JP2015522557A - タンキラーゼのピロロピリミドン及びピロロピリドン阻害剤 - Google Patents
タンキラーゼのピロロピリミドン及びピロロピリドン阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015522557A JP2015522557A JP2015515503A JP2015515503A JP2015522557A JP 2015522557 A JP2015522557 A JP 2015522557A JP 2015515503 A JP2015515503 A JP 2015515503A JP 2015515503 A JP2015515503 A JP 2015515503A JP 2015522557 A JP2015522557 A JP 2015522557A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrimidin
- dihydropyrrolo
- methyl
- alkyl
- piperazin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- UUCXEPKCAMIQTH-UHFFFAOYSA-N C[n](cc1)c(N=C(N2)N(CC3)CCN3c3cc(F)ccc3)c1C2=O Chemical compound C[n](cc1)c(N=C(N2)N(CC3)CCN3c3cc(F)ccc3)c1C2=O UUCXEPKCAMIQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJSXAIMZWMOKKV-UHFFFAOYSA-N C[n](cc1)c(C=C(c2c[n](C)nc2)N2)c1C2=O Chemical compound C[n](cc1)c(C=C(c2c[n](C)nc2)N2)c1C2=O YJSXAIMZWMOKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTZMHIJWPBABL-UHFFFAOYSA-N C[n](cc1)c(N=C(N2)N(CC3)CCC3c(cc3)ccc3F)c1C2=O Chemical compound C[n](cc1)c(N=C(N2)N(CC3)CCC3c(cc3)ccc3F)c1C2=O KWTZMHIJWPBABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Q、R1及びR2が本明細書に定義されている式(I)の化合物を提供する。化合物は、抗がん剤としての活性を有する。
Description
先行出願とのクロスリファレンス
本出願は、その内容がその全体として出典明示により援用される、2012年6月7日に出願した米国特許出願公開第61/656650号の優先権の利益を主張するものである。
本出願は、その内容がその全体として出典明示により援用される、2012年6月7日に出願した米国特許出願公開第61/656650号の優先権の利益を主張するものである。
本発明は、タンキラーゼの阻害剤としての役割を果たし、がんの改善又は治療に有用であるピロロピリミドン及びピロロピリドンに関する。
がんは、細胞増殖の適切な制御の喪失を特徴とする。米国がん協会は、2010年に米国内で150万例を超えるがんの新たな症例及びがんに起因すると推定された当年における約570,000例の死亡例が存在したことを推定した。世界保健機関は、がんが2010年における全世界の主な死亡原因であり、がんによりもたらされる死亡例数が2030年までに年1200万例に増加すると推定した。
がん性病変の形成をもたらすために細胞により発現される必要がある6種の能力が存在することが提唱された。これらの特性は、増殖シグナルの自己充足、抗増殖シグナルに対する反応性欠如、組織浸潤と転移、無限の複製可能性、継続的な血管新生及びアポトーシスの回避である。増殖シグナル伝達は、細胞が静止状態から活動的な増殖性状態に移行するのに必要である。これらのシグナルは、一般的に膜貫通受容体から多くの細胞内キナーゼに関連するシグナル伝達カスケードを経て伝達され、最終的に細胞内の核レベルでの遺伝子発現の変化をもたらす。近年、シグナル伝達阻害剤、特にキナーゼ阻害剤及びがんの治療のためのそれらの使用の分野に多くの関心が集められている。このクラスの化合物のいくつかの例は、臨床現場で評価されて好結果を収め、現在市販され、特定の種類のがんの治療用に販売されているものであり、例えば、トシル酸イマチニブ(フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病の治療用にNovartisによりGleevec(登録商標)として販売されている)、ジトシル酸ラパチニブ(他の化学療法薬との併用でのHER2陽性乳がんの治療用にGlaxoSmithKlineによりTykerb(登録商標)として販売されている)、リンゴ酸スニチブ(PfizerによりSutent(登録商標)として販売され、腎臓がんの治療用に承認された)及びソラフェニブ(腎臓がんの治療用にBayerによりNexavarとして販売されている)である。
シグナル伝達経路の重要な構成要素としてのリン酸基のキナーゼ触媒転移を主として利用する、増殖因子関連シグナル伝達経路に加えて、多くの他のシグナル伝達経路も細胞内に存在しており、それらの適切な調節は、細胞増殖及び複製の正しいレベルを維持するために重要である。がん幹細胞の抑制の新たな分野において、Wnt、ノッチ及びヘッジホッグ経路は、腫瘍再発及び転移を避けるための潜在的方法として多くの関心を集めた。Wnt経路は、厳格な調節下での該経路内の個々の構成要素の活性により胚発生及び成人における組織維持の助けになっている。がん及び他の疾患において、細胞シグナル伝達経路は、適切なレベルの制御をもはや示さない。Wnt経路の場合、シグナル伝達は、アキシン及びβ−カテニンの2種のタンパク質の相対的な安定性によって制御される。β−カテニンの過剰は、Wntシグナル伝達の増加及び関連核転写因子の活性化をもたらすが、過剰なアキシンは、細胞内β−カテニンの分解及びシグナル伝達の減少をもたらす。古典的Wntシグナル伝達経路の異常調節は、結腸がん、肝細胞癌腫、子宮内膜性卵巣がん、毛基質細胞腫型皮膚がん、前立腺がん、黒色腫及びウィルムス腫瘍などの一連のヒト癌腫に関連付けられた。
古典的Wntシグナル伝達経路において、シグナル伝達は、WntリガンドとFrizzledファミリーメンバー及び低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質を含む受容体複合体との相互作用によって開始される。これは、disheveled−frizzled複合体の形成及び分解複合体から細胞膜へのアキシンの再配置をもたらす。アキシンは、分解複合体の濃度制限成分であり、それは、大腸腺腫症タンパク質、カゼインキナーゼ1α及びβ−カテニンの細胞内レベルの制御に関与するグリコーゲンシンターゼキナーゼ3βにより形成されるこの複合体である。機能的分解複合体の存在下では、β−カテニンは、アミノ末端における1組の保存されたセリン及びトレオニン残基上でカゼインキナーゼ1α及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ3βにより連続的にリン酸化される。リン酸化は、次にβ−カテニンのユビキチン化及びその後のプロテアソーム分解を媒介するβ−トランスデューシンリピート含有タンパク質へのβ−カテニンの結合を促進する。十分に高い濃度の分解複合体の非存在下では、非リン酸化β−カテニンは、細胞核に移動し、T細胞因子タンパク質と相互作用し、それらを、共活性化因子タンパク質の動員により強力な転写活性化因子に転換することができる。
細胞内アキシンレベルがポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ酵素ファミリーメンバーであるタンキラーゼ1及びタンキラーゼ2(PARP5a及びPARP5bとしても公知)による影響を受けることが最近報告された(Nature Chemical Biology、2009、5巻、100頁及びNature、2009、461巻、614頁)。タンキラーゼ酵素は、アキシンをポリADPリボシル化(PARシル化)することができ、これは、このタンパク質を後のユビキチン化及びプロテアソーム分解について特徴付けるものである。したがって、タンキラーゼ触媒活性の阻害剤が存在する場合、アキシンタンパク質濃度が増加し、それにより、分解複合体のより高い濃度及び非リン酸化細胞内β−カテニンの濃度の低下並びにWntシグナル伝達の減少がもたらされると予想されよう。タンキラーゼ1及び2の阻害剤もタンキラーゼタンパク質の他の生物学的機能、例えば、染色体末端保護(テロメア)、インスリン応答性及び有糸分裂時の紡錘体形成に対する影響を有すると予想されよう(Biochimie、2009、5巻、100頁)。
Wntシグナル伝達経路の異常調節を対象とし、それを矯正し得る療法論は、骨密度異常、冠疾患、後期発症アルツハイマー病、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、無四肢症、ミュラー管退縮及び男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、フールマン症候群、骨格形成異常、巣状皮膚形成不全症並びに神経管欠損などの状態に関連付けられた。上記の概説はがんにおけるWntシグナル伝達の関連性に焦点を合わせたものであったが、Wntシグナル伝達経路は、基本的に重要であり、例示の目的のために上に示した例に必ずしも限定されない、広範囲のヒト疾患に潜在的意味を有する。
がん及び過剰増殖状態に用いることができる新規の治療薬の継続的な必要がある。Wnt活性を調節するタンキラーゼ酵素は、PARPファミリーのメンバーである。それらの活性を阻害又は調節する新たな医薬化合物の設計及び開発は、必須である。本発明の1つの態様において、以下の式I
の化合物
[式中、
Q及びXは、出現するごとに独立にN又はCHであり、
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2は、
であり、
Yは、CR4R5、NR4又は−O−からなる群から選択され、R5は、水素、C1−6アルキルであり、
R4は、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iv)C1−6ヒドロキシアルキル及び(v)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R6は、ハロゲン又は水素であり、
R3は、水素、C1−6アルキル、置換アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、ハロゲン、CN、トリフルオロメチル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、CONR4bR4cからなる群から選択され、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR3aであり、R3aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iv)C1−6ヒドロキシアルキル及び(v)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される]又はその薬学的に許容される塩を提供する。
の化合物
[式中、
Q及びXは、出現するごとに独立にN又はCHであり、
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2は、
であり、
Yは、CR4R5、NR4又は−O−からなる群から選択され、R5は、水素、C1−6アルキルであり、
R4は、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iv)C1−6ヒドロキシアルキル及び(v)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R6は、ハロゲン又は水素であり、
R3は、水素、C1−6アルキル、置換アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、ハロゲン、CN、トリフルオロメチル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、CONR4bR4cからなる群から選択され、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR3aであり、R3aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iv)C1−6ヒドロキシアルキル及び(v)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される]又はその薬学的に許容される塩を提供する。
以下の式
I
の化合物又はその薬学的に許容される塩[式中、A、Q、R1及びR2は以下で定義する通りである]を提供する。
I
の化合物又はその薬学的に許容される塩[式中、A、Q、R1及びR2は以下で定義する通りである]を提供する。
本発明はさらに、本発明の1つ若しくは複数の化合物又は薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明はさらに、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんを治療する、改善する又は予防する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効量の本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
「a」又は「an」が付く要素の語句は、本明細書で用いているように当該要素の1つ又は複数を意味し、例えば、a compoundは、1つ若しくは複数の化合物又は少なくとも1つの化合物を意味する。したがって、「a」(又は「an」)、「1つ又は複数」及び「少なくとも1つ」は、本明細書で同義で用いることができる。
「本明細書における上文で定義したように」という語句は、発明の概要に記載した各基の最も広い定義又は最も広い特許請求の範囲を意味する。下文に記載する他のすべての実施態様において、各実施態様に存在することがあり、明確に定義されていない置換基は、発明の概要に記載した最も広い定義を保持する。
本明細書で用いているように、移行句にあるか又は特許請求の範囲の本文にあるかにかかわらず、「含む(comprise(s))」及び「含む(comprising)」という用語は、制限のない意味を有すると解釈すべきである。すなわち、該用語は、「少なくとも有する(having at least)」又は「少なくとも含む(including at least)」という語句と同義語として解釈すべきである。方法の文脈において用いる場合、「含む(comprising)」という用語は、方法が少なくとも列挙したステップを含むが、付加的なステップを含み得ることを意味する。化合物又は組成物の文脈において用いる場合、「含む(comprising)」という用語は、化合物又は組成物が少なくとも列挙した特徴又は成分を含むが、付加的な特徴又は成分も含み得ることを意味する。
「独立に」という用語は、同じ化合物内の同じ又は異なる定義を有する可変基の存在又は非存在を問わず、可変基がいずれか1つの例に適用されることを示すために本明細書で用いる。したがって、R’’が2回出現し、「独立に炭素又は窒素」と定義されている化合物において、両R’’が炭素であり得る、両R’’が窒素であり得る又は1つのR’’は炭素であり、他が窒素であり得る。
いずれかの可変基(例えば、R1、R4a、Ar、X1又はHet)が本発明において用いる又は請求する化合物を表現し、記述する部分又は式において複数回出現する場合、出現するごとのその定義は、他のすべての出現におけるその定義と無関係である。また、置換基及び/又は可変基の組合せは、そのような化合物が安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。
結合を貫いて引かれた
は、官能基又は他の化学的部分の、それが一部である分子の残りの部分への結合点を示す。したがって、例えば、
は、官能基又は他の化学的部分の、それが一部である分子の残りの部分への結合点を示す。したがって、例えば、
環系内へ引かれた結合(異なる頂点において接続されたものと対比しての)は、結合が適切な環原子のいずれかに連結され得ることを示す。
「任意選択の」又は「任意選択的に」若しくは「〜されていてもよい」という用語は、本明細書で用いているように、後に記述される事象又は状況が起こり得るが、起こる必要がないこと、並びに該記述が、該事象又は状況が起こる事例及びそれがそうでない事例を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分が水素又は置換基を組み込み得ることを意味する。
「約」という用語は、おおよそ又は約の範囲内に近似的にあることを意味するように本明細書で用いる。「約」という用語を数値範囲とともに用いる場合、それは、示された数値の上下の境界を延長することによって当該範囲を変更する。一般的に、「約」という用語は、表示値の上下の数値を20%の変動により変更するために本明細書で用いる。
本明細書で用いているように、変数の数値範囲の列挙は、本発明は、当該範囲内の値のいずれかに等しい変数を用いて実施することができることを伝えることを目的とする。したがって、本質的に不連続である変数については、該変数は、範囲の終点を含む、数値範囲の整数値に等しいことがあり得る。同様に、本質的に連続である変数については、該変数は、範囲の終点を含む、数値範囲の実数に等しいことがあり得る。例として、0から2までの値を有すると記述されている変数は、本質的に不連続である変数については0、1又は2であり、本質的に連続である変数については0.0、0.1、0.01、0.001又は他の実数であり得る。
本発明の1つの実施態様において、以下の式Ia
の化合物
[式中、Qは、N又はCHであり、Aは、CHであり、R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル及びアルケニルからなる群から選択され、R2は、
であり、
R4は、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルケトン又は
であり、
Xは、CH又はNであり、Yは、窒素、酸素又は炭素からなる群から選択され、R5は、ハロゲン、CN、アルキルスルホニル又はハロアルキルであり、R6は、ハロゲン又は水素であり、R3及びR7は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、O−アルキル、O−置換アルキル、CN、トリフルオロメチル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル及びカルボキサミドからなる群から選択され、nは、0−3である]又はその薬学的に許容される塩を提供する。
の化合物
[式中、Qは、N又はCHであり、Aは、CHであり、R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル及びアルケニルからなる群から選択され、R2は、
であり、
R4は、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルケトン又は
であり、
Xは、CH又はNであり、Yは、窒素、酸素又は炭素からなる群から選択され、R5は、ハロゲン、CN、アルキルスルホニル又はハロアルキルであり、R6は、ハロゲン又は水素であり、R3及びR7は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、O−アルキル、O−置換アルキル、CN、トリフルオロメチル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル及びカルボキサミドからなる群から選択され、nは、0−3である]又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の実施態様において、式Iによる化合物[式中、R1は、水素又はアルキルから選択され、R2は、
であり、
R4は、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aは、(i)C1−6アルキル、(ii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iii)C1−6ヒドロキシアルキル及び(iv)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される]を提供する。
であり、
R4は、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aは、(i)C1−6アルキル、(ii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iii)C1−6ヒドロキシアルキル及び(iv)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される]を提供する。
本発明の他の実施態様において、
以下の式(I)
の化合物
[式中、
Q及びXは、出現するごとに独立にN又はCHであり、
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2は、
であり
あるいはR2は、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであり、
Yは、CR4R5、NR4又は−O−からなる群から選択され、R5は、水素、C1−6アルキルであり、
R4は、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ、(iv)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(v)C1−6ヒドロキシアルキル及び(vi)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R3は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、置換アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、ハロゲン、CN、トリフルオロメチル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、CONR4bR4cからなる群から選択され、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR3aであり、R3aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iv)C1−6ヒドロキシアルキル及び(v)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される]又はその薬学的に許容される塩を提供する。
以下の式(I)
の化合物
[式中、
Q及びXは、出現するごとに独立にN又はCHであり、
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2は、
であり
あるいはR2は、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであり、
Yは、CR4R5、NR4又は−O−からなる群から選択され、R5は、水素、C1−6アルキルであり、
R4は、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ、(iv)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(v)C1−6ヒドロキシアルキル及び(vi)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R3は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、置換アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、ハロゲン、CN、トリフルオロメチル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、CONR4bR4cからなる群から選択され、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR3aであり、R3aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iv)C1−6ヒドロキシアルキル及び(v)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される]又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の実施態様において、
以下の式(I)
の化合物
[式中、
Q及びXは、出現するごとに独立にN又はCHであり、
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2は、
であり、
Yは、CR4R5、NR4又は−O−からなる群から選択され、R5は、水素、C1−6アルキルであり、
R4は、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iv)C1−6ヒドロキシアルキル及び(v)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R6は、ハロゲン又は水素であり、
R3は、水素、C1−6アルキル、置換アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、ハロゲン、CN、トリフルオロメチル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、CONR4bR4cからなる群から選択され、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR3aであり、R3aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iv)C1−6ヒドロキシアルキル及び(v)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される]又はその薬学的に許容される塩を提供する。
以下の式(I)
の化合物
[式中、
Q及びXは、出現するごとに独立にN又はCHであり、
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2は、
であり、
Yは、CR4R5、NR4又は−O−からなる群から選択され、R5は、水素、C1−6アルキルであり、
R4は、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iv)C1−6ヒドロキシアルキル及び(v)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R6は、ハロゲン又は水素であり、
R3は、水素、C1−6アルキル、置換アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、ハロゲン、CN、トリフルオロメチル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、CONR4bR4cからなる群から選択され、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR3aであり、R3aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iv)C1−6ヒドロキシアルキル及び(v)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される]又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の実施態様において、式Iの化合物[式中、
Q及びXは、出現するごとに独立にN又はCHであり、
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2は、
であり
あるいはR2は、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであり、
Yは、CR4R5、NR4又は−O−からなる群から選択され、R5は、水素、C1−6アルキルであり、
R4は、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aは、C1−3アルコキシであり、
R3は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル及びCNからなる群から選択される]又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Q及びXは、出現するごとに独立にN又はCHであり、
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2は、
であり
あるいはR2は、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであり、
Yは、CR4R5、NR4又は−O−からなる群から選択され、R5は、水素、C1−6アルキルであり、
R4は、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aは、C1−3アルコキシであり、
R3は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル及びCNからなる群から選択される]又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の実施態様において、式Iの化合物[式中、
R1は、水素又はアルキルであり、
R2は、
であり、
R4は、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aは、(i)C1−6アルキル、(ii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iii)C1−6ヒドロキシアルキル及び(iv)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される]を提供する。
R1は、水素又はアルキルであり、
R2は、
であり、
R4は、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aは、(i)C1−6アルキル、(ii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iii)C1−6ヒドロキシアルキル及び(iv)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される]を提供する。
本発明の他の実施態様において、QがNである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、QがCHである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R1がC1−6アルキルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R1がメチルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R1が水素である、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R1がC1−6アルケニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R1がC1−6ヒドロキシアルキルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R1がC1−6ジヒドロキシアルキルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R1がC3−7シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R2が2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R2が
である、式Iの化合物を提供する。
である、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R2が
である、式Iの化合物を提供する。
である、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R2が
である、式Iの化合物を提供する。
である、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R2が
である、式Iの化合物を提供する。
である、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、1つのXがNであり、もう1つがCHである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、両方のXがCHである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R3がハロゲン−C1−6アルキルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R3がF3C−である、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R3がC1−6アルコキシである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R3がエトキシである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R3がメトキシである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R3が水素である、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R3がシアノである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R3がC1−6アルキルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R3がメチルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R2が
である、式Iの化合物を提供する。
である、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R2が
である、式Iの化合物を提供する。
である、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、YがNR4である、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がシアノ、ハロゲン、ハロゲン−C1−6アルキル又はC1−6アルキル−O2S−により置換されていてもよいフェニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がフェニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がCH3−CH2−O−(C=O)−フェニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がハロゲンにより置換されているフェニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がクロロにより置換されているフェニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がフルオロにより置換されているフェニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がブロモにより置換されているフェニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がシアノにより置換されているフェニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がハロゲン及びC1−6アルキル−O2S−により置換されているフェニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4が4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がCH3−CH2−NH−(C=O)−フェニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がジフルオロ及びメトキシ−エトキシにより置換されているフェニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がハロゲン又はハロゲン−C1−6アルキルにより置換されていてもよいピリジニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がピリジニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がハロゲンにより置換されているピリジニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がフルオロにより置換されているピリジニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がクロロにより置換されているピリジニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がシアノにより置換されているピリジニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がハロゲン−C1−6アルキルにより置換されているピリジニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がF3C−により置換されているピリジニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がピペラジニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がアセチルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がメチルスルホニルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がC1−6アルキルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がメチルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R4がピリミジルである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、
7−メチル−2−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸エチルエステル、
2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−[4−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−3,5−ジクロロフェニル]−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル、
4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−カルボニトリル及び
7−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
からなる群から選択される、式Iの化合物を提供する。
7−メチル−2−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸エチルエステル、
2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−[4−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−3,5−ジクロロフェニル]−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル、
4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−カルボニトリル及び
7−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
からなる群から選択される、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、
7−メチル−2−モルホリン−4−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(3−フェニルピロリジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(3−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル、
2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
3−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル及び
4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル
からなる群から選択される、式Iの化合物を提供する。
7−メチル−2−モルホリン−4−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(3−フェニルピロリジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(3−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル、
2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
3−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル及び
4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル
からなる群から選択される、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、
7−メチル−2−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−[4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ブタ−3−エニル−2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル、
2−[(1S,4S)−5−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン及び
2−[4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
からなる群から選択される、式Iの化合物を提供する。
7−メチル−2−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−[4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ブタ−3−エニル−2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル、
2−[(1S,4S)−5−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン及び
2−[4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
からなる群から選択される、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、
6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
1−エチル−6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(6−エトキシピリジン−3−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−ピリジン−3−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゾニトリル、
7−メチル−2−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリミジン−4−オン、
1−エチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリミジン−4−オン及び
1−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリミジン−4−オン
からなる群から選択される、式Iの化合物を提供する。
6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
1−エチル−6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(6−エトキシピリジン−3−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−ピリジン−3−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゾニトリル、
7−メチル−2−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリミジン−4−オン、
1−エチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリミジン−4−オン及び
1−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリミジン−4−オン
からなる群から選択される、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、
2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−エチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−プロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−アリル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−(3,4−ジヒドロキシブチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
N−エチル−4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド、
7−メチル−2−ピラゾール−1−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(3−メチル−3−フェニルアゼチジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−ヒドロキシメチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン及び
7−メチル−2−フェニル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
からなる群から選択される、式Iの化合物を提供する。
2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−エチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−プロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−アリル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−(3,4−ジヒドロキシブチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
N−エチル−4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド、
7−メチル−2−ピラゾール−1−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(3−メチル−3−フェニルアゼチジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−ヒドロキシメチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン及び
7−メチル−2−フェニル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
からなる群から選択される、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、2−[4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル]−7−(2−ヒドロキシエチル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンである、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、治療上有効な物質として使用するための本明細書で述べた式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、タンキラーゼ1又はタンキラーゼ2のいずれか又は両方を本明細書で述べた化合物と接触させることによりタンキラーゼ1及び/又はタンキラーゼ2を阻害する方法を提供する。
本発明の他の実施態様において、治療上有効量の本明細書で述べた化合物をそれを必要とする患者に投与することによりがんを治療する方法を提供する。
本発明の他の実施態様において、治療上有効量の本明細書で述べた化合物をそれを必要とする患者に投与することにより結腸直腸がんを治療する方法を提供する。
本発明の他の実施態様において、がん、特に結腸直腸がんの治療のための医薬の調製のための本明細書で述べた化合物の使用を提供する。
本発明の他の実施態様において、結腸直腸がんの治療のための医薬の調製のための本明細書で述べた化合物の使用を提供する。
本発明の他の実施態様において、がん、特に結腸直腸がんの治療的及び/又は予防的処置のための治療上有効な物質として使用するための本明細書で述べた式(I)の化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、結腸直腸がんの治療的及び/又は予防的処置のための治療上有効な物質として使用するための本明細書で述べた式(I)の化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、本明細書で述べた化合物及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物を提供する。
本発明の他の実施態様において、
7−メチル−2−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸エチルエステル、
2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−ピリジン−2−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−[4−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−3,5−ジクロロフェニル]−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル、
4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−カルボニトリル、
7−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−モルホリン−4−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(3−フェニルピロリジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(3−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル、
2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
3−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル、
4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル、
7−メチル−2−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−[4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ブタ−3−エニル−2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル、
2−[(1S,4S)−5−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
1−エチル−6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−メトキシフェニル)−7−メトキシ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(6−エトキシピリジン−3−イル)−7−メトキシ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−ピリジン−3−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゾニトリル、
7−メチル−2−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
1−エチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
1−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−エチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−プロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−アリル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−(3,4−ジヒドロキシブチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
N−エチル−4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド、
7−メチル−2−ピラゾール−1−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(3−メチル−3−フェニルアゼチジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−ヒドロキシメチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン及び
7−メチル−2−フェニル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
である、式Iの化合物を提供する。
7−メチル−2−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸エチルエステル、
2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−ピリジン−2−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−[4−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−3,5−ジクロロフェニル]−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル、
4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−カルボニトリル、
7−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−モルホリン−4−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(3−フェニルピロリジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(3−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル、
2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
3−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル、
4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル、
7−メチル−2−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−[4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ブタ−3−エニル−2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル、
2−[(1S,4S)−5−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
1−エチル−6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−メトキシフェニル)−7−メトキシ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(6−エトキシピリジン−3−イル)−7−メトキシ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−ピリジン−3−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゾニトリル、
7−メチル−2−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
1−エチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
1−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−エチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−プロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−アリル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−(3,4−ジヒドロキシブチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
N−エチル−4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド、
7−メチル−2−ピラゾール−1−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(3−メチル−3−フェニルアゼチジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−ヒドロキシメチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン及び
7−メチル−2−フェニル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
である、式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、2−[4−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル]−7−(2−ヒドロキシエチル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンである、式Iによる化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、タンキラーゼ1又はタンキラーゼ2のいずれか又は両方を、R1、R2及びQが本明細書における上文で定義した通りである式Iの化合物と接触させることによりタンキラーゼ1及び/又はタンキラーゼ2を阻害する方法を提供する。
本発明の他の実施態様において、R1、R2及びQが本明細書における上文で定義した通りである、治療上有効量の式Iの化合物をそれを必要とする患者に投与することによりがんを治療する方法を提供する。
本発明の他の実施態様において、R1、R2及びQが本明細書における上文で定義した通りである、治療上有効量の式Iの化合物をそれを必要とする患者に投与することにより結腸直腸がんを治療する方法を提供する。
本発明の他の実施態様において、がんの治療のための医薬の調製に使用するための、R1、R2及びQが本明細書における上文で定義した通りである式Iの化合物を提供する。
本発明の他の実施態様において、R1、R2及びQが本明細書における上文で定義した通りである式Iの化合物並びに少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
定義
本明細書で用いているように、以下の用語は、以下の定義を有するものとする。
本明細書で用いているように、以下の用語は、以下の定義を有するものとする。
「アルキル」という用語は、1個から約7個の炭素原子を有する基を含む、1個から約12個の炭素原子を有する直又は分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。特定の実施形態において、アルキル置換基は、低級アルキル置換基であり得る。「低級アルキル」という用語は、1個から6個の炭素原子(「C1−6アルキル」)、好ましくは1個から4個の炭素原子(「C1−4アルキル」)を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−プロピル及びs−ペンチルを含むが、これらに限定されない。
「アルケニル」という用語は、本明細書で用いているように、少なくとも1つの二重結合を含み、2個から6個(「C2−6アルケニル」)、好ましくは2個から4個の炭素原子(「C2−4アルケニル」)を有する不飽和直鎖又は分枝脂肪族炭化水素基を意味する。そのような「「アルケニル基」の例は、ビニル、エテニル、アリル、アリル、イソプロペニル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル及び5−ヘキセニルである。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で用いているように、酸素原子により分子の残り部分に結合している−O−アルキル基を意味し、アルキルは、上で定義されている通りであり、例えば、それらの異性体を含む、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどである。「低級アルコキシ」は、本明細書で用いているように、先に定義した「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。「C1−10アルコキシ」は、本明細書で用いているように、アルキルがC1−10である−O−アルキルを意味する。「C1−6アルコキシ」は、本明細書で用いているように、アルキルがC1−6である−O−アルキルを意味する。
「アルキニル」という用語は、本明細書で用いているように、1つの三重結合を含み、2個から6個(「C2−6アルキニル」)、好ましくは2個から4個の炭素原子(「C2−4アルキニル」)を有する不飽和直鎖又は分枝脂肪族炭化水素基を意味する。そのような「アルキニル基」の例は、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル及び5−ヘキシニルである。
アミノは、−NH2基を意味する。
「アリール」という用語は、本明細書で用いているように、1つの単一環又は1つ若しくは複数の融合環からなる6個から10個の炭素原子を含む一価芳香族炭素環式基を意味し、融合環は、部分的に不飽和又は飽和芳香族であってもよく、アリールは、芳香環における分子の残りの部分に結合している。アリール基は、特に示さない限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから独立に選択される1つ又は複数、好ましくは1つから3つの置換基により任意選択的に置換することができる。あるいは、アリール環の2つの隣接原子をメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基により置換することができる。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルなどを含む。特定の例は、フェニルである。
カルボキシル又はカルボキシは、一価−C(=O)OH基を意味する。
「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」という用語は、本明細書で用いているように、Rがそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールが本明細書で定義されている通りである−C(=O)OR基を意味する。
「カルボニル」は、R’及びR’’が独立にアルキルを含む多くの化学基のいずれかであり得るR’C(=O)R’’基を意味する。「アシル」、「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で用いているように、Rが水素又は本明細書で定義した低級アルキルである式−C(=O)Rの基を意味する。C1−6アシル[又は「アルカノイル」]という用語は、1個から6個の炭素原子を含む−C(=O)R基を意味する。C1アシル又は「アルカノイル」基は、R=Hであるホルミル基である。「アリールカルボニル」又は「アロイル」という用語は、本明細書で用いているように、Rがアリール基である式C(=O)Rの基を意味し、「ベンゾイル」という用語は、本明細書で用いているように、Rがフェニルである「アリールカルボニル」又は「アロイル」基である。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように、炭素原子のみからなり、その環が飽和されている安定な単環式又は多環式系を意味し、「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子のみからなり、その少なくとも1つの環が部分的に不飽和である安定な単環式又は多環式系を意味することを意図する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル、例えば[2.2.2]ビシクロオクタン若しくは[3.3.0]ビシクロオクタンなどのビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナンなどのビシクロノナン及び[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)などのビシクロデカン又はスピロ化合物を含むが、これらに限定されない。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。特定の例は、シクロプロピルである。
「ハロゲン」という用語は、本明細書で用いているように、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
「ヘテロアリール」は、最大2つの環を含む芳香族複素環系を意味する。本発明の1つの実施態様において、ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール置換又は非置換トリアゾリル及び置換又は非置換テトラゾリルを含むが、これらに限定されない。特定の例は、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルである。
「ヘテロ原子」は、N、O及びSから選択される原子である。
「複素環」(Heterocycle又はheterocyclic ring)は、1個から3個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子により置換されている、5員から8員の置換又は非置換単又は二環式非芳香族炭化水素を意味する。複素環が二環式である場合、1つの環は、ヘテロ原子を欠き、部分的に不飽和又は飽和芳香族であり得るが、複素環は、複素環の分子の残りの部分に結合している。例は、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジニル、モルホリン−4−イルなどを含み、これらは、ひいては置換することができる。
ヒドロキシ又はヒドロキシルは、一価−OH基の存在を示す接頭辞である。
「低級アルケニル」におけるような「低級」は、1個から6個の炭素原子を有する基を意味する。
「ニトロ」は、−NO2を意味する。
「オキソ」は、=O基を意味する。
「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、本明細書で用いているように、Rがそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは本明細書で定義した通りである式−S(=O)2Rの基を意味する。C1−6ハロアルキルスルホニル、C3−7シクロアルキルスルホニル、C3−7シクロアルキル−C1−3アルキルスルホニル又はC1−6アルコキシ−C1−6アルキルスルホニルという用語は、RがそれぞれC1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3アルキル及びC1−6アルコキシ−C1−6アルキルである化合物S(=O)2Rを意味する。
「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で用いているように、1個の水素原子がヒドロキシルにより置換されている、本明細書で定義したアルキル基を意味する。C1−3アルコキシ−C1−6アルキル部分は、1個から3個の水素原子がC1−3アルコキシにより置換されており、アルコキシの結合点が酸素原子であるC1−6アルキル置換基を意味する。「ジヒドロキシアルキル」は、本明細書で用いているように、異なる炭素原子上の2個の水素原子がヒドロキシルにより置換されている、本明細書で定義したアルキル基を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように、少なくとも1個の水素原子がハロゲンにより置換されている、上記で定義したアルキル基を意味する。例は、1−フルオロメチル、1−クロロメチル、1−ブロモメチル、1−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、1−フルオロエチル、1−クロロエチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、2,2−ジクロロエチル、3−ブロモプロピル又は2,2,2−トリフルオロエチルである。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように、少なくとも1個の水素原子がハロゲンにより置換されている、上記で定義したアルキル基を意味する。例は、1−フルオロメチル、1−クロロメチル、1−ブロモメチル、1−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、1−フルオロエチル、1−クロロエチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、2,2−ジクロロエチル、3−ブロモプロピル又は2,2,2−トリフルオロエチルである。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で用いているように、R’が本明細書で定義したアルコキシ基であり、R’’が、アルコキシアルキル部分の結合点がアルキレン基上にあるといいう理解で定義されるアルキレン基である、R’R’’−基を意味する。C1−6アルコキシアルキルは、アルキル部分が、該基のアルコキシ部分の炭素原子を除いて1−6個の炭素原子を含む基を意味する。C1−3アルコキシ−C1−6アルキルは、アルキル部分が1−6個の炭素原子を含み、アルコキシ基が1−3個の炭素である基を意味する。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、ブチルオキシブチル、t−ブチルオキシブチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル(それらの異性体を含む)を含むが、これらに限定されない。
「アルキレン」という用語は、本明細書で用いているように、特に示さない限り、1個から10個の炭素原子の二価飽和線状炭化水素基(例えば、(CH2)n)又は2個から10個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基(例えば、−CHMe−又は−CH2CH(i−Pr)(CH2−))を意味する。C0−4アルキレン又は(アルキレン)0−4は、1−4個の炭素原子を含む線状又は分枝状飽和二価炭化水素基を意味し、あるいはC0の場合、アルキレン基が除外されている。メチレンの場合を除き、アルキレン基の開いた原子価(open valences)は、同じ原子に結合しない。
薬学的に許容される担体、賦形剤等などの「薬学的に許容される」は、薬学的に許容され、特定の化合物が投与される対象に対して実質的に非毒性であることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持しており、適切な非毒性有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される通常の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から得られるもの並びにp−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等などの有機酸から得られるものを含む。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの第四級アンモニウム水酸化物から得られるものを含む。薬学的化合物(すなわち、薬物)の塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解性を得るための薬剤師に周知の技術である。例えば、Anselら、Pharmaceitical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995)、p456-457を参照のこと。
本発明の化合物は、経口、局所(口内及び舌下を含む)、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外並びに鼻腔内、並びに局所治療のために所望の場合、病変内投与を含む適切な手段により投与することができる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
本発明の化合物は、好都合な投与剤形、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散体、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、貼付剤等で投与することができる。そのような組成物は、薬学的製剤中の通常の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味料、充填剤及びさらなる活性薬を含み得る。
一般的製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することによって調製する。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C.ら、Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、Philadelphia: Lippincott、Williams & Wilkins、2004; Gennaro, Alfonso R.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、Philadelphia: Lippincott、Williams & Wilkins、2000;及びRow, Raymond C.、Handbook of Pharmaceutical Excipients、Chicago、Pharmaceutical Press、2005に詳細に記載されている。該製剤は、1つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、着香剤、希釈剤及び薬物(すなわち、本発明の化合物若しくはその薬学的組成物)の洗練された外観をもたらすための他の公知の添加剤又は薬学的製品(すなわち、医薬)の製造における助剤も含み得る。
したがって、一実施態様は、式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。さらなる実施態様において、式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩並びに薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む薬学的組成物を含む。
他の実施態様は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための式Iの化合物を含む薬学的組成物を含む。他の実施態様は、がんの治療に使用するための式Iの化合物を含む薬学的組成物を含む。
置換アルキルにおけるような「置換」は、置換が1つ又は複数の位置で起こり得ること、及び特に示さない限り、各置換部位における置換基が指定の選択肢から独立に選択されることを意味する。「置換されていてよい」という用語は、化学基(1個又は複数個の水素原子を有する)の1個又は複数個の水素原子が他の置換基により置換され得るが、必ずしもそうでなくてはならないことはないことを意味する。本明細書において、示されている場合、様々な基は、好ましくは、H、カルボキシ、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、スルフィド、スルホン、スルホンアミド、スルホキシド、ハロゲン、ニトロ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環からなる群から独立に選択される1−3つの置換基により置換することができる。
一般的に、本出願で用いた命名法は、IUPAC系統的命名法の創出のためのBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM(商標)v.4.0に基づいている。示された構造と当構造を示す名称との間に不一致がある場合、示された構造をさらに(more weight)一致させるべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が例えば、肉太字又は点線により示されていない場合、構造又は構造の一部は、そのすべての立体異性体を含むと解釈すべきである。
以下のスキームにおける化合物は、一般化置換基を用いて示されているが、当業者は、R基の性質が本発明において予期される様々な化合物をもたらすように変化し得ることを直ちに理解する。さらに、反応条件は、例となるものであり、代替条件は、周知である。以下の例における一連の反応は、特許請求の範囲に示す本発明の範囲を限定することを意味するものでない。
R1が水素であり、Yが窒素又は炭素である式A−2の化合物は、商業的供給源から購入することができる。
R1が低級アルキル又はアルケニルであり、Yが窒素又は炭素である式A−2の化合物は、適切な複素環出発物質を対応する低級アルキル又はアルケニル誘導体の市販又は合成により調製されたハロゲン化物と塩基性条件下で反応させることにより調製することができる(例えば、Chuaqui, C. E.、Huang, S.、Ioannidis, S.、Shi, J.、Su, M.、Su, Q.、国際公開第2010/038060号;Bursavich, M. G.、Nowak, P. W.、Malwitz, D.、Lombardi, S.、Gilbert, A. M.、Zhang, N.、Ayral-Kaloustian, S.、Anderson, J. T.、Brooijmans, N.、US2010/0015141A1参照)。低級アルキル又はアルケニル誘導体は、合成におけるある箇所において脱保護することができる保護された形態であってもよい。低級アルキル又はアルケニル誘導体は、標準的な化学的操作により変換することもできよう。
R1がシクロアルキルであり、Yが窒素又は炭素である式A−2の化合物は、適切なアミン化合物を対応するシクロアルキル誘導体の市販又は合成により調製されたボロン酸又はボロン酸エステルと金属触媒カップリング条件下で反応させることにより調製することができる(例えば、Dillon, M. P.、Du Bois, D. J.、Lai, Y.、Hawley, R. C.、Wang, B.、US2010/0144758参照)。シクロアルキル基は、合成におけるある箇所において脱保護することができる保護された形態であってもよい。
R1が水素であり、Yが窒素である式A−3の化合物は、R1が水素である式A−2の化合物から塩基性水性条件下で加熱することにより調製することができる(Zhang, Z.、Wallace, M. B.、Feng, J.、Stafford, J. A.、Skene, R. J.、Shi, L.、Lee, B.、Aertgeerts, K.、Jennings, A.、Xu, R.、Kassel, D. B.、Kaldor, S. W.、Navre, M.、Webb, D. R.、Gwaltney, S. L、II、J. Med. Chem.、2011、54(2)、510-524)。
R1が低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキルであり、Yが窒素又は炭素である式A−3の化合物は、R1が低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキルであり、Yが窒素又は炭素である式A−2の化合物から塩基性水性条件下で加熱することにより調製することができる(例えば、Zhang, Z.、Wallace, M. B.、Feng, J.、Stafford, J. A.、Skene, R. J.、Shi, L.、Lee, B.、Aertgeerts, K.、Jennings, A.、Xu, R.、Kassel, D. B.、Kaldor, S. W.、Navre, M.、Webb, D. R.、Gwaltney S. L、II、J. Med. Chem.、2011、54(2)、510-524参照)。低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基は、合成におけるある箇所において脱保護することができる保護された形態であってもよい。低級アルキル又はアルケニル誘導体は、標準的な化学的操作により変換することもできよう。
R1が低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキルであり、Yが窒素又は炭素であり、R2が適切に置換された第二級又は第三級アミノ基である式A−4の化合物は、R1が低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキルであり、Yが窒素又は炭素である式A−3の化合物から適切に置換された第一級又は第二級アミノ基による式A−3の化合物のクロロの求核性置換により調製することができる(例えば、Ram, V. J.、Farhanullah, Tripathi, B. K.、Srivastava, A. K.、Bioorg. Med. Chem.、2003、11、2439-2444参照)。アミン試薬は、クロロの置換時に保護基を除去することができ、且つ/又は様々な官能基をさらに構成することができるように適切に保護又は官能基化することができる。アミン試薬は、市販のものであってよく、又は標準的合成操作により調製することができる。R1の低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキル誘導体は、合成におけるある箇所において脱保護することができる保護された形態であってもよい。R1誘導体の低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキル誘導体は、標準的な化学的操作により変換することもできよう。
R1が低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキルであり、Yが窒素又は炭素であり、R2がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式A−4の化合物は、R1が低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキルであり、Yが窒素又は炭素である式A−3の化合物からボロン酸又はアリール、置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールのボロン酸エステルを含む試薬を用いる金属触媒カップリング反応により調製することができる(例えば、Denny, W. A.、Baguley, B. C.、Marshall, E. S.、Sutherland, H. S.、国際公開第2007/117161号参照)。R1の低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキル誘導体は、合成におけるある箇所において脱保護することができる保護された形態であってもよい。R1誘導体の低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキル誘導体は、標準的な化学的操作により変換することもできよう。
R1が水素であり、Yが窒素であり、R2がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式A−4の化合物は、R1が水素であり、Yが窒素又は炭素である式A−3の化合物からボロン酸又はアリール、置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールのボロン酸エステルを含む試薬を用いる金属触媒カップリング反応により調製することができる(例えば、Denny, W. A.、Baguley, B. C.、Marshall, E. S.、Sutherland, H. S.、国際公開第2007/117161号参照)。
以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために示す。それらは、本発明の範囲を限定するとみなすのではなく、単に例示的なものであり、その代表的なものであるとみなすべきである。
略語
Ac2O 無水酢酸
AcOH 酢酸
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
IWR2 4−((1S,2R,6S,7R)−3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.*2,6*]デカ−8−エン−4−イル)−N−(4−メチルキノリン−8−イル)−ベンズアミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m−CPBA 3−クロロペルオキシ安息香酸
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW 分子量
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
PMB 4−メトキシベンジル
RT 室温
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TNKS タンキラーゼ
Tris 2−アミノ−2−ヒドロキシメチルプロパン−1,3−ジオール
XAV939 2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,5,7,8−テトラヒドロチオピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン
Ac2O 無水酢酸
AcOH 酢酸
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
IWR2 4−((1S,2R,6S,7R)−3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.*2,6*]デカ−8−エン−4−イル)−N−(4−メチルキノリン−8−イル)−ベンズアミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m−CPBA 3−クロロペルオキシ安息香酸
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW 分子量
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
PMB 4−メトキシベンジル
RT 室温
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TNKS タンキラーゼ
Tris 2−アミノ−2−ヒドロキシメチルプロパン−1,3−ジオール
XAV939 2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,5,7,8−テトラヒドロチオピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン
一般的条件
本発明の化合物は、以下の実施例の項で述べる例となる合成反応で示す様々な方法により調製することができる。
本発明の化合物は、以下の実施例の項で述べる例となる合成反応で示す様々な方法により調製することができる。
これらの化合物を調製するのに用いられる出発物質は、一般的にAldrich Chemical Co.などの商業的供給業者から入手できるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York、1991、1-15巻; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、Elsevier Science Publishers、1989、1-5巻及びSupplementals;並びにOrganic Reactions、Wiley & Sons: New York、1991、1-40巻などの参考文献に示されている手順に従って当業者に公知の方法により調製される。実施例の項に示す合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる実例となるものであり、これらの合成反応スキームの様々な修正は、行うことができるものであり、本出願に含まれる開示を参照した当業者に提案されることを理解すべきである。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない通常の技術を用いて単離し、所望の場合に精製することができる。そのような物質は、物理定数及びスペクトロデータを含む、通常の手段を用いて特徴付けることができる。
それに反するように指定されない限り、本明細書で述べる反応は、一般的に不活性雰囲気中で大気圧で、約78℃から約150℃まで、しばしば0℃から約125℃まで、よりしばしば且つ好都合にはほぼ室温(又は周囲温度)、例えば、20℃で行われる。
分取逆相高圧液体クロマトグラフィー(RP HPLC)は、次のシステムの1つを用いて実施した:(A)Waters Delta prep 4000ポンプ/制御装置、215nmでの486検出器一式及びLKB Ultroracフラクションコレクター、又は(B)150EXシングル四重極型質量分析計を備えたSciex LC/MSシステム、Shimadzu LCシステム、LEAPオートインジェクター及びGilsonフラクションコレクター。試料をアセトニトリル/20mM水性酢酸アンモニウム又はアセトニトリル/水/TFAの混合物に溶解し、Pursuit C−18 20×100mmカラムに加え、10%−90%Bの直線勾配を用いて20mL/分で溶出した。ここで、(A):20mM水性酢酸アンモニウム(pH7.0)及び(B):アセトニトリル又は(A):0.05%TFAを含む水及び(B):0.05%TFAを含むアセトニトリルである。
フラッシュクロマトグラフィーは、標準シリカゲルクロマトグラフィー、Analogix BSRポンプシステム又はAnaLogix IntelliFlash Automatedシステムを備えたあらかじめ充填されたシリカカラムを用いて実施した。マイクロ波で加熱する反応は、Biotage Initiator 60マイクロ波又はCEM Exploreマイクロ波を用いて実施した。
調製例
中間体A
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
ステップ1: 無水テトラヒドロフラン(45mL)中2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(3.00g、16.0mmol)の溶液を0℃に冷却し、鉱油中水素化ナトリウムの60%分散体(0.83g、20.8mmol)で処理した。反応物を0℃で20−30分間撹拌した。次いで反応物をヨードメタン(3.65g、1.6mL、25.7mmol)で処理し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)及び水(50mL)で希釈し、塩化メチレン溶液中10%メタノール(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、塩化メチレンですすぎ、Celite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(80gシリカゲルカラム、0−15%酢酸エチル/ヘキサン)により、2,4−ジクロロ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを淡黄色固体(2.39g、74.1%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.81 (s, 3 H) 6.70 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=3.51 Hz, 1 H).LC−MS C7H6Cl2N3の計算値[(M+H)+]202、実測値202.0。
中間体A
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
ステップ1: 無水テトラヒドロフラン(45mL)中2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(3.00g、16.0mmol)の溶液を0℃に冷却し、鉱油中水素化ナトリウムの60%分散体(0.83g、20.8mmol)で処理した。反応物を0℃で20−30分間撹拌した。次いで反応物をヨードメタン(3.65g、1.6mL、25.7mmol)で処理し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)及び水(50mL)で希釈し、塩化メチレン溶液中10%メタノール(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、塩化メチレンですすぎ、Celite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(80gシリカゲルカラム、0−15%酢酸エチル/ヘキサン)により、2,4−ジクロロ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを淡黄色固体(2.39g、74.1%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.81 (s, 3 H) 6.70 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=3.51 Hz, 1 H).LC−MS C7H6Cl2N3の計算値[(M+H)+]202、実測値202.0。
ステップ2: 2,4−ジクロロ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.39g、11.8mmol)を2M水酸化カリウム水溶液(70mL、140mmol)で処理した。反応物を100℃に加温し、一夜撹拌した。反応物を徐々に室温まで冷却し、さらに二夜撹拌した。反応物を3N塩酸水溶液でpH〜7−8にした。得られた淡黄色混合物を氷/水浴中で冷却し、ろ過し、少量の水で2回すすいだ。ろ液を、追加の3N塩酸水溶液でpH〜2−3にした。得られた不透明な淡黄色混合物を最初のろ過ケーキによりろ過した。固体を真空で乾燥して、2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(2.18g、100%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.67 (s, 3 H) 6.46 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 12.83 (br. s., 1 H).LC−MS C7H7ClN3Oの計算値[(M+H)+]184、実測値183.9。
中間体Aの合成について概説した段階的な一連の方法と同様の方法で、以下の化合物を以下のように調製した。
中間体B
7−ブタ−3−エニル−2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び4−ブロモブタ−1−エンから、粗7−(ブタ−3−エニル)−2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを淡褐色固体(0.66g、85.4%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.47 - 2.68 (m, 2 H) 4.31 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.80 - 5.16 (m, 2 H) 5.59 - 5.93 (m, 1 H) 6.70 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=3.58 Hz, 1 H).
7−ブタ−3−エニル−2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び4−ブロモブタ−1−エンから、粗7−(ブタ−3−エニル)−2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを淡褐色固体(0.66g、85.4%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.47 - 2.68 (m, 2 H) 4.31 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.80 - 5.16 (m, 2 H) 5.59 - 5.93 (m, 1 H) 6.70 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=3.58 Hz, 1 H).
7−(ブタ−3−エニル)−2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンから、7−ブタ−3−エニル−2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(184.3mg、30.2%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.43 - 2.56 (m, 2 H) 4.14 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 4.81 - 5.16 (m, 2 H) 5.75 (ddt, J=17.10, 10.31, 6.64, 6.64 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 12.84 (br. s., 1 H).LC−MS C10H11ClN3Oの計算値[(M+H)+]224、実測値224.0。
中間体C
2−クロロ−7−エチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及びヨードエタンから、2,4−ジクロロ−7−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを白色固体(129.1mg、74.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.38 (t, J=7.35 Hz, 3 H) 4.26 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=3.58 Hz, 1 H).LC−MS C8H8Cl2N3の計算値[(M+H)+]216、実測値215.8。
2−クロロ−7−エチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及びヨードエタンから、2,4−ジクロロ−7−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを白色固体(129.1mg、74.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.38 (t, J=7.35 Hz, 3 H) 4.26 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=3.58 Hz, 1 H).LC−MS C8H8Cl2N3の計算値[(M+H)+]216、実測値215.8。
2,4−ジクロロ−7−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンから、2−クロロ−7−エチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(96.4mg、84.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.32 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 4.10 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 6.47 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.19 (br. s., 1 H) 12.83 (br. s., 1 H).LC−MS C8H9ClN3Oの計算値[(M+H)+]198、実測値197.9。
中間体D
2−クロロ−7−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び1−ヨードプロパンから、2,4−ジクロロ−7−プロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを淡黄色半固体(122.4mg、50%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 0.83 (br. s., 3 H) 1.80 (br. s., 2 H) 4.19 (br. s., 2 H) 6.71 (br. s., 1 H) 7.83 (br. s., 1 H).LC−MS C9H10Cl2N3の計算値[(M+H)+]230、実測値229.87。
2−クロロ−7−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び1−ヨードプロパンから、2,4−ジクロロ−7−プロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを淡黄色半固体(122.4mg、50%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 0.83 (br. s., 3 H) 1.80 (br. s., 2 H) 4.19 (br. s., 2 H) 6.71 (br. s., 1 H) 7.83 (br. s., 1 H).LC−MS C9H10Cl2N3の計算値[(M+H)+]230、実測値229.87。
2,4−ジクロロ−7−プロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンから、2−クロロ−7−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(104.3mg、94.5%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 0.81 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.73 (sxt, J=7.27 Hz, 2 H) 4.01 (t, J=7.23 Hz, 2 H) 6.46 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.15 (br. s., 1 H) 12.82 (br. s., 1 H).LC−MS C9H11ClN3Oの計算値[(M+H)+]212、実測値212.0。
中間体E
7−アリル−2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び3−ヨードプロパ−1−エンから、7−アリル−2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを淡黄色固体(130.1mg、53.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 4.88 (dt, J=5.37, 1.61 Hz, 2 H) 4.99 (dq, J=17.09, 1.46 Hz, 1 H) 5.20 (dq, J=10.30, 1.38 Hz, 1 H) 6.04 (ddt, J=17.09, 10.45, 5.37, 5.37 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=3.91 Hz, 1 H).LC−MS C9H8Cl2N3の計算値[(M+H)+]228、実測値227.9。
7−アリル−2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び3−ヨードプロパ−1−エンから、7−アリル−2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを淡黄色固体(130.1mg、53.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 4.88 (dt, J=5.37, 1.61 Hz, 2 H) 4.99 (dq, J=17.09, 1.46 Hz, 1 H) 5.20 (dq, J=10.30, 1.38 Hz, 1 H) 6.04 (ddt, J=17.09, 10.45, 5.37, 5.37 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=3.91 Hz, 1 H).LC−MS C9H8Cl2N3の計算値[(M+H)+]228、実測値227.9。
7−アリル−2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンから、7−アリル−2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(104.4mg、88.7%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 4.72 (d, J=5.47 Hz, 2 H) 4.97 (dd, J=17.19, 1.56 Hz, 1 H) 5.17 (dd, J=10.16, 1.56 Hz, 1 H) 5.92 - 6.11 (m, 1 H) 6.52 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.12 (br. s., 1 H) 12.89 (br. s., 1 H).LC−MS C9H9Cl2N3Oの計算値[(M+H)+]210、実測値209.9。
中間体F
2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2M水酸化カリウム水溶液(12mL)中2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(400mg、2.13mmol)の溶液を100℃に4時間加熱した。この時点で、得られた混合物を氷冷水上に注加し、次いで6M塩酸水溶液でpH6.5に酸性化した。酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル及びエーテルとともに粉砕して、2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 6.40 - 6.48 (m, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 1 H) 12.0 (s, 1 H) 12.8 (s, 1 H).
2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2M水酸化カリウム水溶液(12mL)中2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(400mg、2.13mmol)の溶液を100℃に4時間加熱した。この時点で、得られた混合物を氷冷水上に注加し、次いで6M塩酸水溶液でpH6.5に酸性化した。酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル及びエーテルとともに粉砕して、2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 6.40 - 6.48 (m, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 1 H) 12.0 (s, 1 H) 12.8 (s, 1 H).
中間体G
6−クロロ−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
ステップ1: 0℃のテトラヒドロフラン(4mL)中4,6−ジクロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(270mg、1.44mmol)の溶液を鉱油中水素化ナトリウム(69.3mg、2.89mmol)の60%分散体で、その後ヨードメタン(225mg、1.59mmol)で処理した。0℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、室温で5時間撹拌した。この時点で、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)により、4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(278mg、95.8%)を得た。LC−MS C8H6Cl2N2の計算値[(M+H)+]201、実測値200.8。
6−クロロ−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
ステップ1: 0℃のテトラヒドロフラン(4mL)中4,6−ジクロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(270mg、1.44mmol)の溶液を鉱油中水素化ナトリウム(69.3mg、2.89mmol)の60%分散体で、その後ヨードメタン(225mg、1.59mmol)で処理した。0℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、室温で5時間撹拌した。この時点で、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)により、4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(278mg、95.8%)を得た。LC−MS C8H6Cl2N2の計算値[(M+H)+]201、実測値200.8。
ステップ2: マイクロ波反応バイアルに4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(60mg、0.29mmol)、2M水酸化ナトリウム水溶液(10mL)及び1,4−ジオキサン(1mL)を入れた。バイアルを密閉し、次いでマイクロ波で160℃で30分間加熱した。この時点で、得られた混合物を4M塩酸水溶液でpH6.5に酸性化し、次いで真空で濃縮した。残留物をエタノールで希釈した。固体をろ過により除去し、ろ液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10/1塩化メチレン/メタノール)により、6−クロロ−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(51mg、93.6%)を得た。LC−MS C8H7ClN2O2の計算値[(M+H)+]183、実測値182.9。
中間体H
6−クロロ−1−エチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
ステップ1: 0℃のテトラヒドロフラン(4mL)中4,6−ジクロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(250mg、1.34mmol)の溶液を鉱油中水素化ナトリウム(64.2mg、2.67mmol)の60%分散体で、その後ヨードメタン(229mg、1.47mmol)で処理した。0℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、室温で一夜撹拌した。この時点で、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)により、4,6−ジクロロ−1−エチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(200mg、69.6%)を得た。LC−MS C9H8Cl2N2の計算値[(M)+]214、実測値214.9。
6−クロロ−1−エチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
ステップ1: 0℃のテトラヒドロフラン(4mL)中4,6−ジクロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(250mg、1.34mmol)の溶液を鉱油中水素化ナトリウム(64.2mg、2.67mmol)の60%分散体で、その後ヨードメタン(229mg、1.47mmol)で処理した。0℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、室温で一夜撹拌した。この時点で、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)により、4,6−ジクロロ−1−エチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(200mg、69.6%)を得た。LC−MS C9H8Cl2N2の計算値[(M)+]214、実測値214.9。
ステップ2: マイクロ波反応バイアルに4,6−ジクロロ−1−エチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(200mg、0.930mmol)、2M水酸化ナトリウム水溶液(10mL)及び1,4−ジオキサン(3mL)を入れた。バイアルを密閉し、次いでマイクロ波で160℃で30分間加熱した。この時点で、得られた混合物を4M塩酸水溶液でpH6.5に酸性化し、次いで真空で濃縮した。残留物をエタノールで希釈した。固体をろ過により除去し、ろ液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10/1塩化メチレン/メタノール)により、6−クロロ−1−エチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(60mg、32.8%)を得た。LC−MS C9H9ClN2Oの計算値[(M)+]196、実測値196.9
中間体I
3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン
ステップ1: 乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中2−(4−ブロモフェニル)アセトニトリル(20g、102.04mmol)の撹拌溶液に窒素雰囲気中で0℃でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(18.71g、102.04mmol)を加えた。室温で20分間撹拌した後、ヨウ化メチル(14.48g、102mmol)を加え、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(2×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3−4%酢酸エチル/ヘキサン)により、2−(4−ブロモフェニル)プロピオニトリルを淡黄色液体(11.5g、53.6%)として得た。
3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン
ステップ1: 乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中2−(4−ブロモフェニル)アセトニトリル(20g、102.04mmol)の撹拌溶液に窒素雰囲気中で0℃でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(18.71g、102.04mmol)を加えた。室温で20分間撹拌した後、ヨウ化メチル(14.48g、102mmol)を加え、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(2×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3−4%酢酸エチル/ヘキサン)により、2−(4−ブロモフェニル)プロピオニトリルを淡黄色液体(11.5g、53.6%)として得た。
ステップ2: ピリジン(225mL)中2−(4−ブロモフェニル)プロピオニトリル(27g、128.5mmol)の撹拌溶液にパラホルムアルデヒド(15.7g、514.3mmol)及び40%Triton−B溶液(メタノール中)(14.4mL)を加えた。次いで反応混合物を室温で16時間撹拌した。この時点で、反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を2N塩酸水溶液(2×200mL)、水(2×100mL)、重炭酸ナトリウム(2×50mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、2−(4−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオニトリルを無色油(25.9g、84%)として得た。
ステップ3: ピリジン(225mL)中2−(4−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオニトリル(25g、104.17mmol)の撹拌溶液に塩化パラトルエンスルホニル(29.79g、156.25mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、2N塩酸水溶液(2×50mL)、水(2×100mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液((2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により、トルエン−4−スルホン酸2−(4−ブロモフェニル)−2−シアノ−2−メチルエチルエステルを無色液体(35g、73%)として得た。
ステップ4: 乾燥テトラヒドロフラン(100mL)中トルエン−4−スルホン酸2−(4−ブロモフェニル)−2−シアノ−2−メチルエチルエステル(10g、25.38mmol)の撹拌溶液に1M水素化リチウムアルミニウム(25.3mL、25.3mLの乾燥テトラヒドロフランで希釈)をシリンジポンプにより10℃で1時間にわたり加え、撹拌を10℃で30分間継続した。反応混合物を水(1mL)でクエンチし、テトラヒドロフラン(3mL)で、その後15%水酸化ナトリウム水溶液(1mL)及び水(3mL)で希釈し、Celite(登録商標)パッドによりろ過した。ろ液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(8%メタノール/塩化メチレン)により、3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジンを灰色がかった白色固体(4.0g、70%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.52 (s, 3 H) 2.42 - 2.57 (m, 1 H) 3.40 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 3.72 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.39 - 7.61 (m, 2 H).LC−MS C10H12BrNの計算値[(M)+]226、実測値226.0/228.2。
実施例1
7−メチル−2−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
エタノール(730μL)中2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)(50.1mg、273μmol)の溶液を1−(ピリジン−4−イル)ピペラジン(51.8mg、317μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(46.7mg、63.10μL、361μmol)で処理した。反応物を100℃で一夜撹拌した。この時点で、反応物をメタノール及び塩化メチレンで希釈し、真空でCelite(登録商標)上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(4gシリカゲルカラム、10%メタノール/塩化メチレン)により、7−メチル−2−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(43mg、50.8%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.48 (d, J=4.33 Hz, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.69 (d, J=6.03 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=6.97 Hz, 2 H) 8.19 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 10.90 (s, 1 H).LC−MS C16H19N6Oの計算値[(M+H)+]311、実測値311.1。
7−メチル−2−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
エタノール(730μL)中2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)(50.1mg、273μmol)の溶液を1−(ピリジン−4−イル)ピペラジン(51.8mg、317μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(46.7mg、63.10μL、361μmol)で処理した。反応物を100℃で一夜撹拌した。この時点で、反応物をメタノール及び塩化メチレンで希釈し、真空でCelite(登録商標)上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(4gシリカゲルカラム、10%メタノール/塩化メチレン)により、7−メチル−2−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(43mg、50.8%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.48 (d, J=4.33 Hz, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.69 (d, J=6.03 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=6.97 Hz, 2 H) 8.19 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 10.90 (s, 1 H).LC−MS C16H19N6Oの計算値[(M+H)+]311、実測値311.1。
同様な方法で、以下の化合物を上記の手順に従って合成した。
実施例2
4−(4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)安息香酸エチル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び4−(ピペラジン−1−イル)安息香酸エチルから、4−(4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル)−安息香酸エチルエステルを白色固体(173mg、55.2%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.21 - 1.37 (m, 3 H) 3.42 (d, J=5.27 Hz, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.71 (br. s., 4 H) 4.24 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=9.23 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 10.89 (s, 1 H).LC−MS C20H24N5O3の計算値[(M+H)+]382、実測値381.96。
4−(4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)安息香酸エチル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び4−(ピペラジン−1−イル)安息香酸エチルから、4−(4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル)−安息香酸エチルエステルを白色固体(173mg、55.2%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.21 - 1.37 (m, 3 H) 3.42 (d, J=5.27 Hz, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.71 (br. s., 4 H) 4.24 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=9.23 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 10.89 (s, 1 H).LC−MS C20H24N5O3の計算値[(M+H)+]382、実測値381.96。
実施例3
2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(4−クロロフェニル)ピペラジンから、2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(34mg、35.7%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.22 (d, J=6.03 Hz, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.69 (s, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 10.87 (s, 1 H). ).LC−MS C17H19ClN5Oの計算値[(M+H)+]344、実測値343.91。
2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(4−クロロフェニル)ピペラジンから、2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(34mg、35.7%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.22 (d, J=6.03 Hz, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.69 (s, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 10.87 (s, 1 H). ).LC−MS C17H19ClN5Oの計算値[(M+H)+]344、実測値343.91。
実施例4
7−メチル−2−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(ピリジン−2−イル)ピペラジンから、7−メチル−2−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(47mg、53.8%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 7 H) 3.66 (d, J=5.65 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.59 - 6.73 (m, 1 H) 6.77 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=6.59 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).LC−MS C16H19N6Oの計算値[(M+H)+]311、実測値311.1。
7−メチル−2−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(ピリジン−2−イル)ピペラジンから、7−メチル−2−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(47mg、53.8%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 7 H) 3.66 (d, J=5.65 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.59 - 6.73 (m, 1 H) 6.77 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=6.59 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).LC−MS C16H19N6Oの計算値[(M+H)+]311、実測値311.1。
実施例5
2−[4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)ピペラジンから、2−[4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(68.8mg、60.4%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.03 (br. s., 4 H) 3.46 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 3.61 - 3.89 (m, 4 H) 6.26 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.52 - 7.82 (m, 3 H) 10.86 (s, 1 H).LC−MS C18H21FN5O3Sの計算値[(M+H)+]406、実測値406.0。
2−[4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)ピペラジンから、2−[4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(68.8mg、60.4%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.03 (br. s., 4 H) 3.46 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 3.61 - 3.89 (m, 4 H) 6.26 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.52 - 7.82 (m, 3 H) 10.86 (s, 1 H).LC−MS C18H21FN5O3Sの計算値[(M+H)+]406、実測値406.0。
実施例6
7−メチル−2−[4−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジンから、7−メチル−2−[4−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(42.3mg、40.7%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.25 (d, J=6.03 Hz, 4 H) 3.55 (s, 3 H) 3.68 (br. s., 4 H) 6.24 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 10.83 (s, 1 H).LC−MS C17H18F3N6Oの計算値[(M+H)+]379、実測値379.0。
7−メチル−2−[4−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジンから、7−メチル−2−[4−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(42.3mg、40.7%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.25 (d, J=6.03 Hz, 4 H) 3.55 (s, 3 H) 3.68 (br. s., 4 H) 6.24 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 10.83 (s, 1 H).LC−MS C17H18F3N6Oの計算値[(M+H)+]379、実測値379.0。
実施例7
2−[4−(3,5−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジンから、2−[4−(3,5−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(65.2mg、62.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.32 (s, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.67 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.00 (d, J=1.70 Hz, 2 H) 10.89 (s, 1 H).LC−MS C17H18Cl2N5Oの計算値[(M+H)+]378、実測値378.0。
2−[4−(3,5−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジンから、2−[4−(3,5−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(65.2mg、62.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.32 (s, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.67 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.00 (d, J=1.70 Hz, 2 H) 10.89 (s, 1 H).LC−MS C17H18Cl2N5Oの計算値[(M+H)+]378、実測値378.0。
実施例8
7−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン二塩酸塩から、7−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(53.3mg、63.4%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.65 (d, J=6.40 Hz, 4 H) 3.77 - 3.86 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.67 (t, J=4.71 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=4.71 Hz, 2 H) 10.83 (s, 1 H).LC−MS C15H18N7Oの計算値[(M+H)+]312、実測値312.0。
7−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン二塩酸塩から、7−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(53.3mg、63.4%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.65 (d, J=6.40 Hz, 4 H) 3.77 - 3.86 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.67 (t, J=4.71 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=4.71 Hz, 2 H) 10.83 (s, 1 H).LC−MS C15H18N7Oの計算値[(M+H)+]312、実測値312.0。
実施例9
2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び2−(ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリルから、2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリルを白色固体(55.3mg、60.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.71 (s, 8 H) 6.25 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=7.72, 4.71 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=7.72, 1.88 Hz, 1 H) 8.44 (dd, J=4.71, 2.07 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).LC−MS C17H18N7Oの計算値[(M+H)+]336、実測値336.0。
2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び2−(ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリルから、2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリルを白色固体(55.3mg、60.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.71 (s, 8 H) 6.25 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=7.72, 4.71 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=7.72, 1.88 Hz, 1 H) 8.44 (dd, J=4.71, 2.07 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).LC−MS C17H18N7Oの計算値[(M+H)+]336、実測値336.0。
実施例10
4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−カルボニトリル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び3−(ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリルから、4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−カルボニトリルを灰色がかった白色固体(60.7mg、66.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.74 (br. s., 4 H) 3.84 (br. s., 4 H) 6.26 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).LC−MS C16H17N8Oの計算値[(M+H)+]337、実測値337.0。
4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−カルボニトリル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び3−(ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリルから、4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−カルボニトリルを灰色がかった白色固体(60.7mg、66.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.74 (br. s., 4 H) 3.84 (br. s., 4 H) 6.26 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).LC−MS C16H17N8Oの計算値[(M+H)+]337、実測値337.0。
実施例11
7−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−メチルピペラジンから、7−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(29.9mg、67.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.18 (s, 3 H) 2.29 - 2.40 (m, 4 H) 3.46 - 3.58 (m, 7 H) 6.22 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 10.71 (s, 1 H).LC−MS C12H18N5Oの計算値[(M+H)+]248、実測値248.2。
7−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−メチルピペラジンから、7−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(29.9mg、67.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.18 (s, 3 H) 2.29 - 2.40 (m, 4 H) 3.46 - 3.58 (m, 7 H) 6.22 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 10.71 (s, 1 H).LC−MS C12H18N5Oの計算値[(M+H)+]248、実測値248.2。
実施例12
7−メチル−2−モルホリン−4−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及びモルホリンから、7−メチル−2−モルホリン−4−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(26.2mg、73.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.53 (d, J=6.78 Hz, 7 H) 3.65 (br. s., 4 H) 6.25 (br. s., 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 10.77 (br. s., 1 H).LC−MS C11H15N4O2の計算値[(M+H)+]235、実測値235.0。
7−メチル−2−モルホリン−4−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及びモルホリンから、7−メチル−2−モルホリン−4−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(26.2mg、73.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.53 (d, J=6.78 Hz, 7 H) 3.65 (br. s., 4 H) 6.25 (br. s., 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 10.77 (br. s., 1 H).LC−MS C11H15N4O2の計算値[(M+H)+]235、実測値235.0。
実施例13
2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(メチルスルホニル)ピペラジンから、2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(103.7mg、60.2%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.91 (s, 3 H) 3.13 - 3.24 (m, 4 H) 3.56 (s, 3 H) 3.62 - 3.74 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 10.93 (br. s., 1 H).LC−MS C12H18N5O3Sの計算値[(M+H)+]312、実測値312.0。
2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(メチルスルホニル)ピペラジンから、2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(103.7mg、60.2%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.91 (s, 3 H) 3.13 - 3.24 (m, 4 H) 3.56 (s, 3 H) 3.62 - 3.74 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 10.93 (br. s., 1 H).LC−MS C12H18N5O3Sの計算値[(M+H)+]312、実測値312.0。
実施例14
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(ピペラジン−1−イル)エタノンから、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(53.7mg、71.6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.03 (s, 3 H) 3.44 - 3.70 (m, 11 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 10.84 (br. s., 1 H).LC−MS C13H18N5O2の計算値[(M+H)+]276、実測値276.1。
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(ピペラジン−1−イル)エタノンから、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(53.7mg、71.6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.03 (s, 3 H) 3.44 - 3.70 (m, 11 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 10.84 (br. s., 1 H).LC−MS C13H18N5O2の計算値[(M+H)+]276、実測値276.1。
実施例15
2−[3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン(中間体I)から、2−[3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(190.5mg、70.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.59 (s, 3 H) 3.53 (s, 3 H) 4.02 - 4.14 (m, 2 H) 4.15 - 4.28 (m, 2 H) 6.23 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 10.91 (s, 1 H).LC−MS C17H18BrN4Oの計算値[(M+H)+]373、実測値373.0/375.0。
2−[3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン(中間体I)から、2−[3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(190.5mg、70.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.59 (s, 3 H) 3.53 (s, 3 H) 4.02 - 4.14 (m, 2 H) 4.15 - 4.28 (m, 2 H) 6.23 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 10.91 (s, 1 H).LC−MS C17H18BrN4Oの計算値[(M+H)+]373、実測値373.0/375.0。
実施例16
7−メチル−2−(3−フェニルピロリジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び3−フェニルピロリジンから、7−メチル−2−(3−フェニルピロリジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(52.8mg、32.1%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.92 - 2.41 (m, 2 H) 3.36 - 3.80 (m, 7 H) 3.91 - 4.05 (m, 1 H) 6.22 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.17 - 7.39 (m, 5 H) 10.42 (s, 1 H).LC−MS C17H19N4Oの計算値[(M+H)+]295、実測値295.1。
7−メチル−2−(3−フェニルピロリジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び3−フェニルピロリジンから、7−メチル−2−(3−フェニルピロリジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(52.8mg、32.1%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.92 - 2.41 (m, 2 H) 3.36 - 3.80 (m, 7 H) 3.91 - 4.05 (m, 1 H) 6.22 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.17 - 7.39 (m, 5 H) 10.42 (s, 1 H).LC−MS C17H19N4Oの計算値[(M+H)+]295、実測値295.1。
実施例17
2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(4−フルオロフェニル)ピペラジンから、2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(55.6mg、60.5%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.08 - 3.22 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.69 (d, J=5.46 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.93 - 7.19 (m, 4 H) 10.87 (s, 1 H).LC−MS C17H19FN5Oの計算値[(M+H)+]328、実測値328.1。
2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(4−フルオロフェニル)ピペラジンから、2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(55.6mg、60.5%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.08 - 3.22 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.69 (d, J=5.46 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.93 - 7.19 (m, 4 H) 10.87 (s, 1 H).LC−MS C17H19FN5Oの計算値[(M+H)+]328、実測値328.1。
実施例18
2−[4−(3−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(3−フルオロフェニル)ピペラジンから、2−[4−(3−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(34.1mg、64.6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.20 - 3.30 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.70 (d, J=4.90 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.48 - 6.66 (m, 1 H) 6.70 - 6.93 (m, 3 H) 7.12 - 7.35 (m, 1 H) 10.88 (s, 1 H).LC−MS C17H19FN5Oの計算値[(M+H)+]328、実測値327.85。
2−[4−(3−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(3−フルオロフェニル)ピペラジンから、2−[4−(3−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(34.1mg、64.6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.20 - 3.30 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.70 (d, J=4.90 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.48 - 6.66 (m, 1 H) 6.70 - 6.93 (m, 3 H) 7.12 - 7.35 (m, 1 H) 10.88 (s, 1 H).LC−MS C17H19FN5Oの計算値[(M+H)+]328、実測値327.85。
実施例19
2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルから、2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリルを白色固体(55.6mg、61.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.23 (br. s., 4 H) 3.58 (s, 3 H) 3.75 (br. s., 4 H) 6.26 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.54 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.62 (t, J=7.25 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H).LC−MS C18H19N6Oの計算値[(M+H)+]335、実測値335.0。
2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルから、2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリルを白色固体(55.6mg、61.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.23 (br. s., 4 H) 3.58 (s, 3 H) 3.75 (br. s., 4 H) 6.26 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.54 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.62 (t, J=7.25 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H).LC−MS C18H19N6Oの計算値[(M+H)+]335、実測値335.0。
実施例20
2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジンから、2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(43.4mg、46.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.94 - 3.10 (m, 4 H) 3.56 (s, 3 H) 3.70 (d, J=4.52 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.93 - 7.31 (m, 3 H) 10.85 (s, 1 H).LC−MS C17H18F2N5Oの計算値[(M+H)+]346、実測値346.0。
2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジンから、2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(43.4mg、46.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.94 - 3.10 (m, 4 H) 3.56 (s, 3 H) 3.70 (d, J=4.52 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.93 - 7.31 (m, 3 H) 10.85 (s, 1 H).LC−MS C17H18F2N5Oの計算値[(M+H)+]346、実測値346.0。
実施例21
3−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び3−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルから、3−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリルを白色固体(47.4mg、51.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.50 (br. s, 4 H) 2.75 (s, 3 H) 2.89 (br. s., 4 H) 5.44 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 5.96 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.16 Hz, 1 H) 6.47 - 6.64 (m, 3 H) 10.07 (s, 1 H).LC−MS C18H19N6Oの計算値[(M+H)+]335、実測値335.0。
3−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び3−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルから、3−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリルを白色固体(47.4mg、51.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.50 (br. s, 4 H) 2.75 (s, 3 H) 2.89 (br. s., 4 H) 5.44 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 5.96 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.16 Hz, 1 H) 6.47 - 6.64 (m, 3 H) 10.07 (s, 1 H).LC−MS C18H19N6Oの計算値[(M+H)+]335、実測値335.0。
実施例22
4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルから、4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリルを白色固体(47.4mg、52.1%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.40 - 3.51 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.70 (d, J=5.46 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 10.88 (s, 1 H).LC−MS C18H19N6Oの計算値[(M+H)+]335、実測値335.0。
4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルから、4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリルを白色固体(47.4mg、52.1%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.40 - 3.51 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.70 (d, J=5.46 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 10.88 (s, 1 H).LC−MS C18H19N6Oの計算値[(M+H)+]335、実測値335.0。
実施例23
7−メチル−2−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンから、7−メチル−2−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(33.5mg、54.5%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.85 - 2.99 (m, 4 H) 3.56 (s, 3 H) 3.68 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.16 Hz, 1 H) 7.54 - 7.77 (m, 3 H) 10.83 (s, 1 H).LC−MS C18H19F3N5Oの計算値[(M+H)+]378、実測値378.1。
7−メチル−2−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンから、7−メチル−2−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(33.5mg、54.5%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.85 - 2.99 (m, 4 H) 3.56 (s, 3 H) 3.68 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.16 Hz, 1 H) 7.54 - 7.77 (m, 3 H) 10.83 (s, 1 H).LC−MS C18H19F3N5Oの計算値[(M+H)+]378、実測値378.1。
実施例24
2−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル)フェニル)ピペラジンから、2−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(33.4mg、49.6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.20 (s, 3 H) 3.27 (br. s., 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.73 (br. s., 4 H) 6.26 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=8.67 Hz, 1 H) 7.58 - 7.78 (m, 2 H) 10.89 (s, 1 H).LC−MS C18H21FN5O3Sの計算値[(M+H)+]406、実測値406.0。
2−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル)フェニル)ピペラジンから、2−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(33.4mg、49.6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.20 (s, 3 H) 3.27 (br. s., 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.73 (br. s., 4 H) 6.26 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=8.67 Hz, 1 H) 7.58 - 7.78 (m, 2 H) 10.89 (s, 1 H).LC−MS C18H21FN5O3Sの計算値[(M+H)+]406、実測値406.0。
実施例25
7−メチル−2−[4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジンから、7−メチル−2−[4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(26.3mg、42.1%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.71 (d, J=7.91 Hz, 8 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=11.68 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H).LC−MS C17H18F3N6Oの計算値[(M+H)+]379、実測値379.1。
7−メチル−2−[4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジンから、7−メチル−2−[4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(26.3mg、42.1%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.71 (d, J=7.91 Hz, 8 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=11.68 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H).LC−MS C17H18F3N6Oの計算値[(M+H)+]379、実測値379.1。
実施例26
2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジンから、2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(28.5mg、44.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.28 (br. s., 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.68 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H).LC−MS C17H18Cl2N5Oの計算値[(M+H)+]378、実測値378.0。
2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジンから、2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(28.5mg、44.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.28 (br. s., 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.68 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H).LC−MS C17H18Cl2N5Oの計算値[(M+H)+]378、実測値378.0。
実施例27
7−ブタ−3−エニル−2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
7−ブタ−3−エニル−2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体B)及び1−(2−クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩から、7−ブタ−3−エニル−2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(275.2mg、87.0%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.42 - 2.58 (m, 2 H) 3.05 (br. s., 4 H) 3.71 (br. s., 4 H) 4.05 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.91 - 5.13 (m, 2 H) 5.65 - 5.89 (m, 1 H) 6.24 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=6.88 Hz, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=7.82, 1.41 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).LC−MS C20H23ClN5Oの計算値[(M+H)+]384、実測値383.9。
7−ブタ−3−エニル−2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
7−ブタ−3−エニル−2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体B)及び1−(2−クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩から、7−ブタ−3−エニル−2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(275.2mg、87.0%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.42 - 2.58 (m, 2 H) 3.05 (br. s., 4 H) 3.71 (br. s., 4 H) 4.05 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.91 - 5.13 (m, 2 H) 5.65 - 5.89 (m, 1 H) 6.24 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=6.88 Hz, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=7.82, 1.41 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).LC−MS C20H23ClN5Oの計算値[(M+H)+]384、実測値383.9。
実施例28
2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(38.4mg、67.3%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.01 - 3.14 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.62 - 3.84 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.90 - 7.28 (m, 4 H) 10.85 (s, 1 H).LC−MS C17H19FN5Oの計算値[(M+H)+]328、実測値327.9。
2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(38.4mg、67.3%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.01 - 3.14 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.62 - 3.84 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.90 - 7.28 (m, 4 H) 10.85 (s, 1 H).LC−MS C17H19FN5Oの計算値[(M+H)+]328、実測値327.9。
実施例29
7−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−フェニルピペラジンから、7−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(30mg、59.3%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.13 - 3.27 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.62 - 3.78 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 6.68 - 6.88 (m, 2 H) 6.99 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 2 H) 10.87 (s, 1 H).LC−MS C17H20N5Oの計算値[(M+H)+]310、実測値310.1。
7−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−フェニルピペラジンから、7−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(30mg、59.3%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.13 - 3.27 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.62 - 3.78 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 6.68 - 6.88 (m, 2 H) 6.99 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 2 H) 10.87 (s, 1 H).LC−MS C17H20N5Oの計算値[(M+H)+]310、実測値310.1。
実施例30
2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(2−クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩から、2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(13.3mg、23.7%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 2.96 - 3.13 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.65 - 3.78 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.07 (td, J=7.62, 1.56 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=8.01, 1.37 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).LC−MS C17H19ClN5Oの計算値[(M+H)+]344、実測値344.1。
2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(2−クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩から、2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(13.3mg、23.7%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 2.96 - 3.13 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.65 - 3.78 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.07 (td, J=7.62, 1.56 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=8.01, 1.37 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).LC−MS C17H19ClN5Oの計算値[(M+H)+]344、実測値344.1。
実施例31
7−メチル−2−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(2−ピラジニル)−ピペラジンから、7−メチル−2−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(37mg、72.7%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.68 (br. s., 8 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.38 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H).LC−MS C15H18N7Oの計算値[(M+H)+]312、実測値312.1。
7−メチル−2−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(2−ピラジニル)−ピペラジンから、7−メチル−2−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(37mg、72.7%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.68 (br. s., 8 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.38 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H).LC−MS C15H18N7Oの計算値[(M+H)+]312、実測値312.1。
実施例32
6−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び6−ピペラジノニコチノニトリルから、6−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリルを白色固体(36.2mg、66.1%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.67 (br. s., 4 H) 3.75 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.77 - 7.98 (m, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H).LC−MS C17H18N7Oの計算値[(M+H)+]336、実測値336.1。
6−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び6−ピペラジノニコチノニトリルから、6−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリルを白色固体(36.2mg、66.1%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.67 (br. s., 4 H) 3.75 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.77 - 7.98 (m, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H).LC−MS C17H18N7Oの計算値[(M+H)+]336、実測値336.1。
実施例33
2−[(1S,4S)−5−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び(1S,4S)−2−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンから、2−[(1S,4S)−5−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(29.3mg、52.8%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.93 - 2.09 (m, 2 H) 3.08 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 3.40 - 3.48 (m, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 3.52 - 3.62 (m, 2 H) 4.65 (s, 1 H) 5.02 (s, 1 H) 6.19 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.26 - 6.55 (m, 3 H) 6.68 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.13 (q, J=7.94 Hz, 1 H) 10.62 (br. s., 1 H).LC−MS C18H19FN5Oの計算値[(M+H)+]340、実測値340.1。
2−[(1S,4S)−5−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び(1S,4S)−2−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンから、2−[(1S,4S)−5−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(29.3mg、52.8%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.93 - 2.09 (m, 2 H) 3.08 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 3.40 - 3.48 (m, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 3.52 - 3.62 (m, 2 H) 4.65 (s, 1 H) 5.02 (s, 1 H) 6.19 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.26 - 6.55 (m, 3 H) 6.68 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.13 (q, J=7.94 Hz, 1 H) 10.62 (br. s., 1 H).LC−MS C18H19FN5Oの計算値[(M+H)+]340、実測値340.1。
実施例34
2−[4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)ピペラジンから、2−[4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(40.8mg、62.1%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.34 - 3.41 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.71 (br. s., 4 H) 6.27 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 8.49 (s, 2 H) 10.90 (s, 1 H).LC−MS C16H17Cl2N6Oの計算値[(M+H)+]379、実測値379.0
2−[4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び1−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)ピペラジンから、2−[4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(40.8mg、62.1%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.34 - 3.41 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.71 (br. s., 4 H) 6.27 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 8.49 (s, 2 H) 10.90 (s, 1 H).LC−MS C16H17Cl2N6Oの計算値[(M+H)+]379、実測値379.0
実施例35
6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
6−クロロ−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(中間体G)(17mg、0.09mmol)及び1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(140mg、0.77mmol)の混合物を封管中で140℃で一夜加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(20/1塩化メチレン/メタノール)により、6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(20mg、65.8%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.1 (d, J=4.77 Hz, 4 H) 3.2 - 3.3 (m, 4 H) 3.6 (s, 3 H) 5.8 (s, 1 H) 6.3 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.0 - 7.0 (m, 1 H) 7.1 - 7.2 (m, 3 H) 10.6 (s, 1 H).LC−MS C18H20FN4Oの計算値[(M+H)+]327、実測値327.1。
6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
6−クロロ−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(中間体G)(17mg、0.09mmol)及び1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(140mg、0.77mmol)の混合物を封管中で140℃で一夜加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(20/1塩化メチレン/メタノール)により、6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(20mg、65.8%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.1 (d, J=4.77 Hz, 4 H) 3.2 - 3.3 (m, 4 H) 3.6 (s, 3 H) 5.8 (s, 1 H) 6.3 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.0 - 7.0 (m, 1 H) 7.1 - 7.2 (m, 3 H) 10.6 (s, 1 H).LC−MS C18H20FN4Oの計算値[(M+H)+]327、実測値327.1。
実施例36
1−エチル−6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
6−クロロ−1−エチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(中間体G)(16mg、0.081mmol)及び1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(160mg、0.888mmol)の混合物を封管中で140℃で5時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(20/1塩化メチレン/メタノール)により、1−エチル−6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(18mg、65%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.3 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 3.1 (d, J=4.77 Hz, 4 H) 3.2 (d, J=4.77 Hz, 4 H) 4.0 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 5.8 (s, 1 H) 6.3 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.1 - 7.2 (m, 3 H) 10.6 (s, 1 H).LC−MS C19H22FN4Oの計算値[(M+H)+]341、実測値341.1。
1−エチル−6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
6−クロロ−1−エチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(中間体G)(16mg、0.081mmol)及び1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(160mg、0.888mmol)の混合物を封管中で140℃で5時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(20/1塩化メチレン/メタノール)により、1−エチル−6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(18mg、65%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.3 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 3.1 (d, J=4.77 Hz, 4 H) 3.2 (d, J=4.77 Hz, 4 H) 4.0 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 5.8 (s, 1 H) 6.3 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.1 - 7.2 (m, 3 H) 10.6 (s, 1 H).LC−MS C19H22FN4Oの計算値[(M+H)+]341、実測値341.1。
実施例37
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
マイクロ波反応バイアルにエタノール(3mL)中2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体F)(80mg、0.32mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(154mg、0.56mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27.3mg、0.024mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.75mL)を入れた。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波で150℃で10分間加熱した。この時点で、得られた混合物をCelite(登録商標)パッドによりろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30/1塩化メチレン/メタノール)により、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(5.0mg、3.8%)を白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 6.50 - 6.59 (m, 1 H) 7.9 (d, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 8.3 (d, 2 H) 12.1 (s, 1 H) 12.3 (s, 1 H).LC−MS C13H9F3N3Oの計算値[(M+H)+]280、実測値279.9。
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
マイクロ波反応バイアルにエタノール(3mL)中2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体F)(80mg、0.32mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(154mg、0.56mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27.3mg、0.024mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.75mL)を入れた。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波で150℃で10分間加熱した。この時点で、得られた混合物をCelite(登録商標)パッドによりろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30/1塩化メチレン/メタノール)により、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(5.0mg、3.8%)を白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 6.50 - 6.59 (m, 1 H) 7.9 (d, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 8.3 (d, 2 H) 12.1 (s, 1 H) 12.3 (s, 1 H).LC−MS C13H9F3N3Oの計算値[(M+H)+]280、実測値279.9。
実施例38
7−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
マイクロ波反応バイアルにエタノール(2mL)中2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)(60mg、0.32mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(107mg、0.39mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18.9mg、0.01mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.49mL)を入れた。バイアルに蓋をし、マイクロ波で150℃で8分間加熱した。得られた混合物をCelite(登録商標)パッドによりろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30/1塩化メチレン/メタノール)により、7−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(29mg、30%)を白色固体として得た。LC−MS C14H11F3N3Oの計算値[(M+H)+]294、実測値294.0。
7−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
マイクロ波反応バイアルにエタノール(2mL)中2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)(60mg、0.32mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(107mg、0.39mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18.9mg、0.01mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.49mL)を入れた。バイアルに蓋をし、マイクロ波で150℃で8分間加熱した。得られた混合物をCelite(登録商標)パッドによりろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30/1塩化メチレン/メタノール)により、7−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(29mg、30%)を白色固体として得た。LC−MS C14H11F3N3Oの計算値[(M+H)+]294、実測値294.0。
同様な方法で、以下の化合物を上記の手順に従って合成した。
実施例39
2−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び4−メトキシフェニルボロン酸から、2−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体として得た。LC−MS C14H14N3O2の計算値[(M+H)+]256、実測値256.0。
2−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び4−メトキシフェニルボロン酸から、2−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体として得た。LC−MS C14H14N3O2の計算値[(M+H)+]256、実測値256.0。
実施例40
2−(6−エトキシピリジン−3−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び2−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンから、2−(6−エトキシピリジン−3−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(10mg、13.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.3 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 4.4 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 6.5 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 8.4 (dd, J=8.78, 2.51 Hz, 1 H) 8.9 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 12.1 (br. s., 1 H).LC−MS C14H15N4O2の計算値[(M+H)+]271、実測値271.0。
2−(6−エトキシピリジン−3−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び2−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンから、2−(6−エトキシピリジン−3−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(10mg、13.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.3 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 4.4 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 6.5 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 8.4 (dd, J=8.78, 2.51 Hz, 1 H) 8.9 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 12.1 (br. s., 1 H).LC−MS C14H15N4O2の計算値[(M+H)+]271、実測値271.0。
実施例41
7−メチル−2−ピリジン−3−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンから、7−メチル−2−ピリジン−3−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(57mg、80.2%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.79 (s, 3 H) 6.52 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.03, 4.77 Hz, 1 H) 8.47 (dt, J=8.16, 1.82 Hz, 1 H) 8.71 (dd, J=4.77, 1.51 Hz, 1 H) 9.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H).LC−MS C12H11N4Oの計算値[(M+H)+]227、実測値227.0。
7−メチル−2−ピリジン−3−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンから、7−メチル−2−ピリジン−3−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(57mg、80.2%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.79 (s, 3 H) 6.52 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.03, 4.77 Hz, 1 H) 8.47 (dt, J=8.16, 1.82 Hz, 1 H) 8.71 (dd, J=4.77, 1.51 Hz, 1 H) 9.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H).LC−MS C12H11N4Oの計算値[(M+H)+]227、実測値227.0。
実施例42
7−メチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンから、7−メチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(45mg、59.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 2.5 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 6.5 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.2 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.4 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.4 (dd, J=8.16, 2.38 Hz, 1 H) 9.2 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 12.2 (br. s., 1 H).LC−MS C13H13N4Oの計算値[(M+H)+]241、実測値241.0。
7−メチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンから、7−メチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(45mg、59.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 2.5 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 6.5 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.2 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.4 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.4 (dd, J=8.16, 2.38 Hz, 1 H) 9.2 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 12.2 (br. s., 1 H).LC−MS C13H13N4Oの計算値[(M+H)+]241、実測値241.0。
実施例43
4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゾニトリル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び4−シアノフェニルボロン酸から、4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゾニトリルを白色固体として得た。LC−MS C14H11N4Oの計算値[(M+H)+]251、実測値250.9。
4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゾニトリル
2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)及び4−シアノフェニルボロン酸から、4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゾニトリルを白色固体として得た。LC−MS C14H11N4Oの計算値[(M+H)+]251、実測値250.9。
実施例44
7−メチル−2−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
高圧マイクロ波反応バイアルに2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)(55mg、0.3mmol)、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルボロン酸(68.6mg、0.36mmol)、ジクロロメタンを含む[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(21.9mg、0.03mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.45mL、0.9mmol)及びエタノール(2mL)を入れた。容器を密閉し、脱気し、窒素で3回フラッシュした。次いで反応物をBiotageマイクロ波反応器中で150℃で10分間加熱した。この時点で、得られた黒色混合物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)で処理し、撹拌し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(10−100%アセトニトリル/水)及び凍結乾燥により、7−メチル−2−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(6mg、6.81%)を白色固体として得た。LC−MS C13H10F3N4Oの計算値[(M+H)+]295、実測値294.8。
7−メチル−2−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
高圧マイクロ波反応バイアルに2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)(55mg、0.3mmol)、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルボロン酸(68.6mg、0.36mmol)、ジクロロメタンを含む[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(21.9mg、0.03mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.45mL、0.9mmol)及びエタノール(2mL)を入れた。容器を密閉し、脱気し、窒素で3回フラッシュした。次いで反応物をBiotageマイクロ波反応器中で150℃で10分間加熱した。この時点で、得られた黒色混合物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)で処理し、撹拌し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(10−100%アセトニトリル/水)及び凍結乾燥により、7−メチル−2−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(6mg、6.81%)を白色固体として得た。LC−MS C13H10F3N4Oの計算値[(M+H)+]295、実測値294.8。
実施例45
1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
マイクロ波反応バイアルにエタノール(2mL)中6−クロロ−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(中間体G)(16mg、0.08mmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(20mg、0.10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.06mg、0.004mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.13mL)を入れた。バイアルを密閉し、次いでマイクロ波で140℃で10分間加熱した。この時点で、得られた混合物をCelite(登録商標)パッドによりろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20/1塩化メチレン/メタノール)により、1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(25.6mg、39.1%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.8 (s, 3 H) 6.5 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 7.1 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 11.1 (br. s., 1 H).LC−MS C15H12F3N2Oの計算値[(M+H)+]293、実測値293.0。
1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
マイクロ波反応バイアルにエタノール(2mL)中6−クロロ−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(中間体G)(16mg、0.08mmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(20mg、0.10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.06mg、0.004mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.13mL)を入れた。バイアルを密閉し、次いでマイクロ波で140℃で10分間加熱した。この時点で、得られた混合物をCelite(登録商標)パッドによりろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20/1塩化メチレン/メタノール)により、1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(25.6mg、39.1%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.8 (s, 3 H) 6.5 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 7.1 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 11.1 (br. s., 1 H).LC−MS C15H12F3N2Oの計算値[(M+H)+]293、実測値293.0。
同様な方法で、以下の化合物を上記の手順に従って合成した。
実施例46
1−エチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
6−クロロ−1−エチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(40mg、0.203mmol)(中間体H)及び4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(46.4mg、0.244mmol)から、1−エチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オンを白色固体(49mg、78.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.35 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 4.20 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 6.55 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.22 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 11.14 (s, 1 H).LC−MS C16H13F3N2Oの計算値[(M)+]306、実測値306.8。
1−エチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
6−クロロ−1−エチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(40mg、0.203mmol)(中間体H)及び4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(46.4mg、0.244mmol)から、1−エチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オンを白色固体(49mg、78.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.35 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 4.20 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 6.55 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.22 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 11.14 (s, 1 H).LC−MS C16H13F3N2Oの計算値[(M)+]306、実測値306.8。
実施例47
1−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
6−クロロ−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(中間体G)及び1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから、2−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(21mg、56%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.72 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.46 (dd, J=3.01, 0.75 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.03 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H).LC−MS C12H13N4Oの計算値[(M+H)+]229、実測値229.0。
1−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
6−クロロ−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(中間体G)及び1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから、2−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(21mg、56%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.72 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.46 (dd, J=3.01, 0.75 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.03 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H).LC−MS C12H13N4Oの計算値[(M+H)+]229、実測値229.0。
実施例48
2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
マイクロ波反応バイアルにエタノール(1.5mL)中2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)(25mg、0.13mmol)、4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩(35.2mg、0.16mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(52.8mg、0.41mmol)を入れた。バイアルを密閉し、次いでマイクロ波で140℃で15分間加熱した。この時点で、得られた混合物を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20/1塩化メチレン/メタノール)により、2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(44.4mg、36%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.5 - 1.7 (m, 2 H) 1.8 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 2.8 (br. s., 1 H) 2.9 (t, J=12.05 Hz, 2 H) 3.5 (s, 3 H) 4.5 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 6.2 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.7 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.1 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 2 H) 10.7 (s, 1 H).LC−MS C18H20FN4Oの計算値[(M+H)+]327、実測値327.0。
2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
マイクロ波反応バイアルにエタノール(1.5mL)中2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)(25mg、0.13mmol)、4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩(35.2mg、0.16mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(52.8mg、0.41mmol)を入れた。バイアルを密閉し、次いでマイクロ波で140℃で15分間加熱した。この時点で、得られた混合物を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20/1塩化メチレン/メタノール)により、2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(44.4mg、36%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.5 - 1.7 (m, 2 H) 1.8 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 2.8 (br. s., 1 H) 2.9 (t, J=12.05 Hz, 2 H) 3.5 (s, 3 H) 4.5 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 6.2 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.7 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.1 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 2 H) 10.7 (s, 1 H).LC−MS C18H20FN4Oの計算値[(M+H)+]327、実測値327.0。
実施例49
7−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
マイクロ波反応バイアルに7−ブタ−3−エニル−2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体B)(96.1mg、430μmol)、エタノール(1.6mL)、2M炭酸ナトリウム水溶液(645μL、1.29mmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(98.2mg、517μmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27.2mg、23.5μmol)を入れた。反応物をマイクロ波で150℃で68分間加熱した。反応物をCelite(登録商標)パッドによりろ過し、エタノールですすいだ。ろ液をCelite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、10−30%酢酸エチル/ヘキサン)により、7−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(98.9mg、69.1%)を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.59 (q, J=6.66 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=6.88 Hz, 2 H) 4.84 - 5.21 (m, 2 H) 5.58 - 5.95 (m, 1 H) 6.52 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 12.32 (s, 1 H).LC−MS C17H15F3N3Oの計算値[(M+H)+]334、実測値334.1。
7−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
マイクロ波反応バイアルに7−ブタ−3−エニル−2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体B)(96.1mg、430μmol)、エタノール(1.6mL)、2M炭酸ナトリウム水溶液(645μL、1.29mmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(98.2mg、517μmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27.2mg、23.5μmol)を入れた。反応物をマイクロ波で150℃で68分間加熱した。反応物をCelite(登録商標)パッドによりろ過し、エタノールですすいだ。ろ液をCelite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、10−30%酢酸エチル/ヘキサン)により、7−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(98.9mg、69.1%)を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.59 (q, J=6.66 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=6.88 Hz, 2 H) 4.84 - 5.21 (m, 2 H) 5.58 - 5.95 (m, 1 H) 6.52 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 12.32 (s, 1 H).LC−MS C17H15F3N3Oの計算値[(M+H)+]334、実測値334.1。
同様な方法で、以下の化合物を上記の手順に従って合成した。
実施例50
7−エチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−エチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体C)及び4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から、7−エチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(51.3mg、73.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.40 (t, J=7.35 Hz, 3 H) 4.24 (q, J=6.84 Hz, 2 H) 6.53 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 12.31 (br. s., 1 H).LC−MS C15H13F3N3Oの計算値[(M+H)+]308、実測値307.9。
7−エチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−エチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体C)及び4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から、7−エチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(51.3mg、73.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.40 (t, J=7.35 Hz, 3 H) 4.24 (q, J=6.84 Hz, 2 H) 6.53 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 12.31 (br. s., 1 H).LC−MS C15H13F3N3Oの計算値[(M+H)+]308、実測値307.9。
実施例51
7−プロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体D)及び4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から、7−プロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(46.5mg、61.3%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 0.85 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.82 (sxt, J=7.27 Hz, 2 H) 4.17 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 6.54 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 12.32 (br. s., 1 H).LC−MS C16H15F3N3Oの計算値[(M+H)+]322、実測値322.0。
7−プロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−クロロ−7−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体D)及び4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から、7−プロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(46.5mg、61.3%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 0.85 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.82 (sxt, J=7.27 Hz, 2 H) 4.17 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 6.54 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 12.32 (br. s., 1 H).LC−MS C16H15F3N3Oの計算値[(M+H)+]322、実測値322.0。
実施例52
7−アリル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
7−アリル−2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体E)及び4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から、7−アリル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(82.2mg、60.3%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 4.85 (d, J=5.47 Hz, 2 H) 5.05 (dd, J=16.80, 1.56 Hz, 1 H) 5.19 (dd, J=10.35, 1.37 Hz, 1 H) 5.95 - 6.20 (m, 1 H) 6.57 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 12.37 (br. s., 1 H).LC−MS C16H13F3N3Oの計算値[(M+H)+]320、実測値320.0。
7−アリル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
7−アリル−2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体E)及び4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から、7−アリル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(82.2mg、60.3%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 4.85 (d, J=5.47 Hz, 2 H) 5.05 (dd, J=16.80, 1.56 Hz, 1 H) 5.19 (dd, J=10.35, 1.37 Hz, 1 H) 5.95 - 6.20 (m, 1 H) 6.57 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 12.37 (br. s., 1 H).LC−MS C16H13F3N3Oの計算値[(M+H)+]320、実測値320.0。
実施例53
7−(3,4−ジヒドロキシブチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
アセトン(1.2mL)及び水(0.4mL)中7−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(50.3mg、151μmol)の溶液を過マンガン酸カリウム(46.1mg、292μmol)で処理した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を粗焼結ガラスフリットによりろ過し、酢酸エチルですすいだ。ろ液を真空で濃縮し、次いで水(25mL)と酢酸エチル(25mL)とに分配した。水層を酢酸エチル(25mL)で逆抽出し、合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、酢酸エチルですすぎ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(24gシリカゲルカラム、1−10%メタノール/塩化メチレン)により、7−(3,4−ジヒドロキシブチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(6.9mg、12.4%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.72 (s, 1 H) 1.85 - 2.15 (m, 1 H) 3.10 - 3.53 (m, 3 H) 4.09 - 4.45 (m, 2 H) 4.48 - 4.62 (m, 1 H) 4.72 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.12 - 7.34 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 12.31 (s, 1 H).LC−MS C17H17F3N3O3の計算値[(M+H)+]368、実測値368.0。
7−(3,4−ジヒドロキシブチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
アセトン(1.2mL)及び水(0.4mL)中7−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(50.3mg、151μmol)の溶液を過マンガン酸カリウム(46.1mg、292μmol)で処理した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を粗焼結ガラスフリットによりろ過し、酢酸エチルですすいだ。ろ液を真空で濃縮し、次いで水(25mL)と酢酸エチル(25mL)とに分配した。水層を酢酸エチル(25mL)で逆抽出し、合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、酢酸エチルですすぎ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(24gシリカゲルカラム、1−10%メタノール/塩化メチレン)により、7−(3,4−ジヒドロキシブチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(6.9mg、12.4%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.72 (s, 1 H) 1.85 - 2.15 (m, 1 H) 3.10 - 3.53 (m, 3 H) 4.09 - 4.45 (m, 2 H) 4.48 - 4.62 (m, 1 H) 4.72 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.12 - 7.34 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 12.31 (s, 1 H).LC−MS C17H17F3N3O3の計算値[(M+H)+]368、実測値368.0。
同様な方法で、以下の化合物を上記の手順に従って合成した。
実施例54
7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
7−アリル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンから、7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(2.6mg、8.39%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.87 (br. s., 1 H) 4.08 (dd, J=13.87, 7.62 Hz, 1 H) 4.35 (dd, J=13.87, 4.10 Hz, 1 H) 4.75 (t, J=5.66 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 12.31 (br. s., 1 H).LC−MS C16H15F3N3O3の計算値[(M+H)+]354、実測値354.0。
7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
7−アリル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンから、7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(2.6mg、8.39%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.87 (br. s., 1 H) 4.08 (dd, J=13.87, 7.62 Hz, 1 H) 4.35 (dd, J=13.87, 4.10 Hz, 1 H) 4.75 (t, J=5.66 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 12.31 (br. s., 1 H).LC−MS C16H15F3N3O3の計算値[(M+H)+]354、実測値354.0。
実施例55
N−エチル−4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド
ステップ1: テトラヒドロフラン(1.6mL)及びメタノール(0.8mL)中4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸エチルエステル(163mg、427μmol)の溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液(748μL、748μmol)で処理した。得られた黄色溶液を室温で3時間撹拌した。この時点で、1N水酸化ナトリウム水溶液(748μL、748μmol)の他のアリコートを加えた。この時点で、反応物を75℃に加熱し、1.5時間撹拌した。次いで反応物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。次いで水層を1N塩酸水溶液でpH2に酸性化し、酢酸エチル(20mL)でさらに抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。生成物が有機層に溶解性でなかったので、すべての層を合わせ、真空で濃縮し、乾燥して、4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]安息香酸(193mg、128%)を薄灰色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.41 (br. s., 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.71 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=9.23 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 10.89 (s, 1 H) 12.29 (s, 1 H).LC−MS C18H20N5O3の計算値[(M+H)+]354、実測値354.1。
N−エチル−4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド
ステップ1: テトラヒドロフラン(1.6mL)及びメタノール(0.8mL)中4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸エチルエステル(163mg、427μmol)の溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液(748μL、748μmol)で処理した。得られた黄色溶液を室温で3時間撹拌した。この時点で、1N水酸化ナトリウム水溶液(748μL、748μmol)の他のアリコートを加えた。この時点で、反応物を75℃に加熱し、1.5時間撹拌した。次いで反応物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。次いで水層を1N塩酸水溶液でpH2に酸性化し、酢酸エチル(20mL)でさらに抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。生成物が有機層に溶解性でなかったので、すべての層を合わせ、真空で濃縮し、乾燥して、4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]安息香酸(193mg、128%)を薄灰色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.41 (br. s., 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.71 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=9.23 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 10.89 (s, 1 H) 12.29 (s, 1 H).LC−MS C18H20N5O3の計算値[(M+H)+]354、実測値354.1。
ステップ2: 塩化メチレン(1.22mL)中4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]安息香酸(50.4mg、143μmol)の溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(74.1mg、100μL、570μmol)、テトラヒドロフラン中エチルアミンの2M溶液(86μL、172μmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(49.8mg、260μmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(28.9mg、214μmol)で処理した。得られた白色懸濁液を室温で一夜撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレン(25mL)及びメタノール(5mL)で希釈し、1N塩酸水溶液(25mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)、水(25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、Celite(登録商標)上に真空で濃縮した。生成物が水層中に残存していたので、それを10%メタノール/塩化メチレンの溶液(6×25mL)で抽出した。合わせた有機物をCelite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10gシリカゲルカラム、1−10%メタノール/塩化メチレン)により、N−エチル−4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド(5.1mg、9.4%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.10 (t, J=7.35 Hz, 3 H) 3.32 (s, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.70 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=9.23 Hz, 2 H) 8.19 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H).LC−MS C20H25N6O2の計算値[(M+H)+]381、実測値381.1。
実施例56
7−メチル−2−ピラゾール−1−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
高圧マイクロ波反応バイアルに2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)(32.7mg、178μmol)及び無水テトラヒドロフラン(0.5mL)を入れた。次いで反応物を1H−ピラゾール(22.3mg、328μmol)で処理した。バイアルをしっかりと密閉し、ブラストシールドの後ろに取り付けた。反応物を100℃に加温し、一夜撹拌した。この時点で、反応物をマイクロ波で100℃で30分間加熱した。反応物をシリカゲル上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、1−10%メタノール/塩化メチレン)により、7−メチル−2−ピラゾール−1−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(9.6mg、25%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.74 (s, 3 H) 6.50 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=2.54, 1.79 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 11.82 (br. s., 1 H).LC−MS C10H10N5Oの計算値[(M+H)+]216、実測値215.9。
7−メチル−2−ピラゾール−1−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
高圧マイクロ波反応バイアルに2−クロロ−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体A)(32.7mg、178μmol)及び無水テトラヒドロフラン(0.5mL)を入れた。次いで反応物を1H−ピラゾール(22.3mg、328μmol)で処理した。バイアルをしっかりと密閉し、ブラストシールドの後ろに取り付けた。反応物を100℃に加温し、一夜撹拌した。この時点で、反応物をマイクロ波で100℃で30分間加熱した。反応物をシリカゲル上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、1−10%メタノール/塩化メチレン)により、7−メチル−2−ピラゾール−1−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(9.6mg、25%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.74 (s, 3 H) 6.50 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=2.54, 1.79 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 11.82 (br. s., 1 H).LC−MS C10H10N5Oの計算値[(M+H)+]216、実測値215.9。
実施例57
7−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
ステップ1: 0℃に冷却した無水N,N−ジメチルホルムアミド(5.5mL)中2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.30g、1.6mmol)の溶液を窒素中で鉱油中水素化ナトリウムの60%分散体(82.5mg、2.06mmol)で処理した。反応物を0℃で20−25分間撹拌した。この時点で、反応物を(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(340μL、1.92mmol)で処理し、窒素でパージした。氷/水浴を除去し、反応物を室温で3夜にわたり撹拌した。この時点で、反応物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、酢酸エチルですすぎ、Celite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、1−30%酢酸エチル/ヘキサン)により、2,4−ジクロロ−7−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを粘稠黄色油(336.5mg、66.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm -0.18 - -0.01 (m, 9 H) 0.74 - 0.94 (m, 2 H) 3.43 - 3.62 (m, 2 H) 5.60 (s, 2 H) 6.78 (d, J=3.77 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=3.77 Hz, 1 H).LC−MS C12H18Cl2N3OSiの計算値[(M+H)+]318、実測値317.9。
7−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
ステップ1: 0℃に冷却した無水N,N−ジメチルホルムアミド(5.5mL)中2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.30g、1.6mmol)の溶液を窒素中で鉱油中水素化ナトリウムの60%分散体(82.5mg、2.06mmol)で処理した。反応物を0℃で20−25分間撹拌した。この時点で、反応物を(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(340μL、1.92mmol)で処理し、窒素でパージした。氷/水浴を除去し、反応物を室温で3夜にわたり撹拌した。この時点で、反応物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、酢酸エチルですすぎ、Celite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、1−30%酢酸エチル/ヘキサン)により、2,4−ジクロロ−7−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを粘稠黄色油(336.5mg、66.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm -0.18 - -0.01 (m, 9 H) 0.74 - 0.94 (m, 2 H) 3.43 - 3.62 (m, 2 H) 5.60 (s, 2 H) 6.78 (d, J=3.77 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=3.77 Hz, 1 H).LC−MS C12H18Cl2N3OSiの計算値[(M+H)+]318、実測値317.9。
ステップ2: テトラヒドロフラン(6mL)中2,4−ジクロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(336.5mg、1.06mmol)の溶液を2N水酸化カリウム水溶液(6mL)で処理し、80℃に加温し、一夜撹拌した。この時点で、反応物を真空で濃縮し、次いで2N塩酸水溶液で注意深くpH〜7にした。次いで物質を水(25mL)で希釈し、10%メタノール/塩化メチレン溶液(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、塩化メチレンですすぎ、Celite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、1−50%酢酸エチル/ヘキサン)により、2−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを灰色がかった白色固体(53.7mg、16.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm -0.08 (s, 9 H) 0.82 (t, J=8.10 Hz, 2 H) 3.50 (t, J=8.10 Hz, 2 H) 5.42 (s, 2 H) 6.53 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 12.98 (br. s., 1 H).LC−MS C12H19ClN3O2Siの計算値[(M+H)+]300、実測値300.0。
ステップ3: 2−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(53.7mg、179μmol)及びエタノール(850μL)(650μL+200μLすすぎ)を入れた。得られた混合物を2M炭酸ナトリウム水溶液(270μL、540μmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(42.1mg、222μmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.2mg、11.4μmol)で処理した。バイアルをしっかりと密閉し、マイクロ波で150℃で8分間加熱した。この時点で、反応物をCelite(登録商標)のパッドによりろ過し、メタノールで十分にすすぎ、ろ液をCelite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、10−40%酢酸エチル/ヘキサン)により、2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを淡黄色固体(47.7mg、65.0%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm -0.13 (s, 9 H) 0.85 (t, J=8.10 Hz, 2 H) 3.56 (t, J=8.10 Hz, 2 H) 5.58 (s, 2 H) 6.59 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 12.45 (s, 1 H).LC−MS C19H23F3N3O2Siの計算値[(M+H)+]410、実測値410.1。
ステップ4: 無水塩化メチレン(6.0mL)中2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(47.7mg、116μmol)の溶液を窒素中で0℃に冷却した。次いで溶液をトリフルオロ酢酸(1.5mL)で少しずつ処理した。反応物を窒素中で0℃で30分間撹拌した。この時点で、反応物を室温に加温し、撹拌をさらに3時間継続した。この時点で、反応物を塩化メチレンで希釈し、水浴の温度を30℃以下に維持しながら、Celite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、40−70%酢酸エチル/ヘキサン)により、7−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(20.9mg、58.0%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 5.55 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 6.56 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.63 (t, J=7.35 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 8.37 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 12.38 (s, 1 H).LC−MS C14H11F3N3O2の計算値[(M+H)+]310、実測値310.0。
実施例58
7−メチル−2−(3−メチル−3−フェニルアゼチジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
酢酸エチル(2.7mL)及びメタノール(2.8mL)中2−(3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン−1−イル)−7−メチル−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(100.3mg、269μmol)の混合物を炭素上10%パラジウム(9.2mg、用いた出発物質の〜10%の重量)で処理した。フラスコにゴムセプタムで蓋をし、水素バルーンを取り付けた。反応物を室温で一夜撹拌した。この時点で、反応物をCelite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(24gシリカゲルカラム、20−100%酢酸エチル/ヘキサン)により、7−メチル−2−(3−メチル−3−フェニルアゼチジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(43.2mg、54.6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.61 (s, 3 H) 3.53 (s, 3 H) 4.10 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 4.24 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 6.23 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.13 - 7.50 (m, 5 H) 10.90 (s, 1 H).LC−MS C17H19N4Oの計算値[(M+H)+]295、実測値295.1。
7−メチル−2−(3−メチル−3−フェニルアゼチジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
酢酸エチル(2.7mL)及びメタノール(2.8mL)中2−(3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン−1−イル)−7−メチル−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(100.3mg、269μmol)の混合物を炭素上10%パラジウム(9.2mg、用いた出発物質の〜10%の重量)で処理した。フラスコにゴムセプタムで蓋をし、水素バルーンを取り付けた。反応物を室温で一夜撹拌した。この時点で、反応物をCelite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(24gシリカゲルカラム、20−100%酢酸エチル/ヘキサン)により、7−メチル−2−(3−メチル−3−フェニルアゼチジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(43.2mg、54.6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.61 (s, 3 H) 3.53 (s, 3 H) 4.10 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 4.24 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 6.23 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.13 - 7.50 (m, 5 H) 10.90 (s, 1 H).LC−MS C17H19N4Oの計算値[(M+H)+]295、実測値295.1。
実施例59
7−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
ステップ1: 塩化メチレン(4.86mL)中2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(210mg、1.12mmol)の混合物をトリエチルアミン(314μL、2.26mmol)、酢酸銅(II)一水和物(232mg、1.16mmol)及びシクロプロピルボロン酸(95.9mg、1.12mmol)で処理した。反応物を室温で一夜撹拌した。この時点で、反応物を70℃に3時間加温した。この時点で、反応物を追加のトリエチルアミン(314μL、2.26mmol)、酢酸銅(II)一水和物(232mg、1.16mmol)及びシクロプロピルボロン酸(95.9mg、1.12mmol)で処理した。反応物を室温で一夜撹拌した。この時点で、反応物をCelite(登録商標)のプラグによりろ過し、10%メタノール/塩化メチレン溶液で洗浄した。ろ液をシリカゲル上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(24gシリカゲルカラム、2−20%酢酸エチル/ヘキサン)により、2,4−ジクロロ−7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを灰色がかった白色固体(70mg、27.5%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 0.82 - 1.28 (m, 4 H) 3.62 (s, 1 H) 6.66 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=3.39 Hz, 1 H).LC−MS C9H8Cl2N3の計算値[(M+H)+]228、実測値227.9。
7−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
ステップ1: 塩化メチレン(4.86mL)中2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(210mg、1.12mmol)の混合物をトリエチルアミン(314μL、2.26mmol)、酢酸銅(II)一水和物(232mg、1.16mmol)及びシクロプロピルボロン酸(95.9mg、1.12mmol)で処理した。反応物を室温で一夜撹拌した。この時点で、反応物を70℃に3時間加温した。この時点で、反応物を追加のトリエチルアミン(314μL、2.26mmol)、酢酸銅(II)一水和物(232mg、1.16mmol)及びシクロプロピルボロン酸(95.9mg、1.12mmol)で処理した。反応物を室温で一夜撹拌した。この時点で、反応物をCelite(登録商標)のプラグによりろ過し、10%メタノール/塩化メチレン溶液で洗浄した。ろ液をシリカゲル上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(24gシリカゲルカラム、2−20%酢酸エチル/ヘキサン)により、2,4−ジクロロ−7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを灰色がかった白色固体(70mg、27.5%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 0.82 - 1.28 (m, 4 H) 3.62 (s, 1 H) 6.66 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=3.39 Hz, 1 H).LC−MS C9H8Cl2N3の計算値[(M+H)+]228、実測値227.9。
ステップ2: 2N水酸化カリウム水溶液(1.67ml、3.34mmol)中2,4−ジクロロ−7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(68mg、298μmol)の混合物を100℃に一夜加熱した。この時点で、反応物を室温に冷却した。反応物を水(〜50mL)で希釈し、次いで2N塩酸水溶液の添加により中和した。生成物を10%メタノール/塩化メチレン溶液(3×25mL)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、2−クロロ−7−シクロプロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを淡黄色固体(59.9mg、95.8%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 0.78 - 1.17 (m, 4 H) 3.50 (s, 1 H) 6.42 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 12.87 (br. s., 1 H).LC−MS C9H9ClN3Oの計算値[(M+H)+]210、実測値209.9。
ステップ3: マイクロ波反応バイアルにエタノール(1.09mL)中2−クロロ−7−シクロプロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(57mg、272μmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(62.0mg、326μmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(408μL、816μmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.7mg、13.6μmol)を入れた。反応混合物をマイクロ波で150℃で8分間加熱した。この時点で、反応物を塩化メチレンで希釈し、Celite(登録商標)のパッドによりろ過し、10%メタノール/塩化メチレン溶液で洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、Celite(登録商標)上へ真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、25−50%酢酸エチル/ヘキサン)により、7−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体(48.5mg、55.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 0.71 - 1.29 (m, 4 H) 3.65 (d, J=4.90 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 8.35 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 12.35 (br. s., 1 H).LC−MS C16H13F3N3Oの計算値[(M+H)+]320、実測値320.0。
実施例60
2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−ヒドロキシメチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
ステップ1: 0℃に冷却した無水N,N−ジメチルホルムアミド(5.5mL)中2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.30g、1.6mmol)の溶液を窒素中で鉱油中水素化ナトリウムの60%分散体(82.5mg、2.06mmol)で処理した。反応物を0℃で20−25分間撹拌した。この時点で、反応物を(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(340μL、1.92mmol)で処理し、窒素でパージした。氷/水浴を除去し、反応物を室温に加温し、3夜にわたり撹拌した。この時点で、反応物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、酢酸エチルですすぎ、Celite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、1−30%酢酸エチル/ヘキサン)により、2,4−ジクロロ−7−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを粘稠黄色油(336.5mg、66.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm -0.26 - 0.05 (m, 9 H) 0.74 - 0.98 (m, 2 H) 3.44 - 3.65 (m, 2 H) 5.60 (s, 2 H) 6.78 (d, J=3.77 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=3.77 Hz, 1 H).LC−MS C12H18Cl2N3OSiの計算値[(M+H)+]318、実測値317.9。
2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−ヒドロキシメチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
ステップ1: 0℃に冷却した無水N,N−ジメチルホルムアミド(5.5mL)中2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.30g、1.6mmol)の溶液を窒素中で鉱油中水素化ナトリウムの60%分散体(82.5mg、2.06mmol)で処理した。反応物を0℃で20−25分間撹拌した。この時点で、反応物を(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(340μL、1.92mmol)で処理し、窒素でパージした。氷/水浴を除去し、反応物を室温に加温し、3夜にわたり撹拌した。この時点で、反応物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、酢酸エチルですすぎ、Celite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、1−30%酢酸エチル/ヘキサン)により、2,4−ジクロロ−7−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを粘稠黄色油(336.5mg、66.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm -0.26 - 0.05 (m, 9 H) 0.74 - 0.98 (m, 2 H) 3.44 - 3.65 (m, 2 H) 5.60 (s, 2 H) 6.78 (d, J=3.77 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=3.77 Hz, 1 H).LC−MS C12H18Cl2N3OSiの計算値[(M+H)+]318、実測値317.9。
ステップ2: テトラヒドロフラン(6mL)中2,4−ジクロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(336.5mg、1.06mmol)の溶液を2N水酸化カリウム水溶液(6mL)で処理した。反応物を80℃に加温し、一夜撹拌した。この時点で、反応物を真空で濃縮した。次いで得られた混合物を2N塩酸水溶液で注意深くpH〜7にし、水(25mL)で希釈し、10%メタノール/塩化メチレン溶液(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、塩化メチレンですすぎ、Celite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、1−50%酢酸エチル/ヘキサン)により、2−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを灰色がかった白色固体(53.7mg、16.9%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm -0.08 (s, 9 H) 0.82 (t, J=8.10 Hz, 2 H) 3.50 (t, J=8.10 Hz, 2 H) 5.42 (s, 2 H) 6.53 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 12.98 (br. s., 1 H).LC−MS C12H19ClN3O2Siの計算値[(M+H)+]300、実測値300.0。
ステップ3: 高圧反応バイアルに2−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(50mg、175μmol)及びエタノール(460μL)を入れた。反応物を1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(63.1mg、55.3μL、350μmol)で処理し、密閉する。次いで反応物を100℃に加熱し、一夜撹拌した。この時点で、反応物を室温に冷却した。次いでそれを塩化メチレン及びメタノールで希釈し、Celite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、1−10%塩化メチレン/メタノール)により、2−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを紫色油(31.5mg、40.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm -0.32 - 0.07 (m, 9 H) 0.84 (t, J=8.01 Hz, 2 H) 3.07 (br. s., 4 H) 3.51 (t, J=8.01 Hz, 2 H) 3.73 (br. s., 4 H) 5.34 (s, 2 H) 6.31 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.95 - 7.25 (m, 4 H) 10.83 - 11.10 (m, 1 H).LC−MS C22H31FN5O2Siの計算値[(M+H)+]444、実測値444.1。
ステップ4: 塩化メチレン(3.38mL)中2−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(30mg、67.6μmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(1.13mL)で1滴ずつ処理した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いでCelite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、40−80%酢酸エチル/ヘキサン)により、2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−ヒドロキシメチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを薄灰色固体(11.2mg、48.2%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 2.97 - 3.15 (m, 4 H) 3.71 (d, J=5.08 Hz, 4 H) 5.32 (d, J=7.42 Hz, 2 H) 6.28 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.31 - 6.39 (m, 1 H) 6.85 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.93 - 7.21 (m, 4 H) 10.89 (s, 1 H).LC−MS C17H19FN5O2の計算値[(M+H)+]344、実測値344.1。
実施例61
2−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
ステップ1: 0℃に冷却したtert−ブタノール(730μL)及び水(243μL)中7−アリル−2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体E、40.8mg、195μmol)、4−メチルモルホリンN−オキシド(11.4mg、97.3μmol)及びオスミウム酸(VI)カリウム二水和物(717μg、1.95μmol)の混合物を50%過酸化水素水溶液(20μL、292μmol)で処理した。反応物を室温に加温し、一夜撹拌した。この時点で、反応物をメタノールで希釈し、Celite(登録商標)上に吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー(4gシリカゲルカラム、2−8%メタノール/塩化メチレン)により、2−クロロ−7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(16.4mg、34.6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 1 H) 3.80 (d, J=9.42 Hz, 1 H) 3.85 - 3.99 (m, 1 H) 4.14 - 4.29 (m, 1 H) 4.75 (t, J=5.75 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 12.80 (s, 1 H).LC−MS C9H11ClN3O3の計算値[(M+H)+]244、実測値243.9。
2−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
ステップ1: 0℃に冷却したtert−ブタノール(730μL)及び水(243μL)中7−アリル−2−クロロ−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(中間体E、40.8mg、195μmol)、4−メチルモルホリンN−オキシド(11.4mg、97.3μmol)及びオスミウム酸(VI)カリウム二水和物(717μg、1.95μmol)の混合物を50%過酸化水素水溶液(20μL、292μmol)で処理した。反応物を室温に加温し、一夜撹拌した。この時点で、反応物をメタノールで希釈し、Celite(登録商標)上に吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー(4gシリカゲルカラム、2−8%メタノール/塩化メチレン)により、2−クロロ−7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを灰色がかった白色固体(16.4mg、34.6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 1 H) 3.80 (d, J=9.42 Hz, 1 H) 3.85 - 3.99 (m, 1 H) 4.14 - 4.29 (m, 1 H) 4.75 (t, J=5.75 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 12.80 (s, 1 H).LC−MS C9H11ClN3O3の計算値[(M+H)+]244、実測値243.9。
ステップ2: エタノール(460μL)中2−クロロ−7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(16mg、65.7μmol)の混合物を1−(2,6−ジフルオロフェニル)ピペラジントリフルオロ酢酸塩(40.9mg、131μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(36.6μL、210μmol)で処理した。反応物を100℃に加熱し、一夜撹拌した。この時点で、反応物を室温に冷却した。次いで反応物を塩化メチレン及びメタノールで希釈し、Celite(登録商標)上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(4gシリカゲルカラム、1−4%メタノール/塩化メチレン)により、2−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを紫色固体(15.3mg、57.5%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.17 (br. s., 4 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.54 - 3.70 (m, 4 H) 3.71 - 3.93 (m, 2 H) 4.09 (dd, J=13.68, 4.39 Hz, 1 H) 4.67 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.95 - 7.24 (m, 3 H) 10.85 (br. s., 1 H).LC−MS C19H22F2N5O3の計算値[(M+H)+]406、実測値406.0。
実施例62
7−メチル−2−フェニル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
ステップ1: テトラヒドロフラン(3mL)中2−フェニル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(100mg、0.47mmol)及びトリエチルアミン(144mg、1.42mmol)の溶液を室温でクロロトリエチルシラン(71.4mg、0.47mmol)で処理した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物をCelite(登録商標)のパッドによりろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を真空で濃縮した。得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を真空で濃縮して、2−フェニル−4−トリエチルシラニルオキシ−7−H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。該物質をさらに精製せずに用いた。
7−メチル−2−フェニル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
ステップ1: テトラヒドロフラン(3mL)中2−フェニル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(100mg、0.47mmol)及びトリエチルアミン(144mg、1.42mmol)の溶液を室温でクロロトリエチルシラン(71.4mg、0.47mmol)で処理した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物をCelite(登録商標)のパッドによりろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を真空で濃縮した。得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を真空で濃縮して、2−フェニル−4−トリエチルシラニルオキシ−7−H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。該物質をさらに精製せずに用いた。
ステップ2: 0℃に冷却したテトラヒドロフラン(2mL)中2−フェニル−4−トリエチルシラニルオキシ−7−H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(70mg、0.22mmol)の溶液を鉱油中水素化ナトリウムの60%分散体(25.8mg、1.08mmol)及びヨードメタン(61.1mg、0.43mmol)で処理した。20分間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液上に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40/1塩化メチレン/メタノール)により、7−メチル−2−フェニル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(12mg、24.8%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.78 (s, 3 H) 6.50 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.41 - 7.68 (m, 3 H) 8.09 - 8.25 (m, 2 H) 12.10 (s, 1 H);LC−MS C13H12N3Oの計算値[(M+H)+]226、実測値225.9。
実施例63
2−[4−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル]−7−(2−ヒドロキエチル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
エタノール(2mL)中2−クロロ−7−(2−ヒドロキシエチル)−3H,4H,7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(150mg、0.70mmol、1.00当量)、1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン(192mg、0.71mmol、1.00当量)及びDIEA(182mg、1.41mmol、2.00当量)の溶液を8mL封管に入れた。反応混合物にマイクロ波放射線を140℃で30分間照射し、次いで冷却して室温に戻した。粗生成物をろ過により収集し、次いで以下の条件:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相:10mmol NH4HCO3及びMeCNを含む水(MeCN35.0%、MeCN10分で50.0%まで、1分で95.0%まで、95.0%を1分保持、2分で35.0%まで);検出器、UV254/220nmを用いた分取HPLC(Prep−HPLC−005)により精製して、98.3mg(31%)の2−[4−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル]−7−(2−ヒドロキエチル)−3H,4H,7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.09-3.06 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.69-3.61 (m, 8H), 4.02-3.99 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 4.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 3.2Hz, 1H), 10.81 (s, 1H).LC−MS C21H26F2N5O4の計算値[(M+H)+]450、実測値450.3。
2−[4−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル]−7−(2−ヒドロキエチル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
エタノール(2mL)中2−クロロ−7−(2−ヒドロキシエチル)−3H,4H,7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(150mg、0.70mmol、1.00当量)、1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン(192mg、0.71mmol、1.00当量)及びDIEA(182mg、1.41mmol、2.00当量)の溶液を8mL封管に入れた。反応混合物にマイクロ波放射線を140℃で30分間照射し、次いで冷却して室温に戻した。粗生成物をろ過により収集し、次いで以下の条件:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相:10mmol NH4HCO3及びMeCNを含む水(MeCN35.0%、MeCN10分で50.0%まで、1分で95.0%まで、95.0%を1分保持、2分で35.0%まで);検出器、UV254/220nmを用いた分取HPLC(Prep−HPLC−005)により精製して、98.3mg(31%)の2−[4−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル]−7−(2−ヒドロキエチル)−3H,4H,7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色固体として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.09-3.06 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.69-3.61 (m, 8H), 4.02-3.99 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 4.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 3.2Hz, 1H), 10.81 (s, 1H).LC−MS C21H26F2N5O4の計算値[(M+H)+]450、実測値450.3。
実施例64
μHTS−TNKS−IWR2 TR−FRET結合アッセイ
(BD1536ウエルプレートにおける10μ/ウエル、一点)
試薬及び保存溶液
タンキラーゼ1(TNKS1):20mMトリスpH8、150mM NaCl、10%グリセロール及び0.5mM TCEP中184.3μM=5.2mg/mL His6−TNKS1、MW=28.2KDa(構築物:1088−1327、I266M)
あるいは、His6−TNKS1の代わりにHis6−タンキラーゼ2(構築物:934−1166)(His6−TNKS2)又はHis6−PARP1(全長)を用いることができる。
ビオチン−IWR2:DMSO中10mMビオチン−IWR2保存溶液、−20℃で保存。
陽性対照:DMSO中10mM XAV939、−20℃で保存
Eu−ストレプトアビジン:38.1μM(2.1mg/mL)Eu−SA(Bio#Eu−2212、ロット#N18001−BDHO2)
APC−抗His Ab:8.50μM SL−APC、8.26μM抗6His抗体−SureLight APC(Columia Bioscience、カタログ#D3−1711、ロット#N01010−AAH04)
アッセイプレート:BD1536ウエル、透明/黒色プレート(カタログ#353255)
NP−40:10%NP−40溶液(PIERCE、カタログ#28324、ロット#97101671)
μHTS−TNKS−IWR2 TR−FRET結合アッセイ
(BD1536ウエルプレートにおける10μ/ウエル、一点)
試薬及び保存溶液
タンキラーゼ1(TNKS1):20mMトリスpH8、150mM NaCl、10%グリセロール及び0.5mM TCEP中184.3μM=5.2mg/mL His6−TNKS1、MW=28.2KDa(構築物:1088−1327、I266M)
あるいは、His6−TNKS1の代わりにHis6−タンキラーゼ2(構築物:934−1166)(His6−TNKS2)又はHis6−PARP1(全長)を用いることができる。
ビオチン−IWR2:DMSO中10mMビオチン−IWR2保存溶液、−20℃で保存。
陽性対照:DMSO中10mM XAV939、−20℃で保存
Eu−ストレプトアビジン:38.1μM(2.1mg/mL)Eu−SA(Bio#Eu−2212、ロット#N18001−BDHO2)
APC−抗His Ab:8.50μM SL−APC、8.26μM抗6His抗体−SureLight APC(Columia Bioscience、カタログ#D3−1711、ロット#N01010−AAH04)
アッセイプレート:BD1536ウエル、透明/黒色プレート(カタログ#353255)
NP−40:10%NP−40溶液(PIERCE、カタログ#28324、ロット#97101671)
アッセイ緩衝液の調製
TNKS希釈用アッセイ緩衝液1a(AB1a):50mMトリス、pH7.4、100mM塩化ナトリウム溶液、1mM塩化マグネシウム溶液、1mM DL−ジチオトレイトール溶液、0.2mg/mLウシ胎児血清アルブミン溶液、0.025%NP−40
ビオチン−IWR2希釈用アッセイ緩衝液1b(AB1b):50mMトリス、pH7.4、100mM塩化ナトリウム溶液、1mM塩化マグネシウム溶液、1mM DL−ジチオトレイトール溶液、0.2mg/mLウシ胎児血清アルブミン溶液、0.05%NP−40
化合物希釈用アッセイ緩衝液1c(AB1c):50mMトリス、pH7.4、100mM塩化ナトリウム溶液、1mM塩化マグネシウム溶液、1mM DL−ジチオトレイトール溶液、0.2mg/mLウシ胎児血清アルブミン溶液
Eu/APC用アッセイ緩衝液2(AB2):50mMトリス、pH7.4、100mM塩化ナトリウム溶液、1mM塩化マグネシウム溶液、0.2mg/mLウシ胎児血清アルブミン溶液
TNKS希釈用アッセイ緩衝液1a(AB1a):50mMトリス、pH7.4、100mM塩化ナトリウム溶液、1mM塩化マグネシウム溶液、1mM DL−ジチオトレイトール溶液、0.2mg/mLウシ胎児血清アルブミン溶液、0.025%NP−40
ビオチン−IWR2希釈用アッセイ緩衝液1b(AB1b):50mMトリス、pH7.4、100mM塩化ナトリウム溶液、1mM塩化マグネシウム溶液、1mM DL−ジチオトレイトール溶液、0.2mg/mLウシ胎児血清アルブミン溶液、0.05%NP−40
化合物希釈用アッセイ緩衝液1c(AB1c):50mMトリス、pH7.4、100mM塩化ナトリウム溶液、1mM塩化マグネシウム溶液、1mM DL−ジチオトレイトール溶液、0.2mg/mLウシ胎児血清アルブミン溶液
Eu/APC用アッセイ緩衝液2(AB2):50mMトリス、pH7.4、100mM塩化ナトリウム溶液、1mM塩化マグネシウム溶液、0.2mg/mLウシ胎児血清アルブミン溶液
試薬保存溶液の調製
TOTL及びcpdウエル用のビオチニル化IWR2保存溶液(3.33×保存溶液):5%DMSO/AB1b緩衝液中200nMビオチン−IWR2を調製する
ブランクウエル保存溶液:5%DMSO/AB1b緩衝液を調製する
陽性対照ウエル保存溶液(3.33×保存溶液):200nMビオチン−IWR2/5%DMSO/AB1b緩衝液中200nM XAV939を調製する
TNKS1保存溶液(5×保存溶液):AB1a緩衝液中300nM TNKSを調製する
(あるいは、TNKS2又はPARP1保存溶液を用いる。)
Eu/APC保存溶液(5×保存溶液):AB2緩衝液中3.5nM Eu−SA/50nM APC−His6Abを調製する
TOTL及びcpdウエル用のビオチニル化IWR2保存溶液(3.33×保存溶液):5%DMSO/AB1b緩衝液中200nMビオチン−IWR2を調製する
ブランクウエル保存溶液:5%DMSO/AB1b緩衝液を調製する
陽性対照ウエル保存溶液(3.33×保存溶液):200nMビオチン−IWR2/5%DMSO/AB1b緩衝液中200nM XAV939を調製する
TNKS1保存溶液(5×保存溶液):AB1a緩衝液中300nM TNKSを調製する
(あるいは、TNKS2又はPARP1保存溶液を用いる。)
Eu/APC保存溶液(5×保存溶液):AB2緩衝液中3.5nM Eu−SA/50nM APC−His6Abを調製する
アッセイ手順
化合物の調製:
化合物プレートにおける各化合物ウエルに8.8%DMSO/AB1c緩衝液中74μMの化合物濃度に又は2μL DMSO対照(CONTROL)ウエル(ブランク(BLANK)、トータル(TOTAL)及び陽性(POSITIVE)ウエル)に25μL/ウエルの1.5%DMSO/AB1c緩衝液を加える。
3μL/ウエルの上記の溶液(溶液1、2、3)を空のアッセイプレート(BD1536ウエルプレート)に以下のように移す:
トータル(TOTL)及びcpdウエル: 溶液1(ビオチン−IWR2)
ブランク(BLNK)ウエル: 溶液2(ビオチン−IWR2不含有)
陽性対照(POSITIVE CONTROL)ウエル: 溶液3(ビオチン−IWR2+XAV939)
3μL/ウエルの上記の希釈化合物溶液又は化合物希釈緩衝液を上記のアッセイプレートに移す。
2μL/ウエルの300nM TNKS保存溶液(4)を上記のアッセイプレートにおけるすべてのウエルに加える。
アッセイプレートを2100rpmで2分間遠心分離する。
アッセイプレートを26℃で30分間インキュベートする。
アッセイプレートを2100rpmで2分間遠心分離する。
アッセイプレートを26℃で60分間インキュベートする。
時間分解蛍光モードで330nMの励起波長並びに615及び665nMの発光波長でアッセイプレートを直ちに読み取る。
化合物の調製:
化合物プレートにおける各化合物ウエルに8.8%DMSO/AB1c緩衝液中74μMの化合物濃度に又は2μL DMSO対照(CONTROL)ウエル(ブランク(BLANK)、トータル(TOTAL)及び陽性(POSITIVE)ウエル)に25μL/ウエルの1.5%DMSO/AB1c緩衝液を加える。
3μL/ウエルの上記の溶液(溶液1、2、3)を空のアッセイプレート(BD1536ウエルプレート)に以下のように移す:
トータル(TOTL)及びcpdウエル: 溶液1(ビオチン−IWR2)
ブランク(BLNK)ウエル: 溶液2(ビオチン−IWR2不含有)
陽性対照(POSITIVE CONTROL)ウエル: 溶液3(ビオチン−IWR2+XAV939)
3μL/ウエルの上記の希釈化合物溶液又は化合物希釈緩衝液を上記のアッセイプレートに移す。
2μL/ウエルの300nM TNKS保存溶液(4)を上記のアッセイプレートにおけるすべてのウエルに加える。
アッセイプレートを2100rpmで2分間遠心分離する。
アッセイプレートを26℃で30分間インキュベートする。
アッセイプレートを2100rpmで2分間遠心分離する。
アッセイプレートを26℃で60分間インキュベートする。
時間分解蛍光モードで330nMの励起波長並びに615及び665nMの発光波長でアッセイプレートを直ちに読み取る。
最終アッセイ条件
ビオチン−IWR2:60nM
TNKS:60nM
Eu−SA:0.7nM
APC−His Ab:10nM
XAV939(陽性対照):〜70%阻害で60nM
一般的ライブラリー化合物:4%DMSO中22.23μM
ビオチン−IWR2:60nM
TNKS:60nM
Eu−SA:0.7nM
APC−His Ab:10nM
XAV939(陽性対照):〜70%阻害で60nM
一般的ライブラリー化合物:4%DMSO中22.23μM
実施例65
TNKS1 NAMアッセイ
タンキラーゼ1のNADアーゼ活性は、液体クロマトグラフィー質量分析を用いて放出されたニコチンアミドを定量することにより測定した。様々な濃度の実験用化合物を、25nM組み換えタンキラーゼ1、1mM NAD+、5μM d4−ニコチンアミド内部標準、2%DMSO、50mMトリスpH7.5、5mM CaCl2及び0.01%Triton X−100を含む10μL反応器中で室温で1時間インキュベートした。2μLの反応混合物を98μLの0.05%ギ酸と混合することにより、反応を停止させた。1μLの失活反応物を、1mMギ酸アンモニウムとあらかじめ平衡化させた逆相BEH−Phenylカラム(Waters)上に加え、80%アセトニトリルまでの直線勾配で溶出した。化合物のIC50を4パラメーター曲線適合によって決定した。
TNKS1 NAMアッセイ
タンキラーゼ1のNADアーゼ活性は、液体クロマトグラフィー質量分析を用いて放出されたニコチンアミドを定量することにより測定した。様々な濃度の実験用化合物を、25nM組み換えタンキラーゼ1、1mM NAD+、5μM d4−ニコチンアミド内部標準、2%DMSO、50mMトリスpH7.5、5mM CaCl2及び0.01%Triton X−100を含む10μL反応器中で室温で1時間インキュベートした。2μLの反応混合物を98μLの0.05%ギ酸と混合することにより、反応を停止させた。1μLの失活反応物を、1mMギ酸アンモニウムとあらかじめ平衡化させた逆相BEH−Phenylカラム(Waters)上に加え、80%アセトニトリルまでの直線勾配で溶出した。化合物のIC50を4パラメーター曲線適合によって決定した。
アッセイに関する代表的な化合物データを下の表Iに示す。値は、μM単位である。
それらの特定の形態で若しくは開示した機能を果たすための手段により表した、前記の説明又は以下の特許請求の範囲で開示した特徴、又は開示した結果を得るための方法(method又はprocess)は、それらの多様な形態で本発明を実現するために、適宜、別個に、又はそのような特徴の任意の組合せで利用することができる。
上記の発明は、明瞭及び理解の目的のために、例示及び実施例によりある程度詳細に記述した。変更及び修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内で行うことができることは、当業者に明らかである。したがって、上記の説明は、例示的なものであって、限定的なものではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定すべきではなく、以下の添付の特許請求の範囲並びにそのような特許請求の範囲が付与される等価物の全範囲を参照して決定すべきである。
本明細書で言及した特許、公開願書及び科学文献は、当業者の知識を確立するものであり、あたかもそれぞれが出典明示により援用されることが具体的且つ個別に示されたのと同じ程度にそれらの全体として出典明示により援用される。本明細書で引用した参考文献と本明細書の特定の教示との間の不一致は、後者を優先して解消するものとする。同様に、語又は句の当技術分野で理解されている定義と本明細書で具体的に特に教示する語又は句の定義との間の不一致は、後者を優先して解消するものとする。
Claims (25)
- 以下の式(I)
の化合物
[式中、
Q及びXは、出現するごとに独立にN又はCHであり、
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2は、
であり、
あるいはR2は、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであり、
Yは、CR4R5、NR4又は−O−からなる群から選択され、R5は、水素、C1−6アルキルであり、
R4は、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ、(iv)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(v)C1−6ヒドロキシアルキル及び(vi)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R3は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、置換アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、ハロゲン、CN、トリフルオロメチル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、CONR4bR4cからなる群から選択され、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR3aであり、R3aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iv)C1−6ヒドロキシアルキル及び(v)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される]又はその薬学的に許容される塩。 - 以下の式(I)
の請求項1に記載の化合物
[式中、
Q及びXは、出現するごとに独立にN又はCHであり、
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2は、
であり、
Yは、CR4R5、NR4又は−O−からなる群から選択され、R5は、水素、C1−6アルキルであり、
R4は、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iv)C1−6ヒドロキシアルキル及び(v)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R6は、ハロゲン又は水素であり、
R3は、水素、C1−6アルキル、置換アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、ハロゲン、CN、トリフルオロメチル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、CONR4bR4cからなる群から選択され、R4b及びR4cは、出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR3aであり、R3aは、(i)水素、(ii)C1−6アルキル、(iii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iv)C1−6ヒドロキシアルキル及び(v)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される]又はその薬学的に許容される塩。 - Q及びXが出現するごとに独立にN又はCHであり、
R1が水素、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2が
であり、
あるいはR2が2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであり、
YがCR4R5、NR4又は−O−からなる群から選択され、R5が水素、C1−6アルキルであり、
R4がC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールがハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cが出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aがC1−3アルコキシであり、
R3が水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル及びCNからなる群から選択される、
請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R1が水素又はアルキルから選択され、
R2が
であり、
R4がフェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールがハロゲン、CN、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、CONR4bR4cからなる群から独立に選択される1個から3個の置換基により置換されていてもよく、R4b及びR4cが出現するごとに独立に水素又はC1−3アルキル及びOR4aであり、R4aが(i)C1−6アルキル、(ii)C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(iii)C1−6ヒドロキシアルキル及び(iv)C1−6ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される、
請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。 - QがNである、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。
- R1がC1−6アルキルである、請求項1から5の何れか一項に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- R2が
である、請求項1から7の何れか一項に記載の化合物。 - YがNR4である、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物。
- R4がシアノ、ハロゲン、ハロゲン−C1−6アルキル又はC1−6アルキル−O2S−により置換されていてもよい、フェニルである、請求項1から9の何れか一項に記載の化合物。
- R4がハロゲン又はハロゲン−C1−6アルキルにより置換されていてもよい、ピリジニルである、請求項1から9の何れか一項に記載の化合物。
- 7−メチル−2−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸エチルエステル、
2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−[4−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(3,5−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル、
4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−カルボニトリル及び
7−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
からなる群から選択される、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。 - 7−メチル−2−モルホリン−4−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルアゼチジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(3−フェニルピロリジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(3−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル、
2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
3−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル及び
4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。 - 7−メチル−2−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−[4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ブタ−3−エニル−2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチノニトリル、
2−[(1S,4S)−5−(3−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン及び
2−[4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
からなる群から選択される、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。 - 6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
1−エチル−6−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(6−エトキシピリジン−3−イル)−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−ピリジン−3−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゾニトリル、
7−メチル−2−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
1−エチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン及び
1−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
からなる群から選択される、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。 - 2−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ブタ−3−エニル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−エチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−プロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−アリル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−(3,4−ジヒドロキシブチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
N−エチル−4−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド、
7−メチル−2−ピラゾール−1−イル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(3−メチル−3−フェニルアゼチジン−1−イル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−ヒドロキシメチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン及び
7−メチル−2−フェニル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
からなる群から選択される、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。 - 2−[4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル]−7−(2−ヒドロキシエチル)−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンである、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。
- 治療上有効な物質として使用するための請求項1から17の何れか一項に記載の式Iの化合物。
- タンキラーゼ1又はタンキラーゼ2のいずれか又は両方を請求項1から17の何れか一項に記載の化合物と接触させることによりタンキラーゼ1及び/又はタンキラーゼ2を阻害する方法。
- 治療上有効量の請求項1から17の何れか一項に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することによりがんを治療する方法。
- がんが結腸直腸がんである、請求項20に記載の方法。
- がん、特に結腸直腸がんの治療のための医薬の調製のための請求項1から17の何れか一項に記載の化合物の使用。
- がん、特に結腸直腸がんの治療的及び/又は予防的処置のための治療上有効な物質として使用するための請求項1から17の何れか一項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1から17の何れか一項に記載の化合物及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物。
- 上文に記載した発明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261656650P | 2012-06-07 | 2012-06-07 | |
US61/656,650 | 2012-06-07 | ||
PCT/EP2013/061525 WO2013182580A1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-05 | Pyrrolopyrimidone and pyrrolopyridone inhibitors of tankyrase |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015522557A true JP2015522557A (ja) | 2015-08-06 |
Family
ID=48628628
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015515503A Pending JP2015522557A (ja) | 2012-06-07 | 2013-06-05 | タンキラーゼのピロロピリミドン及びピロロピリドン阻害剤 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8722661B2 (ja) |
EP (1) | EP2858995A1 (ja) |
JP (1) | JP2015522557A (ja) |
KR (1) | KR20150005711A (ja) |
CN (1) | CN104350056A (ja) |
AR (1) | AR091271A1 (ja) |
BR (1) | BR112014030416A2 (ja) |
CA (1) | CA2873723A1 (ja) |
HK (1) | HK1202112A1 (ja) |
MX (1) | MX2014014832A (ja) |
RU (1) | RU2014151004A (ja) |
TW (1) | TW201402576A (ja) |
WO (1) | WO2013182580A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015520205A (ja) * | 2012-06-20 | 2015-07-16 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | タンキラーゼのピロロピラゾン阻害剤 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN2014MN01875A (ja) | 2012-03-07 | 2015-07-03 | Cancer Res Inst Royal | |
ES2666729T3 (es) | 2013-09-11 | 2018-05-07 | Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) | Compuestos de isoquinolin-1-ona 3-aril-5-sustituida y su uso terapéutico |
KR101921486B1 (ko) | 2014-04-10 | 2018-11-26 | 후베이 바이오-파마슈티컬 인더스트리얼 테크놀로지컬 인스티튜트 인크. | PARP억제제인 4H-피라졸로[1,5-a]벤즈이미다졸 화합물의 아날로그 |
KR101739003B1 (ko) * | 2014-07-11 | 2017-05-23 | 에스티팜 주식회사 | 신규한 트리아졸로피리미디논 또는 트리아졸로피리디논 유도체, 및 이들의 용도 |
WO2016006975A2 (en) * | 2014-07-11 | 2016-01-14 | St Pharm Co., Ltd. | Novel imidazotriazinone or imidazopyrazinone derivatives, and use thereof |
KR20160007347A (ko) | 2014-07-11 | 2016-01-20 | 에스티팜 주식회사 | 신규한 이미다조트리아지논 또는 이미다조피라지논 유도체, 및 이들의 용도 |
WO2016006974A2 (en) * | 2014-07-11 | 2016-01-14 | St Pharm Co., Ltd. | Novel triazolopyrimidinone or triazolopyridinone derivatives, and use thereof |
US10722484B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-07-28 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
CN107286169B (zh) * | 2016-04-05 | 2020-11-24 | 北京四环制药有限公司 | 端锚聚合酶抑制剂 |
US11414429B2 (en) | 2016-06-30 | 2022-08-16 | Riken | Compound or pharmaceutically acceptable salt thereof |
WO2018166855A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Basf Se | Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles |
US11566017B2 (en) | 2017-12-27 | 2023-01-31 | Riken | Dihydroquinazolinone compound or pharmacologically acceptable salt, and cell growth inhibitor |
WO2019131794A1 (ja) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 公益財団法人がん研究会 | 抗がん剤 |
CA3239086A1 (en) * | 2021-12-01 | 2023-06-08 | St Pharm Co., Ltd. | Method for preparing triazolopyrimidinone derivative |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6200980B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives |
JP2002516861A (ja) * | 1998-06-02 | 2002-06-11 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | ピロロ[2,3d]ピリミジン組成物およびその使用 |
WO2002094790A1 (fr) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Mitsubishi Pharma Corporation | Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale |
JP2003519232A (ja) * | 2000-01-07 | 2003-06-17 | ウニフェルジテーレ・インステリング・アントウェルペン | プリン誘導体、その製造法およびその使用 |
JP2008500944A (ja) * | 2003-06-06 | 2008-01-17 | 天津天士力集団有限公司 | 2−置換フェニル−5,7−ジアルキル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体、その製法およびその医薬用途 |
JP2008504349A (ja) * | 2004-06-30 | 2008-02-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Parp阻害剤としてのキナゾリンジオン誘導体 |
WO2009153261A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | HYDROXYPHENYL-SUBSTITUTED PYRROLO[2,3d]PYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESSES AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
WO2010080415A2 (en) * | 2008-12-19 | 2010-07-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Substituted afpo (6-aryl-4h-furo[3,2-c]pyran-4-one) derivatives as anti-cancer agents |
JP2011509279A (ja) * | 2008-01-11 | 2011-03-24 | ノバルティス アーゲー | ピロロピリミジン類およびピロロピリジン類 |
WO2011082337A1 (en) * | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Galenea Corp. | Therapeutic compounds and related methods of use |
JP2015518870A (ja) * | 2012-06-07 | 2015-07-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ピラゾロピリミドン及びタンキラーゼのピラゾロピリドン阻害剤 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6878716B1 (en) * | 1998-06-02 | 2005-04-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof |
AU784878B2 (en) * | 1999-12-02 | 2006-07-13 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 A2A and A3 receptors and uses thereof |
YU42703A (sh) * | 2000-12-01 | 2006-03-03 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja specifična za dobijanje adenozinske a1,a2a i a3 receptore i njihove primene |
NZ546477A (en) | 2006-04-07 | 2009-04-30 | Auckland Uniservices Ltd | 4-Alkylamino-2-(heterocyclic)quinazolines and their use in cancer therapy |
WO2010011620A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-28 | Wyeth | 4-phenoxy-6-aryl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and n-aryl-6-aryl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses |
KR20110071098A (ko) | 2008-09-30 | 2011-06-28 | 아스트라제네카 아베 | 복소환 jak 키나제 억제제 |
WO2010066629A2 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel azaindoles |
-
2013
- 2013-06-05 MX MX2014014832A patent/MX2014014832A/es unknown
- 2013-06-05 JP JP2015515503A patent/JP2015522557A/ja active Pending
- 2013-06-05 BR BR112014030416A patent/BR112014030416A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-06-05 CA CA2873723A patent/CA2873723A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-05 WO PCT/EP2013/061525 patent/WO2013182580A1/en active Application Filing
- 2013-06-05 RU RU2014151004A patent/RU2014151004A/ru unknown
- 2013-06-05 EP EP13729285.0A patent/EP2858995A1/en not_active Withdrawn
- 2013-06-05 AR ARP130101978 patent/AR091271A1/es unknown
- 2013-06-05 KR KR1020147034216A patent/KR20150005711A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-06-05 CN CN201380028055.7A patent/CN104350056A/zh active Pending
- 2013-06-06 US US13/911,601 patent/US8722661B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-06 TW TW102120184A patent/TW201402576A/zh unknown
-
2015
- 2015-03-11 HK HK15102491.3A patent/HK1202112A1/xx unknown
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6200980B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives |
JP2002516861A (ja) * | 1998-06-02 | 2002-06-11 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | ピロロ[2,3d]ピリミジン組成物およびその使用 |
JP2003519232A (ja) * | 2000-01-07 | 2003-06-17 | ウニフェルジテーレ・インステリング・アントウェルペン | プリン誘導体、その製造法およびその使用 |
WO2002094790A1 (fr) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Mitsubishi Pharma Corporation | Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale |
JP2008500944A (ja) * | 2003-06-06 | 2008-01-17 | 天津天士力集団有限公司 | 2−置換フェニル−5,7−ジアルキル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体、その製法およびその医薬用途 |
JP2008504349A (ja) * | 2004-06-30 | 2008-02-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Parp阻害剤としてのキナゾリンジオン誘導体 |
JP2011509279A (ja) * | 2008-01-11 | 2011-03-24 | ノバルティス アーゲー | ピロロピリミジン類およびピロロピリジン類 |
WO2009153261A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | HYDROXYPHENYL-SUBSTITUTED PYRROLO[2,3d]PYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESSES AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
WO2010080415A2 (en) * | 2008-12-19 | 2010-07-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Substituted afpo (6-aryl-4h-furo[3,2-c]pyran-4-one) derivatives as anti-cancer agents |
WO2011082337A1 (en) * | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Galenea Corp. | Therapeutic compounds and related methods of use |
JP2015518870A (ja) * | 2012-06-07 | 2015-07-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ピラゾロピリミドン及びタンキラーゼのピラゾロピリドン阻害剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NATURE, vol. 461, JPN6015052769, 2009, pages 614 - 620, ISSN: 0003228220 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015520205A (ja) * | 2012-06-20 | 2015-07-16 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | タンキラーゼのピロロピラゾン阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20130331375A1 (en) | 2013-12-12 |
TW201402576A (zh) | 2014-01-16 |
AR091271A1 (es) | 2015-01-21 |
HK1202112A1 (en) | 2015-09-18 |
US8722661B2 (en) | 2014-05-13 |
BR112014030416A2 (pt) | 2017-06-27 |
CN104350056A (zh) | 2015-02-11 |
MX2014014832A (es) | 2015-02-12 |
RU2014151004A (ru) | 2016-08-10 |
KR20150005711A (ko) | 2015-01-14 |
EP2858995A1 (en) | 2015-04-15 |
CA2873723A1 (en) | 2013-12-12 |
WO2013182580A1 (en) | 2013-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2015522557A (ja) | タンキラーゼのピロロピリミドン及びピロロピリドン阻害剤 | |
US8841299B2 (en) | Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrazines as tankyrase inhibitors | |
AU2011288876B2 (en) | Phthalazinone ketone derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof | |
KR101828187B1 (ko) | 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그 염 | |
JP2022534765A (ja) | 窒素含有複素環系誘導物レギュレーター、その製造方法及び使用 | |
JP5961628B2 (ja) | FAK/Pyk2阻害剤である2,4−ジアミノ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3]ピリミジン誘導体 | |
JP6564406B2 (ja) | カゼインキナーゼ1デルタ/イプシロン阻害剤としてのイミダゾ−ピリダジン誘導体 | |
JP7093306B2 (ja) | PDE1阻害剤としての1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン | |
AU2011344270A1 (en) | Substituted 6,6-fused nitrogenous heterocyclic compounds and uses thereof | |
AU2005289644A1 (en) | Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases | |
KR101447789B1 (ko) | N-7 치환된 퓨린 및 피라졸로피리미딘 화합물, 조성물 및 사용 방법 | |
KR20100138991A (ko) | 1-헤테로사이클릴-1,5-디하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 유도체 및 pde9a 조절인자로서의 이의 용도 | |
EA022753B1 (ru) | Имидазотиадиазолы для применения в качестве ингибиторов киназ | |
TWI707855B (zh) | 咪唑并嗒類化合物及其用途 | |
CN114423756A (zh) | 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用 | |
EP3256450B1 (en) | Substituted pyrazole compounds as ror-gamma-t inhibitors and uses thereof | |
CN109721600B (zh) | 一类含氮稠环化合物及其制备方法和用途 | |
AU2018237123A1 (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
EP4327877A2 (en) | Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy | |
JP2024516317A (ja) | Shp2リン酸化酵素阻害剤の調製と応用 | |
AU2014284013B2 (en) | Five-membered heterocyclic pyridine compounds and preparation method and use thereof | |
JP2012512852A (ja) | 6−シクロアミノ−2−チエニル−3−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]−ピリダジンおよび6−シクロアミノ−2−フラニル−3−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]−ピリダジンの誘導体、その調製ならびに治療的用途 | |
KR20190085112A (ko) | Gsk-3 억제제 | |
WO2020212697A1 (en) | Inhibitor compounds | |
JP6522502B2 (ja) | Wntシグナル阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20151119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160105 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160802 |