KR20230088419A - Gaba a형 수용체 조절자로서의 2-옥소-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드 유도체 - Google Patents

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알레산드로 마차카니
마이클 파라도프스키
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00253

상기 식에서, X1, L1, R1, R2, R3, R4, 고리 A, n 및 p는 본원에 기재되는 바와 같다. 본 발명의 화합물은 α2- 및/또는 α3-서브유닛-5 함유 GABAA 수용체에 대한 친화성을 갖는다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조, 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 예를 들어 불안 장애를 포함하는 α2- 및/또는 α3-GABAA 수용체와 관련된 질병 및 장애의 치료를 위한 약제로서의 이들의 용도를 추가로 제공한다.

Description

GABA A형 수용체 조절자로서의 2-옥소-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드 유도체
본 발명은 γ-아미노부티르산(GABA) A형 수용체(GABAAR) 조절자인 화합물, 특히 α1-서브유닛 함유 GABAAR보다 α2- 및/또는 α3-서브유닛 함유 GABAAR을 선택적으로 활성화시키는 화합물, 이의 제조, 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 불안 장애, 통증, 간질, 소양증 및 물질 남용 질환의 치료 및/또는 예방을 포함하는, α2- 및/또는 α3-서브유닛 함유 GABAAR과 관련된 질병 및 의학적 질환의 치료에 유용하다.
감마-아미노부티르산(GABA)은 포유류 뇌의 주요 억제성 신경전달물질이다. GABAC 수용체를 포함하는 서브유닛이 더 넓은 19-구성원 GABAA 수용체 단백질 패밀리 내에 속하지만, GABAA, GABAB 및 GABAC로 지칭되는 3가지 주요 유형의 GABA 수용체가 약리학적으로 확인되었다. GABAA 수용체를 표적화하는 화합물은 항불안제, 간질제, 수면제, 마취제, 항경련제, 항소양제, 진통제, 근이완제 및 인지 및 물질 남용 조절 효과를 포함하는 다양한 약리학을 나타낸다.
GABAA 수용체는 이종오량체 리간드 개폐형 클로라이드 채널이고, 이의 활성화는 시냅스 접합부를 가로지르는 클로라이드 음이온의 유동을 조절하여 뉴런이 활동 전위를 자극(fire)할 확률을 감소시키는 막 전위의 과분극을 초래한다. 이들은 리간드 개폐형 이온 채널의 Cys-루프(loop) 수퍼패밀리의 구성원이고 Cys-루프 수퍼패밀리 내에서 보존되는 큰 N-말단 도메인 내에 13-잔기 다이설파이드 루프를 함유한다. GABAA 패밀리는 19개의 구성원(α1 내지 α6, β1 내지 β3, γ1 내지 γ3, δ, ε, θ, π 및 ρ1 내지 ρ3)을 포함하며, 가장 풍부한 형태는 α, β 및 γ 서브유닛을 2:2:1의 화학양론으로 포함한다(문헌[Alexander, S. P. et al. The concise guide to pharmacology 2017/18: Ligand-Gated Ion Channels. Br. J. Pharmacol. 2017, 174 (S1), S130-S159]). 오쏘스테릭 리간드(GABA)에 대한 결합 부위는 α 및 β 서브유닛의 경계면에서 발견되고, 벤조다이아제핀(BZ)에 대한 결합 부위는 α 서브유닛 중 하나와 γ 서브유닛 사이에 형성된다(여기서 α 서브유닛은 α1, α2, α3 또는 α5이고 γ 서브유닛은 γ2임).
BZ 부위에서 결합하는 화합물은 GABA 유도 클로라이드 전류를 증가시킬 수 있거나(양성 조절자), GABA 유도 클로라이드 전류를 감소시킬 수 있거나(음성 조절자), 화합물이 GABA 유도 클로라이드 전류의 조절 없이 알로스테릭 부위에서 결합하는 경우 중성일 수 있다.
GABAA 수용체 활성을 조절하기 위해 현재 이용가능한 약물은 벤조다이아제핀, 예컨대 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 디아제팜(diazepam) 및 후속 유사체(로라제팜(lorazepam), 트라이아졸람(triazolam)), 및 동일한 인식 부위에서 결합하는 다른 비-벤조다이아제핀(예를 들어 졸피뎀(zolpidem), 이미다조피리딘 유도체)을 포함한다. 이들 약물은 GABAAR Cl- 전도도를 명확하게 향상시키고 범불안 장애(GAD), 운동 장애, 간질, 근육 경련, 발작, 정신병 및 기분 장애를 포함하는 많은 장애의 치료에서 벤조다이아제핀의 효능에 관여한다. 그러나, 항불안제로 사용 시, 벤조다이아제핀은 통상적으로 또한 몇몇 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 진정, 조화운동불능, 운동실조, 알코올의 강화작용, 정신 혼동을 나타내고, 이는 만성 투여에 대한 내성 및 의존성을 유도한다. 이러한 모든 부작용은 일상 생활을 수행하는 개체의 능력을 방해할 수 있고, 따라서 벤조다이아제핀은 만성 장애를 치료하는 데 최적이 아니다. 그러나, 한 임상 환경에서의 벤조다이아제핀의 부작용은 또 다른 임상 환경에서는 실제로 유익할 수 있으므로, 벤조다이아제핀을 수면제로서 사용하거나 예를 들어 내시경술 전에 예비 투약을 위해 사용하는 경우 진정 및 근이완 효과가 유용하다는 것은 언급할 가치가 있다.
따라서, 현재 이용가능한 GABAA 조절자, 예컨대 벤조다이아제핀과 관련된 부작용이 감소된 신규한 비-진정성 항불안제 화합물을 개발해야 하는 중요하고 충족되지 않은 필요성이 여전히 존재한다. 마우스에서 α-서브유닛 녹아웃(knock-out) 및 점돌연변이를 사용한 분자 유전학 연구는 α1-GABAAR이 벤조다이아제핀의 부작용, 특히 진정을 매개하는 반면에, α2- 및/또는 α3-GABAAR은 불안해소와 관련되는 한편, α5-GABAAR은 인지 과정 및 학습에서 역할을 한다는 일반적 개념으로 이어졌다(문헌[Rudolph, U.;
Figure pct00001
, H. GABA-Based Therapeutic Approaches: GABAA Receptor Subtype Functions. Curr. Opin. Pharmacol. 2006, 6 (1), 18-23]).
WO2007/073283 및 WO2011/021979는 GABAAR 조절자로서 유용한 것으로 언급된 특정 신놀린 화합물을 개시한다.
벤조다이아제핀에 비해 부작용 문제(side effect liability)(예를 들어 진정 또는 최면)가 감소된 화합물이 필요하다. 또한, α2- 및/또는 α3-GABAA 수용체에 대해 높은 친화성 및/또는 높은 기능적 효능을 갖는 한편, 진정과 관련이 있는 것으로 공지된 다른 α 서브유닛, 특히 α1-서브유닛 함유 GABAA 수용체에서는 낮은 효능을 갖는 화합물이 필요하다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
고리 A는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬-로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, =O, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -OR5, -S(O)xR5, -NRa1R5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)OR5, -NRa1C(O)R5, -C(O)NRa1R5, -NRa1C(O)OR5, -OC(O)NR5Ra1, -NRa1SO2R5, -SO2NRa1R5 및 -L2-Q2로부터 선택되며,
상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 할로, -CN, -ORa2, -S(O)xRa2 및 -NRa2Rb2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나,
고리 A에서 동일하거나 인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R3 기는 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 스피로 또는 접합 고리를 형성하며, 상기 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭은 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬은 할로, -CN, -ORa3, -S(O)xRa3 및 -NRa3Rb3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
L2는 결합이거나 *-[CR6R7]a-NR8-, *-NR8-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-O-, *-O-[CR6R7]a-, *-C(O)-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-C(O)-, *-S(O)x-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-S(O)x- 및 -[CR6R7]a-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타내고,
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R6 및 R7은 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
a는 0 내지 4이고,
R8은 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
Q2는 C3-6 사이클로알킬, 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5- 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택되며,
상기 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환되며,
상기 C6-10 아릴 및 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환되고;
L1은 결합이거나 O 및 NH로부터 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 -L3-Q3으로부터 선택되며,
상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 할로, -CN, =O, -ORa8, -S(O)xRa8 및 -NRa8Rb8로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
L3은 결합 또는 -[CR11R12]b-이고,
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R11 및 R12는 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
b는 1 내지 4이고,
Q3은 C3-6 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며,
상기 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R13에 의해 선택적으로 치환되며,
상기 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R14에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R9 및 R13은 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORa4, -S(O)2Ra4, -NRa4Rb4, -C(O)Ra4, -OC(O)Ra4, -C(O)ORa4, -NRa4C(O)Rb4, -C(O)NRa4Rb4, -NRa4C(O)ORb4, -OC(O)NRa4Rb4, -NRa4SO2Rb4 및 -SO2NRa4Rb4로부터 선택되며;
상기 C1-4 알킬은 할로, -CN, -ORa5, -NRa5Rb5 및 -SO2Ra5로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R10 및 R14는 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORa6, -S(O)2Ra6, -NRa6Rb6, -C(O)Ra6, -OC(O)Ra6, -C(O)ORa6, -NRa6C(O)Rb6, -C(O)NRa6Rb6, -NRa6C(O)ORb6, -OC(O)NRa6Rb6, -NRa6SO2Rb6 및 -SO2NRa6Rb6으로부터 선택되며;
상기 C1-4 알킬은 할로, -CN, -ORa7, -NRa7Rb7 및 -SO2Ra7로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra1, Ra2, Rb2, Ra3, Rb3, Ra4, Rb4, Ra5, Rb5, Ra6, Rb6, Ra7, Rb7, Ra8 및 Rb8은 각각의 경우 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나,
치환기 내 임의의 -NRa1R5, -NRa2Rb2, -NRa3Rb3, -NRa4Rb4, -NRa5Rb5, -NRa6Rb6, -NRa7Rb7 또는 -NRa8Rb8은 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 상기 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
x는 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또한, 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 α2- 및/또는 α3-GABAAR에 의해 매개된 질병 또는 의학적 질환의 치료에서 사용하기 위한 것이다.
또한, α2- 및/또는 α3-GABAAR에 의해 매개된 질병 또는 의학적 질환을, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 불안 장애, 기분 장애, 통증, 신경변성 장애, 신경발달 장애, 인지 장애 및 정신 장애로부터 선택된 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
특정 구현예에서, 기분 장애, 통증, 신경변성 장애, 신경발달 장애, 인지 장애 및 정신 장애로부터 선택된 장애와 관련된 불안 또는 동요(agitation)의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예는 첨부된 도면을 참고로 하기에 추가로 설명된다:
도 1은 실시예 17의 화합물에 의한 래트 뇌 벤조다이아제핀 결합 부위의 점유를 보여준다. 0.1 내지 10 mg/kg(p.o.) 범위의 화합물 용량의 경우, 래트 뇌 벤조다이아제핀 결합 부위의 점유(즉 생체내 [3H]플루마제닐(flumazenil) 결합의 억제)는 용량 의존적이었으며, 10 mg/kg의 용량은 뇌 GABAA 수용체를 완전히 점유하는 것으로 추정되었다(101 ± 0.5%, 평균 ± SEM, n = 6 래트).
도 2는 래트 고가식 십자 미로(elevated plus maze) 검정에서 실시예 17의 화합물의 항불안-유사 효과를 보여준다. 실시예 17 처리된 래트(1, 3 및 10 mg/kg p.o.)가 개방형 아암(open arm)에서 소비한 시간 퍼센트는 비히클(0.5% 메틸셀룰로스/0.1% Tween 80) 처리된 래트보다 유의하게 높다(n = 13 내지 15/군, 평균 ± SEM). 클로르디아제폭사이드(CDP; 5 mg/kg i.p.)를 기준으로 사용하였다. **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001 군 간 차이(1-원 ANOVA에 이은 사후 Dunnett's).
도 3은 실시예 40의 화합물에 의한 래트 뇌 벤조다이아제핀 결합 부위의 점유를 보여준다. 0.1 내지 10 mg/kg(p.o.) 범위의 화합물 용량의 경우, 래트 뇌 벤조다이아제핀 결합 부위의 점유(즉 생체내 [3H]플루마제닐 결합의 억제)는 용량 의존적이었으며, 1 mg/kg의 용량은 뇌 GABAA 수용체를 97.3 ± 2.0%(평균 ± SEM, n = 7 래트)로 점유하는 것으로 추정되었다.
도 4는 래트 고가식 십자 미로 검정에서 실시예 40의 화합물의 항불안-유사 효과를 보여준다. 실시예 40 처리된 래트(0.3, 1 및 3 mg/kg p.o.)가 개방형 아암에서 소비한 시간 퍼센트는 비히클(0.5% 메틸셀룰로스/0.1% Tween 80) 처리된 래트보다 유의하게 높다(n = 13 내지 15/군, 평균 ± SEM). 클로르디아제폭사이드(CDP; 5 mg/kg i.p.)를 기준으로 사용하였다. **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001 군 간 차이(1-원 ANOVA에 이은 사후 Dunnett's).
도 5는 실시예 18의 화합물에 의한 래트 뇌 벤조다이아제핀 결합 부위의 점유를 보여준다. 0.3 내지 10 mg/kg(p.o.) 범위의 화합물 용량의 경우, 래트 뇌 벤조다이아제핀 결합 부위의 점유(즉 생체내 [3H]플루마제닐 결합의 억제)는 용량 의존적이었다.
도 6은 래트 고가식 십자 미로 검정에서 실시예 18의 화합물의 항불안-유사 효과를 보여준다. 실시예 18 처리된 래트(1 및 3 mg/kg p.o.)가 개방형 아암에서 소비한 시간 퍼센트는 비히클(0.5% 메틸셀룰로스/0.1% Tween 80) 처리된 래트보다 유의하게 높다(n = 13 내지 15/군, 평균 ± SEM). 클로르디아제폭사이드(CDP; 5 mg/kg i.p.)를 기준으로 사용하였다. **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001 군 간 차이(1-원 ANOVA에 이은 사후 Dunnett's).
정의
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖는다.
본원에서 "본 발명의 화합물"에 대한 참조는 화학식 I 내지 XXVIII의 화합물, 화합물 목록 1로부터 선택된 화합물 또는 임의의 실시예에 기재된 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염을 포함하는 본원에 개시된 임의의 화합물에 대한 참조이다.
"α2-GABAAR"에 대한 참조는 적어도 하나의 α2 서브유닛, 예를 들어 1 또는 2개의 α2 서브유닛을 포함하는 GABAAR을 지칭한다.
"α3-GABAAR"에 대한 참조는 적어도 하나의 α3 서브유닛, 예를 들어 1 또는 2개의 α3 서브유닛을 포함하는 GABAAR을 지칭한다.
용어 "양성 알로스테릭 조절제" 또는 "PAM"은, GABAAR 상의 알로스테릭 부위에서 작용하고 내인성 리간드(GABA)에 대한 수용체의 반응성을 간접적으로 증가시키는 제제를 지칭한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 임의의 객관적 또는 주관적 매개변수, 예컨대 완해; 관해; 증상의 약화 또는 환자가 상해, 병상 또는 질환을 더 견딜 수 있게 함; 퇴행 또는 쇠퇴 속도를 늦춤; 질병 또는 질환의 진행의 변경, 퇴행의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만듦; 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙을 개선함을 포함하는, 상해, 질병, 병상 또는 질환의 치료 또는 개선에 있어서 임의의 유익한 효과를 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신과 검사 및/또는 정신 감정의 결과를 포함하는 객관적 또는 주관적 매개변수를 기반으로 할 수 있다. 용어 "치료하는" 및 이의 활용형은 상해, 병상, 질환 또는 질병의 예방(즉 예방(prophylaxis 또는 prevention))을 포함한다. 예를 들어, 용어 "치료하는" 및 이의 활용형은 α2- 및/또는 α3-GABAAR과 관련된 병상, 질환 또는 질병의 예방(예를 들어 불안 장애의 증상 또는 효과의 감소 또는 예방)을 포함한다.
질병과 관련된 GABAAR의 맥락에서 용어 "관련된" 또는 "~와 관련된", "관여하는" 또는 "~의해 매개된"은 질병이 (전체적으로 또는 부분적으로) GABAA 수용체, 또는 수용체 활성 또는 기능에 의해 야기되거나 질병의 증상이 (전체적으로 또는 부분적으로) GABAA 수용체 또는 수용체 활성 또는 기능에 의해 야기됨을 의미한다. 예를 들어, α2- 및/또는 α3-GABAAR 경로 활성과 관련된 질병 또는 질환의 증상은 α2-GABAAR 및/또는 α3-GABAAR 단백질 경로의 활성 수준의 감소로부터 (전체적으로 또는 부분적으로) 초래된 증상일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 질병과 관련된 것으로 기재된 것은, 원인 물질인 경우, 질병의 치료를 위한 표적이 될 수 있다. 예를 들어, α2 및/또는 α3-GABAAR 활성의 수준의 감소와 관련된 질병은 α2- 및/또는 α3-GABAAR의 활성 수준을 증가시키는 데 효과적인 제제(예를 들어 본원에 기재된 화합물)로 치료할 수 있다.
"유효량"은 언급된 목적을 달성하기에 충분한 양이다. 예를 들어, 투여 효과를 달성하거나 질병을 치료하거나 효소 활성을 감소시키거나 효소 활성을 증가시키거나 수용체 신호 전달을 감소시키거나 수용체 신호 전달을 증가시키거나 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 질병 변경 효과를 제공(즉 질병의 기저 병태생리를 변경)하기에 충분한 양이다. "유효량"의 예는 질병의 증상 또는 증상들의 치료, 예방 또는 감소에 기여하거나 질병의 진행을 변경하기에 충분한 양이며, 이는 "치료적 유효량"으로도 지칭될 수 있다. 증상 또는 증상들의 "감소"는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 약물의 "예방적 유효량"은 대상체에게 투여될 때 의도된 예방 효과(예를 들어 상해, 질병, 병상 또는 질환의 발병(또는 재발)의 예방 또는 지연, 또는 상해, 질병, 병상 또는 질환, 또는 이들의 증상의 발병(또는 재발) 가능성의 감소)를 가질 약물의 양이다. 완전한 예방 효과는 반드시 1회 용량의 투여로 발생하는 것은 아니고 일련의 용량의 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 예방적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 정확한 양은 치료의 목적에 좌우될 것이고, 공지된 기법을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다(예를 들어 문헌[Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)]; [Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999]); [Pickar, Dosage Calculations (1999)]; 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins] 참조).
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 초기에 세포 배양 검정으로부터 추정될 수 있다. 표적 농도는 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 방법을 사용하여 측정 시 본원에 기재된 치료 효과를 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
인간에게 사용하기 위한 치료적 유효량은 또한 공지된 방법을 사용하여 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간에 대한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 인간에서의 투여량은 상기 기재된 바와 같이 화합물 유효성을 모니터링하고 투여량을 상향 또는 하향 조정함으로써 조정될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 방법에 기초하여 인간에서의 최대 효능을 달성하도록 용량을 조정하는 것은 충분히 당업자의 능력 범위 내에 있다.
투여량은 환자의 요구 사항 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 문맥에 있어서, 환자에게 투여되는 용량은 시간 경과에 따라 환자에게 유익한 치료 반응을 일으키기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 임의의 유해 부작용의 존재, 성질 및 정도에 따라 결정될 것이다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 의사의 기술 범위 내에 있다. 일반적으로, 화합물의 최적 용량보다 적은, 더 적은 투여량으로 치료를 개시한다. 이후, 상황에 따라 최적 효과에 도달할 때까지 소량씩 투여량을 늘린다.
투여량의 양 및 간격은 치료되는 특정 임상 적응증에 대해 효과적인 투여된 화합물의 수준을 제공하기 위해, 또는 바이오마커 또는 기타 서로 관련이 있거나 대용되는 질병의 다른 종말점에 반응하여 개별적으로 조정될 수 있다. 이는 개체의 질병 상태의 중증도에 상응하는 치료 섭생법(therapeutic regimen)을 제공할 것이다.
예방적 또는 치료적 치료 섭생법은 적합하게는, 상당한 독성을 유발하지 않으면서도 특정 환자에 의해 나타나는 임상 증상을 치료하는 데 효과적인 것이다. 투여량 섭생법(dosage regimen)의 이러한 결정은 일반적으로 요인, 예컨대 화합물 효능, 상대적 생체이용률, 환자 체중, 유해한 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 모드 및 선택된 제제의 독성 프로필을 고려하는 것에 의한 활성 화합물의 평가를 기반으로 한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐, 즉 주기율표의 17족 중 하나를 지칭한다. 특히 이 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 바람직하게는, 이 용어는 불소 또는 염소를 지칭한다.
Cm-n이라는 용어는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다.
용어 "C1-6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 지칭한다. "C1-4 알킬"은 유사하게 최대 4개의 탄소 원자를 함유하는 이러한 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 이가 알킬 기이고 마찬가지로 선형 또는 분지형일 수 있고 분자의 나머지에 대한 2개의 부착점을 갖는다. 또한, 알킬렌 기는 예를 들어 본 문단에 열거된 알킬 기 중 하나에 상응할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)CH2-일 수 있다. 알킬 및 알킬렌 기는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 가능한 치환기는 본원에 기재되어 있다. 예를 들어, 알킬 또는 알킬렌 기에 대한 치환기는 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드, OH, C1-C4 알콕시, -NR'R'' 아미노(여기서 R' 및 R''은 독립적으로 H 또는 알킬임)일 수 있다. 알킬 기에 대한 다른 치환기가 대안적으로 사용될 수 있다.
용어 "C1-6 할로알킬", 예를 들어 "C1-4 할로알킬"은, 각각의 경우 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드에서 독립적으로 선택된 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 할로겐 원자는 탄화수소 쇄 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, C1-6 할로알킬은 클로로메틸, 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로에틸, 예를 들어 1-클로로메틸 및 2-클로로에틸, 트라이클로로에틸, 예를 들어 1,2,2-트라이클로로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 플루오로에틸, 예를 들어 1-플루오로메틸 및 2-플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 예를 들어 1,2,2-트라이플루오로에틸 및 2,2,2-트라이플루오로에틸, 클로로프로필, 트라이클로로프로필, 플루오로프로필, 트라이플루오로프로필을 지칭할 수 있다. 할로알킬 기는 예를 들어 -CX3, -CHX2, -CH2CX3, -CH2CHX2 또는 -CX(CH3)CH3일 수 있으며, 여기서 X는 할로(예를 들어 F, Cl, Br 또는 I)이다. 플루오로알킬 기, 즉 적어도 하나의 불소 원자로 치환된 탄화수소 쇄(예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2CF3 또는 -CH2CHF2).
용어 "C2-6 알케닐"은, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 탄화수소 쇄를 포함한다. 이중 결합(들)은 E 또는 Z 이성질체로서 존재할 수 있다. 이중 결합은 탄화수소 쇄의 임의의 가능한 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타다이에닐, 펜테닐, 펜타다이에닐, 헥세닐 및 헥사다이에닐일 수 있다. 알케닐렌 기는 이가 알케닐 기이고 마찬가지로 선형 또는 분지형일 수 있고 분자의 나머지에 대한 2개의 부착점을 가질 수 있다. 또한, 알케닐렌 기는 예를 들어 본 문단에 열거된 그러한 알케닐 기 중 하나에 상응할 수 있다. 예를 들어, 알케닐렌은 -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH(CH3)CH=CH- 또는 -CH2CH=CH-일 수 있다. 알케닐 및 알케닐렌 기는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 가능한 치환기는 본원에 기재되어 있다. 예를 들어, 치환기는 알킬 기에 대한 치환기로서 상기에 기재된 것일 수 있다.
용어 "C2-6 알키닐"은, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 탄화수소 쇄를 포함한다. 삼중 결합은 탄화수소 쇄의 임의의 가능한 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐일 수 있다. 알키닐렌 기는 이가 알키닐 기이고 마찬가지로 선형 또는 분지형일 수 있고 분자의 나머지에 대한 2개의 부착점을 가질 수 있다. 또한, 알키닐렌 기는 예를 들어 본 문단에 열거된 그러한 알키닐 기 중 하나에 상응할 수 있다. 예를 들어, 알키닐렌은 -C≡C-, -CH2C≡C-, -CH2C≡CCH2-, -CH(CH3)CH≡C- 또는 -CH2C≡CCH3일 수 있다. 알키닐 및 알키닐렌 기는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 가능한 치환기는 본원에 기재되어 있다. 예를 들어, 치환기는 알킬 기에 대한 치환기로서 상기에 기재된 것일 수 있다.
용어 "C3-6 사이클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리 시스템을 포함한다. 예를 들어, "C3-C6 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[2.1.1]헥산 또는 바이사이클로[1.1.1]펜탄일 수 있다. 적합하게는 "C3-C6 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 비방향족 포화 또는 부분적 포화 모노사이클릭, 또는 접합, 가교 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 고리에, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개(적합하게는 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자와 함께 약 3 내지 12개(적합하게는 3 내지 7개)의 고리 원자를 함유할 수 있다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 고리에 7- 내지 12-원 원자를 함유할 수 있다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭(들) 고리는 접합, 스피로 또는 가교 고리 시스템일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 고리 시스템에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는(달리 말하면 고리 시스템을 형성하는 원자 중 1, 2 또는 3개가 O, S 및 N으로부터 선택됨) 3- 내지 12-원, 예를 들어 3- 내지 9-원(예를 들어 3- 내지 7-원) 비방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 부분적 포화 기일 수 있다. 부분적 포화는 고리가 1 또는 2개의 이중 결합을 포함할 수 있음을 의미한다. 이는 특히 5 내지 7개의 구성원을 갖는 모노사이클릭 고리에 적용된다. 이중 결합은 전형적으로 2개의 탄소 원자들 사이에 있을 것이나 탄소 원자와 질소 원자 사이에 있을 수도 있다. 바이사이클릭 시스템은 스피로 접합형일 수 있거나(즉 고리들이 서로 단일 탄소 원자를 통해 연결되는 경우); 비시날(vicinal) 접합형일 수 있거나(즉 고리들이 2개의 인접 탄소 및/또는 질소 원자를 통해 서로 연결되는 경우); 이는 가교헤드(bridgehead)를 공유할 수 있다(즉 고리들이 2개의 비인접 탄소 또는 질소 원자를 통해 서로 연결됨(가교 고리 시스템)). 헤테로사이클릭 기의 예는 사이클릭 에테르, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이옥사닐 및 치환된 사이클릭 에테르를 포함한다. 적어도 하나의 질소를 고리 위치에 포함하는 헤테로사이클은 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로트라이아지닐, 테트라하이드로피라졸릴, 테트라하이드로피리디닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 전형적 황 함유 헤테로사이클은 테트라하이드로티에닐, 다이하이드로-1,3-다이티올, 테트라하이드로-2H-티오피란 및 헥사하이드로티에핀을 포함한다. 다른 헤테로사이클은 다이하이드로 옥사티올릴, 테트라하이드로 옥사졸릴, 테트라하이드로-옥사다이아졸릴, 테트라하이드로다이옥사졸릴, 테트라하이드로옥사티아졸릴, 헥사하이드로트라이아지닐, 테트라하이드로 옥사지닐, 테트라하이드로피리미디닐, 다이옥솔리닐, 옥타하이드로벤조퓨라닐, 옥타하이드로벤즈이미다졸릴 및 옥타하이드로벤조티아졸릴을 포함한다. 황을 함유하는 헤테로사이클의 경우, SO 또는 SO2 기를 함유하는 산화된 황 헤테로사이클도 포함된다. 예는 테트라하이드로티에닐 및 티오모르폴리닐의 설폭사이드 및 설폰 형태, 예컨대 테트라하이드로티엔 1,1-다이옥사이드 및 티오모르폴리닐 1,1-다이옥사이드를 포함한다. 1 또는 2개의 옥소(=O)를 지닌 헤테로사이클릴 기에 대한 적합한 상당물(suitable value)은 예를 들어 2 옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-다이옥소피롤리디닐, 2,5-다이옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-다이옥소피페리디닐이다. 특정 헤테로사이클릴 기는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 모노사이클릭 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 예를 들어 아제티디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐 1,1-다이옥사이드, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-다이옥사이드, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 임의의 헤테로사이클은 임의의 적합한 원자를 통해, 예컨대 탄소 또는 질소 원자를 통해 또 다른 기에 연결될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피페리디노" 또는 "모르폴리노"는 고리 질소를 통해 연결된 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일 고리를 지칭한다.
용어 "가교 고리 시스템"은 2개의 고리가 2개 초과의 원자를 공유하는 고리 시스템을 포함하고, 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]을 참조한다. 적합하게는 가교는 고리 시스템에서 2개의 비인접 탄소 또는 질소 원자 사이에 형성된다. 가교헤드 원자를 연결하는 가교는 결합일 수 있거나 하나 이상의 원자를 포함할 수 있다. 가교 헤테로사이클릴 고리 시스템의 예는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 및 퀴누클리딘을 포함한다.
용어 "스피로 바이사이클릭 고리 시스템"은 2개의 고리 시스템이 1개의 공통 스피로 탄소 원자를 공유하는, 즉 헤테로사이클릭 고리가 단일 공통 스피로 탄소 원자를 통해 추가적 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 연결되는 고리 시스템을 포함한다. 스피로 고리 시스템의 예는 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 6-아자스피로[3.4]옥탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄, 2,7-다이아자-스피로[4.4]노난, 2-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 및 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난을 포함한다.
"헤테로사이클릴-Cm-n 알킬"은 Cm-n 알킬렌 기에 공유결합으로 부착된 헤테로사이클릴 기(이들 둘 모두는 본원에 정의된 바와 같음)를 포함하고; 여기서 헤테로사이클릴-Cm-n 알킬 기는 알킬렌 기에서 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 기 "아릴-Cm-n 알킬", "헤테로아릴-Cm-n 알킬" 및 "사이클로알킬-Cm-n 알킬"은 동일한 방식으로 정의된다.
"-NRR에 의해 치환된 -Cm-n 알킬" 및 "-OR에 의해 치환된 Cm-n 알킬"은 유사하게 Cm-n 알킬렌 기에 공유결합으로 부착된 -NRR'' 또는 -OR'' 기를 지칭하고, 여기서 기는 알킬렌 기에서 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다.
전체적으로 치환기에 적용될 때 용어 "방향족"은 고리 또는 고리 시스템 내에 공액 π 시스템으로 4n + 2개의 전자를 갖는, 단일 고리 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자는 동일 면에 존재한다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 고리 시스템을 포함한다. 고리 시스템은 고리 내에 공액 π 시스템으로 4n + 2개의 전자를 가지며, 여기서 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자는 동일 면에 존재한다. 아릴은 단일 고리 또는 다중 고리(바람직하게는 1 내지 3개의 고리)일 수 있으며, 다중 고리는 함께 접합되거나(즉 접합 고리 아릴) 공유결합으로 연결된다. 접합 고리 아릴은 함께 접합된 다중 고리를 지칭하며, 여기서 접합 고리 중 적어도 하나는 아릴 고리이다. 예를 들어, "아릴"은 C6-12 아릴, 적합하게는 페닐 또는 나프틸일 수 있다. 아릴 시스템 자체는 다른 기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상(예를 들어 1 내지 4개, 특히 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 포함한다. 고리 또는 고리 시스템은 공액 π 시스템으로 4n + 2개의 전자를 가지며, 여기서 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자는 동일 면에 존재한다.
헤테로아릴 기의 예는 5 내지 12개의 고리 구성원, 더 일반적으로는 5 내지 10개의 고리 구성원을 함유하는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 기이다. 헤테로아릴 기는 예를 들어 5- 또는 6-원 모노사이클릭 고리 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 고리, 예를 들어 접합된 5원 고리 및 6원 고리 또는 2개의 접합된 6원 고리로부터 형성된 바이사이클릭 구조일 수 있다. 바이사이클릭 헤테로아릴 기는 비시날 접합형일 수 있고, 즉 여기서 고리는 2개의 인접 탄소 및/또는 질소 원자를 통해 서로 연결된다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 최대 약 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로 헤테로아릴 고리는 최대 4개, 예를 들어 최대 3개의 헤테로원자, 더 일반적으로는 최대 2개, 예를 들어 단일 헤테로원자를 함유할 것이다. 하나의 구현예에서, 헤테로아릴 고리는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리에서 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성일 수 있거나 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비염기성일 수 있다. 일반적으로 고리의 임의의 아미노 기 치환기를 포함하는 헤테로아릴 기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5개 미만일 것이다.
헤테로아릴의 예는 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트라이아제닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸리닐, 벤조퓨라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카바졸릴, 페나지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라지닐, 티에노[2,3-b]퓨라닐, 2H-퓨로[3,2-b]-피라닐, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴 및 이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아지닐을 포함한다. 고리 위치에 적어도 하나의 질소를 포함하는 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트라이아제닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸리닐, 벤조퓨라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 및 프테리디닐을 포함한다.
"헤테로아릴"은 또한, 적어도 하나의 고리가 방향족 고리이고 나머지 고리(들) 중 하나 이상이 비방향족, 포화 또는 부분적 포화 고리인 부분적 방향족 바이- 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포괄하며, 단 적어도 하나의 고리가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 부분적 방향족 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템은 비시날 접합형일 수 있고, 즉 여기서 고리는 2개의 인접 탄소 및/또는 질소 원자를 통해 서로 연결된다. 부분적 방향족 헤테로아릴 기의 예는 예를 들어 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로벤즈티에닐, 다이하이드로벤즈퓨라닐, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 2,2-다이옥소-1,3-다이하이드로-2-벤조티에닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조퓨라닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라지닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐을 포함한다.
5-원 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 퓨라자닐, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴 기를 포함한다.
6-원 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트라이아지닐을 포함한다.
5-원 고리에 접합된 6-원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 기의 특정 예는 비제한적으로 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조퓨라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 푸리닐(예를 들어 아데니닐, 구아니닐), 인다졸릴, 벤조다이옥솔릴, 피롤로피리딘 및 피라졸로피리디닐 기를 포함한다.
2개의 접합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 기의 특정 예는 비제한적으로 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조다이옥사닐, 퀴놀리지닐, 벤족사지닐, 벤조다이아지닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "옥소" 또는 "=O"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
용어 "선택적으로 치환된"은 치환된 기, 구조 또는 분자, 및 치환되지 않은 것들을 포함한다.
선택적 치환기가 "하나 이상의" 기로부터 선택되는 경우, 이 정의가 명시된 기 중 하나로부터 선택된 모든 치환기 또는 동일하거나 상이할 수 있는, 명시된 기 중 2개 이상으로부터 선택된 치환기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어 "하나 이상의 선택적 치환기"는 1, 2 또는 3개의 치환기(예를 들어 1개의 치환기 또는 2개의 치환기)를 지칭할 수 있다.
모이어티가 치환되는 경우, 화학적으로 가능하고 원자가 요구 사항과 일치하는 모이어티 상의 임의의 지점에서 치환될 수 있다. 모이어티는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 선택적으로 기 상에 1 또는 2개의 치환기가 존재한다. 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
치환기는 화학적으로 가능한 위치에만 존재하며, 당업자는 어떤 치환이 화학적으로 가능하고 가능하지 않는지를 과도한 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있다. 예를 들어, 고리 A가 피리딜인 경우, 고리 질소는 치환되지 않고 p는 0 내지 4이며, 유사하게 고리 A가 피리미딜인 경우, p는 0 내지 3임을 인지할 것이다.
오쏘, 메타 및 파라 치환은 당업계에서 충분히 이해되는 용어이다. 의심의 여지없이, "오쏘" 치환은, 간단한 기, 예를 들어 하기 예의 플루오로 기이든 "
Figure pct00003
"로 끝나는 결합에 의해 나타낸 바와 같이 분자의 다른 부분이든, 인접 탄소가 치환기를 보유하는 치환 패턴이다:
Figure pct00004
.
"메타" 치환은, 2개의 치환기가 서로 하나의 탄소만큼 동떨어진 탄소 상에 존재하는, 즉 치환된 탄소들 사이에 단일 탄소 원자가 있는 치환 패턴이다. 달리 말하면, 또 다른 치환기를 가진 원자로부터 떨어진 두 번째 원자 상에 치환기가 존재한다. 예를 들어, 하기 기는 메타 치환된 것이다:
Figure pct00005
.
"파라" 치환은 2개의 치환기가 서로 2개의 탄소만큼 동떨어진 탄소 상에 존재하는, 즉 치환된 탄소들 사이에 2개의 탄소 원자가 존재하는 치환 패턴이다. 달리 말하면, 또 다른 치환기를 가진 원자로부터 떨어진 세 번째 원자 상에 치환기가 존재한다. 예를 들어, 하기 기는 파라 치환된 것이다:
Figure pct00006
.
화학식 I에서 X1이 CH이고 n이 1, 2 또는 3인 경우, R2는 X1으로 표현되는 탄소 원자를 치환할 수 있다. 따라서 X1은 n이 1, 2 또는 3일 때 CH 또는 CR2일 수 있다. 인지될 수 있는 바와 같이, X1이 N인 경우, 질소 원자는 R2에 의해 치환되지 않고 n은 0, 1 또는 2이다.
4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하는 -NRR' 기에 대한 참조는 R 및 R'이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴 기를 형성하는 것을 지칭한다. 예를 들어, -NRa1R5, -NRa2Rb2, -NRa3Rb3, -NRa4Rb4, -NRa5Rb5, -NRa6Rb6, -NRa7Rb7 또는 -NRa8Rb8 기는 하기를 형성할 수 있다:
Figure pct00007
.
유사하게 치환기 내의 -NRR' 기는 카보닐-연결된 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 예를 들어 -C(O)NRR' 기는 하기를 형성할 수 있다:
Figure pct00008
.
치환기 내의 -NRR' 기, 예컨대 -OC(O)NRR', -SO2NRR' 또는 -NRC(O)NRR'은 이러한 치환기 내에서 유사하게 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
"
Figure pct00009
" 또는 "*"로 종결되는 결합은, 구조에 표시되지 않은 또 다른 원자에 결합이 연결되어 있음을 나타낸다. 사이클릭 구조 내부에서 종결되고 고리 구조의 원자에서 종결되지 않는 결합은 원자가에 의해 허용되는 경우 고리 구조에서 임의의 원자에 결합이 연결될 수 있음을 나타낸다.
본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함하다(comprise)" 및 "함유하다(contain)", 및 이들의 변형은 "~를 포함하나 이에 제한되지 않음(including but not limited to)"을 의미하며, 이들은 다른 모이어티, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하는 것으로 의도되지 않는다(배제하지 않는다). 본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단수형은 문맥에서 달리 요구하지 않는 한 복수형을 포함한다. 특히, 부정 관사가 사용되는 경우, 본 명세서는 문맥상 달리 요구하지 않는 한 복수형 및 단수형을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 양태, 구현예 또는 실시예와 관련하여 기재된 특징, 정수, 특질, 화합물, 화학적 모이어티 또는 기는 본원에 기재된 임의의 다른 양태, 구현예 또는 실시예에, 그와 양립가능한 한 적용가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약 및 도면을 포함함)에 개시된 모든 특징 및/또는 그와 같이 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는, 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고는, 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 발명은 임의의 전술한 구현예의 세부 사항에 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약 및 도면을 포함함)에 개시된 특징의 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규한 조합, 또는 그와 같이 개시된 임의의 방법 또는 공정의 단계의 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다.
독자의 관심은 본원과 관련하여 본 명세서와 동시에 또는 그 이전에 제출되고 본 명세서와 함께 공공 열람할 수 있는 모든 논문 및 문헌으로 향하며, 이러한 모든 논문 및 문헌의 내용은 참고로 본원에 포함된다.
본 발명의 화합물을 구성하는 다양한 작용기 및 치환기는 전형적으로 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 더 일반적으로는, 화합물의 분자량은 750 미만, 예를 들어 700 미만, 650 미만, 600 미만 또는 550 미만일 것이다. 더 바람직하게는, 분자량은 585 미만이고, 예를 들어 575 이하이다.
본 발명의 임의의 화합물의 적합하거나 바람직한 특징은 또한 임의의 다른 양태의 적합한 특징일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 고려한다. 이는 화합물의 산 부가 및 염기 염을 포함할 수 있다. 이는 화합물의 산 부가 염 및 염기 염일 수 있다.
적합한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 1,5-나프탈렌다이설포네이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다. 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염도 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 검토는 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 하기 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 본 발명의 화합물을 요망되는 산 또는 염기와 반응시키는 것;
(ii) 본 발명의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정 보호기(base-labile protecting group)를 제거하는 것, 또는 요망되는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 사이클릭 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 개환시키는 것; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼에 의해 본 발명의 화합물의 하나의 염을 다른 것으로 전환시키는 것.
이러한 방법은 전형적으로 용액에서 수행된다. 생성된 염은 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것에서 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 성질 또는 순서, 또는 공간에서의 원자 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"로 지칭한다. 공간에서 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체 이성질체"로 지칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체"로 지칭하고 서로 중첩할 수 없는 거울상인 것들을 "거울상 이성질체"로 지칭한다. 예를 들어, 화합물이 비대칭 중심을 가지는 경우, 이는 4개의 다른 기에 결합되어 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있고 Cahn 및 Prelog의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기재되고 우회전성 또는 좌회전성으로 지정된다(즉 각각 (+) 또는 (-)-이성질체). 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 지칭된다. 본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 갖는 경우, (R) 및 (S) 입체 이성질체의 임의의 조합이 고려된다. (R) 및 (S) 입체 이성질체의 조합은 부분 입체이성질체 혼합물 또는 단일 부분입체 이성질체를 초래할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 입체 이성질체로 존재할 수 있거나 입체 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물 및 기타 거울상 이성질체 혼합물 및 부분입체 이성질체 혼합물일 수 있다. 혼합물이 거울상 이성질체의 혼합물인 경우, 거울상 이성질체 과잉율은 상기 개시된 것 중 임의의 것일 수 있다. 화합물이 단일 입체 이성질체인 경우, 화합물은 불순물로서 다른 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 여전히 함유할 수 있다. 따라서, 단일 입체 이성질체는 100%의 거울상 이성질체 과잉율(e.e.) 또는 부분입체 이성질체 과잉율(d.e.)을 반드시 갖지는 않으나, 약 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 e.e. 또는 d.e.를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있고; 따라서 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체, 및 이의 혼합물(라세미 등) 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의한 또는 라세미 형태의 분해에 의한 입체화학의 결정 및 입체 이성질체의 분리를 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다(문헌["Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001]의 챕터 4의 논고 참조). 본 발명의 화합물 중 일부는 기하 이성질체 중심을 가질 수 있다(E 및 Z 이성질체). 본 발명은 모든 광학, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
Z/E(예를 들어 시스/트랜스) 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
필요한 경우 개별 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 따라서, 본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50 부피%, 전형적으로 2 내지 20 부피%의 이소프로판올, 및 특정 예의 경우 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 예를 들어 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여, 거울상 이성질체-농축된 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축으로, 농축된 혼합물을 수득한다.
대안적으로, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알코올, 또는 본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우 염기 또는 산, 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고 부분입체 이성질체 중 하나 또는 둘 모두는 당업자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체(들)로 전환될 수 있다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 첫 번째 유형은, 두 거울상 이성질체 모두를 등몰량으로 함유하는 하나의 균질한 형태의 결정이 생성되는, 상기에 언급된 라세미 화합물(진성(true) 라세미체)이다. 두 번째 유형은, 각각이 단일 거울상 이성질체를 포함하는 2개의 형태의 결정이 등몰량으로 생성되는, 라세미 혼합물 또는 집합체(conglomerate)이다.
라세미 혼합물에 존재하는 결정 형태 둘 모두는 동일한 물리적 특성을 갖지만, 이들은 진성 라세미체와 비교하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 분리될 수 있다 - 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)]을 참조한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 염은 동위원소 표지(또는 "방사선 표지")될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 원자는, 전형적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 포함될 수 있는 방사성 핵종의 예는 2H(중수소의 경우 또한 "D"로도 쓰임), 3H(삼중수소의 경우 "T"로도 쓰임), 11C, 13C, 14C, 15O, 17O, 18O, 13N, 15N, 18F, 36Cl, 123I, 25I, 32P, 35S 등을 포함한다. 사용되는 방사성 핵종은 해당 방사선 표지된 유도체의 특정 적용에 좌우될 것이다. 예를 들어, 시험관내 경쟁 검정의 경우, 3H 또는 14C가 대개 유용하다. 라디오-이미징 적용의 경우, 11C 또는 18F가 대개 유용하다. 일부 구현예에서, 방사성 핵종은 3H이다. 일부 구현예에서, 방사성 핵종은 14C이다. 일부 구현예에서, 방사성 핵종은 11C이다. 일부 구현예에서, 방사성 핵종은 18F이다.
동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 또는 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
화합물에서 수소를 중수소로 선택적으로 대체하는 것은 화합물의 대사, 화합물의 PK/PD 특성 및/또는 화합물의 독성을 조절할 수 있다. 예를 들어, 중수소화는 반감기를 증가시키거나 생체내 화합물의 청소율을 감소시킬 수 있다. 중수소화는 또한 독성 대사산물의 형성을 억제하여 안전성과 내약성을 개선할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 중수소화된 유도체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 중수소화된 유도체라는 용어는 특정 위치에서 적어도 하나의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 본 발명의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, C1-4-알킬 기에서 하나 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체되어, 중수소화된 C1-4-알킬 기를 형성할 수 있다. 예로서, R4가 메틸인 경우 본 발명은 -CD3, -CHD2 및 -CH2D도 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 다형성을 나타낼 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 많은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고 본 발명의 화합물에 대한 참조는 이러한 모든 형태를 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 몇몇 호변 이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고 하나만이 구체적으로 기재되거나 도시된 경우, 그럼에도 불구하고 나머지 모두가 본 발명의 화합물에 포함된다. 호변 이성질체 형태의 예는 예를 들어 하기 호변 이성질체 쌍에서와 같이 케토-, 엔올- 및 엔올레이트-형태를 포함한다: 케토/엔올(하기에 도시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올 및 니트로/aci-니트로.
Figure pct00010
예를 들어
Figure pct00011
X1이 CH이고 n이 1, 2 또는 3인 경우, R2 치환기는 X1로 표현되는 탄소 원자 상에 존재할 수 있음이 이해되어야 한다(즉 n이 1, 2 또는 3인 경우 X1은 CH 또는 CR2일 수 있음).
본 발명의 화합물의 생체내 효과는 본 발명의 화합물의 투여 후에 인체 또는 동물체 내에서 형성되는 하나 이상의 대사산물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 전구약물도 본 발명의 양태를 형성함이 추가로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 화합물의 전구약물 형태를 포함하고 본 발명의 화합물은 전구약물의 형태(즉 인체 또는 동물체에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 화합물)로 투여될 수 있다. 전구약물은 본 발명의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성을 변경하기 위해 사용될 수 있다. 전구약물은 본 발명의 화합물이 특성-변경 기가 부착될 수 있는 적합한 기 또는 치환기를 함유하는 경우 형성될 수 있다. 전구약물의 예는 본 발명의 화합물에서의 카복시 기 또는 하이드록시 기에서 형성될 수 있는 생체내-절단성 에스테르 유도체 및 본 발명의 화합물에서의 카복시 기 또는 아미노 기에서 형성될 수 있는 생체내-절단성 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 이용가능하게 될 때 및 전구약물의 절단에 의해 인체 또는 동물체 내에서 이용가능하게 될 때 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 그러한 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 생성되는 화학식 I의 그러한 화합물 및 전구체 화합물의 대사를 통해 인체 또는 동물체에서 생성되는 그러한 화합물을 포함하고, 즉 화학식 I의 화합물은 합성적으로 생성된 화합물 또는 대사적으로 생성된 화합물일 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 전구약물은 바람직하지 않은 약리학적 활성 없이 및 과도한 독성 없이 인체 또는 동물체에 투여하기에 적합한 것이라는 합리적인 의학적 판단에 기초한 것이다.
다양한 형태의 전구약물이 예를 들어 다음 문헌에 기재되어 있다:
Figure pct00012
Figure pct00013
카복시 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 전구약물은 예를 들어 이의 생체내-절단성 에스테르이다. 카복시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내-절단성 에스테르는 예를 들어 인체 또는 동물체에서 절단되어 모(parent) 산을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카복시에 대한 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르는 C1-6 알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸, C1-6 알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, C1-6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈리딜 에스테르, C3-8 사이클로알킬카보닐옥시- C1-6 알킬 에스테르, 예컨대 사이클로펜틸카보닐옥시메틸 및 1-사이클로헥실카보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-다이옥솔레닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔렌-4-일메틸 에스테르 및 C1-6 알콕시카보닐옥시- C1-6 알킬 에스테르, 예컨대 메톡시카보닐옥시메틸 및 1-메톡시카보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.
하이드록시 기를 보유하는 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 전구약물은 예를 들어 이의 생체내-절단성 에스테르 또는 에테르이다. 하이드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내-절단성 에스테르 또는 에테르는 예를 들어 인체 또는 동물체에서 절단되어 모 하이드록시 화합물을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 에테르이다. 하이드록시 기에 대한 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르 형성 기는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르(포스포라미딕 사이클릭 에스테르를 포함함)를 포함한다. 하이드록시 기에 대한 추가로 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르 형성 기는 C1-10 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기, C1-10 알콕시카보닐 기, 예컨대 에톡시카보닐, N,N-(C1-6 알킬)2카바모일, 2-다이알킬아미노아세틸 및 2-카복시아세틸 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-다이알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 하이드록시 기에 대한 적합한 약학적으로 허용가능한 에테르 형성 기는 α-아실옥시알킬 기, 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기를 포함한다.
카복시 기를 보유하는 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 전구약물은 예를 들어 이의 생체내-절단성 아미드, 예를 들어 아민, 예컨대 암모니아, C1-4 알킬아민, 예컨대 메틸아민, (C1-4 알킬)2아민, 예컨대 다이메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 다이에틸아민, C1-4 알콕시- C2-4 알킬아민, 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-C1-4 알킬아민, 예컨대 벤질아민, 및 아미노산, 예컨대 글리신 또는 이의 에스테르로 형성된 아미드이다.
아미노 기를 보유하는 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 전구약물은 예를 들어 이의 생체내-절단성 아미드 또는 카바메이트 유도체이다. 아미노 기로부터의 적합한 약학적으로 허용가능한 아미드는 예를 들어 C1-10 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기로 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-다이알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 아미노 기로부터의 카바메이트는 예를 들어 아실옥시알콕시카보닐 및 벤질옥시카보닐 기를 포함한다.
화합물
하기 문단은 본 발명의 화합물에 적용가능하다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 II]
Figure pct00014
.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 III]
Figure pct00015
.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 IV]
Figure pct00016
.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 V]
Figure pct00017
.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 VI]
Figure pct00018
.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 VII]
Figure pct00019
상기 식에서, X2, X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N, CH 및 CR3으로부터 선택되고, 단 X2, X3, X4, X5 및 X6 중 1개 이상 2개 이하가 N이다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 VIII]
Figure pct00020
.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 IX]
Figure pct00021
상기 식에서, p1은 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 X]
Figure pct00022
.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XI]
Figure pct00023
상기 식에서, p1은 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XII]
Figure pct00024
.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XIII]
Figure pct00025
상기 식에서, p1은 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XIV]
Figure pct00026
상기 식에서, p1은 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XV]
Figure pct00027
상기 식에서, p2는 0, 1 또는 2이다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XVI]
Figure pct00028
상기 식에서, p1은 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XVII]
Figure pct00029
상기 식에서, p2는 0, 1 또는 2이다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XVIII]
Figure pct00030
상기 식에서,
X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
R30은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 Q2로부터 선택되고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 H 및 R3으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XIX]
Figure pct00031
상기 식에서,
X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 H 및 R3으로부터 선택되고;
R33은 C1-4 알킬(예를 들어 메틸), -O-C1-4 알킬(예를 들어 메톡시) 및 -L2-Q2로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XX]
Figure pct00032
상기 식에서,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 H 또는 R3이다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XXI]
Figure pct00033
상기 식에서,
X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
R32는 H 및 R3으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XXII]
Figure pct00034
상기 식에서,
X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
R30은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 Q2로부터 선택되고(바람직하게는 여기서 Q2는 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴임);
R32는 H 및 R3으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XXIII]
Figure pct00035
상기 식에서, R32는 H 및 R3으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXIV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XXIV]
Figure pct00036
상기 식에서, R32는 H 및 R3으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XXV]
Figure pct00037
상기 식에서, R32는 H 및 R3으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXVI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XXVI]
Figure pct00038
상기 식에서, R32는 H 및 R3으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXVII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XXVII]
Figure pct00039
상기 식에서, R31 및 R34는 각각 독립적으로 H 또는 R3으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXVIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XXVIII]
Figure pct00040
상기 식에서, R31 및 R34는 각각 독립적으로 H 또는 R3으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 화학식 I 내지 XXVIII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 달리 언급되지 않는 한, 고리 A, R1, R2, R3, L1, n 및 p 각각은, 이전에 정의되거나, 이하에서 번호가 매겨진 단락 (1) 내지 (118) 내의 하기 서술 중 임의의 것에서 정의된 의미 중 임의의 것을 갖는다. 이러한 서술은 독립적이고 상호교환 가능하다. 달리 말하면, 하기 서술 중 어느 하나에 기재된 특징 중 임의의 것은 (화학적으로 허용되는 경우) 하기 하나 이상의 다른 서술에 기재된 특징과 조합될 수 있다. 특히, 본 명세서에서 화합물이 예시되거나 도시되는 경우, 임의의 일반성 수준에서 표현되는, 그 화합물의 특징을 기재하는 하기 서술 중 임의의 2개 이상은, 본 명세서에서 본 발명의 개시내용의 일부를 형성하는 것으로 간주되는 주제를 나타내도록 조합될 수 있다.
1. R1은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
2. R1은 H 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
3. R1은 H, 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택된다.
4. R1은 H 및 메틸로부터 선택된다.
5. R1은 메틸이다.
6. R1은 H이다.
7. 각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택된다.
8. 각각의 R2는 독립적으로 할로, 메틸 및 C1-할로알킬로부터 선택된다.
9. 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, 메틸 및 -CF3으로부터 선택된다.
10. 각각의 R2는 독립적으로 할로로부터 선택된다.
11. 각각의 R2는 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된다.
12. R2는 F이다.
13. n은 0, 1 또는 2이다.
14. n은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 7 내지 12 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
15. n은 0 또는 1이고, R2는 7 내지 12 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
16. n은 1이고, R2는 7 내지 12 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
17. n은 0이다.
18. X1은 N이다.
19. X1은 CH이다.
20. 고리 A는 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하며, 고리 A는 하나 이상의 R3에 의해 선택적으로 치환된다.
21. 고리 A는 페닐이며, 고리 A는 하나 이상의 R3에 의해 선택적으로 치환된다.
22. 고리 A는 1개의 고리 질소 헤테로원자 및 선택적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, 고리 A는 하나 이상의 R3에 의해 선택적으로 치환된다.
23. 고리 A는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이며, 고리 A는 하나 이상의 R3에 의해 선택적으로 치환된다.
24. 고리 A는 1개의 고리 질소 헤테로원자 및 선택적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이며, 고리 A는 하나 이상의 R3에 의해 선택적으로 치환된다.
25. 고리 A는 1 또는 2개의 고리 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴이며, 고리 A는 하나 이상의 R3에 의해 선택적으로 치환된다.
26. 고리 A는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐로부터 선택되며, 고리 A는 하나 이상의 R3에 의해 선택적으로 치환된다.
27. 고리 A는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐로부터 선택되며, 고리 A는 하나 이상의 R3에 의해 선택적으로 치환된다.
28. 고리 A는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트라이아졸릴로부터 선택되며, 고리 A는 하나 이상의 R3에 의해 선택적으로 치환된다.
29. 고리 A는 피리딜, 피리미딜 및 피라지닐로부터 선택되며, 고리 A는 하나 이상의 R3에 의해 선택적으로 치환된다.
30. 고리 A는
Figure pct00041
로부터 선택되며;
p1은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p2는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
p3은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
31. 고리 A는
Figure pct00042
로부터 선택되며;
p2는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
32. 고리 A는
Figure pct00043
로부터 선택되며;
p2는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고, p3은 0, 1 또는 2이다.
33. 각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR5, -NRa1R5, -SO2R5, -C(O)NRa1R5, -OC(O)NR5Ra1, -SO2NRa1R5 및 -L2-Q2로부터 선택되며,
상기 C1-4 알킬은 할로, -CN, -ORa2, -SO2Ra2 및 -NRa2Rb2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나,
고리 A에서 인접 고리 원자에 부착된 2개의 R3 기는 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 접합 고리를 형성하며, 상기 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 접합 고리는 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 할로, -CN, -ORa3, -SO2Ra3 및 -NRa3Rb3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
L2는 결합이거나 *-[CR6R7]a-NR8-, *-NR8-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-O-, *-O-[CR6R7]a-, *-C(O)-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-C(O)-, *-SO2-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-SO2- 및 -[CR6R7]a-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타내고,
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로, C1-3 알킬로부터 선택되거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R6 및 R7은 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
a는 0 내지 3이고,
R8은 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
Q2는 C3-6 사이클로알킬, 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5- 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택되며,
상기 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환되며,
상기 페닐 및 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된다.
따라서, 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있으며, 각각의 R3은 독립적으로 본 문단에 정의된 바와 같다.
34. 각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR5, -NRa1R5 및 -L2-Q2로부터 선택되며,
상기 C1-4 알킬은 -ORa2 및 -NRa2Rb2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나,
고리 A에서 인접 고리 원자에 부착된 2개의 R3 기는 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 접합 고리를 형성하며, 상기 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 접합 고리는 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 -ORa3 및 -NRa3Rb3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
L2는 결합이거나 *-[CR6R7]a-NR8-, *-NR8-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-O-, *-O-[CR6R7]a-, *-C(O)-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-C(O)-, *-SO2-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-SO2- 및 -[CR6R7]a-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타내고,
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로, C1-3 알킬로부터 선택되거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R6 및 R7은 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
a는 0, 1 또는 2이고,
R8은 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
Q2는 C3-6 사이클로알킬, 1개의 고리 질소 헤테로원자 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며,
상기 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환되며,
상기 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된다.
따라서, 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있으며, 각각의 R3은 독립적으로 본 문단에 정의된 바와 같다.
35. 각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR5, -NRa1R5, -SO2R5, -C(O)NRa1R5, -OC(O)NR5Ra1, -SO2NRa1R5 및 -L2-Q2로부터 선택되며,
상기 C1-4 알킬은 할로, -CN, -ORa2, -SO2Ra2 및 -NRa2Rb2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나,
고리 A에서 인접 고리 원자에 부착된 2개의 R3 기는 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 접합 고리를 형성하며, 상기 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 접합 고리는 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 할로, -CN, -ORa3, -SO2Ra3 및 -NRa3Rb3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있으며, 각각의 R3은 독립적으로 본 문단에 정의된 바와 같다.
36. 각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR5 및 -L2-Q2로부터 선택되며,
상기 C1-4 알킬은 -ORa2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나,
고리 A에서 인접 고리 원자에 부착된 2개의 R3 기는 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 접합 고리를 형성하며, 상기 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 접합 고리는 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 -ORa3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
L2는 결합이거나 *-[CR6R7]a-O-, *-O-[CR6R7]a-, *-C(O)-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-C(O)-, *-SO2-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-SO2- 및 -[CR6R7]a-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타내고,
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로, C1-3 알킬로부터 선택되거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R6 및 R7은 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
a는 0, 1 또는 2이고,
Q2는 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며,
상기 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된다.
적합하게는 더 이상 1개 이하의 R3이 -L2-Q2가 아니다. 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있으며, 각각의 R3은 독립적으로 본 문단에 정의된 바와 같다.
37. 각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR5 및 -L2-Q2로부터 선택되며,
상기 C1-4 알킬은 -ORa2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고,
R5는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 -ORa3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
L2는 결합이거나 *-[CR6R7]a-O-, *-O-[CR6R7]a-, *-C(O)-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-C(O)-, *-SO2-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-SO2- 및 -[CR6R7]a-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타내고,
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로, C1-3 알킬로부터 선택되거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R6 및 R7은 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
a는 0, 1 또는 2이고,
Q2는 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며,
상기 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된다.
적합하게는 더 이상 1개 이하의 R3이 -L2-Q2가 아니다. 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있으며, 각각의 R3은 독립적으로 본 문단에 정의된 바와 같다.
38. 각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR5, -NRa1R5 및 -L2-Q2로부터 선택되며,
상기 C1-4 알킬은 -ORa2 및 -NRa2Rb2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나,
고리 A에서 인접 고리 원자에 부착된 2개의 R3 기는 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 접합 고리를 형성하며, 상기 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 접합 고리는 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 -ORa3 및 -NRa3Rb3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
L2는 결합이거나 *-[CR6R7]a-NR8-, *-NR8-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-O-, *-O-[CR6R7]a-, *-C(O)-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-C(O)-, *-SO2-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-SO2- 및 -[CR6R7]a-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타내고,
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로, C1-3 알킬로부터 선택되거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R6 및 R7은 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
a는 0, 1 또는 2이고,
R8은 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
Q2는 1개의 고리 질소 헤테로원자 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
상기 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된다.
적합하게는 더 이상 1개 이하의 R3이 -L2-Q2가 아니다. 따라서, 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있으며, 각각의 R3은 독립적으로 본 문단에 정의된 바와 같다.
39. 각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 -OR5로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 -ORa2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나,
고리 A에서 인접 고리 원자에 부착된 2개의 R3 기는 함께 화학식 *-O-(CH2)t-O- **의 접합 고리를 형성하며, * 및 **는 고리 A에서 인접 고리 원자에 대한 부착점이고, t는 1 내지 3이며, 상기 접합 고리는 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 -ORa3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
따라서, 각각의 R3은 독립적으로 본 문단에 정의된 바와 같고, 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다.
40. 각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬 및 -OR5로부터 선택되고,
R5는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 -ORa3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
따라서, 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있으며, 각각의 R3은 독립적으로 본 문단에 정의된 바와 같다.
41. 각각의 R3은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬 및 -OR5로부터 선택되고,
R5는 H, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa3 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다.
따라서, 각각의 R3은 독립적으로 본 문단에 정의된 바와 같고, 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다.
42. p는 0이다.
43. p는 1이다. 따라서, p는 1일 수 있고, R3은 33 내지 40 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
44. p는 2이다. 따라서, p는 2일 수 있고, 각각의 R3은 독립적으로 33 내지 40 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
45. p는 3이다. 따라서, p는 2일 수 있고, 각각의 R3은 독립적으로 33 내지 40 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
46. 고리 A에서 인접 고리 원자에 부착된 2개의 R3 기는 함께 화학식 *-O-(CH2)t-O- **의 접합 고리를 형성하며, * 및 **는 고리 A에서 인접 고리 원자에 대한 부착점이고, t는 1 내지 3이며, 상기 접합 고리는 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, 고리 A는
Figure pct00044
로부터 선택될 수 있으며,
각각의 R40 및 각각의 R41은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있고;
t는 1, 2 또는 3일 수 있고;
X2, X3, X6 및 X7은 각각 독립적으로 N, CH 및 CR3으로부터 선택될 수 있으며, 각각의 R3은 독립적으로 본원에 정의된 값 중 임의의 것을 가질 수 있다(예를 들어 R3은 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OC1-4 알킬 및 -OC1-4 할로알킬로부터 선택됨). 적합하게는 X2, X3, X6 및 X7 중 2개 이하가 N이다.
47. 고리 A는 -NRa1R5, C1-4 알킬-NRa2Rb2 및 -L2-Q2로부터 선택된 하나의 R3 기에 의해 치환되며, Q2는 1개의 고리 질소 헤테로원자 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
상기 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환되며;
고리 A는, 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 -OR5로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 R3에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있으며, 각각의 R3은 독립적으로 본 문단에 정의된 바와 같다.
48. 고리 A는 -L2-Q2로부터 선택된 하나의 R3, 및 선택적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR5 및 -NRa1R5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R3 치환기로 치환되며,
상기 C1-4 알킬은 -ORa2 및 -NRa2Rb2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고,
R5는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 -ORa3 및 -NRa3Rb3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다.
49. 고리 A는 -L2-Q2로부터 선택된 하나의 R3, 및 선택적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬 및 -OR5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R3 치환기로 치환되고,
R5는 H, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa3 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다. 따라서, 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다.
50. 고리 A는, 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬-ORa2, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 R3 치환기로 치환된다. 따라서, 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다.
51. 고리 A는 -C1-4 알킬-ORa2 -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나의 R3, 및 선택적으로 할로, -CN 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R3로 치환된다. 따라서, 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다.
52. L2는 결합이다.
53. L2는 *-[CR6R7]a-NR8-, *-NR8-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-O-, *-O-[CR6R7]a-, *-C(O)-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-C(O)-, *-S(O)x-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-S(O)x- 및 -[CR6R7]a-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타낸다.
54. L2는 *-[CR6H]a-NR8-, *-NR8-[CR6H]a-, *-[CR6H]a-O-, *-O-[CR6H]a-, *-C(O)-[CR6H]a-, *-[CR6H]a-C(O)-, *-S(O)x-[CR6H]a-, *-[CR6H]a-S(O)x- 및 -[CR6H]a-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타낸다.
55. L2는 *-[CH2]a-NR8-, *-NR8-[CH2]a-, *-[CH2]a-O-, *-O-[CH2]a-, *-C(O)-[CH2]a-, *-[CH2]a-C(O)-, *-S(O)x-[CH2]a-, *-[CH2]a-S(O)x- 및 -[CH2]a-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타낸다.
56. L2는 *-[CR6R7]a-NR8-, *-NR8-[CR6R7]a-로부터 선택된다. 따라서, L2는 *-(CH2)2-NR8-, *-CH2-NR8-, *-NR8-(CH2)2- 및 *-NR8-CH2-로부터 선택될 수 있으며, R8은 H 및 메틸로부터 선택되고, *는 고리 A에 대한 결합을 나타낸다. L2는 -NR8-, 예를 들어 -NH-일 수 있다.
57. L2는 *-CH2-NH- 및 *-NH-CH2-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타낸다. 따라서, L2는 *-NH-CH2-일 수 있다.
58. L2는 *-[CR6R7]a-O-, *-O-[CR6R7]a-로부터 선택된다. 따라서, L2는 *-(CH2)2-O-, *-CH2-O-, *-O-(CH2)2- 및 *-O-CH2-로부터 선택될 수 있으며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타낸다. L2는 *-O-(CH2)2- 및 *-O-CH2-로부터 선택될 수 있다. L2는 O일 수 있다.
59. L2는 *-CH2-O- 및 *-O-CH2-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타낸다. 따라서, L2는 *-O-CH2-일 수 있다. L2는 -CH2-O-일 수 있다.
60. L2는 *-SO2-[CH2]a-, *-[CH2]a-SO2-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타낸다. 따라서, L2는 *-SO2-(CH2)2-, *-SO2-CH2-, *-(CH2)2-SO2- 및 *-CH2-SO2-로부터 선택될 수 있다. L2는 *-SO2-CH2- 및 *-CH2-SO2-로부터 선택될 수 있다. L2는 -SO2-일 수 있다.
61. L2는 *-C(O)-(CH2)2-, *-C(O)-CH2-, *-(CH2)2-C(O)- 및 *-CH2-C(O)-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타낸다. 따라서, L2는 *-C(O)-CH2- 및 *-CH2-C(O)-로부터 선택될 수 있다. L2는 -C(O)-일 수 있다.
62. L2는 -[CR6H]a-이다. 따라서, L2는 -CH2-, -(CH2)2-, -C(Me)HCH2-, -C(Me)2CH2-, -CH2C(Me)H-, - CH2C(Me)2- 및 -(CH2)2-로부터 선택될 수 있다. L2는 -CH2- 및 -(CH2)2-로부터 선택될 수 있다. L2는 -CH2-일 수 있다.
63. L2는 *-(CH2)2-O-, *-CH2-O-, *-O-(CH2)2-, *-O-CH2-, *-(CH2)2-NH-, *-CH2-NH-, *-NH-(CH2)2-, *-NH-CH2-, -CH2- 및 -(CH2)2-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타낸다.
64. L2는 *-CH2-O-, *-CH2-O-, -CH2- 및 -(CH2)2-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타낸다. 따라서, L2는 *-O-CH2- 및 -CH2-로부터 선택될 수 있다.
65. Q2는 C3-6 사이클로알킬, 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
66. Q2는 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
67. Q2는 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
68. Q2는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
69. Q2는 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 따라서, Q2는 1개의 고리 질소 헤테로원자, 및 선택적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가적 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있으며, 상기 5-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
70. Q2는 피롤릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 퓨라자닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되며, 상기 Q2는 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
71. Q2는 피롤릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되며, 상기 Q2는 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
72. Q2는 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 따라서, Q2는 1개의 고리 질소 헤테로원자, 및 선택적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 고리 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있으며, 상기 6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
73. Q2는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트라이아지닐로부터 선택되며, Q2는 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
74. Q2는 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된다. 따라서, Q2는 1개의 고리 질소 헤테로원자, 및 선택적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 고리 헤테로원자를 함유하는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택될 수 있으며, 상기 9- 또는 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
75. Q2는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 포화 또는 부분적 포화 헤테로사이클릴로부터 선택되며, Q2는 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 포화 또는 부분적 포화 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있으며, Q2는 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
76. Q2는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 또는 부분적 포화 헤테로사이클릴로부터 선택되며, Q2는 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있으며, Q2는 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
77. Q2는 1개의 고리 질소 헤테로원자, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가적 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 또는 부분적 포화 헤테로사이클릴로부터 선택되며, Q2는 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 1개의 고리 질소 헤테로원자, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가적 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있으며, Q2는 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
78. Q2는 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-다이옥사이드, 호모피페리디닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되며, Q2는 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
79. Q2는 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이옥사닐 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택되며, Q2는 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
80. Q2는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 7- 내지 12-원 포화 또는 부분적 포화 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되며, Q2는 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 7- 내지 12-원 포화 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있으며, Q2는 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
81. Q2는
Figure pct00045
로부터 선택되며,
각각의 Q2는 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환되며, Q2는 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 질소 원자에 의해 L2에 결합된다. 따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다.
82. 고리 A는 -NRa2Rb2, -C1-4 알킬-NRa2Rb2 및 -L2-Q2로부터 선택된 하나의 R3 기에 의해 치환되며, Q2는 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 및 81에 정의된 기로부터 선택되며, Q2는 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환되며; 고리 A는, 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR5 및 -NRa1R5로부터 선택된 1 또는 2개의 R3에 의해 선택적으로 추가로 치환된다.
따라서, Q2는 본 문단에 정의된 바와 같을 수 있고, L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다. 고리 A는 20 내지 32 중 어느 하나로부터 선택될 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환되며; L2는 *-[CH2]a-NR8-, *-NR8-[CH2]a-, *-[CH2]a-O-, *-O-[CH2]a-, *-C(O)-[CH2]a-, *-[CH2]a-C(O)-, *-SO2-[CH2]a-, *-[CH2]a-SO2- 및 -[CH2]a-로부터 선택되고, *는 고리 A에 대한 결합을 나타낸다(예를 들어 L2는 *-O-[CH2]a-, *-NH-[CH2]a- 및 -[CH2]a-로부터 선택됨).
83. 각각의 R9 및 R13은 독립적으로 할로, =O, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORa4, -S(O)2Ra4, -NRa4Rb4, -C(O)Ra4, -C(O)ORa4, -C(O)NRa4Rb4 및 -SO2NRa4Rb4로부터 선택되며;
상기 C1-4 알킬은 할로, -CN, -ORa5, -NRa5Rb5 및 -SO2Ra5로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
84. 각각의 R9 및 R13은 독립적으로 할로, =O, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORa4, -NRa4Rb4 및 -C(O)Ra4로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 -ORa5에 의해 선택적으로 치환된다.
85. 각각의 R9 및 R13은 독립적으로 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 -ORa5에 의해 선택적으로 치환된다.
86. 각각의 R10 및 R14는 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa7, C1-4 할로알킬, -ORa6, -S(O)2Ra6 및 -NRa6Rb6으로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 -ORa7에 의해 선택적으로 치환된다.
87. 각각의 R10 및 R14는 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 -ORa6으로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 -ORa7에 의해 선택적으로 치환된다.
88. -L2-Q2는
Figure pct00046
로부터 선택되며,
q는 0, 1 또는 2이고; q1은 0 또는 1이고;
L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
*는 고리 A에 대한 부착점을 나타낸다.
적합하게는 L2는 *-(CH2)2-O-, *-CH2-O-, *-O-(CH2)2-, *-O-CH2-, -O-, *-(CH2)2-NH-, *-CH2-NH-, *-NH-(CH2)2-, *-NH-CH2-, -NH-, -CH2- 및 -(CH2)2-로부터 선택된다. 바람직하게는 L2는 *-(CH2)2-O-, *-CH2-O-, *-O-(CH2)2- 및 *-O-CH2-로부터 선택된다. 더 바람직하게는 L2는 *-O-CH2-이다.
89. -L2-Q2는
Figure pct00047
로부터 선택되며,
*는 고리 A에 대한 부착점을 나타내고; q는 0, 1 또는 2이다.
적합하게는 L2는 *-(CH2)2-O-, *-CH2-O-, *-O-(CH2)2-, *-O-CH2-, -O-, *-(CH2)2-NH-, *-CH2-NH-, *-NH-(CH2)2-, *-NH-CH2-, -NH-, -CH2- 및 -(CH2)2-로부터 선택된다. 바람직하게는 L2는 *-(CH2)2-O-, *-CH2-O-, *-O-(CH2)2- 및 *-O-CH2-로부터 선택된다. 더 바람직하게는 L2는 *-O-CH2-이다. 따라서, -L2-Q2는
Figure pct00048
로부터 선택될 수 있다.
90. -L2-Q2는
Figure pct00049
로부터 선택되며,
L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같고, 단 Q2가 고리 질소를 통해 L2에 결합되는 경우, Q2는 L2에서 질소 또는 산소 원자에 결합되지 않고;
R91은 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며; Q2는 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
*는 고리 A에 대한 부착점을 나타낸다.
적합하게는 L2는 *-O-(CH2)2-, *-NH-(CH2)2-, -CH2-, -(CH2)2-, -C(O)-, *-C(O)-(CH2)2-, *-C(O)-CH2-, *-(CH2)2-C(O)-, *-CH2-C(O)-, -SO2-, *-SO2-(CH2)2-, *-SO2-CH2-, *-(CH2)2-SO2- 및 *-CH2-SO2-로부터 선택된다. 바람직하게는 L2는 -CH2-, -(CH2)2- 및 -C(O)-로부터 선택된다. 더 바람직하게는 L2는 -CH2- 또는 -(CH2)2-이다. 더욱 더 바람직하게는 L2는 -CH2-이다.
91. -L2-Q2는
Figure pct00050
로부터 선택되며,
L2는 52 내지 64 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
*는 고리 A에 대한 부착점을 나타내며;
Q2는 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
적합하게는 L2는 *-(CH2)2-O-, *-CH2-O-, *-O-(CH2)2-, *-O-CH2-, *-(CH2)2-NH-, *-CH2-NH-, *-NH-(CH2)2-, *-NH-CH2-, -CH2- 및 -(CH2)2-로부터 선택된다. 바람직하게는 L2는 *-(CH2)2-O-, *-CH2-O-, *-O-(CH2)2- 및 *-O-CH2-로부터 선택된다. 더 바람직하게는 L2는 *-O-CH2-이다.
92. -L2-Q2는
Figure pct00051
Figure pct00052
로부터 선택되며,
*는 고리 A에 대한 부착점을 나타낸다.
93. -L2-Q2는
Figure pct00053
Figure pct00054
로부터 선택되며,
*는 고리 A에 대한 부착점을 나타낸다.
94. 고리 A는 88 내지 93 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 -L2-Q2로부터 선택된 하나의 R3으로 치환되고, 고리 A는 할로, -CN, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 -NRa2Rb2로부터 선택된 1 또는 2개(바람직하게는 1개)의 R3에 의해 선택적으로 추가로 치환된다. 고리 A는 20에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다. 고리 A는 21에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다. 고리 A는 22에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다. 고리 A는 23에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다. 고리 A는 24에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다. 고리 A는 25에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다. 고리 A는 26에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다. 고리 A는 27에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다. 고리 A는 28에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다. 고리 A는 29에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다. 고리 A는 30에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다. 고리 A는 31에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다. 고리 A는 32에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 본 문단에 정의된 R3 기(들)로 치환된다.
95. 고리 A는
Figure pct00055
로부터 선택되고,
R35, R36 및 R38은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R37은 C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬-ORa3, -O-C1-4 할로알킬 및 -L2-Q2이고;
L2는 -(CH2)2-, -CH2-, -(CH2)2-O-*, -CH2-O-*, -O-(CH2)2-*, -O-CH2-*, -(CH2)2-NR8-*, -CH2-NR8-*, -NR8-(CH2)2-* 및 -NR8-CH2-*로부터 선택되며, R8은 H 및 메틸로부터 선택되고, *는 Q2에 대한 결합을 나타내고;
Q2는 65 내지 81 중 어느 하나로부터 선택된다.
R35 및 R36은 둘 모두 H인 것은 아닐 수 있다.
R35 및 R38은 둘 모두 H인 것은 아닐 수 있다.
R35는 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있고, R36은 H일 수 있다.
R36은 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있고, R35는 H일 수 있다.
R35는 -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있고, R36은 H, 할로 및 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있다.
R36은 -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있고, R35는 H, 할로 및 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있다.
R35 및 R36은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-O-C1-3 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있고, 단 R35 및 R36은 둘 모두 H인 것은 아니다.
R35 및 R36은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-O-C1-3 알킬, -O-C1-4 알킬로부터 선택될 수 있고, 단 R35 및 R36은 둘 모두 H인 것은 아니다.
R35 및 R36은 독립적으로 H, 할로 및 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있고, 단 R35 및 R36은 둘 모두 H인 것은 아니다.
R35는 할로(예를 들어 F)일 수 있고, R36은 H, 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-O-C1-3 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있다.
R36은 할로(예를 들어 F)일 수 있고, R35는 H, 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-O-C1-3 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있다.
R35는 할로(예를 들어 F)일 수 있고, R36은 H일 수 있다.
R36은 할로(예를 들어 F)일 수 있고, R35는 H일 수 있다.
R35는 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있고, R38은 H일 수 있다.
R38은 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있고, R35는 H일 수 있다.
R35는 -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있고, R38은 H, 할로, C1-4 알킬 및 -C1-4 알킬-ORa2로부터 선택될 수 있다.
R38은 C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있고, R35는 H, 할로, C1-4 알킬 및 -O-C1-4 알킬로부터 선택될 수 있다.
R38은 C1-4 알킬 및 -C1-4 알킬-ORa2로부터 선택될 수 있고, R35는 H 및 -O-C1-4 알킬로부터 선택될 수 있다.
R38은 C1-4 알킬 및 -C1-4 알킬-ORa2로부터 선택될 수 있고, R35는 -O-C1-4 알킬일 수 있다.
R38은 C1-4 알킬일 수 있고, R35는 H 및 -O-C1-4 알킬로부터 선택될 수 있다.
R38은 C1-4 알킬일 수 있고, R35는 -O-C1-4 알킬일 수 있다.
R37은 C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-O-C1-3 알킬 -L2-Q2로부터 선택되고;
L2는 -(CH2)2-O-*, -CH2-O-*, -O-(CH2)2-* 및 -O-CH2-*로부터 선택되며, *는 Q2에 대한 결합을 나타내고;
Q2는 65 내지 81 중 어느 하나로부터 선택되고; R35 및 R36은 독립적으로 본 문단에 정의된 값 중 임의의 것을 가질 수 있다.
R37은 C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬 및 -L2-Q2로부터 선택되며, -L2-Q2는 88 내지 93 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R35 및 R36은 독립적으로 본 문단에 정의된 값 중 임의의 것을 가질 수 있다.
R37은 -L2-Q2이며, -L2-Q2는 88 내지 93 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R35 및 R36은 독립적으로 본 문단에 정의된 값 중 임의의 것을 가질 수 있다.
96. 고리 A는
Figure pct00056
이며,
R35는 -O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-OH 및 -C1-4 알킬-O-C1-3 알킬로부터 선택되고;
R36 및 R38은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-O-C1-3 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다.
따라서, 고리 A는
Figure pct00057
일 수 있다.
따라서, 고리 A는
Figure pct00058
일 수 있다.
R35는 -O-C1-4 알킬일 수 있다. R35는 -OMe, -CH2-OH 및 -CH2-OMe로부터 선택될 수 있다. R35는 -OMe일 수 있다.
R35는 -O-C1-4 알킬(예를 들어 -OMe)일 수 있고, R36은 H, 할로, C1-4 알킬 및 -C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있다.
R35는 -O-C1-4 알킬(예를 들어 -OMe)일 수 있고, R38은 H, 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-O-C1-3 알킬 및 -C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있다.
R35는 -O-C1-4 알킬(예를 들어 -OMe)로부터 선택될 수 있고, R38은 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-O-C1-3 알킬 및 -C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있다.
R35는 -O-C1-4 알킬(예를 들어 -OMe)일 수 있고, R38은 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-OH 및 -C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있다.
R35는 -O-C1-4 알킬(예를 들어 -OMe)일 수 있고, R38은 C1-4 알킬(예를 들어 Me)일 수 있다.
R35는 F 또는 메톡시일 수 있고, R36은 H일 수 있고, R38은 메틸일 수 있다.
97. L1은 결합이다.
98. L1은 O이다.
99. L1은 NH이다.
100. R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -L3-Q3으로부터 선택되며,
상기 C1-6 알킬은 할로, -CN, -ORa8, -SO2Ra8 및 -NRa8Rb8로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
L3은 결합 또는 -[CR11R12]b-이고,
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R11 및 R12는 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
b는 1 내지 4이고,
Q3은 C3-6 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며,
상기 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R13에 의해 선택적으로 치환되며,
상기 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R14에 의해 선택적으로 치환된다.
101. R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -L3-Q3으로부터 선택되며,
상기 C1-6 알킬은 -CN, -ORa8, -SO2Ra8 및 -NRa8Rb8로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
L3은 결합 또는 -[CR11R12]b-이고,
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R11 및 R12는 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
b는 1 내지 4이고,
Q3은 C3-6 사이클로알킬, O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 페닐, 및 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며,
상기 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R13에 의해 선택적으로 치환되며,
상기 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R14에 의해 선택적으로 치환된다.
102. R4는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬은 -CN, -ORa8 및 -NRa8Rb8로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
103. R4는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬은 -CN 및 -ORa8로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
104. R4는 -L3-Q3이며, L3은 결합 또는 -[CR11R12]b-이고,
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R11 및 R12는 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
b는 1 내지 4이고,
Q3은 C3-6 사이클로알킬, O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 페닐, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며,
상기 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R13에 의해 선택적으로 치환되며,
상기 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R14에 의해 선택적으로 치환된다.
105. R4는 -L3-Q3이며, L3은 결합 또는 -[CR11R12]b-이고,
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R11 및 R12는 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
b는 1 내지 4이고,
Q3은 C3-6 사이클로알킬, O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며,
상기 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R13에 의해 선택적으로 치환되며,
상기 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R14에 의해 선택적으로 치환된다.
106. R4는 -L3-Q3이며, L3은 결합 또는 -[CR11R12]b-이고,
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고,
b는 1 내지 4이고,
Q3은 하나 이상의 R13에 의해 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬이다.
107. R4는 -L3-Q3이며, L3은 결합 또는 -[CR11R12]b-이고,
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고,
b는 1 내지 4이고,
Q3은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이며, 상기 5-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환된다. 따라서, Q5는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트라이아졸릴로부터 선택될 수 있고, 이들 각각은 하나 이상의 R14에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, Q3은 하나 이상의 R14에 의해 선택적으로 치환된 이속사졸릴일 수 있다.
108. R4는 -L3-Q3이며, L3은 결합 또는 -[CR11R12]b-이고,
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고,
b는 1 내지 4이고,
Q3은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택되며, Q3은 하나 이상의 R13에 의해 선택적으로 치환된다.
109. R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬-CN, -C1-6 알킬-ORa8, -C1-4 알킬-C1-6 사이클로알킬, C1-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-옥세타닐, 옥세타닐, -C1-4 알킬-테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, -C1-4 알킬-테트라하이드로피라닐 및 -C1-4 알킬-테트라하이드로피라닐로부터 선택되며, R4에서 임의의 C1-6 사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 테트라하이드로피라닐은 할로, =O 및 C1-4 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
110. R4는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬-ORa8, -C1-4 알킬-C1-6 사이클로알킬, C1-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-옥세타닐 및 옥세타닐로부터 선택된다.
111. R4는
Figure pct00059
로부터 선택된다.
112. R4는 C1-4 알킬이다.
113. R4는 -CH2CH2CH3이다.
114. 고리 A는
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
로부터 선택된다.
115. L1은 NH이고, R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
116. L1은 결합이고, R4는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일이며, R4는 할로, =O 및 C1-4 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
117. X1은 CH이고, n은 0이고, L1은 NH이고, R4는 111에 정의된 바와 같고, 고리 A는 20 내지 32 또는 114 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
118. X1은 CH이고, n은 0이고, L1은 NH이고, R4는 111에 정의된 바와 같고, 고리 A는 95, 96 또는 114에 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
X1은 CH이고;
고리 A는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H이고;
n은 0이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR5, -NRa1R5 및 -L2-Q2로부터 선택되며,
상기 C1-6 알킬은 -CN, -ORa2 및 -NRa2Rb2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나,
고리 A에서 동일하거나 인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R3 기는 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 접합 고리를 형성하며, 상기 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭은 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬은 -CN, -ORa3 및 -NRa3Rb3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
L2는 결합이거나 *-[CR6R7]a-NR8-, *-NR8-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-O-, *-O-[CR6R7]a- 및 -[CR6R7]a-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타내고,
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R6 및 R7은 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
a는 0 내지 4이고,
R8은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Q2는 C3-6 사이클로알킬, 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5- 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택되며,
상기 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환되며,
상기 페닐 및 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환되고;
L1은 결합이거나 O 및 NH로부터 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -L3-Q3이며,
상기 C1-6 알킬은 -CN, -ORa8 및 -NRa8Rb8로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
L3은 결합 또는 -[CR11R12]b-이고,
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R11 및 R12는 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
b는 1 내지 4이고,
Q3은 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
상기 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R13에 의해 선택적으로 치환되고,
각각의 R9 및 R13은 독립적으로 할로, =O, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORa4, -S(O)2Ra4, -NRa4Rb4, -C(O)Ra4, -C(O)NRa4Rb4 및 -SO2NRa4Rb4로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORa6 및 -NRa6Rb6으로부터 선택되며;
상기 C1-4 알킬은 할로, -CN, -ORa7, -NRa7Rb7 및 -SO2Ra7로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra1, Ra2, Rb2, Ra3, Rb3, Ra4, Rb4, Ra6, Rb6, Ra7, Rb7, Ra8 및 Rb8은 각각의 경우 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나,
치환기 내 임의의 -NRa1R5, -NRa2Rb2, -NRa3Rb3, -NRa4Rb4, -NRa6Rb6, -NRa7Rb7 또는 -NRa8Rb8은 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 상기 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
x는 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I 내지 XXVIII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII 또는 XXVIII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R1은 H이고, R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R1은 H일 수 있고, R4는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R1은 H이고; 고리 A는 20 내지 32 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
고리 A는 20 내지 32 중 임의의 것에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 1 또는 2개의 R3에 의해 치환될 수 있다.
고리 A는 20 내지 32 중 임의의 것에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 36에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 R3에 의해 치환될 수 있다.
고리 A는 20 내지 32 중 임의의 것에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 38에 정의된 바와 같은 R3에 의해 치환될 수 있다.
고리 A는 20 내지 32 중 임의의 것에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 49에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 R3에 의해 치환될 수 있다.
고리 A는 20 내지 32 중 임의의 것에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 50에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 R3에 의해 치환될 수 있다.
고리 A는 20 내지 32 중 임의의 것에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 51에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 R3에 의해 치환될 수 있다.
고리 A는 20 내지 32 중 임의의 것에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 82에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 R3에 의해 치환될 수 있다.
고리 A는 20 내지 32 중 임의의 것에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 -L2-Q2(예를 들어 88 내지 93 중 어느 하나에 정의된 바와 같음)인 하나의 R3에 의해 치환되고, 고리 A는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 -ORa2로부터 선택된 1 또는 2개의 R3으로 선택적으로 추가로 치환된다.
고리 A는 20 내지 32 중 임의의 것에 정의된 바와 같을 수 있으며, 고리 A는 -CN, 할로(예를 들어 F 또는 Cl), -CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2-메톡시에톡시, -NH2 및 -L2-Q2(예를 들어 88 내지 93 중 어느 하나에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1 또는 2개의 R3에 의해 치환된다.
이들 구현예에서, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 예를 들어 R4는 -CH2CH2CH3이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 고리 A는 -C1-4 알킬-ORa2, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 -L2-Q2로부터 선택된 하나의 R3에 의해 치환되며, -L2-Q2는 88 내지 93 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며, 고리 A는 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 -ORa2로부터 선택된 1 또는 2개의 R3으로 선택적으로 추가로 치환된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 고리 A는 95에 정의된 바와 같고, R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다. 적합하게는 이들 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 고리 A는 96에 정의된 바와 같고, R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다. 적합하게는 이들 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I, II 또는 IV의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 고리 A는 114에 정의된 바와 같고, R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
바람직하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I, II, III, IV, V, VIII, X, XII, XIV, XVI의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 화합물은 적어도 하나의 R3으로 치환된다(즉 p 또는 p1은 적어도 1임).
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIX, XX, XXVII 또는 XXVIII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R31, R32, R33 또는 R34 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 CR3이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XXIII, XXIV, XXV 및 XXVI의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 각각의 R3은 33 내지 41 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 적합하게는 이들 구현예에서, R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다. 적합하게는 이들 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI, IX, XI, XIII, XV 및 XVII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 L2는 *-(CH2)2-O-, *-CH2-O-, *-O-(CH2)2- 및 *-O-CH2-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타내고, Q2는 65 내지 81 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 따라서, -L2-Q2는 88, 89, 91 또는 93 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다. 적합하게는 이들 구현예에서, R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다. 적합하게는 이들 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI, IX, XI, XIII, XV 및 XVII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 L2는 *-(CH2)2-NH-, *-CH2-NH-, *-NH-(CH2)2-, *-NH-CH2-, -CH2- 및 -(CH2)2-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타내고, Q2는 65 내지 81 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 따라서, -L2-Q2는 90에 정의된 바와 같을 수 있다. 적합하게는 이들 구현예에서, R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다. 적합하게는 이들 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
R30은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 Q2로부터 선택되며, Q2는 65 내지 81 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R31 및 R32는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택된다.
R31 및 R32는 독립적으로 H, 할로(예를 들어 F) 및 C1-4 알킬(예를 들어 Me)로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는 R31 및 R32는 둘 모두 H인 것은 아니다.
이 구현예에서, R31은 할로 또는 C1-4 알킬일 수 있고, R32는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있다.
이 구현예에서, R32는 할로 또는 C1-4 알킬일 수 있고, R31은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있다.
이 구현예에서, R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다. 적합하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIX 또는 XX의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R31 및 R32는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택된다.
R31 및 R32는 독립적으로 H, 할로(예를 들어 F), C1-4 알킬(예를 들어 Me) 및 -O-C1-4 알킬(예를 들어 메톡시)로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 R31 및 R32는 둘 모두 H인 것은 아니다.
R33은 -L2-Q2일 수 있다. R33은 -L2-Q2일 수 있으며, L2는 -(CH2)2-O-*, -CH2-O-*, -O-(CH2)2-*, -O-CH2-*, -(CH2)2-NH-*, -CH2-NH-*, -NH-(CH2)2-*, -NH-CH2-*, -CH2- 및 -(CH2)2-로부터 선택되고, *는 Q2에 대한 결합을 나타내며, Q2는 65 내지 81 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
R33은 C1-3 알킬(예를 들어 메틸), -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-O-C1-3 알킬 및 -O-C1-4 알킬(예를 들어 메톡시)로부터 선택될 수 있다.
이 구현예에서, R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
바람직하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
X2 및 X3은 N이고;
R31은 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R32는 H이고;
R33은 C1-4 알킬 및 -O-C1-4 알킬로부터 선택되고;
R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
바람직하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
X2 및 X3은 N이고;
R31은 할로, C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R33은 C1-3 알킬이고;
R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
바람직하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
X2 및 X3은 N이고;
R31은 할로(예를 들어 F)이고;
R33은 C1-3 알킬이고;
R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
바람직하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXI, XXIII, XXIV, XXV 또는 XXVI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
R32는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R3은 33 내지 41 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
R32는 H일 수 있다. R32는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있다.
R3은 -L2-Q2일 수 있으며, L2는 -(CH2)2-O-*, -CH2-O-*, -O-(CH2)2-*, -O-CH2-*, -(CH2)2-NH-*, -CH2-NH-*, -NH-(CH2)2-*, -NH-CH2-*, -CH2- 및 -(CH2)2-로부터 선택되고, *는 Q2에 대한 결합을 나타내며, Q2는 65 내지 81 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
R3은 Q2-L2-일 수 있으며, Q2-L2-는 88 내지 93 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
이 구현예에서, R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
바람직하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
R30은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 Q2로부터 선택되며, Q2는 65 내지 81 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R32는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택된다. 예를 들어, R32는 H일 수 있다. R32는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있다. R32는 H, 할로 및 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있다.
이 구현예에서, R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
바람직하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
R32는 H이고;
R3은 33 내지 41 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
바람직하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
R32는 H이고;
R3은 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
바람직하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
R32는 H이고;
R3은 C1-4 알킬이고;
R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
바람직하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
R32는 H이고;
R3은 메틸이고;
R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
바람직하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVII 또는 XXVIII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
R31은 H 또는 R3이고;
R34는 R3이고;
각각의 R3은 독립적으로 33 내지 41 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
바람직하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
R31은 H, 할로, C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R34는 C1-4 알킬이고;
R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
바람직하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
따라서, 이 구현예에서, R31은 할로, C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택될 수 있고; R34는 C1-4 알킬일 수 있다. 이 구현예에서, R31은 -OC1-4 알킬(예를 들어 -OMe)일 수 있고; R34는 C1-4 알킬(예를 들어 Me)일 수 있다. 이 구현예에서, R31은 F 및 메톡시로부터 선택될 수 있고, R34는 메틸일 수 있다. 이 구현예에서, R31은 메톡시일 수 있고, R34는 메틸일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
R31은 H, 할로, C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R34는 C1-4 알킬이고;
R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
바람직하게는 이 구현예에서, R1은 H이다.
따라서, 이 구현예에서, R31은 할로, C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택될 수 있고; R34는 C1-4 알킬일 수 있다. 이 구현예에서, R31은 -OC1-4 알킬(예를 들어 -OMe)일 수 있고; R34는 C1-4 알킬(예를 들어 Me)일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXIX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XXIX]
Figure pct00063
상기 식에서,
X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 H 및 R3으로부터 선택되고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R3, R4 및 R10은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
이 구현예에서, R31 및 R32는 독립적으로 H 또는 R3일 수 있으며, R3은 33 내지 41 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
이 구현예에서, R31 및 R32는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-O-C1-3 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있다.
R31 및 R32는 독립적으로 H, 할로(예를 들어 F), C1-4 알킬(예를 들어 Me) 및 -O-C1-4 알킬(예를 들어 메톡시)로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는 R31 및 R32는 둘 모두 H인 것은 아니다.
이 구현예에서, R31은 할로 또는 C1-4 알킬일 수 있고, R32는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있다.
이 구현예에서, R32는 할로 또는 C1-4 알킬일 수 있고, R31은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있다.
이 구현예에서, 기
Figure pct00064
는
Figure pct00065
일 수 있고, 예를 들어 기
Figure pct00066
는
Figure pct00067
일 수 있다.
이 구현예에서, R4는 100 내지 113 중 어느 하나에 정의된 바와 같을 수 있다. 예를 들어, R4는 111에 정의된 바와 같을 수 있고, 바람직하게는 -CH2CH2CH3일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화합물 목록 1로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
화합물 목록 1
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
또 다른 구현예에서, 본원의 실시예 중 어느 하나로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 특정 화합물은, 본원에 기재된 시험관내 방사성리간드 결합 검정에서 측정 시, 30 nM 미만(예를 들어 10 nM 이하)의 α2-GABAAR 및/또는 α3-GABAAR에 대한 친화성(Ki)을 갖는 것들이다. 본 발명의 바람직한 화합물은, α1 서브유닛을 함유하는 GABAA 수용체보다 α2-GABAAR 및/또는 α3-GABAAR에 대해 선택적인 결합 친화성 및/또는 효능을 갖는다. 본 발명의 특정 화합물은 본원에 기재된 시험관내 α2-GABAAR 상대적 효능 검정에서 디아제팜과 비교하여 개선된 α2-GABAAR 및/또는 α3-GABAAR 기능적 활성을 나타낸다.
약학 조성물
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
적합한 약학 조성물의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 경구 사용(예를 들어 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 유화액, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 설하 사용, 국소 사용(예를 들어 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입에 의한 투여용(예를 들어 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취입에 의한 투여용(예를 들어 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여용(예를 들어 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서, 또는 직장 투여를 위한 좌제로서)에 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 약학 부형제를 사용하여 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미료, 착향료 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
질환의 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 질환의 증상을 증상적으로 완화시키거나 질환의 진행을 늦추기에 충분한 양이다.
단일 투여형을 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 필연적으로 치료받는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 일반적으로 예를 들어 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 변할 수 있는 부형제의 적절하고 알맞은 양과 배합된 0.1 mg 내지 0.5 g의 활성 제제(더 적합하게는 0.5 내지 100 mg, 예를 들어 1 내지 30 mg)를 함유할 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 용량의 크기는 공지된 의학 원칙에 따라 질환의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 자연히 달라질 것이다.
치료적 또는 예방적 목적으로 본 발명의 화합물을 사용함에 있어서, 이는 일반적으로, 필요에 따라 분할 용량으로 제공되는 1일 용량, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 75 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 20 mg 또는 5 mg 내지 10 mg으로부터 선택된 범위의 1일 용량을 제공받도록 투여될 것이다. 일반적으로 비경구 경로가 사용될 때 더 낮은 용량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 투여의 경우, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 30 mg 범위의 용량이 적합할 수 있다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.05 mg 내지 25 mg 범위의 용량이 적합할 수 있다. 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 예를 들어 1 mg 내지 1000 mg, 5 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 750 mg 또는 25 mg 내지 500 mg으로부터 선택될 수 있다. 전형적으로, 단위 투여형은 약 0.5 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 정맥내 투여에 의해 비경구적으로 투여된다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다.
치료적 용도 및 적용
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 α2-GABAAR 및/또는 α3-GABAAR에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 질병 또는 의학적 장애는 α2-GABAAR에 의해 매개될 수 있다. 질병 또는 의학적 장애는 α3-GABAAR에 의해 매개될 수 있다.
또한 대상체에서 α2-GABAAR 및/또는 α3-GABAAR에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 장애를 예방하거나 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 질병 또는 의학적 장애는 α2-GABAAR에 의해 매개될 수 있다. 질병 또는 의학적 장애는 α3-GABAAR에 의해 매개될 수 있다.
또한 α2-GABAAR 및/또는 α3-GABAAR에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 질병 또는 의학적 장애는 α2-GABAAR에 의해 매개될 수 있다. 질병 또는 의학적 장애는 α3-GABAAR에 의해 매개될 수 있다.
본원의 하기 섹션에서, 특정 질병 또는 의학적 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 참조된다. 특정 용도를 위한 화합물에 대한 본원에서의 임의의 참조는 또한 (i) 그 질병 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 및 (ii) 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질병 또는 장애를 예방하거나 치료하는 방법에 대한 참조로 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
특정 구현예에서, 불안 장애, 기분 장애, 통증, 신경변성 장애, 신경발달 장애, 인지 장애 및 정신 장애로부터 선택된 의학적 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
특정 구현예에서, 공황 장애, 광장공포증을 동반하지 않는 공황 장애, 광장공포증을 동반하는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 및 일반적인 의학적 상태로 인한 범불안 장애로부터 선택된 불안 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
특정 구현예에서, 주요 우울 장애, 감정부전 장애, 양극성 우울증 및/또는 양극성 조증, 조증, 우울 또는 혼합 삽화를 동반하거나 동반하지 않는 I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환성 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 양극성 장애와 관련된 조증 삽화, 양극성 장애와 관련된 혼합 삽화로부터 선택된 기분 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
특정 구현예에서, 통증의 예방 또는 치료, 예를 들어 신경병성 통증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
특정 구현예에서, 신경변성 장애(예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 근위축성 측삭 경화증)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 따라서, 특정 구현예에서, 알츠하이머병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
특정 구현예에서, 인지 장애(예를 들어 치매, 알츠하이머병으로 인한 치매, 및 파킨슨병으로 인한 치매)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
특정 구현예에서, 신경발달 장애(예를 들어 다운 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군 또는 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD))의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
특정 구현예에서, 정신 장애(예를 들어 조현병)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
특정 구현예에서, 범불안 장애, 공황 장애, 발작, 운동 장애, 간질, 발작, 정신병, 기분 장애, 근육 경련, 중독(예를 들어 알코올 또는 약물 의존), 물질 남용, 금단 증상, 자폐증, 취약 X 증후군, 통증 및 소양증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 화합물은 항불안 효과를 제공할 것으로 예상된다. 따라서, 특정 구현예에서, 의학적 장애와 관련된 불안의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 예를 들어, 기분 장애, 통증, 신경변성 장애, 신경발달 장애, 인지 장애 및 정신 장애로부터 선택된, 의학적 장애와 관련된 불안의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 불안이 기분 장애와 관련된 그러한 구현예에서, 기분 장애는 본원에 기재된 기분 장애 중 임의의 것일 수 있다. 불안이 신경변성 장애와 관련된 그러한 구현예에서, 신경변성 장애는 본원에 기재된 신경변성 장애 중 임의의 것일 수 있다. 불안이 신경발달 장애와 관련된 그러한 구현예에서, 신경발달 장애는 본원에 기재된 신경발달 장애 중 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 취약 X 증후군과 관련된 불안 또는 동요의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 불안이 인지 장애와 관련된 그러한 구현예에서, 인지 장애는 본원에 기재된 인지 장애 중 임의의 것일 수 있다. 불안이 정신 장애와 관련된 그러한 구현예에서, 인지 장애는 본원에 기재된 정신 장애 중 임의의 것일 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 조현병과 관련된 불안 또는 동요의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
이론에 얽매이지 않고 α1-GABAAR에 상대적인 α2-GABAAR 및/또는 α3-GABAAR의 선택적 조절은 비선택적 GABAA 조절자, 예컨대 벤조다이아제핀(예를 들어 디아제팜)과 관련된 부작용을 피하거나 최소화하면서 바람직한 치료 효과를 가진 화합물을 제공할 것으로 예상된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 바람직하지 않은 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 벤조다이아제핀, 예컨대 디아제팜의 사용과 비교하여 중독, 졸음, 집중력 저하, 운동 실조, 구음 장애, 조화운동불능, 복시, 근육 약화, 현기증 및 정신 혼동 중 하나 이상을 감소시키거나 피할 수 있다.
선택성
GABAAR의 비선택적 억제는 예를 들어 상기에 논의된 바와 같이 바람직하지 않은 부작용을 초래할 수 있다. 선택적 α2-GABAAR/α3-GABAAR 조절(예를 들어 활성화)은 비선택적 GABAAR 조절, 특히 α1-GABAAR 조절과 관련된 바람직하지 않은 부작용의 위험을 피하거나 최소화하면서 유익한 치료 효과, 예를 들어 항불안 효과를 제공할 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 화합물은 α1 서브유닛을 함유하는 GABAAR보다 α2 및/또는 α3 서브유닛 함유 GABAAR에 대해 선택적 친화성을 갖고/갖거나 이의 기능을 활성화시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 본원에 기재되는 시험관내 방사성리간드 결합 검정을 사용하여 측정 시, α1-, -서브유닛을 함유하는 GABAA 수용체에 대한 Ki보다 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 15배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배 또는 적어도 1000배 낮은(예를 들어 약 20 내지 약 1000배 낮은) α2-GABAAR에 대한 친화성(Ki)을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 본원에 기재되는 시험관내 방사성리간드 결합 검정을 사용하여 측정 시, α1-서브유닛을 함유하는 GABAA 수용체에 대한 Ki보다 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 15배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배 또는 적어도 1000배 낮은(예를 들어 약 20 내지 약 1000배 낮은) α3-GABAAR에 대한 친화성(Ki)을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 본원에 기재된 시험관내 전기생리학적 기록 검정에서 측정 시, α2-GABAAR PAM 활성을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 화합물은, 본원에 기재된 시험관내 전기생리학적 기록 검정에서 측정 시, α1, 서브유닛을 함유하는 GABAAR에 비해 α2- 및/또는 α3-GABAAR의 기능을 선택적으로 강화한다.
특정 구현예에서, 이러한 선택적 화합물은 본원에 기재된 질병 또는 의학적 질환 중 임의의 것의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 치료 효과를 제공하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 추가적 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 추가적 치료제는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다:
● 항우울제, 예를 들어 세로토닌 작용제(예를 들어 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI, 예를 들어 부프로피온(bupropion), 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline), 트라조돈(trazodone)), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI, 예를 들어 둘록세틴(duloxetine) 또는 벤라팍신(venlafaxine)), 트라이사이클릭 항우울제(예를 들어 아미트립틸린(amitriptyline), 아목사핀(amoxapine), 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 마프로틸린(maprotiline), 노르트립틸린(nortriptyline), 트리미프라민(trimipramine) 또는 프로트립틸린(protriptyline)), 모노아민 옥시다제 억제제(예를 들어 페넬진(phenelzine) 또는 트라닐시프로마인(tranylcypromaine)), 엘자소난(elzasonan), 제피론(gepirone), 입사피론(ipsapirone), 미르타자핀(mirtazapine), 레복세틴(reboxetine), 로발조탄(robalzotan), 티오니속세틴(thionisoxetine), 네파조돈(nefazodone) 또는 부스피론(buspirone);
● 항정신병제, 예를 들어 아미설프라이드(amisulpride), 아리피프라졸(aripiprazole), 아세나핀(asenapine), 벤지속시딜(benzisoxidil), 비페프루녹스(bifeprunox), 카르바마제핀(carbamazepine), 클로자핀(clozapine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 데벤자핀(debenzapine), 디발프로엑스(divalproex), 둘록세틴, 에스조피클론(eszopiclone), 할로페리돌(haloperidol), 일로페리돈(iloperidone), 라모트리진(lamotrigine), 리튬, 록사핀(loxapine), 메소리다진(mesoridazine), 올란자핀(olanzapine), 팔리페리돈(paliperidone), 펄라핀(perlapine), 페르페나진(perphenazine), 페노티아진(phenothiazine), 페닐부틀리피페리딘(phenylbutlypiperidine), 피모지드(pimozide), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 퀘티아핀(quetiapine), 리스페리돈(risperidone), 퀘티아핀, 세르틴돌(sertindole), 설피리드(sulpiride), 수프로클론(suproclone), 수리클론(suriclone), 티오리다진(thioridazine), 트리플루오페라진(trifluoperazine), 트리메토진(trimetozine), 발프로에이트(valproate), 발프로산(valproic acid), 조피클론(zopiclone), 조테핀(zotepine) 또는 지프라시돈(ziprasidone);
● 아드레날린 억제제(예를 들어 프로프라놀롤(propranolol), 프라조신(prazosin), 클로니딘(clonidine) 또는 구안파신(guanfacine));
● 항히스타민제(예를 들어 하이드록시진(hydroxyzine) 또는 디펜하이드라민(diphenhydramine));
● 항경련제(예를 들어 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 라모트리진(lamotrigine), 토피라메이트(topiramate) 또는 발프로에이트);
● 항정신병제(예를 들어 퀘티아핀, 올란자핀, 리스페리돈),
● 아세틸콜린에스테라제 억제제;
● 파킨슨병 치료제;
● 편두통 치료제;
● 신경병성 통증 치료제, 예를 들어 가바펜틴, 리도덤(lidoderm) 또는 프레가발린;
● 불면증 치료제;
● 알츠하이머병 치료제, 예를 들어 도네페질(donepezil), 메만틴(memantine) 또는 타크린(tacrine).
이러한 병용 치료는 치료의 개별 성분을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 이러한 병용 제품은 상기 기재된 치료적 유효 투여량 범위 내 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내 다른 약학적 활성 제제를 사용한다.
본원에서, 용어 "병용"이 사용되는 경우, 이는 동시적, 개별적 또는 순차적 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 한 양태에서, "병용"은 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, "병용"은 개별적 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가적 양태에서, "병용"은 순차적 투여를 지칭한다. 투여가 순차적이거나 개별적인 경우, 제2 성분의 투여의 지연이 병용의 유익한 효과를 상실하는 정도가 아니어야 한다.
병용 치료가 사용되는 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 양 및 다른 약학적 활성 제제(들)의 양은, 병용 시, 환자의 표적 장애를 치료하는 데 치료적으로 유효하다. 이러한 맥락에서, 조합된 양은, 병용 시, 장애의 증상 또는 다른 유해한 효과를 감소시키거나 완전히 완화시키거나; 장애를 치유하거나; 장애의 진행을 반전시키거나 완전히 중단시키거나 저하시키거나; 장애가 악화될 위험을 감소시키는 데 충분한 경우 "치료적 유효량"이다. 전형적으로, 이러한 양은 예를 들어 본 발명의 화합물에 대해 본 명세서에 기재된 투여량 범위 및 다른 약학적 활성 화합물(들)의 승인되거나 공개된 투여량 범위(들)로 시작하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
생물학적 검정
화합물의 생물학적 효과를 본원에 기재된 검정 중 하나 이상을 사용하여 평가할 수 있다.
시험관내 방사성리간드 결합 검정(α2-GABA A R Ki)
인간 재조합 GABAAR의 벤조다이아제핀 부위에 대한 화합물의 친화성(Ki)은 선택적 벤조다이아제핀 길항제 [3H]Ro15-1788([3H]플루마제닐)의 결합을 억제하는 이의 능력에 의해 측정되었다.
인간 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2, α5β3γ2 GABAAR을 안정적으로 발현하는 마우스 L(tk-) 세포를, 마우스 L(tk-) 세포에서 덱사메타손(dexamethasone)-유도성 발현 벡터 pMSGneo의 개별 서브유닛의 형질감염에 의해 생산하였다(문헌[Hadingham et al., 1993, Mol. Pharmacol. 43:970-975 and 1993, Mol. Pharmacol. 44:1211-1218]).
인간 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2, α5β3γ2 GABAAR을 안정적으로 발현하는 L(tk-) 세포를, 5% CO2를 갖는 가습된 분위기와 함께 37℃에서 배양기에서 10% 소태아 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 1 mg/mL 제네티신(Geneticin) G418이 보충된 DMEM F12 배지에서 유지하였다. 덱사메타손을 배양 배지에 첨가하여 GABAAR 발현을 유도하였다.
L(tk-) 세포를 채취하고 막을 TE 완충액(10 mM Tris.Cl/0.1 mM EDTA, pH 7.5) 또는 포스페이트 완충액(K2PO4 10 mM, pH 7.0)에서 각각의 수용체 조합에 대해 제조하였다(문헌[Hadingham et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 89 (14):6378-82]). 화합물의 Ki 값을 평가하기 전에 단백질 농도, 수용체 발현 및 [3H]Ro15-1788의 Kd를 결정하였다. Kd 평가를 위해, 다양한 농도의 [3H]Ro15-1788(82.5 Ci/mM)과 함께 막을 배양하여 포화 결합 곡선을 수득하였으며, 비특이적 결합을 1 내지 3 μM TP003의 존재 하에 측정하였다.
[3H]Ro15-1788([3H]플루마제닐)은 하기와 같이 N-메틸 기 상에서 삼중수소화된다:
Figure pct00077
.
TP003은 하기 화학식의 비선택적 GABAAR 벤조다이아제핀 부위 작용제이다:
Figure pct00078
.
Ki 평가를 위해, 세포막을 다양한 농도의 시험 화합물과 4 nM [3H]Ro15-1788과 함께 배양하였다. 비특이적 결합을 1 내지 3 μM TP003을 사용하여 결정하였다. 모든 배양을 1시간 동안 4℃에서 검정 완충액에서 수행하였다. α1β3γ2의 경우 40 μg/웰, α2β3γ2의 경우 30 μg/웰, α3β3γ2의 경우 40 μg/웰 및 α5β3γ2의 경우 30 μg/웰의 막 단백질을 함유하여, 총 검정 부피는 0.5 mL였다. 배양을 Whatman GF/B 필터 상에서의 여과 및 빙냉 Tris-HCl 완충액(50 mM, pH = 7.4)에 의한 세척에 의해 종결하고, 필터의 방사능을 액체 섬광 계수를 사용하여 측정하였다.
[3H]Ro15-1788 결합의 억제 %를 화합물 농도의 함수로 플롯팅하고 IC50을 계산하였다. IC50으로부터, [3H]Ro15-1788에 대해 수득한 Kd 값을 사용하여 Cheng 및 Prusoff의 방법을 사용하여 친화성(Ki)을 계산하였다.
상기 기재된 검정에서 시험한 본 발명의 화합물은 GABAAR에 대해 높은 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 화합물은 α2- 및 α3-GABAAR에 대해 Ki <30 nM을 갖는다.
시험관내 전기생리학적 기록 검정(α2-GABA A R 상대적 효능)
자동화된 패치-클램프(patch-clamp) 플랫폼 QPatch16(Sophion, Copenhagen, Denmark) 또는 SyncroPatch 384PE(Nanion, Germany)를 사용하여 조절자의 효능을 평가하였다.
QPatch 전기생리학 시험을 위해 인간 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2, α5β3γ2 GABAAR을 안정적으로 발현하는 L(tk-) 세포를 사용하였다. 인간 α1β3γ2L, α2β3γ2L, α3β3γ2L 및 α5β3γ2L GABAAR을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 SyncroPatch 384PE 실험에 사용하였다.
모든 실험을 표준 전세포 절차 및 생리학적 용액을 사용하여 실온(20 내지 22℃)에서 수행하였다. 조합된 흡인/전압 프로토콜의 실행 시 기가실(Gigaseal)을 형성하였으며, 후속적으로 증가된 흡인은 전세포 구성으로 이어졌다.
기록한 전류는 1 KHz 또는 2 KHz에서 획득되었고 Bessel 필터를 사용하여 필터링하였다. 전세포 전류를 -65 mV(QPatch) 또는 -80 mV(SyncroPatch)의 유지 전위에서 측정하였다.
QPatch 실험의 경우, 세포외 용액은 145 mM NaCl, 4 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 10 mM D-글루코스(pH 7.4)를 함유하였고, 세포내 용액은 96 mM KCl, 28 mM CsCl, 25 mM KOH, 4.3 mM CaCl2, 1.4 mM MgCl2, 10 mM EGTA, 10 mM HEPES, 3 mM MgATP(pH 7.2)로 이루어졌다. 세포외 및 세포내 용액의 삼투압은 각각 305 및 295 mOsm이었다.
SyncroPatch 실험의 경우, 세포외 기록 용액은 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 5 mM 글루코스를 함유하였다(NaOH에 의해 pH 7.4, 약 300 내지 310 mOsm의 삼투압). 세포내 기록 용액은 90 mM KCl, 50 mM KF, 1.5 mM MgCl2, 11.1 mM EGTA 및 10 mM HEPES로 이루어졌다(KOH에 의해 pH 7.2, 약 300 mOsm의 삼투압). 2 mM의 NaATP를 시험 당일에 세포내 용액에 첨가하였다.
조절자의 효과를 준최대 GABA 농도의 존재 하에 평가하였으며, 전형적으로 포화 GABA 농도에 의해 유도된 반응의 활성화가 30% 미만이었다. 화합물을 첨가하기 전에 기선 전류 안정성을 확인하고 보장하기 위해, 세척 단계에 의해 분리된 GABA EC10-20의 2 내지 5회 연속 적용을 화합물 첨가 전에 수행하였다. 시험 화합물을 GABA EC10-20과 공동 적용하기 적어도 1분 전에 적용하였다. 추가적 세척 단계 후에, 각각의 기록의 마지막에 GABA의 포화 농도를 적용하여 적용된 준최대 GABA에 의해 유도된 백분율 기선 활성화의 각각의 세포에 대한 정확한 평가를 가능하게 하였다.
화합물을 먼저 DMSO에 10 mM 스톡으로 용해시킨 후에, 세포외 기록 용액의 최종 DMSO 농도가 0.1%(QPatch) 또는 0.2%(SyncroPatch)가 되도록 시험 농도로 추가 희석하였다.
조절자의 효능 %를, 하기 식을 사용하여 시험 화합물의 존재 및 부재 하에 기록된 GABA 유발 전류로부터 결정하였다:
[((화합물 피크 전류 - 누설) - (GABA 피크 전류 - 누설))/(GABA 피크 전류 - 누설)]*100
여기서 '누설'은 유지 전위에서의 누설 기선 전류이고, '화합물 피크 전류'는 화합물 및 GABA의 공동 적용에 의해 유발된 전류이고, 'GABA 피크 전류'는 화합물 첨가 전에 마지막 GABA 적용에서 GABA 단독으로 유발된 전류이다. 결과는 일반적으로 결정된 Ki의 100배 이상의 농도에서 각각의 화합물에 대한 '상대적 효능'으로 제시되었다. 화합물의 상대적 효능은 별도로 결정된 디아제팜의 상응하는 효능 %에 대한 이의 효능 %를 정규화하여 계산되었다.
상기 기재된 검정에서 시험한 본 발명의 화합물은 α2- 및 α3- GABAAR PAM 활성 및 α1-GABAAR에 대한 선택성을 보유하는 것으로 밝혀졌다.
래트 뇌 수용체 점유 검정
화합물에 의한 GABAAR 상의 래트 뇌 벤조다이아제핀 결합 부위의 점유를, 시험 화합물을 투여받은 래트의 뇌 샘플에서 [3H]Ro15-1788([3H]플루마제닐)의 생체외 결합을 억제하는 이의 능력에 의해 측정하였다.
수컷 Sprague Dawley 래트(약 200 내지 300 g)를 연구에 사용하였다. 모든 동물은 투여 5 내지 7일 전에 순응시켰고 처리 전에 손으로 들어올려 무게를 쟀다.
래트(군 당 3 내지 6마리)에게 체중 1 kg 당 5 mL의 부피로 비히클 또는 비히클에 현탁된 시험 화합물(0.1 내지 10 mg/kg의 용량)을 p.o. 투여하였다. 모든 벤조다이아제핀 결합 부위를 차단하여 [3H]Ro15-1788의 비특이적 결합의 수준을 정의하기 위해, 동물을 죽이기 30분 전에, 별도의 동물 군은 70% PEG 중에 제조된 브레타제닐(bretazenil)(5 mL/kg)을 5 mg/kg p.o. 용량으로 제공받았다.
사전 결정된 시간 간격으로, 기절 및 경추 탈구를 통해 동물을 도살하였다. 뇌 조직을 신속히 채취하고, 각각의 좌반구 및 우반구를 급속 냉동하고 -80℃에서 저장하였다.
뇌 샘플 분석 당일에, 각각의 좌반구를 무게를 재고 8 부피의 빙냉 10 mM 칼륨 포스페이트 완충액(pH 7.4)에 균질화시켰다. 300 μL의 혼합물을 1050 μL의 검정 완충액을 함유하는 튜브에 첨가함으로써 추가로 희석하고, [3H]플루마제닐을 추가로 첨가하여 1500 μL의 총 부피를 만들고 4 nM의 최종 농도를 달성하며, 즉시 혼합하고 얼음 상에서 배양하였다.
20초의 배양 시간 후에, 샘플을 진공 여과 매니폴드를 사용하여 Whatman GF/B 필터를 통해 3회 신속히 여과하였다(500 μL/필터). 후속하여, 필터를 10 mL의 빙냉 50 mM Tris 완충액(pH 7.4)으로 세척한 후에, 섬광 유체를 함유하는 섬광 바이알 내에 두었다. 필터-결합 방사능을 TriCarb2900 섬광 계수기에서 계수하였다.
각각의 실험에서, 브레타제닐을 사용하여 정의된 비특이적 결합의 값을 모든 군에서 감하여 특이적 결합의 값을 수득하였다.
특정 용량 및 치료 시간에서의 시험 화합물의 GABAAR 점유 %를 비히클 처리군에서의 특이적 결합이 약물에 의해 억제된 백분율로 계산하였다. 따라서, 약물 처리된 동물에서 조절자의 점유 %는 하기와 같이 표현되었다:
100 - ((평균 시험 화합물 - 평균 브레타제닐)/(평균 비히클 - 평균 브레타제닐) * 100)
여기서 '평균 시험 화합물', '평균 브레타제닐' 및 '평균 비히클'은 각각 시험 화합물 처리된 동물, 브레타제닐 처리된 동물 및 비히클 처리된 동물의 평균 수이다.
본 발명의 특정 화합물을 상기 기재된 검정에서 시험하였고 경구로 투여 시 뇌 GABAAR 결합을 나타냈다.
고가식 십자 미로 검정
항불안 활성을 검출하는 방법은 Handley 및 Mithani에 의해 기재된 것(Naunyn. Schmied. Arch. Pharmacol., 327, 1-5, 1984)을 따른다. 설치류는 개방형 공간(고가식 십자 미로의 개방형 아암)을 피한다. 항불안제는 개방형 아암에서 소비한 시간의 증가 및/또는 개방형 아암 출입 %의 증가에 의해 지시되는 바와 같이 개방형 아암에서 탐색 활동을 증가시킨다.
미로는 흑색 무광택 아크릴로 제조되었고 십자 기호(+)의 형태로 배열된 동일한 길이 및 너비(50 x 10 cm)의 4개의 아암으로 구성되었다. 2개의 대향하는 아암은 40 cm 높이의 벽으로 둘러싸여 있었다(폐쇄형 아암). 나머지 2개의 아암은 벽이 없다(개방형 아암). 미로는 바닥에서 약 65 cm 위로 상승되어 있었다.
수컷 Sprague Dawley 래트(약 200 내지 300 g)를 연구에 사용하였다. 군 당 13 내지 15마리의 래트를 연구하였다.
시험 30 분 내지 2시간 전에 체중 1 kg 당 5 mL로 p.o. 투여한 화합물을 3회 또는 4회 용량으로 평가하고 이의 효과를 비히클 처리군과 비교하였다. 시험 30분 전에 i.p. 투여된 클로르디아제폭사이드 하이드로클로라이드(5 mg/kg, 0.9% 식염수 중에 제조됨)를 비히클 처리된 군과 비교하기 위한 기준 물질로 사용하였다.
시험 전날 래트의 체중을 쟀다. 화합물을 시험일 적어도 24시간 전에 제조하였다. 투여 30분 후에 각각의 래트를 장치 중앙에 두고 이의 행동을 5분 동안 기록하였다. 미로에서 동물의 행동을 미로 위에 장착된 카메라를 사용하여 추적하였고, 이미지를 EthoVision XT 13 비디오 추적 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
개방형 아암에서 소비한 시간의 백분율을, 개방형 아암에서 소비한 시간을 미로에서의 총 시간으로 나누어 계산하였다.
일원 ANOVA에 이은 사후 Dunnett 검정을 사용하여 처리군을 비히클 대조군과 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
본 발명의 특정 화합물을 상기에 기재된 검정에서 시험하였고, 경구로 투여 시 유의한 항불안 유사 효과를 나타냈다.
합성
하기에 기재되는 합성 방법의 설명에서 및 출발 물질을 제조하는 데 사용된 참조된 합성 방법에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 및 워크업 절차의 지속기간을 포함하는 모든 제안된 반응 조건이 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해되어야 한다.
유기 합성 분야의 당업자는 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 사용된 시약 및 반응 조건과 양립해야 한다는 것을 이해한다.
필요한 출발 물질을 유기 화학의 표준 절차에 의해 수득할 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 하기 대표적 공정 변형과 관련하여 첨부된 실시예 내에 기재되어 있다. 대안적으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 내에 있는 예시된 것과 유사한 절차에 의해 수득가능하다.
하기 정의되는 공정으로 본 발명의 화합물을 합성하는 동안, 또는 특정 출발 물질의 합성 동안, 바람직하지 않은 반응을 방지하기 위해 특정 치환기를 보호하는 것이 바람직할 수 있음이 이해될 것이다. 숙련된 화학자는 이러한 보호가 필요한 때, 및 이러한 보호기가 어떻게 배치되고 나중에 제거될 수 있는지를 이해할 것이다.
보호기의 예에 대하여, 해당 주제에 대한 많은 일반 텍스트 중 하나, 예를 들어 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)]을 참조한다. 보호기는 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로 문헌에 기재되거나 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있으며, 이러한 방법은 분자 내 다른 곳에서 기를 최소로 방해하면서 보호기의 제거를 수행하도록 선택된다.
따라서, 반응물이 예를 들어 기, 예컨대 아미노, 카복시 또는 하이드록시를 포함하는 경우, 본원에 언급된 반응의 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
예로서, 아미노 또는 알킬아미노 기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어 아실 기, 예를 들어 알카노일 기, 예컨대 아세틸 또는 트라이플루오로아세틸, 알콕시카보닐 기, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐 기, 아릴메톡시카보닐 기, 예를 들어 벤질옥시카보닐, 또는 아로일 기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 달라진다. 따라서, 예를 들어, 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카보닐 기 또는 아로일 기는 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨을 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 아실 기, 예컨대 tert-부톡시카보닐 기는 예를 들어 적합한 산, 예컨대 염산, 황산, 인산 또는 트라이플루오로아세트산에 의한 처리에 의해 제거될 수 있고, 아릴메톡시카보닐 기, 예컨대 벤질옥시카보닐 기는 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 상에서의 수소화에 의해, 또는 루이스산, 예를 들어 BF3.OEt2에 의한 처리에 의해 제거될 수 있다. 1급 아미노 기에 대한 적합한 대안적 보호기는 예를 들어 알킬아민, 예를 들어 다이메틸아미노프로필아민에 의한, 또는 하이드라진에 의한 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일 기이다.
하이드록시 기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어 아실 기, 예를 들어 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어, 아실 기, 예컨대 알카노일, 또는 아로일 기는 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 암모니아에 의한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸 기, 예컨대 벤질 기는 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카복시 기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어 에스테르화 기, 예를 들어 메틸 또는 에틸 기(이는 예를 들어 염기, 예컨대 수산화 나트륨에 의한 가수분해에 의해 제거될 수 있음), 또는 예를 들어 t-부틸 기(이는 예를 들어 산, 예를 들어 유기 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산에 의한 처리에 의해 제거될 수 있음), 또는 예를 들어 벤질 기(이는 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있음)이다.
수지도 보호기로서 사용될 수 있다.
일반적 합성 경로
본 발명의 화합물은 비제한적으로 하기를 포함하는 많은 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 반응식 1에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00079
여기서, X는 Cl 또는 Br이고; X1은 C 또는 N이고; M은 보론산 또는 이의 에스테르이고; 고리 A는 6- 및 5-원 헤테로아릴 및 페닐을 포함하고;
R1, R2, R3, R4 및 n은 본원에 정의된 의미 중 임의의 것을 갖는다.
화학식 D, E 및 F의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 A의 화합물로부터 공정 단계 (iv)에 따라, 전형적으로 화학식 E의 화합물과의 스즈키(Suzuki) 교차-커플링 반응을 통해 제조될 수 있다. 금속-촉매작용 교차-커플링 반응에 대한 전형적 조건은 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 다이옥산/물 또는 아세토니트릴/물에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 세슘 카보네이트 또는 칼륨 플루오라이드 또는 제삼 인산 칼륨과 함께, 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 또는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II), 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)을 포함한다. 가열이 필요한 경우, 이는 열적으로 또는 마이크로파 조사 하에 수행된다. 여기서 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)이 사용되고, 포스핀 리간드, 예컨대 트라이-tert-부틸포스핀이 필요하다. 이러한 단계 동안 화학식 A의 화합물이 보론산 또는 보로네이트 에스테르로 전환될 필요가 있는 경우, 추가적 단계가 사용되어 X를 M으로 전환시킬 수 있다. 전형적 조건은 90℃에서 칼륨 아세테이트와 함께 용매, 예컨대 다이옥산에서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II)을 포함한다.
화학식 E의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 A의 화합물은 화학식 B의 화합물로부터 공정 단계 (iii)에 따라, 직접적으로 화학식 B의 에스테르로부터 아미드 결합의 형성에 의해 제조될 수 있다. 전형적 조건은 용매, 예컨대 톨루엔 또는 다이클로로에탄에서 최대 100℃의 온도에서 트라이에틸 알루미늄의 존재 하에 화학식 B의 화합물을 화학식 F의 아민과 함께 가열하는 것을 포함한다. 대안적 조건은 50℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 아세토니트릴에서 화학식 B의 화합물 및 화학식 F의 아민을 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔과 함께 가열하는 것을 포함한다.
화학식 F의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에 의해 문헌에 따라 합성될 수 있다.
화학식 B의 화합물은 화학식 C의 화합물로부터 공정 단계 (ii), 즉 고리화 반응에 따라 제조될 수 있다. 전형적 조건은 60℃ 내지 100℃ 범위의 상승된 온도에서 용매, 예컨대 에탄올 또는 아세토니트릴/물에서 화학식 C의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 플루오라이드와 함께 가열하는 것을 포함한다.
화학식 C의 화합물은 화학식 D의 화합물로부터 공정 단계 (i), 즉 에틸 말로닐 클로라이드와의 아미드 결합 형성에 따라 제조될 수 있다. 전형적 조건은 톨루엔에서 에틸 말로닐 클로라이드와 함께 화학식 D의 화합물을 교반하고 110℃까지 가열하는 것, 또는 실온에서 용매, 예컨대 다이클로로메탄에서 트라이에틸아민의 존재 하에 에틸 말로닐 클로라이드와 함께 화학식 D의 화합물을 교반하는 것을 포함한다.
화학식 B의 화합물은 또한 단일 단계 반응으로 화학식 D의 화합물로부터 공정 단계 (1)에 따라 제조될 수 있다. 전형적 조건은 용매, 예컨대 톨루엔에서 염화 주석(IV)의 존재 하에 다이에틸 말로네이트와 함께 화학식 D의 화합물을 교반하고 최대 110℃의 온도에서 가열함을 포함한다.
화학식 D의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 또한 반응식 2에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00080
여기서, X, X1, M, 고리 A, R1, R2, R3, R4 및 n은 본원에 정의된 의미 중 임의의 것을 갖는다.
화학식 II의 화합물은 화학식 G의 화합물로부터 공정 단계 (iv)에 따라, 직접 화학식 G의 에스테르로부터 아미드 결합의 형성에 의해 제조될 수 있다. 아미드 결합 형성에 대한 반응 조건은 반응식 1에 대해 기재된 것과 유사하다.
화학식 G의 화합물은 화학식 B의 화합물로부터 공정 단계 (iii)에 따라, 전형적으로 화학식 E의 화합물과의 스즈키 교차-커플링 반응을 통해 제조될 수 있다. 금속-촉매작용 교차-커플링 반응에 대한 전형적 조건은 반응식 1에 대해 기재된 것과 유사하다.
화학식 B 및 C의 화합물의 합성에 대한 반응 조건은 상기 반응식 1에 대해 기재된 것과 유사하다. 화학식 D, E 및 F의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에 의해 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 합성될 수 있다.
화학식 III 및 IV의 화합물은 상기 반응식 1 및 반응식 2에서 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 반응식 3에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00081
여기서, R1, R3, R4 및 p는 본원에 정의된 의미 중 임의의 것을 갖고; M은 보론산 또는 이의 에스테르, 또는 트라이플루오로보레이트 염이고; Lg1은 할로, 특히 Cl 또는 Br이다.
화학식 V의 화합물은 화학식 H의 화합물로부터 공정 단계 (i), 즉 화학식 I의 화합물과의 스즈키 교차-커플링 반응에 따라 제조될 수 있다. 금속-촉매작용 교차-커플링 반응에 대한 전형적 조건은 반응식 1에 대해 기재된 것과 유사하다.
화학식 I의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 반응식 4에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 4]
Figure pct00082
여기서, R1, R3, R4, L2, Q2 및 p는 본원에 정의된 의미 중 임의의 것을 갖고; M은 보론산 또는 이의 에스테르, 또는 트라이플루오로보레이트 염이고; Lg1은 할로, 특히 Cl 또는 Br이다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 H의 화합물로부터 공정 단계 (i), 즉 화학식 J의 화합물과의 스즈키 교차-커플링 반응에 따라 제조될 수 있다. 금속-촉매작용 교차-커플링 반응에 대한 전형적 조건은 반응식 1에 대해 기재된 것과 유사하다.
화학식 J의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 반응식 5에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 5]
Figure pct00083
여기서, R3, L2, Q2 및 p는 본원에 정의된 의미 중 임의의 것을 갖고; Lg1은 할로, 특히 Cl 또는 Br이고; Lg2는 할로 또는 알코올이다.
화학식 J의 화합물은 화학식 K의 화합물로부터 공정 (1), 즉 화학식 L의 알코올과의 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 따라 제조될 수 있다. 전형적 조건은 실온 내지 70℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 THF 또는 다이클로로메탄에서 화학식 K의 화합물을 화학식 L의 알코올, 트라이페닐포스핀, 아조다이카복실레이트, 예컨대 다이에틸 아조다이카복실레이트 또는 다이이소프로필 아조다이카복실레이트와 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 L의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 J의 화합물은 또한 화학식 K의 화합물로부터 공정 (2), 즉 화학식 M의 아민에 의한 SN2 치환에 따라 제조될 수 있다. 전형적 조건은 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 아세토니트릴 또는 아세톤에서 화학식 K의 화합물 및 화학식 M의 아민을 반응시키는 것을 포함한다. 필요한 경우, 염기, 예컨대 DIPEA도 첨가될 수 있다.
화학식 M의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 K의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 VII 및 VIII의 화합물은 상기 반응식 3에 대해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 반응식 6에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 6]
Figure pct00084
여기서, R1, R3, R4, L2, Q2 및 p1은 본원에 정의된 의미 중 임의의 것을 갖고; M은 보론산 또는 이의 에스테르, 또는 트라이플루오로보레이트 염이고; Lg1은 할로, 특히 Cl 또는 Br이다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 H의 화합물로부터 공정 단계 (i), 즉 화학식 N의 화합물과의 스즈키 교차-커플링 반응에 따라 제조될 수 있다. 금속-촉매작용 교차-커플링 반응에 대한 전형적 조건은 반응식 1에 대해 기재된 것과 유사하다.
화학식 N의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 반응식 7에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 7]
Figure pct00085
여기서, R3, L2, Q2 및 p1은 본원에 정의된 의미 중 임의의 것을 갖고; Lg1은 할로이다.
화학식 N의 화합물은 화학식 O의 화합물로부터 공정 (1), 즉 화학식 P의 알킬 할라이드에 의한 SN2 치환에 따라 제조될 수 있다. 전형적 조건은 용매, 예컨대 THF, 다이클로로메탄, 아세토니트릴 또는 아세톤에서 화학식 O의 화합물 및 화학식 P의 알킬화제를 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드, DIPEA, 트라이에틸아민 또는 칼륨 카보네이트와 반응시키는 것을 포함한다. 화학식 O의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다. 특히, 상응하는 카복실산을 사용하여, 요망되는 알코올을 수득할 수 있다. 환원 반응에 대한 전형적 조건은 실온 내지 80℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 THF에서 환원제, 예컨대 보란의 존재 하에 상응하는 카복실산을 반응시키는 것을 포함한다. 대안적으로, 화학식 O의 화합물은 상응하는 카복실산으로부터, 상응하는 에스테르로의 초기 전환 및 용매, 예컨대 에탄올에서 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드를 사용한 알코올로의 후속적 환원을 통해 제조될 수 있다.
화학식 P의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 X, XII, XIV의 화합물은 상기 반응식 3에 대해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 XI 및 XIII의 화합물은 상기 반응식 7에 대해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 반응식 8에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00086
여기서, R1, R3, R4, L2, Q2 및 p2는 본원에 정의된 의미 중 임의의 것을 갖고; M은 보론산 또는 이의 에스테르, 또는 트라이플루오로보레이트 염이고; Lg1은 할로, 특히 Cl 또는 Br이다.
화학식 XV의 화합물은 화학식 R의 화합물로부터 공정 단계 (ii), 즉 화학식 L의 알코올에 의한 친핵성 방향족 치환에 따라 제조될 수 있다. 전형적 조건은 용매, 예컨대 THF에서 화학식 R의 화합물 및 화학식 L의 알코올을 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드와 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 L의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 R의 화합물은 화학식 H의 화합물로부터 공정 단계 (i), 즉 화학식 Q의 화합물과의 스즈키 교차-커플링 반응에 따라 제조될 수 있다. 금속-촉매작용 교차-커플링 반응에 대한 전형적 조건은 반응식 1에 대해 기재된 것과 유사하다.
화학식 Q의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 XVI 및 XVII의 화합물은 상기 반응식 3에 대해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 반응식 9에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00087
여기서, R1, R4, R30, R31 및 R32는 본원에 정의된 의미 중 임의의 것을 갖고; X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고; M은 보론산 또는 이의 에스테르, 또는 트라이플루오로보레이트 염이고; Lg1은 할로, 특히 Cl 또는 Br이다.
화학식 XVIII의 화합물은 화학식 H의 화합물로부터 공정 단계 (i), 즉 화학식 S의 화합물과의 스즈키 교차-커플링 반응에 따라 제조될 수 있다. 금속-촉매작용 교차-커플링 반응에 대한 전형적 조건은 반응식 1에 대해 기재된 것과 유사하다.
화학식 S의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 반응식 10에 따라 제조된다:
[반응식 10]
Figure pct00088
여기서, R30, R31 및 R32는 본원에 정의된 의미 중 임의의 것을 갖고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고; Lg1은 할로, 특히 Cl 또는 Br이고; Lg2는 할로 또는 메실레이트이다.
화학식 S의 화합물은 화학식 T의 화합물로부터 공정 (1), 즉 화학식 U의 알킬 할라이드 또는 메실레이트에 의한 SN2 치환에 따라 제조될 수 있다. 전형적 조건은 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 아세토니트릴 또는 아세톤에서 화학식 T의 화합물 및 화학식 U의 알킬화제를 염기, 예컨대 DIPEA, 트라이에틸아민 또는 칼륨 카보네이트와 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 U의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다. 특히, Lg2가 메실레이트인 경우, 상응하는 알코올이 사용되어 적절한 이탈기로 전환될 수 있다. 전형적 조건은 다이클로로메탄에서 염기, 예컨대 DIPEA 또는 트라이에틸아민의 존재 하에 알코올을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 S의 화합물은 또한 화학식 T의 화합물로부터 공정 (2), 즉 화학식 V의 알코올과의 미츠노부 반응에 따라 제조될 수 있다. 두 공정 모두에 대한 전형적 조건은 반응식 5에 대해 기재된 것과 유사하다.
화학식 T의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 XIX, XX 및 XXI의 화합물은 상기 반응식 3에 대해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 XXII의 화합물은 반응식 11에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00089
여기서, R1, R4, R30 및 R32는 본원에 정의된 의미 중 임의의 것을 갖고; X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고; M은 보론산 또는 이의 에스테르, 또는 트라이플루오로보레이트 염이고; Lg1은 할로이다.
화학식 XVIII의 화합물은 화학식 H의 화합물로부터 공정 단계 (i), 즉 화학식 W의 화합물과의 스즈키 교차-커플링 반응에 따라 제조될 수 있다. 금속-촉매작용 교차-커플링 반응에 대한 전형적 조건은 반응식 1에 대해 기재된 것과 유사하다.
화학식 W의 화합물은 상기 반응식 10에 대해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 특히, X2가 N이고 X3이 CH인 경우, 또는 X2가 CH이고 X3이 N인 경우, 화학식 W의 화합물은 또한 반응식 12에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 12]
Figure pct00090
여기서, R30 및 R32는 본원에 정의된 의미 중 임의의 것을 갖고; X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고; Lg1은 할로, 특히 Cl 또는 Br이다.
화학식 W의 화합물은 화학식 Y의 화합물로부터 공정 단계 (ii), 즉 할로겐화 반응에 따라 제조될 수 있다. 전형적 조건은 용매, 예컨대 클로로포름에서 산화제, 예컨대 mCPBA의 존재 하에 수득한 화학식 Y의 화합물의 초기 산화, 이어서 50℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 시약, 예컨대 POCl3을 사용한 할로겐화를 포함한다.
화학식 Y의 화합물은 화학식 X의 화합물로부터 공정 단계 (i), 즉 화학식 V의 알코올에 의한 방향족 친핵성 치환에 따라 제조될 수 있다. 전형적 조건은 용매, 예컨대 THF에서 화학식 X의 화합물 및 화학식 V의 알코올을 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드와 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 X의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 제조물에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 XXIII, XXIV, XXV 및 XXVI의 화합물은 상기 반응식 3에 대해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예
약어
app 겉보기
Aq. 수성
B2pin2 비스(피나콜라토)다이보론
℃ 섭씨 온도
CDI 1,1'-카보닐다이이미다졸
DCE 1,2-다이클로로에탄
DIAD 다이이소프로필 아조다이카복실레이트
DIPEA N,N-다이이소프로필에틸아민
다이옥산 1,4-다이옥산
dppf 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
DMSO 다이메틸설폭사이드
Et3N 트라이에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 다이에틸 에테르
h 시간
HCl 염산
K2CO3 칼륨 카보네이트
KF 칼륨 플루오라이드
KOAc 칼륨 아세테이트
mCPBA 3-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
Min 분
N2 질소 기체
Na2CO3 나트륨 카보네이트
NaHCO3 탄산 수소 나트륨
Na2SO4 나트륨 설페이트
NH4Cl 암모늄 클로라이드
Pd-118 [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
Pd2(dba)3 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
Pet. 에테르 석유 에테르 40 내지 60%
POCl3 인(V) 옥시클로라이드
rt 실온
Sat. 포화
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBD 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔
TBDMSCl tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드
THF 테트라하이드로퓨란
명명
예시된 화합물을 Dotmatics ELN을 사용하여 명명하였다. 다른 화합물, 특히 상업용 시약은 Dotmatics ELN에 의해 생성된 명칭 또는 온라인 데이터베이스 및 카탈로그에서 통상적으로 발견되는 명칭을 사용한다.
NMR
모든 NMR 스펙트럼은 Varian VNMRS 600; Varian VNMRS 500; Bruker Avance III 500 또는 Bruker Avance 400 분광계를 사용하여 수득하였다. 화학적 이동은 예를 들어 문헌[Gottlieb et al. J. Org Chem. (1997) 62 7512]에 기재된 바와 같이 잔류 동위원소 용매에 대해 백만분율(ppm, δ)로 표시된다. 특정 신호의 관찰된 다중성은 다음과 같이 축약된다: s(단일선); br(넓은); d(이중선); t(삼중선); q(사중선); m(다중선); 또는 이들의 조합. 주어진 공명 신호에 대한 양성자 수(n)는 nH로 표시된다. 결합 상수(J)는 Hz로 지정되며 소수점 첫째 자리까지 보고된다.
질량 분석
Thermo LCQ ESI-MS 또는 APCI-MS 질량 분석기에 커플링된 Waters 2695 HPLC; LCMS-2020 ESI 및 APCI 질량 분석기에 커플링된 Shimadzu Prominence Series; 또는 Waters Acquity UPLC PDA 검출기 및 Waters Acquity QDa API-ES 질량 검출기에 커플링된 Waters Acquity H-class plus UPLC를 사용하여 수득한 LCMS 분석의 일부로서 질량 분석 데이터를 기록하였다. 분자 이온, 분자 이온으로부터의 분율 및 기타 주요 피크만 질량/전하(m/z) 비로 보고된다.
일반적 절차
일반적 절차 1
마이크로파 바이알을 중간체 3 또는 중간체 4(1.0 eq.), 아릴 할라이드(1.0 내지 1.1 eq.), Pd2(dba)3(2.5 내지 5.0 mol%), PtBu3·HBF4(0.1 내지 0.2 eq.), KF(3.0 내지 5.0 eq.) 및 MeCN/물(0.12 M, 10:1)로 충전하고 N2 주입에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 95℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 냉각 시, 반응 혼합물을 EtOAc(3 ×)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질이 명시된 정제 프로토콜을 거치게 하여 교차-커플링된 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 2
MeCN/물(0.05 M, 1:1) 중의 아릴 할라이드(1.0 내지 1.25 eq.), Pd2(dba)3(5.0 내지 10 mol%), PtBu3·HBF4(0.1 내지 0.2 eq.) 및 KF(9.0 내지 12.0 eq.)의 현탁액을 N2 주입에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 95℃까지 가열한 후에, MeCN(0.05 M) 또는 MeCN과 몇 방울의 DMF 중의 중간체 4(또는 유사물)(1.0 eq.)의 탈기된 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 시, 반응 혼합물을 EtOAc(3 ×)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질이 명시된 정제 프로토콜을 거치게 하여 교차-커플링된 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 3
MeCN/물(0.05, 3:1) 중의 중간체 1, 2 또는 7(또는 유사물)(1.0 eq.), 아릴 보론산 또는 보로네이트 에스테르(1.0 내지 1.25 eq.), Pd2(dba)3(5.0 내지 10 mol%), PtBu3·HBF4(0.1 내지 0.2 eq.) 및 KF(3.0 내지 5.0 eq.)의 혼합물을 N2 주입에 의해 탈기시키고 90 내지 95℃에서 1시간 내지 4시간 동안 교반하였다. 미정제 물질이 명시된 워크업 및 정제 프로토콜을 거치게 하여 교차-커플링된 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 4
0℃에서 THF(0.25 M) 중의 페놀 또는 피리딘-2-올(1.0 eq.), 알코올(1.2 내지 1.5 eq.) 및 트라이페닐포스핀(1.2 내지 1.5 eq.)의 용액에 DIAD(1.2 내지 1.5 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 미정제 물질이 명시된 정제 프로토콜을 거치게 하여 알킬화된 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 5
0℃에서 DCE(0.2 M) 중의 아민(5.0 eq.)의 용액에 헥산 중의 트라이에틸알루미늄의 용액(1.0 내지 1.3 M, 5.0 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용액을 0℃에서 DCE(0.1 M) 중의 에틸 에스테르(1.0 eq.)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하고 반응이 완료되지 않은 경우 추가로 16시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응의 완료 시, 혼합물을 1 M HCl로 켄칭하고 CH2Cl2로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(2 ×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 상들을 상 분리 카트리지를 통해 분리하였다. 유기 여과액을 감압 하에 농축하고, 미정제 물질이 명시된 정제 프로토콜을 거치게 하여 아미드 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 6
MeCN(0.1 내지 0.2 M) 중의 에틸 에스테르(1.0 eq.) 및 아민(2.0 내지 5.0 eq.)의 용액에 TBD(2.0 내지 4 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 내지 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 미정제 물질이 명시된 정제 프로토콜을 거치게 하여 아미드 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 7
0℃에서 CH2Cl2(0.4 내지 0.5 M) 중의 상응하는 알코올(1.0 eq.) 및 DIPEA(1.5 eq.)의 용액을 메탄설포닐 클로라이드(1.2 eq.)로 처리함으로써 메실레이트 중간체를 제조하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 물을 첨가하고, 2상 혼합물을 상 분리 카트리지를 통해 분리하였다. 유기 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 메실레이트 중간체를 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다.
페놀(1.0 eq.), 아릴메틸/알킬메틸 할라이드 또는 메실레이트(1.1 내지 1.2 eq.), K2CO3(2.0 eq.) 및 칼륨 요오다이드(0.1 eq.)를 용매(0.10 내지 0.25 M)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 층들을 상 분리 카트리지를 통해 분리하고, 수성 층을 추가적 CH2Cl2로 세척하였다. 유기 여과액을 감압 하에 농축하고, 미정제 물질이 명시된 정제 프로토콜을 거치게 하여 알킬화된 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 8
중간체 4(1.0 eq.), 아릴 할라이드(1.0 내지 1.05 eq.), 염기성 칼륨 포스페이트(또는 명시된 다른 염기)(3.0 eq.) 및 다이옥산/물(0.12 M, 10:1)의 현탁액을 10분 동안 N2 주입에 의해 탈기시켰다. Pd-118(0.1 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc(3 ×)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질이 명시된 정제 프로토콜을 거치게 하여 교차-커플링된 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 9
CH2Cl2(0.05 M) 중의 2-브로모-4-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠(1.0 eq.) 및 아민(1.0 내지 1.1 eq.)에 DIPEA(1.5 내지 3.0 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 명시된 워크업 및 정제 프로토콜을 거치게 하여 생성물을 수득하였다.
실시예 1: 4-아미노-2-옥소- N -프로필-8-[6-(트라이플루오로메톡시)-2-피리딜]-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00091
단계 1:
N2 하에 톨루엔(3.15 L) 중의 2-아미노-3-브로모벤조니트릴(150 g, 0.76 mol)에 에틸 말로닐 클로라이드(146 mL, 1.14 mol)를 20분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 반응을 동일한 규모로 반복하고, 2개의 배치(batch)를 합하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 Et2O(750 mL)에 슬러리화시키고 여과하고 Et2O(2 x 250 mL)로 세척하였다. 고체를 다시 Et2O(500 mL)에 슬러리화시키고 여과하고 Et2O(300 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 에틸 3-(2-브로모-6-시아노-아닐리노)-3-옥소-프로파노에이트(362 g, 76%)를 주황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.66 - 9.54 (br s, 1H), 7.90 - 7.85 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.41 - 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). m/z 312.9 [M+H]+.
단계 2: 중간체 1 : 에틸 4-아미노-8-브로모-2-옥소-1H-퀴놀린-3-카복실레이트의 합성
N2 하에 EtOH(2.8 L) 중의 에틸 3-(2-브로모-6-시아노-아닐리노)-3-옥소-프로파노에이트(181 g, 0.58 mol)에 나트륨 에톡사이드(40.9 g, 0.76 mmol)를 분획으로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고 2개의 부분으로 분할하였다. 각각의 부분을 0.4 M HCl의 빙냉 용액(3.0 L)에 30분에 걸쳐 붓고, 생성된 용액을 추가로 15분 동안 교반하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 반응을 동일한 규모로 반복하고, 고체를 합하고 물(5 x 1.0 L)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 중간체 1(334 g, 92%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (br s, 1H), 8.40 (br s, 2H), 8.21 - 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 - 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 312.9 [M+H]+.
단계 3: 중간체 2 : 4-아미노-8-브로모-2-옥소-N-프로필-1H-퀴놀린-3-카복스아미드의 합성
0℃에서 DCE(700 mL) 중의 프로필아민(88 mL, 1.07 mol)에 트라이에틸알루미늄(톨루엔 중 25 wt%, 576 mL, 1.07 mol)을 1시간에 걸쳐 N2 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 0℃에서 DCE(1.25 L) 중의 중간체 1(111 g, 0.36 mol)의 용액에 서서히 첨가하고 rt에서 15분 동안, 그 후 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 2 M HCl(20 mL)로 켄칭하고 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 추가적 2 M HCl(110 mL)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 비등을 안정시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 5℃에서 2 M HCl(2.25 L)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 1 M HCl(750 mL), 물(750 mL) 및 MeOH(750 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 중간체 2(86 g, 74%)를 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 - 10.88 (br s, 1H), 10.41 - 10.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.37 - 8.21 (br s, 1H), 8.21 - 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (app. q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.48 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.96 - 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H). m/z 372.0 [M+H]+.
단계 4: 중간체 3 : (4-아미노-2-옥소-3-(프로필카바모일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-8-일)보론산, 및 중간체 4 : 4-아미노-2-옥소-N-프로필-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-퀴놀린-3-카복스아미드 의 합성
다이옥산(1 L) 중의 중간체 2(130 g, 0.40 mol)에 KOAc(197 g, 2.00 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 N2 주입에 의해 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(29.3 g, 0.04 mol), B2pin2(122 g, 0.48 mol) 및 다이옥산(600 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 진공 하에 여과하였다. 고체를 CH2Cl2(600 mL)로 세척하고, 유기 여과액을 물(600 mL) 및 염수(600 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 셀라이트에 통과시키고 헥산으로 세척하고 감압 하에 농축하여 중간체 3을 회색 고체(80 g, 70% 순도, 48% 수율)로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) 11.29 - 10.92 (br s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.85 - 5.59 (br s, 1H), 3.46 - 3.40 (app. q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.62 - 1.54 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 - 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
여과된 고체를 EtOAc(2 x 500 mL)로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 클로로포름(1 L)에 용해시키고 물(1 L) 및 염수(1 L)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 흑색 잔사를 실리카 플러그(1 kg, 0 내지 30% EtOAc/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 통과시켜 중간체 4를 연갈색 고체(75 g, 80% 순도, 40% 수율)로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.29 - 10.92 (br s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.85 - 5.59 (br s, 1H), 3.35 - 3.27 (app. q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.62 - 1.54 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), 0.98 - 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). m/z 325.9 [M+H]+.
단계 5:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)피리딘(37 μL, 0.28 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100 EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(19 mg, 16%)을 회색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.41 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 3H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 3.24 (td, J = 7.0, 5.6 Hz, 2H), 1.53 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 407.2 [M+H]+.
실시예 2: 4-아미노-8-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00092
중간체 4(250 mg, 0.67 mmol) 및 2-클로로-6-(다이플루오로메톡시)피리딘(133 mg, 0.74 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO ACCQPrep 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(20 mm × 150 mm C18 컬럼, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(36 mg, 13%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.41 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.47 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 389.2 [M+H]+.
실시예 3: 4-아미노-8-[6-(다이플루오로메틸)-2-피리딜]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00093
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 2-브로모-6-(다이플루오로메틸)피리딘(59 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제한 후에, EtOAc로부터 재결정화시켜 표제 화합물(50 mg, 47%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.46 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 10.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 3H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 7.0, 5.5 Hz, 2H), 1.53 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 373.2 [M+H]+.
실시예 4: 4-아미노-8-(4-플루오로-2-피리딜)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00094
중간체 4(106 mg, 0.20 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로피리딘(25 μL, 0.25 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/n-헥산 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(41 mg, 57%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 13.01 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 0.9, 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.3, 10.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 2.3, 5.7, 8.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.38 (dt, J = 5.6, 10.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 341.1 [M+H]+.
실시예 5: 4-아미노-8-(3-메틸피리딘-2-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00095
중간체 3(300 mg, 0.81 mmol) 및 2-클로로-3-메틸피리딘(133 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하고 ISCO ACCQPrep 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(20 mm × 150 mm C18 컬럼, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)를 사용하여 추가적으로 정제하여 표제 화합물(52 mg, 18%)을 담갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.57 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 7.85 (ddd, J = 7.8, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 337.2 [M+H]+.
실시예 6: 4-아미노-8-(3,5-다이플루오로-2-피리딜)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00096
중간체 4(106 mg, 0.20 mmol) 및 2-브로모-3,5-다이플루오로피리딘(78 mg, 0.40 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/n-헥산 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(37 mg, 49%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.27 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 1.0, 3.4, 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 2.5, 7.9, 10.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.38 (td, J = 7.0, 5.7 Hz, 2H), 1.65 (app. sextet, J = 9.1 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 359.1 [M+H]+.
실시예 7: 4-아미노-8-(3-플루오로-6-메틸-2-피리딜)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00097
중간체 4(100 mg, 0.22 mmol) 및 2-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘(41 mg, 0.22 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 50 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(28 mg, 36%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 11.64 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.09 - 7.95 (m, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.38 (app. q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.65 (app. sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H). m/z 355.0 [M+H]+.
실시예 8: 4-아미노-8-(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00098
중간체 4(400 mg, 1.07 mmol) 및 2-브로모-3-플루오로-6-메톡시피리딘(244 mg, 1.18 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(220 mg, 52%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 10.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 371.2 [M+H]+.
실시예 9: 4-아미노-8-(6-에톡시-3-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-N-프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00099
단계 1:
THF(7 mL) 중의 NaH(626 mg, 15.64 mmol)의 빙냉 용액에 EtOH(0.9 mL, 15.64 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, 2,5-다이플루오로피리딘(1.50 g, 13.03 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 2-에톡시-5-플루오로-피리딘(1.63 g, 82%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 6.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.0, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2:
클로로포름(4 mL) 중의 2-에톡시-5-플루오로-피리딘(300 mg, 1.98 mmol)에 mCPBA(341 mg, 1.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 추가적 당량의 mCPBA를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 클로로포름(10 mL)으로 희석하고 K2CO3(2 g)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, 여과액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-에톡시-5-플루오로-1-옥시도-피리딘-1-이움(166 mg, 51%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 3:
2-에톡시-5-플루오로-1-옥시도-피리딘-1-이움(160 mg, 0.82 mmol)에 POCl3(1.85 mL, 19.80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 서서히 10 mL의 빙냉수에 붓고 10 M NaOH를 사용하여 pH 10까지 염기성화시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 추가로 정제하여 2-클로로-6-에톡시-3-플루오로피리딘 및 4-클로로-2-에톡시-5-플루오로피리딘의 혼합물(70:30 비)(100 mg, 50%)을 무색 오일로 제공하고 그대로 다음 단계에 사용하였다. 주요 종의 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 3H). m/z 176.0 [M+H]+.
단계 4:
중간체 4(150 mg, 0.30 mmol), 및 2-클로로-6-에톡시-3-플루오로피리딘:4-클로로-2-에톡시-5-플루오로피리딘의 70:30의 혼합물(74 mg, 0.30 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하고, ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO ACCQPrep 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(20 mm × 150 mm C18 컬럼, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(5 mg, 4%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.28 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 3.39 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H). m/z 385.2 [M+H]+.
실시예 10: 4-아미노-8-(3-플루오로-6-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00100
단계 1:
0℃에서 THF(3 mL) 중의 6-브로모-5-플루오로-2-피리딘카복실산(500 mg, 2.27 mmol)에 THF 중의 1 M 보란 용액(5.68 mL, 5.68 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 MeOH(3 mL)로 켄칭하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 (6-브로모-5-플루오로-2-피리딜)메탄올(400 mg, 43%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 - 7.30 (m, 2H), 4.59 (s, 2H). m/z 208.0 [M+H]+.
단계 2:
0℃에서 THF(3 mL) 중의 (6-브로모-5-플루오로-2-피리딜)메탄올(200 mg, 0.48 mmol)에 NaH(23.2 mg, 0.58 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 요오도메탄(0.03 mL, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 교반하였다. 16시간 후에, 이어서 반응 혼합물을 물(3 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 연속적으로 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 2-브로모-3-플루오로-6-(메톡시메틸)피리딘(100 mg, 87%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 - 7.41 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.46 (s, 3H). m/z 222.0 [M+H]+.
단계 3:
중간체 4(180 mg, 0.36 mmol) 및 2-브로모-3-플루오로-6-(메톡시메틸)피리딘(103 mg, 0.46 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(79 mg, 57%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.49 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.36 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 385.3 [M+H]+.
실시예 11: 4-아미노-8-[3-플루오로-6-(하이드록시메틸)-2-피리딜]-2-옥소- N -프로필-1H-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00101
중간체 4(400 mg, 1.08 mmol) 및 (6-브로모-5-플루오로-2-피리딜)메탄올(244 mg, 1.19 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(130 mg, 31%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.49 - 10.37 (m, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 2H), 7.99 - 7.85 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 5.76 - 5.48 (m, 1H), 4.65 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 371.3 [M+H]+.
실시예 12: 4-아미노-8-(6-(하이드록시메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00102
단계 1:
0℃에서 THF(3 mL) 중의 6-클로로-5-메틸피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.58 mmol)에 THF 중의 1 M 보란 용액(1.46 mL, 1.46 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 MeOH(10 mL)로 켄칭하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 (6-클로로-5-메틸-2-피리딜)메탄올(30 mg, 16%)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.39 (s, 3H). m/z 158.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(40 mg, 0.08 mmol) 및 (6-클로로-5-메틸-2-피리딜)메탄올(28 mg, 0.08 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(7 mg, 22%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H). m/z 367.2 [M+H]+.
실시예 13: 4-아미노-8-[3-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00103
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 2-클로로-3-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(55 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 30 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(50 mg, 44%)을 회백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 10.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.38 - 8.11 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 6.8, 5.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.50 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 405.2 [M+H]+.
실시예 14: 4-아미노-8-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00104
중간체 3(300 mg, 0.81 mmol) 및 3-브로모-2-메톡시피리딘(167 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(165 mg, 55%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 10.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 353.1 [M+H]+.
실시예 15: 4-아미노-8-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00105
중간체 4(77 mg, 0.22 mmol) 및 3-브로모-4-메틸피리딘(59 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(23 mg, 30%)을 회백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 10.46 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.62 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 337.1 [M+H]+.
실시예 16: 4-아미노-8-(4-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00106
중간체 4(77 mg, 0.22 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로피리딘(35 μg, 0.34 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(23 mg, 30%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 10.49 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 341.1 [M+H]+.
실시예 17: 4-아미노-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00107
중간체 2(208 mg, 0.64 mmol) 및 (4-메톡시피리딘-3-일)보론산 수화물(220 mg, 1.28 mmol)을 사용하여 일반적 절차 3에 따랐다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL)로 희석하고 염수(5 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기 카트리지에 통과시키고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% EtOAc/MeOH 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 Et2O를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(210 mg, 88%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.91 (s, 1H), 10.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 - 8.00 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.20 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.48 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 353.1 [M+H]+.
실시예 18: 4-아미노-8-(4-메톡시-6-메틸-3-피리딜)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00108
중간체 4(108 mg, 0.29 mmol) 및 5-브로모-4-메톡시-2-메틸피리딘(50 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100 EtOAc/MeOH 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(42 mg, 37%)을 회색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.90 (s, 1H), 10.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.20 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.48 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 367.1 [M+H]+.
실시예 19: 4-아미노-8-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00109
단계 1:
0℃에서 THF(3 mL) 중의 EtOH(0.09 mL, 1.56 mmol)에 NaH(54 mg, 1.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 3-브로모-4-클로로피리딘(200 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 물(3 mL)로 켄칭하고 감압 하에 농축하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 3-브로모-4-에톡시 피리딘(145 mg, 66%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 (dd, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H). m/z 204.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(200 mg, 0.54 mmol) 및 3-브로모-4-에톡시-피리딘(131 mg, 0.64 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(115 mg, 57%)을 회백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 10.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.39 (s, 2H), 8.51 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 1.51 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 366.4 [M+H]+.
실시예 20: 4-아미노-8-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00110
단계 1:
0℃에서 THF(3 mL) 중의 프로판-2-올(0.12 mL, 1.56 mmol)에 NaH(54 mg, 1.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 3-브로모-4-클로로피리딘(200 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 추가로 16시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물(3 mL)로 켄칭하고 감압 하에 농축하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 3-브로모-4-이소프로폭시-피리딘(220 mg, 98%)을 주황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 (h, J = 6.0 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 6H). m/z 218.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(300 mg, 0.60 mmol) 및 3-브로모-4-이소프로폭시-피리딘(157 mg, 0.72 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(106 mg, 45%)을 회백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 10.53 - 10.47 (m, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.80 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 381.1 [M+H]+.
실시예 21: 4-아미노-8-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00111
단계 1:
0℃에서 THF(4 mL) 중의 3-브로모피리딘-4-메탄올(200 mg, 1.06 mmol)에 NaH(51 mg, 1.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 요오도메탄(0.07 mL, 1.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 물(3 mL)로 켄칭하고 감압 하에 농축하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 3-브로모-4-(메톡시메틸)피리딘(50 mg, 22%)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 203.9 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(90 mg, 0.18 mmol) 및 3-브로모-4-(메톡시메틸)피리딘(47 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO ACCQPrep 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(20 mm × 150 mm C18 컬럼, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(18 mg, 27%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 10.51 - 10.46 (m, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 1H), 7.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 4.18 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 367.1 [M+H]+.
실시예 22: 4-아미노-8-(5-플루오로-3-피리딜)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00112
중간체 2(70 mg, 0.21 mmol) 및 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산(40 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 일반적 절차 3에 따랐다. 층들을 분리하고, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(10 mL) 및 물(5 mL)에 용해시키고, 상들을 상 분리 카트리지를 통해 분리하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 50 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(43 mg, 59%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.30 (s, 1H), 10.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.33 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 341.2 [M+H]+.
실시예 23: 4-아미노-8-(5-메톡시-3-피리딜)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00113
중간체 3(400 mg, 1.38 mmol) 및 3-브로모-5-메톡시피리딘(273 mg, 1.45 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 50 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(212 mg, 41%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 10.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 - 8.09 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.23 (td, J = 7.1, 5.6 Hz, 2H), 1.50 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 353.2 [M+H]+.
실시예 24: 4-아미노-8-(5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00114
단계 1:
DMF(2 mL) 중의 3,5-다이브로모-4-메틸피리딘(200 mg, 0.80 mmol)에 MeOH 중의 NaOMe(30% w/v)(0.17 mL, 0.90 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고 물(10 mL)로 희석하고 Et2O(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 3-브로모-5-메톡시-4-메틸-피리딘(108 mg, 64%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). m/z 204.0 [M+H]+ .
단계 2:
중간체 3(140 mg, 0.48 mmol) 및 3-브로모-5-메톡시-4-메틸-피리딘(103 mg, 0.48 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(52 mg, 28%)을 회백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.50 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 367.2 [M+H]+.
실시예 25: 4-아미노-8-[5-(하이드록시메틸)-3-피리딜]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00115
중간체 4(100 mg, 0.22 mmol) 및 3-브로모-5-피리딘메탄올(41 mg, 0.22 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 25 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(43 mg, 55%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.34 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.84 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.36 (app. q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 353.1 [M+H]+.
실시예 26: 4-아미노-8-(5-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00116
중간체 4(150 mg, 0.4 mmol) 및 3-브로모-5-에톡시피리딘(90 mg, 0.44 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(46 mg, 30%)을 회백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 10.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.8, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 367.2 [M+H]+.
실시예 27: 4-아미노-8-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00117
단계 1:
프로판-2-올(65 mg, 1.07 mmol) 및 5-브로모피리딘-3-올(150 mg, 0.86 mmol)을 사용하여 일반적 절차 4에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 3-브로모-5-이소프로폭시-피리딘(179 mg, 91%)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 - 8.19 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H). m/z 218.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 3(200 mg, 0.69 mmol) 및 3-브로모-5-이소프로폭시-피리딘(165 mg, 0.73 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(120 mg, 43%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 4.77 (h, J = 6.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 381.2 [M+H]+.
실시예 28: 4-아미노-8-(5-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00118
단계 1:
DMF(5 mL) 중의 5-브로모피리딘-3-올(200 mg, 1.15 mmol)에 브로모사이클로프로판(0.18 mL, 2.3 mmol), NaI(17 mg, 2.3 mmol) 및 Cs2CO3(1.13 g, 3.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 3-브로모-5-(사이클로프로폭시)피리딘(117 mg, 43%)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.32 - 8.21 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 0.92 - 0.73 (m, 4H). m/z 216.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 3(130 mg, 0.45 mmol) 및 3-브로모-5-(사이클로프로폭시)피리딘(107 mg, 0.45 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(67 mg, 37%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 3H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.24 (td, J = 7.0, 5.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.88 - 0.78 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H). m/z 379.2 [M+H]+.
실시예 29: 4-아미노-8-(5-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00119
단계 1:
5-플루오로-2-하이드록시메틸피리딘(150 mg, 1.18 mmol) 및 5-브로모피리딘-3-올(188 mg, 1.08 mmol)을 사용하여 일반적 절차 4에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-[(5-브로모-3-피리딜)옥시메틸]-5-플루오로-피리딘(112 mg, 29%)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (dt, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 2H), 7.43 (ddq, J = 8.7, 4.5, 0.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 5.17 - 5.09 (s, 2H). m/z 285.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 2-[(5-브로모-3-피리딜)옥시메틸]-5-플루오로-피리딘(100 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 Et2O를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(39 mg, 31%)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 10.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.61 (dt, J = 3.0, 0.7 Hz, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 3H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 448.2 [M+H]+.
실시예 30: 4-아미노-8-[6-(하이드록시메틸)-3-피리딜]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00120
중간체 4(100 mg, 0.22 mmol) 및 (5-브로모피리드-2-일)메탄올(41 mg, 0.22 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 50 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(22 mg, 29%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.34 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.36 (app. q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.64 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 353.2 [M+H]+.
실시예 31: 4-아미노-2-옥소- N -프로필-8-(피리딘-4-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00121
MeCN(6 mL) 및 물(3 mL) 중의 중간체 2(500 mg, 1.54 mmol), 피리딘-4-보론산 수화물(189 mg, 1.54 mmol), Pd2(dba)3(35 mg, 0.04 mmol), PtBu3·HBF4(45 mg, 0.15 mmol) 및 KF(365 mg, 6.17 mmol)의 혼합물을 N2 주입에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 95℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(270 mg, 52%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 10.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.72 - 8.67 (m, 2H), 8.28 - 8.15 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 323.1 [M+H]+.
실시예 32: 4-아미노-8-[2-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-2-옥소- N -프로필-1H-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00122
중간체 4(400 mg, 1.08 mmol) 및 4-브로모-피리딘-2-메탄올(223 mg, 1.19 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(140 mg, 35%)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.97 (s, 1H), 10.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 740 - 7.30 (m, 2H), 5.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 353.2 [M+H]+.
실시예 33: 4-아미노-8-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00123
중간체 4(143 mg, 0.30 mmol) 및 4-브로모-5-플루오로-2-메틸피리딘(99 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 50% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(53 mg, 53%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.39 (s, 1H), 10.21 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.39 (dt, J = 7.0, 5.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.66 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 355.2 [M+H]+.
실시예 34: 4-아미노-8-(5-플루오로-2-메톡시-4-피리딜)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00124
80℃에서 중간체 2(70 mg, 0.21 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-보론산(44 mg, 0.26 mmol)을 사용하여 일반적 절차 3에 따랐다. 이후에, 층들을 분리하고, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 15 내지 60% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(55 mg, 80%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.30 (s, 1H), 10.13 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.33 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 371.2 [M+H]+.
실시예 35: 4-아미노-8-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-2-옥소-N-프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00125
중간체 4(150 mg, 0.30 mmol), 및 2-클로로-6-에톡시-3-플루오로피리딘:4-클로로-2-에톡시-5-플루오로피리딘의 70:30의 혼합물(실시예 9 참조, 74 mg, 0.30 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하고 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO ACCQPrep 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(20 mm × 150 mm C18 컬럼, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(6 mg, 5%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.36 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 3.39 (q, J = 6.6, 5.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 3H), 1.01 (t, J = 6.6 Hz, 3H). m/z 385.2 [M+H]+.
실시예 36: 4-아미노-2-옥소- N -프로필-8-피리미딘-4-일-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00126
중간체 4(143 mg, 0.27 mmol) 및 4-클로로피리미딘(39 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 20 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(47 mg, 51%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 13.02 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 10.48 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 9.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.6 Hz, 1.3 Hz, 1H) 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.42 (dt, J = 6.9, 5.7 Hz, 2H), 1.69 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 324.1 [M+H]+.
실시예 37: 4-아미노-8-(5-메톡시피리미딘-4-일)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00127
중간체 4(100 mg, 0.22 mmol) 및 4-클로로-5-메톡시피리미딘(31 mg, 0.22 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 50 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(23 mg, 30%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.25 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.38 (app. q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.65 (app. sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 354.2 [M+H]+.
실시예 38: 4-아미노-8-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00128
중간체 4(400 mg, 0.81 mmol) 및 4-클로로-2-메틸피리미딘(103 mg, 0.81 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(79 mg, 29%)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 13.16 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 338.2 [M+H]+.
실시예 39: 4-아미노-8-(5-시아노-2-메틸-피리미딘-4-일)-2-옥소- N -프로필-1H-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00129
중간체 4(120 mg, 0.42 mmol) 및 4-클로로-2-메틸피리미딘-5-카보니트릴(64 mg, 0.42 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 MeOH를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(41 mg, 26%)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.25 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.89 - 9.69 (m, 1H), 9.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.88 - 8.58 (m, 2H), 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 363.2 [M+H]+.
실시예 40: 4-아미노-8-(5-플루오로-2-메틸-피리미딘-4-일)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00130
중간체 3(900 mg, 3.11 mmol) 및 4-클로로-5-플루오로-2-메틸피리미딘(456 mg, 3.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 50 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 MeOH를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(486 mg, 42%)을 회백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 - 10.87 (m, 2H), 10.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (ddd, J = 7.5, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 7.0, 5.6 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.52 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 356.2 [M+H]+.
실시예 41: 4-아미노-8-(2-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00131
중간체 3(100 mg, 0.35 mmol) 및 4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-아민(51 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하고 ISCO ACCQPrep 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(20 mm × 150 mm C18 컬럼, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 15%)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 10.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 1.54 - 1.51 (m, 2H), 0.91 (d, J = 7.5 Hz, 3H). m/z 357.2 [M+H]+.
실시예 42: 4-아미노-8-(5-플루오로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-2-옥소- N -프로필-1H-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00132
중간체 4(250 mg, 0.67 mmol) 및 4-클로로-5-플루오로-2-메톡시피리미딘(109 mg, 0.67 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출하고, 이를 MeOH를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(85 mg, 32%)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 10.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 1.64 - 1.39 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 372.2 [M+H]+.
실시예 43: 4-아미노-8-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00133
단계 1:
MeCN(75 mL) 및 물(30 mL) 중의 중간체 3(2.50 g, 8.65 mmol), 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘(1.52 g, 9.08 mmol), Na2CO3(1.40 g, 13.0 mmol)의 혼합물을 N2 주입에 의해 탈기시켰다. Pd-118(283 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 2 M HCl(20 mL)로 처리하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 수득한 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 필터케이크를 물 및 MeOH로 세척하였다. 고체를 환류하는 EtOAc에서 30분 동안 마쇄하고 rt까지 냉각시키고 진공 하에 여과하여 4-아미노-8-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-옥소-N-프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드(1.06 g, 31%)를 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 10.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (app. dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 6.8, 5.6 Hz, 2H), 1.52 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 376.1, 378.1 [M+H]+.
단계 2:
THF(0.08 M) 중의 NaH(1.4 eq.)에 2-메톡시에탄올(50 μL, 0.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이후에, 4-아미노-8-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-옥소-N-프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드(50 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 켄칭하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 40 내지 100% EtOAc/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(18 mg, 31%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 - 8.12 (m, 2H), 7.87 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (td, J = 7.0, 5.6 Hz, 2H), 1.52 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 416.2 [M+H]+.
실시예 44: 4-아미노-8-(4-메톡시피리미딘-5-일)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00134
중간체 4(100 mg, 0.22 mmol) 및 5-브로모-4-메톡시피리미딘(41 mg, 0.22 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 50 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(35 mg, 46%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.34 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.36 (app. q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.64 (app. sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 354.2 [M+H]+.
실시예 45: 4-아미노-2-옥소-N-프로필-8-(피라진-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00135
중간체 4(200 mg, 0.40 mmol) 및 2-브로모피라진(77 mg, 0.48 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(57 mg, 41%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 10.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.84 - 8.80 (m, 1H), 8.76 - 8.72 (m, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 324.0 [M+H]+.
실시예 46: 4-아미노-8-(6-메틸피라진-2-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00136
중간체 4(150 mg, 0.40 mmol) 및 2-브로모-6-메틸피라진(70 mg, 0.40 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 Et2O를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(84 mg, 59%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.40 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 10.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 338.2 [M+H]+.
실시예 47: 4-아미노-8-(6-메톡시피라진-2-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00137
중간체 4(150 mg, 0.4 mmol) 및 2-브로모-6-메톡시피라진(79 mg, 0.44 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(48 mg, 32%)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 10.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.40 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 7.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 354.2 [M+H]+.
실시예 48: 4-아미노-8-(3-메톡시페닐)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00138
중간체 3(100 mg, 0.35 mmol) 및 3-브로모아니솔(46 μL, 0.36 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 30 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(45 mg, 35%)을 황갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 10.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 7.4, 0.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.4, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (td, J = 7.0, 5.6 Hz, 2H), 1.50 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 352.2 [M+H]+.
실시예 49: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-옥소- N -프로필-1H-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00139
중간체 2(70 mg, 0.22 mmol) 및 (2-플루오로-5-메톡시페닐)보론산(51 mg, 0.30 mmol)을 사용하여 일반적 절차 3에 따랐다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(10 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 층들을 상 분리 카트리지를 통해 분리하고, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 15 내지 60% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(44 mg, 52%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.27 (s, 1H), 10.27 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.41 - 3.27 (m, 2H), 1.62 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 370.1 [M+H]+.
실시예 50: 4-아미노-8-(2,6-다이플루오로페닐)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00140
중간체 4(100 mg, 0.28 mmol) 및 1-브로모-2,6-다이플루오로벤젠(60 mg, 0.31 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(22 mg, 21%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 10.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.33 - 8.11 (m, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.86 (m, 3H). m/z 358.1 [M+H]+.
실시예 51: 4-아미노-8-(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-4-일)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00141
중간체 4(100 mg, 0.22 mmol) 및 4-브로모-2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔(51 mg, 0.22 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 50 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(28 mg, 32%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.34 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.36 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.63 (app. sextet, J = 6.7 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 6.7 Hz, 3H). m/z 402.2 [M+H]+.
실시예 52: 4-아미노-8-(2,5-다이메틸-1 H -이미다졸-4-일)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00142
DMSO(10 mL) 중의 중간체 4(100 mg, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(17 mg, 0.02 mmol), PtBu3·HBF4(13.4 mg, 0.05 mmol) 및 KF(143 mg, 2.47 mmol)의 혼합물을 N2 주입에 의해 탈기시켰다. 4-브로모-2,5-다이메틸-1H-이미다졸(38 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 135℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 이후에, 고체를 진공 여과에 의해 분리하고 MeOH로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(12 mg, 16%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 12.00 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.37 (app. q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.65 (app. sextet, J = 8.1 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H). m/z 340.2 [M+H]+.
실시예 53: 4-아미노-8-(2-메틸피라졸-3-일)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00143
중간체 3(400 mg, 1.38 mmol) 및 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸(234 mg, 1.45 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 MeOH를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(157 mg, 33%)을 회색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 10.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.39 - 8.11 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.23 (td, J = 6.8, 5.6 Hz, 2H), 1.50 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 326.2 [M+H]+.
실시예 54: 4-아미노-8-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00144
중간체 2(70 mg, 0.21 mmol) 및 3,5-다이메틸이속사졸-4-보론산(40 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 일반적 절차 3에 따랐다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(10 mL) 및 물(5 mL)에 용해시켰다. 층들을 상 분리 카트리지를 통해 분리하고, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 50 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(9 mg, 12%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.34 (s, 1H), 10.22 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.36 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.63 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 341.2 [M+H]+.
실시예 55: 4-아미노-8-(4-메톡시-3-피리딜)- N -메틸-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00145
단계 1: 중간체 5 : 에틸 4-아미노-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-1H-퀴놀린-3-카복실레이트의 합성
중간체 1(600 mg, 1.93 mmol) 및 (4-메톡시-3-피리디닐)보론산(989 mg, 5.79 mmol)을 사용하여 일반적 절차 3에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(24 g 실리카, 0 내지 20% EtOAc/MeOH 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 중간체 5(420 mg, 61%)를 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 7.2, 2.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 340.1 [M+H]+.
단계 2:
중간체 5(50 mg, 0.15 mmol) 및 메틸아민(146 μL, 0.29 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(20 mg, 41%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.28 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.94 (s, 3H). m/z 325.1 [M+H]+.
실시예 56: 4-아미노- N -에틸-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00146
중간체 5(200 mg, 0.59 mmol) 및 에틸아민(1.47 mL, 2.95 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 Et2O를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(89 mg, 45%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.91 (s, 1H), 10.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H). m/z 339.1 [M+H]+.
실시예 57: 4-아미노- N -사이클로프로필-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00147
중간체 5(40 mg, 0.12 mmol) 및 사이클로프로필아민(41 μL, 0.59 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 5% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(5 mg, 12%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.28 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.66 - 0.53 (m, 2H). m/z 351.1 [M+H]+.
실시예 58: 4-아미노-8-(4-메톡시-3-피리딜)- N -(옥세탄-3-일)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00148
중간체 5(50 mg, 0.15 mmol) 및 3-옥세탄아민(21 μL, 0.31 mmol)을 사용하여 일반적 절차 6에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(21 mg, 35%)을 무색 고체로 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.05 (s, 1H), 10.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 5.8, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.15 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H). m/z 367.1 [M+H]+.
실시예 59: 4-아미노- N -(사이클로프로필메틸)-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00149
중간체 5(40 mg, 0.12 mmol) 및 사이클로프로필메틸아민(51 μL, 0.59 mmol)을 사용하여 일반적 절차 6에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 Et2O를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(5 mg, 11%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.28 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 1H), 0.56 - 0.48 (m, 2H), 0.30 - 0.23 (m, 2H). m/z 365.2 [M+H]+.
실시예 60: 4-아미노- N -이소부틸-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00150
중간체 5(40 mg, 0.12 mmol) 및 이소부틸아민(59 μL, 0.59 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(8 mg, 18%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.29 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.89 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H). m/z 367.2 [M+H]+.
실시예 61: 4-아미노- N -(2,2-다이플루오로에틸)-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00151
중간체 5(40 mg, 0.12 mmol) 및 2,2-다이플루오로에탄아민(42 μL, 0.59 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 5% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(9 mg, 20%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.04 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.10 - 5.80 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 - 3.69 (m, 2H). m/z 375.1 [M+H]+.
실시예 62: 4-아미노-8-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소- N -(프로필- d 7 )-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00152
50℃에서 중간체 5(150 mg, 0.44 mmol) 및 n-프로필-d 7-아민 하이드로클로라이드(91 mg, 0.88 mmol)를 사용하여 일반적 절차 6에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(67 mg, 40%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 - 8.09 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H). m/z 360.3 [M+H]+.
실시예 63: 4-아미노- N -(2-메톡시에틸)-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00153
중간체 5(40 mg, 0.12 mmol) 및 2-메톡시에탄아민(51 μL, 0.59 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(8 mg, 18%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.22 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 4H), 3.40 (s, 3H). m/z 369.2 [M+H]+.
실시예 64: 4-아미노- N -(2-하이드록시에틸)-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00154
중간체 5(52 mg, 0.15 mmol) 및 에탄올아민(18 μL, 0.31 mmol)을 사용하여 일반적 절차 6에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(23 mg, 41%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.07 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 2H). m/z 355.1 [M+H]+.
실시예 65: 4-아미노- N -(2,2-다이플루오로프로필)-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00155
중간체 5(60 mg, 0.18 mmol) 및 2,2-다이플루오로프로판-1-아민하이드로클로라이드(47 mg, 0.35 mmol)를 사용하여 일반적 절차 6에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 8% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(9 mg, 13%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 5H), 1.60 (t, J = 18.9 Hz, 3H). m/z 389.1 [M+H]+.
실시예 66: 4-아미노- N -(3-하이드록시프로필)-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00156
중간체 5(50 mg, 0.15 mmol) 및 3-아미노-1-프로판올(23 μL, 0.29 mmol)을 사용하여 일반적 절차 6에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(38 mg, 66%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 10.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 1.61 (p, J = 6.7 Hz, 2H). m/z 369.2 [M+H]+.
실시예 67: 4-아미노- N -(3-플루오로프로필)-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00157
중간체 5(60 mg, 0.18 mmol) 및 3-플루오로-프로필아민하이드로클로라이드(40 mg, 0.35 mmol)를 사용하여 일반적 절차 6에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 40%의, EtOAc 중 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(33 mg, 48%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 10.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 - 8.07 (m, 3H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 - 3.24 (m, 2H), 1.86 (dq, J = 26.6, 6.4 Hz, 2H). m/z 371.2 [M+H]+.
실시예 68: 4-아미노- N -(3,3-다이플루오로프로필)-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00158
중간체 5(60 mg, 0.18 mmol) 및 3,3-다이플루오로프로판-1-아민하이드로클로라이드(47 mg, 0.35 mmol)를 사용하여 일반적 절차 6에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 40%의, EtOAc 중 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 Et2O를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(4 mg, 6%)을 담분홍색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.16 (s, 1H), 10.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.95 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (dt, J = 10.3, 6.4 Hz, 2H), 2.17 (ttd, J = 17.5, 6.8, 4.5 Hz, 2H). m/z 389.0 [M+H]+.
실시예 69: 4-아미노-8-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소- N -(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00159
중간체 5(80 mg, 0.24 mmol) 및 3,3,3-트라이플루오로프로필아민 하이드로클로라이드(123 mg, 0.83 mmol)를 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO ACCQPrep 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(20 mm × 150 mm C18 컬럼, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(30 mg, 30%)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 10.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H). m/z 407.1 [M+H]+.
실시예 70: 4-아미노- N -사이클로프로필-8-[4-(다이플루오로메톡시)-3-피리딜]-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00160
단계 1:
중간체 1(0.85 g, 2.7 mmol) 및 사이클로프로필아민(0.9 mL, 13.7 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 1 M HCl(43 mL)로 켄칭하고 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 1 M HCl 및 물로 세척하고 진공 하에 건조시켜 4-아미노-8-브로모-N-사이클로프로필-2-옥소-1H-퀴놀린-3-카복스아미드(622 mg, 67%)를 주황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 10.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.76 (tq, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 1.21 (s, 1H), 0.75 - 0.64 (m, 2H), 0.49 - 0.38 (m, 2H). m/z 344.0, 346.0 [M+Na]+.
단계 2:
다이옥산(6.5 mL) 중의 B2pin2(272 mg, 1.07 mmol), KOAc(234 mg, 2.38 mmol) 및 4-아미노-8-브로모-N-사이클로프로필-2-옥소-1H-퀴놀린-3-카복스아미드(250 mg, 0.78 mmol)의 용액을 10분 동안 N2 주입에 의해 탈기시켰다. 이후에, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(32 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc(50 mL)에 용해시키고 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 pet. 에테르에서 마쇄하여 4-아미노-N-사이클로프로필-2-옥소-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-퀴놀린-3-카복스아미드(239.8 mg, 67%)를 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.08 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 1H), 1.20 (d, J = 5.3 Hz, 12H), 0.74 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 2H), 0.59 - 0.47 (m, 2H).
단계 3:
3-브로모-4-(다이플루오로메톡시)피리딘(40 mg, 0.18 mmol) 및 4-아미노-N-사이클로프로필-2-옥소-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-퀴놀린-3-카복스아미드(100 mg, 0.27 mmol)를 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(26 mg, 35%)을 회색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 10.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.23 - 8.10 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 58.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 0.78 - 0.62 (m, 2H), 0.48 - 0.33 (m, 2H).
실시예 71: 4-아미노-8-[4-(다이플루오로메톡시)-3-피리딜]- N -(2-메톡시에틸)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00161
단계 1:
중간체 1(1.50 g, 4.82 mmol) 및 2-메톡시에탄아민(1.3 mL, 24.3 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 1 M HCl(55 mL)로 켄칭하여 슬러리를 수득하고, 이를 20 mL의 물로 희석하였다. 슬러리를 진공 하에 여과하고, 필터케이크를 0.5 M HCl 및 MeOH로 세척하고 감압 하에 건조시켜 4-아미노-8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-2-옥소-1H-퀴놀린-3-카복스아미드(2.32 g, 135% 수율)를 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz,1H), 3.44 - 3.41 (m, 4H), 3.26 (s, 3H). m/z 339.9 [M+H]+.
단계 2:
다이옥산(12 mL) 중의 B2pin2(896 mg, 3.53 mmol), KOAc(866 mg, 8.82 mmol) 및 4-아미노-8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-2-옥소-1H-퀴놀린-3-카복스아미드(1.00 g, 2.94 mmol)의 용액을 10분 동안 N2 주입에 의해 탈기시켰다. 이후에, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(120 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 4-아미노-N-(2-메톡시에틸)-2-옥소-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드(300 mg, 45%)를 갈색 고체로 제공하고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다.
단계 3:
4-아미노-N-(2-메톡시에틸)-2-옥소-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드(105 mg, 0.27 mmol) 및 3-브로모-4-(다이플루오로메톡시)피리딘(40 mg, 0.18 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 8% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(14 mg, 19%)을 회색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.83 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08 (dq, J = 10.0, 2.2 Hz, 2H), 7.70 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 3.24 (s, 3H).
실시예 72: 4-아미노-8-(1,3-다이메틸-1 H -피라졸-4-일)- N -(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00162
단계 1: 중간체 6 : 에틸 4-아미노-8-(1,3-다이메틸피라졸-4-일)-2-옥소-1H-퀴놀린-3-카복실레이트의 합성
중간체 1(500 mg, 1.61 mmol) 및 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(379 mg, 1.71 mmol)를 사용하여 일반적 절차 3에 따랐다. 반응 혼합물을 여과하여 흑색 미립자를 제거하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 Et2O를 사용하여 마쇄하여 중간체 6(405 mg, 73%)을 회백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 327.1 [M+H]+.
단계 2:
중간체 6(50 mg, 0.16 mmol) 및 3-아미노메틸-옥세탄(67 mg, 0.77 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리) 이후에, Et2O를 사용한 마쇄에 이어 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(20 mg, 33%)을 무색 포말로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.15 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.81 (td, J = 6.8, 6.1, 1.3 Hz, 2H), 4.51 (td, J = 6.1, 1.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.30 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H). m/z 368.1 [M+H]+.
실시예 73: 4-아미노-8-(1,3-다이메틸피라졸-4-일)-2-옥소- N -(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00163
중간체 6(60 mg, 0.18 mmol) 및 3,3,3-트라이플루오로프로필아민(42 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 일반적 절차 6에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(16 mg, 21%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.10 (s, 1H), 10.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 9.8, 2.1Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (q, J = 7.6, 6.7 Hz, 2H), 2.45 (dddd, J = 13.0, 10.7, 5.8, 3.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H). m/z 394.2 [M+H]+.
실시예 74: 4-아미노- N -(2-시아노에틸)-8-(1,3-다이메틸피라졸-4-일)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00164
중간체 6(60 mg, 0.18 mmol) 및 3-아미노프로피오니트릴(26 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 일반적 절차 6에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 Et2O를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(32 mg, 47%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.01 (s, 1H), 10.66 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.14 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (td, J = 6.9, 1.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H). m/z 351.2 [M+H]+.
실시예 75: 4-아미노- N -[3-(다이메틸아미노)프로필]-8-(1,3-다이메틸피라졸-4-일)-2-옥소-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00165
중간체 6(50 mg, 0.15 mmol) 및 3-(다이메틸아미노)-1-프로필아민(96 μL, 0.77 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 DMSO(3 mL)에 현탁시키고 SCX-2 컬럼 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH로 플러싱한 후에, 화합물을 메탄올 중의 2 M NH3을 갖는 컬럼으로부터 방출시켰다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 물질을 ISCO ACCQPrep 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(20 mm × 150 mm C18 컬럼, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(7 mg, 11%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.21 (s, 1H), 10.35 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.10 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.45 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.83 (app. h, J = 5.7, 4.3 Hz, 2H). m/z 383.2 [M+H]+.
실시예 76: 4-아미노-8-(2-메톡시-3-피리딜)-1-메틸-2-옥소- N -프로필-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00166
단계 1:
EtOH(20 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로벤조니트릴(4.00 g, 20.0 mmol)에 33% 에탄올성 메틸아민(91.8 mL, 243 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안, 및 추가로 16시간 동안 rt에서 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 EtOAc(10 mL)와 포화 수성 NaHCO3(5 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고 상 분리기 카트리지에 통과시키고 감압 하에 농축하여 3-브로모-2-(메틸아미노)벤조니트릴(3.55 g, 80%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.56 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.33 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, 3H). m/z 212.9 [M+H]+.
단계 2: 중간체 7 : 에틸 4-아미노-8-브로모-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트의 합성
0℃에서 톨루엔(40 mL) 중의 3-브로모-2-(메틸아미노)벤조니트릴(2.00 g, 9.48 mmol) 및 다이에틸 말로네이트(2.01 mL, 13.3 mmol)에 염화 주석(IV)(1.57 mL, 13.3 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 20분 동안 교반한 후에, 16시간 동안 환류시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 Na2CO3(40 mL)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. CH2Cl2(60 mL)를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(60 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 0 내지 70% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 중간체 7(1.44 g, 44%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 326.9 [M+H]+.
단계 3:
중간체 7(150 mg, 1.85 mmol) 및 (2-메톡시피리딘-3-일)보론산(106 mg, 0.69 mmol)을 사용하여 일반적 절차 3에 따랐다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 물(10 mL)로 세척하고 상 분리기 카트리지에 통과시키고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 에틸 4-아미노-8-(2-메톡시-3-피리딜)-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트(170 mg, 99%)를 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (dt, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 3H), 7.66 (dt, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.0, 5.0, 2.0 Hz, 1H), 4.23 (app. qt, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 354.0 [M+H]+.
단계 4:
에틸 4-아미노-8-(2-메톡시-3-피리딜)-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트(30 mg, 0.085 mmol) 및 프로필아민(35 μL, 0.42 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(15 mg, 46%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 10.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.44 - 7.87 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.52 (app. sextet, J = 7.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 367.0 [M+H]+.
실시예 77: 4-아미노-8-(4-메톡시-3-피리딜)-1-메틸-2-옥소- N -프로필-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00167
단계 1: 중간체 8 : 에틸 4-아미노-8-(4-메톡시-3-피리딜)-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트의 합성
중간체 7(600 mg, 1.85 mmol) 및 (4-메톡시피리딘-3-일)보론산 수화물(710 mg, 4.15 mmol)을 사용하여 일반적 절차 3에 따랐다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(24 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 중간체 8(490 mg, 75%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 3H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 354.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 8(30 mg, 0.085 mmol) 및 프로필아민(35 μL, 0.42 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(25 mg, 76%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H), 10.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 - 7.92 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (app. sextet, J = 7.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 367.1 [M+H]+.
실시예 78: 4-아미노- N -(사이클로프로필메틸)-8-(4-메톡시-3-피리딜)-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00168
중간체 8(60 mg, 0.17 mmol) 및 사이클로프로필메틸아민(70 μL, 0.85 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(41 mg, 60%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.17 (s, 1H), 10.54 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.19 - 0.99 (m, 1H), 0.63 - 0.44 (m, 2H), 0.41 - 0.08 (m, 2H). m/z 379.2 [M+H]+.
실시예 79: 4-아미노- N -이소부틸-8-(4-메톡시-3-피리딜)-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00169
중간체 8(62 mg, 0.18 mmol) 및 이소부틸아민(88 μL, 0.88 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(48 mg, 68%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.13 (s, 1H), 10.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.04 - 1.78 (app. septet, J = 6.8 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7, 6H). m/z 381.2 [M+H]+.
실시예 80: 4-아미노-8-(1,3-다이메틸피라졸-4-일)-1-메틸-2-옥소- N -프로필-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00170
단계 1: 중간체 9 : 에틸 4-아미노-8-(1,3-다이메틸피라졸-4-일)-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트의 합성
중간체 7(150 mg, 0.46 mmol) 및 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(154 mg, 0.69 mmol)를 사용하여 일반적 절차 3에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(24 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 중간체 9(140 mg, 85%)를 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 2H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 341.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 9(29 mg, 0.085 mmol) 및 프로필아민(35 μL, 0.42 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(25 mg, 79%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 10.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 - 7.86 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.23 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.52 (app. sextet, J = 7.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 354.0 [M+H]+.
실시예 81: 4-아미노- N -(사이클로프로필메틸)-8-(1,3-다이메틸피라졸-4-일)-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00171
중간체 9(50 mg, 0.15 mmol) 및 사이클로프로필메틸아민(60 μL, 0.73 mmol)을 사용하여 일반적 절차 6에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(41 mg, 73%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.15 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.81 (s, 1H), 3.28 (app. t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.18 - 1.01 (m, 1H), 0.68 - 0.46 (m, 2H), 0.29 - 0.26 (m, 2H). m/z 366.2 [M+H]+.
실시예 82: 4-아미노-8-(1,3-다이메틸피라졸-4-일)- N -이소부틸-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00172
중간체 9(60 mg, 0.18 mmol) 및 이소부틸아민(88 μL, 0.88 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(47 mg, 69%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.15 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 6.8, 5.7 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H). m/z 368.2 [M+H]+.
실시예 83: 4-아미노-8-(1,3-다이메틸피라졸-4-일)-1-에틸-2-옥소- N -프로필-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00173
단계 1:
EtOH(2 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로벤조니트릴(500 mg, 2.50 mmol)에 70% 수성 에틸아민(1.00 mL, 17.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안, 이어서 rt 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고 상 분리기 카트리지에 통과시키고 감압 하에 농축하여 3-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴(560 mg, 90%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.72 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). m/z 224.9, 226.9 [M+H]+.
단계 2:
0℃에서 톨루엔(10 mL) 중의 3-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴(560 mg, 2.49 mmol) 및 다이에틸 말로네이트(0.53 mL, 3.48 mmol)에 염화 주석(IV)(0.41 mL, 3.48 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안, 그 후 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 K2CO3(16 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2(200 mL) 및 물(50 mL)로 희석하고, 층들을 분리하고, 수상을 CH2Cl2(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고 상 분리기 카트리지에 통과시키고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(24 g 실리카, 0 내지 10% CH2Cl2/MeOH 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 에틸 4-아미노-8-브로모-1-에틸-2-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트(430 mg, 48%)를 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 - 8.07 (m, 3H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 6H). m/z 338.9, 340.9 [M+H]+.
단계 3:
4-아미노-8-브로모-1-다이에틸-2-옥소-퀴놀린-3-카복스아미드(90 mg, 0.27 mmol) 및 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(71 mg, 0.32 mmol)를 사용하여 일반적 절차 3에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 에틸 4-아미노-8-(1,3-다이메틸피라졸-4-일)-1-에틸-2-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트(71 mg, 72%)를 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.64 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.83 - 0.69 (m, 3H). m/z 355.2 [M+H]+.
단계 4:
에틸 4-아미노-8-(1,3-다이메틸피라졸-4-일)-1-에틸-2-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트(50 mg, 0.14 mmol) 및 프로필아민(58 μL, 0.71 mmol)을 사용하여 일반적 절차 5에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(33 mg, 60%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.16 (s, 1H), 10.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.36 (td, J = 7.1, 5.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.64 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3H). m/z 368.2 [M+H]+.
실시예 84: 4-아미노-8-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아미드
Figure pct00174
단계 1:
THF(35 mL) 중의 3-아미노-2-클로로이소니코틴산(900 mg, 5.22 mmol)에 CDI(1.27 g, 7.82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 암모늄 아세테이트(1.61 g, 20.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 물(25 mL)에 현탁시켰다. 고체를 진공 여과를 통해 수집하고 물로 세척하여 3-아미노-2-클로로-피리딘-4-카복스아미드(549 mg, 58%)를 황색 고체로 제공하였다. 유기 여과액을 2 M NaOH(5 mL)로 처리하고 EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 3-아미노-2-클로로-피리딘-4-카복스아미드(240 mg, 20%)를 황색 고체로 제공하였다. 두 배치 모두를 합하고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H). m/z 172.1 [M+H]+.
단계 2:
THF(8 mL) 중의 3-아미노-2-클로로-피리딘-4-카복스아미드(679 mg, 3.96 mmol)에 0℃에서 Et3N(2.21 mL, 15.8 mmol) 및 POCl3(0.41 mL, 4.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(3 × 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(24 g 실리카, 0 내지 50% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 3-아미노-2-클로로-피리딘-4-카보니트릴(528 mg, 82%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H). m/z 154.0 [M+H]+.
단계 3:
톨루엔(15 mL) 중의 3-아미노-2-클로로-피리딘-4-카보니트릴(500 mg, 3.26 mmol)에 에틸 말로닐 클로라이드(0.63 mL, 4.88 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3(25 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(25 mL)로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 Et2O를 사용하여 마쇄하여 에틸 3-[(2-클로로-4-시아노-3-피리딜)아미노]-3-옥소-프로파노에이트(614 mg, 67%)를 회백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.92 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 4.9, 0.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 4.9, 0.4 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). m/z 268.1 [M+H]+.
단계 4:
에틸 3-[(2-클로로-4-시아노-3-피리딜)아미노]-3-옥소-프로파노에이트(200 mg, 0.75 mmol) 및 (4-메톡시피리딘-3-일)보론산 수화물(255 mg, 1.49 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 에틸 4-아미노-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-1H-1,7-나프티리딘-3-카복실레이트(99 mg, 37%)를 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 341.2 [M+H]+.
단계 5:
에틸 4-아미노-8-(4-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-1H-1,7-나프티리딘-3-카복실레이트(99 mg, 0.29 mmol) 및 프로필아민(0.12 mL, 1.45 mmol)을 사용하여 일반적 절차 6에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(66 mg, 61%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (s, 1H), 10.15 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 - 8.50 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.37 (td, J = 7.0, 5.7 Hz, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 354.2 [M+H]+.
실시예 85: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-(2-피리딜메톡시)페닐]-2-옥소- N -프로필-1H-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00175
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(300 mg, 1.57 mmol) 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(309 mg, 1.88 mmol)를 사용하여 일반적 절차 7에 따라 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리딘(412 mg, 84%)을 주황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 2H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H). m/z 284.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(400 mg, 1.08 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리딘(338 mg, 1.08 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(269 mg, 53%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 2H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 447.2 [M+H]+.
실시예 86: 4-아미노-8-[2-메틸-5-(2-피리딜메톡시)페닐]-2-옥소- N -프로필-1H-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00176
단계 1:
아세톤 중의 3-브로모-4메틸페놀(100 mg, 0.53 mmol) 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(105 mg, 0.64 mmol)를 사용하여 일반적 절차 7에 따라 2-[(3-브로모-4-메틸-페녹시)메틸]피리딘(140 mg, 63%)을 주황색 오일로 제공하였다. m/z 280.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(80 mg, 0.22 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-메틸-페녹시)메틸]피리딘(60 mg, 0.22 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(29 mg, 29%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.97 (s, 1H), 10.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.62 - 1.39 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 443.3 [M+H]+.
실시예 87: 4-아미노-2-옥소- N -프로필-8-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]-1H-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00177
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모페놀(150 mg, 0.87 mmol) 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(171 mg, 1.04 mmol)를 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-[(3-브로모페녹시)메틸]피리딘(193 mg, 74%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 3H), 7.02 - 6.86 (m, 1H), 5.21 (s, 2H). m/z 266.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 2-[(3-브로모페녹시)메틸]피리딘(71 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(55 mg, 45%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 - 8.55 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 429.3 [M+H]+.
실시예 88: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(6-메틸-2-피리딜)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00178
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(100 mg, 0.52 mmol) 및 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘(107 mg, 0.58 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 80% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-6-메틸-피리딘(75 mg, 46%)을 담황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.61 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 5.5, 3.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.87 (dt, 1H, J = 9.1, 3.4 Hz), 5.11 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
단계 2:
중간체 4(107 mg, 0.20 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-6-메틸-피리딘(75 mg, 0.25 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(28 mg, 28%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.29 (s, 1H), 10.27 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.05 (dt, 1H, J = 9.1, 3.6 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 5.8, 3.1 Hz), 5.90 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.64 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz). m/z 461.2 [M+H]+.
실시예 89: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(6-메톡시-2-피리딜)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00179
단계 1:
MeCN 중의 (6-메톡시피리딘-2-일)메탄올(200 mg, 1.44 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로페놀(245 mg, 1.28 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 5% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-6-메톡시-피리딘(381 mg, 81%)을 분홍색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
단계 2:
중간체 4(200 mg, 0.38 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-6-메톡시-피리딘(147 mg, 0.47 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 50% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(125 mg, 66%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.32 (s, 1H), 10.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s,1H), 7.69 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 5.8, 3.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.39 (q, J = 7.6, 6.4 Hz, 2H), 1.66 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 477.2 [M+H]+.
실시예 90: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[[6-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00180
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(100 mg, 0.52 mmol) 및 (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올(120 mg, 0.68 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(81 mg, 40%)을 주황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.91 (dt, J = 9.2, 3.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H). m/z 352.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 3(70 mg, 0.24 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(85 mg, 0.24 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 MeOH를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(16 mg, 12%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.30 - 8.11 (m, 3H), 7.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.07 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 515.2 [M+H]+.
실시예 91: 4-아미노-8-(5-((6-시아노피리딘-2-일)메톡시)-2-플루오로페닐)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00181
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(150 mg, 0.79 mmol) 및 6-(클로로메틸)-2-피리딘카보니트릴(180 mg, 1.18 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 6-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리딘-2-카보니트릴(190 mg, 71%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91 (app t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 5.5, 3.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dt, J= 9.1, 3.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H); m/z 308.9 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(175 mg, 0.47 mmol) 및 6-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리딘-2-카보니트릴(174 mg, 0.57 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(84 mg, 36%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 10.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.22 d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.13 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 11.1, 7.1, 2.2 Hz, 2H), 7.18 (dt, J = 6.9, 3.0 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.51 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H); m/z 472.2 [M+H]+.
실시예 92: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(5-플루오로-2-피리딜)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00182
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(986 mg, 5.16 mmol) 및 5-플루오로-2-하이드록시메틸피리딘(820 mg, 6.45 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따라 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-플루오로-피리딘(1.63 g, 83%)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 (ddq, J = 8.7, 4.5, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.1, 8.0 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.1, 3.8, 3.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H). m/z 302.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 3(400 mg, 1.08 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-플루오로-피리딘(340 mg, 1.13 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후에, 고체가 혼합물로부터 침전될 때까지 EtOAc를 첨가하였다. 형성된 고체를 진공 여과를 통해 수집하고 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(145 mg, 28%)을 회백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 10.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 8.34 - 8.08 (m, 2H), 7.78 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (ddd, J = 9.1, 4.0, 3.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.23 (td, J = 7.0, 5.6 Hz, 2H), 1.50 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 465.2 [M+H]+.
실시예 93: 4-아미노-8-[3-[(5-플루오로-2-피리딜)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00183
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-메틸페놀(180 mg, 0.96 mmol) 및 5-플루오로-2-하이드록시메틸피리딘(150 mg, 1.18 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-[(3-브로모-4-메틸-페녹시)메틸]-5-플루오로-피리딘(108 mg, 34%)을 분홍색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). m/z 298.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-메틸-페녹시)메틸]-5-플루오로-피리딘(80 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(71 mg, 53%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 10.45 - 10.29 (m, 1H), 8.63 - 8.51 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 - 8.13 (m, 2H), 7.84 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.22 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 0.96 - 0.82 (m, 3H). m/z 461.2 [M+H]+.
실시예 94: 4-아미노-8-[3-[(5-플루오로-2-피리딜)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00184
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모페놀(160 mg, 0.92 mmol) 및 5-플루오로-2-하이드록시메틸피리딘(150 mg, 1.18 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-[(3-브로모페녹시)메틸]-5-플루오로-피리딘(106 mg, 39%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 2H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 7.01 - 6.83 (m, 1H), 5.18 (d, J = 3.6 Hz, 2H). m/z 284.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 2-[(3-브로모페녹시)메틸]-5-플루오로-피리딘(76 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(59 mg, 43%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (dt, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.7, 4.6, 0.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 447.2 [M+H]+.
실시예 95: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(5-메틸-2-피리딜)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00185
단계 1:
아세톤 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(300 mg, 1.57 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드(308 mg, 1.73 mmol)를 사용하여 일반적 절차 7에 따라 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-메틸-피리딘(381 mg, 78%)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). m/z 298.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 3(150 mg, 0.52 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-메틸-피리딘(184 mg, 0.62 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(92 mg, 37%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.28 (s, 1H), 10.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.16 (td, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.38 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.65 (qd, J = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 1.00 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 3H). m/z 461.2 [M+H]+.
실시예 96: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(5-메톡시-2-피리딜)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00186
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(170 mg, 0.89 mmol) 및 (5-메톡시피리딘-2-일)메탄올(159 mg, 1.08 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-메톡시-피리딘(67 mg, 22%)을 갈색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.87 (s, 3H). m/z 314.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(80 mg, 0.22 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-메톡시-피리딘(67 mg, 0.22 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(13 mg, 11%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 10.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 3.0, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 477.2 [M+H]+.
실시예 97: 4-아미노-8-[5-[(5-클로로-2-피리딜)메톡시]-2-플루오로-페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00187
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(120 mg, 0.63 mmol) 및 5-클로로-2-(클로로메틸)피리딘(122 mg, 0.75 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따라 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-클로로-피리딘(190 mg, 81%)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.6, 3.0 Hz, 1H), 7.12 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 1H), 5.13 (s, 2H). m/z 317.9 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(80 mg, 0.22 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-클로로-피리딘(85 mg, 0.22 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 MeOH를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(45 mg, 33%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 10.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.67 - 8.58 (m, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 481.2 [M+H]+.
실시예 98: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00188
단계 1:
아세톤 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(180 mg, 0.94 mmol) 및 (5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올(180 mg, 1.01 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 50% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(65 mg, 15%)을 주황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 1H), 7.11 -7.04 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 5.24 (s, 2H). m/z 352.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(70 mg, 0.19 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(66 mg, 0.19 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(22 mg, 22%)을 황갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.33 - 8.12 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 5.33 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 515.2 [M+H]+.
실시예 99: 4-아미노-8-[5-[(5-시아노-2-피리딜)메톡시]-2-플루오로-페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00189
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(100 mg, 0.52 mmol) 및 6-브로모메틸-니코티노니트릴(113 mg, 0.58 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 6-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리딘-3-카보니트릴(117 mg, 69%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.91 - 8.80 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.1, 7.9 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H). m/z 307.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(143 mg, 0.27 mmol) 및 6-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리딘-3-카보니트릴(104 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 75% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(26 mg, 19%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (s, 1H), 10.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.36 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 472.2 [M+H]+.
실시예 100: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(4-메톡시-2-피리딜)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00190
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(123 mg, 0.64 mmol) 및 4-메톡시-2-하이드록시메틸피리딘(100 mg, 0.72 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 50% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-4-메톡시-피리딘(312 mg, 27%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.6, 3.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.88 (dt, J = 9.1, 3.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). m/z 312.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(85 mg, 0.16 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-4-메톡시-피리딘(63 mg, 0.20 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc 및 pet. 에테르를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(25 mg, 31%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.29 (s, 1H), 10.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.37 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 477.2 [M+H]+.
실시예 101: 4-아미노-8-[5-[(4-시아노-2-피리딜)메톡시]-2-플루오로-페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00191
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(100 mg, 0.52 mmol) 및 2-(클로로메틸)피리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드(109 mg, 0.58 mmol)를 사용하여 일반적 절차 7에 따라 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리딘-4-카보니트릴(107 mg, 63%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 (dd, J = 5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.9, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.0, 7.9 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.0, 3.7, 3.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H). m/z 307.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(143 mg, 0.27 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리딘-4-카보니트릴(104 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 80% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(70 mg, 52%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (s, 1H), 10.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.36 (dt, J = 7.6, 6.2 Hz, 2H), 1.64 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 472.2 [M+H]+.
실시예 102: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-((4-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)메톡시)페닐)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00192
단계 1:
DMF(5 mL) 중의 메틸 4-(하이드록시메틸)피콜리네이트(400 mg, 2.39 mmol)에 이미다졸(326 mg, 4.79 mmol) 및 TBDMSCl(397 mg, 2.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반하였다. 이후에, 물(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Et2O(20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 메틸 4-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]피리딘-2-카복실레이트(583 mg, 82%)를 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (dq, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (ddt, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H). m/z 282.1 [M+H]+.
단계 2:
EtOH(10 mL) 중의 메틸 4-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]피리딘-2-카복실레이트(580 mg, 2.06 mmol)에 THF 중의 2 M 리튬 보로하이드라이드(1.03 mL, 2.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, THF 중의 2 M 리튬 보로하이드라이드(1.03 mL, 2.06 mmol)의 추가적 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 22시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)으로 켄칭하고 CH2Cl2(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)메탄올(525 mg, 90%)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.11 (s, 6H). m/z 254.2 [M+H]+.
단계 3:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(290 mg, 1.52 mmol) 및 (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)메탄올(525 mg, 1.86 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 미정제 알킬화된 생성물을 THF(5 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. THF 중의 1 M TBAF의 용액(1.52 mL, 1.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 포화 수성 NH4Cl(20 mL)을 첨가하고 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 50 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 [2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-4-피리딜]메탄올(460 mg, 90%)을 주황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.0, 3.8, 3.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.77 (dt, J = 5.9, 0.9 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H). m/z 314.0 [M+H]+.
단계 4:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 [2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-4-피리딜]메탄올(88 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(69 mg, 51%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 10.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.10 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.16 (ddd, J = 9.0, 4.0, 3.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 6.9, 5.6 Hz, 2H), 1.51 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 477.3 [M+H]+.
실시예 103: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(3-메틸-2-피리딜)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00193
단계 1:
아세톤 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(420 mg, 2.20 mmol) 및 2-하이드록시메틸-3-메틸피리딘(308 mg, 1.73 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따라 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-3-메틸-피리딘(600 mg, 88%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). m/z 298.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 3(150 mg, 0.52 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-3-메틸-피리딘(184 mg, 0.62 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(38 mg, 15%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.96 (s, 1H), 10.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.17 (ddd, J = 9.0, 4.1, 3.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.24 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 461.2 [M+H]+.
실시예 104: 4-아미노-8-(5-플루오로-2-((피리딘-2-일옥시)메틸)피리딘-4-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00194
단계 1:
4-클로로-5-플루오로-2-피리딘메탄올(149 mg, 0.92 mmol) 및 2-피리돈(70 mg, 0.74 mmol)을 사용하여 일반적 절차 4에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 4-클로로-5-플루오로-2-(2-피리딜옥시메틸)피리딘(35 mg, 20%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 5.1, 2.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 5.8, 1.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.48 (s, 2H). m/z 239.1 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(70 mg, 0.14 mmol) 및 4-클로로-5-플루오로-2-(2-피리딜옥시메틸)피리딘(35 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(17 mg, 26%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.39 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 448.2 [M+H]+.
실시예 105: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-(피리다진-3-일메톡시)페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00195
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(180 mg, 0.94 mmol) 및 3-하이드록시메틸피리다진(150 mg, 1.36 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리다진(75 mg, 27%)을 주황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 5.42 (s, 2H). m/z 285.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리다진(76 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 MeOH를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(18 mg, 14%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 - 8.17 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 1.51 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 448.2 [M+H]+.
실시예 106: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-(피리다진-4-일메톡시)페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00196
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(160 mg, 0.84 mmol) 및 피리다진-4-일메탄올(120 mg, 1.09 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따라 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리다진(63 mg, 24%)을 갈색 고체로 제공하였다. m/z 285.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(80 mg, 0.22 mmol) 및 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리다진(61 mg, 0.22 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 MeOH를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(15 mg, 14%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 10.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.23 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 9.16 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 448.2 [M+H]+.
실시예 107: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-(피리미딘-5-일메톡시)페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00197
단계 1:
3-브로모-4-플루오로페놀(100 mg, 0.52 mmol) 및 5-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드(95 mg, 0.58 mmol)를 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 67% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 5-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리미딘(101 mg, 64%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.23 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 7.9 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.1, 3.7, 3.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H). m/z 283.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(105 mg, 0.20 mmol) 및 5-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리미딘(70 mg, 0.25 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 Et2O를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(71 mg, 77%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.32 (s, 1H), 10.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.44 - 3.27 (m, 2H), 1.64 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 448.2 [M+H]+.
실시예 108: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-(3-피리딜메톡시)페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00198
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(100 mg, 0.52 mmol) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(94 mg, 0.58 mmol)를 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 67% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)로 정제하여 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리딘(72 mg, 44%)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H,), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.03 (s, 2H).
단계 2:
중간체 4(135 mg, 0.25 mmol) 및 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리딘(90 mg, 0.32 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 67% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(35 mg, 29%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (s, 1H), 10.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.85 - 8.57 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.03(m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.37 (, q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 3H). m/z 447.2 [M+H]+.
실시예 109: 4-아미노-8-[5-[(2-시아노-3-피리딜)메톡시]-2-플루오로-페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00199
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(100 mg, 0.53 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘-2-카보니트릴(113 mg, 0.58 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따라 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리딘-2-카보니트릴(72 mg, 44%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d ) δ 8.70 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (ddt, J = 8.1, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 7.9 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 9.0, 3.7, 3.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H). m/z 307.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(143 mg, 0.27 mmol) 및 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리딘-2-카보니트릴(104 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 80% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(54 mg, 40%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d ): δ 11.31 (s, 1H), 10.24 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H,), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.37 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.63 (sext, J = 7.8 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 472.2 [M+H]+.
실시예 110: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(6-메틸-3-피리딜)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00200
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(422 mg, 2.21 mmol) 및 5-(브로모메틸)-2-메틸피리딘 하이드로브로마이드(649 mg, 2.43 mmol)를 사용하여 일반적 절차 7에 따라 5-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-2-메틸-피리딘(368 mg, 49%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.8, 3.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.58 (s, 3H). m/z 298.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 3(439 mg, 1.18 mmol) 및 5-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-2-메틸-피리딘(368 mg, 1.24 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 회색 고체가 혼합물로부터 침전될 때까지 EtOAc를 첨가하였다. 고체를 진공 여과를 통해 수집하고, 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(286 mg, 50%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 10.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.10 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.14 (ddd, J = 9.0, 4.0, 3.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.23 (td, J = 6.9, 5.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.50 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 461.2 [M+H]+.
실시예 111: 4-아미노-2-옥소- N -프로필-8-(6-(피리딘-3-일메톡시)피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00201
단계 1:
6-브로모피리딘-2-올(174 mg, 1.00 mmol) 및 3-피리딘메탄올(0.13 mL, 1.30 mmol)을 사용하여 일반적 절차 4에 따랐다. 농축된 잔사를 1 M HCl(10 mL)과 EtOAc(10 mL) 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 세척하고 2 M NaOH를 사용하여 pH 8 내지 9까지 염기성화시키고 EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-브로모-6-(3-피리딜메톡시)피리딘(170 mg, 61%)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H). m/z 266.9 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 2-브로모-6-(3-피리딜메톡시)피리딘(75 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 반응 혼합물로부터의 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 물 및 EtOAc로 세척하여 표제 화합물(65 mg, 53%)을 회색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.81 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.97 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.51 (app. sextet, J = 6.8, 6.1 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H). m/z 430.1 [M+H]+.
실시예 112: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(6-메틸-3-피리딜)옥시메틸]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00202
단계 1:
5-하이드록시-2-메틸피리딘(150 mg, 1.37 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로벤질 알코올(352 mg, 1.71 mmol)을 사용하여 일반적 절차 4에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 5-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메톡시]-2-메틸-피리딘(284 mg, 63%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). m/z 298.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(250 mg, 0.67 mmol) 및 5-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메톡시]-2-메틸-피리딘(244 mg, 0.74 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 EtOAc를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(133 mg, 41%)을 회백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 10.50 - 10.44 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.51 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 461.2 [M+H]+.
실시예 113: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-(4-피리딜메톡시)페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00203
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(150 mg, 0.79 mmol) 및 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(86 mg, 0.52 mmol)를 사용하여 일반적 절차 7에 따라 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리딘(105 mg, 68%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 - 8.58 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 3.7, 3.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H). m/z 282.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(143 mg, 0.27 mmol) 및 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]피리딘(95 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 3:1 Et2O:MeOH를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(20 mg, 16%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.30 (s, 1H), 10.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.8, 3.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.36 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.63 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 447.2 [M+H]+.
실시예 114: 4-아미노-8-[5-[(2-시아노-4-플루오로-페닐)메톡시]-2-플루오로-페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00204
단계 1:
아세톤 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(200 mg, 1.05 mmol) 및 2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴(246 mg, 1.15 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따라 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-플루오로-벤조니트릴(365 mg, 100%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.35 (td, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 5.24 (s, 2H). m/z 323.9 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-플루오로-벤조니트릴(113 mg, 0.32 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(26 mg, 19%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.32 (s, 1H), 10.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.47 (m, 2H), 1.01 (td, J = 7.5, 2.1 Hz, 3H). m/z 489.1 [M+H]+.
실시예 115: 4-아미노-8-[5-[(4-시아노-2-메톡시-페닐)메톡시]-2-플루오로-페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00205
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(100 mg, 0.52 mmol) 및 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조니트릴(142 mg, 0.63 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따라 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-3-메톡시-벤조니트릴(195 mg, 100%)을 주황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 9.1, 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). m/z 335.9 [M-H]-.
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-3-메톡시-벤조니트릴(106 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 50 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.9 mg, 4%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 10.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.32 - 8.10 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (ddd, J = 9.1, 4.0, 3.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.23 (td, J = 6.8, 5.6 Hz, 3H), 1.51 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 501.2 [M+H]+.
실시예 116: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-(퓨란-3-일메톡시)페닐)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00206
단계 1:
3-브로모-4-플루오로페놀(200 mg, 1.05 mmol) 및 3-퓨란메탄올(134 mg, 1.36 mmol)을 사용하여 일반적 절차 4에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]퓨란(198 mg, 66%)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 5.6, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (app t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.91 (s, 2H).
단계 2:
중간체 4(112 mg, 0.30 mmol) 및 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]퓨란(98 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(62 mg, 45%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 436.3 [M+H]+.
실시예 117: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(4-메틸티아졸-5-일)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00207
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(170 mg, 0.89 mmol) 및 (4-메틸티아졸-5-일)메탄올(150 mg, 1.16 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 5-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-4-메틸-티아졸(140 mg, 44%)을 주황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.51 (s, 3H). m/z 303.9 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 5-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-4-메틸-티아졸(81 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(39 mg, 30%)을 주황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.49 - 10.42 (m, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.24 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 467.2 [M+H]+.
실시예 118: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(4-메틸티아졸-2-일)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00208
단계 1:
아세톤 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(300 mg, 1.57 mmol) 및 (4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메탄올(240 mg, 1.86 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따라 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-4-메틸-티아졸(413 mg, 70%)을 갈색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.12 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.88 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.40 (s, 3H). m/z 304.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-4-메틸-티아졸(112 mg, 0.30 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(39 mg, 29%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 9.8, 7.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 16.5, 2.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.48 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4, Hz, 3H). m/z 467.2 [M+H]+.
실시예 119: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-(티아졸-4-일메톡시)페닐)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00209
단계 1:
3-브로모-4-플루오로페놀(100 mg, 0.52 mmol) 및 4-하이드록시메틸티아졸(90 mg, 0.78 mmol)을 사용하여 일반적 절차 4에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 40% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]티아졸(120 mg, 75% 수율)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 1H), 5.22 (s, 2H). m/z 287.8, 289.7 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(40 mg, 0.11 mmol), 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]티아졸(24 mg, 0.08 mmol)을 사용하여 일반적 절차 8에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하고 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 추가로 정제한 후에, Et2O를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(14 mg, 24%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 11.30 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (td, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.5, 2.6 Hz, 3H). m/z 453.0 [M+H]+.
실시예 120: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)페닐)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00210
단계 1:
MeCN 중의 (2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메탄올(254 mg, 1.96 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로페놀(300 mg, 1.57 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-2-메틸-티아졸(271 mg, 49%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.71 (s, 3H). m/z 303.9 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(270 mg, 0.73 mmol) 및 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-2-메틸-티아졸(258 mg, 0.73 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(161 mg, 46%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 467.2 [M+H]+.
실시예 121: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-(옥사졸-4-일메톡시)페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00211
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(256 mg, 1.34 mmol) 및 1,3-옥사졸-4-일메탄올(173 mg, 1.75 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따라 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]옥사졸(423 mg, 99%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (ddt, J = 9.6, 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 4.99 (s, 2H). m/z 274.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 3(364 mg, 1.26 mmol) 및 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]옥사졸(423 mg, 1.32 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 MeOH를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(156 mg, 27%)을 회색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 10.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.14 (ddd, J = 9.0, 4.0, 3.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.23 (td, J = 6.8, 5.6 Hz, 2H), 1.50 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 437.2 [M+H]+.
실시예 122: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-((2-메틸옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00212
단계 1:
MeCN 중의 (2-메틸옥사졸-4-일)메탄올(222 mg, 1.96 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로페놀(300 mg, 1.57 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-2-메틸-옥사졸(428 mg, 76%)을 황색 유리로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.50 (s, 3H). m/z 288.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 3(375 mg, 1.01 mmol) 및 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-2-메틸-옥사졸(397 mg, 1.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(260 mg, 56%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 451.2 [M+H]+.
실시예 123: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(2-이소프로필옥사졸-4-일)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00213
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(150 mg, 0.78 mmol) 및 4-(클로로메틸)-2-(프로판-2-일)-1,3-옥사졸(150 mg, 0.94 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따라 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-2-이소프로필-옥사졸(240 mg, 89%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H). m/z 316.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 3(100 mg, 0.35 mmol) 및 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-2-이소프로필-옥사졸(109 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(46 mg, 26%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 479.2 [M+H]+.
실시예 124: 8-(5-((1 H -이미다졸-4-일)메톡시)-2-플루오로페닐)-4-아미노-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00214
단계 1:
DMF(3 mL) 중의 4-이미다졸메탄올(500 mg, 5.1 mmol) 및 트라이틸 클로라이드(1563 mg, 5.6 mmol)에 Et3N(1.78 mL, 12.74 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 빙냉수(10 mL)에 붓고, 고체를 진공 하에 여과에 의해 수집하였다. 필터케이크를 물로 세척하고 감압 하에 건조시켜 (1-트라이틸이미다졸-4-일)메탄올(1.66 g, 86%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 (s, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 9H), 7.17 - 7.14 (m, 6H), 6.80 (s, 1H), 4.60 (s, 2H). m/z 244.1 (트라이틸 양이온), 363.2 [M+Na]+.
단계 2: 중간체 10 : 4-아미노-8-(2-플루오로-5-하이드록시-페닐)-2-옥소-N-프로필-1H-퀴놀린-3-카복스아미드의 합성
중간체 4(1.00 g, 2.84 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로페놀(598 mg, 3.13 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 형성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 EtOAc(3 × 5 mL)로 세척하여 중간체 10(562 mg, 53%)을 회색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 10.47 - 10.39 (m, 1H), 9.17 - 9.13 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.7 Hz, 3H). m/z 356.1 [M+H]+.
단계 3:
중간체 10(200 mg, 0.56 mmol) 및 (1-트라이틸이미다졸-4-일)메탄올(266 mg, 0.70 mmol)을 사용하여 일반적 절차 4에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(1-트라이틸이미다졸-4-일)메톡시]페닐]-2-옥소-N-프로필-1H-퀴놀린-3-카복스아미드(245 mg, 58%)를 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.19 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 10H), 7.09 - 7.04 (m, 7H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 1.55 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 7.3 Hz, 3H). m/z 436.1 [M(유리 염기)+H]+.
단계 4:
MeOH(5 mL) 중의 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(1-트라이틸이미다졸-4-일)메톡시]페닐]-2-옥소-N-프로필-1H-퀴놀린-3-카복스아미드(245 mg, 0.32 mmol)에 다이옥산 중의 4 N HCl(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 EtOAc(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 2 M NaOH를 사용하여 pH 12까지 염기성화시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(51 mg, 34%)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.38 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.50 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 436.3 [M+H]+.
실시예 125: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-((1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메톡시)페닐)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00215
중간체 10(100 mg, 0.28 mmol) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올(41 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 일반적 절차 4에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배, 다음에 0 내지 10% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(38 mg, 28%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 10.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.30-8.07 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.16 (dt, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.23 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.50 (app. sextet, J = 7.2 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 450.1 [M+H]+.
실시예 126: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-((1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)메톡시)페닐)- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00216
중간체 10(60 mg, 0.16 mmol) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올(22.4 mg, 0.20 mmol)을 사용하여 일반적 절차 4에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하고 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO ACCQPrep 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(20 mm × 150 mm C18 컬럼, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(8 mg, 11%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 5.8, 3.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.11 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 127: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-(1H-피라졸-3-일메톡시)페닐]-2-옥소- N -프로필-1H-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00217
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(100 mg, 0.52 mmol) 및 3-(클로로메틸)-1H-피라졸 하이드로클로라이드(96 mg, 0.63 mmol)를 사용하여 일반적 절차 7에 따라 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-1H-피라졸(140 mg, 86%)을 황색 오일로 제공하였다. m/z 272.9 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-1H-피라졸(73 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(22 mg, 18%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.11 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 10.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.33 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.41 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 436.2 [M+H]+.
실시예 128: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(1-메틸피라졸-3-일)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00218
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(150 mg, 0.79 mmol) 및 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸(123 mg, 0.94 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따라 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-1-메틸-피라졸(220 mg, 79%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.6, 3.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 6.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.89 (s, 3H). m/z 287.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-1-메틸-피라졸(77 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(22 mg, 17%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.27 - 8.16 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 450.2 [M+H]+.
실시예 129: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00219
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(120 mg, 0.63 mmol) 및 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 하이드로클로라이드(127 mg, 0.75 mmol)를 사용하여 일반적 절차 7에 따라 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-1-메틸-트라이아졸(140 mg, 68%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.1, 8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.12 (s, 3H). m/z 288.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(80 mg, 0.27 mmol) 및 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-1-메틸-트라이아졸(77 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 MeOH를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(19 mg, 15%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 451.2 [M+H]+.
실시예 130: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00220
단계 1:
아세톤 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(100 mg, 0.52 mmol) 및 3-(클로로메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸(76 mg, 0.58 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸(104 mg, 66%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.65 (s, 3H). m/z 288.9 [M-H]+.
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸(85 mg, 0.30 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(26 mg, 20%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.30 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 452.2 [M+H]+.
실시예 131: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메톡시)페닐)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00221
단계 1:
3-브로모-4-플루오로페놀(242 mg, 1.26 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸(112 mg, 0.84 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸(137 mg, 54%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.57 (s, 3H). m/z 288.9 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(59 mg, 0.16 mmol), 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸(35 mg, 0.12 mmol)을 사용하여 일반적 절차 8에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하고 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 추가로 정제한 후에, Et2O를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(14 mg, 24%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.64 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 9.1 Hz, 3H). m/z 452.0 [M+H]+.
실시예 132: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]메톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00222
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(150 mg, 0.79 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(176 mg, 0.94 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따라 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(240 mg, 72%)을 주황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.24 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.1, 7.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 5.33 (s, 2H). m/z 342.9 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(92 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 MeOH를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(49 mg, 32%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.31 - 8.12 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 506.2 [M+H]+.
실시예 133: 8-(5-((1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)메톡시)-2-플루오로페닐)-4-아미노-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00223
단계 1:
1H-벤즈이미다졸-5-일메탄올(116 mg, 0.78 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로페놀(150 mg, 0.78 mmol)을 사용하여 일반적 절차 4에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 50 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 5-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-1H-벤즈이미다졸(115 mg, 41%)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) 8.08 (s, 1H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H). m/z 321.1, 323.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(150 mg, 0.40 mmol) 및 5-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-1H-벤즈이미다졸(130 mg, 0.40 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(50 mg, 25%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 11.33 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.54 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 15.8, 8.1 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 486.2 [M+H]+.
실시예 134: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[2-(1,2,4-트라이아졸-4-일)에톡시]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00224
단계 1:
3-브로모-4-플루오로페놀(96 mg, 0.50 mmol) 및 2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)에탄올(74 mg, 0.65 mmol)을 사용하여 일반적 절차 4에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 4-[2-(3-브로모-4-플루오로-페녹시)에틸]-1,2,4-트라이아졸(64 mg, 40%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (s, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.78 (ddd, J = 9.0, 3.6, 3.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H). m/z 288.0 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(75 mg, 0.20 mmol) 및 4-[2-(3-브로모-4-플루오로-페녹시)에틸]-1,2,4-트라이아졸(64 mg, 0.20 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(13 mg, 13%)을 회백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 10.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.29 - 8.10 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 7.07 (ddd, J = 9.0, 4.0, 3.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.29 (app. q, J = 4.8, 4.4 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 6.9, 5.6 Hz, 2H), 1.50 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 451.2 [M+H]+.
실시예 135: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00225
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(100 mg, 0.52 mmol) 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(112 mg, 0.63 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]테트라하이드로피란(110 mg, 69%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.16 - 6.93 (m, 2H), 6.91 - 6.67 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 - 3.28 (m, 2H), 2.17 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.28 (m, 2H).
단계 2:
중간체 4(100 mg, 0.27 mmol) 및 4-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]테트라하이드로피란(78 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(70 mg, 52%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 10.49 - 10.41 (m, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 4H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.24 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 454.3 [M+H]+.
실시예 136: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-(옥세탄-3-일메톡시)페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00226
단계 1:
MeCN 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(150 mg, 0.79 mmol) 및 옥세탄-3-메탄올(100 mg, 1.13 mmol)을 사용하여 일반적 절차 7에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]옥세탄(78 mg, 36%)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.16 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.54 - 3.24 (m, 1H).
단계 2:
중간체 3(85 mg, 0.29 mmol) 및 3-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]옥세탄(77 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 일반적 절차 1에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리), 이어서 ISCO 시스템 상에서 역상 크로마토그래피(12 g RediSep® Rf 역상 C18, 10 내지 100% MeOH/물 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(21 mg, 16%)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.28 (s, 1H), 10.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.32 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 426.2 [M+H]+.
실시예 137: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-2-옥소- N -프로필-1 H -퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00227
단계 1:
2-브로모-4-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠(1.00 g, 3.73 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.41 mL, 3.73 mmol)을 사용하여 일반적 절차 9에 따랐다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 1-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-4-메틸-피페라진(290 mg, 26%)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.53 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.45 (s, 8H), 2.29 (s, 3H). m/z 287.1, 289.1 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(300 mg, 0.69 mmol) 및 1-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-4-메틸-피페라진(217 mg, 0.76 mmol)을 사용하여 일반적 절차 8에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/EtOAc 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(260 mg, 80%)을 무색 고체로 제공하였다. 화합물을 Et2O 중의 2 M HCl로 처리하여 상응하는 2xHCl 염을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.04 - 3.43 (m, 8H), 3.33 - 3.31 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.61 (app. sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 452.2 [M+H]+ (유리 염기).
실시예 138: 4-아미노-8-(3-플루오로-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00228
단계 1:
CH2Cl2(10 mL) 중의 2-브로모-6-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘(2.3 g, 5.28 mmol)에 1-메틸피페라진(2.65 g, 26.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 1-[(6-브로모-5-플루오로2-피리딜)메틸]-4-메틸-피페라진(1070 mg, 67%)을 갈색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 - 7.29 (m, 2H), 3.73 - 3.41 (m, 2H), 2.86 - 2.35 (m, 8H), 2.26 (s, 3H). m/z 288.0, 290.8 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(323 mg, 0.87 mmol) 및 5-[(3-브로모-4-플루오로-페녹시)메틸]-1-에틸-1,2,4-트라이아졸(200 mg, 0.69 mmol)을 사용하여 일반적 절차 8에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 + 1% NH3 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(251 mg, 76%)을 갈색 포말로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.56 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 22.8, 12.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 6.10 - 5.63 (m, 1H), 3.96 - 3.72 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.81 - 2.39 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.94 - 1.58 (m, 4H), 1.43 - 1.16 (m, 3H). m/z 453.1 [M+H]+.
실시예 139: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00229
단계 1:
2-브로모-4-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠(150 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(119 mg, 0.57 mmol)를 사용하여 일반적 절차 9에 따랐다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실레이트(215 mg, 91%)를 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.32 (dt, J = 26.8, 7.2 Hz, 2H), 3.15 (dq, J = 14.5, 8.3 Hz, 4H), 2.02 (dt, J = 31.4, 7.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). m/z 398.8, 400.9 [M+H]+.
단계 2:
tert-부틸 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실레이트(110 mg, 0.27 mmol) 및 포름산(1.04 mL) 중의 포름알데하이드 용액(0.08 mL, 1.10 mmol)의 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 1 M NaOH 용액(3 mL)을 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-7-메틸-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄(70 mg, 77%)을 담황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.54 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H). m/z 313.0, 315.0 [M+H]+.
단계 3:
중간체 4(150 mg, 0.28 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-7-메틸-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄(88 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 + 1% NH3 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(25 mg, 18%)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.09 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 9.6, 8.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.30 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 478.1 [M+H]+.
실시예 140: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-((7-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)페닐)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00230
단계 1:
2-브로모-4-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠(200 mg, 0.75 mmol) 및 2-메틸-2-프로파닐 2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(169 mg, 0.74 mmol)를 사용하여 일반적 절차 9에 따랐다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(285 mg, 88%)를 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.02 (s, 4H), 1.70 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.44 (s, 9H). m/z 412.7, 414.7 [M+H]+.
단계 2:
tert-부틸 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(285 mg, 0.69 mmol) 및 포름산(2.60 mL) 중의 포름알데하이드 용액(0.08 mL, 2.76 mmol)의 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 1 M NaOH 용액(3 mL)을 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-7-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난(132 mg, 56%)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.99 (s, 4H), 2.44 - 2.24 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.78 (t, J = 5.5 Hz, 4H). m/z 327.1, 329.0 [M+H]+.
단계 3:
중간체 4(150 mg, 0.28 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-7-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난(92 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 20 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(10 mg, 7%)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.86 - 2.55 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.91 (s, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H). m/z 492.2 [M+H]+.
실시예 141: 8-(5-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-4-아미노- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00231
단계 1:
2-브로모-4-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠(200 mg, 0.75 mmol) 및 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난(95 mg, 0.75 mmol)을 사용하여 일반적 절차 9에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난(122 mg, 49%)을 무색 검으로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.04 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 6H), 3.04 (s, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 4H). m/z 315.8 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(40 mg, 0.11 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난(26 mg, 0.08 mmol)을 사용하여 일반적 절차 8에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 50% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제한 후에, Et2O 중의 2 N HCl을 사용하여 산성화시켜 표제 화합물(23 mg, 51%)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (app. t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.14 - 3.92 (m, 3H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 3H). m/z 477.2 [M+H]+ (유리 염기).
실시예 142: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-((7-메틸-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)페닐)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00232
단계 1:
CH2Cl2(3 mL) 중의 2-브로모-4-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠(200 mg, 0.75 mmol)에 tert-부틸 2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트(507 mg, 2.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(24 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트(317 mg, 98%)를 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.03 (m, 4H), 2.78 - 2.18 (m, 4H), 1.93 - 1.56 (m, 4H), 1.53 - 1.38 (m, 9H). m/z 412.9, 414.9 [M+H]+.
단계 2:
tert-부틸 7-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트(150 mg, 0.36 mmol) 및 포름산(1.37 mL) 중의 포름알데하이드 용액(0.11 mL, 1.45 mmol)의 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 1 M NaOH 용액(3 mL)을 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-7-메틸-2,7-다이아자스피로[4.4]노난(98 mg, 78%)을 담황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.58 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 6H), 2.45 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 4H). m/z 327.0, 329.0 [M+H]+.
단계 3:
중간체 4(143 mg, 0.27 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-7-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난(88 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2 + 1% NH3 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(12 mg, 9%)을 베이지색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.71 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 46.3, 9.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.09 - 1.86 (m, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z 492.2 [M+H]+.
실시예 143: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-((8-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)페닐)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00233
단계 1:
2-브로모-4-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠(873 mg, 3.26 mmol) 및 8-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5] 데칸(503 mg, 3.26 mmol)을 사용하여 일반적 절차 9에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(24 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-8-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸(325 mg, 28%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.34 - 2.75 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.24 - 1.84 (m, 4H), 1.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H). m/z 341.1, 343.1 [M+H]+.
단계 2:
중간체 4(40 mg, 0.10 mmol) 및 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-8-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸(28 mg, 0.08 mmol)을 사용하여 일반적 절차 8에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(7 mg, 16%)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 11.29 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.12 (m, 8H), 1.76 - 1.63 (m, 8H), 1.06 - 0.92 (m, 3H). m/z 504.2 [M-H]-.
실시예 144: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-((2-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)페닐)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00234
단계 1:
2-브로모-4-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠(200 mg, 0.74 mmol) 및 tert-부틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(169 mg, 0.74 mmol)를 사용하여 일반적 절차 9에 따랐다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 7-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(290 mg, 89%)를 담황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) 7.60 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.37 (s, 4H), 1.76 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H).
단계 2:
tert-부틸 7-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(150 mg, 0.36 mmol) 및 포름산(1.37 mL) 중의 포름알데하이드 용액(0.1 mL, 1.45 mmol)의 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 1 M NaOH 용액(3 mL)을 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 7-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-2-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난(100 mg, 80%)을 담황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.57 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.32 (s, 8H), 1.73 (t, J = 5.6 Hz, 4H). m/z 327.1, 329.0 [M+H]+.
단계 3:
중간체 4(105 mg, 0.28 mmol) 및 7-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-2-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난(92 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 일반적 절차 2에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 20 내지 100% EtOAc/pet. 에테르 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(30 mg, 20%)을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.11 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.53 - 2.35 (m, 4H), 1.87 - 1.79 (m, 4H), 1.60 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H). m/z 492.2 [M+H]+.
실시예 145: 4-아미노-8-(5-((1-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-2-옥소- N -프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00235
단계 1:
황산(5 mL) 중의 (3-브로모-4-플루오로페닐)아세토니트릴(1150 mg, 5.37 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 용액을 rt까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(5 mL)을 적가하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(5 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 2-(3-브로모-4-플루오로-페닐)아세트아미드(1090 mg, 83%)를 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (app. t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.52 (s, 2H). m/z 231.8, 233.8 [M+H]+.
단계 2:
다이옥산(4 mL) 중의 2-(3-브로모-4-플루오로-페닐)아세트아미드(759 mg, 3.27 mmol)에 N,N-다이메틸포름아미드-다이메틸아세탈(467 mg, 3.92 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 90분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 Et2O를 사용하여 마쇄하여 (NE)-2-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-N-(다이메틸아미노메틸렌)아세트아미드(559 mg, 56%)를 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 3H), 3.09 - 3.05 (m, 3H). m/z 286.8, 288.8 [M+H]+.
단계 3:
아세트산(13 mL) 중의 (NE)-2-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-N-(다이메틸아미노메틸렌)아세트아미드(439 mg, 1.53 mmol)에 에틸하이드라진 다이하이드로클로라이드(203 mg, 1.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 격렬한 교반 하에 포화 수성 NaHCO3(20 mL)에 적가하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 위치이성질체, 즉 3-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-1-에틸-1,2,4-트라이아졸 및 5-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-1-에틸-1,2,4-트라이아졸(359 mg, 78%)을 담갈색 고체로 1:3 비로 제공하였다. 주요 이성질체의 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 4.11 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.06 (qd, J = 7.3, 2.4 Hz, 2H), 1.34 (td, J = 7.4, 2.6 Hz, 3H). m/z 284.0, 286.0 [M+H]+.
단계 4:
중간체 4(609 mg, 1.64 mmol), 3-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-1-에틸-1,2,4-트라이아졸(359 mg, 1.26 mmol)을 사용하여 일반적 절차 8에 따랐다. 물질을 ISCO 시스템 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 g 실리카, 0 내지 50% MeOH/CH2Cl2 구배에 의한 용리)에 의해 정제하여 고체를 산출한 후에, 이를 Et2O를 사용하여 마쇄하였다. 이어서, 초임계 유체 크로마토그래피(35:65 MeOH:CO2(0.2% v/v NH3))에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 5%)을 크림색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 11.27 (s, 1H), 10.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.51 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H). m/z 449.1 [M+H]+.
생물학적 데이터
표 1에 나타낸 화합물은 본원에 기재된 α2-GABAAR Ki 및 α2-GABAAR 상대적 효능 검정에서 하기 활성을 나타냈다:
[표 1]
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
래트 뇌 수용체 점유
실시예 17의 화합물을 본원에 기재된 래트 뇌 점유 검정에서 시험하였다. 0.1 내지 10 mg/kg(p.o.) 범위의 화합물 용량의 경우, 래트 뇌 벤조다이아제핀 결합 부위의 점유는 용량 의존적이었며, 10 mg/kg의 용량은 뇌 GABAA 수용체를 완전히 점유하는 것으로 추정된다(101 ± 0.5%, 평균 ± SEM, n = 6마리 래트, 도 1 참조).
실시예 40의 화합물을 이 검정에서 시험하였다. 0.1 내지 10 mg/kg(p.o.) 범위의 화합물 용량의 경우, 래트 뇌 벤조다이아제핀 결합 부위의 점유(즉 생체내 [3H]플루마제닐 결합의 억제)는 용량 의존적이었고, 1 mg/kg의 용량은 뇌 GABAA 수용체를 97.3 ± 2.0%(평균 ± SEM, n = 7마리 래트, 도 3 참조)로 점유하는 것으로 추정된다.
실시예 18의 화합물을 이 검정에서 시험하였다. 0.3 내지 10 mg/kg(p.o.) 범위의 화합물 용량의 경우, 래트 뇌 벤조다이아제핀 결합 부위의 점유(즉 생체내 [3H]플루마제닐 결합의 억제)는 용량 의존적이었다(도 5 참조).
고가식 십자 미로 검정
실시예 17을 본원에 기재된 고가식 십자 미로 검정에서 래트에서 시험하였다. 실시예 17 처리된 래트(1, 3 및 10 mg/kg p.o.)가 개방형 아암에서 소비한 시간 퍼센트는 비히클(0.5% 메틸셀룰로스/0.1% Tween 80) 처리된 래트보다 유의하게 더 높았다(n = 13 내지 15/군, 평균 ± SEM). 클로르디아제폭사이드(CDP; 5 mg/kg i.p.)를 기준으로 사용하였다. 실시예 17의 화합물은 이 검정에서 항불안 유사 효과를 나타냈다(도 2 참조).
실시예 40의 화합물을 이 검정에서 시험하였고 항불안 유사 효과를 나타냈다(도 4 참조). 실시예 40 처리된 래트(0.3, 1 및 3 mg/kg p.o.)가 개방형 아암에서 소비한 시간 퍼센트는 비히클(0.5% 메틸셀룰로스/0.1% Tween 80) 처리된 래트보다 유의하게 높다(n = 13 내지 15/군, 평균 ± SEM). 클로르디아제폭사이드(CDP; 5 mg/kg i.p.)를 기준으로 사용하였다.
실시예 18의 화합물을 이 검정에서 시험하였고 항불안 유사 효과를 나타냈다(도 6 참조). 실시예 18 처리된 래트(1 및 3 mg/kg p.o.)가 개방형 아암에서 소비한 시간 퍼센트는 비히클(0.5% 메틸셀룰로스/0.1% Tween 80) 처리된 래트보다 유의하게 높다(n = 13 내지 15/군, 평균 ± SEM). 클로르디아제폭사이드(CDP; 5 mg/kg i.p.)를 기준으로 사용하였다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00243

    [상기 식에서,
    X1은 CH 또는 N이고;
    고리 A는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R1은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬-로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, =O, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -OR5, -S(O)xR5, -NRa1R5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)OR5, -NRa1C(O)R5, -C(O)NRa1R5, -NRa1C(O)OR5, -OC(O)NR5Ra1, -NRa1SO2R5, -SO2NRa1R5 및 -L2-Q2로부터 선택되며,
    상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 할로, -CN, -ORa2, -S(O)xRa2 및 -NRa2Rb2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나,
    고리 A에서 동일하거나 인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R3 기는 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 스피로 또는 접합 고리를 형성하며, 상기 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭은 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R5는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬은 할로, -CN, -ORa3, -S(O)xRa3 및 -NRa3Rb3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    L2는 결합이거나 *-[CR6R7]a-NR8-, *-NR8-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-O-, *-O-[CR6R7]a-, *-C(O)-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-C(O)-, *-S(O)x-[CR6R7]a-, *-[CR6R7]a-S(O)x- 및 -[CR6R7]a-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타내고,
    각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되거나,
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R6 및 R7은 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
    a는 0 내지 4이고,
    R8은 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    Q2는 C3-6 사이클로알킬, 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5- 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택되며,
    상기 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환되며,
    상기 C6-10 아릴 및 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환되고;
    L1은 결합이거나 O 및 NH로부터 선택되고;
    R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 -L3-Q3으로부터 선택되며,
    상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 할로, -CN, =O, -ORa8, -S(O)xRa8 및 -NRa8Rb8로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    L3은 결합 또는 -[CR11R12]b-이고,
    각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되거나,
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R11 및 R12는 C3-6 사이클로알킬을 형성하고,
    b는 1 내지 4이고,
    Q3은 C3-6 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며,
    상기 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R13에 의해 선택적으로 치환되며,
    상기 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R14에 의해 선택적으로 치환되고;
    각각의 R9 및 R13은 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORa4, -S(O)2Ra4, -NRa4Rb4, -C(O)Ra4, -OC(O)Ra4, -C(O)ORa4, -NRa4C(O)Rb4, -C(O)NRa4Rb4, -NRa4C(O)ORb4, -OC(O)NRa4Rb4, -NRa4SO2Rb4 및 -SO2NRa4Rb4로부터 선택되며;
    상기 C1-4 알킬은 할로, -CN, -ORa5, -NRa5Rb5 및 -SO2Ra5로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    각각의 R10 및 R14는 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORa6, -S(O)2Ra6, -NRa6Rb6, -C(O)Ra6, -OC(O)Ra6, -C(O)ORa6, -NRa6C(O)Rb6, -C(O)NRa6Rb6, -NRa6C(O)ORb6, -OC(O)NRa6Rb6, -NRa6SO2Rb6 및 -SO2NRa6Rb6으로부터 선택되며;
    상기 C1-4 알킬은 할로, -CN, -ORa7, -NRa7Rb7 및 -SO2Ra7로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Ra1, Ra2, Rb2, Ra3, Rb3, Ra4, Rb4, Ra5, Rb5, Ra6, Rb6, Ra7, Rb7, Ra8 및 Rb8은 각각의 경우 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나,
    치환기 내 임의의 -NRa1R5, -NRa2Rb2, -NRa3Rb3, -NRa4Rb4, -NRa5Rb5, -NRa6Rb6, -NRa7Rb7 또는 -NRa8Rb8은 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 상기 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    x는 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2임].
  2. 제1항에 있어서,
    X1이 CH인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 H인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0 또는 1이고, R2가 할로인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐로부터 선택되며, 고리 A가 p개의 R3에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00244

    로부터 선택되며;
    p1은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    p2는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    p3은 0, 1 및 2로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가 화학식
    Figure pct00245
    의 것이며,
    각각의 R40 및 각각의 R41은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    t는 1, 2 또는 3이고;
    X2, X3, X6 및 X7은 각각 독립적으로 N, CH 및 CR3으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가 -L2-Q2로부터 선택된 하나의 R3, 및 선택적으로 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR5, -NRa1R5로부터 선택된 하나 이상의 R3 치환기로 치환되며,
    상기 C1-4 알킬은 -ORa2 및 -NRa2Rb2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고,
    R5는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 -ORa3 및 -NRa3Rb3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2가 *-(CH2)2-O-, *-CH2-O-, *-O-(CH2)2-, *-O-CH2-, *-(CH2)2-NH-, *-CH2-NH-, *-NH-(CH2)2-, *-NH-CH2-, -CH2- 및 -(CH2)2-로부터 선택되며, *는 고리 A에 대한 결합을 나타내고;
    Q2가 C3-6 사이클로알킬, 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00246

    로부터 선택되고,
    R35, R36 및 R38은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    R37은 C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa2, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬-ORa3, -O-C1-4 할로알킬 및 -L2-Q2이고;
    L2는 -(CH2)2-, -CH2-, -(CH2)2-O-*, -CH2-O-*, -O-(CH2)2-*, -O-CH2-*, -(CH2)2-NR8-*, -CH2-NR8-*, -NR8-(CH2)2-* 및 -NR8-CH2-*로부터 선택되며, R8은 H 및 메틸로부터 선택되고, *는 Q2에 대한 결합을 나타내는, 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R37이 -C1-4 알킬-ORa2, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬-OH, -O-C1-4 알킬-O-C1-3 알킬 및 -L2-Q2로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    R37이 -L2-Q2인, 화합물.
  13. 제10항에 있어서,
    R36이 C1-4 알킬인, 화합물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R35가 할로, C1-4 알킬 및 -O-C1-4 알킬로부터 선택되는(예를 들어 R35가 F이거나 R35가 -OMe인), 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    -L2-Q2가
    Figure pct00247

    로부터 선택되며,
    q는 0, 1 또는 2이고; q1은 0 또는 1이고;
    *는 고리 A에 대한 부착점을 나타내는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2가 -CH2-O-* 및 -O-CH2-*로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    -L2-가 -(CH2)2-, -CH2-, -(CH2)2-O-*, -CH2-O-*, -O-(CH2)2-*, -O-CH2-*, -(CH2)2-NR8-*, -CH2-NR8-*, -NR8-(CH2)2-* 및 -NR8-CH2-*로부터 선택되며, R8은 H 및 메틸로부터 선택되고, *는 Q2에 대한 결합을 나타내고;
    Q2가 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐,
    Figure pct00248

    로부터 선택되며,
    각각의 Q2는 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환되며, Q2는 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 질소 원자에 의해 L2에 결합되는, 화합물.
  18. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식 XXVI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    [화학식 XXVI]
    Figure pct00249

    [상기 식에서,
    R32는 H 및 R3으로부터 선택되고;
    선택적으로,
    (i) R32는 H이고; R3은 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되거나;
    (ii) R32는 H이고; R3은 메틸임].
  19. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식 XXVII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    [화학식 XXVII]
    Figure pct00250

    [상기 식에서,
    R31은 H 또는 R3이고,
    R34는 R3이고;
    선택적으로,
    (i) R31은 할로, C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고, R34는 C1-4 알킬이거나;
    (ii) R31은 F 및 메톡시로부터 선택되고, R34는 메틸이거나;
    (iii) R31은 메톡시이고, R34는 메틸임].
  20. 제1항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식 XXIX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    [화학식 XXIX]
    Figure pct00251

    [상기 식에서,
    X2 및 X3는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 H 및 R3으로부터 선택되고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    선택적으로, R31 및 R32는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택되고, 예를 들어 R31은 할로 및 C1-4 알킬로부터 선택되고, R32는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택됨].
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬-CN, -C1-6 알킬-ORa8, -C1-4 알킬-C1-6 사이클로알킬, C1-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-옥세타닐, 옥세타닐, -C1-4 알킬-테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, -C1-4 알킬-테트라하이드로피라닐 및 -C1-4 알킬-테트라하이드로피라닐로부터 선택되며, R4에서 임의의 C1-6 사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 테트라하이드로피라닐은 할로, =O 및 C1-4 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가
    Figure pct00252

    로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -CH2CH2CH3인, 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    화합물이 명세서의 화합물 목록 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  26. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제25항의 약학 조성물.
  27. α2-GABAA 및/또는 α3-GABAA 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제25항의 약학 조성물.
  28. 불안 장애, 기분 장애, 통증, 신경변성 장애, 신경발달 장애, 인지 장애 및 정신 장애로부터 선택된 의학적 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제25항의 약학 조성물.
  29. 의학적 장애와 관련된 불안의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제25항의 약학 조성물.
  30. 대상체에서 α2-GABAA 및/또는 α3-GABAA 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 장애를 예방하거나 치료하는 방법으로서, 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제25항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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