suun kautta, peräaukon kautta, ihon kautta, tai parenteraalisena ruiskeena.
Annon helppouden ja annoksen yhtenäisyyden vuoksi 5 edellä mainitut farmaseuttiset yhdistelmät on erityisen edullista formuloida annosyksikön muotoon. Annosyksikkö-muoto tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka soveltuvat yksikköannosteiksi, kunkin yksikön sisältäessä edeltä käsin määritellyn määrän aktiivista ai-10 neosaa, jonka on laskettu tuottavan toivotun terapeuttisen vaikutuksen tarvittavan farmaseuttisen kantajan yhteydessä. Esimerkkejä sellaisista annosyksikkömuodoista ovat tabletit (uurretut tai pinnoitetut tabletit mukaan lukien), kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, vohvelit, 15 injektoitavat liuokset tai suspensiot, teelusikalliset, pöytälusikalliset ja näiden kaltaiset muodot, ja niiden erilaiset moninkerrat.
Huomioimalla kohdeyhdisteiden käyttökelpoisuus sairauksien hoidossa, jotka ovat yhteydessä neurotrans-• 20 mittereiden vapautumisen kanssa, on ilmeistä, että ko.
yhdisteitä voidaan käyttää lämminveristen eläinten käsittelemiseksi, jotka kärsivät sellaisista sairauksista, erityisemmin uni-häiriöistä tai mielitauti-sairauksista, johon käsittelyyn sisältyy kaavan I mukaiset yhdisteen 25 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan farmaseuttisesti tehoavan määrän systemaattinen anto farmaseuttisen kantajan yhteydessä. Neurotransmittereiden vapautumiseen liittyvien sairauksien käsittelyn asiantuntija voi helposti määritellä tehoavan määrän tässä 30 esitettyjen koetulosten perusteella. Yleensä katsotaan, että tehoava määrä olisi 0,01 mg/kg - 4 mg kehon painon kiloa kohden, ensisijaisesti 0,04 mg/kg - 2 mg kehon painon kiloa kohden.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista, 35 tämän keksinnön piiriä kaikilta näkökannoiltaan. Ellei toisin ole mainittu, kaikki niissä esitetyt osat ovat paino-osia.
23 9 4 5 2 5
Kokeellinen osa A. Välituotteiden valmistus Esimerkki 1 a) Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 90 osaa 5 5-(2-hydroksietyyli)-2-merkapto-6-metyyli-4(3H)-pyrimi- dinonia 320 osassa metanolia, lisättiin 90 osaa 30-pro-senttista natriummfetylaattiliuosta. 20 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 72 osaa jodimetaania ja koko seosta sekoitettiin ja kiehutettiin 3 tuntia. Reaktio-10 seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin vettä. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 78 osaa (78 %) 5-(2-hydroksietyyli)-6-metyyli-2-(metyylitio)-4-(3H)-pyrimidinonia (välituote 1).
15 b) Seosta, jossa oli 160 osaa välituotetta 1 ja 700 osaa metaaniamiinimonoasetaattia, kiehutettiin 2 tuntia. 50 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen liuoksen läpi johdettiin tunnin ajan kuplina typpeä. Reaktioseos jäähdytettiin 10 °C:seen ja koko seos kaadettiin 2000 20 osaan jäävettä ja lisättiin 100 osaa ammoniumhydroksidia.
30 minuutin kuluttua kiinteä tuote suodatettiin erilleen, pestiin kahdesti 200 osalla vettä ja kahdesti 80 osalla asetonitriiliä ja kuivattiin, jolloin saatiin 108,5 osaa (74,0 %) 5-(2-hydroksietyyli)-6-metyyli-2-*.25 (metyyliamino)-4(3H)-pyrimidinonia (välituote 2).
c) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 50,7 osaa välituotetta 2, 31,8 osaa natriumkarbonaattia ja 376 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin kerralla 27,75 osaa 1-kloori-2-propanonia. Reaktioseosta sekoitettiin ensin 30 2 tuntia 100 °C:ssa ja sitten yön ajan huoneen lämpöti- • lassa. Sakka suodatettiin erilleen ja suodos haihdutet tiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin 160 osan kanssa asetonitriiliä. 0 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 32 osaa 35 (48,5 %) 5-(2-hydroksietyyli)-6-metyyli-2-(metyyliamino)- 24 . 9 4 5 2 5 3-(2-oksopropyyli)-4(3H)-pyrimidinonia (välituote 3).
d) Liuosta, jossa oli 39,3 osaa välituotetta 3 ja 250 osaa etikkahappoa, kyllästettynä bromivedyllä, sekoitettiin yön ajan kiehumislämpötilassa. Liuotin 5 haihdutettiin pois ja jäännös yhdistettiin 375 osan kanssa 48-prosenttista bromivetyhapon vesiliuosta. Koko seosta sekoitettiin 5 tuntia kiehumislämpötilassa.
Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös yhdistettiin 400 osan· kanssa vettä ja käsiteltiin 100 osan kanssa 10 ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin 40 osan kanssa jäähdytettyä etanolia ja kuivattiin, jolloin saatiin 34 osaa (74,8 %) 6— (2 — bromietyyli)-1,2,7-trimetyyli-1H,5H-imidatso/T,2-a7~ pyrimidin-5-onia; sp. 125 °C (välituote 4).
15 Samalla tavalla valmistettiin myös 6-(2-bromi- etyyli)-1,7-dimetyyli-2-fenyyli-imidatso/T,2-a7pyrimidin-5(1H)-onia; sp. 150 °C (välituote 5).
Esimerkki 2 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 64 osaa väli-*20 tuotetta 2, 80,6 osaa natriumkarbonaattia ja 329 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 54,5 osaa 1-bromi- 2-kloorietaania. Reaktioseosta lämmitettiin 20 tuntia 100 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutet-25 tiin 450 osalla trikloorimetaania. Uute pestiin kahdesti 50 osalla vettä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 15,2 osaa (20,8 %) 2,3-di-hydro-6-(2-hydroksietyyli)-1,7-dimetyyli-1H,5H-imidatso-(Λ,2-a/pyrimidin-5-onia jäännöksenä (välituote 6).
30 b) Seosta, jossa oli 15,1 osaa välituotetta 6, : 32,4 osaa tionyylikloridia ja 300 osaa trikloorimetaa nia, sekoitettiin 2 tuntia kiehumislämpötilassa. Reak-tioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin 40 osan kanssa asetonitriiliä. Tuote suodatettiin eril-35 leen ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,2 osaa (69,5 %)
Il : ttt:s ttfttt litlM : i i 25 - 9 4 5 2 5 6-(2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-1,7-dimetyyli-lH,5H-imi-datso£l,2-a7pyrimidin-5-oni-monohydrokloridia; sp. 220°C (välituote 7).
Esimerkki 3 5 a) Seosta, jossa oli 43 osaa bentseenimetaaniamii- nia ja 77 osaa välituotetta 1, sekoitettiin 5 tuntia öl-jyhauteessa 150 - 160 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saostunutta tuotetta sekoitettiin vedessä. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin kahdesti vedellä ja kiteytettiin 10 etanolista, jolloin saatiin 78 osaa (79 %) 5-(2-hydrok- sietyyli)-6-metyyli-2-/Tfenyylimetyyli)amino7~4(3H)-pyrimidinonia; sp. 187,3 °C (välituote 8).
b) Sekoitettuun suspensioon, jossa välituotetta 8 oli 137 osaa 564 osassa jodimetaania, lisättiin 90 15 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 30 mi nuuttia huoneen lämpötilassa ja lisättiin 71 osaa 30-pro-senttista natriummetylaattiliuosta (reaktio eksoterminen, lämpötila kohosi 22 °C:sta 40 °C:seen). Reaktioseos-ta sekoitettiin 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kui-20 viin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin 1000 osan kans sa vettä. Kiinteä tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin kahdesti esim. 80 osasta asetonitriiliä ja sitten 640 osasta asetonitriiliä. 0°C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin ^5 saatiin 81,4 osaa (59,6 %) 5-(2-hydroksietyyli)-3,6-di- metyyli-2-/lfenyylimetyyli)amino7-4(3H)-pyrimidinonia (välituote 9).
Noudattamalla edellä esimerkissä 1c,d selostettuja menetelmiä, välituote 8 muutettiin 6-(2-bromietyyli)-30 2,7-dimetyyli-1-(fenyylimetyyli)imidatso/7,2-a7pyrimi- din-5(1 H)-oni-monohydrobromidiksi (välituote 10).
Noudattamalla edellä esimerkissä 2b selostettua menetelmää, välituote 9 muutettiin 5-(2-kloorietyyli)- 3,6-dimetyyli-2-/7fenyylimetyyli)amino7~4(3H)-pyrimidino-35 ni-monohydrokloridiksi (välituote 11).
26 94525
Esimerkki 4
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 67,7 osaa 2-ami-no-5-(2-hydroksietyyli)-6-metyyli-4(3H)-pyrimidinonia ja 800 osaa etanolia, lisättiin 80 osaa 30-prosenttis-5 ta natriummetylaattiliuosta. Reaktioseos lämmitettiin kiehumislämpötilaan ja tiputtamalla lisättiin 62,5 osaa jodimetaania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 4 tuntia kiehumislämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös suspendoitiin 400 osaan 10 vettä. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin 40 osalla etanolia ja kuivattiin, jolloin saatiin 58,3 osaa (79,6 %) 2-amino-5-(2-hydroksi-etyyli)-3,6-dimetyyli-4(3H)-pyrimidinonia (välituote 12).
Noudattamalla edellä esimerkissä 2b selostettua 15 menetelmää, välituote 12 muutettiin 2-amino-5-(2-kloori- etyyli)-3,6-dimetyyli-4(3H)-pyrimidinonimonohydroklori-diksi (välituote 13).
Samalla tavalla valmistettiin myös 2-amino-5-(2-kloorietyyli)-3-etyyli-6-metyyli-4(3H)-pyrimidinoni-*20 monohydrokloridia (välituote 14) ja 2-amino-5-(2-kloori- etyyli)-6-metyyli-3-propyyli-4(3H)-pyrimidinoni-monohyd-rokloridia (välituote 15).
Esimerkki 5 a) Seosta, jossa oli 200 osaa 2-amino-5-(2-hydrok-sietyyli-3,6-dimetyyli-4(3H)-pyrimidinonia, 210 osaa etikkahappoa ja 1350 osaa etikkahappoanhydridiä, sekoitettiin 5 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös muutettiin kiinteäksi sekoittamalla etyyliase-30 taatin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksessa (1:1, v/v).
: Kiinteä tuote suodatettiin erilleen (suodos pantiin si vuun) , pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin ensimmäisenä fraktiona 134 osaa (45,9 %) 2-(asetyyliamino)-1,2-dihydro-1,4-dimetyyli-35 6-okso-5-pyrimidiinietanoliasetaattia (esteriä). Suodos, 2’ 94525 joka oli pantu sivuun, jäähdytettiin -10 °C :seen. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin toinen fraktio, 156 osaa (53,4 %) 2-(ase-tyyliamino)-1,2-dihydro-1,4-dimetyyli-6-okso-5-pyrimi-5 diinietanoliasetaattia (esteriä). Kokonaissaanto: 190 osaa (99,3 %) 2-(asetyyliamino)-l,2-dihydro-1,4-dimetyyli-6-okso-5-pyrimidiinietanoliasetaattia (esteriä) välituote 16).
b) 19,8 osaa 50-prosenttista natriumhydridi-dis-10 persiota suspendoitiin kahdesti 64 osaan petrolieetteriä ja liuotin dekantoitiin kummallakin kerralla pois. 50-prosenttista natriumhydridi-dispersiota sekoitettiin 94 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidissa typpiatmosfäärin suojaamana. Seos, jossa oli 88,2 osaa välituotetta 16 15 ja 282 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin tiputta malla aikaisempaan seokseen <15 °C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia. Huoneen lämpötilassa lisättiin tiputtamalla 57 osaa jodimetaa-nia. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia 50 °C:ssa.
20 10 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 300 osaan vettä ja 63,5 osaan kloorivetyhappoa ja koko seosta sekoitettiin 3 tuntia kiehumislämpötilas-sa. Koko seos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin 2-5: 300 osaan vettä ja käsiteltiin ammoniumhydroksidin kans sa. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin 40 osalla asetonitriiliä ja kuivattiin, jolloin saatiin 35,7 osaa (54,8 %) 5-(2-hydroksietyyli)-3,6-dimetyyli- 2-(metyyliamino)-4(3H)-pyrimidinonia (välituote 17).
30 Noudattamalla edellä esimerkissä 2b selostettua » menetelmää, välituote 17 muutettiin 5-(2-kloorietyyli)- 3,6-dimetyyli-2-(metyyliamino)-4(3H)-pyrimidinoni-mono-hydrokloridiksi (välituote 18).
28 9 4 5 2 5
Esimerkki 6 80,0 osaa 1-metyyli-1H-imidatsoli-2-amiini-monohydrokloridi-monohydraattia kiehutettiin 600 osassa fosforikloridia. Koko seos jäähdytettiin ja fosforyyli-5 kloridi dekantoitiin pois. Kiinteätä jäännöstä lämmitet tiin vesihauteella ja lisättiin 49 osaa metyylibentsee-niä. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 20 minuutin aikana lisättiin 78 osaa 3-asetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-furano-nia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 18 tun-10 tia. Seos laimennettiin lisäämällä varovaisesti 200 osaa vettä. Seosta käsiteltiin ammoniumhydroksidin kanssa kunnes pH oli 8. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kiteytettiin kahdesti seoksesta, jossa oli dikloorimetaania, metanolia ja 1,1'-oksibisetaania.
15 Tuote suodatettiin erilleen, pestiin 1,1'-oksibisetaanil- la ja kuivattiin, jolloin saatiin 90,2 osaa (76,2 %) 6-(2-kloorietyyli)-1,7-dimetyyli-1 H,5H-imidatso^T,2-a/-pyrimidin-5-onia; sp. 198,2 °C (välituote 19).
, Esimerkki 7 20 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 55 osaa väli tuotetta 8, 44,5 osaa natriumkarbonaattia ja 135 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 33,5 osaa 1-bromi- 3-klooripropaania. Sekoittamista jatkettiin yön ajan 80 - 90 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suo-25! datettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puh distettiin kromatografioimalla kolonnissa dilikageeli; CHCl^/CH^OH 98:2). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin metyylibentseenin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin 30 erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 28 osaa (44 %) 6,7,8,9-tetrahydro-3-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-9-(fenyylimetyyli)-4H-pyrimido/T,2-a7pyrimidin-4-onia; sp. 150 °C (välituote 20).
29 94525 b) Seosta, jossa oli 10 osaa välituotetta 20 ja 150 osaa 48-%:tista bromivetyhapon vesiliuosta, sekoitettiin 6 tuntia kiehumislämpötilassa. Reaktio-seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin 5 kromatografioimalla kolonnissa (silikageeli; CHCl^/ CH^OH 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista.
Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,8 osaa (50 %) 3-(2-bromietyyli)-6,7,8,9-tetra-10 hydro-2-metyyli-4H-pyrimido^T,2-a7-pyrimidin-4-oni- monohydrobromidia; sp. 223,3 °C (välituote 21).
c) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 6 osaa välituotetta 20, 2,2 osaa Ν,Ν-dimetyylietaaniamiinia ja 75 osaa trikloorimetaania, lisättiin tiputtamalla 15 2,3 osaa metaanisulfonyylikloridia. Sekoittamista jat kettiin tunnin ajan kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote 20 suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 4 osaa (63 %) 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-9-(fenyylimetyyli)-4H-pyrimido/T,2-a7pyrimidin- 4-onia; sp. 114,0 °C (välituote 22).
Esimerkki 8 25* a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 9,2 osaa vä lituotetta 2 ja 56,4 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin peräkkäin 8,5 osaa 30-prosenttista natriumme-tylaatin metanoliliuosta ja 8,6 osaa jodietaania. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen 40 °C:ssa liuotin haihdutettiin 30 pois ja jäännös laimennettiin 50 osalla vettä. Tuote : uutettiin trikloorimetaanilla (2x74,5 osalla) ja yhdis tetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 8,5 osaa (80,5 %) 3-etyyli-5-(2-hydroksietyyli)-6-metyyli-2-(metyyliamino)-4(3H)-py-33 ridinonia (välituote 23).
3o 94525 b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 8,5 osaa välituotetta 23 ja 133 osaa trikloorimetaania, lisättiin 16,2 osaa tionyylikloridia. 2 tunnin kiehuttamisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös lai-5 mennettiin 100 osalla vettä. Kiinteä aine suodatettiin erilleen ja liuotettiin veteen. Koko seos tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidillä. 1/2 tunnin kuluttua kiinteä aine suodatettiin jälleen erilleen ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Tämä liuos kuivattiin, suodatettiin 10 ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,9 osaa (42,4 %) 5-(2-kloorietyyli)-3-etyyli-6-metyvli-2-(me-tyyliamino)-4(3H)-pyrimidinonia (välituote 24).
Noudattamalla samaa menetelmää välituote 2 muutettiin myöskin 5-(2-kloorietyyli)-6-metyyli-2-(metyyli-15 amino)-3-propyyli-4(3H)pyrimidinoniksi (välituote 25).
Esimerkki 9 a) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (2-propanoni-CC^-haude) 35,5 osan erään 1-propaaniamiinia lisättiin hitaasti 36 osaa etikkahappoa, pitämällä lämpötila vä- 20 Iillä -5 °C - 0 °C. Sitten lisättiin 80,2 osaa välituo tetta 1 ja seosta kiehutettiin 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 300 osalla vettä ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla. Koko seosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Tuote suoda-25 tettiin erilleen, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 63,4 osaa (75,0 %) 5-(2-hydroksietyyli)- 6-metyyli-2-(propyyliamino)-4(3H)-pyrimidinonia (välituote 26) .
b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 63,4 osaa 30 välituotetta 26 ja 376 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 51,0 osaa 30-%:tista natriummetylaatin metano-r liliuosta ja 1/2 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 42,6 osaa jodimetaania. Sekoittamista jatkettiin 2 tuntia. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin 35 vedellä (2 x) ja asetonitriilillä ja kuivattiin, jolloin 31 94525 saatiin 37,6 osaa (55,6 %) 5-(2-hydroksietyyli)-3,6-dimetyyli-2-(propyyliamino)-4(3H)-pyrimidinonia; sp.
240 °C (välituote 27).
c) Sekoitettuun seokseen,jossa oli 36 osaa väli-5 tuotetta 27 ja 373 osaa trikloorimetaania lisättiin hitaasti 48,6 osaa tionyylikloridia. 2 tunnin kiehut-tamisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin.
Jäännös laimennettiin 300 osalla vettä ja koko seos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla. Kiinteä aine 10 suodatettiin erilleen ja liuotettiin trikloorimetaaniin.
Tämä liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin asetonitriilin kanssa.
Tuote suodatettiin erilleen 0 °C:ssa ja kuivattiin, jolloin saatiin 34,8 osaa (89,2 %) 5-(2-kloorietyyli)-15 3,6-dimetyyli-2-(propyyliamino)-4(3H)-pyrimidinonia; sp. 150 °C (välituote 28).
Samalla tavalla välituote 1 muutettiin myös: 5-(2-kloorietyvli)-2-^74-fluorifenyyli)metyyli/amino/- 3.6- dimetyvli-4(3H)-pyrimidinoni-monohydrokloridiksi 20 (välituote 29); 2-(butyyliamino)-5-(2-kloorietyyli)-3,6-dimetyyli-4-(3H)-pyrimidinoniksi, sp. 115 °C (välituote 30); ja 5-(2-kloorietyyli)-2-(etyyliamino)-3,6-dimetyyli-4(3H)-pyrimidinoniksi; sp. 160 °C (välituote 31), 25 . ja edelleen noudattamalla samoja menetelmiä 2-dimetyyliamino-5-(2-hydroksietyyli)-6-metyyli-4(3H)-pyrimidinoni (Coll. Czech. Chem. Commun., 32, 1582, 1967) muutettiin 5-(2-kloorietyyli)-2-(dimetyyliamino)- 3.6- dimetyyli-4(3H)-pyrimidinoniksi (välituote 32); 30 5-(2-kloorietyyli)-2-(dimetyyliamino)-6-metyyli-3- ; propyyli-4(3H)-pyrimidinoniksi (välituote 33); ja 5-(2-kloorietyyli)-2-(dimetyyliamino)-3-etyyli-6-me-tyyli-4(3H)-pyrimidinoni-monohydrokloridiksi (välituote 34) .
32 94525
Esimerkki 10 a) Seosta, jossa oli 25 osaa 4-metoksibentseeni-etaaniamiinia, 33 osaa välituotetta 1, 6,3 osaa etikka-happoa ja 133,2 osaa 1,2- etaanidiolia, sekoitettiin 4 5 tuntia 150 °C:ssa. Siihen lisättiin 39 osaa 2-propano- lia ja 9 osaa natriumhydroksidia ja sekoittamisa jatkettiin 15 minuuttia 0-5 °C:ssa. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin 2-propanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 30 osaa (61,8 %) 5-(2-hydroksietyyli) -2-//2-10 (4-metoksifenyyli)etyyli7~amino7“6-metyyli-4(3H)-pyri- midinonia? sp. 180 °C (välituote 35).
b) Seosta, jossa oli 30 osaa välituotetta 35, 6,5 osaa kaliumhydroksidia ja 77,1 osaa dimetyylisul- foksidia, sekoitettiin 1/2 tuntia 70 °C:ssa. 10 °C:seen 15 jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tiputtamalla 16 osaa jodimetaania. Koko seosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa ja kaadettiin sitten 200 osaan vettä.
15 minuutin sekoittamisen jälkeen kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja liuotettiin trikloo-20 rimetaaniin. Tämä liuos kuivattiin, suodatettiin ja haih dutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista -10 °C ssa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 23 osaa (72,5 %) 5-(2-hydroksietyyli)-2-//2-(4-metoksifenyyli)etyyli7amino7~ 2!j 3,6-dimetyyli-4 (3H)-pyrimidinonia; sp. 210 °C (välituo te 36) .
c) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 21 osaa välituotetta 36 ja 373 osaa trikloorimetaania, lisättiin tiputtamalla 40,5 osaa tionyylikloridia. Tunnin kie- 30 huttamisen ja seuranneen jäähdyttämisen jälkeen reaktio- seos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin ase-tonitriilissä 40 °C:ssa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 21 osaa (85,6 %) 5-(2-kloo-rietyyli)-2-/^2-(4-metoksifenyyli)etyyli7amino7-3,6-35 dimetyyli-4(3H)-pyrimidinoni-monohydrokloridia; sp.
185 °C (välituote 37).
33 94525
Samalla tavalla valmistettiin myös 5-(2-kloori-etyyli)-3,6-diraetyyli-2-^T2-pyridinyylimetyyli)aminoj-4(3H)-pyrimidinoni-dihydrokloridia (välituote 38).
Esimerkki 11 5 a) Seosta, jossa oli 80 osaa välituotetta 1, 23 osaa metvylihydratsiinia ja 372 osaa 2-etoksietanolia, sekoitettiin 7 tuntia kiehumislämpötilassa ja 8 tuntia huoneen lämpötialssa. 0 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin erilleen, pestiin asetonitriilillä 10 (2 x) ja kuivattiin, jolloin saatiin 65 osaa (82,0 %) 5-(2-hydroksietyyli)-6-metyyli-2-(1-metyylihydratsino)-4(3H)-pyrimidinonia; sp. 180 °C (välituote 39).
b) Sekoitettiin ja lämmitettyyn (40 °C) seokseen, jossa oli 63,4 osaa välituotetta 39, 38,2 osaa natrium-15 karbonaattia ja 470 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin hitaasti 33,3 osaa 1-klooripropanonia. Sekoittamista jatkettiin 4 tuntia 110 °C:ssa ja 8 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä! trituroitiin asetonit-20 riilin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin asetonitriilillä (2 x) ja kuivattiin, jolloin saatiin 38 osaa (50,3 %) 1,4-dihydro-7-(2-hydroksietyyli)-1,3,8-trimetyyli-6H-pyrimido-£2,1-c//T,2,4/triatsin-6-onia; sp. 140 °C (välituote 40).
25 c) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 2,35 osaa välituotetta 40 ja 74,5 osaa trikloorimetaania, lisättiin 4,9 osaa tionyylikloridia. 2 tunnin kiehuttamisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin asetonitriilin kanssa. Tuote suodatettiin 30 erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,5 osaa (98,1 %) 7-(2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-1,3,8-trimetyyli-6H-pyri-mido^2,1-c//T,2, 4/triatsin-6-onia; sp. 180 °C (välituote 41).
34 9 4 5 2 5
Esimerkki 12 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 9,9 osaa välituotetta 39, 7,41 osaa trietoksimetaania ja 94 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 3 pisaraa muurahais- 5 happoa. Sekoittamista jatkettiin yön ajan 100 °C:ssa ja 3 tuntia 140 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin asetonitriilin kanssa.
Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,8 osaa (65,3 %) 6-(2-hydroksietyyli)-1,7-dimetyy-10 li-1,2,4-triatsolo/4,3-a7~pyrimidin-5(1H)-onia; sp. 215 °C (välituote 42).
b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 22,9 osaa välituotetta 42 ja 596 osaa trikloorimetaania, lisättiin kerralla 32,4 osaa tionyylikloridia. 2 tunnin se- 15 koittamisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin asetonitriilin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen 0 ^Crssa ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,7 osaa (99,8 %) 6-(2-kloorietyyli)-1,7-dime-tyyli-1,2,4-triatsolo^4,3-a/pyrimidin-5(1H)-oni-mono-20 hydrokloridia; sp. 260 °C (välituote 43).
Samalla tavalla valmistettiin myös 6-(2-kloori-etyyli)-1,3,7-trimetyyli-1,2,4-triatsolo^4,3-a7pyrimi-din-5(1 H)-onia; sp. 140 °C (välituote 44).
Esimerkki 13 25 a) Seosta, jossa oli 74,7 osaa 1-asetyyli-4-(4- fluoribentsoyyli)piperidiiniä, 46,5 osaa 1,2-etaanidio-lia, 3 osaa 4-metyylibentseenisulfonihappoa ja 810 osaa bentseeniä, sekoitettiin 108 tuntia kiehumislämpötilassa käyttämällä veden erottajaa. Jäähdyttämisen jälkeen reak-30 tioseos pestiin peräkkäin 250 osalla vettä, 22,5 osalla ammoniumhydroksidia ja 250 osalla vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa (silikageeli? CHC1j/CH^COCH^ 50:50). Halutun fraktion 35 eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 50 osaa
Il IM I Hill 111« I
35 94525 (56,8 %) 1-asetyyli-4-£2-(4-fluorifenyyli)-1,3-diokso-lan-2-yyli7piperidiiniä (välituote 45).
b) Seosta,jossa oli 5 osaa välituotetta 45 ja 100 osaa 10-prosenttista natriumhydroksidia, sekoitet- 5 tiin yön ajan kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa 40 °C:ssa, jolloin 10 saatiin 3,5 osaa (82 %) 4-/2-(4-fluorifenyyli)-1,3- dioksolan-2-yyli7piperidiiniä (välituote 46).
c) Seosta, jossa oli 33 osaa etyyli-4-bromibuta-noaattia, 41 osaa välituotetta 46, 35 osaa natriumkarbonaattia ja 200 osaa 4-*metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin 15 6 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa (silikageeli; CHCl^/CH^OH 97:3). Halutun fraktion elu-entti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 59 osaa (98 %) 20 etyyli-4-/2-(4-fluorifenyyli)-1,3-dioksolan-2-yyli7-1- piperidiinibutanoaattia (välituote 47).
d) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa oli 2,75 osaa natriumetylaattia ja 43 osaa 1,2-dimetoksietaania, lisättiin tiputtamalla 13 osaa väli- 25.t tuotetta 47 ja 3 osaa etyyliformiaattia. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan 0 °C:ssa ja yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen. Tämä liuos neutraloitiin etikkaha-polla ja uutettiin 2,2'-oksibispropaanilla. Uute kuivat-3G tiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös *. kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista, jolloin saatiin 4 osaa (28 %) etyyli-4-/2-(4-fluorifenyyli)-1,3-diokso-lan-2-yyli7-a-(hydroksimetyleeni)-1-piperidiinibutanoaattia; sp. 116,7 °C (välituote 48).
36 9 4 5 2 5 e) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 7,2 osaa tioureaa, 20 osaa 30-%:tista natriummetylaattia metano-liliuosta ja 160 osaa metanolia, lisättiin 20 osaa välituotetta 48. Sekoittamista jatkettiin 4 tuntia kiehumis- 5 lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin vettä. Koko seos tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin 10 erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 16 osaa (70 %) 5-/2-/4-/2-(4-fluorifenyyli)-1,3-dioksolan-2-yyli7-1~ piperidinyyli/etyyli7-2-merkapto-4-pyrimidinoliasetaat-tia (1:1); sp. 182,0 °C (välituote 49).
f) Sekoitettuun suspensioon, jossa välituotetta 15 49 oli 14 osaa 160 osassa metanolia, lisättiin 11 osaa 30-%:tista natriummetylaatin metanoliliuosta, ja 1/2 tunnin sekoittamisen jälkeen 4,5 osaa jodimetaania. Sekoittamista jatkettiin 3 tuntia kiehumislämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin 20 vettä. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa (silika-geeli; CGCl^/CH^OH 15:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin 2-propanolista.
,25. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 10 osaa (80 %) 5-/2-£4-/2-(4-fluorifenyyli)-1,3-dioksolan-2-yyli7-1-piperidinyyli/etyyli/-2-(metyylitio)- 4-pyrimidinolia; sp. 206,1 °C (välituote 50).
g) Seosta, jossa oli 10,8 osaa välituotetta 50 30 ja 3,2 osaa bentseenimetaaniamiinia, sekoitettiin 2 tun- tia 190 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 11,3 osaa (94 %) 5-/2-/4-/2-(4-fluorifenyyli)- 1,3-dioksolan-2-yyli7-1-piperidinyyli7etyyli7-2-/7fenyy-35 limetyyli)amino7~4-pyrimidinolia; sp. 245,4 °C (väli tuote 51).
Il ! Itt.i »Iti tili ; i 37 9 4 5 2 5 B. Lopullisten yhdisteiden valmistus
Esimerkki 14
Seosta, jossa oli 3,2 osaa välituotetta 22, 2,51 osaa välituotetta 46, 2,7 osaa natriumkarbonaattia 5 ja 120 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin yön ajan kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseos laimennettiin vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäänökseen lisättiin 24 osaa kloorivetyhappoa ja 16 osaa 10 etanolia. Koko seosta sekoitettiin tunnin ajan kiehumis lämpötilassa ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin ammoniumhydroksidin kanssa ja uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-15 fioimalla kolonnissa (silikageeli; CHCL3/CH3OH 95:5).
Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2'-oksibispro-paanin seoksesta. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,4 osaa (28 %) 3-/2-/4-(4-fluori-20 bentsoyyli)-1-piperidinyyli/etyyli/-6,7,8,9-tetrahydro- 2-metyyli-9-(fenyylimetyyli)-4H-pyrimido/1,2-a7pyrimidin- 4-onia; sp. 126,0 °C (yhdiste 75).
Esimerkki 15
Seosta, j:ossa oli 5,6 osaa välituotetta 18, 25 7,3 osaa 4-/bis(4-fluorifenyyli)metyleeni7-piperidiini- monohydrobromidia, 8,5 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin yön ajan kiehumislämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös-30 tä trituroitiin peräkkäin asetonitriilin kanssa ja kitey-; tettiin uudelleen 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,4 osaa (68,9 %) 5-/"2-/-4-/bis(4-fluorifenyyli)metyleeni7-l-pipe-ridinyyli7etyyli7-3,6-dimetyyli-2-(metyyliamino)-4(3H)-35 pyrimidinonia; sp. 231,2°C (yhdiste 39).
38 9 4 5 2 5
Esimerkki 16
Seosta, jossa oli 11 osaa välituotetta 13, 9 osaa 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisoksatsolia, 5 osaa natriumkarbonaattia, 5 osaa natriumvetykarbonaattia, 0,2 osaa 5 kaliumjodidia ja 160 osaa 1-butanolia, sekoitettiin 12 tuntia kiehumislämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilin ja 2-propanolin seoksesta. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa 100 °C:ssa 10 jolloin saatiin 14 osaa (84,4 %) 2-amino-5-/2-/4-(1,2- bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli7etyyli7-3,6-dimetyyli-5(3H)-pyrimidinonia; sp. 201,2°C (yhdiste 57).
Esimerkki 17
Seosta, jossa oli 2 osaa välituotetta 41, 1,5 osaa 15 3-(1-piperatsinyyli)-iH-indatsolia, 2 osaa natriumkarbo naattia, 0,1 osaa kaliumjodidia, 81 osaa 1-butanolia ja 40 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, kiehutettiin 20 tuntia. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimal-20 la kolonnissa (silikageeli; CHCl^CHjOH 92:8). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,7 osaa (57,8 %) 1,4-dihydro-7-/2-/4-(1H-indatsol-3-yyli)-1-piperatsinyy-Ii7etyyli7~1,3,8-trimetyyli-6H-pyrimido/2,1-c7/1,2,4J-25 , triatsin-6-onia; sp. 198,6 °C (yhdiste 116).
Esimerkki 18
Seostaj jossa oli 4,4 osaa välituotetta 30, 3,3 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-1,2-bentsisoksatsolia, 4,8 osaa natriumkarbonaattia ja 94 osaa N,N-dimetyylifor-30 mamidia, sekoitettiin yön ajan 90 °C:ssa. Liuotin haihdu- : tettiin pois ja jäännös liuotettiin 50 osaan vettä. Tuo- . . » te uutettiin trikloorimetaanilla (2 x 74,5 osalla) ja yh-disteyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla 35 kolonnissa (silikageeli; CHCl-j/CH-^OH 90:10). Halutun 35 94525 fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös muutettiin hydrokloridi (1:2) suolaksi asetonitriilissä ja 2-propanolissa. Suolaa trituroitiin asetonitriilin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin 5 saatiin 4,0 osaa (51,8 %) 2-(butyyliamino)-5-/2-^4-(6- fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylijetyy-li7-3,6-dimetyyli-4(3H)-pyrimidinoni-dihydrokloridia; sp. 265,7 °C (yhdiste 23)
Esimerkki 19 10 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 3 osaa yhdistet tä 57 ja 285 osaa trikloorimetaania, lisättiin kerralla 2 osaa isosyanaattobentseeniä. Seos lämmitettiin kiehu-mislämpötilaan, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatet-15 tiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 4 osaa (100 %) N-/5-/2-£4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-pi-peratsinyyli7-etyyli7~3,4-dihydro-3,6-dimetyyli-4-okso-2-pyrimidinyyli7-N'-fenyyliureaa; sp. 216,1 °C (yhdiste 58) .
20 Esimerkki 20
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 7,5 osaa välituotetta 51, 1,85 osaa natriumkarbonaattia ja 45 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin tiputtamalla 1,6 osaa 1-kloori-2-propanonia. Sekoittamista jatkettiin 3 tuntia 25 70-80 °C:ssa. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutet tiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin tunnin ajan kiehumislämpötilassa 37,5 osan kanssa 48-%:sta bromi vetyhapon etikkahappoliuosta. Jäähdyttämisen jälkeen 30 tuote suodatettiin erilleen ja sekoitettiin veteen. Liuos- : ta käsiteltiin ammoniakin kanssa ja uutettiin trikloori- metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografroimalla kolonnissa (silikageeli; CHCl^/CH-jOH 97:3). Halutun 35 fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytet- 40 94525 tiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 osaa (30 %) 6-^2-/4-(4 — fluoribentsoyyli)-1-piperidinyyli/etyyli/-2-metyyli-1 - (fenyylimetyyli) -SH-imiatso^/T , 2-a7pyrimidin-5-onia; 5 sp. 157,0 °C (yhdiste 73).
Esimerkki 21
Seosta, jossa oli 1 osa guanidiini-monohydroklori-dia, 4 osaa välituotetta 49, 6 osaa 30-%:ista natrium-metylaatin metanoliliuosta ja 20 osaa metabolia, se-10 koitettiin 24 tuntia kiehumislämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin vettä.
Tuote uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonissa (silikageeli; 15 CHClj/CH^OH 90:10). Halutun fraktion eluentti haihdutet tiin pois ja jäännös hydrolysoitiin 15 osan kanssa 6-norm. kloorivetyhappoa 20 osassa etanolia. Koko seos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä sekoitettiin vedessä. Ammonium-hydroksidilla käsittelyn jälkeen kiinteä aine suodatet-20 tiin erilleen ja kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 1,3 osaa (37 %) ^T-£2-(2-amino-4-hydroksi-5-pyrimi-dinyyli)etyyli7-4-piperidinyyli7(4—fluorifenyyli)-meta-nonia; sp. 255,5 °C (yhdiste 33).
Esimerkki 22 25 Seosta, jossa oli 2,5 osaa välituotetta 51, 1 30 osaa kloorivetyhappoa ja 20 osaa etanolia, sekoitet tiin 4 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin erilleen ja kiteytettiin metano-lista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jol-30 loin saatiin 2,3 osaa (90 %) (4—fluorifenyyli)-^T-£2-/4- hydroksi-2-^Tfenyylimetyyli)aminQ/-5-pyrimidinyyli7~ - · etyyli7-4“piperidinyyli/metanoni-dihydrokloridia; sp. 256,2 °C (yhdiste 32).
41 94525
Esimerkki 23
Seosta, josaa oli 2,5 osaa yhdistettä 36 ja 43,2 osaa etikkahappoa, sekoitettiin 4 tuntia kiehumis-lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jään-5 nökseen lisättiin 40 osaa vettä. Koko seosta käsiteltiin ammoniumhydroksidin kanssa ja uutettiin trikloorimetaa-nilla (2 x 66,5 osalla). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin erilleen 10 0°C:ssa ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,6 osaa (59,1 %) N-^5-^2-/4-/bis(4 —fluorifenyyli)-metvleeni7_1-piperidi-nyyli7etyyli7~3,4-dihydro-3,6-dimetyyli-4-okso-2-pyrimi-dinyyli/asetamidia; sp. 141,0 °C. (yhdiste 55).
Esimerkki 24 15 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 2,5 osaa yhdis tettä 36, 0,44 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja 399 osaa dikloorimetaania, lisättiin 0,85 osaa bentsoyylikloridia. Koko seosta kiehutettiin 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestiin 50 osalla vettä, kuivattiin, suo-20 datettiin ja haihdutettiin kiiviin. Jäännös muutettiin kiinteäksi asetonitriilissä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3 osaa (75,4 %) N-/5-(__2-/4-^bis (4-fluorifenyyli) -metyleeni7~1 -piperidinyy 1x7“ etyyli7“3,4-dihydro-3,6-dimetyyli-4-okso-2-pyrimidinyyli7“ 25 bentsamidia; sp. 239,6 °C (yhdiste 56).
Kaikkia taulukoissa 3-8 lueteltuja yhdisteitä valmistettiin noudattamalla sarakkeessa esim. mainitun esimerkin menetelmää.
42 9 4 5 2 5 — ___
O
>
(O
y—S
+* O
ffl o -O
CO CO 2 •H „ K | ra uuuuu u u^u wuu au a (0 ooooo O O , O Q OO 0 0 o χ o co m co en o vo^rH = r^~ «—i o co es •H * K - S V I- " ·" O *| v Ί * · to· LT) (N ^}> (N O C" «o o en in CO VO o
>, Q, O O' vD CO O rH OKO COC^lD en en rH
Uito N H H N N ts CS Hf* ΓΊ A H rH HH rH
λ m Λ m λ en rt ra ra rt rt rt men »n
* K K K K K K KKK KKK KK K
k auuou a oaa auo aa a ir> tr> m k jr -r κ _τκ \0 S nU Ό JU Ό au a a a a
Il I III
KK K KKK
2 2 2 2 2 2
Il I III
m O O O O o o a koukk a uuu kkk kk k *k 1 in m in
K K K
r i in io m M vv v / K KKKKK K KKK S is SS" 5
, M \ Ή *rl ·Η -r| -H
V· \ / rl rl rl rl rl _| \_—/ -H >1 >1·Η -H >|-rl >1 >1 Ή
21 r\ H I >i I >iH rH I >|H I tn I >iH
•5; 2. Wo >10) I W I >1 >1 CO I >1 CO I CO I >1 •S w -vra >i>.pra ^'“'^ra^^ra >
\_2 KKK i C I C I I I C I I I C I i’C I I
• ri Γ \ »noo q)h a) rH co co o) ri rt vo <d h «> ci h ra
τ' T,_ / « UUU i D Oi) 0 I lOO iUX)0Ui30 I
* K| K I I iHICOlBHrlllOHI ICOI 1 10 Η
I ii,li,[nOrS+JCS4->OOCSPO&HCS4->fnfS4JO
"l iiiO-ra-raO'd-raOi^rai^raO
K liiJiiCHtllHieCCHIOfiiiHIOifHCOC
swwwrl l x l x -rt -rl \ X -A \ X —· I X -rl
I i I I II, Oh O I I K O I I h O I h O I
n oooku to i m KIKI i w Klo i co o i co κι
K UUUHOHiOHHHOHHUOHUOHH
• · .
•
E
•rl O
co tn incncncotn en enenen co in m in co co
UC rI H rl H rl τ—1 H H rl rl rl H H H rH
Ό O
,£ U rH (N CO LO VD r^COON O H (N CO ^ LO
C rH rH rH rH i—I rH
43 9 4 5 2 5 ΓΤΊ 1 > Μ \ (Ο Ή \ 4-> ρ -Η ρ υ υ ο 0) Ρ (Ο Ο Ο ο
(0 Ρ <0 θ'- (S tS
•Η (0 Ρ -
Η (0 (0 LO CN VO
(0 U Ρ U E U U UUUa in U U U ϋϋ U U inOOU
(0 o (0 O 3 o o ooo(M CS o 0 O OO 00 fS O o o ^ g ro mh es σ' O' co co en m in co cocs \ in in ^ H ·>3" - - - - -H H - - - - H - - * to · r-. m σ> es es ro en o ^ U υ ό en σ' ^ co en s* uineno >ιθ< m t'NiooD en es in E K >h^o (-- n* ιοιο SS m in co
X (0 rlJfMnHH H rl rl ΓΊ CS N rl rl Hrl CS rH CS CS rl H
.<> XX X X X X X X X XXX XX XX K* X UU U U UUUU U UUU UU UU X xuu po en
X X
u u
„ o O
K XX X X XXXX X XXX XX XX xxuu •H Ή
H H
~ £ n s X jj “ «fi tf} ” |u u g
Ei i E
•H m m -H
H S X H ^ £8 8 £ s' *; e · ' e u u
rl^f Ί1 -H V Y
— ό γ γ Ό x £ 0 b.~ ·— hl ~xxx x x ~ x u p OtX X CU «UUU U U x V. U x xjp m
m , I U U I XIII I I mX I m mX X
is X CS ~ w CS u e e e C CUU CU UU U X X X
„. "rl -rl -H >i -H
'O j -fH r-1 -rl Ή r-1 rH *H
,1 rH rHrH-rl Ή "rl C
y I >ι I >i I Si I >ίH I >hH I >ιΗ φ I >i ·*! (0 >i Ml (0 >i CO >i >i M I >i«l I H Ä Ä Ä ' x, +j i ^ p en Ύ,Ύ,Υ'ρ ι P i >ΎΡ en >iPco >hP γγγ+i on
•2 m C On m ClrrrrrrCenCOniHrCl lCl I 1 1 X X X C
•h, «o) i « ciri Q) ι a) i(n«o)Htno)Htnfi *> * «Q) h -!| UJ3HU J30UUUJ3PÄH ι U Λ O ι Λ O I *—1 UUUfi o *| I I o I 1(01 I I I ο I o <—l I I W rl l WHO 1111(0
Hi x es co x cspxxxcscocscooxcspocspoco x x x es p ι * ρ ι νίοιιι .. p * ρ Ό ι < <0 Ό - (0 Ό P III -(0 ΙΟ'Φ Η (Ο'ί'ί'ίΗ IDHIOC^HIOCHIIICC T* rH (0 — I X — IJiww^l^l^-HwIJC-HIJC-Hd) wwv^|.itf I X o I X O I I IXOXO I I X O I X O l Λ I I IXO rn Oiwo I (0 O O O I CO I CO XIO I CO XI I (0 XI I -H ο ο ο I co
X UlOrlU iD-HUUUO-Hvn-HrHUvD-HrHlD-HHOnHUUUvOP
E
H O
(OP m in in in in in in co co roinin roro coin es p en en
U C H H rH rH rH rH rH rH rH H H H H H H H CS CS CS CS
Ό O
XP lor- co σ' o h es en s* in ro e-· ro σ' o h es en ^ m
ShC h h rH rH es es es es es eseses eses enen enenenen 44 94525
Taulukko 4
R4 ,F
Κί-^γΝγ^ΟΗ3 Γ~\ 0 w
XF
Yhd. Esim. R4 R5 R6 Fysikaali- nro nro set arvot sp.
36 15 H H CH3 213,4°C
37 19 H CO-NH-C6H5 CH3 169,6°C
38 19 H CO-NH-CH3 CH3 195,6°C
39 15 CH3 H CH3 231,2°C
40 18 CH2-C6H5 H CH3 %H20/
106,8°C
41 18 CH2-(4F-C6H4) H CH3 105,7eC
42 15 n-C4H9 H CH3 79,9°C
43 15 n-C3H7 H CH3 149,1°C
,44 15 C2H5 H CH3 124,1°C
45 18 CH3 CH3 CH3 104,3 °C
46 18 CH3 H n-C3H7 134,6°C
47 18 CH3 H C2H5 149,9°C
48 18 CH3 CH3 C2H5 100,9°C
49 18 H H n-C3H7 174,6°C
.50 18 CH3 CH3 n-C3H7 145,6°C
*‘51 18 H H C2H5 174,6°C
52 18 CH3 H CH2C6H5 161,3 °C
53 18 CH3 CH3 CH2C6H5 103,1°C
54 18 H H CH2C6H5 194,6°C
55 23 H C0CH3 CH3 141,0°C
56 24 H COC6H5 CH3 239,6°C
45 94525 o o υ ^
μ O U ^ U
g h :< λ M Ό * O ' (O fH CO IN Ή \ OI «-t
+J -H CM Jf CM
0) -μ w
O] P rl rl -H
•h (0 Ρ 4-> P
ιΗ « ρ ρ p
(0 UUOUO P «0(0 (OO
(0 o o o e e (0(0(0(0° X ojrHinoco S PP Ρ σ> •H « «. «. * » 3 10 (0 (0 >
0). rH vo i—i es σ» »μ E E E N
>lQ|OrHrHOOO 3 3 3fl (nm cm cm cm cm ,-ι jc <w ρ μμ in ►τ* ro
•λ X
0 o 1 I X 1 z z
I I
m O O
DS XU oxxxxxxx rl
rH
s £ K jj *> T!\
U I
ct I Jj
. m iH
I X ~.r-i s N o s' £ I + υ c
a" T *||S
~ ( O^ZS'-r T* \ I n ^ m I in u \ m N K O U N Dl
^ \ ) „ KZOIIÄI
_ \_/ M X κ Z U O C C U CM
1 Ao η -H
vv /=u I I I I I I H I H I
.*2 \_-/ -μ P P P P P >iP >iP
• H r~ *- (O(O(O(O(0(O^i(d>il0 3 "%-y r, 0)0)0)0)0)03 10)10) •o 7 V, λ: .*.*.*.*:.* en* coa: ^ li ooooooioio
*" WC0WWWC/3H03HW
-Η Ή -rl ·Η Ή “Η ·Η ·Η ·Η Ή Ή ·Η Ο Ή Ή Ο *μ Ή (0>Η(/)ι—ICOHCOiHWrHCOi—Ι0)Μ<—(03C0H ρ >,ρ ^ρ ^ρ b-( ρ ^ρ Ϊ^Ρ Ρ ϊμΡΡ >ι C>iC>(C>iC>iCNC>i(0C>i(0CS 0)10)10)10)10)10)1^1(1)1-00)1 ΛΟΟΛΟΛηΛηΛΟΛΟΟ CX3C0 C X) C0 I I I I I I I I I I I I *Η I I Ή I CMHCMHCMHCMHCMHCMH ICMH I CM Η
. ^ sO Ό ‘Ο Ό ‘O »OSI-OKIO
; θ' τ—I (Οι—I COi—I 03 τ—( 01ιΗ 0) ιΗ 0)ιΗι—I U) Η Η 03 • * .
ε Ρ ο en μ νο σ< σι vo ό vo ιο
MC fH iH i—( ι-H iH iH fH iH fH rH
Ό O
.CP o- cd σν o <h cm en in vo
>H C (O LO in VO vO VO VO VO VO VO
46 94525 •μ o > u <0 ~ o μ -o o a) 50 o
® Λ S
H ^ ^
(0 U O U O °" U
(0 e o o o X o τι· co o m Jf* f·* H \
m · Ί# ^ 00 iH H (N
^αιηοοΓ'.ι-ιυσ' ΧίΟΝΝμΝΧμ “k x as a * x s
-H
H
& μ a)
E
•H
- 't
<o C
o g1 - -5 ti -o
^ iH
Γ £ K
mj O. K V x j ^ I (n i ίΐ.
0 OS N X O X G U
*! | , .o co n i i i i .*2 i ι μ μ μ μ * Γ2 H H <0 (0 <0 (0
τ' O O M -H μ -H
Ä to ω a: μ μ μ *· ’ -μ -μ ο ο ο ο «) λ ra ra to ra Ό TJ μ μ μ μ μ μ μ μ
C G WHWHWHWH
μ μ +J ><μ >i+J >ιΡ >ι I I G>iG>iG>iC>i
X X <D I Q) I Φ I 0) I
μ μ μ co Λ co Λ co μ co I μ I μ I I I I I I I I ^Η^ΗΝμΝμ«μΝμ . ^ I>il>i>0 Ό Ό >0 : X VO >iVO ί>ι μ to μ III μ I» μ 10 •
E
μ O
(ομνονοίηιηιηιη X G μ μ μ μ μ μ Ό Ο Λμ^ωσιΟμοΝ ^COvOVOC'-C-'C^ 47 9 4 5 2 5 -μ o > ίο UUUUU ϋϋϋ ϋϋ ο υ ο ο ου ο O O O O O 006 ΟΟ 6 0 0 0 ΟΟ Ο ρ OOOCOCO O VD rr VOIS 00 OJ ΙΟ (Ν O' f-t 00
(1) » » » » » Vk» VV VVVV VV V
m s s ό o o σ' r-' in o co ro o o co σ» oo •h in o> (N vo ro σι σ' co σ'Ο τι· m vo co σ' <h co
H HHHNN H H N Ή (N N H H H <H CN rH
(0 (0 X •H
CD · >i a
X CD
I I
(N rs)
K K
Il I I U O
I s pc X K I I I I
X , I U U U U
v . I iv JLI ΛΑ**" K® - 'U^^x X X g u « «u o u u »
^ X m «U U U T I K® X X w w ww X
^ CJ X X II 11 il rv n o u o u u u u u o J U ~ w U u uuu o o u u z z z z z
I I x I I I I I III II I I I I II I
^ Z' ui m Ui / XX s, « ( u u u
X \ Il I
tl \ m ru m m m m ro ro m m fm m m m ro _m
Ό \ / „ X XXX XXX XX XXXX XX X
\_/ X uxuuu uuu uu uuuu uu u • Ί \=o ä V f -rl -rl -rl 1ri ·Η
.“O Λ—y rH H H rH H -H
/ | -rl >s >1 1··Η >1 S . r| 2 "'X 7 H I I I r-1 l?il?il ^i
o 1I Jhcoi cnitDiis n ι οι i n S
eh «o « >ι~~·μ ro "'μ n -μ i I c I E1 C I aT C I i ax c I x C I ero
« « «CO CU iH « « <1) H « 0) -H CO « « 0) H « 0) H 0) I
uuu i.qouu.qou.qo lUUjaoujaojaH
I I IHICQI I I CD I I CD H I I I CD I ICOIO
XXX ONPXXN+JXN+J OfctiuC^+JXCN-QC^ M I I I Ό « (0 I I u(OI u (0 Ό I I u[0l ufflv+J
Cd CD '«T rH CD rH CD C^i'J'rH CD ^ rH CO rH (0 wwvm--H I I X - I Jd-Hwi- | | X I X
I I I I X O I I X O I X O I I I X O I X O X O
• ri OOOXll WOO I WO I CD ΧΙΟ O I CD O I CD I CD
: X OUU-HvO-HUUvO-HUvO-rlrHUUvO-rlUvO-HVO-H
• · ε
•H O
com O’i'f mco x χ x mx x m m x m® co
MC CNrHiHrHiH HHH rH rH iHiHrHrH H H rH
ΌΟ n "tf m m s x x o h n co^mvo χ σ>
Xi U ts is s· ts s s s x xx xxxx xx x >< C _.__—---- 48 9 4 5 2 5
P
o £ (O uu u o u u uu u o u o u Q o o o o o oo o o o o o p coH^icoinosoiinioinoc^o Q) — - K t. V V VV 1 - — V —
to θ' ΓΊ rjt o O C'- TfrH CO O' m 00 <N
•H voococoocococoin^voinin
H rH ΓΊ OJ ΓΊ (S —I H H H I—I H r—I (S
10 (0 X •H
CO · >i a h co
II MM I I
X SC MU X X
O O , V V U I , u I il il <s Λ Λ , , n n «n n m m ~ ~ X X X Λ u x x F1 1 " u u 1>
oi «n SC S I «o «o O O SC i I SC
ly X X U O m O O II II O ~ U
Λ , UU w w X w s_I X w X X w
(0 rn wwUUUUUUUUUUU
O X I I I I I I I I I I I I I
X
P
(0 s1·' , Λ · m ro <rj m no (V) to n n no ro ro no » xxxxxxxxxxxxx K uu u u u u uu u u u u u
w I
III -rl H H
.·1 00 CO ro H H H
Ϊ 5 Ή I I I -H I >i l>i I >1 'Z H C H C H I h >i I X >i I h >i
2 I >i <0 O (0 I X I I Xi I I XI ) I
P CO >1 l-l CO P CO >-t i—I Ό CO H VO CO H vO CO
EH —· p | 3 p O P I ^ I H I I I H I I I H I I
-’COOH (0 <W C ro M--H r—I -H i-l ·Η H -<-l i—I ·Η H P I—I
*01 I O Ό O 0) I voH >iH OH >ίΗ oh >iH O
UPHC0 C CO ΛΗϋ>ι>ι^Ι0>ιΝ>ιΜ >i>i^lfl
IIOP H P IOI>iI>iP>iI>iP>iI>iP
(i< (N CO C I C CMCOXCOCOCOIOCOCOCOIOCOCOCOIO
I 1 P Cl) XI 0) -pi+ji-POCIPOPIPO
Tf H ®Λ H Λ HIO^CHCCPHCCCHCC
^ I JC I H I H I -H I X ^ 0) O 0) H 0) O O H d) O 0) -H
Ι&,ΟΧΗΧΗΧΗΧΟ I XI O XI l XJ Ό -Q ΙΡΌΛ I
: - oicoitHitHitnicooicixiieixiiCixi
• t QC O VO Ή VO ^VO ·Η O H Ή H H rl Ή H H H 1H rI H
s
H O
co u m co in m m co in in in in m in in
(x]£ H H H H iH iH t—IH H H iH t-H iH
Ό O OH N co ^ m vo C'- co σν o h es jC(-i σ> ον σ' O' O' o' o'O' ον σ> o o o
(C f—I I—i rH
49 94525
Taulukko 7 ch3 f r»-VVch’ /> *^w>r o \—/ \—.
Yhd. Esim. R5-R6 Fysikaaliset arvot nro nro sp.
103 15 -CH=CH- 184,1°C
104 18 -CH2-CH2- 2HC1/253,5°C
105 15 -C(CH3)=CH- 90,0°C
106 15 -N=C(CH3)-CH2- 169,8°C
107 15 -N=C(CH3)- 144,1°C
108 18 -CH2-CH2-CH2- 173,2°C
109 15 -C(C6H5)=CH- 184,8°C 1 · 50 9 4 5 2 5 P ^ ^ > 10 Λ £ ft U U U O W W uu ou u w o o o o O U o o oo o " P 00 vO Tf o O vO 00 C'· O' 00 ' ' ' ' O O ' - - ' ' ^ in η cr> cr> co co σ» o ^
2 co o !> m p <N ^ co o jg ON <N P P A Λ P CN (N CS CN
P
m · a t, (0
i I
ΓΜ IN
X X 1 I U U I £ sc I I I sc π
- υ — ^ , ^ u V
QC n n m m u
I I Λ sc sc x I Λ I nT
-i XmOUlgUSSmXg
Λ o X — — X V wu xu V
f > "k n u o u u Vi u n u n
7 X w II II II E il X wK S LJ m UUZZZUZUOUO
K I I I I I I I I I I I
/ P I ·Η Ή
JT \ P 00 HH I
TO; r. \ -H P -H P P P >i I >i SH P
O ~ ) P P P P P p S>N Η Ϊ>1 i>i <0 21 \ / ^NSnSn^^ioiio 5, r=\ >1 >i >i s* >i >ico w coco x .·= J \ _ .....I I P I I 0 t 'C: z )= O co co oo co co co h ® hh m 7i \ / ιιιιιιιιιιιιΟΌΟΟΡΡ
r « /—2 COPIOPWPCUPWPWPIOC MW CO P
rJJ· X / I POPOPOPOPOPOPP PP P>1 u-2 cmcwcmcmcwcmioi « <o c >1 i, J Q)PG)P<DPQ)PQ)P<1)POX| ΌΌ 0)1 oc -oz a me me »Δ me ioa in ch e c xico
lÄlJtflÄIÄIÄIÄPIPPP I I
NO(NONONO(NONO I b<H I I (NH ^ >0) slfl «U1 ΡΛ vffl <(0Ϊ|Ι t»<X|Xi *0
X P P P p i—I P P p rH p P P P VO ?n P P P CO
• I
£ P o WP in vo in in in in t> c·* in
UC *H rH rH rH rH rH Η H rH rH rH
Ό O O rH <N 00 ^ LD VD IN CO <j\ O
Xn^H rH rH rH rH rH rH rH H rH rH O'J
^ C rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH
51 94525 μ o > u
(O
£ u u o α u u U| o o o o o o 5 h σι co O co
·1 K V
'd in co σ σ m σ 2 cm oo in vo σ x>
® CM H H H H CM
H
m · >i o.
t, Q) '(N | Il xl sk u 1 u u
I I V II II
(N N II , y—«v s C k s ^ 1 ® U U JP n 1 33 O 1Λ . I X U o Ό x OS '1 u II o u jj I s S ^ K 'x' ^ ® m uoouuo
T- s I I I I I I
w Η Ή
. Hl I I I H
°°; i>i-p +J -P +J >i _ >i 10 (0 (0 (0 >1
21 I ·Η Ή H 0) I
1; co -μ -μ -μ x co .·1 i o o o o i h in in co m h
Ί\ o Ή H H H H H H H O
2 tOtOHWHWHtOHCO
-p p >ι·μ tn-μ s1p (OC>iC>iC>iC>iiO ό <D i a) i a) i a) i ό ci3coi3co,Qcojaco c
H I I I I I I I I H
I CMHCMHCMHCMH I
^ Kl - O '0-0 -O SI
S HHWHCOHCOHtOH
• ' e
H O
co μ in in in in m in
U C H H H H H H
Ό O H CM CO in VD
χΐ M CM (N CM CM CM CM
C HH H H i—I H
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(pyrimidin- ja kondensoitu pyrimidin-4-oni)etyyli-piperi-5 diini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I R4 R5-Nv^n fflj
10. T /-^ X—R1 (I) O 15 jossa R1 on radikaali, jolla on jokin kaavoista (a-1) - (a-4) ,25 (a-3) (a-4) joissa
30 R7 on vety tai halogeeni; ja . B on 0, S tai NR8, jossa R8 on vety tai bentsyyli; X on CH, kun R1 on radikaali, jolla on kaava (a-1), (a-2) tai (a-3); X on C, kun R1 on kaavan (a-4) mukainen radikaali; 35 tai S3 94525 X voi myös olla N, kun R1 on kaavan (a-2) mukainen radikaali; R4 on vety, C1.4-alkyyli, bentsyyli, metoksifenyy-lietyyli, pyridinyylimetyyli tai fluorifenyylimetyyli;
5 R5 on vety, metyyli, metyyliaminokarbonyyli, fe- nyyliaminokarbonyyli, metyylikarbonyyli tai fenyylikarbo-nyyli; ja R6 on vety, C^-alkyyli tai bentsyyli; tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä kaksiarvoisen radi-10 kaalin, joka yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon R5 on liittynyt, ja pyrimidinonirenkaan kanssa, johon mainittu typpiatomi ja R6 ovat liittyneet, muodostavat kondensoituneen heterosyklisen rakenteen, jolla on jokin kaavoista (i) - (ix) 15 R4' R4' R4' CH3X>^,N /Vv04 /N n CHj ^XX. cv - . „ (i) o (11) 0 (lii) o 20 υ Cv» ""VV* ίΥϊ* 9$ -W·' «MX :25 (lv) o <v) 0 (vi) ° t · R4’ R4' R4' N ch5 CH3 /=\ /Nv/N^/CH3 . «ΛΜ M - O O 0 : (vii) (viii) (ix) • jolloin R4' on vety, metyyli tai bentsyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-35 suolojen ja stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 94525 54 a) N-alkyloidaan piperidiini (X on CH tai C) tai piperatsiini (X on N), jolla on kaava III /~\ !
5 HN\_f R (III) jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, alkylointireagens-silla, jolla on kaava II 10 r5-n N CHJ t x (ii> R6-'II CH2CH2"W o 15 jossa R4, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä ja W on reaktiokykyinen poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa; b) hydrolysoidaan asetaali, jolla on kaava IV 20 R4 ••'Y' .25 ° R l · jossa R4, R5, R6 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä ja kumpikin R merkitsee C1.6-alkyyliä tai R-radikaalit yhdessä muodostavat kaksiarvoisen C2.3-alkaanidiyyli-radikaa-30 Iin, vesipitoisessa happamessa väliaineessa, jolloin saa- :; daan yhdiste, jolla on kaava I-a-1 ·" Il M-U··). Mill M4.JH : J “ "-11 94525 55 jossa R4, R5, R6, R7 merkitsevät samaa kuin edellä; tai c) syklisoidaan välituote, jolla on kaava R4—NH m CH3 1 "\
5. Y / \a ^0 N^>-CH 2ch2-n^J>—c-Il 3l_r7 OH jossa R4' ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, reagens-10 silla, jolla on kaava XXII R1:L-C( =0)-CHR12-Hal (XXII) jossa Ru ja R12 merkitsevät kumpikin itsenäisesti vetyä, 15 metyyliä tai fenyyliä ja Hai merkitsee halogeenia, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, emäksen läsnäollessa ja hydrolysoidaan näin saatu välituote, jolla on kaava
20 R4' R O . 25 jossa R4', R7, R11 ja R12 merkitsevät samaa kuin edellä, vesipitoisessa happamessa väliaineessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 30 4· R4 •;; n ^/ch3 R ~~il—CH2CH2-i/ \ C r12>^ v v_y ij-*': o 35 94525 56 jossa R4', R7, R11 ja R12 merkitsevät samaa kuin edellä; ja haluttessa (i) muutetaan yhdisteet, joilla on kaava Ε r4-nh n ch3 y- γ / \ N iJ—CH2CH2—N X-Rl R6 Y W o jossa R1, R4, R6 ja X merkitsevät samaa kuin edellä kaavan 10 I yhteydessä, (metyyli- tai fenyyli)-isosyanaatilla reaktion suhteen inertissä liuottimessa yhdisteiksi, joilla on kaava R4 15 r5'“—NN^N>YCH3 N Jl—CH2CH2-N X-Rl r6/ Ύ W O 20 jossa R1, R4, R6 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R5"a merkitsee metyyliaminokarbonyyliä tai fenyyliaminokarbo-nyyliä; tai (ii) muutetaan yhdisteet, joilla on kaava . 25 R4—NH N CH3 ^ , N y— CH2CH2-N X-R1 R6' 'if / O 30 : jossa R1, R4, R6 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, etik- kahapolla tai bentsoehapolla tai näiden reaktiivisella johdannaisella reaktion suhteen inertissä liuottimessa yhdisteiksi, joilla on kaava 35 94525 57 R4 R5 N VT pu yv 1 ^ r6/NY>~CH2CH2-N^/X-r1 5 0 jossa R*, R4, R6 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R5’b merkitsee metyylikarbonyyliä tai fenyylikarbonyyliä; ja haluttaesa kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan 10 hapoilla käsittelemällä terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi tai kääntäen, happo-suola muutetaan alkalilla käsittelemällä vapaaksi emäkseksi; ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisesti isomeerisia muotoja.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-[2- [4-[bis-(4-fluorifenyyli)metyleeni]-1-piperidinyyli]etyyli] -3 , 6-dimetyyli-2-(metyyliamino)-4(3H)-pyrimidinonin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. » * » « < · · 58 9 4 5 2 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898900382A GB8900382D0 (en) | 1989-01-09 | 1989-01-09 | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| GB8900382 | 1989-01-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900085A0 FI900085A0 (fi) | 1990-01-08 |
| FI900085A FI900085A (fi) | 1990-07-10 |
| FI94525B FI94525B (fi) | 1995-06-15 |
| FI94525C true FI94525C (fi) | 1995-09-25 |
Family
ID=10649779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900085A FI94525C (fi) | 1989-01-09 | 1990-01-08 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(pyrimidin- ja kondensoitu pyrimidin-4-oni)etyyli-piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0378255B1 (fi) |
| JP (1) | JP2938492B2 (fi) |
| KR (1) | KR0159099B1 (fi) |
| CN (1) | CN1034865C (fi) |
| AT (1) | ATE104971T1 (fi) |
| AU (1) | AU617918B2 (fi) |
| CA (1) | CA2007200C (fi) |
| DE (1) | DE69008366T2 (fi) |
| DK (1) | DK0378255T3 (fi) |
| ES (1) | ES2055860T3 (fi) |
| FI (1) | FI94525C (fi) |
| GB (1) | GB8900382D0 (fi) |
| HU (1) | HU203747B (fi) |
| IE (1) | IE62874B1 (fi) |
| IL (1) | IL92730A (fi) |
| JO (1) | JO1605B1 (fi) |
| MA (1) | MA21722A1 (fi) |
| MY (1) | MY106259A (fi) |
| NO (1) | NO173139C (fi) |
| NZ (1) | NZ231788A (fi) |
| PT (1) | PT92806B (fi) |
| RU (1) | RU2028297C1 (fi) |
| TN (1) | TNSN90003A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA90123B (fi) |
| ZW (1) | ZW290A1 (fi) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0347146B1 (en) * | 1988-06-16 | 1993-09-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9008850D0 (en) * | 1990-04-19 | 1990-06-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
| US5075315A (en) * | 1990-05-17 | 1991-12-24 | Mcneilab, Inc. | Antipsychotic hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridine derivatives |
| US5143923B1 (en) * | 1991-04-29 | 1993-11-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
| NZ254113A (en) * | 1992-07-13 | 1995-08-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused piperidine derivatives and medicaments |
| CN1050604C (zh) * | 1993-02-04 | 2000-03-22 | 明治制果株式会社 | 具有抗精神病作用的化合物 |
| GB9305623D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
| US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
| TW421649B (en) * | 1995-01-31 | 2001-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives |
| JPH11502816A (ja) * | 1995-03-20 | 1999-03-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ５−置換−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−および３−（ピペリジン−４−イル）−１ｈ−インドール類：新規５−ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト |
| ZA979781B (en) | 1996-11-14 | 1998-06-08 | Akzo Nobel Nv | Piperidine derivatives. |
| ES2165274B1 (es) * | 1999-06-04 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| US6995144B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-02-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same |
| ES2201907B1 (es) | 2002-05-29 | 2005-06-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| EP1608317B1 (en) | 2003-03-25 | 2012-09-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1911754B1 (en) * | 2003-08-13 | 2013-10-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7470700B2 (en) | 2003-08-13 | 2008-12-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2007505121A (ja) * | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
| AU2004318013B8 (en) | 2004-03-15 | 2011-10-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006061373A2 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-15 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites |
| US7371769B2 (en) | 2004-12-07 | 2008-05-13 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites |
| US20070072870A2 (en) | 2004-12-08 | 2007-03-29 | Solvay Pharmeceuticals B.V. | Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition |
| JP2008524331A (ja) | 2004-12-21 | 2008-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
| CA2622472C (en) | 2005-09-14 | 2013-11-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| CN101360723A (zh) | 2005-09-16 | 2009-02-04 | 武田药品工业株式会社 | 制备嘧啶二酮衍生物的方法 |
| TW200813015A (en) | 2006-03-15 | 2008-03-16 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| PE20091236A1 (es) * | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
| BR102012024778A2 (pt) * | 2012-09-28 | 2014-08-19 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Compostos heteroaromáticos; processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica |
| WO2015064714A1 (ja) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | 国立大学法人東京大学 | オートタキシン阻害活性を有する１－置換イミダゾピリミジノン誘導体 |
| AU2018240172C1 (en) | 2017-03-20 | 2019-10-24 | Novo Nordisk Health Care Ag | Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators |
| JP7090639B2 (ja) * | 2017-04-11 | 2022-06-24 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | フッ素置換されたインダゾール化合物及びその使用 |
| CN113226356A (zh) | 2018-09-19 | 2021-08-06 | 福马治疗股份有限公司 | 活化丙酮酸激酶r |
| US10675274B2 (en) | 2018-09-19 | 2020-06-09 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase R |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
| US4485107A (en) * | 1982-11-01 | 1984-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
| FR2537764A1 (fr) * | 1982-12-08 | 1984-06-15 | Framatome Sa | Dispositif de commande de deux grappes de crayons de reglage deplacables verticalement dans un meme assemblage combustible du coeur d'un reacteur nucleaire |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| GB8900380D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
-
1989
- 1989-01-09 GB GB898900382A patent/GB8900382D0/en active Pending
- 1989-12-14 NZ NZ231788A patent/NZ231788A/en unknown
- 1989-12-15 IL IL92730A patent/IL92730A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-02 JO JO19901605A patent/JO1605B1/en active
- 1990-01-03 DK DK90200005.8T patent/DK0378255T3/da active
- 1990-01-03 ES ES90200005T patent/ES2055860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-03 AT AT9090200005T patent/ATE104971T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-03 DE DE69008366T patent/DE69008366T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-03 EP EP90200005A patent/EP0378255B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-05 CA CA002007200A patent/CA2007200C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-06 MY MYPI90000016A patent/MY106259A/en unknown
- 1990-01-08 IE IE6990A patent/IE62874B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 ZW ZW2/90A patent/ZW290A1/xx unknown
- 1990-01-08 PT PT92806A patent/PT92806B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 MA MA21982A patent/MA21722A1/fr unknown
- 1990-01-08 HU HU9064A patent/HU203747B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 AU AU47779/90A patent/AU617918B2/en not_active Ceased
- 1990-01-08 NO NO900071A patent/NO173139C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 ZA ZA90123A patent/ZA90123B/xx unknown
- 1990-01-08 FI FI900085A patent/FI94525C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 RU SU904742788A patent/RU2028297C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-01-09 JP JP2002415A patent/JP2938492B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-09 TN TNTNSN90003A patent/TNSN90003A1/fr unknown
- 1990-01-09 KR KR1019900000188A patent/KR0159099B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-09 CN CN90100075A patent/CN1034865C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94525C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(pyrimidin- ja kondensoitu pyrimidin-4-oni)etyyli-piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5140029A (en) | 2-aminopyrimidinone derivatives | |
| DK168537B1 (da) | 1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater | |
| US9969743B2 (en) | Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof | |
| FI94526B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsol-2-yyli- ja imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli-amino- ja -metyyli-1-piperidinyylietyylijohdannaisten valmistamiseksi | |
| IE921918A1 (en) | IMIDAZO[2,1-b][3]BENZAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND¹METHOD OF USE | |
| WO2011121137A1 (en) | Novel nk-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in nk-3 receptors mediated disorders | |
| WO2014072881A1 (en) | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands | |
| TW201402576A (zh) | 吡咯并嘧啶酮及端錨聚合酶之吡咯并吡啶酮抑制劑 | |
| IE921919A1 (en) | IMIDAZO [ 1,2-a ] ( PYRROLO, THIENO OR FURANO) [ 3,2-d]¹AZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE | |
| AU702931B2 (en) | Antipsychotic 4-(1H-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives | |
| WO2021216665A1 (en) | Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof | |
| US5284854A (en) | 2-aminopyrimidinone derivatives | |
| NO311523B1 (no) | Antiallergiske imidazo[1,2-a](pyrrolo, tieno eller furano)- [2,3-d]azepinderivater | |
| KR20230088419A (ko) | Gaba a형 수용체 조절자로서의 2-옥소-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드 유도체 | |
| SK280125B6 (sk) | 1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |