NO164171B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av bicykliske heterocyklyholdige n-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av bicykliske heterocyklyholdige n-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer Download PDF

Info

Publication number
NO164171B
NO164171B NO844755A NO844755A NO164171B NO 164171 B NO164171 B NO 164171B NO 844755 A NO844755 A NO 844755A NO 844755 A NO844755 A NO 844755A NO 164171 B NO164171 B NO 164171B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
parts
compound
residue
Prior art date
Application number
NO844755A
Other languages
English (en)
Other versions
NO844755L (no
NO164171C (no
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Jozef Francis Hens
Theophilus Theresia Offenwert
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/660,608 external-priority patent/US4695569A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO844755L publication Critical patent/NO844755L/no
Publication of NO164171B publication Critical patent/NO164171B/no
Publication of NO164171C publication Critical patent/NO164171C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av bicykliske heterocyklylholdige N-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer.
I US-PS 4.219.559 er det beskrevet et antall N-heterocyklyl-4-piperidinaminer med formelen
som rapporteres å være brukbare som antihistiaminmidler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skiller seg fra den kjente
teknikk i det vesentlige ved arten av 1-piperidinyl-substi-
tuenten og ved det faktum at forbindelsene ifølge oppfin-
nelsen ikke bare er potente histamin-antagonister, men også
potente serotonin-antagonister.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1-(bicyklisk hetero-cyklyl-alkyl)-N-benzimidazol eller imidazopyridin-4-piperi-
dinamid med formelen:
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en eventuell stereokjemisk isomer form derav, der:
A<1>=A2-A3=A<4> er en toverdig rest med formelen:
der ett eller to hydrogenatomer i restene (a) - (e) hver uavhengig kan være erstattet av halogen, C^-g-alkyl, C^-g-alkyloksy eller hydroksy;
R er hydrogen eller C1_4-alkyl;
R<1> er hydrogen; C]L_4-alkyl; cykloheksyl; fenyl; tienyl-C1_4-alkyl; furanyl-Ci_4-alkyl; C1_4-alkylsubstituert Euranyl-<C>1_4-alkyl; pyridinyl-C1_4-alkyl; pyrazinyl-C]_4-alkyl;
tiazolyl-<c>1_4-alkyl; fenyl-C1_4-a.lkyl og substituert fenyl-C1_4-alkyl idet den substituerte fenyl-C^^-alkyl er fenyl-C^^-alkyl substituert på f enyl med halogen eller
Ci_4-alkyl;
R<2> er hydrogen, C1_4-alkyl eller benzyl;
Alk er.<C>1_4-alkandiyl;
Y er 0, S, NH eller en direkte binding; og
Het er et bicyklisk ringsystem valgt blant
der i (f-1):
X er O eller S;
R<3> er hydrogen eller C1_4-alkyl;
B<1> er -CH=CH-CR<4>=CH-, -S-CR<5>=CH- eller -N=CH-NR<6->;
R<4> er hydrogen eller C1_4-<a>lkyltio;
R5 er C1_4-alkyl:
R6 er C1_4-alkyl;
der i (f-3):
R<7> er hydrogen eller C1_4-alkyl;
R<8> er hydrogen eller C1_4~alkyltio;
der i (f-4):
R<9> er (C1_4-alkyloksykarbonyl)-C1_4-alkyl; der i (f-5): R10 er C1_4-alkyl; B<2> er -CH=CR<11->CH=CR<11->, -CH=CH-CR12=CH-, -CH2-CHR<11->C<H>2-CHR<11->, -CI^-CI^<->CHR11-^-, -S-(C<H>2)2-, -S-(CH2) 3- eller -S-CH=CHR1:L-;
hver R1<1> uavhengig er hydrogen eller Ci_4-alkyl;
R1<2> er <C>1_4-alkyl eller halogen;
der i (f-6):
B<3> er -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH2-NH-CH2-CH2- eller -S-CH=CH-;
der i (f-7):
R13 er C2_4-alkyl;
der i (f-8):
B<4> er -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- eller -CH2-NR<14->CH2-C<H>2-<;>
R14 er C1_4-alkyloksykarbonyl;
der i (f-10):
R1<5> er hydrogen eller C1_4-alkyl som eventuelt er
substituert med fenyl eller hydroksy;
R1<6> er hydrogen, hydroksy eller C1_4-alkyl;
der i (f-11):
R17 er C1_4-alkyl;
der i (f-12):
B<5> er -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-CH==N-
eller -CH=N-CH=N-;
R1<8> er hydrogen eller C1_4-alkyl som eventuelt er substituert med halogenfenyl;
der i (f-13):
B<6> er -CH=CH-CH=CH- eller -CH=N-CH=N;
der i (f-14):
R<19> er hydrogen eller halogen;
forutsatt at når Y er forskjellig fra en direktebinding, er Y-Alk er bundet til et karbonatom i resten Het.
Som benyttet i de foregående og følgende definisjoner er uttrykket "halogen" generisk for fluor, klor, brom og jod.
Som brukt nedenfor er uttrykket "laverealkyl" ment å inkludere rette og forgrenede, mettede C^g-hydrokarbonrester som metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; "alkyl" ment å inkludere laverealkylrester som definert ovenfor, og C7_10-homologer derav; "cykloalkyl" generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; og "-laverealkandiyl" er ment å inkludere toverdige rettkjedede eller forgrenede C- ,,-alkandiylrester.
x o
De mest foretrukne forbindelser velges fra gruppen 3-[2-[4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4, S-blpyridin^-ylJamino-l-piperidinyljetyl] -2-metyl-4H-pyrido-[l ,2-a]pyrimidin-4-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
For å forenkle den strukturelle gjengivelse av forbindelsene med formel I og av visse forløpere og mellomprodukter vil
-resten heretter repre-
senteres ved symbolet D.
Forbindelsene med formel I kan generelt fremstilles ved: a) alkylering av et piperidin med formel Q<2->D (III) der D betyr en rest med formelen med et mellomprodukt med formel Het-Q<1> (II) i et reak-sjonssinert oppløsningsmiddel der 1) Q<2> er hydrogen og Q<1> kombinert med Het danner en rest med formelen Het-Y-Alk-W (II-a) der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe; eller 2) Q<1> er en rest med formel -W<1> der W<1> er en avspaltbar gruppe og Q<2a> er en rest med formel HY<1->Alk-, der Y<1 >har den tidligere angitte betydning for Y forutsatt at Y er forskjellig fra en direktebinding, for derved å fremstille en forbindelse med formelen 3) Q<1> er en rest med formelen -Y^-H og Q<2> er en rest med formelen W-Alk-, for derved å fremstille en forbindelse med formelen b) å omsette av et mellomprodukt med formel HD (III-a) med en forbindelse med formelen i nærvær av formaldehyd eller en polymer form derav i et egnet oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen c) å omsette et mellomprodukt med formelen med et =C=X-dannende middel i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen d) ringslutning av et mellomprodukt med formelen der W<2> er en egnet reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og, hvis ønskelig, i nærvær av en egnet base, for derved å fremstille en forbindelse med formelen e) ringslutning av et mellomprodukt med formelen med en syre med formelen R<7>COOH (XVII) eller et funksjo-nelt derivat derav; eller ringslutning av et mellomprodukt med formelen med en aromatisk aminosyre eller -tiosyre med formelen R<7>C(0)-NH-Y-Alk-D (XIX) i et egnet reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel , for derved å fremstille en forbindelse med formelen f) å omsette et mellomprodukt med formelen med et acetylenderivat med formelen HC=C-R<9>_<a> (XX) i et egnet oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen g) å omsette en forbindelse med formelen med et mellomprodukt med formelen W-CH2-C(=0)-Y-Alk-D (XXII) i et egnet reaksjonsinért oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen h) ringslutning av en forbindelse med formelen med et mellomprodukt med formelen H2NC(S)-Y-Alk-D (XXIV) i et egnet reaksjonsinért oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen i) å ringslutte en forbindelse med formelen med CS2 i et egnet reaksjonsinért oppløsningsmiddel for fremstilling av en forbindelse med formelen j) å omsette en forbindelse med formelen R<17->C(=NH)-W2 med et mellomprodukt med formelen i et egnet reaksjonsinért oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen k) cyklodesulfurering av et mellomprodukt med formelen med et egnet alkylhalogenid, metalloksyd, eller metallsalt i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formel 1) omsetning av et mellomprodukt med formelen med et =C=X dannende middel i et reaksjonsinért oppløs-ningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen
og eventuelt å omdanne forbindelsene med formel (I) i hverandre ved å følge kjente funksjonell gruppetransforma-sjonsprosedyrer; eller, hvis ønskelig,
omdanning av forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt,
omdanning av syreaddisjonssaltet til fri baseform med alkali; og/eller
fremstilling av stereokjsmisk isomere former derav.
Forbindelsene med formel I kan også omdannes i hverandre ved å følge kjente prosedyrer for funksjonell gruppetrans-formering. Enkelte eksempler skal gis nedenfor.
Forbindelsene med formel I med en nitrosubstituent kan omdannes til de tilsvarende aminer ved omrøring og, hvis ønskelig, oppvarming av utgangsnitroforbindelsene i et hydrogenholdig medium i nærvær av-en egnet mengde av en egnet katalysator som platina-på-trekull, palladium-på-trekull, Raney-nikkel og lignende katalysatorer. Egnede oppløsnings-midler er alkoholer som metanol, etanol og lignende.
Halogenatomer substituert på arylgrupper kan erstattes av hydrogen ved å følge kjente hydrogenolyseprosedyrer, for eksempel ved omrøring og hvis ønskelig, oppvarming av utgangsforbindelsene i et egnet oppløsningsmiddel under hydrogenatmosfære i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel palladium-på-trekull og lignende. Halogenatomene kan også erstattes av en laverealkyloksy- eller laverealkyltio-substituent ved omsetning av utgangsforbindelsen med en egnet alkohol eller tioalkohol, eller fortrinnsvis et alkali- eller jordalkalimetallsalt eller en egnet alkohol eller tioalkohol i et egnet oppløsningsmiddel.
Forbindelsene med formel I der L er en rest g, hvori Y er NH, kan omdannes i forbindelser med formel I der L er en rest g, hvori Y er N-CO(laverealkyl) eller N-CO(Ar<2>) ved omsetning av utgangsaminet med en egnet karboksylsyre eller et derivat derav, slik som for eksempel et syrehalogenid, et syre-anhydrid og lignende.
Forbindelsene med formel I der L er en rest g, hvori Y er NH kan omdannes til en forbindelse med formel I der L er en rest g, hvori Y er N-CO(laverealkylamino), N-CO-NH-Ar<2>, N-CS-(laverealkylamino) eller N-CS-NH-Ar<2> ved omsetning av utgangsaminet med et egnet isocyanat eller isotiocyanat i et egnet oppløsningsmiddel.
Forbindelser med formel I med en Het-substituent med en tio(=S)-rest kan omdannes til de tilsvarende okso(=0)-analoger ved omsetning av de førstnevnte forbindelser med et peroksyd, for eksempel hydrogenperoksyd, i et egnet oppløs-ningsmiddel .
Forbindelsene med formel I inneholdende en Het som er umettet kan omdannes til de tilsvarende forbindelse der Het er mettet eller delvis mettet ved å følge kjente reduksjonsprosedyrer.
I alle de foregående og følgende fremstillinger kan reak-sjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis ønskelig, renses ytterligere i henhold til generelt kjent metodologi.
Forbindelsene med formel I har basiske egenskaper og som et resultat kan de omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer, for eksempel hydrohalogensyrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, og svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, etandionsyrer, 2-oksopropansyre, propandionsyre, butandion-syre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksy-butandionsyre, 2,3-dihydroksybutandionsyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksan-sulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Enkelte mellomprodukter og utgangsstoffer i de ovenfor beskrevne fremstillingsrutiner er kjente forbindelser, mens andre er nye. Alle kan fremstilles i henhold til kjente metode for fremstilling av disse eller lignende forbindelser.
Ut fra formel I er det klart at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan ha flere asymmetriske karbonatomer i strukturen. Hvert av disse chirale sentra kan være til stede i en R- og en S-konfigurasjon, der disse er i overens-stemmelse med de regler som er beskrevet av R.S. Cahn, C. Ingold og V. Prelog i "Angew. Chemie", Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel I kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Diastereo-isomerer kan separeres ved fysikalske separeringsmetoder slik som selektiv krystallisering og kromatografiteknikker, for eksempel motstrømsfordeling, og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av de diastereomere salter med optisk aktive syrer.
Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de ciisvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer,■forutsatt at reaksjonen inntrer stereo-.-;;pesif ikt.
Det er klart at cis- og trans-diastereomere racemater videre kan oppløses i de optiske isomerer, cis(+)/ cis(-), trans(+) og trans(-) ved anvendelse av metoder som er kjente for fagmannen.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel I er naturligvis ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen uten å begrense den. Hvis ikke annet er angitt, er alle delangivelser på vektbasis.
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel 1
En blanding av 90 deler 4-klor-3-nitropyridin, 71 deler 4-fluorbenzenmetanamin, 63 deler natriumkarbonat og 900 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt i 1 time ved 50°C. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 106 deler tilsvarende 75% N-[(4-fluorfenyl)metyl]-3-nitro-4-pyri-dinamin med smeltepunkt 136,8°C (mellomprodukt 1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 2
Til en omrørt og til 0°C avkjølt oppløsning av 8,7 deler N-[(4-fluorfenyl)metyl]-5-nitro-3-pyridinamin, 1-oksyd og og 150 deler triklormetan ble det dråpevis. tilsatt en opp-løsning av 10,2 deler fosfortriklorid i 75 deler triklormetan. Etter ferdig tilsetning ble blandingen tillatt å nå romtemperatur og omrøringen ble fortsatt i en time under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og oppløsningsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i triklormetan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 9 deler N- [ (4-fluorfenyl)metyl]-4-nitro-3-pyridinamin-monohydroklorid (mellomprodukt 13).
Eksempel 3
En blanding av 56 deler N-(3-nitro-2-pyridinyl)-2-pyridin-metanamin, 2 deler av en 4% oppløsning av tiofen i etanon og 400 deler metanol mettet med ammoniakk, ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 4 deler 5% platina på trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratét fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 43,5 deler N -(2-pyridinylmetyl)-2,3-pyridindiamin med smeltepunkt 134,9°C (mellomprodukt 14).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 4
Til en omrørt og avkjølt blanding av 4 deler natriumhydroksyd i 60 deler vann ble det suksessivt tilsatt 7,9 deler karbondisulfid og 17,2 deler etyl-4-amino-l-piperidinkarboksylat ved en temperatur under 10°C. Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter ved denne temperatur. Så ble det dråpevis tilsatt .10,9 deler etylkarbonokloridat (eksoterm reaksjon: temperaturen stiger til ca. 35°C). Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og produktet ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 22 deler tilsvarende 100% etyl-4-isotiocyanato-l-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 26).
Eksempel 5 ■<1>
En blanding av 54 deler,etyl-4-isotiocyanato-l-piperidinkarboksylat, 48 deler N 2-( 2-f uranylmetyl)-2 , 3-pyndin-
diamin og 4 50 deler tetrahydrofuran ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble krystallsiert fra en blanding av 2-propanon og1 2,21-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 76 deler tilsvarende 75% etyl-4-[[[ 2-[(2-furanylmetyl)amino]-3-pyridinyl]aminotiokso-metyl]amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 132,7°C (mellomprodukt 27).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 6
En blanding av 42,5 deler etyl-4-[(fenylmetyl)-amino]-1-piperidinkarboksylat, 30 deler l-isotiocyanat-2-nitro-benzen og 270 deler tetrahydroruan ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 2,2'-oksybispropan ble tilsatt og omrøringen fortsatt over natt. Det utfelte produkt ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 48,5 deler tilsvarende 68,5% etyl-4-[[[(2-nitrofenyl)amino]amino]tioksometyl](fenylmetyl)-amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 140°C (mellomprodukt 42).
En blanding av 48,5 deler etyl-4-[[[(2-nitrofenyl)-amino)-amino]tioksometyl](fenylmetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat og 600 deler metanol, mettet med ammoniakk, ble hydrogenert ved vanlig trykk og 30°C med 15 deler 10% palladium på trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalyatoren filtrert av over "Hyflo"
og filtratet ble fordampet, hvorved man oppnådde 47 deler tilsvarende 100% etyl-4-[[f(2-aminofenyl)-amino]amino]-tioksometyl](fenylmetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 43).
Eksempel 7
En blanding av 74 deler etyl-4-[[[2-[(2-furanylmetyl)amino]-3-pyridinyl]aminotioksometyl]amino]-1-piperidinkarboksylat,
t
96 deler kvikksølv(II)oksyd, 0,1 del svovel og 800 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert over "Hyflo" og filtratet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 52,5 deler tilsvarende 79% etyl-4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 149,2°C (mellomprodukt 44 ) .
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel ' 8
En blanding av 57,5 deler etyl-4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinkarboksylat, 33 deler 2-(klormetyl)pyridin-hydroklorid, 43 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 630 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet over natt til 70°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt på vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet'. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetanrmetanol i volumforholdet 96:4 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, hvorved man oppnådde 30 deler tilsvarende 40% etyl-4-[[1-[(2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 161,5°C (mellomprodukt 60).
På samme måte ble det også fremstilt:
Eksempel 9
En blanding av 50 deler etyl-4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, 50 deler kaliumhydroksyd, 400 deler 2-propanol og 20 dråper vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i ca. 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert to ganger med 4-metyl-2-pentanon. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest ble omrørt i 1,1'-oksybisetan. Produktet
ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 34 deler
tilsvarende 85% 3-(2-furanylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin med smeltepunkt 159,0°C (mellomprodukt 68).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 10
En blanding av 30 deler etyl-4-[[1-[(2-pyridinyl)metyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat og 300 deler av en 48% hydrobromsyreoppløsning i vann ble omrørt og oppvarmet i 3 timer til 80°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten krystallisert fra metanol, hvorved man oppnådd 41 deler tilsvarende 93,2% N-(4-piperidinyl)-1-[(2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin-trihydrobromid med smeltepunkt 295,9°C (mellomprodukt 80).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 11
50 deler 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benz-Lmidazol-2-amin-dihydrobromid ble tatt opp i vann. Den frie base ble satt fri med er, 50% natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble kokt i 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 17 deler tilsvarende 87,5% 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 215,5°C (mellomprodukt 90) .
Eksempel 12
En blanding av 2,1 deler 3-buten-2-on, 9,7 deler l-[(4-fluor-fenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 120 deler etanol ble omrørt i 3 timer under tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan, hvorved man oppnådde 5 deler tilsvarende 42% 4-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-butanon
med smeltepunkt 131,3°C (mellomprodukt 91).
En omrørt oppløsning av 47,5 deler 4-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-butanon og 500 deler eddiksyre ble surgjort med en hydrobromsyro-oppløsning i iseddik. Deretter ble det dråpevis tilsatt 11,8 deler brom oppløst i eddiksyre. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur.
Det utfelte produkt ble filtrert av og suspendert i 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 23 deler tilsvarende 48,3% l-brom-4-[4-[[1-\ {4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-butanon-dihydrobromid (mellomprodukt 92).
Eksempel 13
En blanding av 9 deler oksiran, 3,24 deler 1-(4-fluorfenyl-metyl ) -N- (4-piperidinyl)-lH-benzim.idazol-2-amin og 400 deler metanol ble omrørt først over natt ved romtemperatur og senere i 4 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel
ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble .samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 4-metyl-2-petanon og 2,2'-oksybispropan, hvorved man oppnådde 15 deler 4-[l-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidin-etanol med smeltepunkt 138,7°C (mellomprodukt 93).
Eksempel 14
En blanding av 11,5 deler 4-klorbutannitril, 48,5 deler 1- (4-fluorfenylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2- amin-dihydrobromid, 30 deler natriumkarbonat og 270 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampeto Resten ble krystallisert to ganger fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2°-oksybispropan, hvorved man oppnådde 2,2 deler tilsvarende 80% 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidin-butannitril med smeltepunkt 130,5°C (mellomprodukt 94).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble også fremstilt: 4-[[1-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperi-dinbutannitril (mellomprodukt 107).
Eksempel 15
Til en omrørt blanding av 2,5 deler litiumaluminiumhydrid og 225 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 13 deler 4-[[1-(2-tienylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril i tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære. Etter ferdig tilsetning bie omrøringen fortsatt i 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og dekomponert ved suksessiv tilsetning av 2,5 deler vann, 7,5 deler 15 %-ig natrium-" hydroksydoppløsning og 7,5 deler vann. Det hele ble filtrert over Hyflo og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 9,5 deler tilsvarende 72% N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-(2-tienylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 137,1°C (mellomprodukt 108).
Eksempel 16
En blanding av 12 deler 4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril og 200 deler metanol mettet med ammoniakk ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler Raney-nikkel. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 10 deler tilsvarende 78% N-[1-(2-aminoetyl)-1-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-monohydrat med smeltepunkt 116,9°C (mellomprodukt 109).-
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
Eksempel 17
En blanding av 12 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-5-metoksy-lH-benzimidazol-2-amin og 150 deler av en 48 %-ig hydrobromsyreoppløsning i vann ble omrørt og oppvarmet i 48 timer til 80°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten suspendert i 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 18,5 deler tilsvarende 95,7% 2-[[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-amino]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-5-ol-tri-hydrobromid-monohydrat med smeltepunkt +250°C (mellomprodukt 122) .
Eksempel 18
Til en omrørt og til -10°C avkjølt blanding av 12,6 deler karbondisulfid, 5,2 deler N,N'-metantetraylbis cykloheksan-amin og 45 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 8,5 de.l ~r N- [ 1-( 2-aminoetyl)-4-piperidinyl } - 1-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin i 45 deler tetra-hydrof uran. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man opp-, nådde 6,7 deler 1-(2-furanylmetyl)-N-[1-(2-isotiocyanat-etyl)-4-piperidinyl|-lH-benzimidazol-2-amin (mellomprodukt 123) .
Eksempel 19
En blanding av 5,4 deler 3,4-pyridindiamin, 16 deler 1-(2-furanylmetyl)-N-[1-(2-isotiocyanatetyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin og 135 deler tetrahydrofuran ble om-rørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet hvorved man oppnådde 18 deler tilsvarende 87% N-(4-amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyljetyl]tiourea (mellomprodukt 133).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt :
Eksempel 2 0
En blanding av 120 deler metanol mettet med ammoniakk og 4,1 deler 1-(4-fluorfenylmetyl)-N[1-(2-isotiocyanatetyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble suspendert i 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra acetonitril hvorved man oppnådde 1,1 deler tilsvarende 26% N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl ] etyl ] tiourea med smeltepunkt 186,1°C (mellomprodukt 149) .
Eksempel 21
En blanding av 3,4 deler 6-klor-3-nitro-2-pyridinamin, 7,4 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-amin og 10 deler l-metyl-2-pyrro-lidinon ble omrørt og oppvarmet i 2 timer ved 150°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tatt opp i metanol mettet med ammoniakk. Det hele ble fordampet og vann tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 4-metyl-2-pentanon. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, hvorved man oppnådde 5 deler tilsvarende 50% N<6->[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]-3-nitro-2,6-pyridindiamin med smeltepunkt 205,7°C (mellomprodukt 150).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 1- [(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[(2-nitrofenyl)amino]-etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 190,2°C (mellomprodukt 151); og
6-klor-N<4->[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2- yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-4,5-pyrimidindiamin med smeltepunkt 216,7°C (mellomprodukt 152).
Eksempel 22
Til en omrørt blanding av 9,16 deler 2-amino-5-(metyltio)-benzosyre og 100 deler 1,4-dioksan ble det langsomt og dråpevis tilsatt 9,8 deler triklormetylkarbonokloridat. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble krsytalli-sert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 8 deler tilsvarende 76% 6-(metyltio)-2H-3,l-benzoksazin-2,4(lH)-dion med smeltepunkt 219,4°C (mellomprodukt 153).
Eksempel 23
En blanding av 10 deler N<6->[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-3-nitro-2,6-pyridindiamin, 3 deler av en 4 %-ig oppløsning av tiofen i metanol og 4 00 deler metanol, mettet med ammoniakk, ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 4 deler 10% palladium på trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen Var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 9 deler tilsvarende 94% N<6->[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino}-1-piperidinyl]-etyl]-2,3,6-pyridin-triamin som en rest (mellomprodukt 154).
Eksempel 24
En blanding av 4,4 deler N-(5-brom-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-acetamid, 7,3 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 3,18 deler natriumkarbonat og 135 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natt ved 80-90°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten
ble krystallisert fra ens blanding av acetonitril og 2,2'-oksybispropan, hvorved man oppnådde 1,7 deler N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl ] etyl ] f ormamid med smeltepunkt 153,2° (mellomprodukt 156).
Eksempel 25
Til en omrørt og 50°C varm blanding av 4,1 deler 2H-3,1-benzoksazin-2;, 4 (1H)-dion og 31,5 deler N,N-dimetylf ormamid ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 9,4 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin i 31,5 deler N,,N-dimetylf ormamid
ved 50°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt
i 3 timer ved 50°C. Vann ble tilsatt og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 9,8 deler tilsvarende 80% 2-amino-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1- piperidinyl]etylJbenzamid med smeltepunkt 171,7°C (mellomprodukt 157) .
Pa tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2- (etylamino)-N-[2-[4-[[l-[4-(fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]benzenamid med smeltepunkt 139,8°C (mellomprodukt 158); N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1- piperidinyl]etyl]-2-(metylamino)benzamid-monohydrat med smeltepunkt 147,8°C (mellomprodukt 159);
2- amino-N-[2-[4-[[1-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]benzamid med smeltepunkt 167,3°C (mellomprodukt 160);
N-[2-[4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1- piperidinyljetyl]-2-(metylamino)benzamid-monohydrat med smeltepunkt 133,0°C (mellomprodukt 161);
2- amino-N-[4-[4-[[1-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]butyljbenzamid med smeltepunkt 151,0°C (mellomprodukt 162);
2-amino-N-[4-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]butyl]benzamid med smeltepunkt 186,7°C (mellomprodukt 163); og
2-amino-N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-5-(metyltio)benzamid med smeltepunkt 184,6°C (mellomprodukt 164).
Eksempel 2 6
En blanding av 1,5 deler 6-klor-N<4->[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-4,5-pyrimidindiamin, 3 deler 4 %-ig oppløsning av tiofen i etanol, 1 del kaliumacetat og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 1 del 10% palladium på trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Den faste rest ble tatt opp i vann. Oppløs-ningen ble behandlet med ammoniakk. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. De organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon, hvorved man oppnådde 1 del tilsvarende 72,4% N<4->[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-4,5-pyrimidindiamin med smeltepunkt 207,7°C (mellomprodukt 165).
Eksempel 27
En blanding av 30 deler 4-hydroksy-2-merkapto-6-metyl-5-pyrimidinetanol, 25 deler kaliumkarbonat, 270 deler N,N-dimetylacetamid og 75 deler vann ble omrørt ved romtemperatur, hvoretter 36 deler 1,3-dibrompropan ble tilsatt på
en gang, hvorved temperaturen steg til 50°C. Det hele ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann tilsatt til resten. Det faste produkt ble vasket med vann og tørket i vakuum ved 100°C, hvorved man oppnådde 21 deler tilsvarende 58% 3,4-dihydro-7-(2-hydroksyetyl)-8-metyl-2H,6H,pyrimido-[2,l-b][l,3]tiazin-6-on_med smeltepunkt 155°C (mellomprodukt 166) .
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2,3-dihydro-6-(2-hydroksyetyl)-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on med smeltepunkt 148,7°C (mellomprodukt
167) .
Eksempel 28
En blanding av 20 deler 3,4-dihydro-7-(2-hydroksyetyl)-8-metyl-2H, 6H-pyrimid6 [ 2 , l-b][l, 3 ]tiazin-6-on, 50 deler eddiksyre og 180 deler 67 %-ig hydrobromsyre i eddiksyre ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp. Omrøringen ble fortsatt over natt' ved tilbakeløpstemperatur'. Reaks jonsblan-dingen ble fordampet og den faste rest triturert i 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 24 deler tilsvarende 100% 7-(2-brometyl)-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]tiazin-6-on-monohydrobromid med smeltepunkt 215°C (mellomprodukt 168).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 6-(2-brometyl)-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid med smeltepunkt 237,2°C (mellomprodukt 169) .
Eksempel 29
En blanding av 27 deler etyl-2-[(etoksykarbonyl)metylamino]-benzoat, 16 deler 2-aminoetanol og 90 deler dimetylbenzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra 2-propanol, hvorved man oppnådde 4,5 deler tilsvarende 20% 3-(2-hydroksyetyl)-1-metyl-2,4(lH,3H)-kinazolindion (mellomprodukt 170).
En blanding a<y> 4,5 deler 3-(2-hydroksyetyl)-l-metyl-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, 8 deler tionylklorid og 75 deler triklormetan ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 5
timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og man oppnådde 4,5 deler tilsvarende 95% 3-(2-kloretyl)-l-metyl-2,4(1H,3H)-kinazolindion som en rest (mellomprodukt 171).
Eksempel 30
En blanding av 50 deler 2-tiazolamin, 76. deler 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 1,2 deler konsentrert saltsyre og 270 deler metylbenzen ble omrørt og kokt under tilbake-løp i 2 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles og 340 deler fosforylklorid tilsettes ved romtemperatur mellom 20 og 30°C. Det hele ble oppvarmet langsomt til 100-110°C og omrøringen fortsatte i 2 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten helt på en blanding av knust is og ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol og 1,1'-oksybisetan, hvorved man oppnådde 36 deler 6-(2-kloretyl)-7-metyl-5H-tiazol [ 3 , 2-a;}pyrimidih-5'-on"£raériprapf odukt '172 ) .
Eksempel 31
En blanding av 4,76 deler 6-klor-N 4-metyl-4,5-pyridindiamin, 26,6 deler 1,1,1-trietoksyetan og 30 deler eddiksyreanhydrid ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av heksan og metylbenzen. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,3 deler tilsvarende 96,3% 6-klor-8,9-dimetyl-9H-purin (mellomprodukt 173).
Eksempel 32
En blanding av 4,76 deler 6-klor-N 4-metyl-4,5-pyrimidindiamin og 7,2 deler urea ble omrørt og oppvarmet i 1 time til 180°C. Etter avkjøling ble resten suspendert i vann. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,3 deler tilsvarende 60% 6-klor-9-metyl-9H-purin-8-ol (mellomprodukt 174).
Eksempel 33
En blanding av 9,5 deler 3-(2-kloretyl)-2,6-dimetyl-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on, 160 deler metanol og 40
deler 2-propanol mettet med hydrogenklorid ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium på trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av over Hyflo og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 9,5 deler tilsvarende 86%'3-(2-kloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2,6-dimetyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-monohydroklorid (mellomprodukt 175 ) .
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-(2-kloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2,6,8-trimetyl-4H-pyrido [l,2-a]-pyrimidin-4-on-monohydroklorid (mellomprodukt 176); 3-(2-kloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2,7-dimetyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on-monohydroklorid (mellomprodukt 177).
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel 34
En blanding av 5,52 deler 6-(2-brometyl)-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid, 7,3 deler 1- [(4-fluorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2- amin-dihydrobromid, 6,4 deler natriumkarbonat og 13 5
deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet over natt til 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 94:6. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril hvorved man oppnådde 5 deler tilsvarende 62,8% 6-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin 5-on med smeltepunkt 141,0°C (forbindelse 1).
Ved å følge samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
Eksempel 3 5
En blanding av 3,34 deler 3-(2-kloretyl)-2-metyl-4H-pyrido-1,2-a pyrimidin-4-on, 6 deler 3-(4-fluorfenylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazol4,5-b)pyridin-2-amin-dihydroklorid, 4,8 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 135 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet over natt til 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og flueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 4 deler tilsvarende 60% 3-(2-(4- l( 3-((4-fluorfenyl)metylj-3H-imidazo(4,5-bJ-pyridin-2-ylJ aminoj -1-piperidinyl) etyl] -2-metyl-4H-pyrido (1, 2- a) - pyrimidin-4-on-dihydroklorid med smeltepunkt 195,7°C (forbindelse 22).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 36
En blanding.av 3,15 deler 3-(2-kloretyl)-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 8,26 deler N-(4-piperidinyl)-1-(2-pyrazinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin-trihydrobromid, 6,4 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 90 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt og oppvarmet over natt til 80°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5 deler tilsvarende 67,4% 2-metyl-3-[2-[4-[[1-(2-pyrazinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 204,4°C (forbindelse 68).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl ]-(fenylmetyl)amino]-1-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetra-hydro-2-metyl-4H-pyridof 1,2-a Jpyrimidin-4-on (E)-2-buten-dioat (1:1) med smeltepunkt 186,4°C (forbindelse 90); 3-[2-[4-[[1-f(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metylamino]-1-piperidinylJetyl]-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on-trihydroklorid med smeltepunkt 244,7°C (forbindelse 91) og cis-3-[ 2-[4-! f 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-ylj-amino]-3-metyl-l-piperidinylJetyl]-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on med smeltepunkt 160, 6°C (f o.rDindelse 92).
Eksempel 37
En blanding av 2 deler 6-klor-9H-purin-9-etanol, 3,7 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 1,06 deler natriumkarbonat og 45 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt og oppvarmet i 3 timer ved 130°C. Reaksonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,8 deler tilsvarende 53% 6-f[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyljetyl]aminoj-9H-purin-9-etanol med smeltepunkt 168,7°C (forbindelse 93).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 3 8
En blanding av 2,8 deler 2-(metyltio)tiazolo[5,4-b]pyridin og 5,5 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluor-fenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin ble omrørt i 24 timer ved 140°C Reaksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 97:3. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,9 deler tilsvarende 25% N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metylj-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]tiazolo[5,4-b]pyri-din-2-amin med smeltepunkt 203,5°C (forbindelse 103).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]tiazolo[4,5-c]pyridin-2-amin med smeltepunkt 192,6°C (forbindelse 104).
Eksempel 3 9
En blanding av 2,5 deler tiazolof5,4-b]pyridin-2-tiol,
1 del 50 %-ig natriumhydrid-dispersjon og 45 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i en time. Deretter ble det tilsatt en oppløsning av 6,9 deler N-[1-(2-kloretyl) - 4 - piperidinyl ]-l-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin i 45 deler N,N-dimetylformamid. Det hele ble omrørt over natt. Vann ble tilsatt dråpevis. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5.
De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,5 deler tilsvarende 6,4% 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-(tiazolo[5,4-b]-pyridin-2-yltio)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 159,9°C (forbindelse 105).
Eksempel 4 0
Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 3,8 deler poly(oksymetylen) 37%, 15,5 deler 1-[(4-fluorfenyl)metyl ]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 7 deler iseddik ble det tilsatt 6,5 deler 2-metylimidazo[1,2-a]pyridin under nitrogen. Det hele ble oppvarmet langsomt til 50°C og omrøringen fortsatte ved 50°C i 2 timer. Etter at om-røringen hadde fortsatt over natt ved romtemperatur, ble - reaksjonsblandingen helt i vann og det hele gjort alkalisk med natriumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,7 deler tilsvarende 30% 1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-N-[1-[(2-metylimidazol[1,2-a]pyridin-3-yl)metyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 198,1°C (forbindelse 106).
Eksempel 41
Til en omrørt blanding av 5,3 deler 4-[1-(4-fluorfenyl-metyl )-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinetanol-dihydroklorid, 2,8 deler av en 50 %-ig natriumhydrid-dispersjon og 90 deler N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2,55 deler 2-(metylsulfonyl)tiazolo[5,4-bJpyridin. Det hele ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:heksan:metanol i volumforholdet 45:45:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tør-ket og man oppnådde 0,9 deler tilsvarende 15% l-[(4-fluor-fenyl)metyl]-N-[l-[2-[(tiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)oksy]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 151,0°C (forbindelse 107).
Eksempel 4 2
En blanding av 8 deler N- [ 2-[. 4-[ [ 1-[ ( 4-f luorf enyl )metyl ] - lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]<-N'-[4-(metyl-åmino)-3-pyridinyl]tiourea, 15 deler kvikksølv(II)oksyd, 0,1 deler svovel og 120 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter tilsetning av ytterligere 15 deler kvikksølv (II) oksyd,- ble omrøring under til-bakeløp fortsatt 1 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert over "Hyflo" og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk,
i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,4 deler tilsvarende 59% N- [ 2-[ 4-r [ [ 1-[ (4-f luor-fenyDmetyl ]-lH-benzimidazol-2-yl ]amino]-1-piperidinyl ]etyl ]-1-metyl-lH-imidazol[4,5-c]pyridin-2-amin-monohydrat med smeltepunkt 144,6°C (forbindelse 108).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 4 3
En blanding av 18 deler N-(4-amino-3-pyridiny1)-N' -[4-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyljbutyl]tiourea, 7 deler kvikksølv(II)oksyd, 1 del svovel og 180 deler tetrahydrofuran ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm over "Hyflo" og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av tetrahydrofuran og triklormetan, hvorved man oppnådde 5 deler tilsvarende 29% N-[4-[4-[[1-[(4-fluor-fenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin med smeltepunkt 228,2°C (forbindelse 121).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[3-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-etandioat (2:7) med smeltepunkt 220,4°C (forbindelse 122); og N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino-1-piperidinyl]etyl]-3-metyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-etandioat (1:3)-monohydrat med smeltepunkt 242,3°C (forbindelse 123 ) ..
Eksempel 4 4
Til en omrørt blanding av 7,7 deler 2-(etylamino)-N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-etyl]benzamid, 2 deler N,N-dietyletanamin og 90 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 1,6 deler etylkarbonokloridat. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og 4-metyl-2-pentanon tilsatt til resten.
Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble ytterligere renset ved HPLC ved bruk av en blanding av metylbenzen og etanol i volumforholdet 90:10. Den rene fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 2,2 deler tilsvarende 25% etyl-[l-[2-[l-etyl-l,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-kina-zolinylJetyl]-4-piperidinyl]-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-1H-benzimidazol-2-ylJkarbamat med smeltepunkt 160,3°C (forbindelse 124 ) .
Eksempel 4 5
Til en omrørt blanding av 4 deler 2-(etylamino)-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-etyl]benzamid, 1,06 deler natriumkarbonat og 65 deler diklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2 deler metylkarbonokloridat i diklormetan. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved tilbake-løpstemperatur. Vann ble tilsatt og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i acetonitril og 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 1,8 deler l-etyl-3-[2-[4-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-2,4(lH,3H), kinazolidion-dihydroklorid med smeltepunkt +260°C (forbindelse 125).
Eksempel 4 6
En blanding av 6 deler 2-amino-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-5-(metyltio)benzamid, 1,78 deler 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol] og 90 deler tetrahydrofuran ble omrørt og kokt under tilbake-løp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,2 deler tilsvarende 85% 3-[2—[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metylj-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinylJetyl]-6-(metyltio)-2,4(1H,3H)-kina-zolindion med smeltepunkt 238°C (forbindelse 126).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-[4-[4-[[l-[ (4-f luorf enyl) metyl ] -lH-benzimi dazo.l-2-yl ] - amino]-1-piperidinylIbutyl]-2,4(1H,3H)-kinazolindion med smeltepunkt 2.12,6°C (forbindelse 127) og 3 - [ 4 - [ 4 - [ [ 1- ( 2-f uranylmetyl) -lH-benzimidazol -2-y.l i amino]-1-piperidinyl]-butyl]-2,4(1H,3H)-kinazolindior 'med smeltepunkt 194,3<3>C (forbindelse 128).
Eksempel 4 7
Til en omrørt blanding av 4,7 deler N-[2-[4-[[1-(2-furanyl-metyl ) -lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinylJ etyl]-2-(metylamino)benzamid, 2,02 deler N,N-dietyletanamin og 195 deler diklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,14 deler karbonotiondiklorid i diklormetan. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann.
Sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 1,4 deler tilsvarende 27,5% 3-[2-[4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-l-metyl-2-tiokso-4(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 188,4°C (forbindelse 129).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-[2-[4-[[1-f(4-fluorfenyl)metyl]-iH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-l-metyl-2-tiokso-4(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 215,8°C (forbindelse 130) .
Eksempel 48
Til en omrørt oppløsning av 10,9 deler N~[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl1-1-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin i 150 deler tetrahydrofuran ble der dråpevis tilsatt en oppløsning av 6 deler metyl-2-isot >ocyanatobenzoat i 30 deler tetrahydrofuran ved romtemperatur, reaksjonen var lett eksoterm .og tempraturen steg til 30°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen ved romtemperatur fortsatt i en time. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble omrørt i triklormetan. Det dannede presipitat ble filtrert av og krystallisert fra 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,2 deler 3-[2-[4-[1-(4-fluor-fenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino j-1-piperidinyl1 etylJ-1,2-dihydro-2-tiokso-4(3H)-kinazolinon med smeltepunkt 198,5°C (forbindelse 131).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-[2-[4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl 1amino]-1-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-2-tiokso-4(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 146,0.°C (forbindelse 132); 3-[2-[4-[[l-t(4-fluorfenyl)metylJ-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-6-metyl-2-tiokso-tieno[2,3-d]-pyrimidin-4(1H)-on med smeltepunkt 236,4°C (forbindelse 133); og
3-[2-[4-[[1-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl ]etyl ] - 2 , 3-dihdyro-6-metyl-2-t.ioksotieno [ 2 , 3-d] - pyrimidin-4(1H)-on-monohydrat med smeltepunkt 214,5°C (forbindelse 134) .
Eksempel 4 9
Til en omrørt blanding av 4,1 deler 3-[ 2-[4-[[1-[(4-fluor-fenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-etyl]-2,3-dihydro-6-metyl-2-tioksotiena[2,3-d]pyrimidin-4(lH)-on, 5,6 deler kaliumhydroksyd, 81 deler etanol og 8 deler vann ble det dråpevis tilsatt 60 deler 3 %-ig hydrogenperoksydoppløsning. Det hele ble omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan .-metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,2
deler tilsvarende 55% 3-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metylJ-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-6-metyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion med smeltepunkt 187,6°C (forbindelse 135).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-[2-[4-[[ 1- (2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion med smeltepunkt 151,7°C (forbindelse 136).
Eksempel 50
En blanding av 4,86 deler 2-amino-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etylJbenz-amid, 1,4 deler maursyre og 45 deler metylbenzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i triklormetan, vann og ammoniumhydroksyd. Den organiskefase ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 3,6 deler tilsvarende 73% 3-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-4(3H)-kinazolinon med smeltepunkt 190,6°C (forbindelse 137).
Eksempel 51
En blanding av 3,7 deler 2-amino-5-(metyltio)benzosyre og
8,9 deler N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]formamid ble omrørt i 5
timer ved 150-160°C. Det hele ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra
en blanding av 1,1 *-oksybisetan og acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,5 deler tilsvarende 41,5% 3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinylJetylJ-6-(metyltio)-4(3H)-kinazolinon med smeltepunkt 101,4°C (forbindelse 138) .
Eksempel 52
En blanding av 3 deler av 2-amino-N-[ 2-[ 4-[[ l-[ (4-f luorf enyl) - metylJ-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyljbenzen-amid, 20 deler eddiksyreanhydrid og 40 deler- vann ble om-rørt over natt ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ammoniumhydroksyd tilsatt. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol 1 volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 2 deler tilsvarende 67% 3-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-2-metyl-4(3H)-kinazolinon med smeltepunkt 185,5°C (forbindelse 139) .
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-[2-[4-[[1-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinylJetyl]-2-metyl-4(3H)-kinazolinon med smeltepunkt 155,7°C (forbindelse 140).
Eksempel 53
En blanding av 8,85 deler 2-amino-N-[2-[4-[[1-[(4-fluor-fenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl] - benzenamid, 1,9 deler etyl-2-propynoat og 40 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet i (E)-2-butendioat-saltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,1 deler ety.l-3-[ 2-[ 4-[ t 1-! ( 4-f luorf enyl )metyl] - lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-2-kinazolinacetat-(E)-2-butendioat (1:2) med smeltepunkt 195,6°C (forbindelse 141).
Ejcsempe_l_ 54
En blanding ev 3,2 deler N-[2-[4-[[l-i (4-fluorfenyl)metyli-lH-benzimidazol-2-yljamino]-1-piperidinyl]ei vi]-1,2-benzen-diamin, 1,25 deler 1,1'-bis]lH-imidazol-l-y1]metantion og 4 5 deler tetrahydrofuran ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i 4-metyl-2-pentanon. Den organiske fase ble vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ever silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 1,9 deler l-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl1amino]-1-piperidinyl]etyl]-1,3-dihydro-2H-benzim.ldazol-2-ti.on med smeltepunkt 235, 3°C (forbindelse 14 2).
Eksempel 5 5
Til en omrørt blanding av 4,6 deler N -[ 2-{ 4-[[l-[(4-fluor-fenyl)metyl]-lH-benzimidazoi-2-ylj amino]-1-piperidinyl]etyl]-4,5-pyrimidindiamin, 2,25 deler N,N-dietyletanamin og 195 deler diklormetan ble det dråpevis tilsatt 1,75 deler karbonotiondiklorid. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i .3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaks jonsblan-dingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet i hydrokloridsaltet i etanol og 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 1 del tilsvarende 15,4% 9-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-tion-trihydroklorid-dihydrat med smeltepunkt 244,7°C (forbindelse 143) .
Eksempel 56
7,5 deler 6-klor-N4-[2-[4-[I 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-1H-benzimidazol-2-yl]aminoJ-1-piperidinyljetyl]-4,5-pyrimidindiamin og 3,6 deler urea ble oppvarmet sammen til ca. 220°C i 10 minutter. Den resulterende smelte ble avkjølt og suspendert i vann. Faststoffet ble filtrert av, vasket med vann og etanol og omkrystallisert fra en blanding av N,N-dimetylacetamid, etanol og vann, hvorved man oppnådde 3,9 deler tilsvarende 49,9% 6-klor-9-[2-[4-[[1-[(4-fluor-fenyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-etyl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on med smeltepunkt 266,2°C (forbindelse 144).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 9[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-ylj-amino]-1-piperidinyl]etyl]-7,9-dihydro-8H~purin-8-on med smeltepunkt 260,5°C (forbindelse 145).
Eksempel 57
En blanding av 5 deler etyletanimidathydroklorid, 9 deler N<6->[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-. amino]-1-piperidinyl]etyl]-2,3,6-pyridintriamin og 100 deler eddiksyre ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble oppløst i triklormetan.' Vann ble tilsatt og natriumhydrogenkarbonat tilsatt til skummingen sluttet. Sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel . De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde
4,8 deler tilsvarende 48,5% N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinylJetyl]-2-metyl-lH-imidazol[4,5-b]pyridin-5-amin med smeltepunkt 202,0°C (forbindelse 146).
Eksempel 58
En blanding av 6,5 deler etyl-3-brom-4-okso-l-piperidinkarboksylat, 8,6 deler N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinylJetyl]tiourea og 80 deler absolutt etanol ble omrørt og kokt under tilbake-løp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann tilsatt til resten. Den frie base ble satt fri med natrium-hydroksydoppløsning og ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Den olje-aktige rest ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i 2-propanon og etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,66 deler etyl-2-[[2-[4-[[1-[(4-fluor-fenyl ) me tyl J -lH-benzimidazol-2-yl]amino J-1-piperidinylJ-etylJ amino]-4,5-dihydro-tiazolo[4,5-d Jpyridin-6(7H)-kar-boksylat (E)-2-butendioat (1:2) monohydrat med smeltepunkt 183,4°C (forbindelse 147).
Eksempel 59
En blanding av 7 deler 6-klor-N<4->[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-y^J amino]-1-piperidinylj etyl]-4,5-pyrimidindiamin, 2,1 deler karbondisulfid og 90 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstra-
hert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra etanol. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum over natt ved 120°C, hvorved man oppnådde 2,3 deler tilsvarende 29% 7-[[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]amino]-tiazolo[5,4-d]pyrimidin-2-tiol-monohydroklorid med smeltepunkt 226,5°C (forbindelse 148).
Eksempel 60
En blanding av 2 deler- 2-t^.azolamin, 12,7 deler 1-brom-4-[4-[ [l-[ (4-f luorf enyl )metyi ]-lH-benzimidazol-^2-yl ] amino ] - 1-piperidinyl ]^-2-butanon, 6,4 deler natriumkarbonat og 13 5 deler metylbenzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer ved bruk av en vannseparator. Det hele ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 96:4 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten
ble krystallisert fra acetonitril,' hvorved man oppnådde 0,5 deler tilsvarende 5,3% 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[ 2 - ( imidazo[ 2 ,,1-b ] tiazbl-e-yl^tyl ] -4-piperidinyl ] -1H— benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 222,7°C (forbindelse 149) .
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
f
1- [ (4-f luorf enyl) metyl ] -N- [ 1- [ 2 - ( imidazo[l, 2-a ]pyridin-2-yl-etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazpl-2-amin med smeltepunkt 208,0°C (forbindelse 150); og
1- [(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-(imidazo[3,2-a Jpyrimidin-2- yl)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 263,8°C (forbindelse 151).
Eksempel 61
En blanding av 4 deler.1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[(imida-zo [ 1 ,2-a]pyrazin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 50 deler eddiksyre og 80 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 20°C med 2 deler 5% platina på trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding"av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i et- volumforhold på 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,5 deler tilsvarende 32% l-t(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[(5,6,7,8-tetrahydroimidazof1,2-a]pyrazin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl ] -lH-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid med smeltepunkt 279,7°C (forbindelse 152).
De brukbare antihistaminegenskaper for forbindelser med formel I vises i den følgende testprosedyre.
Beskyttelse av rotter mot 48/ 80- indusert letalitet. Forbindelse 48/80, en blanding av oligomerer oppnådd ved kondensasjon av 4-metoksy-N-metylbenzenetanamin og formaldehyd, er beskrevet som et potent histamin-frisettende middel (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Beskyttelse mot forbindelse 4 8/80-indusert letal sirkulatorisk kollaps synes å: være en enkel måte for kvantitativt å bedømme prøve-forbindelsens antihistaminvirkning. Hannrotter av en innavlet Wistar-stamme med en vekt på 240-260 g ble benyttet i forsøket. Etter fasting over natt ble røttene overført til kondisjonerte laboratorier, temperatur 21 ± 1°C og relativ fuktighet = 65 ± 5%.
Rottene ble behandlet subkutant eller oralt med en prøve-forbindelse eller med oppløsningsmidlet, 0,9% NaCl-oppløs-ning. En time etter behandling ble det intravenøst injisert forbindelse 48/80, nettopp oppløst i vann, i en dose av 0,5 mg/kg tilsvarende 0,2 ml/100 g kroppsvekt. I kon-trollforsøk der 250 oppløsningsmiddel-behandlede dyr ble injisert med standarddosen av forbindelse 48/80, overlevet ikke mer enn 2,8% av dyrene etter fire timer. Overleving etter 4 timer ansees derfor som et sikkert kriterium på
en beskyttende virkning av medikamentadminisrering.
ED,.^-verdiene for forbindelsene med formel I er angitt i den første kolonne i tabell 1. Disse ED5,, 0.-verdier er verdier i mg/kg kroppsvekt ved hvilken de prøvede forbindelser beskytter 50% av de prøvede dyr mot forbindelse
48/80-indusert letalitet.
Forbindelsene med formel I og de farmaøsytisk akseptable syreaddisjonssalter derav er også potente serotonin-antagonister. Potensen av de angjeldende forbindelser som serotonin-antagonister. påvises klart av de resultater som oppnås i de følgende prøver, der den antagonistiske virkning for de angjeldende forbindelser og virkningen av serotonin undersøkes.
Antagonistisk aktivitet på virkningen av serotonin i
magesårprøven
A. Sår indusert ved forbindelse 48/ 80
Forbindelse 48/80 er en potent frisetter av vasoaktive aminer fra endogene kilder slik som f.eks. histamin og serotonin. Rotter injisert med forbindelse 48/80 viser konsistent endring av blodstrømmen i forskjellige vaskulære sjikt: cyanose av ørene og ekstremitetene er tydelig i løpet av 5 minutter etter injisering av forbindelsen; rottene dør av sjokk i løpet av 30 minutter. Sjokket fulgt av død kan unngås hvis rottene penetreres med en klassisk Hl-antagonist.
Imidlertid er den stimulerende virkning på magesekresjonen ikke undertrykket slik at rottene som behandles med forbindelse 48/80 og beskyttet fra sjokk med en Hl-antagonist kan vise alle tegn på intens magekjertelaktivitet: autopsi viser utvidede mager med abnormt innhold og grove lyserøde flekker over hele mucosa, tilsvarende områder av disintegrerte kjertler. Et antall kjente serotonin-antagonister slik som f.eks. metysergid, cyproheptadin, cinan-serin, mianserin, pipamperon, spiperon, pizotifen og meter-golin forhindrer totalt cyanose av ører og ekstremiteter så vel som lesjoner i kjertelområdet i magen og den abnorme mageutvidelse.
B. Metode
Hannrotter av en innavlet Wistar-stamme med en kroppsvekt
på 220-250 g ble fastet over natt, mens vann var tilgjenge-lig ad libitum. Prøveforbindelsene ble administrert oralt som en oppløsning eller som en suspensjon i vandig medium. En kontrollrotte og en "blank" rotte mottok prøveforbindel-sen. En time senere ble 5-f 4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl-metyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-2-metanol administrert subkutant til alle rotter i en dose av 2,5 mg/kg. To timer etter den orale eller subkutane administrasjon av prøvefor-bindelsen, ble forbindelse 48/80, nettopp oppløst i vann i en konsentrasjon av 0,25 mg/l, injisert intravenøst til alle rotter i en dose på 1 mg/kg, bortsett fra de "blanke" rotter.
Fire timer etter den intravenøse injeksjon av forbindelse 48/80 ble rottene avlivet og magene fjernet. Deretter ble magene undersøkt og utvidelse og innhold (blod, fluid,
mat) og grundig skyllet. De makroskopiske lesjoner ble bedømt fra 0 til +++, idet 0 tilsvarte fullstendig fravær av synlige lesjoner, og den høyeste bedømmelse tilsvarte rødaktige grove flekker som dekket mer enn halvparten av kj ertelarealet.
Den andre kolonnen i tabell 1 viser for et antall forbindelser med formel I de doser i mg/kg kroppsvekt ved hvilken utvidelsen av magven så vel som lesjonene i kjertelarealet i magen helt er fraværende hos 50% åv prøverottene, ED^-q-verdien.
Forbindelsene som er oppført i tabell 1 er ikke gitt i den hensikt å begrense oppfinnelsen, men kun å eksemplifisere de brukbare farmakologiske egenskaper for alle forbindelser innenfor rammen av formel I.
I lys av sine antihistamin- og serotonin-a;:Lagonistiske egenskaper er forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter meget brukbare ved behandling av allergiske sykdommer slik som f.eks. allergisk rhinitt, allergiske konjunktiviteter, kroniske urticaria, allergisk astma og lignende.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt l-(bicyklisk heterocyklyl-oIkyl)-N-benzimidazol eller imidazopyridin-4-piperidinamid med formelen:
    et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en eventuell stereokjemisk isomer form derav, der:A1=A<2->A<3>=A<4> er en toverdig rest med formelen:
    der ett eller to hydrogenatomer i restene (a) - (e) hver uavhengig kan være erstattet av halogen, C^g-alkyl, C^.g-
    alkyloksy eller hydroksy; R er hydrogen eller C1_4-alkyl;R<1> er hydrogen; C1_4-alkyl; cykloheksyl; f enyl; tienyl-C;]^-
    alkyl; furanyl—Ci_4-alkyl; C1_4-alkylsubstituert furanyl-'C1_4-alkyl; pyridinyl-C1_4-alkyl; pyrazinyl-C1_4-alkyl;
    tiazolyl-<C>1_4-alkyl; fenyl-<C>1_4-alkyl og substituert
    fenyl-C1_4-alkyl idet den substituerte fenyl-C1_4~alkyl er fenyl-C^^-alkyl substituert på fenyl med halogen eller
    C1_4-alkyl; R<2> er hydrogen, C1_4-alkyl eller benzyl; Alk er <C>1_4-alkandiyl; Y er 0, S, NH eller en direkte binding; og Het er et bicyklisk ringsystem valgt blant
    der i (f-i).
    X er o eller S;
    R<3> er hydrogen eller C^-alkyl;
    B er -CH=CH-CR<4>=CH-, -S-Cr5-ch oll , 4 ~CH~ eller -N=CH-Nr6-;
    R er hVdrogen eller C^-alkyltio;
    R<5> er C1_4-alkyl;
    R<6> er C1_4-alkyl;
    der i (f-3):R<7> er hydrogen eller Cj__4-alkyl;R<8> er hydrogen eller <C>1_4-alkyitio;
    der i (f-4): R<9> er (<C>lT4-alkyloksykarbonyl)-C1_4-alkyl;
    der i (f-5):R10 er C1_4-alkyl; B<2> er -CH=CR<11->CH=CR11-, -CH=CH-CR12=CH-, -CH2-CHR11-CH2-CHR11- , -CH2-CH2-CHRi:L-CH2- , -S-(CH2)2-. -S- (CH2) 3- eller -S-CH=CHR1:L-; hver R<11> uavhengig er hydrogen eller 0^.4-alkyl;R1<2> er <C>1_4-alkyl eller halogen;
    der i (f-6): B<3> er -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH2-NH-CH2-CH2- eller -S-CH=CH-;
    der i (f-7):R13 er C1_4-alkyl;
    der i (f-8):B<4> er -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- eller -CH2-NR<14->CH2-CH2-;R1<4> er <C>1_4-alkyloksykarbonyl;
    der i (f-10):R1<5> er hydrogen eller C1_4-alkyl som eventuelt er
    substituert med fenyl eller hydroksy; R<16> er hydrogen, hydroksy eller C1_4-alkyl;
    der i (f-11):R17 er C1_4-alkyl;
    der i (f-12): B<5> er -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-
    eller -CH=N-CH=N-;R<18> er hydrogen eller C1_4-alkyl som eventuelt er
    substituert med halogenfenyl;
    der i (f-13): B<6> er -CH=CH-CH=CH- eller -CH=N-CH=N;
    der i (f-14):
    R<19> er hydrogen eller halogen;
    forutsatt at når Y er forskjellig fra en direktebinding, er Y-Alk er bundet til et karbonatom i resten Het; karakterisert veda) alkylering av et piperidin med formel Q<2->D (III) der D
    betyr en rest med formelen
    med et mellomprodukt med formel Het-Q<1> (II) i et reak-sjonssinert oppløsningsmiddel der1) Q<2> er hydrogen og Q<1> kombinert med Het danner en rest med formelen Het-Y-Alk-W (II-a) der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe; eller 2) Q<1> er en rest med formel -W<1> der W<1> er en avspaltbar gruppe og Q<2a> er en rest med formel HY-^Alk-, der Y<1 >har den tidligere angitte betydning for Y forutsatt at Y er forskjellig fra en direktebinding, for derved å fremstille en forbindelse med formelen3) Q<1> er en rest med formelen -Y-^H og Q<2> er en rest med formelen W-Alk-, for derved å fremstille en forbindelse med formelen b) å omsette av et mellomprodukt med formel HD (III-a) med en forbindelse med formelen
    i nærvær av formaldehyd eller en polymer form derav i et egnet, oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen c) å omsette et mellomprodukt med formelen
    med et =C=X-dannende middel i et reaksjonsinért oppløs-ningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen d) ringslutning av et mellomprodukt med formelen
    der W<2> er en egnet reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og, hvis ønskelig, i nærvær av en egnet base, for derved å fremstille en forbindelse med formelen e) ringslutning av et mellomprodukt med formelen
    med en syre med formelen R<7>COOH (XVII) eller et funksjo-nelt derivat derav; eller ringslutning av et mellomprodukt med formelen
    med en aromatisk aminosyre eller -tiosyre med formelen R<7>C(0)-NH-Y-Alk-D (XIX) i et egnet reaksjonsinért oppløs-ningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen f) å omsette et mellomprodukt mecu formelen
    med et acetylenderivat med formelen HC=C-R<9->a (XX) i et egnet oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen g) å omsette en forbindelse med formelen
    med et mellomprodukt med formelen W-CH2-C(=0)-Y-Alk-D (XXII) i et egnet reaksjonsinért oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen h) ringslutning av en forbindelse med formelen
    med et mellomprodukt med formelen H2NC(S)-Y-Alk-D (XXIV) i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen i) å ringslutte en forbindelse med formelen
    med CS2 i et egnet reaksjonsinért oppløsningsmiddel for fremstilling av en forbindelse med formelen j) å omsette en forbindelse med formelen R<17->C(=NH)-W<2> med et mellomprodukt med formelen
    i et egnet reaksjonsinért oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen k) cyklodesulfurering av et mellomprodukt med formelen
    med et egnet alkylhalogenid, metalloksyd, eller metallsalt i et reaksjonsinért oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formel 1) omsetning av et mellomprodukt med formelen
    med et =C=X dannende middel i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen
    og eventuelt å omdanne forbindelsene med formel (I) i hverandre ved å folge kjente funksjonell gruppetransforma-sjonsprosedyrer; eller, hvis ønskelig,
    omdanning av forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt,
    omdanning av syreaddisjonssaltet til fri baseform med alkali; og/eller
    fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
NO844755A 1983-11-30 1984-11-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av bicykliske heterocyklyholdige n-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer NO164171C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55674283A 1983-11-30 1983-11-30
US06/660,608 US4695569A (en) 1983-11-30 1984-10-12 Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO844755L NO844755L (no) 1985-05-31
NO164171B true NO164171B (no) 1990-05-28
NO164171C NO164171C (no) 1990-09-05

Family

ID=27071241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844755A NO164171C (no) 1983-11-30 1984-11-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av bicykliske heterocyklyholdige n-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0144101B1 (no)
JP (1) JPH0692389B2 (no)
AU (1) AU579121B2 (no)
BG (1) BG43188A3 (no)
CA (1) CA1257258A (no)
CZ (1) CZ281114B6 (no)
DE (1) DE3484096D1 (no)
DK (1) DK567884A (no)
FI (1) FI80446C (no)
GR (1) GR81097B (no)
HU (1) HU199837B (no)
IL (1) IL73686A (no)
MA (1) MA20281A1 (no)
NO (1) NO164171C (no)
NZ (1) NZ210339A (no)
PH (2) PH23692A (no)
PT (1) PT79562B (no)
RO (1) RO90414A (no)
SK (1) SK912884A3 (no)
ZW (1) ZW19484A1 (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2052544T3 (es) * 1986-02-03 1994-07-16 Janssen Pharmaceutica Nv Composiciones anti-histaminicas que contienen n-heterociclil-4-piperidinaminas.
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
CA2043564A1 (en) * 1990-07-06 1992-01-07 Alfons G. M. De Knaep 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-n-(4-piperidinyl)-3h-imidazo [4,5-b]-pyridin-2-amine 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
AU687746B2 (en) * 1992-09-03 1998-03-05 Sepracor, Inc. Use of norastemizole for the treatment of allergic disorders
US5656642A (en) * 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
FR2731707B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
IL132575A0 (en) * 1997-05-01 2001-03-19 Nissan Chemical Ind Ltd Benzimidazole derivative
ATE258928T1 (de) * 1999-06-28 2004-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
SG122814A1 (en) 1999-06-28 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
SK18952001A3 (sk) 1999-06-28 2002-11-06 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
WO2002066035A2 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
ES2378418T3 (es) 2003-08-01 2012-04-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compuestos de azol basados en cianoguanidina útiles como inhibidores de malonil-coadescarboxilasa
DE602004014937D1 (de) 2003-08-01 2008-08-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Piperidin-verbindungen als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
ATE375810T1 (de) 2003-08-01 2007-11-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Cyanoamid-verbindungen als nützliche malonyl-coa decarboxylase-hemmer
ES2353306T3 (es) 2003-08-01 2011-03-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de la malonil-coa-descarboxilasa.
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
ES2340179T3 (es) * 2004-05-12 2010-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas de urea del receptor p2y1 utiles en el tratamiento de afecciones tromboticas.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
IL73686A0 (en) 1985-02-28
CZ281114B6 (cs) 1996-06-12
DK567884D0 (da) 1984-11-29
FI80446C (fi) 1990-06-11
EP0144101B1 (en) 1991-02-06
AU579121B2 (en) 1988-11-17
FI80446B (fi) 1990-02-28
NO844755L (no) 1985-05-31
PT79562B (en) 1986-12-15
MA20281A1 (fr) 1985-07-01
CZ912884A3 (en) 1996-01-17
ZW19484A1 (en) 1986-05-07
EP0144101A3 (en) 1985-07-24
JPH0692389B2 (ja) 1994-11-16
NO164171C (no) 1990-09-05
HUT35677A (en) 1985-07-29
CA1257258A (en) 1989-07-11
FI844708A0 (fi) 1984-11-29
JPS60149583A (ja) 1985-08-07
GR81097B (en) 1985-04-04
AU3602884A (en) 1985-06-06
BG43188A3 (en) 1988-04-15
PH23692A (en) 1989-09-27
PT79562A (en) 1984-12-01
DE3484096D1 (de) 1991-03-14
EP0144101A2 (en) 1985-06-12
HU199837B (en) 1990-03-28
FI844708L (fi) 1985-05-31
NZ210339A (en) 1987-05-29
PH30787A (en) 1997-10-17
SK278443B6 (en) 1997-05-07
SK912884A3 (en) 1997-05-07
IL73686A (en) 1988-05-31
RO90414A (ro) 1986-12-10
DK567884A (da) 1985-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO164171B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av bicykliske heterocyklyholdige n-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer
EP0206415B1 (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
EP0151826B1 (en) 4-[(Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US5258380A (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
US4695575A (en) 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
EP0099139B1 (en) Novel n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0282133B1 (en) 1-alkyl substituted benzimidazole derivatives
EP0297661B1 (en) [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
NO167979B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridiner
KR100206723B1 (ko) 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
NO172645B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater
US4695569A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
NO174851B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv hydroksyalkylfuranylderivater
US4839374A (en) 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
US4943580A (en) Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US5126339A (en) Anti-allergic bicyclic heterocyclyl-containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
US5025014A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines as pharmaceuticals
PH26643A (en) Bicyclic heterocyclic containing N-(bicyclic hetero-cyclyl)-4-piperidinamines