TW201402576A

TW201402576A - 吡咯并嘧啶酮及端錨聚合酶之吡咯并吡啶酮抑制劑

Info

Publication number: TW201402576A
Application number: TW102120184A
Authority: TW
Inventors: Nancy-Ellen Haynes; Johannes Cornelius Hermann; Kyungjin Kim; Nathan Robert Scott; Lin Yi
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2012-06-07
Filing date: 2013-06-06
Publication date: 2014-01-16
Also published as: RU2014151004A; WO2013182580A1; EP2858995A1; JP2015522557A; HK1202112A1; BR112014030416A2; AR091271A1; CA2873723A1; KR20150005711A; US20130331375A1; US8722661B2; MX2014014832A; CN104350056A

Abstract

本發明提供式(I)化合物□其中Q、R1及R2係如本文中定義。該等化合物具有作為抗癌劑之活性。

Description

吡咯并嘧啶酮及端錨聚合酶之吡咯并吡啶酮抑制劑

先前申請案之交叉參考

本申請案主張06/07/2012所申請之U.S.61/656650之優先權之權利，該案之整體內容以引用的方式併入本文中。

本發明係關於充當端錨聚合酶之抑制劑並可用於舒緩或治療癌症之吡咯并嘧啶酮及吡咯并吡啶酮。

癌症係一種以對細胞生長喪失適宜控制為特徵之疾病。美國癌症協會(The American Cancer Society)估計，在2010年中，美國有超過1.5百萬的新增癌症病例，且估計該年度大約570,000名死者可歸因於癌症。世界衛生組織(The World Health Organization)估計，在2010年中，癌症係全球範圍內死亡之首要原因，且截至2030年，每年由癌症所引發之死亡數目將增長至12百萬。

已表明，細胞需發展6種能力方可導致癌性病變之形成。此等特徵對生長訊號具有自給性(self-sufficiency)、對抗生長訊號具有不敏感性、組織入侵及轉移、無限複製潛力、持續的血管生成及凋亡逃避。生長訊號傳遞係細胞由靜止狀態過渡至活性增殖狀態所必須。此等訊號通常係由跨膜受體所發出，經由涉及多種細胞內激酶之訊號轉導級聯作用，最終導致細胞內發生核水平上之基因表現變化。近年來，對訊號轉導抑制劑(尤其激酶抑制劑)領域及其於治療癌症之用途之興趣頗大。已在臨床環境下對此類化合物中之若干實例進行成功評估，且目前可市售，並針對治療特定形式之癌症而進行銷售，例如甲苯磺酸伊馬替尼(imatinib tosylate)(由Novartis銷售，用於治療費城(Philadelphia)染色體陽性慢性骨髓性白血病之Gleevec®)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)(由GlaxoSmithKline銷售，與其他化療劑組合用於治療HER2陽性乳腺癌之Tykerb®)、蘋果酸蘇尼替尼(sunitinib malate)(由Pfizer銷售並批准用於治療腎癌之Sutent®)及索拉菲尼(sorafenib)(由Bayer銷售，用於治療腎癌之Nexavar)。

除與訊號傳遞路徑(其主要使用磷酸基團之激酶催化轉移作為訊號傳遞路徑之關鍵組分)相關之生長因子外，細胞中亦存在眾多其他的訊號傳遞路徑，且對其進行適當調控對於將細胞生長及複製保持在合適水平係重要。在癌幹細胞之新興區域中，抑制Wnt、Notch及Hedgehog路徑作為避免腫瘤復發及轉移之潛在途徑已受到許多關注。Wnt路徑有助於胚胎發育及成人之組織維護，該路徑中之個別組分之活性受到嚴格調控。在癌症及其他疾病中，細胞訊號傳遞路徑不再呈現適宜水平之控制。在Wnt路徑之情況中，訊號轉導受2種蛋白質，軸素(axin)及β-連環蛋白之相對穩定性之控制。β-連環蛋白過多會導致Wnt訊號傳遞增加及相關核轉錄因子之活化，而軸素過量會導致細胞內β-連環蛋白降解並減少訊號傳遞。典型Wnt訊號傳遞路徑之異常調節已涉及到一系列人類癌症，諸如結腸癌、肝細胞癌、子宮內膜卵巢癌、毛母質瘤皮膚癌、前列腺癌、黑色素瘤及威爾姆(Wilms)腫瘤。

在典型Wnt訊號傳遞路徑中，訊號傳遞係由Wnt配位體與含捲曲(Frizzled)家族成員之受體複合物之相互作用及低密度的脂蛋白受體相關蛋白質起始。此導致形成散亂捲曲複合物及軸素由破壞複合物 (destruction complex)再定位至細胞膜。軸素係該破壞複合物之濃度限制組分，且正是此種與腺瘤性息肉蛋白質、酪蛋白激酶1α及肝糖合成酶激酶3β一起形成之複合物負責控制β-連環蛋白之細胞內濃度。在功能性破壞複合物存在下，β-連環蛋白在胺基-端上之一組保守的絲胺酸及蘇胺酸殘基繼續被酪蛋白激酶1α及肝糖合成酶激酶3β磷酸化。磷酸化作用有助於β-連環蛋白結合含β-轉導蛋白重複的蛋白質，其接著介導β-連環蛋白之泛素化及隨後的蛋白酶體降解。在缺乏足夠高濃度的破壞複合物時，未磷酸化的β-連環蛋白能遷移至細胞核中，並與T細胞因子蛋白質相互作用，並經由募集共活化子蛋白質將其轉化為強力轉錄活化子。

最近已報導，細胞內軸素濃度受到聚(ADP-核糖)聚合酶酶家族成員端錨聚合酶-1及端錨聚合酶-2(亦稱為PARP5a及PARP5b)影響(Nature Chemical Biology 2009,5,100及Nature 2009,461,614)。端錨聚合酶酶能使軸素聚-ADP核糖基化(PAR糖基化；PARsylate)，其為此蛋白質後續進行泛素化及蛋白酶體降解之標記。因此，可預期，在端錨聚合酶催化活性之抑制劑之存在下，軸素蛋白濃度將上升，從而導致較高濃度之破壞複合物，及使未磷酸化的細胞內β-連環蛋白之濃度降低及使Wnt訊號傳遞減少。預期，端錨聚合酶-1及-2之抑制劑亦會對端錨聚合酶蛋白質之其他生物功能產生影響，例如染色體末端保護(端粒)、胰島素反應性及有絲分裂期間之紡錘體組裝(Biochimie 2009,5,100)。

針對並可糾正Wnt訊號傳遞路徑之異常調節之療法已涉及到以下病狀，諸如骨質密度缺陷、冠心病、遲發型阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、視網膜血管生成、先天性四肢切斷症(tetra-amelia)、繆勒氏管退化及男性化(Mullerian-duct regression and virilization)、SERKAL症候群、第2型糖尿病、福爾曼(Fuhrmann)症候群、骨骼發育不良、局灶性真皮發育不良及神經管缺陷。雖然上文介紹著重Wnt訊號傳遞在癌症中之相關性，但Wnt訊號傳遞路徑至關重要，且在寬廣範圍之人類疾病中具有潛在應用，而不限於上文出於說明目的而提供之實例。

仍存在對可用於癌症及過度增生性病狀之新型及新穎治療劑之需求。調控Wnt活性之端錨聚合酶酶係PARP家族之成員。有必要設計及開發抑制或調控其活性之新型醫藥化合物。在本發明之一態樣中，提供一種根據式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽

其中：Q及X每次出現時獨立地為N或CH；R₁係選自由氫、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6羥烷基、C_1-6-二羥烷基、C_3-7環烷基組成之群； R₂為，或； Y係選自由CR⁴R⁵、NR⁴或-O-組成之群，其中R⁵為氫、C_1-6烷基；R₄為C_1-6烷基、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6醯基、苯基或雜芳基，該雜芳基係選自吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，且該苯基及該雜芳基係視情況經一至三個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基)及OR_4a(其中R_4a係選自由(i)氫、(ii)C_1-6烷基、(iii)C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、(iv)C_1-6羥烷基及(v)C_1-6二羥烷基組成之群)； R₆為鹵素或氫，R₃係選自由下列組成之群：氫、C_1-6烷基、經取代的烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6二羥烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、鹵素、CN、三氟甲基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺醯基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基)及OR_3a(其中R_3a係選自由(i)氫、(ii)C_1-6烷基、(iii)C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、(iv)C_1-6羥烷基及(v)C_1-6二羥烷基組成之群)。

提供下式化合物

或其醫藥上可接受的鹽，其中A、Q、R₁及R₂係如下文所定義。

此外，本發明係關於包含一或多種本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的載劑或賦形劑之醫藥組合物。

本發明進一步係關於一種治療、舒緩或預防哺乳動物(較佳係人類)之癌症之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之根據本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽。

如本文所用之片語「一個」實體係指一或多個該實體；例如一個化合物係指一或多個化合物或至少一個化合物。因此，術語「一個」、「一或多個」及「至少一個」可在本文中互換使用。

片語「如上文所定義」係指如發明內容中所提供之針對各基團之最寬泛定義或最寬泛主張。在下文所提供的所有其他實施例中，可出現在各實施例中且並未明確定義之取代基保留有發明內容中所提供的最寬泛定義。

如本說明書中所用，無論是在連接詞或是在申請專利範圍之主體中，術語「包含」應理解為具有開放式含義。亦即，該等術語應解釋為片語「具有至少」或「包括至少」之同義詞。當用於某一方法之情境中時，術語「包含」意指該方法至少包括所列步驟，但可包括其他步驟。當用於化合物或組合物之情境中時，術語「包含」意指該化合物或組合物至少包括所列特徵或組分，但亦可包括其他特徵或組分。

本文中使用術語「獨立地」係為表明某一變量適用於任何一個實例，而無需考慮相同化合物中存在或不存在具有相同或不同定義之變量。因此，在出現R"兩次，並定義為「獨立的碳或氮」之化合物中，兩個R"均可為碳，兩個R"均可為氮，或一個R"可為碳，而另一者為氮。

當任何變量(例如R¹、R^4a、Ar、X¹或Het)在任何描繪及描述本發明所採用或主張之部份或化學式中出現超過一次時，其在每次出現時之定義係獨立於其在其他各次出現時之定義。同樣，只要此等化合物得到穩定化合物，則允許使用取代基及/或變量之組合。

穿過鍵結之「」指示官能團或其他化學部份附接至該分子之剩餘部份之位點，其係其中一部份。因此，例如：MeC(=O)OR⁴，其中R⁴為MeC(=O)O。

插入環系統之鍵結(而非連接在某一確切頂點)表明該鍵結可附接至任何適宜環原

如本文所用之術語「視情況」或「視情況地」意指可能(但不一定)出現隨後所描述的事件或情形，且該描述包括出現該事件或情形之實例及不出現之實例。例如，「視情況經取代」意指視情況經取代的部份可包含氫或取代基。

本文中使用術語「約」意指近似、大約、大致或左右。當術語「約」與數值範圍連用時，其藉由延伸所列數值之上下邊界而修飾該範圍。一般而言，本文中使用術語「約」係為以所述值上下之20%差異修飾數值。

如本文所用，列舉某一變量之數值範圍意欲表示可以等於該範圍內之任何值之變量實施本發明。因此，就本身離散的變量而言，該變量可等於該數值範圍之任何整數值，包括該範圍之端點。類似地，就本身連續的變量而言，該變量可等於該數值範圍之任何實數值，包括該範圍之端點。舉例而言，就本身離散的變量而言，描述為具有介於0與2之間之值之變量可係0、1或2，就本身連續的變量而言，其可係0.0、0.1、0.01、0.001或任何實數值。

在本發明之一實施例中，提供一種根據式Ia之化合物或其醫藥上可接受的鹽：

其中Q為N或CH；A為CH，R₁係選自由氫、烷基、環烷基、羥烷基、二羥烷基及烯基組成之群，R₂為 R₄為烷基、烷基磺醯基、烷基酮或

X為CH或N；Y係選自由氮、氧或碳組成之群；R₅為鹵素、CN、烷基磺醯基或鹵烷基；R₆為鹵素或氫，R₃及R₇係選自由氫、烷基、經取代的烷基、鹵烷基、鹵素、O-烷基、O-經取代的烷基、CN、三氟甲基、羧基烷基、烷基磺醯基及甲醯胺組成之群；且n為0至3。

在本發明之另一實施例中，提供一種根據式I之化合物，其中R₁係選自氫或烷基，R₂為： R₄為苯基或雜芳基，該雜芳基係選自吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，且該苯基及該雜芳基係視情況經一至三個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基)及OR_4a(其中R_4a係選自由(i)C_1-6烷基、(ii)C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、(iii)C_1-6羥烷基及(iv)C_1-6二羥烷基組成之群)；在本發明之另一實施例中，提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽

其中Q及X每次出現時獨立地為N或CH；R¹係選自由氫、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6羥烷基、C_1-6-二羥烷基、C_3-7環烷基組成之群； R₂為，或；或R₂為2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基； Y係選自由CR⁴R⁵、NR⁴或-O-組成之群，其中R⁵為氫、C_1-6烷基；R₄為C_1-6烷基、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6醯基、苯基或雜芳基，該雜芳基係選自吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，且該苯基及該雜芳基係視情況經一至三個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基)及OR_4a(其中R_4a係選自由(i)氫、(ii)C_1-6烷基、(iii)C_1-3烷氧基、(iv)C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、(v)C_1-6羥烷基及(vi)C_1-6二羥烷基組成之群)；R₃係選自由下列組成之群：氫、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、經取代的烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6二羥烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、鹵素、CN、三氟甲基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺醯基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基)及OR_3a(其中R_3a係選自由(i)氫、(ii)C_1-6烷基、(iii)C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、(iv)C_1-6羥烷基及(v)C_1-6二羥烷基組成之群)。

在本發明之另一實施例中，提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽

其中Q及X每次出現時獨立地為N或CH；R¹係選自由氫、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6羥烷基、C_1-6-二羥烷基、C_3-7環烷基組成之群； R₂為，或； Y係選自由CR⁴R⁵、NR⁴或-O-組成之群，其中R⁵為氫、C_1-6烷基；R₄為C_1-6烷基、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6醯基、苯基或雜芳基，該雜芳基係選自吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，且該苯基及該雜芳基係視情況經一至三個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基)及OR_4a(其中R_4a係選自由(i)氫、(ii)C_1-6烷基、(iii)C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、(iv)C_1-6羥烷基及(v)C_1-6二羥烷基組成之群)；R₆為鹵素或氫；R₃係選自由下列組成之群：氫、C_1-6烷基、經取代的烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6二羥烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、鹵素、CN、三氟甲基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺醯基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基)及OR_3a(其中R_3a係選自由(i)氫、(ii)C_1-6烷基、(iii)C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、(iv)C_1-6羥烷基及(v)C_1-6二羥烷基組成之群)。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：Q及X每次出現時獨立地為N或CH；R¹係選自由氫、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6羥烷基、C_1-6-二羥烷基、C_3-7環烷基組成之群；R₂為，或；或R₂為2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基；Y係選自由CR⁴R⁵、NR⁴或-O-組成之群，其中R⁵為氫、C_1-6烷基；R₄為C_1-6烷基、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6醯基、苯基或雜芳基，該雜芳基係選自吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，且該苯基及該雜芳基係視情況經一至三個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基)及OR_4a(其中R_4a為C_1-3烷氧基)；R₃係選自由氫、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基及CN組成之群。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中：R₁係選自由氫或烷基，R₂為或；R₄為苯基或雜芳基，該雜芳基係選自吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，且該苯基及該雜芳基係視情況經一至三個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基)及OR_4a(其中R_4a係選自由(i)C_1-6烷基、(ii)C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、(iii)C_1-6羥烷基及(iv)C_1-6二羥烷基組成之群)。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中Q為N。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中Q為CH。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₁為C_1-6烷基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₁為甲基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₁為氫。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₁為C_1-6烯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₁為C_1-6羥烷基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₁為C_1-6-二羥烷基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₁為C_3-7環烷基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₂為2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基；在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₂為

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₂為

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中一個X為N而另一個為CH。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中兩個X均為CH。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₃為鹵素-C_1-6烷基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₃為F₃C-。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₃為C_1-6烷氧基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₃為乙氧基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₃為甲氧基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₃為氫。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₃為氰基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₃為C_1-6烷基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₃為甲基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₂為

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中Y為NR₄。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為視情況經氰基、鹵素、鹵素-C_1-6烷基或C_1-6烷基-O₂S-取代之苯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為苯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為CH₃-CH₂-O-(C=O)-苯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為經鹵素取代之苯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為經氯取代之苯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為經氟取代之苯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為經溴取代之苯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為經氰基取代之苯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為經鹵素及C_1-6烷基-O₂S-取代之苯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為4-氟-2-(甲基磺醯基)苯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為CH₃-CH₂-NH-(C=O)-苯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為經二氟及甲氧基-乙氧基取代之苯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為視情況經鹵素或鹵素-C_1-6烷基取代之吡啶基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為吡啶基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為經鹵素取代之吡啶基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為經氟取代之吡啶基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為經氯取代之吡啶基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為經氰基取代之吡啶基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為經鹵素-C_1-6烷基取代之吡啶基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為經F₃C-取代之吡啶基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為哌嗪基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為乙醯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為甲基磺醯基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為C_1-6烷基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為甲基。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中R₄為嘧啶基。

在本發明之另一實施例中，提供一種選自由下列組成之群之式I化合物：7-甲基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，4-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯，2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 4-酮，7-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-氟-2-甲烷磺醯基-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-菸鹼甲腈，4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-3'-甲腈及7-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。

在本發明之另一實施例中，提供一種選自由下列組成之群之式I化合物：7-甲基-2-嗎啉-4-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(4-溴-苯基)-3-甲基-吖丁啶-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(3-苯基-吡咯啶-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 酮，2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈，2-[4-(2,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，3-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈及4-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈。

在本發明之另一實施例中，提供一種選自由下列組成之群之式I化合物：7-甲基-2-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-丁-3-烯基-2-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 4-酮，7-甲基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡嗪(bipyrazinyl)-4-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-菸鹼甲腈，2-[(1S,4S)-5-(3-氟-苯基)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮及2-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。

在本發明之另一實施例中，提供一種選自由下列組成之群之式I化合物：6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，1-乙基-6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-吡啶-3-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-苯甲腈，7-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，1-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，1-乙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮及1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。

在本發明之另一實施例中，提供一種選自由下列組成之群之式I化合物：2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-丁-3-烯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-乙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-烯丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-(3,4-二羥基-丁基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-(2,3-二羥基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，N-乙基-4-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲醯胺，7-甲基-2-吡唑-1-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-羥基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮， 7-甲基-2-(3-甲基-3-苯基-吖丁啶-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-環丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-羥基甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(2,6-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-(2,3-二羥基-丙基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮及7-甲基-2-苯基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。

在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，該化合物為2-[4-[2 6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]-7-(2-羥基乙基)-3H-吡咯并[2 3-d]嘧啶-4-酮。

在本發明之另一實施例中，提供一種如本文所述之用作治療性活性物質之式I化合物。

在本發明之另一實施例中，提供一種抑制端錨聚合酶1及/或端錨聚合酶2之方法，其係藉由使該端錨聚合酶1及/或該端錨聚合酶2中之任一者或二者與如本文所述之化合物接觸。

在本發明之另一實施例中，提供一種藉由向有其需要之患者投與治療有效量之如本文所述之化合物而治療癌症之方法。

在本發明之另一實施例中，提供一種藉由向有其需要之患者投與治療有效量之如本文所述之化合物而治療結腸直腸癌之方法。

在本發明之另一實施例中，提供一種如本文所述之化合物於製備治療癌症，特定言之結腸直腸癌之藥劑之用途。

在本發明之另一實施例中，提供一種如本文所述之化合物於製備治療結腸直腸癌之藥劑之用途。

在本發明之另一實施例中，提供一種如本文所述之式(I)化合物，其係用作治療性及/或預防性地治療癌症，特定言之結腸直腸癌之治療性活性物質。

在本發明之另一實施例中，提供一種如本文所述之式(I)化合物，其係用作治療性及/或預防性地治療結腸直腸癌之治療性活性物質。

在本發明之另一實施例中，提供一種包含如本文所述之化合物及至少一種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑之組合物。

在本發明之另一實施例中，提供一種根據式I之化合物，該化合物為：7-甲基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，4-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯，2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-氟-2-甲烷磺醯基-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-菸鹼甲腈，4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-3'-甲腈，7-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-嗎啉-4-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(4-溴-苯基)-3-甲基-吖丁啶-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(3-苯基-吡咯啶-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈，2-[4-(2,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，3-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈，4-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈，7-甲基-2-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-酮，2-[4-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-丁-3-烯基-2-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡嗪-4-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-菸鹼甲腈，2-[(1S,4S)-5-(3-氟-苯基)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，1-乙基-6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮， 2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-吡啶-3-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-苯甲腈，7-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，1-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，1-乙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-丁-3-烯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-乙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-烯丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-(3,4-二羥基-丁基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-(2,3-二羥基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-酮，N-乙基-4-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲醯胺，7-甲基-2-吡唑-1-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-羥基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(3-甲基-3-苯基-吖丁啶-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-環丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-羥基甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(2,6-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-(2,3-二羥基-丙基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮及7-甲基-2-苯基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。

在本發明之另一實施例中，提供一種根據式I之化合物，該化合物為2-[4-[2 6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]-7-(2-羥基乙基)-3H-吡咯并[2 3-d]嘧啶-4-酮。

在本發明之另一實施例中，提供一種藉由使端錨聚合酶1及/或端錨聚合酶2中之任一者或二者與式I化合物接觸而抑制該端錨聚合酶1及/或該端錨聚合酶2之方法，其中R₁、R₂及Q係如上文所定義。

在本發明之另一實施例中，提供一種藉由向有其需要之患者投與治療有效量之式I化合物而治療癌症之方法，其中R₁、R₂及Q係如上文所定義。

在本發明之另一實施例中，提供一種藉由向有其需要之患者投與治療有效量之式I化合物而治療結腸直腸癌之方法，其中R₁、R₂及Q 係如上文所定義。

在本發明之另一實施例中，提供一種用於製備治療癌症之藥劑之式I化合物，其中R₁、R₂及Q係如上文所定義。

在本發明之另一實施例中，提供一種包含式I化合物及至少一種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑及/或賦形劑之醫藥組合物，其中R₁、R₂及Q係如上文所定義。

定義

如本文所用，以下術語應具有以下定義。

術語「烷基」係指具有1至約12個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，包括具有1至約7個碳原子之基團。在特定實施例中，烷基取代基可為低碳數烷基取代基。術語「低碳數烷基」係指具有1至6個碳原子之烷基基團(「C_1-6烷基」)，較佳係具有1至4個碳原子之烷基基團(「C_1-4烷基」)。烷基基團之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及第二戊基。

如本文所用之術語「烯基」意指含有至少一個雙鍵且具有2至6個碳原子(「C_2-6烯基」)，較佳2至4個碳原子(「C_2-4烯基」)之不飽和直鏈或支鏈脂族烴基。此種「烯基基團」之實例為乙烯基(vinyl)、乙烯基(ethenyl)、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基及5-己烯基。

如本文所用之術語「烷氧基」意指經由氧原子附接至分子之剩餘部份之-O-烷基基團，其中烷基係如上所定義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其異構體。如本文所用之「低碳數烷氧基」表示具有如先前所定義的「低碳數烷基」基團之烷氧基基團。如本文所用之「C₁-₁₀烷氧基」係指烷基為C_1-10之-O-烷基，本文所用之「C₁-₆烷氧基」係指烷基為C_1-6之-O-烷基。

如本文所用之「炔基」意指含有一個三鍵且具有2至6個碳原子(「C_2-6炔基」)，較佳2至4個碳原子(「C_2-4炔基」)之不飽和直鏈或支鏈脂族烴基。此種「炔基基團」之實例為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基及5-己炔基。

胺基意指基團-NH₂。

如本文所用之術語「芳基」表示含有6至10個碳原子之單價芳族碳環基團，其係由個別環或一或多個稠合環組成，其中該等稠合環可係芳族、部份不飽和或飽和，且其中該芳基係附接於分子之剩餘部份之芳族環上。除非另有說明，否則芳基基團可視情況經一或多個，較佳一至三個獨立選自羥基、硫基、氰基、烷基、烷氧基、低碳數鹵烷氧基、烷基硫基、鹵素、鹵烷基、羥烷基、硝基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、烷基磺醯基醯胺基、芳基磺醯基醯胺基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、烷基羰基胺基及芳基羰基胺基之取代基取代。或者，該芳基環之兩個相鄰原子可經亞甲基二氧基或亞乙基二氧基基團取代。芳基基團之實例包括苯基、萘基、二氫茚基、3,4-亞甲基二氧基苯基、1,2,3,4-四氫喹啉-7-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基及類似基團。特定實例為苯基。

羧基(Carboxyl)或羧基(Carboxy)意指單價基團-C(=O)OH。

如本文所用之術語「烷氧基羰基」及「芳氧基羰基」表示-C(=O)OR之基團，其中R分別係烷基或芳基，且烷基及芳基係如本文所定義。

羰基意指基團R'C(=O)R"，其中R'及R”獨立地可為眾多化學基團(包括烷基)之任一者。如本文所用之術語「醯基」、「烷醯基(alkanoyl)」或「烷基羰基」表示化學式-C(=O)R之基團，其中R係氫或如本文所定義的低碳數烷基。術語C_1-6醯基[或「烷醯基」]係指含有1至6個碳原子之基團-C(=O)R。C₁醯基或「烷醯基」基團係甲醯基，其中R=H。如本文所用之術語「芳基羰基」或「芳醯基」意指化學式C(=O)R之基團，其中R係芳基基團；如本文所用之術語「苯甲醯基」意指「芳基羰基」或「芳醯基」，其中R為苯基。

如本文所用之術語「環烷基」意指僅由碳原子組成之任何穩定的單環或多環系統，其中任何環均係飽和，而術語「環烯基」欲指僅由碳原子組成之任何穩定的單環或多環系統，且其至少一個環係部份不飽和。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金鋼烷基、環辛基、二環烷基(包括二環辛烷(諸如[2.2.2]二環辛烷或[3.3.0]二環辛烷)、二環壬烷(諸如[4.3.0]二環壬烷)及二環癸烷(諸如[4.4.0]二環癸烷(萘烷))或螺環化合物。環烯基之實例包括(但不限於)環戊烯基或環己烯基。特定實例為環丙基。

如本文所用之術語「鹵素」意指氟、氯、溴或碘，較佳係氟及氯。

「雜芳基」意指含有至多兩個環之芳族雜環環系統。在本發明之一實施例中，雜芳基基團包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、經取代的或未經取代的三唑基及經取代的或未經取代的四唑基。特定實例為吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。

「雜原子」意指選自N、O及S之原子。

「雜環」或「雜環環」意指經取代或未經取代的5至8員單環或雙環非芳族烴，其中1至3個碳原子被選自由氮、氧及硫原子之雜原子置換。當雜環為雙環時，一個環可缺乏雜原子且係芳族、部份不飽和或飽和，但雜環係附接至該分子之剩餘部份之雜環環上。實例包括吡咯啶-2-基；吡咯啶-3-基；哌啶基；嗎啉-4-基及類似基團，其又可經取代。

羥基係表明存在單價-OH基團之詞頭。

如「低碳數烯基」中之「低碳數」意指具有1至6個碳原子之基團。

「硝基」意指-NO₂。

「側氧基」意指基團=O。

如本文所用之術語「烷基磺醯基」及「芳基磺醯基」表示化學式-S(=O)₂R之基團，其中R分別係烷基或芳基，且烷基及芳基係如本文所定義。術語C_1-6鹵烷基磺醯基、C_3-7環烷基磺醯基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基-磺醯基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基磺醯基係指化合物S(=O)₂R，其中R分別係C_1-6鹵烷基、C_3-7環烷基、C_3-7環烷基-C_1-3烷基及C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

如本文所用之術語「羥烷基」及「烷氧基烷基」表示如本文所定義之烷基基團，其中一個氫原子被羥基所置換。C_1-3烷氧基-C_1-6烷基基團係指C_1-6烷基取代基，其中1至3個氫原子被C_1-3烷氧基所置換，且該烷氧基之附接點係氧原子。如本文所用之「二羥烷基」表示如本文所定義之烷基基團，其中不同碳原子上之兩個氫原子被羥基所置換。

如本文所用之術語「鹵烷基」表示如上所定義之烷基基團，其中至少一個氫原子被鹵素所取代。實例為1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或 2,2,2-三氟乙基。

如本文所用之術語「烷氧基烷基」係指基團R'R"-，其中R'係如本文所定義之烷氧基基團，且R"係依該烷氧基烷基基團之附接點將位於伸烷基基團上之理解所定義之伸烷基基團。C_1-6烷氧基烷基表示烷基部份係由1-6個碳原子組成而不包括該基團之烷氧基部份之碳原子之基團。C_1-3烷氧基-C_1-6烷基表示烷基部份係由1-6個碳原子組成而烷氧基基團係由1-3個碳原子組成之基團。實例包括(但不限於)甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丁氧基丁基、第三丁氧基丁基、乙氧基戊基、丙氧基戊基，包括其異構體。

除非另有說明，否則如本文所用之術語「伸烷基」表示具有1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基(例如(CH₂)_n)或具有2至10個碳原子之二價飽和支鏈烴基(例如-CHMe-或-CH₂CH(異丙基)CH₂-)。C_0-4伸烷基或(伸烷基)_0-4係指包含1-4個碳原子之直鏈或支鏈飽和二價烴基，或在C₀之情況中略去該伸烷基。除伸甲基之情況以外，伸烷基之開放價鍵並不附接至相同原子。

「醫藥上可接受的」，諸如醫藥上可接受的載劑、賦形劑等，意指藥理上可接受且實質上對特定化合物所投與之個體無毒。

「醫藥上可接受的鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及性質，並由適宜非毒性有機或無機酸或有機或無機鹼所形成之習知酸加成鹽或鹼加成鹽。典型酸加成鹽包括衍生自無機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸)者及衍生自有機酸(諸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、三氟乙酸等)者。典型鹼加成鹽包括衍生自氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉及四級氫氧化銨(諸如氫氧化四甲基銨)者。將醫藥化合物(亦即藥物)化學修飾成鹽為醫藥化學家所熟知之技術，以獲得化合物之改良物理及化學穩定性、吸濕性、流動性及溶解性。參見例如Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995)第456-457頁。

可以任何適宜方式投與本發明化合物，包括口服、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內，及硬膜外，及鼻內，及若需要，進行局部治療，病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。

可以任何方便投與形式投與本發明化合物，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠、乳液、貼劑等。此等組合物可包含習知於醫藥製劑中之組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。

典型調配物係藉由混合本發明化合物及載劑或賦形劑而製備。適宜載劑及賦形劑係熟習此項技術者所熟知，且詳細描述於例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems中。Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy。Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；and Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。該等調配物亦可包含一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、蔽光劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之優良呈現或有助於製造醫藥產品(亦即藥劑)之添加劑。

因此，一實施例包括一種含式I化合物或其立體異構體或醫藥上可接受的鹽之醫藥組合物。在另一實施例中包括一種含式I化合物或其立體異構體或醫藥上可接受的鹽連同醫藥上可接受的載劑或賦形劑之醫藥組合物。

另一實施例包括一種含式I化合物之醫藥組合物，其係用於治療過度增生性疾病。另一實例包括一種含式I化合物之醫藥組合物，其係用於治療癌症。

除非另有說明，否則如經取代的烷基中之「經取代的」意指取代可出現在一或多個位置，各取代位點上之取代基係獨立地選自具體選擇物。術語「視情況經取代」係指化學基團(具有一或多個氫原子)之一或多個氫原子可(但不一定)被另一取代基取代之事實。在本說明書中可能之處，各種基團較佳可經1-3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：H、羧基、醯胺基、羥基、烷氧基、經取代的烷氧基、硫化物、碸、磺醯胺、亞碸、鹵素、硝基、胺基、經取代的胺基、低碳數烷基、經取代的低碳數烷基、低碳數環烷基、經取代的低碳數環烷基、低碳數烯基、經取代的低碳數烯基、低碳數環烯基、經取代的低碳數環烯基、芳基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基、雜環或經取代的雜環。

一般而言，用於本申請案之命名法係基於AUTONOM^TM v.4.0，其係用於生成IUPAC系統命名法之Beilstein Institute計算機系統。所繪結構與給予該結構之名稱之間若存在偏差，則依所繪結構為準。此外，若某一結構或某一結構之一部份之立體化學結構並未以(例如)粗線或虛線表示，則該結構或該結構之一部份應理解為涵蓋其所有立體異構體。

以下流程中之化合物係以通用取代基描繪；然而，熟習此項技術者將馬上認識到，R基團之本質可根據本發明所涵蓋之各種化合物而發生變化。此外，反應條件係例舉，且替代性條件係眾所周知。以下實例中之反應順序本意不在於限制申請專利範圍中所列之發明範圍。

式A-2化合物(其中R₁係氫，且Y係氮或碳)可自商業來源購得。

其中R₁係低碳數烷基或烯基，且其中Y係氮或碳之式A-2化合物可藉由在鹼性條件下使適宜雜環起始材料與市售或合成製得的相應低碳數烷基或烯基衍生物之鹵化物起反應而製備(參見例如，Chuaqui,C.E.；Huang,S.；Ioannidis,S.；Shi,J.；Su,M.；Su,Q.,WO2010/038060 A1；Bursavich,M.G.；Nowak,P.W.；Malwitz,D.；Lombardi,S.；Gilbert,A.M.；Zhang,N.；Ayral-Kaloustian,S.；Anderson,J.T.；Brooijmans,N.,US2010/0015141A1)。該低碳數烷基或烯基衍生物可呈可在合成中之某一時刻去保護之受保護形式。該低碳數烷基或烯基衍生物亦可經由標準化學操作進行轉化。

其中R₁係環烷基，且其中Y係氮或碳之式A-2化合物可藉由在金屬催化偶聯條件下使適宜胺化合物與市售或合成製得的相應環烷基衍生物之酸或酸酯起反應而製備(參見例如，Dillon,M.P.,Du Bois,D.J.,Lai,Y.,Hawley,R.C.,Wang,B.,US 2010/0144758)。該環烷基基團可呈可在合成中之某一時刻去保護之受保護形式。

其中R₁係氫，且其中Y係氮之式A-3化合物可自其中R₁係氫之式A-2化合物藉由在鹼性水溶液條件下進行加熱而製備(Zhang,Z.,Wallace,M.B.,Feng,J.,Stafford,J.A.,Skene,R.J.,Shi,L.,Lee,B.,Aertgeerts,K.,Jennings,A.,Xu,R.,Kassel,D.B.,Kaldor,S.W.,Navre,M.,Webb,D.R.,Gwaltney,S.L,II,J.Med.Chem.,2011,54(2),510-524)。

其中R₁係低碳數烷基、烯基或環烷基，且其中Y係氮或碳之式A-3化合物可自其中R₁係低碳數烷基、烯基或環烷基之式A-2化合物藉由在鹼性水溶液條件下進行加熱而製備(參見例如，Zhang,Z.,Wallace,M.B.,Feng,J.,Stafford,J.A.,Skene,R.J.,Shi,L.,Lee,B.,Aertgeerts,K.,Jennings,A.,Xu,R.,Kassel,D.B.,Kaldor,S.W.,Navre,M.,Webb,D.R.,Gwaltney,S.L,II,J.Med.Chem.,2011,54(2),510-524)。該低碳數烷基、烯基或環烷基基團可呈可在合成中之某一時刻去保護之受保護形式。該低碳數烷基或烯基衍生物亦可經由標準化學操作進行轉化。

其中R₁係低碳數烷基、烯基或環烷基，且其中Y係氮或碳，且R₂係適當經取代的二級或三級胺基基團之式A-4化合物可自其中R₁係低碳數烷基、烯基或環烷基，且其中Y係氮或碳之式A-3化合物經由以適當經取代的一級或二級胺基基團親核置換該式A-3化合物之氯而製備(參見例如，Ram,V.J.,Farhanullah,Tripathi,B.K.,Srivastava,A.K.,Bioorg.Med.Chem.,2003,11,2439-2444)。可適當對該胺試劑進行保護或官能化，以便在置換氯時可移除保護基及/或可進一步加工各種官能基。該胺試劑可係市售或可經由標準合成操作製得。R₁之低碳數烷基、烯基或環烷基衍生物可呈可在合成中之某一時刻去保護之受保護形式。該R₁衍生物之低碳數烷基、烯基或環烷基衍生物亦可經由標準化學操作進行轉化。

其中R₁係低碳數烷基、烯基或環烷基，且其中Y係氮或碳，且R₂係芳基、經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳基之式A-4化合物可自其中R₁係低碳數烷基、烯基或環烷基，且其中Y係氮或碳之式A-3化合物經由金屬催化偶聯反應，利用含芳基、經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳基之酸或酸酯之試劑而製備(參見例如，Denny,W.A.,Baguley,B.C.,Marshall,E.S.,Sutherland,H.S.,WO2007/117161 A1)。R₁之低碳數烷基、烯基或環烷基衍生物可呈可在合成中之某一時刻去保護之受保護形式。該R₁衍生物之低碳數烷基、烯基或環烷基衍生物亦可經由標準化學操作進行轉化。

其中R₁係氫，且其中Y係氮，且R₂係芳基、經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳基之式A-4化合物可自其中R₁係氫，且其中Y係氮或碳之式A-3化合物經由金屬催化偶聯反應，利用含芳基、經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳基之酸或酸酯之試劑而製備(參見例如，Denny,W.A.,Baguley,B.C.,Marshall,E.S.,Sutherland,H.S.,WO2007/117161 A1)。

提供以下製劑及實例係為使熟習此項技術者能較為明確地理解並實施本發明。不應將其等視為限制本發明範圍，而僅係作為其說明及代表。

縮寫詞

Ac₂O 乙酸酐

AcOH 乙酸

DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯

DCE 1,2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷(dichloromethane)/二氯甲烷(methylenechloride)

DIPEA 二異丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲醯胺

DMSO 二甲基亞碸

EDCI 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺

Et₂O 二乙醚

EtOH 乙醇/乙基醇

EtOAc 乙酸乙酯

IWR2 4-((1S,2R,6S,7R)-3,5-二側氧基-4-氮雜-三環[5.2.1.0*2,6*]癸-8-烯-4-基)-N-(4-甲基-喹啉-8-基)-苯甲醯胺

HOBt 1-羥基苯并三唑

LDA 二異丙基醯胺鋰

LiHMDS 雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰

m-CPBA 3-氯過氧苯甲酸

MeOH 甲醇/甲基醇

MW 分子量

NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮

PMB 4-甲氧基苄基

RT 室溫

TBME 第三-丁基甲基醚

TFA 三氟乙酸

Tf₂O 三氟甲磺酸酐

THF 四氫呋喃

TLC 薄層層析法

TNKS 端錨聚合酶

Tris 2-胺基-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇

XAV939 2-(4-三氟甲基-苯基)-3,5,7,8-四氫-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮

一般條件

可藉由下文實例部份中所述之說明性合成反應中所示各種方法來製造本發明化合物。

用於製備此等化合物之起始材料及試劑通常係得自商業供應商(諸如Aldrich Chemical Co.)或藉由熟習此項技術者所知之方法，按照參考文獻(諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15: Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40)中所列程序進行製備。應瞭解，示於實例部份中之合成反應流程僅係可藉以合成本發明化合物之一些方法之說明，且已參考包含在本申請案中之揭示內容之熟習此項技術者可對此等合成反應流程作出各種修改並瞭解此等。

若需要，可利用習知技術對該等合成反應流程之起始材料及中間體進行分離及純化，該等技術包括(但不限於)過濾、分餾、結晶、層析及類似技術。可利用習知方式鑑別此等材料，包括物理常數及光譜數據。

除非規定為相反，否則本文所述的反應通常係在惰性氣氛、在大氣壓力、在約-78℃至約150℃之反應溫度範圍(通常係約0℃至約125℃)下，及更通常及習知地係在室內(或環境)溫度(例如約20℃)下進行。

利用以下系統之一者進行製備型逆相高壓液相層析(RP HPLC)：(A).Waters Delta prep 4000泵/控制器，設定為215 nm之486型偵測器及LKB Ultrorac餾份收集器；或(B).具有150 EX單四質光譜之Sciex LC/MS系統，Shimadzu LC系統，LEAP自動注射器及Gilson餾份收集器。將樣品溶於乙腈/20 mM乙酸銨水溶液或乙腈/水/TFA之混合物中，施用於Pursuit C-18 20 x 100 mm管柱上，並採用10%-90% B之線性梯度以20 mL/min進行溶離，其中(A)為：20 mM乙酸銨水溶液(pH 7.0)而(B)為：乙腈，或(A)：含有0.05% TFA之水，而(B)為：含有0.05% TFA之乙腈。

急驟層析係利用標準矽膠層析法、具有Analogix BSR泵送系統或AnaLogix IntelliFlash自動化系統之預先裝載的矽膠管柱(Analogix)進行。在微波中加熱的反應物係利用Biotage Initiator 60微波或CEM Explore微波進行。

製備實例中間體A 2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

步驟1：將2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.00 g，16.0 mmol)於無水四氫呋喃(45 mL)之溶液冷卻至0℃並以氫化鈉於礦物油(0.83 g，20.8 mmol)之60%分散液加以處理。使反應物在0℃下攪拌20-30 min。然後以碘甲烷(3.65 g，1.6 mL，25.7 mmol)處理該反應物，並在室溫下攪拌該反應物隔夜。以飽和氯化銨水溶液(50 mL)及水(50 mL)稀釋該反應物，並以10%甲醇的二氯甲烷溶液(4 x 50 mL)加以萃取。於硫酸鎂乾燥合併的有機層，經過濾並以二氯甲烷進行漂洗，並在真空中濃縮於Celite®上。急驟層析(80 g矽膠管柱，0-15%乙酸乙酯/己烷)得到呈淡黃色固體之2,4-二氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.39 g,74.1%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.81(s,3 H)6.70(d,J=3.51 Hz,1 H)7.76(d,J=3.51 Hz,1 H)。C₇H₆Cl₂N₃[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為202，觀測值為202.0。

步驟2：利用2M氫氧化鉀水溶液(70 mL，140 mmol)處理2,4-二氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.39 g，11.8 mmol)。將反應物溫至100℃，在此溫度下攪拌隔夜。使該反應物逐漸冷卻至室溫，使其於此溫度下額外攪拌2夜。利用3N鹽酸水溶液將該反應物調至pH~7-8。使所得淡黃色混合物於冰/水浴中冷卻並過濾，以少量水漂洗兩次。以額外3N鹽酸水溶液將濾液調至pH~2-3。使所得不透明的淡黃色混合物經原始濾餅過濾。在真空中乾燥固體以得到呈灰白色固體之2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(2.18 g，100%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.67(s,3 H)6.46(d,J=3.39 Hz,1 H)7.11(d,J=3.39 Hz,1 H)12.83(br.s.,1 H)。C₇H₇ClN₃O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為184，觀測值為183.9。

依照類似於合成中間體A所列之逐步順序之方式，如下製備以下化合物：

中間體B 7-丁-3-烯基-2-氯-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及4-溴丁-1-烯得到呈淺棕色固體之粗製7-(丁-3-烯基)-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.66 g，85.4%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.47-2.68(m,2 H)4.31(t,J=6.97 Hz,2 H)4.80-5.16(m,2 H)5.59-5.93(m,1 H)6.70(d,J=3.58 Hz,1 H)7.82(d,J=3.58 Hz,1 H)。

由粗製7-(丁-3-烯基)-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶得到呈淡黃色固體之7-丁-3-烯基-2-氯-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(184.3 mg，30.2%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.43-2.56(m,2 H)4.14(t,J=7.06 Hz,2 H)4.81-5.16(m,2 H)5.75(ddt,J=17.10,10.31,6.64,6.64 Hz,1 H)6.46(d,J=3.39 Hz,1 H)7.17(d,J=3.39 Hz,1 H)12.84(br.s.,1 H)。C₁₀H₁₁ClN₃O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為224，觀測值為224.0。

中間體C 2-氯-7-乙基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及碘乙烷得到呈白色固體之2,4-二氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。(129.1 mg，74.9%).¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.38(t,J=7.35 Hz,3 H)4.26(q,J=7.22 Hz,2 H)6.71(d,J=3.58 Hz,1 H)7.85(d,J=3.58 Hz,1 H)。C₈H₈Cl₂N₃[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為216，觀測值為215.8。

由2,4-二氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶得到呈灰白色固體之2-氯-7-乙基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(96.4 mg，84.3%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.32(t,J=7.25 Hz,3 H)4.10(q,J=7.22 Hz,2 H)6.47(d,J=3.39 Hz,1 H)7.19(br.s.,1 H)12.83(br.s.,1 H)。C₈H₉ClN₃O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為198，觀測值為197.9。

中間體D 2-氯-7-丙基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及1-碘丙烷得到呈淡黃色半固體之2,4-二氯-7-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(122.4 mg，50%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.83(br.s.,3 H)1.80(br.s.,2 H) 4.19(br.s.,2 H)6.71(br.s.,1 H)7.83(br.s.,1 H)。C₉H₁₀Cl₂N₃[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為230，觀測值為229.87。

由2,4-二氯-7-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶得到呈淡黃色固體之2-氯-7-丙基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(104.3 mg，94.5%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.81(t,J=7.42 Hz,3 H)1.73(sxt,J=7.27 Hz,2 H)4.01(t,J=7.23 Hz,2 H)6.46(d,J=3.52 Hz,1 H)7.15(br.s.,1 H)12.82(br.s.,1 H)。C₉H₁₁ClN₃O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為212，觀測值為212.0。

中間體E 7-烯丙基-2-氯-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及3-碘丙-1-烯得到呈淡黃色固體之7-烯丙基-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(130.1 mg，53.6%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 4.88(dt,J=5.37,1.61 Hz,2 H)4.99(dq,J=17.09,1.46 Hz,1 H)5.20(dq,J=10.30,1.38 Hz,1 H)6.04(ddt,J=17.09,10.45,5.37,5.37 Hz,1 H)6.75(d,J=3.52 Hz,1 H)7.76(d,J=3.91 Hz,1 H)。C₉H₈Cl₂N₃[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為228，觀測值為227.9。

由7-烯丙基-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶得到呈淡黃色固體之7-烯丙基-2-氯-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(104.4 mg，88.7%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 4.72(d,J=5.47 Hz,2 H)4.97(dd,J=17.19,1.56 Hz,1 H)5.17(dd,J=10.16,1.56 Hz,1 H)5.92-6.11(m,1 H)6.52(d,J=3.13 Hz,1 H)7.12(br.s.,1 H)12.89(br.s.,1 H)。C₉H₉ClN₃O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為210，觀測值為209.9。

中間體F 2-氯-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

將2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(400 mg，2.13 mmol)於2M氫氧化鉀水溶液(12 mL)之溶液加熱至100℃歷時4 h。此時，將所得混合物傾倒於冰水上，然後以6M鹽酸水溶液酸化至pH6.5。利用乙酸乙酯萃取該酸溶液。利用飽和的氯化鈉清洗合併的有機物，於硫酸鈉上加以乾燥，經過濾並在真空中濃縮。利用乙腈及醚將所得殘餘物研成粉末，以得到2-氯-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。¹HNMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 6.40-6.48(m,1 H)7.01-7.10(m,1 H)12.0(s,1 H)12.8(s,1 H)。

中間體G 6-氯-1-甲基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

步驟1：在0℃下先後利用氫化鈉於礦物油(69.3 mg，2.89 mmol)中之60%分散液及碘甲烷(225 mg，1.59 mmol)處理4,6-二氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(270 mg，1.44 mmol)於四氫呋喃(4 mL)之溶液。在0℃下攪拌0.5 h後，使該反應混合物溫至室溫，並在室溫下攪拌5 h。此時，利用飽和的碳酸氫鈉水溶液使所得混合物驟冷。利用乙酸乙酯萃取反應混合物。利用飽和的氯化鈉水溶液清洗合併的有機物，於硫酸鈉上加以乾燥，經過濾並在真空中濃縮。急驟層析(30%乙酸乙酯/己烷)得到4,6-二氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(278 mg，95.8%)。C₈H₆Cl₂N₂[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為201，觀測值為200.8。

步驟2：向微波反應瓶充入4,6-二氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(60 mg，0.29 mmol)、2M氫氧化鈉水溶液(10 mL)及1,4-二噁烷(1 mL)。將該瓶密封，然後於160℃微波中加熱30 min。此時，利用4M鹽酸水溶液將所得混合物酸化至pH6.5，然後於真空中濃縮。利用乙醇稀釋殘餘物。藉由過濾移除固體，並在真空中對濾液進行濃縮。急驟層析(10/1二氯甲烷/甲醇)得到6-氯-1-甲基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(51 mg，93.6%)。C₈H₇ClN₂O₂[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為183，觀測值為182.9。

中間體H 6-氯-1-乙基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

步驟1：在0℃下先後以氫化鈉於礦物油(64.2 mg，2.67 mmol)之60%分散液及碘乙烷(229 mg，1.47 mmol)處理4,6-二氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(250 mg，1.34 mmol)於四氫呋喃(4 mL)之溶液。在0℃下攪拌0.5 h後，使該反應混合物溫至室溫，並在室溫下攪拌隔夜。此時，利用飽和的碳酸氫鈉水溶液使所得混合物驟冷。利用乙酸乙酯萃取所得反應混合物。利用飽和的氯化鈉水溶液清洗合併的有機物，於硫酸鈉上加以乾燥，經過濾並在真空中濃縮。急驟層析(30%乙酸乙酯/己烷)得到4,6-二氯-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(200 mg，69.6%)。C₉H₈Cl₂N₂[(M)⁺]之LC-MS計算值為214，觀測值為214.9。

步驟2：向微波反應瓶中充入4,6-二氯-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(200 mg，0.930 mmol)、2M氫氧化鈉水溶液(10 mL)及1,4-二噁烷(3 mL)。將該瓶密封，然後在160℃微波中加熱30 min。此時，利用4M鹽酸水溶液將所得混合物酸化至pH6.5，然後於真空中濃縮。利用乙醇稀釋殘餘物。藉由過濾移除固體，並在真空中濃縮濾液。急驟層析(10/1二氯甲烷/甲醇)得到6-氯-1-乙基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60 mg，32.8%)。C₉H₉ClN₂O[(M)⁺]之LC-MS計算值為196，觀測值為196.9。

中間體I 3-(4-溴-苯基)-3-甲基-吖丁啶

步驟1：在0℃下，在氮氣氛下向經攪拌的2-(4-溴苯基)乙腈(20 g，102.04 mmol)於乾燥四氫呋喃(200 mL)之溶液添加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉(18.71 g，102.04 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘後，添加碘甲烷(14.48 g，102 mmol)，然後在室溫下攪拌1h。利用氯化銨水溶液使該反應混合物驟冷，並以乙酸乙酯(2 x 150 mL)進行萃取。利用水(2 x 100 mL)、飽和的氯化鈉水溶液(2 x 25 mL)清洗合併的有機層，於無水硫酸鈉上乾燥，經過濾並在真空中濃縮。急驟層析(3-4%乙酸乙酯/己烷)得到呈淡黃色液體之2-(4-溴-苯基)-丙腈(11.5 g，53.6%)。

步驟2：向經攪拌的2-(4-溴-苯基)-丙腈(27 g，128.5 mmol)於吡啶(225 mL)之溶液中添加多聚甲醛(15.7 g，514.3 mmol)及40% Triton-B溶液(於甲醇中)(14.4 mL)。然後使該反應混合物於室溫下攪拌16 h。此時，利用水(10 mL)稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯(300 mL)進行萃取。利用2N鹽酸水溶液(2 x 200 mL)、水(2 x 100 mL)、碳酸氫鈉(2 x 50 mL)、飽和的氯化鈉水溶液(50 mL)清洗有機層，於無水硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮。急驟層析得到呈無色油之2-(4-溴-苯基)-3-羥基-2-甲基-丙腈(25.9 g，84%)。

步驟3：向經攪拌的2-(4-溴-苯基)-3-羥基-2-甲基-丙腈(25 g， 104.17 mmol)於吡啶(225 mL)之溶液添加對甲苯磺醯基氯(29.79 g，156.25 mmol)，並使該反應物在室溫下攪拌16 h。利用乙酸乙酯(300 mL)稀釋該反應混合物，以2N鹽酸水溶液(2 x 50 mL)、水(2 x 100 mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2 x 50 mL)加以清洗，於硫酸鈉上加以乾燥，並在真空中濃縮。急驟層析(10%乙酸乙酯/己烷)得到呈無色液體之甲苯-4-磺酸2-(4-溴-苯基)-2-氰基-2-甲基-乙酯(35 g，73%)。

步驟4：在-10℃下，經由注射泵向經攪拌的甲苯-4-磺酸2-(4-溴-苯基)-2-氰基-2-甲基-乙酯(10 g，25.38 mmol)於乾燥四氫呋喃(100 mL)之溶液添加1M氫化鋰鋁(25.3 mL，經25.3 mL乾燥四氫呋喃稀釋)，歷時1 h，並在10℃下持續攪拌30 min。利用水(1 mL)使該反應混合物驟冷，先後利用四氫呋喃(3 mL)、15%氫氧化鈉水溶液(1 mL)及水(3 mL)加以稀釋，並經Celite®墊過濾。在真空中濃縮濾液。急驟層析(8%甲醇/二氯甲烷)得到呈灰白色固體之3-(4-溴-苯基)-3-甲基-吖丁啶(4.0 g，70%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.52(s,3 H)2.42-2.57(m,1 H)3.40(d,J=7.34 Hz,2 H)3.72(d,J=7.34 Hz,2 H)7.15(d,J=8.80 Hz,2 H)7.39-7.61(m,2 H)。C₁₀H₁₂BrN[M⁺]之LC-MS計算值為226，觀測值為226.0/228.2。

實例1 7-甲基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

利用1-(吡啶-4-基)哌嗪(51.8 mg，317 μmol)及N,N-二異丙基乙胺(46.7 mg，63.10 μL，361 μmol)處理2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)(50.1 mg，273 μmol)於乙醇(730 μL)之溶液。使該反應物在100℃下攪拌隔夜。此時，利用甲醇及二氯甲烷稀釋該反應物，並在真空中濃縮至Celite®上。急驟層析(4g矽膠管柱，10%甲醇/二氯甲烷)得到呈白色固體之7-甲基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(43 mg，50.8%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.48(d,J=4.33 Hz,4 H)3.57(s,3 H)3.69(d,J=6.03 Hz,4 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.78(d,J=3.20 Hz,1 H)6.91(d,J=6.97 Hz,2 H)8.19(d,J=6.40 Hz,2 H)10.90(s,1 H)。C₁₆H₁₉N₆O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為311，觀測值為311.1。

以類似方式，按照以上程序合成以下化合物：

實例2 4-(4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯得到呈白色固體之4-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯(173 mg，55.2%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.21-1.37(m,3 H)3.42(d,J=5.27 Hz,4 H)3.57(s,3 H)3.71(br.s.,4 H)4.24(q,J=7.28 Hz,2 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.78(d,J=3.58 Hz,1 H)7.03(d,J=9.23 Hz,2 H)7.80(d,J=9.04 Hz,2 H)10.89(s,1 H)。C₂₀H₂₄N₅O₃[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為382，觀測值為381.96。

實例3 2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(4-氯苯基)哌嗪得到呈白色固體之2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(34 mg，35.7%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.22(d,J=6.03 Hz,4 H)3.57(s,3 H)3.69(s,4 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.78(d,J=3.20 Hz,1 H)7.00(d,J=9.04 Hz,2 H)7.25(d,J=8.85 Hz,2 H)10.87(s,1 H).)。C₁₇H₁₉ClN₅O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為344，觀測值為343.91。

實例4 7-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(吡啶-2-基)哌嗪得到呈灰白色固體之7-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(47 mg，53.8%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.57(s,7 H)3.66(d,J=5.65 Hz,4 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.59-6.73(m,1 H)6.77(d,J=3.20 Hz,1 H)6.89(d,J=8.48 Hz,1 H)7.56(t,J=6.59 Hz,1 H)8.14(d,J=3.39 Hz,1 H)10.85(s,1 H)。C₁₆H₁₉N₆O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為311，觀測值為311.1。

實例5 2-[4-(4-氟-2-甲烷磺醯基-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(4-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪得到呈淡黃色固體之2-[4-(4-氟-2-甲烷磺醯基-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(68.8 mg，60.4%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.03(br.s.,4 H)3.46(s,3 H)3.57(s,3 H)3.61-3.89(m,4 H)6.26(d,J=3.39 Hz,1 H)6.79(d,J=3.20 Hz,1 H)7.52-7.82(m,3 H)10.86(s,1 H)。C₁₈H₂₁FN₅O₃S[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為406，觀測值為406.0。

實例6 7-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪得到呈淡黃色固體之7-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(42.3 mg，40.7%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.25(d,J=6.03 Hz,4 H)3.55(s,3 H)3.68(br.s.,4 H)6.24(d,J=3.20 Hz,1 H)6.77(d,J=3.58 Hz,1 H)7.22(d,J=7.91 Hz,1 H)8.09(d,J=7.54 Hz,1 H)8.53(s,1 H)10.83(s,1 H)。C₁₇H₁₈F₃N₆O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為379，觀測值為379.0。

實例7 2-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(3,5-二氯苯基)哌嗪得到呈白色固體之2-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(65.2 mg，62.9%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.32(s,4 H)3.57(s,3 H)3.67(br.s.,4 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.78(d,J=3.20 Hz,1 H)6.89(s,1 H)7.00(d,J=1.70 Hz,2 H)10.89(s,1 H)。C₁₇H₁₈Cl₂N₅O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為378，觀測值為378.0。

實例8 7-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及2-(哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽得到呈灰白色固體之7-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(53.3 mg，63.4%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.57(s,3 H)3.65(d,J=6.40 Hz,4 H)3.77-3.86(m,4 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.67(t,J=4.71 Hz,1 H) 6.77(d,J=3.39 Hz,1 H)8.40(d,J=4.71 Hz,2 H)10.83(s,1 H)。C₁₅H₁₈N₇O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為312，觀測值為312.0。

實例9 2-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-菸鹼甲腈

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及2-(哌嗪-1-基)菸鹼甲腈得到呈白色固體之2-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-菸鹼甲腈(55.3 mg，60.9%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.57(s,3 H)3.71(s,8 H)6.25(d,J=3.58 Hz,1 H)6.78(d,J=3.39 Hz,1 H)6.97(dd,J=7.72,4.71 Hz,1 H)8.11(dd,J=7.72,1.88 Hz,1 H)8.44(dd,J=4.71,2.07 Hz,1 H)10.85(s,1 H)。C₁₇H₁₈N₇O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為336，觀測值為336.0。

實例10 4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-3'-甲腈

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及3-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲腈得到呈灰白色固體之4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-3'-甲腈(60.7 mg，66.3%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.57(s,3 H)3.74(br.s.,4 H)3.84(br.s.,4 H)6.26(d,J=3.39 Hz,1 H)6.78(d,J=3.39 Hz,1 H)8.15(d,J=2.26 Hz,1 H)8.48(d,J=2.26 Hz,1 H)10.85(s,1 H)。C₁₆H₁₇N₈O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為337，觀測值為337.0。

實例11 7-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-甲基哌嗪得到呈灰白色固體之7-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(29.9 mg，67.9%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.18(s,3 H)2.29-2.40(m,4 H)3.46-3.58(m,7 H)6.22(d,J=3.39 Hz,1 H)6.74(d,J=3.39 Hz,1 H)10.71(s,1 H)。C₁₂H₁₈N₅O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為248，觀測值為248.2。

實例12 7-甲基-2-嗎啉-4-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及嗎啉得到呈灰白色固體之7-甲基-2-嗎啉-4-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(26.2 mg，73.9%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.53(d,J=6.78 Hz,7 H)3.65(br.s.,4 H)6.25(br.s.,1 H)6.77(br.s.,1 H)10.77(br.s.,1 H)。C₁₁H₁₅N₄O₂[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為235，觀測值為235.0。

實例13 2-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(甲基磺醯基)哌嗪得到呈白色固體之2-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(103.7 mg，60.2%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.91(s,3 H)3.13-3.24(m,4 H)3.56(s,3 H)3.62-3.74(m,4 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.79(d,J=3.39 Hz,1 H)10.93(br.s.,1 H)。C₁₂H₁₈N₅O₃S[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為312，觀測值為312.0。

實例14 2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(哌嗪-1-基)乙酮得到呈白色固體之2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(53.7 mg，71.6%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.03(s,3 H)3.44-3.70(m,11 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.77(d,J=3.39 Hz,1 H)10.84(br.s.,1 H)。C₁₃H₁₈N₅O₂[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為276，觀測值為276.1。

實例15 2-[3-(4-溴-苯基)-3-甲基-吖丁啶-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及3-(4-溴苯基)-3-甲基吖丁啶(中間體I)得到呈灰白色固體之2-[3-(4-溴-苯基)-3-甲基-吖丁啶-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(190.5 mg，70.3%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.59(s,3 H)3.53(s,3 H)4.02-4.14(m,2 H)4.15-4.28(m,2 H)6.23(d,J=3.39 Hz,1 H)6.73(d,J=3.58 Hz,1 H)7.30(d,J=8.48 Hz,2 H)7.55(d,J=8.29 Hz,2 H)10.91(s,1 H)。C₁₇H₁₈BrN₄O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為373，觀測值為373.0/375.0。

實例16 7-甲基-2-(3-苯基-吡咯啶-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及3-苯基吡咯啶得到呈白色固體之7-甲基-2-(3-苯基-吡咯啶-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(52.8 mg，32.1%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.92-2.41(m,2 H)3.36-3.80(m,7 H)3.91-4.05(m,1 H)6.22(d,J=3.39 Hz,1 H)6.69(d,J=3.58 Hz,1 H)7.17-7.39(m,5 H)10.42(s,1 H)。C₁₇H₁₉N₄O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為295，觀測值為295.1。

實例17 2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(4-氟苯基)哌嗪得到呈白色固體之2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(55.6 mg，60.5%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.08-3.22(m,4 H)3.57(s,3 H)3.69(d,J=5.46 Hz,4 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.78(d,J=3.20 Hz,1 H)6.93-7.19(m,4 H)10.87(s,1 H)。C₁₇H₁₉FN₅O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為328，觀測值為328.1。

實例18 2-[4-(3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(3-氟苯基)哌嗪得到呈灰白色固體之2-[4-(3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(34.1 mg，64.6%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.20-3.30(m,4 H)3.57(s,3 H)3.70(d,J=4.90 Hz,4 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.48-6.66(m,1 H)6.70-6.93(m,3 H)7.12-7.35(m,1 H)10.88(s,1 H)。C₁₇H₁₉FN₅O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為328，觀測值為327.85。

實例19 2-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及2-(哌嗪-1-基)苯甲腈得到呈白色固體之2-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈(55.6 mg，61.3%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.23(br.s.,4 H)3.58(s,3 H)3.75(br.s.,4 H)6.26(d,J=3.20 Hz,1 H)6.78(d,J=3.58 Hz,1 H)7.13(t,J=7.54 Hz,1 H)7.22(d,J=8.29 Hz,1 H)7.62(t,J=7.25 Hz,1 H)7.74(d,J=7.72 Hz,1 H)10.88(s,1 H)。C₁₈H₁₉N₆O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為335，觀測值為335.0。

實例20 2-[4-(2,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(2,4-二氟苯基)哌嗪得到呈白色固體之2-[4-(2,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(43.4 mg，46.3%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.94-3.10(m,4 H)3.56(s,3 H)3.70(d,J=4.52 Hz,4 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.78(d,J=3.39 Hz,1 H)6.93-7.31(m,3 H)10.85(s,1 H)。C₁₇H₁₈F₂N₅O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為346，觀測值為346.0。

實例21 3-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及3-(哌嗪-1-基)苯甲腈得到呈白色固體之3-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈(47.4 mg，51.9%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.50(br.s,4 H)2.75(s,3 H)2.89(br.s.,4 H)5.44(d,J=3.20 Hz,1 H)5.96(d,J=3.20 Hz,1 H)6.37(d,J=7.16 Hz,1 H)6.47-6.64(m,3 H)10.07(s,1 H)。C₁₈H₁₉N₆O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為335，觀測值為335.0。

實例22 4-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及4-(哌嗪-1-基)苯甲腈得到呈白色固體之4-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈(47.4 mg，52.1%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.40-3.51(m,4 H)3.57(s,3 H)3.70(d,J=5.46 Hz,4 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.78(d,J=3.39 Hz,1 H)7.07(d,J=9.04 Hz,2 H)7.61(d,J=9.04 Hz,2 H)10.88(s,1 H)。C₁₈H₁₉N₆O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為335，觀測值為335.0。

實例23 7-甲基-2-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪得到呈白色固體之7-甲基-2-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(33.5 mg，54.5%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.85-2.99(m,4 H)3.56(s,3 H)3.68(br.s.,4 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.78(d,J=3.58 Hz,1 H)7.37(t,J=7.16 Hz,1 H)7.54-7.77(m,3 H)10.83(s,1 H)。C₁₈H₁₉F₃N₅O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為378，觀測值為378.1。

實例24 2-[4-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪得到呈白色固體之2-[4-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(33.4 mg，49.6%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.20(s,3 H)3.27(br.s.,4 H)3.57(s,3 H)3.73(br.s.,4 H)6.26(d,J=3.39 Hz,1 H)6.79(d,J=3.01 Hz,1 H)7.27(t,J=8.67 Hz,1 H)7.58-7.78(m,2 H)10.89 (s,1 H)。C₁₈H₂₁FN₅O₃S[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為406，觀測值為406.0。

實例25 7-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪得到呈白色固體之7-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(26.3 mg，42.1%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.57(s,3 H)3.71(d,J=7.91 Hz,8 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.78(d,J=3.39 Hz,1 H)7.02(d,J=9.23 Hz,1 H)7.83(d,J=11.68 Hz,1 H)8.44(s,1 H)10.87(br.s.,1 H)。C₁₇H₁₈F₃N₆O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為379，觀測值為379.1。

實例26 2-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪得到呈白色固體之2-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(28.5 mg，44.9%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.28(br.s.,4 H)3.57(s,3 H)3.68(br.s.,4 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.78(d,J=3.39 Hz,1 H)7.00(d,J=8.85 Hz,1 H)7.20(d,J=2.83 Hz,1 H)7.42(d,J=8.85 Hz,1 H)10.89(s,1 H)。C₁₇H₁₈Cl₂N₅O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為378，觀測值為378.0。

實例27 7-丁-3-烯基-2-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由7-丁-3-烯基-2-氯-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體B)及1-(2-氯苯基)哌嗪二鹽酸鹽得到呈淡黃色固體之7-丁-3-烯基-2-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(275.2 mg，87.0%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.42-2.58(m,2 H)3.05(br.s.,4 H)3.71(br.s.,4 H)4.05(t,J=6.97 Hz,2 H)4.91-5.13(m,2 H)5.65-5.89(m,1 H)6.24(d,J=3.39 Hz,1 H)6.83(d,J=3.39 Hz,1 H)7.07(t,J=6.88 Hz,1 H)7.15-7.24(m,1 H)7.26-7.37(m,1 H)7.44(dd,J=7.82,1.41 Hz,1 H)10.85(s,1 H)。C₂₀H₂₃ClN₅O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為384，觀測值為383.9。

實例28 2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(2-氟苯基)哌嗪得到呈白色固體之2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(38.4 mg，67.3%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.01-3.14(m,4 H)3.57(s,3 H)3.62-3.84(m,4 H)6.25(d,J=3.52 Hz,1 H)6.78(d,J=3.52 Hz,1 H)6.90-7.28(m,4 H)10.85(s,1 H)。C₁₇H₁₉FN₅O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為328，觀測值為327.9。

實例29 7-甲基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-苯基哌嗪得到呈淡黃色固體之7-甲基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(30 mg，59.3%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.13-3.27(m,4 H)3.57(s,3 H)3.62-3.78(m,4 H)6.25(d,J=3.13 Hz,1 H)6.68-6.88(m,2 H)6.99(d,J=7.81 Hz,2 H)7.16-7.31(m,2 H)10.87(s,1 H)。C₁₇H₂₀N₅O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為310，觀測值為310.1。

實例30 2-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(2- 氯苯基)哌嗪二鹽酸鹽得到呈白色固體之2-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(13.3 mg，23.7%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.96-3.13(m,4 H)3.57(s,3 H)3.65-3.78(m,4 H)6.25(d,J=3.52 Hz,1 H)6.78(d,J=3.52 Hz,1 H)7.07(td,J=7.62,1.56 Hz,1 H)7.20(dd,J=7.81,1.56 Hz,1 H)7.26-7.36(m,1 H)7.44(dd,J=8.01,1.37 Hz,1 H)10.85(s,1 H)。C₁₇H₁₉ClN₅O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為344，觀測值為344.1。

實例31 7-甲基-2-(2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡嗪-4-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(2-吡嗪基)-哌嗪得到呈灰白色固體之7-甲基-2-(2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡嗪-4-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(37 mg，72.7%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.57(s,3 H)3.68(br.s.,8 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.78(d,J=3.20 Hz,1 H)7.87(d,J=2.64 Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.38(d,J=1.32 Hz,1 H)10.88(s,1 H)。C₁₅H₁₈N₇O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為312，觀測值為312.1.

實例32 6-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-菸鹼甲腈

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及6-哌嗪基菸鹼甲腈得到呈白色固體之6-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-菸鹼甲腈(36.2 mg，66.1%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.57(s,3 H)3.67(br.s.,4 H)3.75(br.s.,4 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.78(d,J=3.20 Hz,1 H)6.99(d,J=8.67 Hz,1 H)7.77-7.98(m,1 H)8.51(s,1 H)10.86(s,1 H)。C₁₇H₁₈N₇O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為336，觀測值為336.1。

實例33 2-[(1S,4S)-5-(3-氟-苯基)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及(1S,4S)-2-(3-氟苯基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷得到呈灰白色固體之2-[(1S,4S)-5-(3-氟-苯基)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(29.3 mg，52.8%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.93-2.09(m,2 H)3.08(d,J=9.37 Hz,1 H)3.40-3.48(m,1 H)3.50(s,3 H)3.52-3.62(m,2 H)4.65(s,1 H)5.02(s,1 H)6.19(d,J=3.52 Hz,1 H)6.26-6.55(m,3 H)6.68(d,J=3.52 Hz,1 H)7.13(q,J=7.94 Hz,1 H)10.62(br.s.,1 H)。C₁₈H₁₉FN₅O[(M+H)⁺] 之LC-MS計算值為340，觀測值為340.1。

實例34 2-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及1-(3,5-二氯-4-吡啶基)哌嗪得到呈灰白色固體之2-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(40.8 mg，62.1%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.34-3.41(m,4 H)3.57(s,3 H)3.71(br.s.,4 H)6.27(d,J=3.52 Hz,1 H)6.79(d,J=3.52 Hz,1 H)8.49(s,2 H)10.90(s,1 H)。C₁₆H₁₇Cl₂N₆O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為379，觀測值為379.0。

實例35 6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

在140℃下使6-氯-1-甲基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(中間體G)(17 mg，0.09 mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(140 mg，0.77 mmol)之混合物於密封管中加熱隔夜。急驟層析(20/1二氯甲烷/甲醇)得到呈白色固體之6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(20 mg，65.8%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.1(d,J=4.77 Hz,4 H)3.2-3.3(m,4 H)3.6(s,3 H)5.8(s,1 H)6.3(d, J=3.01 Hz,1 H)6.9(d,J=3.01 Hz,1 H)7.0-7.0(m,1 H)7.1-7.2(m,3 H)10.6(s,1 H)。C₁₈H₂₀FN₄O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為327，觀測值為327.1。

實例36 1-乙基-6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

在140℃下使6-氯-1-乙基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(中間體G)(16 mg，0.081 mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(160 mg，0.888 mmol)之混合物於密封管中加熱5 h。急驟層析(20/1二氯甲烷/甲醇)得到呈白色固體之1-乙基-6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(18 mg，65%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.3(t,J=7.28 Hz,3 H)3.1(d,J=4.77 Hz,4 H)3.2(d,J=4.77 Hz,4 H)4.0(q,J=7.19 Hz,2 H)5.8(s,1 H)6.3(d,J=3.01 Hz,1 H)6.9(d,J=3.01 Hz,1 H)7.1-7.2(m,3 H)10.6(s,1 H)。C₁₉H₂₂FN₄O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為341，觀測值為341.1。

實例37 2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

向微波反應瓶中充入於乙醇(3 mL)之2-氯-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體F)(80 mg，0.32 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(154 mg，0.56 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(27.3 mg,0.024 mmol)及2M碳酸鈉水溶液(0.75 mL)。將該瓶密封，並使該反應物在150℃微波中加熱10 min。此時，使所得混合物經Celite®墊過濾並在真空中濃縮。急驟層析(30/1二氯甲烷/甲醇)得到呈白色固體之2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(5.0 mg,3.8%)。¹HNMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 6.50-6.59(m,1 H)7.9(d,2 H)7.11-7.19(m,1 H)8.3(d,2 H)12.1(s,1 H)12.3(s,1 H)。C₁₃H₉F₃N₃O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為280，觀測值為279.9。

實例38 7-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

向微波反應瓶中充入於乙醇(2 mL)之2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)(60 mg，0.32 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(107 mg，0.39 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(18.9 mg,0.01 mmol)及2M碳酸鈉水溶液(0.49 mL)。給該瓶加蓋，並在150℃微波中加熱8 min。使所得混合物經Celite®墊過濾並在真空中濃縮。急驟層析(30/1二氯甲烷/甲醇)得到呈白色固體之7-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3,-d]嘧啶-4-酮(29 mg，30%)。C₁₄H₁₁F₃N₃O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為294，觀測值為294.0。

以類似方式，按照以上程序合成以下化合物：

實例39 2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及4-甲氧基苯基酸得到呈白色固體之2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。C₁₄H₁₄N₃O₂[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為256，觀測值為256.0。

實例40 2-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶得到呈白色固體之2-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(10 mg，13.6%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.3(t,J=7.15 Hz,3 H)3.8(s,3 H)4.4(q,J=7.03 Hz,2 H)6.5(d,J=3.51 Hz,1 H)6.9(d,J=8.78 Hz,1 H)7.1(d,J=3.26 Hz,1 H)8.4(dd,J=8.78,2.51 Hz,1 H)8.9(d,J=2.51 Hz,1 H)12.1(br.s.,1 H)。C₁₄H₁₅N₄O₂[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為271，觀測值為271.0。

實例41 7-甲基-2-吡啶-3-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及3- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶得到呈白色固體之7-甲基-2-吡啶-3-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(57 mg，80.2%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.79(s,3 H)6.52(d,J=3.26 Hz,1 H)7.18(d,J=3.26 Hz,1 H)7.56(dd,J=8.03,4.77 Hz,1 H)8.47(dt,J=8.16,1.82 Hz,1 H)8.71(dd,J=4.77,1.51 Hz,1 H)9.29(d,J=1.76 Hz,1 H)12.31(br.s.,1 H)。C₁₂H₁₁N₄O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為227，觀測值為227.0。

實例42 7-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶得到呈白色固體之7-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(45 mg，59.6%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.5(s,3 H)3.8(s,3 H)6.5(d,J=3.26 Hz,1 H)7.2(d,J=3.26 Hz,1 H)7.4(d,J=8.28 Hz,1 H)8.4(dd,J=8.16,2.38 Hz,1 H)9.2(d,J=2.01 Hz,1 H)12.2(br.s.,1 H)。C₁₃H₁₃N₄O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為241，觀測值為241.0。

實例43 4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-苯甲腈

由2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)及4-氰基苯基酸得到呈白色固體之4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-苯甲腈。C₁₄H₁₁N₄O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為251，觀測值為250.9。

實例44 7-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

向高壓微波反應瓶中充入2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)(55 mg，0.3 mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-3-基酸(68.6 mg,0.36 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(21.9 mg，0.03 mmol)、2M碳酸鈉水溶液(0.45 mL，0.9 mmol)及乙醇(2 mL)。將該容器密封，經脫氣並利用氮氣吹拂三次。然後在150℃下使該反應於Biotage微波反應器中加熱10 min。此時，在真空中濃縮所得黑色混合物。使用乙酸乙酯(20 mL)處理殘餘物，經攪拌及過濾。在真空中濃縮濾液。逆相層析(10-100%乙腈/水)及冷凍乾燥得到呈白色固體之7-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(6 mg，6.81%)。C₁₃H₁₀F₃N₄O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為295，觀測值為294.8。

實例45 1-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

向微波反應瓶中充入於乙醇(2 mL)之6-氯-1-甲基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(中間體G)(16 mg，0.08 mmol)、4-(三氟甲基)苯基酸(20 mg，0.10 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(5.06 mg，0.004 mmol) 及2M碳酸鈉水溶液(0.13 mL)。將該瓶密封，然後在140℃微波中加熱10 min。此時，使所得混合物經Celite®墊過濾並在真空中濃縮。急驟層析(20/1二氯甲烷/甲醇)得到呈白色固體之1-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(25.6 mg，39.1%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.8(s,3 H)6.5(d,J=3.01 Hz,1 H)7.0(s,1 H)7.1(d,J=3.01 Hz,1 H)7.8(d,J=8.28 Hz,2 H)8.0(d,J=8.28 Hz,2 H)11.1(br.s.,1 H)。C₁₅H₁₂F₃N₂O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為293，觀測值為293.0。

以類似方式，按照以上程序合成以下化合物：

實例46 1-乙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

由6-氯-1-乙基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40 mg，0.203 mmol)(中間體H)及4-(三氟甲基)苯基酸(46.4 mg，0.244 mmol)得到呈白色固體之1-乙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(49 mg，78.6%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.35(t,J=7.15 Hz,3 H)4.20(q,J=7.28 Hz,2 H)6.55(d,J=3.01 Hz,1 H)7.06(s,1 H)7.22(d,J=3.01 Hz,1 H)7.81(d,J=8.53 Hz,2 H)8.00(d,J=8.28 Hz,2 H)11.14(s,1 H)。C₁₆H₁₃F₃N₂O[(M)⁺]之LC-MS計算值為306，觀測值為306.8。

實例47 1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

由6-氯-1-甲基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(中間體G)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑得到呈白色固體之2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(21 mg，56%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.72(s,3 H)3.86(s,3 H)6.46(dd,J=3.01,0.75 Hz,1 H)6.83(s,1 H)7.03(d,J=3.01 Hz,1 H)8.04(d,J=0.75 Hz,1 H)8.30(s,1 H)10.86(s,1 H)。C₁₂H₁₃N₄O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為229，觀測值為229.0。

實例48 2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

向微波反應瓶充入於乙醇(1.5 mL)之2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)(25 mg，0.13 mmol)、4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(35.2 mg，0.16 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(52.8 mg，0.41 mmol)。將該瓶密封，然後在140℃之微波中加熱15 min。此時，在真空中濃縮所得混合物。急驟層析(20/1二氯甲烷/甲醇)得到呈白色固體之2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(44.4 mg，36%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.5-1.7(m,2 H)1.8(d,J=11.55 Hz,2 H)2.8(br.s.,1 H)2.9(t,J=12.05 Hz,2 H)3.5(s,3 H)4.5(d,J=13.05 Hz,2 H)6.2(d,J=3.51 Hz,1 H)6.7(d,J=3.26 Hz,1 H)7.1(t,J=8.78 Hz,2 H)7.3(dd,J=8.53,5.52 Hz,2 H) 10.7(s,1 H)。C₁₈H₂₀FN₄O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為327，觀測值為327.0。

實例49 7-丁-3-烯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

向微波反應瓶充入7-丁-3-烯基-2-氯-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體B)(96.1 mg，430 μmol)、乙醇(1.6 mL)、2M碳酸鈉水溶液(645 μL，1.29 mmol)、4-(三氟甲基)苯基酸(98.2 mg，517 μmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(27.2 mg，23.5 μmol)。使該反應物在150℃微波中加熱68 min。使該反應物經Celite®墊過濾，以乙醇漂洗。在真空中將濾液濃縮於Celite®上。急驟層析(12 g矽膠管柱，10-30%乙酸乙酯/己烷)得到呈灰白色固體之7-丁-3-烯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(98.9 mg，69.1%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.59(q,J=6.66 Hz,2 H)4.29(t,J=6.88 Hz,2 H)4.84-5.21(m,2 H)5.58-5.95(m,1 H)6.52(d,J=3.20 Hz,1 H)7.25(d,J=3.20 Hz,1 H)7.90(d,J=8.29 Hz,2 H)8.34(d,J=7.91 Hz,2 H)12.32(s,1 H)。C₁₇H₁₅F₃N₃O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為334，觀測值為334.1。

以類似方式，按照以上程序合成以下化合物：

實例50 7-乙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-乙基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體C)及4-(三氟甲基)苯基酸得到呈白色固體之7-乙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(51.3 mg，73.3%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.40(t,J=7.35 Hz,3 H)4.24(q,J=6.84 Hz,2 H)6.53(d,J=3.58 Hz,1 H)7.26(d,J=3.01 Hz,1 H)7.90(d,J=7.91 Hz,2 H)8.34(d,J=7.91 Hz,2 H)12.31(br.s.,1 H)。C₁₅H₁₂F₃N₃O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為308，觀測值為307.9。

實例51 7-丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由2-氯-7-丙基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體D)及4-(三氟甲基)苯基酸得到呈淡黃色固體之7-丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(46.5 mg，61.3%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.85(t,J=7.42 Hz,3 H)1.82(sxt,J=7.27 Hz,2 H)4.17(t,J=7.03 Hz,2 H)6.54(d,J=3.13 Hz,1 H)7.25(d,J=3.52 Hz,1 H)7.90(d,J=8.59 Hz,2 H)8.33(d,J=8.20 Hz,2 H)12.32(br.s.,1 H)。C₁₆H₁₅F₃N₃O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為322，觀測值為322.0。

實例52 7-烯丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由7-烯丙基-2-氯-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體E)及4-(三氟甲基)苯基酸得到淡黃色固體7-烯丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)- 3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(82.2 mg，60.3%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 4.85(d,J=5.47 Hz,2 H)5.05(dd,J=16.80,1.56 Hz,1 H)5.19(dd,J=10.35,1.37 Hz,1 H)5.95-6.20(m,1 H)6.57(d,J=3.52 Hz,1 H)7.19(d,J=3.13 Hz,1 H)7.90(d,J=8.59 Hz,2 H)8.34(d,J=8.20 Hz,2 H)12.37(br.s.,1 H)。C₁₆H₁₃F₃N₃O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為320，觀測值為320.0。

實例53 7-(3,4-二羥基-丁基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

利用高錳酸鉀(46.1 mg，292 μmol)處理7-丁-3-烯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(50.3 mg，151 μmol)於丙酮(1.2 mL)及水(0.4 mL)中之溶液。使該反應物在室溫下攪拌隔夜。使該反應物經粗製的燒結玻璃粉過濾，以乙酸乙酯漂洗。在真空中濃縮濾液，然後分配在水(25 mL)與乙酸乙酯(25 mL)之間。利用乙酸乙酯(25 mL)重新萃取水層，並利用飽和的氯化鈉水溶液(25 mL)清洗合併的有機物，於硫酸鎂上加以乾燥，經過濾並使用乙酸乙酯漂洗，並在真空中濃縮。急驟層析(24 g矽膠管柱，1-10%甲醇/二氯甲烷)得到呈白色固體之7-(3,4-二羥基-丁基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(6.9 mg，12.4%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.72(s,1 H)1.85-2.15(m,1 H)3.10-3.53(m,3 H)4.09-4.45(m,2 H)4.48-4.62(m,1 H)4.72(d,J=5.09 Hz,1 H)6.53(d,J=3.20 Hz,1 H)7.12-7.34(m,1 H)7.90(d,J=8.29 Hz,2 H)8.34(d,J=8.48 Hz,2 H)12.31(s,1 H)。C₁₇H₁₇F₃N₃O₃[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為368，觀測值為368.0。

以類似方式，按照以上程序合成以下化合物：

實例54 7-(2,3-二羥基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

由7-烯丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮得到呈淡黃色固體之7-(2,3-二羥基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(2.6 mg，8.39%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.87(br.s.,1 H)4.08(dd,J=13.87,7.62 Hz,1 H)4.35(dd,J=13.87,4.10 Hz,1 H)4.75(t,J=5.66 Hz,1 H)5.01(d,J=5.47 Hz,1 H)6.51(d,J=3.13 Hz,1 H)7.21(d,J=3.52 Hz,1 H)7.90(d,J=8.59 Hz,2 H)8.33(d,J=8.20 Hz,2 H)12.31(br.s.,1 H)。C₁₆H₁₅F₃N₃O₃[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為354，觀測值為354.0。

實例55 N-乙基-4-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲醯胺

步驟1：用1N氫氧化鈉水溶液(748 μL，748 μmol)處理4-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯(163 mg，427 μmol)於四氫呋喃(1.6 mL)及甲醇(0.8 mL)中之溶液。使所得黃色溶液在室溫攪拌3 h。此時，添加另一等份之1N氫氧化鈉水溶液(748 μL，748 μmol)。此時，將該反應物加熱至75℃，在此溫度將其攪拌1.5 h。然後用水(10 mL)稀釋該反應物，並以乙酸乙酯(20 mL)萃取。水層用1N鹽酸水溶液酸化至pH2，並進一步經乙酸乙酯(20 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(10 mL)洗有機層。由於產物不溶於該有機層中，故合併所有層，並在真空中濃縮且乾燥，得到呈淺灰色固體之4-(4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酸(193 mg，128%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.41(br.s.,4 H)3.57(s,3 H)3.71(br.s.,4 H)6.25(d,J=3.39 Hz,1 H)6.78(d,J=3.39 Hz,1 H)7.02(d,J=9.23 Hz,2 H)7.79(d,J=8.85 Hz,2 H)10.89(s,1 H)12.29(s,1 H)。C₁₈H₂₀N₅O₃[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為354，觀測值為354.1。

步驟2：用N,N-二異丙基乙胺(74.1 mg，100 μL，570 μmol)、乙胺於四氫呋喃中之2M溶液(86 μL，172 μmol)、1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(49.8 mg，260 μmol)及1-羥基苯并三唑(28.9 mg，214 μmol)處理4-(4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酸(50.4 mg，143 μmol)於二氯甲烷(1.22 mL)中之溶液。使所得白色懸浮液在室溫攪拌隔夜。此時，反應物用二氯甲烷(25 mL)及甲醇(5 mL)稀釋，並以1N鹽酸水溶液(25 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(25 mL)、水(25 mL)及飽和氯化鈉水溶液(25 mL)洗。有機層於硫酸鎂上乾燥並在真空中於Celite®上濃縮。產物保留在水層中，故用10%甲醇/二氯甲烷溶液(6 x 25 mL)萃取。合併的有機物在真空中於Celite®上濃縮。急驟層析(10 g矽膠管柱，1-10%甲醇/二氯甲烷)得到呈白色固體之N-乙基-4-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲醯胺(5.1 mg， 9.4%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.10(t,J=7.35 Hz,3 H)3.32(s,4 H)3.57(s,3 H)3.70(br.s.,4 H)6.25(d,J=3.20 Hz,1 H)6.78(d,J=3.39 Hz,1 H)7.00(d,J=8.67 Hz,2 H)7.74(d,J=9.23 Hz,2 H)8.19(s,1 H)10.88(s,1 H)。C₂₀H₂₅N₆O₂[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為381，觀測值為381.1。

實例56 7-甲基-2-吡唑-1-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

向高壓微波反應瓶中充入2-氯-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體A)(32.7 mg，178 μmol)及無水四氫呋喃(0.5 mL)。然後使用1H-吡唑(22.3 mg，328 μmol)處理該反應物。緊緊密封該瓶，並固定在防爆屏蔽(blast shield)後。將該反應溫至100℃，在此溫度下將其攪拌隔夜。此時，在100℃下使該反應物在微波中加熱30 min。在真空中將該反應濃縮至矽膠上。急驟層析(12 g矽膠管柱，1-10%甲醇/二氯甲烷)得到呈白色固體之7-甲基-2-吡唑-1-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(9.6 mg，25%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.74(s,3 H)6.50(d,J=3.39 Hz,1 H)6.67(dd,J=2.54,1.79 Hz,1 H)7.10(d,J=3.20 Hz,1 H)7.91(d,J=1.13 Hz,1 H)8.61(d,J=2.45 Hz,1 H)11.82(br.s.,1 H)。C₁₀H₁₀N₅O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為216，觀測值為215.9。

實例57 7-羥基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

步驟1：在氮氣下，利用氫化鈉於礦物油(82.5 mg，2.06 mmol)之60%分散液處理2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.30 g，1.6 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(5.5 mL)中並冷卻至0℃之溶液。該反應物在0℃下攪拌20-25 min。此時，利用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(340 μL，1.92 mmol)處理該反應物，並以氮加以淨化。將冰/水浴移除，並使該反應物在室溫下攪拌超過3夜。此時，使用水(50 mL)稀釋該反應物，並以乙酸乙酯(2 x 50 mL)加以萃取。使用水(50 mL)及飽和的氯化鈉水溶液(50 mL)清洗合併的有機物，於硫酸鎂上乾燥，經過濾並經乙酸乙酯漂洗，並在真空中濃縮至Celite®上。急驟層析(12 g矽膠管柱，1-30%乙酸乙酯/己烷)得到呈黏性黃色油之2,4-二氯-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(336.5 mg，66.3%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm-0.18--0.01(m,9 H)0.74-0.94(m,2 H)3.43-3.62(m,2 H)5.60(s,2 H)6.78(d,J=3.77 Hz,1 H)7.90(d,J=3.77 Hz,1 H)。C₁₂H₁₈Cl₂N₃OSi[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為318，觀測值為317.9。

步驟2：利用2N氫氧化鉀水溶液(6 mL)處理2,4-二氯-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(336.5 mg，1.06 mmol)於四氫呋喃(6 mL)之溶液，並溫至80℃，在此溫度下將其攪拌隔夜。此時，在真空中濃縮該反應物，然後利用2N鹽酸水溶液小心調至pH~7。然後以水(25 mL)稀釋該材料，並利用10%甲醇/二氯甲烷溶液(2 x 25 mL)進行萃取。使合併的有機物於硫酸鎂上乾燥，經過濾並以二氯甲烷漂洗，並在真空中濃縮至Celite®上。急驟層析(40 g矽膠管柱，1-50%乙酸乙酯/己烷)得到呈灰白色固體之2-氯-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(53.7 mg，16.9%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm-0.08(s,9 H)0.82(t,J=8.10 Hz,2 H)3.50(t,J=8.10 Hz,2 H)5.42(s,2 H)6.53(d,J=3.20 Hz,1 H)7.26(br.s.,1 H)12.98(br.s.,1 H)。C₁₂H₁₉ClN₃O₂Si[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為300，觀測值為300.0。

步驟3：向微波反應瓶中充入2-氯-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(53.7 mg，179 μmol)及乙醇(850 μL)(650 μL+200 μL漂洗)。使用2M碳酸鈉水溶液(270 μL，540 μmol)、4-(三氟甲基)苯基酸(42.1 mg，222 μmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(13.2 mg，11.4 μmol)處理所得混合物。將該瓶緊緊密封，並在150℃微波下加熱8 min。此時，使該反應物經Celite^®墊過濾，使用甲醇充分漂洗，並在真空中將濾液濃縮於Celite®上。急驟層析(12 g矽膠管柱，10-40%乙酸乙酯/己烷)得到呈淡黃色固體之2-(4-(三氟甲基)苯基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(47.7 mg，65.0%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm-0.13(s,9 H)0.85(t,J=8.10 Hz,2 H)3.56(t,J=8.10 Hz,2 H)5.58(s,2 H)6.59(d,J=3.39 Hz,1 H)7.34(d,J=3.39 Hz,1 H)7.90(d,J=7.91 Hz,2 H)8.36(d,J=8.29 Hz,2 H)12.45(s,1 H)。C₁₉H₂₃F₃N₃O₂Si[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為410，觀測值為410.1。

步驟4：在氮氣下將2-(4-(三氟甲基)苯基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(47.7 mg，116 μmol)於無水二氯甲烷(6.0 mL)之溶液冷卻至0℃。然後使用三氟乙酸(1.5 mL)逐份處理該溶液。使該反應在0℃氮氣下攪拌30 min。此時，將該反應溫至室溫，在此溫度下繼續將其攪拌額外3 h。此時，使用二氯甲烷稀釋該反應物，並在真空中濃縮至Celite^®上，同時將水浴溫度保持在小於或等於30℃。急驟層析(12 g矽膠管柱，40-70%乙酸乙酯/己烷)得到呈灰白色固體之7-羥基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(20.9 mg，58.0%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 5.55(d,J=7.91 Hz,2 H)6.56(d,J=3.39 Hz,1 H)6.63(t,J=7.35 Hz,1 H)7.27(d,J=3.39 Hz,1 H)7.91(d,J=8.48 Hz,2 H)8.37(d,J=8.10 Hz,2 H)12.38(s,1 H)。C₁₄H₁₁F₃N₃O₂[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為310，觀測值為310.0。

實例58 7-甲基-2-(3-甲基-3-苯基-吖丁啶-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

使用10%碳載鈀(9.2 mg，使用~10%重量之起始材料)處理2-(3-(4-溴苯基)-3-甲基吖丁啶-1-基)-7-甲基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(100.3 mg，269 μmol)於乙酸乙酯(2.7 mL)及甲醇(2.8 mL)之混合物。為燒瓶蓋上橡膠隔膜，並附接上氫氣球。使該反應物在室溫下攪拌隔夜。此時，在真空中將該反應物濃縮至Celite®上。急驟層析(24 g矽膠管柱，20-100%乙酸乙酯/己烷)得到呈灰白色固體之7-甲基-2-(3-甲基-3-苯基-吖丁啶-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(43.2 mg，54.6%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.61(s,3 H)3.53(s,3 H)4.10(d,J=8.67 Hz,2 H)4.24(d,J=8.29 Hz,2 H)6.23(d,J=3.01 Hz,1 H)6.73(d,J=3.20 Hz,1 H)7.13-7.50(m,5 H)10.90(s,1 H)。C₁₇H₁₉N₄O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為295，觀測值為295.1。

實例59 7-環丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

步驟1：使用三乙胺(314 μL，2.26 mmol)、乙酸銅(II)單水合物(232 mg，1.16 mmol)及環丙基酸(95.9 mg，1.12 mmol)處理2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(210 mg，1.12 mmol)於二氯甲烷(4.86 mL)之混合物。使該反應物在室溫下攪拌隔夜。此時，將該反應物溫至70℃歷時3 h。此時，使用額外三乙胺(314 μL，2.26 mmol)、乙酸銅(II)單水合物(232 mg，1.16 mmol)及環丙基酸(95.9 mg，1.12 mmol)處理該反應物。使該反應物在室溫下攪拌隔夜。此時使該反應物經Celite®栓柱過濾，使用10%甲醇/二氯甲烷溶液清洗。在真空中將濾液濃縮至矽膠上。急驟層析(24 g矽膠管柱，2-20%乙酸乙酯/己烷)得到呈灰白色固體之2,4-二氯-7-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(70 mg，27.5%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.82-1.28(m,4 H)3.62(s,1 H)6.66(d,J=3.58 Hz,1 H)7.73(d,J=3.39 Hz,1 H)。C₉H₈Cl₂N₃[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為228，觀測值為227.9。

步驟2：將2,4-二氯-7-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(68 mg，298 μmol)於2N氫氧化鉀水溶液(1.67 ml，3.34 mmol)之混合物加熱至100℃隔夜。此時，將該反應物冷卻至室溫。使用水(~50 mL)稀釋該反應物，然後藉由添加2N鹽酸水溶液加以中和。將產物萃取至10%甲醇/二氯甲烷溶液(3 x 25 mL)中，於硫酸鈉上加以乾燥，經過濾並在真空中濃縮以得到呈淡黃色固體之2-氯-7-環丙基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(59.9 mg，95.8%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.78-1.17(m,4 H)3.50(s,1 H)6.42(d,J=3.39 Hz,1 H)7.07(br.s.,1 H)12.87(br.s.,1 H)。C₉H₉ClN₃O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為210，觀測值為209.9。

步驟3：向微波反應瓶中充入於乙醇(1.09 mL)之2-氯-7-環丙基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(57 mg，272 μmol)、4-(三氟甲基)苯基酸(62.0 mg，326 μmol)、2M碳酸鈉水溶液(408 μL，816 μmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(15.7 mg，13.6 μmol)。使該反應混合物在150℃微波中加熱8 min。此時，使用二氯甲烷稀釋該反應物，並經Celite®墊過濾，使用10%甲醇/二氯甲烷溶液進行清洗。在硫酸鈉上乾燥濾液，經過濾，並在真空中濃縮至Celite®上。急驟層析(12 g矽膠管柱，25-50%乙酸乙酯/己烷)得到呈白色固體之7-環丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(48.5 mg，55.9%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.71-1.29(m,4 H)3.65(d,J=4.90 Hz,1 H)6.49(d,J=3.58 Hz,1 H)7.15(d,J=3.39 Hz,1 H)7.91(d,J=8.67 Hz,2 H)8.35(d,J=7.91 Hz,2 H)12.35(br.s.,1 H)。C₁₆H₁₃F₃N₃O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為320，觀測值為320.0。

實例60 2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-羥基甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

步驟1：在氮氣下使用氫化鈉於礦物油(82.5 mg，2.06 mmol)之60%分散液處理2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.30 g,1.6 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(5.5 mL)並冷卻至0℃之溶液。使該反應物在0℃下攪拌20-25 min。此時，然後使用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(340 μL，1.92 mmol)處理該反應物，並以氮氣加以淨化。將冰/水浴移除，並使該反應物溫至室溫，在該溫度下將其攪拌超過3夜。此時，使用水(50 mL)稀釋該反應物，並以乙酸乙酯(2 x 50 mL)進行萃取。使用水(50 mL)及飽和的氯化鈉水溶液(50 mL)清洗合併的有機物，在硫酸鎂上加以乾燥，經過濾並以乙酸乙酯漂洗，並在真空中濃縮至Celite®上。急驟層析(12 g矽膠管柱，1-30%乙酸乙酯/己烷)得到呈黏性黃色油之2,4-二氯-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(336.5 mg，66.3%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm-0.26-0.05(m,9 H)0.74-0.98(m,2 H)3.44-3.65(m,2 H)5.60(s,2 H)6.78(d,J=3.77 Hz,1 H)7.90(d,J=3.77 Hz,1 H)。C₁₂H₁₈Cl₂N₃OSi[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為318，觀測值為317.9。

步驟2：使用2N氫氧化鉀水溶液(6 mL)處理2,4-二氯-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(336.5 mg，1.06 mmol)於四氫呋喃(6 mL)之溶液。將該反應物溫至80℃，在此溫度下將其攪拌隔夜。此時，在真空中濃縮該反應物。然後使用2N鹽酸水溶液小心地將所得混合物調至pH~7，使用水(25 mL)加以稀釋，並以10%甲醇/二氯甲烷溶液(2 x 25 mL)進行萃取。在硫酸鎂上乾燥合併的有機物，經過濾並以二氯甲烷加以漂洗，並在真空中濃縮至Celite®上。急驟層析(40 g矽膠管柱，1-50%乙酸乙酯/己烷)得到呈灰白色固體之2-氯-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(53.7 mg，16.9%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm-0.08(s,9 H)0.82(t,J=8.10 Hz,2 H)3.50(t,J=8.10 Hz,2 H)5.42(s,2 H)6.53(d,J=3.20 Hz,1 H)7.26(br.s.,1 H)12.98(br.s.,1 H)。C₁₂H₁₉ClN₃O₂Si[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為300，觀測值為300.0。

步驟3：向高壓反應瓶中充入2-氯-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(50 mg，175 μmol)及乙醇(460 μL)。使用1-(2-氟苯基)哌嗪(63.1 mg，55.3 μL，350 μmol)處理該反應物，並加以密封。然後將該反應物加熱至100℃，在該溫度下降其攪拌隔夜。此時，使該反應物冷卻至室溫。然後使用二氯甲烷及甲醇加以稀釋，並在真空中濃縮至Celite®上。急驟層析(12 g矽膠管柱，1-10%二氯甲烷/甲醇)得到呈紫色油之2-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(31.5 mg，40.6%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm-0.32-0.07(m,9 H)0.84(t,J=8.01 Hz,2 H)3.07(br.s.,4 H)3.51(t,J=8.01 Hz,2 H)3.73(br.s.,4 H)5.34(s,2 H)6.31(d,J=3.52 Hz,1 H)6.89(d,J=3.52 Hz,1 H)6.95-7.25(m,4 H)10.83-11.10(m,1 H)。C₂₂H₃₁FN₅O₂Si[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為444，觀測值為444.1。

步驟4：使用三氟乙酸(1.13 mL)逐份處理2-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(30 mg，67.6 μmol)於二氯甲烷(3.38 mL)之溶液。使該反應物在室溫下攪拌2 h，然後在真空中濃縮至Celite®上。急驟層析(12 g矽膠管柱，40-80%乙酸乙酯/己烷)得到呈淺灰色固體之2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-羥基甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(11.2 mg，48.2%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.97-3.15(m,4 H)3.71(d,J=5.08 Hz,4 H)5.32(d,J=7.42 Hz,2 H)6.28(d,J=3.52 Hz,1 H)6.31-6.39(m,1 H)6.85(d,J=3.52 Hz,1 H)6.93-7.21(m,4 H)10.89(s,1 H)。C₁₇H₁₉FN₅O₂[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為344，觀測值為344.1。

實例61 2-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-7-(2,3-二羥基丙基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮

步驟1：使用50%過氧化氫水溶液(20 μL，292 μmol)處理7-烯丙基-2-氯-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(中間體E，40.8 mg，195 μmol)、4-甲基嗎啉-N-氧化物(11.4 mg，97.3 μmol)及鋨(VI)酸鉀二水合物(717 μg，1.95 μmol)於第三丁醇(730 μL)及水(243 μL)中並冷卻至0℃之混合物。將該反應物溫至室溫，在該溫度下將其攪拌隔夜。此時，使用甲醇稀釋該反應物，並吸附至Celite®上。急驟層析(4 g矽膠管柱，2-8%甲醇/二氯甲烷)得到呈灰白色固體之2-氯-7-(2,3-二羥基-丙基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(16.4 mg，34.6%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.57(s,1 H)3.80(d,J=9.42 Hz,1 H)3.85-3.99(m,1 H)4.14-4.29(m,1 H)4.75(t,J=5.75 Hz,1 H)4.98(d,J=5.46 Hz,1 H)6.46(d,J=3.39 Hz,1 H)7.12(d,J=3.20 Hz,1 H)12.80(s,1 H)。C₉H₁₁ClN₃O₃[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為244，觀測值為243.9。

步驟2：使用1-(2,6-二氟苯基)哌嗪三氟乙酸鹽(40.9 mg，131 μmol)及N,N-二異丙基乙胺(36.6 μL，210 μmol)處理2-氯-7-(2,3-二羥基-丙基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(16 mg，65.7 μmol)於乙醇(460 μL)之混合物。將該反應物加熱至100℃，在該溫度下將其攪拌隔夜。此時，使該反應物冷卻至室溫。然後使用二氯甲烷及甲醇稀釋該反應物，並在真空中濃縮至Celite®上。急驟層析(4 g矽膠管柱，1-4%甲醇/二氯甲烷)得到呈紫色固體之2-[4-(2,6-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-(2,3-二羥基-丙基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(15.3 mg，57.5%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.17(br.s.,4 H)3.23- 3.31(m,2 H)3.54-3.70(m,4 H)3.71-3.93(m,2 H)4.09(dd,J=13.68,4.39 Hz,1 H)4.67(t,J=5.77 Hz,1 H)4.94(d,J=5.27 Hz,1 H)6.24(d,J=3.51 Hz,1 H)6.80(d,J=3.51 Hz,1 H)6.95-7.24(m,3 H)10.85(br.s.,1 H)。C₁₉H₂₂F₂N₅O₃[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為406，觀測值為406.0。

實例62 7-甲基-2-苯基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

步驟1：在室溫下使用三乙基氯矽烷(71.4 mg，0.47 mmol)處理2-苯基-3,7-二氫-吡咯并[2,3,-d]嘧啶-4-酮(100 mg，0.47 mmol)及三乙胺(144 mg，1.42 mmol)於四氫呋喃(3 mL)之溶液。在室溫下攪拌4 h後，使該反應混合物經Celite®墊過濾，並使用二乙醚清洗。在真空中濃縮濾液。將所得殘餘物分配於飽和的碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。使用乙酸乙酯萃取水層。在真空中濃縮合併的有機物以得到2-苯基-4-三乙基矽氧烷基-7-H-吡咯并[2,3,-d]嘧啶。在不經進一步純化下使用該材料。

步驟2：使用氫化鈉於礦物油(25.8 mg，1.08 mmol)及碘甲烷(61.1 mg，0.43 mmol)之60%分散液處理2-苯基-4-三乙基矽氧烷基-7-H-吡咯并[2,3,-d]嘧啶(70 mg，0.22 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中並冷卻至0℃之溶液。攪拌20 min後，將該反應混合物傾倒於飽和氯化銨水溶液上，並以乙酸乙酯萃取。利用飽和的氯化鈉水溶液清洗合併的有機物並在真空中濃縮。急驟層析(40/1二氯甲烷/甲醇)得到呈白色固體之7-甲基-2-苯基-3,7-二氫-吡咯并[2,3,-d]嘧啶-4-酮(12 mg，24.8%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.78(s,3 H)6.50(d,J=3.51 Hz,1 H)7.15(d,J=3.26 Hz,1 H)7.41-7.68(m,3 H)8.09-8.25(m,2 H)12.10(s,1 H)；C₁₃H₁₂N₃O[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為226，觀測值為225.9。

實例63 2-[4-[2 6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]-7-(2-羥基乙基)-3H-吡咯并[2 3-d]嘧啶-4-酮

將2-氯-7-(2-羥基乙基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(150 mg，0.70 mmol，1.00當量)、1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪(192 mg，0.71 mmol，1.00當量)及DIEA(182 mg，1.41 mmol，2.00當量)於乙醇(2 mL)之溶液置於8-mL密封管中。使該反應混合物在140℃下經微波輻射加以照射30 min，然後重新冷卻至室溫。藉由過濾收集粗製產物，然後以下列條件(Prep-HPLC-005)藉由製備型-HPLC加以純化：管柱：XBridge Prep C₁₈ OBD管柱，5 um，19*150 mm；移動相：水及10 mmol NH₄HCO₃及MeCN(MeCN 35.0%，MeCN在10 min內升至50.0%，在1 min內升至95.0%，保持在95.0% 1 min，在2 min內下降至35.0%)；偵測器，UV 254/220 nm，以得到呈白色固體之2-[4-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]-7-(2-羥基乙基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，產量為98.3 mg(31%)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 3.09-3.06(m,4H),3.28(s,3H),3.69-3.61(m,8H),4.02-3.99(m,2H),4.08-4.06(m,2H),4.85(t,J=5.6 Hz,1H),6.23(d,J=3.2 Hz,1H),6.72(d,J=11.2 Hz,2H),6.81(d,J=3.2Hz,1H),10.81(s,1H)。C₂₁H₂₆F₂N₅O₄[(M+H)⁺]之LC-MS計算值為450，觀測值為450.3。

實例64 μHTS-TNKS-IWR2 TR-FRET結合分析 (10 μL/孔於BD1536-孔板中，單點) 試劑及原液

端錨聚合酶1(TNKS1)：184.3 μM=5.2 mg/mL His6-TNKS1，MW=28.2 KDa(構築體：1088-1327，I266M)，於20 mM Tris中，pH為8，150 mM NaCl、10%甘油及0.5 mM TCEP

或者，可使用His6-端錨聚合酶2(構築體：934-1166)(His6-TNKS2)或His6-PARP1(全長)替代His6-TNKS1。

生物素-IWR2：10 mM生物素-IWR2原液於DMSO中，儲存在-20℃下。

正對照：10 mM XAV 939於DMSO中，儲存在-20℃下

Eu-卵白素(Streptavidin)：38.1 μM(2.1 mg/mL)Eu-SA(Bio# Eu-2212，Lot# N 18001-BDHO2)

APC-抗-His Ab：8.50 μM SL-APC，8.26 μM抗-6His抗體-SureLight APC(Columia Bioscience,Cat# D3-1711,Lot# N01010-AAH04)

分析板：BD 1536-孔，透明/黑色板(Cat# 353255)

NP-40：10% NP-40溶液(PIERCE,Cat# 28324,Lot # 97101671)

製備分析緩衝液

供TNKS稀釋用之分析緩衝液1a(AB1a)：50 mM Tris，pH7.4，100 mM氯化鈉溶液，1mM氯化鎂溶液，1 mM DL-二硫蘇糖醇溶液，0.2 mg/mL牛血清白蛋白溶液，0.025% NP-40。

供生物素-IWR2稀釋用之分析緩衝液1b(AB1b)：50 mM Tris，pH7.4，100 mM氯化鈉溶液，1mM氯化鎂溶液，1 mM DL-二硫蘇糖醇溶液，0.2 mg/mL牛血清白蛋白溶液，0.05% NP-40

供化合物稀釋用之分析緩衝液1c(AB1c)：50 mM Tris，pH7.4，100 mM氯化鈉溶液，1mM氯化鎂溶液，1 mM DL-二硫蘇糖醇溶液，0.2 mg/mL牛血清白蛋白溶液

用於Eu/APC之分析緩衝液2(AB2)：50 mM Tris，pH7.4，100 mM氯化鈉溶液，1mM氯化鎂溶液，0.2 mg/mL牛血清白蛋白溶液

製備試劑原液

製備用於TOTL及cpd孔之經生物素化的IWR2原液(3.33x原液)：200 nM生物素-IWR2於5% DMSO/AB1b緩衝液中

製備空白(BLANK)孔原液：5% DMSO/AB1b緩衝液

製備正對照(POSITIVE CONTROL)孔原液(3.33x原液)：200 nM XAV939於200 nM生物素-IWR2/5% DMSO/AB1b緩衝液中

製備TNKS1原液(5x原液)：300 nM TNKS於AB1a緩衝液中

(或者，使用TNKS2或PARP1原液。)

製備Eu/APC原液(5x原液)：3.5 nM Eu-SA/50 nM APC-His6Ab於AB2緩衝液中

分析程序製備化合物：

將25 μL/孔之1.5% DMSO/AB1c緩衝液添加至化合物板之各化合物孔中，至該化合物在8.8% DMSO/AB1c緩衝液中之濃度為74 μM，或添加至2 μL DMSO對照(CONTROL)孔(空白(BLANK)、TOTAL及正對照孔(POSITIVE)孔)中。

如下將3 μL/孔之上述溶液(溶液1、2、3)轉移至空的分析板(BD1536-孔板)中：TOTL及cpd孔：溶液1(生物素-IWR2)：空白孔：溶液2(無生物素-IWR2)：正對照孔：溶液3(生物素-IWR2+XAV939)

將3 μL/孔之上述經稀釋的化合物溶液或化合物稀釋緩衝液轉移至上述分析板中。

將2 μL/孔之300 nM TNKS原液(4)添加至上述分析板中之每個孔中。

使該分析板在2100 rpm下離心2分鐘。

將該分析板培育在26℃下歷時30分鐘。

使該分析板在2100 rpm下離心2分鐘。

將該分析板培育在26℃下歷時60分鐘。

立即在330 nM之激發波長及615及665 nM之發射波長下以時間分辨螢光模式(time resolved fluorescence mode)讀取該分析板。

最終分析條件

生物素-IWR2：60 nM

TNKS：60 nM

Eu-SA：0.7 nM

APC-His Ab：10 nM

XAV939(+ve對照)：60 nM，抑制率為~70%

一般化合物庫：22.23 μM於4% DMSO中

實例65 TNKS1 NAM分析

藉由利用液相層析質譜法定量所釋放的菸鹼醯胺而測得端錨聚合酶1之NAD酶活性。在RT下，將不同濃度之實驗化合物培育在含25 nM重組端錨聚合酶1、1 mM NAD⁺、5μM d4-菸鹼醯胺(內標準品)、2% DMSO、50 mM Tris(pH7.5)、5 mM CaCl₂及0.01% Triton X-100之10 μL反應物中歷時1 h。藉由使2 μL反應混合物與98 μL 0.05%甲酸混合而使反應物驟冷。將1 μL經驟冷的反應物負載至預先經1 mM甲酸銨平衡之逆相BEH-苯基管柱(水)上，並利用至80%乙腈之線性梯度加以溶離。藉由四參數曲線擬合測定化合物IC₅₀。

將該等分析之代表性化合物數據列於下表I中。數值係以μM計。

可視情況單獨地使用揭示於以上說明或隨後申請專利範圍中，並以其特定形式或依據執行所揭示的功能之方式或實現所揭示的結果之方法或製程表現之特徵或使用此等特徵之任何組合來實現呈其多種形式之本發明。

為了明確及理解起見，以上發明已藉由說明及舉例進行相當詳細地描述。熟習此項技術者將明瞭，可在隨附申請專利範圍之範圍內進行變動及修改。因此，應瞭解，以上說明旨在說明而非限制。因此，本發明之範圍不應參照以上說明而定，而應參照以下隨附申請專利範圍連同此等申請專利範圍所賦予之等效項之全部範圍而定。

本文所引用之專利案、公開申請案及科學文獻建立熟習此項技術者之認知，並特此其整體內容以引用的方式全部併入，該引用的程度就如同已特定地及個別地將各者以引用的方式併入一般。本文所引用的任何參考文獻與本說明書之特定教示之間若有任何衝突，則應以後者為準。同樣地，單字或片語之技術上所理解的定義與該單字或片語在本說明書中所具體教示之定義之間若有衝突，則應以後者為準。

Claims

一種式(I)化合物其中Q及X每次出現時獨立地為N或CH；R¹係選自由氫、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6羥烷基、C_1-6-二羥烷基、C_3-7環烷基組成之群； R₂為，或；或R₂為2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基；Y係選自由CR⁴R⁵、NR⁴或-O-組成之群，其中R⁵為氫、C_1-6烷基；R₄為C_1-6烷基、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6醯基、苯基或雜芳基，該雜芳基係選自吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，且該苯基及該雜芳基視情況經一至三個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基)及OR_4a(其中R_4a係選自由(i)氫、(ii)C_1-6烷基、(iii)C_1-3烷氧基、(iv)C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、(v)C_1-6羥烷基及(vi)C_1-6二羥烷基組成之群)；R₃係選自由下列組成之群：氫、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、經取代的烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6二羥烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、鹵素、CN、三氟甲基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺醯基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3 烷基)及OR_3a(其中R_3a係選自由(i)氫、(ii)C_1-6烷基、(iii)C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、(iv)C_1-6羥烷基及(v)C_1-6二羥烷基組成之群)；或其醫藥上可接受的鹽。
如請求項1之式(I)化合物其中Q及X每次出現時獨立地為N或CH；R¹係選自由氫、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6羥烷基、C_1-6-二羥烷基、C_3-7環烷基組成之群； R₂為，或；Y係選自由CR⁴R⁵、NR⁴或-O-組成之群，其中R⁵為氫、C_1-6烷基；R₄為C_1-6烷基、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6醯基、苯基或雜芳基，該雜芳基係選自吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，且該苯基及該雜芳基視情況經一至三個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基)及OR_4a(其中R_4a係選自由(i)氫、(ii)C_1-6烷基、(iii)C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、(iv)C_1-6羥烷基及(v)C_1-6二羥烷基組成之群)；R₆為鹵素或氫；R₃係選自由下列組成之群：氫、C_1-6烷基、經取代的烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6二羥烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、鹵素、CN、三氟甲基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺醯基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基)及OR_3a(其中R_3a係選自由(i)氫、(ii)C_1-6烷基、(iii)C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、(iv)C_1-6羥烷基及(v)C_1-6二羥烷基組成之群)；或其醫藥上可接受的鹽。
如請求項1或2之化合物，其中：Q及X每次出現時獨立地為N或CH；R¹係選自由氫、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6羥烷基、C_1-6-二羥烷基、C_3-7環烷基組成之群； R²為，或；或R₂為2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基；Y係選自由CR⁴R⁵、NR⁴或-O-組成之群，其中R⁵為氫、C_1-6烷基；R₄為C_1-6烷基、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6醯基、苯基或雜芳基，該雜芳基係選自吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，且該苯基及該雜芳基視情況經一至三個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基)及OR_4a(其中R_4a為C_1-3烷氧基)；R₃係選自由氫、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基及CN組成之群；或其醫藥上可接受的鹽。
如請求項1或2之化合物，其中：R₁係選自氫或烷基， R₂為或；R₄為苯基或雜芳基，該雜芳基係選自吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，且該苯基及該雜芳基視情況經一至三個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C_1-6烷基磺醯基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、CONR_4bR_4c(其中R_4b及R_4c每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基)及OR_4a(其中R_4a係選自由(i)C_1-6烷基、(ii)C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、(iii)C_1-6羥烷基及(iv)C_1-6二羥烷基組成之群)。
如請求項1或2之化合物，其中Q為N。
如請求項1或2之化合物，其中R₁為C_1-6烷基。
如請求項1或2之化合物，其中R₁為甲基。
如請求項1或2之化合物，其中R₂為。
如請求項1或2之化合物，其中Y為NR₄。
如請求項1或2之化合物，其中R₄為苯基，視情況經氰基、鹵素、鹵素-C_1-6烷基或C_1-6烷基-O₂S-取代。
如請求項1或2之化合物，其中R₄為吡啶基，視情況經鹵素或鹵素-C_1-6烷基取代。
如請求項1或2之化合物，其係選自由下列組成之群：7-甲基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，4-[4-(7-甲基-4-側氧基(oxo)-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯，2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-氟-2-甲烷磺醯基-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-菸鹼甲腈，4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪(bipyrazinyl)-3'-甲腈及7-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。
如請求項1或2之化合物，其係選自由下列組成之群：7-甲基-2-嗎啉-4-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(4-溴-苯基)-3-甲基-吖丁啶-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(3-苯基-吡咯啶-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈，2-[4-(2,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，3-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈及4-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈。
如請求項1或2之化合物，其係選自由下列組成之群：7-甲基-2-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-丁-3-烯基-2-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮， 2-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡嗪-4-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-菸鹼甲腈，2-[(1S,4S)-5-(3-氟-苯基)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮及2-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。
如請求項1或2之化合物，其係選自由下列組成之群：6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，1-乙基-6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-吡啶-3-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-苯甲腈， 7-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，1-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，1-乙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮及1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。
如請求項1或2之化合物，其係選自由下列組成之群：2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-丁-3-烯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-乙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-烯丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-(3,4-二羥基-丁基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-(2,3-二羥基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，N-乙基-4-[4-(7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲醯胺，7-甲基-2-吡唑-1-基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮， 7-羥基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(3-甲基-3-苯基-吖丁啶-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-環丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-羥基甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(2,6-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-7-(2,3-二羥基-丙基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮及7-甲基-2-苯基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。
如請求項1或2之化合物，該化合物為2-[4-[2 6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]-7-(2-羥基乙基)-3H-吡咯并[2 3-d]嘧啶-4-酮。
如請求項1或2之式I化合物，其係用作治療性活性物質。
一種抑制端錨聚合酶1及/或端錨聚合酶2之活體外方法，其係由如請求項1至17中任一項之化合物接觸該端錨聚合酶1及/或端錨聚合酶2中之任一者或二者。
一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途，其係用於製備抑制端錨聚合酶1及/或端錨聚合酶2之藥劑。
一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途，其係用於製備治療癌症，特別是結腸直腸癌之藥劑。
一種如請求項1至17之式(I)化合物，其係用作治療性及/或預防性地治療癌症，特別是結腸直腸癌之治療性活性物質。
一種組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物及至少一種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。