SK912884A3 - N-heterocyclyl-4-piperidinamines, preparation method thereof and antiallergic composition on their base - Google Patents

N-heterocyclyl-4-piperidinamines, preparation method thereof and antiallergic composition on their base Download PDF

Info

Publication number
SK912884A3
SK912884A3 SK9128-84A SK912884A SK912884A3 SK 912884 A3 SK912884 A3 SK 912884A3 SK 912884 A SK912884 A SK 912884A SK 912884 A3 SK912884 A3 SK 912884A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
carbon atoms
compound
parts
Prior art date
Application number
SK9128-84A
Other languages
English (en)
Other versions
SK278443B6 (en
Inventor
Frans E Janssens
Joseph L G Torremans
Josef Francis Hens
Offenwert Theophilus T J M Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/660,608 external-priority patent/US4695569A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SK278443B6 publication Critical patent/SK278443B6/sk
Publication of SK912884A3 publication Critical patent/SK912884A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

- 1 -
?V s U f-M N-heterocyklyl-4-piperidínamíny, sposob ich prípravy a anti-alergický prípravok na ich báze
Oblasť techniky
Predložený vynález ss týka nových N-heterocyklyl-4-pi-peridínamínov, ktoré sú použitelné ako liečivá na liečenie alergických ochorení.
Doterajší stav techniky V patente USA č. 4 219 559 .je popísaný rad N-heterocyk-lyl-4-piperidínaciínov všeobecného vzorca
ktoré sú použitelné ako antihistaminická činidlá.
Zlúčeniny pódia predloženého vynálezu sa odlišujú od známych zlúčenín hlavne typom 1-piperidinylového substituenta a faktom, že zlúčenín}' podlo predloženého vynálezu sú nielen účinnými sntagonistami histamínu, ale aj antagonistacni séro-tonínu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú N-hetarocyklyl-4-piperidínamíny všeobecného vzorca I
2 kde A3; .= A2 - A3 = A4! je dvojvSzbový zvyšok všeobecného vzorca (a), (b ), (c ), (d) alebo (e) (a). -CH=CH-CH=CH-
-N=CH-CH=CH (b) i * *
Het-C H s 2s
-CH=N-CH=CH- (c),j ! -CH=CH-N=CH- (d) | j -CH=CH-CH=N- (e) j kde jeden alebo dva atómy vodíka v uvedených zvyškoch / (a) až (e) môžu by£ od seba nezávisle nahradené atómom halogénu, alkylom s 1 až ô atómami uhlíka, alkoxy lom s 1 až 6 atómami uhlíka, triŕiuórmetylom alebo h.ydroxylom, R je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, R1 je atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklo- alkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, Ar1 alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný jedným alebo dvomi zvyškami Ar^ , R^ je atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklo- alkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxvkarbonyl s 1 až 6 ato- o / mami uhlíka v alkoxyle alebo Ar -alkyl s 1 až 6 atoma mi uhlíka v alkyle, L je zvyšok všeobecného vzorca (f) (f), - 3 - - 3 - (g) a (h) n s Alk Y X Z Het zvyšok všeobecného vzorca (g)
Het-CsH2s-V-Alk- zvyšok všeobecného vzorca
X
Het-CsH2s-Z-C-Y-Alk- (h) ,] kde je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2, je C alebo celé číslo od 1 do 6 vrátane, je alkéndiyl s 1 až 6 atómami uhlíka, je 0, S, NíP alebo priama väzba, je 0, S, CHNOg alebo NF4, je O, S, ΓΙΕ alebo priama väzba a je bicyklic^ý kruhový systém vybratý zo skupiny zahŕňajúcej
kde
každý zo substituentov E7, E8, P.'°, E17 a je nezávisle od seba O alebo S, sú nezávisle od seba atocn vodíka, Ο φ alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar -alkyl s 1 až 6 ato mami uhlíka v alkyle, hydroxyalkyl s 1 az 6 atómami uhlíka alebo _al{koxyk’arbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, R9, R11, R12, R13, E'14, R15, R16 a E18 sú od seba nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyl, merkaptoskupina, alkoxyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlí ka, atóm halogénu a (alkoxykarbonyl) alkyl s 1 až ô atómami uhlíka v každom zalkylov, je -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- alebO;-N=CH-NHi je -CH=CH-CH=CH, -S-(CH2)2; -S-(CH2)3 alebo je -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH2-NH“ (CH2) 2- alebo-s-CH=CH-, je -CH2-NH-(CH2)2-/ -N=CH-CH=CH-olebo N=CH-N=CH-, je -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-alebo-CH=N-CH=N-/ je -CH=CH-CH=CH- alebo -CH=N-CH=N-, ' 12 kde jeden alebo dva atómy vodíka vo zvyškoch B , B , B3, B4, B9 alebo B6 alebo v benzénovej časti molekuly zvyškov vzorcov (i-2), (i-3) alebo (i-9)môžu b.y£ nahradené alkylom s 1 až ô atómami uhlíka, alkyltiosku-pinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atómom halogénu v prípade, že atóm vodíka je viazaný na atóm uhlíka, alebo alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, mami uhlíka v alkyle zaný na atóm dusíka, r13 rU *,15 *,16
R R' alebo Ar^-alkylom s 1 až 6 ató-v prípade, že atóm vodíka je via- pričom substituenty R^, R8, R^2, rÍ 7 alebo R18 nie sú prítomné, ak zvyšok vzorca (i-Ό , prípadne C i—4), (i-5), (i-β) a (i-7) je prioojený na CCK7C, na atotne nesúcom ent E7, H8. k'<2, p’k E1 \Ρ.’5, E16, E17 aleb substitu-
R alebo R 18 pričom uvedený susbtituent je atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar2~alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, 2-alkoxy-1,2-dioxoetylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyl e alebo zvyšok vzorca -C(=x)-E6, kde R6 je atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxyl s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar2-alkoxyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkcxyle, mono- alebo dialkylamino s * 2 2 1 až 6 atómami uhlíka v každom z slkylov, Ar -amino, Ar -al- ^ 2 kylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle alebo Ar -alkyl- lalkyi)amino s 1 až ô atómami uhlíka v každom z alkylov; R^ je atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kyano, nit-ro, Ar -sulfonyl, olkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ai- ** p kylkarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle alebo Ar -karbo-nyl; a F.' je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;
Ar je substituent vybratý zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, prípadne substituovaný až tromi sufcstituentmi nezávisle od seba vybratými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, hydroxyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluór-metyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyl s 1 až δ atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylami-noskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov, karboxyl, alkox.ykarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkyikarbonyi s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, óalej tienyl, halogéntienyl, furyl, alkylom s 1 až 6 - ó - 7 - atómami uhlíka substituovaný furyl, pyridyl, pyrazinyl, tiazol.yl a imidazolyl, prípadne substituovaný alkylom s 1 až. 6 atómami uhlíka a kde je substituent vybratý zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, prípadne substituovaný až tromi substituentmi nezávisle od seba vybratými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, hydroxyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluór-metyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s i až 6 atómami uhlíka, alkyltios^upinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cer’-'aptoskupinu, aminoskupinu, mono- a di-alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov, karboxyskupinu, alkox.ykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a al^ylkarbonylskupinu s 1. až 6 atómami uhlíka v alkyle a ich farmaceutický vhodné adičné soli a stereoizomérne formy.
Vo vyššie uvedených definíciách výraz "halogén" znamená atóm fluóru, chlóru, brómu o jódu, výraz ”alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka" znamená napríklad aetyl, etyl, 1-setyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, hexyl a pod. a výraz "cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka” znamená cyk-lopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. - 8 -
Je jasné, že v zlúčeninách všeobecného vzorca I môže. byí kondenzovaný bicyklický kruhový systém nenasýtený, čiastočne alebo úplne nasýtený.
Zlúčeniny vzorca I, kde Het je.heterocyklický kruh substituovaný hydroxylom, merkaptoskupinou alebo aminoskupi-nou, môžu vo svojej štruktúre obsahoval keto-enol tautomérny systém alebo vinylový systém, a preto tieto zlúčeniny môžu by£ prítomné ako v ketoíorme, tak i v enolforme. Výhodnými zlúčeninami podlá predloženého vynálezu sú tie, kde Het je substituent vybratý zo skupiny zahŕňajúcej.*
- 9 -
kde X1 je nezávisle od seba 0 alebo S, f R®, R^®, R^ a r"* ^ sú od seba nezávisle atóm vodíka, ni p ší alkyl, Ar -nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl alebo nižší alkyloxykarbonyl. 10 R^, R^ , R^, fJ3, R^4, R^, R^ a R^® sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižší alkyl, hydroxyl, merkaptoskupina, nižšia alkoxyskupina, nižšia alkyltioskupinä, atóm halogénu a (nižší alkoxykarbonyl)-nižší alkyl; B1 je -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- alebo -N=CH-NH-, B2 je -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3- alebo -(CH ) 2 4 B3 je -CH=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2~, -S-CH=CH- alebo -N=CH-CH=CH-, B4 je -CH2-NH-(CH2)2~, -N=CH-CH=CH- alebo -N=CH-N=CH-, B5 je -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- alebo -CH=N-CH=N-, B6 je -CK= CH-CH= CH- alebo -CH=N-CH=N-, * i o pričom jeden alebo dva atómy vodíka v substituentoch B , B , B"3, B4, B'’ alebo B° alebo v benzénovej časti zvyškov vzorca (i-2j, (i-3). alebo'(i-9jmôžu by£ nahradené .nižším alkylom, nižšou alkyltiosVu pinou,nižšou alkoxyskupinou alebo atómom halogénu, ak uvedený atóm vodíka je viazaný na atóm uhlíka,alebo nižším alkylom, niž- Λ ším alkoxykarbonylom, Ar -nižším alkylom, ak uvedený atóm vodíka je viazaný na atóm dusíka. 7 8 Je jasné, že R , R , pi 2 p13 pl 4 p15 pl6 A j A j x\ j A j K . R1^ alebo
R*® nie je prítomné, ak zvyšok vzorca (i-1) , prípadne (i-4), (i-5), (i-6) a (i-7), je pripojený cez C H súci R, Ŕ 8 r'2,
R 13 R14,
R 15 r16 c17 s 2s
R alebo R na atóm ne-18
Osobitne výhodnými zlúčeninami sú tie, kde L je zvyšok (h) alebo.(g), kde Het má význam popísaný vyššie pre výhodné zlúčeniny. f v
Najvýhodnejšie zlúčeniny sú vybraté zo skupiny zahŕňajúcej 3-[2-[4- [[3-(2-ŕuranylmetyl) -3K-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl] amino-1-piperidinyl] etyl]J-2-aietyl-4K-pyrido[l ,2-aJpyri-midin-4-ón á jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami. .Kvôli zjednodušeniu štruktúrnych vzorcov zlúčenín vzore a niektorých ich prekurzorov a medziproduktov bude áalej zvyšok vzorca
reprezentovaný symbolom D.
Zlúčeniny vzorca I sa všeobecne môžu pripravoval reakciou medziproduktu vzorca II s piperidínom vzorca IIÍ nasledujúcimi bežne známymi alkylaČnými postupmi.
Het-Q1 + Q2-D alkylažné„reakcia , ^ (II) (III) 1 2
Vo vzorcoch II .a III sa substituenty Q a Q vyberajú tak, že pri kombinácii s Het vzniká v.priebehu alkylačnej reakcie dvojvSzbový zvyšok vzorca (f), (g) alebo (.h), kde 12 (f), (g) a (h) majú uvedený význam vyššie.
Napríklad zlúčeniny vzorca I sa všeobecne pripravujú N-alkyláciou piperidínu vzorca III, kde Q2 je atóm vodíka, pričom piperidín je reprezentovaný všeobecným vzorcom Ill-a, s reakčným Činidlom všeobecného vzorca L-W /II~a/ L-W (Ha) HD (Ill-a) alkylačná reakcia (I) V zlúčenine (Ha) symbol W reprezentuje príslušnú reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad chlóru, brómu alebo jódu, alebo sulfonyloxyskapi-nu, napríklad metylsulŕonyloxyskupinu alebo 4-metylŕenylsul-nyloxyskupinu. Ďalej zlúčeniny vzorca I, kde L je zvyšok vzorca (f), zvyšok vzorca (g), kde Y má iný význam ako priama väzba, Y^ alebo zvyšok vzorca (h;), kde Z má iný význam ako priama väzba, z' , kde tieto zlúčeniny sú predstavované vzorcami (l-a-1), prípadne (l-a-2) a (l-a-3), sa môžu pripravil al-kyláciou medziprcnäuktu vzorca (ill-b ) s reakčným činidlom vzorca (Il-b).
Het-CSH2S-Wl
Q2a-D alkylačná reakcia
Hrt-° a- -0Λ 2 n;
Cii-b) (m-b)
X 13 X 13 Het-CsH2s-Y1-Alk-D (l-a-2)
Het-C H0 -Z1-C-Y-Alk-D S 2s (l-a-3)
Vo vzorci Ill-b je symbol zvyšok vzorca -C? (C«2)n
X
1 i II prípadne zvyšok vzorca HY -Alk- alebo KZ -C-Y-Alk. Vo vzorci ΙΙ-b má symbol V/"* význam uvedený vyššie pre W, kde s je O a môže reprezentoval aj nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkyltio-skupinu alebo nižšiu alkylsulŕonylskupinu.
Zlúčeniny vzorca Ci-a-2) sa môžu pripravoval aj alkylá p ciou piperidínu vzorca III, kde Q je zvyšok vzorca -Alk-V,r. Piperidín reprezentovaný vzorcom (ill-c) sa nechá reagoval so zlúčeninou vzorca II, kde je zvyšok všeobecného vzorca -CsH2S-Y^H reprezentovaný vzorcom (il-c)
Het-°SH2S-Y,H + (il-c) W-Alk-D(ill-c)
alkylačná reakcia . » ----- A (I-Q-2)
Zlúčeniny vzorca I, kde L je zvyšok vzorca Het-CsH2s-Z-C(=X)-Y1-Alk, tieto zlúčeniny sú reprezentované vzorcom. (l-a-4), sa môžu pripravií aj N-alkyláciou pipe-. - 14 - ridínu vzorca (ill-c) a. reakčným činidlom vzorca II, kde Q2 je zvyšok vzorca -CsK2s-Z~C(=X )-Y1 H, kde reakčné činidlo je reprezentovaná vzorcom ťll-d).
X X
Het-C H2' -Z-C-Y1 H + (ill-c) Q}}:llsZné > Het-C H2 -Z-C-Y1 -Alk-D s reakcia s (il-d) (I-a-4)
Alkylačné reakcie sa bežne uskutočňujú v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad aromatický uhíovodík, napr. benzén, metylbenzén,dimet,ylbenzén a pod. ,nižší alkanol, napríklad metanol, etanol, 1-butanol a pod., ketón, napríklad 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón a pod, éter, napríklad 1,4-dioxán, 1 ,1 ‘’-oxybisetán, tetrahydrofurán a pod., N,N-dimetyl-ŕormamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, nitrobenzén, 1-metyl-2-pyro-lidinón a pod. Pridaním príslušnej zásady,.ako je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, hydrid sodný,alebo organickej zásady, ako je napríklad Ν,Ν-dietyletánamín alebo N-O- etylmetýl)-2-propánamín, sa môže odstraňovať kyselina, ktorá sa uvoíňuje v priebehu reakcie. V niektorých prípadoch je výhodný prídavok jodi-du, s výhodou jodidu alkalického kovu. Rýchlosť reakcie môže zvýšiť mierne zvýšená teplota.
Zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť aj cyklodesulfurač-nou reakciou príslušného derivátu tiomočoviny všeobecného vzorca IV
- 15 - L-N
R
(IV)
Uvedená cyklodesulfuračná reakcia sa môže uskutočňoval reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV s príslušným alkylhalogenidom, s výhodou jódmetánom vo vhodnom organickom rozpúšťadle, inertnom voči reakcii, ako sú napríklad nižšie alkanoly, ako je metanol, etanol, 2-propanol a pod.
Inak sa cyklodesulfuračná reakcia môže uskutočňovať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IV s vhodným oxidom kovu alebo solou kovu bežne známym spôsobom vo vhodnom rozpúšťadle. Zlúčeniny vzorca I sa môžu lahko pripravovať napríklad reakciou zlúčenihy vzorca IV s príslušnými oxidmi alebo sólami ortuťnatými alebo olovnatými, ako je napríklad oxid orťuťnatý, chlorid ortuťnatý, octan ortuťnatý, oxid olovnatý alebo octan olovnatý. V niektorých prípadoch je výhodné pridávať k reakčnej zmesi malé množstvá síry. Ako cyklodesul- furačné činidlá sa používajú metándiimíny, najmä Ν,Ν^-metán-tetraylbis[cyklohexánamín).
Zlúčeniny vzorca I, kde L je zvyšok vzorca (h), kde Z je.Z^, Y je NH a X je 0 alebo S, substituent X je reprezentovaný substituentom.X^ a uvedené zlúčeniny všeobecným vzorcom (l-b-1), sa všeobecne pripravujú reakciou izokyanátu 16 alebo izotiokyanátu všeobecného vzorca V s reakčným Činidlom všeobecného vzorca VI.
16 Het-CsH2s-Z1H + X1=C=N-Alk-D X',1 íi
-> Ket-CsH2s-Z' -C-NH-Alk«D (v) (VI) (l-b-1)
Zlúčeniny vzorca I, kde L je zvyšok vzorca (h^, kde Z je NH, Y je a X je X^ a uvedené zlúčeniny sú reprezentované všeobecným vzor_nom (j-b-2), sa môžu pripraviť reakciou izokyanátu alebo izotiokyanátu všeobecného vzorca VII s pi-peridínom všeobecného vzorca VIII.
Het-CsH2s-N=C=X1 + HY1-Alk-D
X1 Het-CsK2s-NH-C-Y1 -Alk-D (VII) (vm) (l-b-2)
Reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VI a zlúčeniny všeobecného vzorca VII so|zlúčeninci všeobecného vzorca VIII sa všeobecne uskutočňujú vo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle,ako sú étery,napríklad v tetrahydro-furáne a pod. Na zvýšenie reakčnej rýchlosti sa reakcia môže uskutočňovať pri zvýšenej teplote.
Zlúčeninv všeobecného vzorca I, kde L je zvyšok všeo-becného vzorca (h), kde Z je priama vSzba a X je X , a zlúčeniny sú reprezentované všeobecným vzorcom (i-c), sa môžu 17 -
pripravil reakciou piperidínu všeobecného vzorca VIII s reakčným činidlom všeobecného vzorca IX x' x' M , M ,
Het-CsH2s-C-OH + (Vili) -» Het-CsH2s-C-Y -Alk-D (IX) (i-o)
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VIII so zlúčeninou všeobecného vzorca IX sa všeobecne uskutočňuje bežne známou esterifikáciou alebo amidáciou. Napríklad karboxylová kyselina sa môže premeniť na reaktívny derivát, napríklad anhydrid alebo halogenid karboxylovej kysoliny, ktorý sa potom nechá reagoval so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII; alebo reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII so zlúčeninou všeobecného vzorca IX s vhodným reakčným činidlom schopným tvorby amidov alebo esterov, ako sú napríklad dicyklohe-x.ylkarbodiimid, 2-chlór-1-metylpyridíniumjodid a pod. Tieto reakcie sa najvýhodnejšie uskutočňujú vo vhodnom rozpúšťadle, ako sú étery, napríklad tetrahydrofurán, halogénované uhío-vodíky, napríklad dichlormetán, trichlórmetán, alebo ako sú polárne aprotonne rozpúšťadlá, napríklad N,N-dimetylŕormamid.
Vhodný môže byť prídavok zásady, napríklad N,N-dietyletán- i amínu*
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L je zvyšok všeobecného vzorca (g), kde Y je priama väzba a s je O a zlúčeni ny sú reprezentované všeobecným vzorcom Cl-d), sa môžu pripraviť aj reakciou vhodného alkenylénu všeobecného vzorca X s pipéridínom všeobecného vzorca (ill-a) za miešania a prípadne zohrievania reakčných zložiek. 18
Het-nižší alkéndiyl-H + (ill-a)-» Het-Alk-D (X) (1-d)
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L je zvyšok všeobecného vzorca (g), kde Het je zvyšok všeobecného vzorca - \ 15- > (.i-5 ) , kde R oe atóm vodíka, s je O, Y je priama väzba a -Alk- je -CH2“, kde zlúčeniny sú reprezentované všeobecným vzorcom (I-e), sa môžu s výhodou pripravil reakciou medzipro-duktu všeobecného vzorca H-D ( Ill-a) s reakčným činidlom všeobecného vzorca XI za príromnosti formaldehydu alebo jeho polyméru
-R (XI) 14 + CH20 alebo jeho polymérna forma I + (ill-a)->
(I-ej
Uvedená reakcia sa s výhodou uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, kyseline octovej ^alobe- v kyseline propiónovej alebo v zmesiach týchto irzpúšladiel. Kvôli zvýšeniu reakčnej rýchlosti sa reakcia s výhodou uskutočňuje pri zvýšených teplotách. 19 -
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravií aj nasledujúcimi bežne známymi postupmi používanými na prípravu kondenzovaných bicyklických kruhových systémov. Rad týchto cyklizačných postupov bude popísaný nižšie.
Dvojväzbový zvyšok K používaný pri popise týchto cyklizačných reakcií má nasledujúci význam: -c H -N s 2s
V (j-l);! (CK2>n -CsH2s“y-Alk- (j-2); . alebo -c H s 2s
Alk- (j-3).
Napríklad ak Het je zvyšok všeobecného vzorca (.i-l) pri-pojený na K cez atóm dusíka nesúci R , potom Het môže byt tvorený kondenzáciou medziproduktu (xil) s činidlom uvoíňu-júcim = X1 , napríklad s močovinou, tiomočovinou, 1,1*-karbonylbisíIH-imidazolom] , nižší alkyl karbonoh.alidátom, fosgénom, tiofosgénom, trichlórmetylkarbonohalidátom a pod. - 20 -
činidlo uvoíňujúce x c=x
R
nr
Zlúčeniny všeobecného vzorca (l-f-l), kde R je atóm vodíka, (l-f-1-aj , sa môžu ór^lej pripravoval cyklizáciou medziprôduktu všeobecného vzorca XIII
B i
:-nh-x-d (xiii),
ktorý sa môže in situ uvoínit reakciou reakčného činid la vzorca XIV s amínom vzorca XV
x (XV) (XIV) (XIII). 21 p
Symbol V/ používaný v popise výsledných produktov a me- dziproduktov je vhodná reaktívna skupina, ako nepriklad atóm,· halogénu, napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu,su.lfo- nyoxyskupina , napríklad me tyl s ulŕonyloxy skupina -..alebo 4-metylfenylsulŕonyloxyskupina, nižšiaslkyloxyskupina, nižšia 2 2 alkyltioskupina, A r -oxyskupina alebo A r -tioskupina.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XII s činidlom uvolňu,lúčim skupinu /C = a cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sa môže s výhodou uskutočňoval vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako je 1,1 -oxybisetán, tetrahydroŕurán,v halogénovanom uhlovodíku, ako je dichlór-metán, trichlórmetán, v uhlovodíku, ako je benzén, metyl-benzén, v alkohole, ako je metanol, etanol, v ketóne, ako je 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón, v Ν,Ν-dime'tylformamide, N,N- 1 - dimetylacetamide alebo v ich zmesiach, prípadne za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad N,N-dietyletánamín, uhličitan alebo hydrogenuhliČitan alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín. Na zvýšenie rýchlosti reakcie sa reakčná zmes môže zohrievať.
Ak Het je zvyšok všeobecného vzorca (i-2), môže Het vznikať cyklizáciou medziproduktu všeobecného vzorca XVI s kyselinou všeobecného vzorca XVII alebo s jej vhodným derivátom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Cl-ŕ-2). Alternatívne sa môže medziprodukt všeobecného vzorca XVIII kondenzovať s aromatickou aminokyselinou alebo tiokyseli-nou všeobecného vzorca XIX za .vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-f-2). 22
(l-ŕ-2)
(xviii) - 23 F.eskcia zlúčeniny všeobecného vzorca XVI so zlúčeninou všeobecného vzorca XVII a zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII so zlúčeninou všeobecného vzorca XIX sa môže uskutočňoval vo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v uhío vodíku, ako je benzén, metylbenzén, v alkohole a vo vode. V niektorých prípadoch je vhodné použitie vyššej teploty, aby sa skrátil reakčný čas. -Ak Het je zvyšok všeobecného vzorca (i-3), potom Het môže vznikať reakciou hore popísaného medzipr.oduktu (XVl)s vhodným derivátom acetylénu /XX/ za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (l-f-3). (xvi) + CH=C-B11_e
(I-ŕ-3 ) kde R "^-CHo“ je vhodný substítuent na uvedenom zvyšku (i-3 )· Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XX so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, ako je metanol alebo etanol. Na skrátenie reakčného času sa môžu tiež používať zvýšené teploty. - 24 -
Ak Het je zvyšok (i-5 ), potom Ket môže vznikal kondenzáciou reakčného činidla všeobecného vzorca XXI s medzipro-daktom všeobecného vzorca XXII za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (l-f-4). - 24 -
(XXI) (XXII)
Ak Het je zvyšok všeobecného vzorca (i-β), kde Het je viazaný na K cez tiazolový kruh, potom Het môže vznikal v priebehu cyklizácie reakčného činidla všeobecného vzorca XXIII s medziproduktom všeobecného vzorca XXIV za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (l-ŕ-5)·
(XXIII)
Ak Het je zvyšok všeobecného vzorca ("i-6), viazazný na K cez kruh obsahujúci a nesúci 2-merkaptosubstituent, potom Het môže vznikal cyklizáciou medziproduktu všeobecného vzorca XXV s CS2 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (l-ŕ-6).
K-D (XXV) cs.
K-D (I-f-6) - 25 -
Ak Het je zvyšok všeobecného vzorca ( i-7 ), viazaný na X bučí cez kruh obsahujúci tP alebo cez imidazolový kruh, potom Het vzniká' pri kondenzácii zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI s medziproduktom všeobecného vzorca XXVII, prípadne cyklodesulfuráciou medzipŕoduktu všeobecného vzorca XXVII za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I-f-7 alebo I-ŕ-8. 4 NH r18-c!-w2 r17-hn (XXVI) (XXVII) K-D 5 17
(I-f-7) 17
S (XXVIII) cyklodesulfurizačná reakcia R17
(I-f-8)
Reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca XXI so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII, zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIV, zlúčeniny všeobecného vzorca XXV s CS^ a zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI so zlúčeninou všeobecného vzorca XXVII sa s výhodou uskutočňujú vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako sú napríklad rozpúšťadlá" uvedené hore pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (ΐ-f-l), prípadne v prítomnosti vhodnej zásady, napríklad zásady popísanej hore pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I-ŕ-1). Na zvýšenie reakčnej rýchlosti sa môžu použiť vyššie teploty. - 26 -
Cyklodesulŕurácia zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII sa môže uskutočňoval za rovnakých podmienok reakcie popísaných pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV. 4
Ak Het je zvyšok všeobecného vzorca (i-8), potom Het môže vznikať kondenzáciou medziproduktu všeobecného vzorca XXIX so zlúčeninou uvoíňujúcou ^C = X^, postupom popísaným vyššie na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (l-ŕ-1) zo zlúčeniny všeobecného vzorca XII.
+ 'o***1 /
4
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L je zvyšok všeobecného vzorca (g} a kde sú zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (i-g), sa môžu tiež pripravovať redukciou medziproduktu všeobecného vzorca XXX vhodným komplexným hydridom kovu, napríklad hydridom lítno-hlinitým vo vhodnom rozpúšťadle, ako sú étery, napríklad v tetrahydrofuráne, 1,1'-oxybisetáne a pod. o redukcia v Het-C H · -Y-Alk'-CH -D , r s 2s 2 *
.Het-C H, -Y-Alk'-C-D s 2s (XXX) (i—g)
Alk má význam uvedený vyššie pre Alk, pričom jedna zo skupín -CHg- sa stráca. - 27 -
Zlúčeniny všeobecného vzorca I ss môžu tiež navzájom premieňal niektorým zo známych postupov na transformáciu funkčných skupín. Niektoré príklady budú uvedené cíalej. 4·
Zlúčeniny všeobecného vzorca I s nitroskupinou sa môžu premenil na príslušné aaíny miešaním a prípadne zohrievaním východiskových nitrozlúčenín v médiu obsahujúcom vodík za prítomnosti vhodného množstva katalyzátora, ako je napríklad platina na uhlí, paládium na uhlí, Raneyho nikel a podobné katalyzátory. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad alkoholy, ako je metanol, etanol a pod.
Atómy halogénu ako substituenty na arylových skupinách sa môžu nahradiť atómami vodíka pomocou bežne známych h.ydro-genolytických postupov, napríklad miešaním s prípadne zohrievaním východiskových zlúčenín vo vhodnom rozpúšťadle v atmosfére vodíka v prítomnosti príslušného katalyzátora, napríklad paládia na uhlí a pod. Uvedené atómy halogénu sa môžu nahradiť aj nižšou alkoxyskupinou alebo nižšou alkyl-tioskupinou reakciou východiskovej halogénzlúčeniny s príslušným alkoholom alebo tioalkoholom alebo s výhodou so ; solou alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín príslušného alkoholu alebo tioalkoholu vo vhodnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L je zvyšok všeobecného vzorca (g), kde Y je NH, sa môžu premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L je zvyšok všeobecného vzorca Cg), kde Y je N-CO (nižší alkyl) alebo N-C0(Ar2J^ reakciou východiskového amínu s príslušnou karboxylovou kyselinou alebo jej derivátom, ako je napríklad halogenid kyseliny alebo anhydrid kyseliny; a pod. 28
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L je zvyšok vzorca (g), kde Y je NH, sa môžu premeniť ns zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde. L je zvyšok . .. vzorcafg), kde Y je N-CO-
O (nižšia alkylaminoJ skupina, N-CO-NH-Ar , N-CS(nižšia alkyl-amino^skupLna alebo N-CS-NH-Ar , reakciou východiskového amínu s vhodným izokyanátom alebo izotiokyanátom vo vhodnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I so substituentom Het substituovaným tioskupinou /=S/, sa môžu premeniť na príslušný oxo-analog /=0/ reakciou hore uvedenej zlúčeniny s peroxidom, napríklad peroxidom vodíka, vo vhodnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce substituent Het, ktorý je nenasýtený, sa môžu premeniť na príslušné zlúčeniny, kde Het je nasýtený alebo čiastočne nasýtený zvyšok, bežne známymi redukčnými postupmi.
Vo všetkých predchádzajúcich a nasledujúcich prípravách sa reakčné produkty môžu izolovať z reakčnej zmesi a prípadne Šalej čistiť bežne známymi postupmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú zásadité vlastnosti, a preto sa môžu pimeniť na príslušné terapeuticky aktívne: netoxické adičná soli s kyselinami tak, že sa nechajú reagovať s príslušnými kyselinami, napríklad anorganickými kyselinami, ako je kyselina halogenflvodíková, napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková a pod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod., s organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kya-e-lino pro-pionová, ky a o 1-i na hydroxyoctová, kyselina’ 2-hydroxypropiono-vá, .kyselina· šťavelová, -kyscli-na pyrohroznová, -kyselina pro- 29 pándiová, -kyselina. butándiová, kyseline (Z)-2-buténdiová, (E)-2-buténdiová, -kyselina 2-hydroxybu.tándiová,-ky— -sel-i-no- 2,3-dihydroxybutándiová, kysslina. 2-hydroxy-1 ,2,3-propántrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kys-e-lina etán-sulfónová, lyge-lina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzén-sulfónová, ky&elina cyklohexánsulfamová, kyselina- 2-h,ydroxy-benzoová, ky&elina 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Spätná premenenie soli sa môže uskutočnil reakciou s alkáliou, pričom sa uvoíní voíná zásada.
Niektoré medziprodukty ε východiskové materiály použité pri príprave sú známe zlúčeniny, ktoré sa môžu pripravíí bežne známymi postupmi na prípravu týchto alebo obdobných zlúčenín*s ostatné sú zlúčeniny nové. Rad týchto spôsobov príprav bude popísaný dolu.
Medziprodukty všeobecného vzorca (ill-s) sa s výhodou môžu pripravil z východiskového derivátu tiomočoviny všeobecného vzorca XXXI
P-N
N-C-NH-C*i2 « 3 1 Jc :-nh-r (XXXI)\
kde P je príslušná chrániaca skupina, ako je napríklad nižší alkoxykarbonyl, Ar^-CHg-O-CO-, Ar^-CH^- a pod., cyklo-desulŕuračnou reakciou postupom popísaným hore pre prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I z východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV a nasledujúcou elimináciou chrániacej skupiny P za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XXXII - 30 -
Eliminácie chrániacej skupiny P v zlúčenine všeobecného vzorca XXXItsa všeobecne uskutočňuje bežne známymi postupmi, ako je napríklad hydrolýza v alkalickom alebo kyslom vodnom prostredí.
Medziprodukty všeobecného vzorca (ill-bj a(III-c) sa môžu odvodiť z príslušných medziproduktov všeobecného vzorca (Hla ) reakciou s vhodným činidlom bežne známym N-^alkylačným postupom.
Napríklad medziprodukty všeobecného vzorca (III-b), kde Q & predstavuje zvyšok všeobecného vzorca HgN-CHg-Alk*- (III—b—1 sa môže pripraviť aj reafciou medziproduktu všeobecného vzorca (lll-a) s nitrilom všeobeného vzorca XXXII1^a nasledujúcimi N-alkylačnými postupmi a premenením takto pripraveného nitrilu všeoheného vzorca XXXIV na príslušný amín (III-b-1) bežne známymi redukčnými postupmi používanými na redukciu nitrilu na .amín, napríklad katalytickou hydrogenáciou a pod. .....' ·' \ \ NC-Alk'-W t HD \ \ N-alkylácia (XXXIII) (Ill-a) NC-Alk'-D (XXXIV) \ - 31 redukcia nitrilu na atnín H2N-cH2-Aik'.-d (in-b-i) V zlúčeninách všeobecných vzorcov XXXIII, XXXIV a (III-b-1) symbol Alk* má rovnaký význam ako Alk, pričom jedna z metylénových skupín chýba.
Medziproaulrty všeobecného vzorca (III-b-1) sa alternatívne môžu pripravil reakciou činidla všeobecného vzorca XXXV so zlúčeninou všoebecného vzorca (Ill-a) bežne známymi N-alkylačnými postupmi a nasledujúcim premenením takto vzniknutého medziproduktu (XXXVI) na voíný amín bežne známym postupom používaným na odstránenie chrániacej skupiny. P-NH-Alk-W + H-D \ (XXXV) (III-a)
N-alkylácia P-NH-Aik-D (XXXVI) H^-Alk-D (III-b-1) odstránenie chrániacej -> skupiny
Medziprodukty všeobecného vzorca ('Ill-b), kde Q^a predstavuje zvyšok všeobecného vzorca HY1 -CHg-CHg- (lII-b-2), sa môžu pripravil aj reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (ill-a) s reakčným činidlom všeobecného vzorca XXXV za miešania, prípadne zohrievaním reakčných zložiek vo vhodnom rozpúšťadle + (III-a)
(III-b-2)
CH -CH 2 w 2 \yl/ (XXXV) - 32 -
Medziprodukty všeobecného vzorca (ill-b), kde Q^a je zvyšok všeobecného vzorca HY^-Alk- (ΙΙΓ-d), sa môžu premenil na medziprodukt všeobecného vzorca (III-c)premenou funkčnej skupiny Y^-H na vhodnú odstupujúcu skupinu, kde je 0, výmenou hydroxyskupiny za atóm chlóru reakciou s tionylchlori-doa, fosforylchloridom a pod.
Medziprodukty všeobecného vzorca (HI-b-1) sa môžu pripravil aj z vhodnej príslušnej karbonylovej formy v oxido-vanom stave jej reakciou s hydroxylaaínotn a redukciou takto vzniknutého oxímu bežne známymi postupmi, napríklad katalytickou hydrogenáciou s podobnými redukčnými postupmi. V priebehu jednej z reakcií sa medziprodukty, . .v ktorých R^ a/alebo R^ a/alebo R^ a/alebo R^ je atóm vodíka, môžu premenií na príslušná medziorodukty, v ktorých R^ a/alebo 2*3 4, R a/alebo R a/alebo R má iný význam, nasledujúcimi bežne známymi N-alkylačnými, N-acylačnými alebo redukčnými N-alky-lačnými postupmi.
Medziprodukty všeobecného vzorca XXXI a medzipndukty všeobecného vzorca XXXI, v ktorých R^ je atóm vodíka, tieto medziprodukty predstavované všeobecným vzorcom (XXXI-a) sa môžu pripravil reakciou piperidínu všeobecného vzorca (XXXVI-a) alebo (.XXXVI-b) s aromatickým reakčným činidlom všeobecného vzorca (xXXVII-a) alebo (XXXVTI-b).
- 33 - Λrl\ P-N . V-NHv_y i2 R + S=C=N-' N-C r----- C-NH-R . (XXXI-a) (XXXVI-a)
P-N
N=C=S + H„N-C (XXXVI-b)
2 ľ4 / ÍC-3 .2. A
>NH-R <Α_Αΐ^ (XXXVII-b) (XXXVII-a)
Medziprodukty všeobecného vzorca XII ss s výhodou môžu pripravií reakciou medziproduktu všeobecného vzorca XV s reakčným činidlom všeobecného vzorca XXXVIII.
Medziprodukty všeobecného vzorca XV sa môžu pripravil N-alkyláciou medziproduktu (ill-a ) vhodným N-chrániacim činidlom a nasledujúcou vhodnou reakciou odštiepujúcou chrániacu skupinu.
Medziprodukty všeobecného vzorca XIX sa môžu pripravil - 34 - N-alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (ill-a) s činidlom g všeobecného vzorca R -CO-NH-K-W.
Medziprodukty všeobecného vzorca XXII, v ktorých W je atóm halogénu, predstavované všeobecným vzorcom (XXII-a), sa môžu pripraviť halogenáciou medziproduktu všeobecného vzorca XXXIX, ktorý sa môže pripraviť N-alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca ClII-a) s činidlom všeobecného vzorca. r-ch2-co-k-’,v.
R
C-K-D í
O II halogenácia halogén ri5-ch-c-k-d o (XXXIX) (XXII-a)
Medziprodukty všeobecného vzorca XXIV, v ktorých K je -ΝΗ-Alk-, predstavované všeobecným vzorcom (XXIV-a), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca VI, v ktorom X^ je S (Vl-a), s amoniakom alebo amóniovou solou, napríklad chloridom amónnym, za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je nižší alkohol, napríklad -v príto-mnost-i metanol^. amoniak alebo amóniová soí
S=N=C-Alk-r> -;-HgN-CS-NH-Alfc-D (Vl-a) (XXIV-a)
Medziprodukty všeobecného vzorca XXV a XXVII sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca III s vhodným reakčným činidlom všeobecného vzorca XL, prípadne XLI, postupom popísaným hore pre prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I zo zlúčeniny všeobecného vzorca II.
Q
NH 2 w (XL) +
(III)
Q
(XLI) + (III) (XXVII)
Medziprodukty všeobecného vzorca XXVIII, v ktorom Tí je -ΝΗ-Alk-, predstavované všeobecným vzorcom (XXVIII-a), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (VI-ε) s reakčným činidlom všeobecného vzorca XLII, prípadne za prítomnosti vhodného rozpúšťadla.
o (XXVIII-a) (XLII)
Medziproduktv všeobecného vzorca XXIX sa môžu s výhodou pripraviť N-alkyláciou medziproduktu všeobecného vzorca XLIII. Tento medziprodukt všeobecného vzorca XLIII sa môže pripraviť redukciou medziproduktu všeobecného vzorca XLIV bežne známymi, redukčnými postupmi používanými na redukciu nitroskupiny na atninoskupinu. - 36 - ΟΓ p —'NH-K-D (XLIV) ŕ .r 2 redukcia. B nh-k-d N-alkvlácia fXXIX) (XLIII)
Medziprodukty všeobecného vzorca XLIV sa môžu priora- v vit alkyláciou medziproduktu všeobecného vzorca XV príslušným N-alVylačným činidlota.
Medziprodukty všeobecného vzorca XXX sa môžu pripravíš N-scyláciou cnedziproduktu všeobecného vzorca (lll-s) vhodným činidlom všeobecného vzorca Het-G K0 -Y-Alk'-CO-W“. S s
Medziprodukty všeobecného vzorca II sa môžu s výhodou pripravíš bežne známymi postupmi popísanými v USA patentoch 2. 4 335 127 a 4 342 870 a v európskom publikovanom patente č. 0 070 053.
Zo vzorca zlúčenín všeobecného vzorca I je zrejmé, že zlúčeniny podía tohto vynálezu majú vo svojej štruktúre nie-koíko asymetrických atómov uhlíka. Každé z chirálnych centier môže byš prítomné v R- a S-konfigurácii a toto R- a S-označenie zodpovedá pravidlám popísaným v publikácii R.S. Cahn, C. Ingold a V. Prelog in Angew. Chem., Int. Ed.'Engl.,· 5, 335, 511 /1966/.
Stereochemicky čisté izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu získaš aplikáciou bežne známych postupov. - 37 -
Diastereoizoméry sa môžu oddelivší fyzikálno-chemickými metódami, ako je selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad protiprúdne roztrepávanié, a enantioméry sa môžu navzájom oddeľoval selektívnou kryštalizáciou dia-stereomérnych solí s opticky aktívnymi kyselinami.
Sterochemicky čisté izomérne soli sa môžu odvádzal aj z príslušných stereochemicky Čistých izomérnych foriem príslušných východiskových látok za predpokladu, že ôalšie redukčné stupne prebiehajú stereošpecificky.
Je evidentné, že cis- a trans-diastereoizomérne racemá-ty sa môžu ďalej delil na optické izoméry cis(+), cis(-), trans(+) a trans (-)zs použitia bežne známych metód.
Stereochemicky čisté izomérne formy zlúčenín všoebecné-ho vzorca I prirodzene patria do rozsahu predloženého vynálezu.
Nasledujúce príklady vynález bližšie objasňujú bez toho, aby ho akýmkoľvek spôsobom obmedzovali. Ak nie je uvedené inak, všetky diely sú dielmi hmotnostnými. - 38 -
Experimentálna časí -A. Príprava medziproduktov
Príklad 1
Zmes 90 dielov 4-chlór-3-nitropyridínu, 71 dielov 4-ŕluórbenzénmetánamínu, 63 dielov uhličitanu sodného a 900 dielov Ν,Ν-dimetylacetamidu sa mieša 1 hodinu pri 50 °C. Pridá sa voda a produkt sa extrahuje 4-metyl-2-pentanonom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekrys-talizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje, vysuší a získa sa 106 dielov /75 %/ N- [(4-fluórŕenyl) metyl] -3- nitro-4-pyridínamínu, t.t. 135,8 °C /medziprodukt 1/.
Podobným spôsobom sa pripravia aj: _l-a r -ch.
2
A
3 - 39 - Č . H1'" ,1 ,2 3 4 A =A -A =A R" t, t. ec 2 2-furanyl CH=CH-CH=CH no2 85,6 3 4-F-C6H4 CH=CH-CH=N NH2 - 4 4-F-C6h4 CH=N(*0)-CH=CH no2 - 5 2-pyridinyl N=CH-CH=CH no2 113^6; 6 2-1 i enyl CH=CH-CH=CH no2 í 7 4-F-C6h4 CH=C(OCH3)-CH=CH N02 - 8 4-F-C6H4 CH-CH-C(OCH3)“CH N°2 i 9 4-F-C.H. 6 4 ch=ch-c(ch3)=ch <N O Z 99,9 10 2~.;£i enyl N=CH-CH=CH NO 2 j 11 3-furanyl N=CH-CH=CH NO 12 5-metyl-2-furanyl N=CH-CH=CH 1 <N O Z i
Príklad 2 K miešanému a chladenému /8 °C/ roztoku 8,7 dielov N- [(4-fluórfenyl) metyl]-4-nitro-3-pyridínamín-1 -oxidu a 150 dielov trichlórmetánu sa prikvapká roztok 10,2 dielov chloridu fosforitého v 75 dieloch trichlórmetánu. Po skončení prikvapkávania sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu pri teplote varu. Reakčná zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozmieša v trichlórmetáne. Produkt sa odfiltruje, vysuší a získa sa 9 dielov N-[(4-fluórfenyl) metyl]-4-nitro-3-pyridínamín mono-hydrochloridu /medziprodukt 13/. - 40 -
Príklad 3
Zmes 56 dielov N-(3-nitro-2-pyridinyl)-2-pyridínmetán-amínu, 2 dielov 4% roztoku tiofénu a etanone a 400 dielov metanolu nasýteného amoniakom sa hydrogenuje pri normálnom tlaku a pri teplote miestnosti so 4 dielmi 5 % platiny na uhlí ako katalyzátora. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu a získa sa 43,5 dielov N^-(2-pyridinylmetyl)-2,3-pyridíndismínu,t.t. 134,9 °C /me- dziprodubt 14 /.
Podobným spôsobom sa pripravia aj: R1_a-CH0-HN^A^A2 Č • R1"* .1 *2 .3 .4 A =A -A =A zásada alebo spí •t .t, °C 15 2-furanyl CH=CH-CH-CH zásada — 16 4-F-C H 6 4 CH=CH-N=CH zásada 163,7 17 4-Γ-06Η4 CH=N-CH=CH HCl 208,9 18 2-tienyl CH=CH-CH=CH zásada - 41 č - r1"3 W-äV zásada alebo sol t. °C 19 2-furanyl N=CH-CH=CH zásada - 20 .4-F-C6H4 ch=c(och3)-ch=ch zásada - 21 4-F-C6H4 ch=ch-c(och3)=ch zásada - 22 4-F-C H 6 4 CH=CH-C(CH3)=CH zásada - 23 2- tienyl N=CH-CH=CH zásada - 24 3-furanyl N=CH-CH=CH zásada - 25 5-me tyl-2-furanyl N=CH-CH=CH zásada -
Príklad
Ku chladenej a miešanej zmesi 4 dielov hydroxidu sodného v 60 dieloch vody sa postupne pri teplote pod 10 °C pridá 7,9 dielu sírouhlíka a 17,2 dielu etyl-4-amino-1-piperidín-karboxylátu. V miešaní sa pri tejto teplote pokračuje 30 minút. Potom sa prikvapká 10,9 dielu etylesteru kyseliny chlor-uhličitej /exotermická reakcia, teplota vystúpi asi na 35 °C/. Po skončení pridávania sa pokračuje v miešaní 2 hodiny pri 60 °C. Reakčná zmes sa ochladí a produkt sa extrahuje metylbenzénom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí, pričom sa získa 22 dielov zvyšku, t.j. /100 %/ etyl-4-izotioky-anáto-1-piperidínkarboxylátu /medzipŕodukt 26/. - 42
Príklad 5
Zmes 54 dielov etyl-4-izotiokyanáto-1-piperidínkarbo- p xylátu, 48 dielov N“-( 2-furanylmetyl)-2,3-P.yridíndiamínu a 450 dielov tetrahydroŕuránu sa mieša a zohrieva pod spätným chladičom cez noc. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa pre-kryštalizuje zo zmesi 2-propanónu a 2,2 '-oxybispropánu. Pro· dukt sa odfiltruje a vysuší a získa sa 76 dielov /75 %/ etyl-4-m2~L(2-f uranylmetyl) amino] -3-pyridinyl] aminotioxo-metyl] aminoJ-1-pi'peridínkarboxylátu, 1.1. 132,7 °C /medzi-produkt 27/.
Podobným spôsobom sa pripravia aj:
0 n CH3_CH2“°'C“N / ►-N-C-HN —P Á3 H II S zasadí č. R1 a1=a2-a3=a^ t .t. °C 28 2-furanylmetyl CH=CH-CH=CH - 29 4-F-C6H4CH2 CH=CH-CH=N - 30 4-F-C6H4-CH2 CH=CH-N=CH 166,0 31 4_f_c6„4<:h2 CH=N-CH=CH - 32 2-pyr i d iny lme t y 1 N=CH-CH=CH - 33 H CH=CF-CF=CH - 34 2- ťlienylmetyl ; CH=CH-CH=CH - 35 4-F-C6H4-CH2 CH=CH-C(OCH3)feCH í 36 4-F-C6H4-CH2 CH=C(OCH3)-CH=CH - 37 4-F-C,H.-CH_ i 6 4 2 CH=CH-C(CH3)=CH - 38 cyklohexyl CH=CH-CH=CH - 39 2-thienylmetyl ; N=CH-CH=CH _ í 40 3-furanylmetyl N=CH-CH=CH j 41 5- me ty 1 -2-furány1 -metyl 1 N=CH-CH=CH 43
Príklad 6
Zmes 42,5 dielu etyl-4- Ľ(ŕenylmetyl) smino3-1 -piperidínkarboxylátu, 30 dielov 1-izotiokyanáto-2-nitrobenzénu a 270 dielov tetrahydrofuránu sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa 2,2 '-oxybispropán a v miešaní sa pokračuje cez noc. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje, vysuší a získa sa 48,5 dielu /68,5 %/ etyl-4-[[[(2-nitroŕenyl) aminoj-amino] tioxometyi3(fenylmetyl) aminoj-l -piperidínkarboxylátu, t.t. 140 °C /medziprodukt 42/.
Zmes 48,5 dielu etyl-4-[[[(2-nitrofenyl)amino]amino]-tioxometyi](ŕenylmetyl)aminoj-1-piperidínkarboxylátu s 600 dielov metanolu nasýtená amoniakom sa hydrogenuje pri normálnom tlaku a pri 30 °C na 15 dieloch 10% palaďia na uhlík ako katalyzátora. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje cez Hyflo a filtrát sa odparí, čím sa získa 47 dielov /100 %/ zvyšku, t.j. etyl-4-[[C(2-a®inofe-nyl) amino )amino] tioxometylj (fenylmetyl) amino]-1-piperidínkarboxylátu /medziprodukt 43/·
Príklad 7
I
Zmes 74 dielov 'etyl-4-ľf(2- C(2-furanylmetyl) amino3-3-py-ridinyl^ aminotioxo^metyl] arnino-] -1 -piperidínkarboxylátu, 96 dielov oxidu ortuínatého, 0,1 dielu síry a 800 dielov etanolu sa mieša a varí pod spätným chladičom 3 hodiny. Beakčná zmes sa prefiltruje cez Hýflo a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu a získa sa 52,5 dielu /79 %/ etyl-4- CD-(2-furanylmetyl^-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl}-amino3~1-piperidínkarboxylátu, t.t. 149,2 °c /medziprodukt 44/. 44
Podobným spôsobom ss pripravia aj:
zásada .e. R1 R2 a1=a2-a3=a4 t · t · °C ’ 45 2-furanylmetyl H CH=CH-CH=CH 135,8 46 4-F-C6H4CH2 H CH=CH-CH=N 212,5 47* 4-F-C6H4-CH2 H CH=CH-N=CH - 48* 4-F-C6H4-CH2 H CH=N-CH=CH 168,6 49 2- tienylmetyl H CH=CH-CH=CH 142,7 50 2-pyridinylmetyl H N=CH-CH=CH 141,3 51 H H CH=CF-CF=CH 234.9 t 52 4-F-C H-CH 6 4 2 H CH=CH-C(OCH3)=CH ' 53 4—F-CcH rCH 6 4 2 H CH=C(OCH3)-CH=CH ~~ í 54 H C6«f*2 CH=CH-CH=CH - 55 4-F-C-H^H* i 6 4 2 H CH=CH-C(CH )=CH 3 202f0' 56 cyklohexyl H CH=CH-CH=CH - 57 2- .tienylmetyl H N=CH-CH=CH - 58 3-furánylmet yl H N=CH-CH=CH - 59 5-rmetiyl"2~furanyl- • H N=CH-CH=CH - ★ dihydrochlorid monohydrat/ - 45 -
Príklad 8
Zmes 57,5 dielu e tyl-4'- (1 H-benzimidazol-2-ylamino-1 -pi-peridínkarboxylátu, 33 dielov 2-(chlórmetyl)pyridínhydrochlo ridu, 43 dielov uhličitanu sodného, 0,1 dielu jodidu drasel-s neho a 630 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša a zohrieva pri 70 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí a naleje do vody. * Produkt sa extrahuje 4-metyl-2-pentsnónom. Extrakt sa vysuší prefiltruje a odparí. Zvyšok sa Čistí chromatograíick.y na ko ióne silikagelu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /96 : 4 objem./ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekrystalizuje zo 4-metyl-2-pentanónu a získa sa 30 dielov /40 %/ etyl-4-ΕΓΐ- (2-pyridihyl) metyl] -1 H-benzimidazol-2-yí] aminoj-l -piperidínkar-boxylátu, t.t. 161,5 °C /medziprodukt 60/.
Podobným spôsobom sa pripravia aj:
zásada - 46 - č . R1“* R2 a1=a2-a3=a4 tet. óc 61 3-pyŕidinyl H CH=CH-CH=CH 191,4 62 2-pyrazinyl H CH=CH-CH=CH 178,5- 179.3 63 4-F-C H 6 4 H CH=CF-CF=CH ' | 3.82,3 64 4- tiazolyl H CH=CH-CH=CH 156.2 j 65 4-F-C H 6 4 CH3 CH=CH-CH=CH i 66 3—CH—C_H. 3 6 4 H CH=CH-CH=CH 67 4-F-C H 6 4 C6H5 "CH2 CH=CH-CH=CH i P r í k 1 a á 9
Zmes 50 dielov etyl-4-L C 3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo-[4,5-b^pyridin-2-yl]amino]-1-piperidínkarboxylátu, 50 dielov hydroxidu draselného, 400 dielov 2-propanolu a 20 kvapiek vody sa mieša a zohrieva k varu asi 5 hodín. Reakčná zmes sa odparí a ku zvyšku sa pridá voda. Produkt sa extrahuje dvakrát 4-metyl-2-pentanónom. Spojené extrakty sa vysušia, prefiltruju a odparia. Tuhý zvyšok sa mieša v 1,1 -oxybis-etáne. Produkt sa odfiltruje, vysuší a získa sa 34 dielov /85 %/ .3-(2-ŕuranylraetyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo-[4,5-b3pyridín-2-amínu, t.t. 159,0 °C /medziprodukt 63/.
Podobným sposobom sa pripravia aj: 47
Č. R1 R2 äW_a3=ä4 t .t . °c ' 69 2-furanylmetyl H CH=CH-CH=CH 211,0 70 2- tienylmetyj H CH=CH-CH=CH ” 71 4-F-C .H "CH. 6 4 2 H ch=ch-c(och3)=ch 72* 4-F-C H -CH 6 4 2 ch3 CH=CH-CH=CH 222 j 2 73 4-f-ch-ch 6 4 2 H CH=C(OCH3)-CH=CH - 74 4-F-C6h4-Ch2 H CH=CH-C(CH3)=CH - 75 4-F-C6H4-CH2 C6H5" CH=CH-CH=CH - CH2 76 cy.klohexyl H CH=CH-CH=CH 180, o; 77 2- tienylmetyl , H N=CH-CH=CH í — í i 78 3-furanylmetyl 1 H N=CH-CH=CH 1 79 5' metyl-2-furány 1- H N=CH-CH=CH j metyl ★ : dihydrochlorid monohydrát
I 48 -
Príklad 10
Zmes 3C dielov etyl-4-[[l-L(.2-pyridinyl) metyl]-1H-benz-imidazol-2-yl3amino]-1-piperidínkarboxylátu a 300 dielov 43% roztoku kyseliny bromovodíkovej vo vode sa mieša a zohrieva 3 hodiny pri 80 °C. Beakčná zmes sa odparí a zvyšok sa pre-kryštalizuje z metanolu, pričom sa získa 41 dielov /93,2 %/ K-(4-piperidinyl)-1 - jL(2-pyridinyl) metylj -1 H-benzimidazol-2-amín-trihydrobromidu, t.t. 295,9 °C /medziprodukt 80/.
Podobným spôsobom sa pripravia aj: l-a
Č l-a • H A =A2-A3=A4 zásada alebo SO í; 1.1. °c 81 3-pyridinyl CH=CH-CH=CH 3HBr >260 82 2-pyrazinyl CH=CH-CH=CH 3HBr - 83 4-F-C6H4 CH=CH-CH=N 2HBr + 300f6 84 4-F-C H 6 4 CH=CH-N=CH 2HBr 279,4 85 2-pyridinyl N=CH-CH=CH 3HBr 265,5 86 4'F-C6H4 CH=N-CH=CH 2HBr.H20 291,6 87 4-F-C H 6 4 CH=CF-CF=CH 2HBr 210.6 88 4-'tiazolyl CH=CH-CH=CH 2HBr.H20 223,5 89 3-CH3C6H4 CH=CH-CH=CH 2HBr -
Príklad 11 50 dielov 1 - L(4-f lucrfenyl) metyl] -N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amín-dihycrobromidu sa dá do vody. Voíná zásada sa uvoíní 50¾ roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa varí v 2-propanóne. Produkt sa odfiltruje a vysuší^ čím sa získa 17 dielov /87,5 %/ 1 - C(4-ŕluórfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amínu, t.t. 215,5 °C /me-dziprodukt 90/.
Príklad 12
Zmes 2,1 dielu 3-butén-2-ónu, 9,7 dielu 1 - [(4-fluórfe-nyl)metyl]-N-(4-piperidinyl) -1H-benzimidazol-2-aaiínu a 120 dielov etanolu sa mieša 3 hodiny pri teplote varu pod spSt-' ným chladičom. Reakčná zmes sa odparí. Zvyšok sa čistí chro-matografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlór-metánu a metanolu /95 : 5 objem./ ako elučného činidla. Čis-r té frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi 2-propanónu a 2,2*-oxybispropánu, čím sa získa 5 dielov /42 %/ 4-[4-Uj - r(4-fluórfenyl) metylj-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl)-2-butanónu, t.t. . 131,3 °C /medziprodukt 91/.
Miešaný roztok 47,5 dielu 4-[4-[D-C(4-fluórfenyl) metyl] 1H-benzimidazol-2-yl]amiho]-1-piperidinyl]-2-butanónu a 500 dielov kyseliny octovej sa okyslí roztokm kyseliny bromovo-díkovej v ladovej kyseline octovej. Potom sa pridá po kvap- - 50 - kách 11,8 dielu brómu rozpusteného v kyseline octovej. Po skončení pridávania sa v miešaní pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje a suspen-duje v 2-propanóne. Produkt sa odfitruje, vysuší a získa sa 23 dielov /48,3 %/ 1-bróm-4-[4-í [1-Γ( 4-fluórfenyl) metyl] -1 H-benzimidazol-2-yl] atnino] -1 -piperidinyl] -2-butanón-dihyd-robromidu /medziprodukt 92/.
Príklad 13
Zmes 9 dielov oxiránu, 3,24 dielu 1-(4-fluórfenylmetyl) N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amínu a 400 dielov meta-nolu sa mieša najskôr cez noc pri teplote miestnosti a potom 4 hodiny pri 50 °C. Reakčná zmes sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi tri-chlórmetánu a metanolu nasýteného amoniakom /95 : 5 objem./ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekrystalizuje zo zmesi 4-metyl-2-pentanónu a 2,2/-oxybispropánu, pričom sa získa 15 dielov 4-fl-(4-fluórfenylmetyl)-1 H-benzimidazol-2-ylaminoJ-1-pipe-ridínetanolu, t.t. 138,7 °C /medziprodukt 93/.
Príklad 14
Zmes 11,5 dielu 4-chlórbutánnitrilu, 48,5 dielu 1-(4-fluórfenylmetyl)-N- (4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amín-dihydrobromidu, 30 dielov uhličitanu sodného a 270 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša a zohrieva cez noc pri 70 °C. - 51
Eeakčná zmes sa potom naleje do vody a produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštslizuje dvakrát zo zmesi 4-metyl-2-penta-nonu a 2,2 ‘’-oxybispropánu, pričom sa získa 2,2 dielu /80 %/ 4-L β- C(4-fluórfenyl)metylJ-1H-benzimidazol-2-yl3 aminoj-l-piperidínbutánnitrilu, t.t. 130,5 °C /medziprodukt 94/.
Podobným spôsobom sa pripravia aj:
nc-ch2~ /~v \_/ H
Č. zásada t .t. °c —N=CH-CH=CH— 96 (2-pyridinyl) metyl -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=N--CH=CH-CH=CH--N=CH-CH=CH--N=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH- 97* 4-F-CH -CH 6 4 2 98 (2-furány1) Φ6 ty 1 99 (2-pyridinyl) metyl 100 (2-furanyl) metyl ιοί (2-tienyl) metyl 102 ο6η5<:η2. 103 4-F-C-H.-CH_ 6 4 2 104 4-F-C6H4-CH2los ŕenyl 106 3-CH_C.H rCH„ O O H . 2 -CH=CH-C(0CH3)aGH -ch=c(och3)-chäCh -CH=CH-CH=CH-—CH=CH-CH—CH- 183.7 152,6 173,9 194.4 170 j 0 157.0 191,7. 180.4 174.8222.0 I. hemihydrát. - 52
Podobným sposobom sa pripraví aj: 4- rtl-(2-furanylmetyl )-1H-benzimidazo.l-2-yl[] aminoj-1-pipe-ridínbutánnitril /medziprodukt 107/·
Príklad 15 K miešanej zmesi 2,5 dielu hydridu lítno-hlinitého a 225 dielov tetrahydrofuránu sa v atmosfére dusíka pridá po kvapkách roztok 13 dielov 4-CD-(2-tienylmetyl)-1 K-benzimi-dazol-2-ylJaminoJ-1-piperidínacetonitrilu v tetrahydrofuráne. Po skončení pridávania sa pokračuje v miešaní 3 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí v kúpeli s íadom a rozloží sa postupným pridávaním 2.5 dielu vody, 7,5 dielu 15% roztoku hydroxidu sodného a 7.5 dielu vody. Celá reakčná zmes sa prefiltruje cez Hyflo a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu a získa sa 9,5 dielu /72 %/ N- [1 -(2-aminoetyl)-4-oiperidinyl] 1 -(2-tienylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amínu, 1.1. 137,1 °C /medziprodukt 108/.
Príklad 16
Zmes 12 dielov 4-ED“C(4-fluórfenyl)metyl3-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-yl]äminoj-1-piperidínacetonitrilu a 200 dielov metanolu nasýteného amoniakom sa hydrogenuje pri nor málnom tlaku a pri teplote miestnosti s 2 dielmi Raneyho - 53 - niklu ako katalyzátora. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z ecetonitrilu a získa sa 10 die lov /78 %/ N-[i-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl3-1 -[(4-fluórfe nyl) metylJ-lH-imidazo[’4,5-b]pyridín-2-amínmonohydrátu> 1.1 116,9 °C /medziprodukt 109/·
Použitím rovnakého, postupu za použitia ekvivalentných množstiev východiskových látok sa tiež pripravia: A* 2 ry ^N-4? zásada č * n R1 -a1=a2-a3=a4- t .t °c » 110 4 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-CH=CH- - 111 2 4-F-C6H4-ch2 -N=CH-CH=CH- 17«, Í45, 163 j 151/ 182, 5 112 2 (2-pyridinylXnetyl —CH=CH-CH=CH- 1 113 2 (2-furanyl) mety.1 -CH=CH-CH=CH- o' 114 2 (2-pyridinyl) metyJL -N=CH-CH=CH- l| 115* 2 (2-furanyl) Ulétyl -N=CH-CH=CH- o1 116 2 C6H5CH2 -CH=CH-CH=CH- 131, 6j 117 2 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-C(OCH3)=CH- - 1 118" 2 4-F-C6H4-cH2 -CH=Č(ÔCH3)-CH=CH- —— ‘ 119 2 C6H5 -CH=CH-CH=CH- - 120 2 3-CH3C6H4CH2 -CH=CH-CH=CH- - 121 4 (2-furanyl) metyl- -CH=CH-CH=CH- - * · • (E) -2-buten^ioá*t (1:3) / ’ monohydratv 54 -
Príklad 17
Zmes 12 dielov N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinylJ-l-r(4-fluórfenyl) metyll-5-metoxy-1H-benzimidszol-2-amínu a 150 dielov 48¾ roztoku kyseliny bromovodíkove j vo vode sa mieša a zohrieva 48 hodín pri 80 °C. Reakčná zmes so odparí a odparok sa suspenduje v 2-propanole. Produkt sa odfiltruje a vysuší a získa sa 18,5 dielu /95,7 %/ 2- TD -(2-aminoetyl) - 4- piperidinyl] arnino] -1 - C(4-ŕluórfenyl) oietyl]-1H-benzimidazol- 5- ol~trihydrobromid~monohydrátu, t.t. +250 °C /medziprodukt 122/.
Príklad 18 K miešanej a chladenej /-10 °C/ zmesi 12,6 dielu sírouhlíka, 5,2 dielu N,K*-metántetraylbis[cyklohexánamínu]a 45 dielov tetrahydrofuránu sa prikvapká roztok 8,5 dielu N-£1 -(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(2-furanylmetyl)-1H-benzimi-dazol-2-amínu v 45 dieloch tetrahydrofuránu. Po skončení prikvapkávania sa v miešaní pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa čistí chroma-tograficky na kolóne silikagélu za použitia trichlórmetánu ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu a získa sa 6,7 dielu 1 -ŕ2-furanylmetyl) -N-[1-Č2-izotiokyanáto- etyl) -4-piperidinylj-1H-benzimidazol-2-amínu /medziprodukt 123/. - 55 -
Podobným spôsobom sa pripravia aj:
zásada v C-. m R1 124 2 4-F-c6H4CH2 -CH=CH-CH=N- 125 2 (2-pyridinyl) metyl -N=CH-CH=CH- 126 2 4-F-C H rCH_ 6 4 2 -N=CH-CH=CH- 127 2 (2-pyridinyl) metyl.. -CH=CH-CH=CH- 128 2 C6H5 -CH=CH-CH=CH- 129 2 (2-tienyl) metyl -CH=CH-CH=CH- 130 2 4-f-c6h4-ch2 -CH=CH-CH=CH- 131 3 . 4-f-c6h4-ch2 -CH=CH-CH=CH- 132 2 (2-furanyl) metyl -N=CH-CH=CH-
Príklad 1 9
Zmes 5,4 -dielu 3,4-pyridíndiamínu, 16 dielov 1-(2-fu-ranylmetyl)-N-[l -(2-izotiokyanátoetyl) -4-piperidinyl] -1H-benzimidazol-2-amínu a 135 dielov tetrahydrofuránu sa mieša a zohrieva cez noc pod spätným chladičom k varu. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatograŕicky - 56 - na kolone siliksgélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes trichlormetánu a metanolu nasýtená amoniakom /95 : 5 objemovo/. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí Získa sa 18 dielov /87 %/ N-(4-amino-3-pyridinyl) -Ν*’-[2-[4- CD -(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl] sminoj -1 -piperidi-nyl] etyl] tiomočoviny /medziprodukt 133/.
Použitím rovnakého postupu a za použitia ekvivalentných množstiev príslušných východiskových zlúčenín sa pripravia aj:
Č. Ľ n R2 1 R -aW-aW1- -c 134 4-amino-3-pyridinyl 2 H -CH=CH-CH=CH-- 135 3-amino-2-pyridinyl 2 H 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-CH=CH-- 136 4-amino-3-pyridinyl 2 H 4-F-C H *CH ' 6 4 2 -CH=CH-CH=N- - 137 4-amino-3-pyridinyl 2 H 2-pyridinyi metyl -N=CH-CH==CH- - 138 4-amino-3-pyridiny1 2 H 4-F-CH -CH 6 4 2 -N=CH-CH=CH- - 139 4-amino-3-pyridinyl 2 H 2-pyridinyl metyl -CH=CH-CH=CH-- 140 4-amino-3-pyridinyl 2 H C6H5 -CH=CH-CH=CH-- 141 4-amino-3-pyridinyl 2 H 2-tierylmety:l -CH=CH-CH=CH-- 142 5-amino-4-pyrimi- 2 H 4-f-c6h4-ch2 -CH=CH-CH=CH-- dinyl 143 4-amino-3-pyridinyl 4 H 4-f-c6h4ch2 -CH=CH-CH=CH-- 144 4-amino-3-pyridinyl 3 H 4-F-C6H4CH2 -CH=CH-CH=CH-- 145 4-amino-3-pyridinyl 2 H 2-furanyl metyl -N=CH-CH=CH- - 146 4-( metylamino)- 2 H ·. 4-F-C6H4CH2 -CH=CH-CH=CH-- 3-pyridinyl 147 (4-F-C6H4CH2> 2 H 4-F-C6H4CH2 -CH=CH-CH=CH-- amino-3-pyridinyl 148* 4-am±no-3-pyridinyl 2 CH3 -CH=CH-CH=CH- 128 * ; monohydr^t / - 57
Príklad 20
Zmes 120 dielov metanolu nasýteného amoniakom a 4,1 dielu 1 -( 4-fluórf enylmetyl)-N- jj -(2-izotiokyanátoetyl) -4-pipe-ridinyl]-1 H-benzimidazq_l-2-amínu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa čistí chromatograŕicky na kolóne silikagélu, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 objemovo/ nasýtená amoniakom. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sá suspenduje v 1,1'-oxybisetá-ne. Produkt sa odfiltruje a prekryštalizuje z acetonitrilu, pričom sa získa 1,1 dielu /26 %/ Ν-[2-£4-Γ[ΐ- f (4-fluórf enyl)-metyl3-1 H-benzimidazol-3-ylJ aminoj-1 -pyridinyl] etyljtioraočo-viny, 1.1. 186,1 °G /medziprodukt 149/·
Príklad 21
Zmes 3,4 dielu 6-chlór-3-nitro-2-pyridínamínu, 7,4 dielu N-D -( 2-aminoetyl) -4-piperidinyl] -1 - [(4-fluórfenyl) metylj-1H-benzimidazol-2-amínu a 10 dielov 1-metyl-2-pyrolidinónu sa mieša a zohrieva 2 hodiny na 150 °C. Reakčná zmes sa ochladí a spracuje metanolom nasýteným amoniakom. Celá reakčná zmes sa odparí a ku zvyšku sa pridá voda. Produkt sa trikrát extrahuje 4-metyl-2-pentanónom. Spojené extrakty sa vysušia, prefiltrujú a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvy- - 58 - šok sa prekryštalizuje zo 4-metyl-2-pentanónu, pričom sa získa 5 dielov /50 %/ N6-[2-[4-C[l-[(4-fluórfenyl)oietyl]-1H-benzimidazol-2-yl] amino] -1 -piperidinyl] etyl^J -3-nitro-2,6-Py ridíndiamínu, 1.1. 205,7 °C /medziprodukt 150/.
Bovnakým postupom za použitia ekvivalentných množstiev príslušných východiskových látok sa dajú pripravií aj: 1 - í(4-ŕluorfenyl) metyl^-N- L1 -L2-£(2-nitrofenyl) aminojetyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amín, 1.1. 190,2 °C /medzi-produkt 151/ s 6-chlór-N^- [2-[4-[C1 - t(4-í’luórfenyl) metyl} -1 H-benzimidazol-2-yi} amino]-1 -piperidinylj etyl] -4,5-pyridíndiamín, 1.1. 216,7 °C /medziprodukt 152/. P r í k'i a d 2. 2 K miešanej zmesi S,16 dielu kyseliny 2-amino-r5~ (me-tyltio)benzoovej a 100 dielov 1,4-dioxanu sa pomaly prikvap-ká 9,8 dielu trichlórmetylesteru kyseliny chlóruhličitej. Po skončení prikvapkávania sa v miešaní pokračuje ešte·2 hodiny. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje e vysuší a získa sa 8 dielov /76 %/ 6-(metyltio)-2H-3,1 -benzoxazín-2,4-(lH )-diónu, 1.1. 219,4 °C /medziprodukt 153/., - 59 -
Pri Vlád 2 3
Zmes 10 dielov N^-£2-['4-LIý “C(4-fluórfenyl)mety]3-IH-benz-imidazol-2-ylamino]-1 -piperidinyl] etyl] -3-nitro-2,6-pyridínd£-amínu, 3 dielov A% roztoku tiofénu v metanole a 400 dielov metanolu nasýteného amoniakom sa hydrogenuje pri normálnom tlaku a pri teplote miestnosti so 4 dielmi 10¾ paládia na uhlí ako katalyzátora. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, pričom sa ako zvyšok získa S dielov /94 %/ N^-£2-[4-[[1 -C(4-fluor-fenyl) metyl]-1 H-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinyl] etyl] -2,3,6-pyridíntriacnínu /medziprodukt 154/.
Podobným spôsobom sa pripraví aj: K- [2- [4-£[1 - L(4-fluorfenyl) metyl] -1 H-benzimidazol-2-yl] -amino] -1-piperidinyl] etyl] -1 , 2-benzéndiamín /medziprodukt 155/.
Príklad 24
Zmes 4,4 dielu N-(5-bróm-1 ,3,4-tiadiazol-2-yl)acetamidu, 7,3 dielu N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluórfe-nyl) metyl]-1H-benzimidazol-2-amínu, 3,18 dielu uhličitanu sodného a 135 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša cez noc pri 80 až 90 °. Reakčná zmes sa odparí. Zvyšok ša Čistí na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /90 : 10 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcie - 60 - sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštali-zuje zo zmesi acetonitrilu a 2,2/-oxybispropánu, pričom.sa získa 1,7 dielu N-[2-[4-TD-£(4--fluórŕenyl)metylJ.-iH-benzimi-dazol-2-ýl]aaino3-1 -piperidinyl] etyíjformamidu, 1.1. 153,2 °C /oedziprodukt 156/.
Príklad 25 K miešanej a teplej /50 °C/ zmesi 4,1 dielu 2K-3,1 -benzoxazín-2,4(’1 H)-diónu a 31,5 dielu N,N-dimetylformamidu sa pri 50 °C prikvapká roztok 9,4 dielu N-[l-(2-aminoetyl)~ 4-piperidinyl]-1 - [(4-ŕluórŕenyl jmetyl] -1H-benzimidazol-2-amír.u v 31 ,5 dieloch Ν,Ν-dimetylformamidu. Po skončení pri-kvapkávania sa v .miešaní ešte pokračuje 3 hodiny pri 50 °c. Potom sa pridá voda a produkt sa extrahuje 4-metyl-2~penta-nónom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu a získa sa 9,8 dielu /80 %/ 2-amino-N-L2-[4- t ^ - t(4-?luórfenyl)metyl]-1H-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinyl]etyl]benzamidu, 1.1. 1T1,7 °C /me-dziprodukt 157/.
Podobným spôsobom sa pripravia aj: 2- (etyleminoj -N- [2- [4- [[1 -£4- (fluórfenyl) metylj -IH-benzimi-dazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl] benzénamid, 1.1. 139,8 °C /medziprodukt 158/, M- [2- [4-C[l - [(4-í‘luórfenyl)metyl] -lK-benzimidazol-2-yl] ami-no"] -1 -piperidinyl] etyl] -2-(metylamino) benzamid monohydrát, t.t. 147,8 °C /medziprodukt 159/,
2-amino-N-£2-[4- [ [1 -(2-furanylmetyl) .-1 H-benzimidazol-2-yl] -amino]-1-pipeŕidinyl] etyl] benzamid, 1.1. 167,3 °C /rnedzi-prodakt 160/, N-[2-[4-[[1 -(2-furanylmetyl) -1 H-benzimidazol-2-yl]amino]- 1- pipeŕidinyl] etyl] -2-(metylamino) benzamid monohydrét, 1.1. 133,0 °C /medziprodukt 161/, 2- smino-N-[4-[4-CD -(2-furanylmetyl)-lK-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-pipeŕidinyl] butyl] benzamid, 1.1. 151,0 °C /medzi-produkt 162/, 2-amino-N-[4-[4-LÍľl -L(.4-fluorfenyl) setyl] -1H-benzimidazol-2-yí] amino]-1 -pipridinyl] butyl] benzamid, 1.1. 186,7 °C /me-dziprodukt 163/ a 2-amino-N-[2-[4-C[l-Γ(4-fluórfenyl) metyl] -1 H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-pipeŕidinyl] etyl] -5-{metyltio) benzamid, 1.1. 184,6 °C /medziprodukt 164/.
Príklad 26
Zmes 1,5 dielu 6-chlór-N^-[2-[4-TD~C(4-fluórfenyl]-metyl] -1 K-benzimidazol-2-yl] aminó]-1 -piperidinyljetyl] -4,5-pyrimidíndiamínu, 3 dielov 4% roztoku tiofénu v etanole, 1 diel octanu draselného a 120 dielov metanolu sa hydrogenu-je pri normálnom tlaku a pri teplote miestnosti s 1 dielom 10% paládia na uhlí ,.ako katalyzátora. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát - 62 - sa odparí. Tuhý zvyšok ss vyberie do vody. Roztok sa spracuje amoniakom. Produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, preŕiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi 4-metyl-2-pentanonu a získa sa 1 diel /72,4 %/ N^-[2-[4-U[l-£ (4-íluorí'enyl) metyl]-1 K-benzimi-dazol-2-yl] amino’J -1 -piperidinyl] etyl-4, 5-pyrimidíndiamínu, 1.1 207,7 °C /tnedziprodukt 165/.
Príklad 27
Zmes 30 dielov 4-*hydroxy-2-mer]'spto-6-metyl-5-pyrinidín-etanolu, 25 dielov uhličitanu draselného, 270 dielov N,N-di-metylacetamidu a 75 dielov vody sa mieša pri teplote miestnosti s potom sa naraz pridá 36 dielov 1,3-dibrómpropánu, Λ pričom teplota vystúpi na 50 C. Celá reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a ku zvyšku sa pridá voda. Pevný produkt sa premyje vodou, vysuší vo vákuu pri 100 °C a získa sa 21 dielov /58 %/ 3,4-di-hydro-7-(2-h.ydroxyet.yl) -8-metyl-2H,6H-pyrimido .£2,1 —b^Q ,3] -tiazin-6-onu, t.t. 155 °C /medziprodukt 166/.
Podobne sa pripraví aj: 2,3-dihydro-6-(2-hydroxyetyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3,2-aJpy-rimidin-5-ón, t.t. 143,7 °C /medziprodukt 167/.
Príklad 28
Zmes 20 dielov 3,4-dihydro-7-(2-hydroxyetyl)-8-metyl-2H,6H-pyrimido [2,1-b][r,3ltiazin-6-énu, 50 dielov kyseliny - 63 octovej a .ISO dielov 67% roztoku kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej sa. mieša, a zohrieva k varu pod spätným chladičom. V miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a pevný zvyšok sa rozcnelí v 2-propanóne. Produkt sa odfiltruje, vysuší a získa sa 24 dielov /100 %/ 7-(2-brómetyl)-3,4-dihycro-8-aietyl-2H,6H-py-rimidoL2,1 ,3]tiazin-6-ón-monohydrobromidu, 1.1. 215 °C /medziprodukt 153/.
Podobne sa pripraví aj: 6-(2-brómetyl)-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolot3,2-a]pyrimi^: din-5-ón-monohydrobromid, t.t. 237,2 °C /medziprodukt 169/. o ✓
Príklad
Zmes 27 dielov etyl-2-E(etoxykarbonyl) metylamino]benzo-átu, 16 dielov 2-aminoetanolu a 90 dielov dimetylbenzénu sa mieša a zohrieva k varu cez noc pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí, vyzrážaný produkt sa odfiltruje a pre-kryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa 4,5 dielu /20 %/ 3-(2-hydroxyetyl)-1-metyl-2,4-(1 K,3H)chinazolinäiónu /medziprodukt 170/.
Zmes 4,5 dielu 3-(2-hydroxyetyl) -1 -metyl-2,4(1 H,3H)-chinazolindiónu, 8 dielov tionylchloridu a 75 dielov tri-chlórmetánu sa mieša a zohrieva 5 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčné zmes sa odparí a ako zvjršok sa získa 4,5 dielov /95 %/ 3-(2-chlóretyl)-1-metyl-2,4( 1 H,3H)chinazolin-dionu /medziprodukt 171/· - 64 P r í -k 1 a d 3 0
Zmes 50 dielov 2-tiazolamínu, 76 dielov 3-acetyl-4,5-dihydro-2('3K)-furanónu, 1,2 dielu koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 270 dielov metyľoenzénu sa mieša, s zohrieva 2 hodiny pri vare za použitia odlučovača vody. Reakčná zmes sa potom ochladí a pridá sa 340 dielov fosforylchloridu pri teplote medzi 20 a 30 °C. Celá zmes sa potom pomaly zohrieva na 100 až 110 °C s v miešaní sa pri tejto teplote pokračuje 2 hodiny. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa naleje na zmes drveného íadu a hydroxidu amónneho. Produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Sxtrakt sa vysuší, preŕiltruje a odparí. Zvyšok sa čistí chromatograíicky na kolóne silikagé-lu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné Činidlo sa odparí. Zvyšok ss prekryštalizuje zo zmesi 2-pro-panolu a 1,1 /-oxybisetánu, pričom sa získa 36 dielov 6— (2— chlóretyl)-t-metyl-oH-tiazoloQ,2-a]pyrimidin-5-ónu /medzi-produkt 172/.
Príklad 31
Zmes 4,76 dielu 6-chlor-N -metyl-4,5-pyridíndiamínu, 26,6 dielu 1,1,1,-trietoxyetánu a 30 dielov acetanhydridu sa mieša a zohrieva 3 hodiny k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi hexónu a metylbenzénu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom se získa 5,3 dielu /96,3 %/ 6-chlór-S,9-dimetyl-9H-pu-rínu /medziprodukt 173/. '-· - 65 -
Príklad 32
Zmes 4,76 dielu 6-chlór-N4-metyl-4,5-pyrimidíndiamínu a 7,2 dielu močoviny sa mieša a zohrieva 1 hodinu pri 180 °Ck Po ochladení sa zvyšok suspenduje vo vode. Produkt sa odfiltruje, vysuší sa získa sa 3,3 dielu /60 %/ 6-chlor-9-metyl-9H-purín-8-olu /medziprodukt 174/.
Príklad 33
Zmes 9,5 dielu 3-(2-chlóretyl)-2,6-dimetyl-4H-pyrido-[1 ,2-a3pyrimidin-4-ónu, 160 dielov.metanolu a 40 dielov 2-propanolu nasýtená chlorovodíkom sa h.ydrogenuje pri normálnom tlaku a pri teplote miestnosti s 2 dielmi 1G% paládia na uhlí ako katalyzátora. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje cez Kyflo a filtrát sa odparí, čím sa získa 9,5 dielu /86 %/ 3-(2-chlóretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2,6-dimetyl-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-ón-mono-hydrochloridu /medziprodukt 175/.
Podobne sa pripraví aj: 3-(2-chloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2,6,8-trimetyl-4H-pyri-do[1 ,2-a3pyrimidin-4-ón-monohydrochlorid /medziprodukt 176/, 3-(2-chloretyl) -6,7,8,9-tetrahydro-2,7-dimetyl-4H-pyrido-[1 ,2-a3pyrimidin-4-ón-monohydrochlorid /medziprodukt 177/. - 66 B. Príprava konečných zlúčenín
Príklad 34
Zmes 5,52 dielu 6-(2-brómetyl)-3,7-dimetyl-5H-tiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-ón-monohydrobroaidu, 7,3 dielu 1 — Γ (4-— fluórfenyl)metyl] -N-(4-piperidinyl) -lH-benzimidazol-2-amín-dihydrobromidu, 6,4 dielu uhličitanu sodného a 135 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša a zohráva cez noc pri 70 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody. Produkt sa extrahuje tri-chlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa Čistí chromatograŕiou na kolóne siliksgélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /94 : 6 objemovo/, nasýtenej amoniakom ako elučného Činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z ace-tonitrilu a získa sa 5 dielov /62,8 %/ 6-L2-[4~tC 1 -í(4—fluór-fenyl) metylJ-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl] etyl] -3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidln-5”ónu, t.t. 141,0 °C /zlúčenina 1/.
Rovnakým spôsobom sa za použitia ekvivalentných množ-' stiev príslušných východiskových zlúčenín pripravia aj:
zlúče- Het nina č.
. 1 h 2
=A
zásada alebo sol
t .t. °C 2 N- 4-ľ-C6H4-CH2- -CH-CH-CH-CH- ! ^0 222.,61 3
4-F-C.H.-CH. 6 4 2 -CH-CH-CH-CH- zásada 190,7 4
O 4-F-C,H,-CH,- -CH-CH-CH-CH-6 4 2 3HC1. 2H20 237,,3
I 5
2-furanyl metyl -N-CH-CH-CH- zásada 108,1
202,4 99,7 zlúčenina č
Het
R1 A1=A^-A3=A4 zásada t,t. alebo °C soí .
A-F-C.H -CH - -CH-CH-CH-CH- 'zásada 222,7 O 4 L 2-furány1- -CH-CH-CH-CH- i Ho0metyl 129,1
2- me
-N-CH-CH-CH- zásada 127,4
\ 2-furanyi- -ch=ch-ch=ch-: zásada 258,0 metyl. /
4-F-C H -CH'-6 4 2 -N=CH-CH=CH- 2HC1 h2o i t 196,1 12 69 zlúče Het T,1 X1. ä1=A2-A3=A+ zásada t.t. nina alebo on č. sol 0 13
CTI 2-furanyl-metyl -ch=ch-ch=ch- zásada 107,4 14
2-furanyl-metyl -n=ch-ch=ch- zásada 161,2 15
4-F-CH-CH.- -CH=CH-CH=CH-6 4 2 3HC1 ??9 1 2HO 229 16
4-F-C H -CH - -N=CH-CH=CH- : 3HC1 23973 6 4 2 ŕ · 17 ώςτ - -CH=CH-CH=CH“ í zásada 241,1 70 70 t .t zlúče- Het R** A^=A^~A~>=A^ zásada nina alebo č. soí » 18 19 S N CH Nŕ^ iT 3
-N
O 2-furány1- -CH=CH-CH=CH- \ metyl zásada 224,5
4- tiazolyl- -CH=CH-CH=CH- metyl zásada 167,1
2-furanyl- metyl
-N=CH-CH=CH zásada 221 ,0 21 .N CH, ^ V V 3 C1
O 2-furanyl- metyl -n=ch-ch=ch- Zásada 219,7 - 71
Príklad 3 5
Zmes 3,34 diela 3-( 2-chlóretyl) -2-metyl-4H-pyrido [1 , 2-aj pyrimidin-4-ónu, 6 dielov 3-(4-fluórfenylmetyl) -N-(4-piperidi nyl)-3K-imidazo .C4,5-b3pyridín-2-amín-dihydŕochloridu, 4,8 dielu uhličitanu sodného, 0,1 dielu jodidu draselného a 135 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša a zohrieva cez noc pri 70 °C.^Reakčná zmes sa naleje do vody. Produkt sa extrahuje trichlormetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí.
Zvyšok sa čistí chromatograficky na kolóne silikagélu za použitia trichlórmetánu a metanolu nasýteného amoniakom /96: 4 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z aceto-nitrilu, pričom sa získajú 4 diely /60 %/ 3-Ĺ2-£4-C[3-[(4-fluórfenyl)netyl3 -3-imidazo [4,5-b^p.yridin-2-yl3amino] -1 -pipe-ridinyl] etyl] -2-metyl-4H-pyrido£l ,2-a^pyrimidin-4-on-dihyd-rochloridu, t.t. 195,7 °C /zlúčenina 22/.
Podobným spôsobom sa pripravia aj:
- 72 - zlúče- L E A =A2-A^=a/ zásada t.t* nina alebo
č. SOI 23
N(CH2)2 4-F-C6H4-CH2 - -CH=CH-CH=CH- 2HC1 h2° 226;9 24
K fCH 1 2-furanyl-N(CV2 metyl -CH=CH-CH=CH- zásada 238,4 25
H y N(ch2)2 4“F"C6H4_CH2 -N=CH-CH=CH- H20 251/6i 26
(CH ) 2-furanyl-22 metyl -N=CH-CH=CH- zásada 231,7
H. (CH2}2 4-P‘C6H4“CH2' -ch=ch-ch=ch- zásada 115,1 27 - 73 - 73 zlúče- L nina v C.
E1 A1=A2-A^=A^ zásada t.t.
alebo . on soí C 2-f urány 1- -N=CH-CH=CH- zásada 186.4 tne tyl 1 i 4-F-C.H.-CH_ 6 4 2 -ch=ch-ch=ch- zásada i 245^3
CH. 31 oyu,,, o 2-f urány 1-. -CH=CH-CH=CH- zásada 250.7 metyl ' 2-furanyl- metyl -ch=ch-ch=ch- zásada 103,6
2-f urány 1- -N=CH-CH=CH- Zj$SacJa 234,0: metyl 32 -T 74 zlúče- ;Ii nina č. fJ A^= A^~A^=A^ zásada 1.1, alebo on soí c 33 34
2HC1 4-ľ-C H -CH " -CH=CH-CH-CH- 6 4 2 **2 20 i: 2-furanyl- -CH=CH-CH=CH- zásada 217)4! metyl 35
2-furány1- metyl -n=ch-ch=ch-zásada 195.0 / 36
H 4-F-C K-CH - -N=CH-CH=CH- 2HC1 291,2 6 4 2 ? 37 nrr^^Y»(CH2,3 4-F-C6H^CH2~ -k=ch-ch=ch- h2o 235 ^ - 75 - 75 zlúče nina č. 38 CľXs i 1-Nv^(CH2)2 e"*· =A^-A^=A^ zásada. 1.1. alebo on
sol C 4-F-C H-CH - -N=CH-CH=CH- 2HC1 6 4 2 259?6
2-furány1metyl -CH=CH-CH=CH- zásada 192;0
4-F-C H -CH - -CH=CH-CH=CH-zásada 234.8' 6 4 2 ' ‘ 4-F-C6H4-CH2 CH=CH-CH=CH“ zásada 196,6;
2-f urány 1- -N=CH-CH=CH- Z'ásada 195.31
metyl I - 76 -
zlúče- L R1 A1=A2-A3=A4 zásada t.t, nina alebo o,, £. sol L - 76 - »
2HBr 4-F-C6H4-CH2- -N=CH-CH=CH- h^q 1 246^ 6
44 3HC1 οιη o 1 2-furanyl- -CH=CH-CH-CH- O I 1 metyl 2 j 45
4-F-CH -O! 6 4 2 CH=CH-CH=CH- 3HC1 2H20 223^2 46
4“F"C6H4~CH2" -n=CH-CH=CH- Zásada 204^
2-furanyl metyl n=ch-ch=ch- Zásada 177 8' j 77 -zlúče- Lnina
R ο<
=A^-A^=A^ zásada t.t, alebo onsol C 48
Cf T <CH2>2 2-furány 1- -N=CH-CH=CH- Zásada 153^8metyl - 49
4-F-CcH.-CH - -CH=CH-CH=CH- zásada i®7/1 6 4 ^
4-F-C H -CH 6 4 2 -CH=CH-C=CH- zásada 168j7;
CH 3
3-pyridinyl"metyl ,Ch=ch-cH=ch- zásada 205,1]
2-1 ienyl metyl j •ch=ch-ch=ch- zásada 219t4j 52 - 78 - zlúče- . L R ... A =A2-A^=A^ zásada 1.1, nina alebo oc č. sol 53
4-f-c6h .-CH, ch=ch-n=ch- zásada 222,3 54
2-furanyl- -N=CH-CH=CH- zásade 175,6mety! ,1 CH, 55 l^v2; 2-pyridinyl- -N=CH-CH=CH- za sad a 207,3metyl
2-pyridinyl- .-CH=CH-CH=CH- zásada 193,3 metyl | 2-pyridinyl- -CH=CH-CH=CH- zásada 193.8 metyl ' - 79' -zlúče- Lninač.
A^ zásada 1.1,alebo o0 SOI / 58
CH ) 2 2 2-furanyl- -N=CH-CH=CH- zásada 208,4metyl / 59 CH. Νν/-(ΟΗ \ M 2 2 I o 2-tienyl- -ch=ch-ch=ch- zásada 214,o metyl /
4-F-C H -CH - -CH=CH-N=CH- zásada 230,5 6 4 2 61
4-F-C6H
_n=ch-ch=ch- Zásada 166, o 1 ί 62
:CH2)2 4-tiaždlyl- -ch=ch-ch=ch- zásada i58#e zlúče- L nina č.
64
A^ =Ä^~Ä~>=A^ zásada 1.1 alebo on sol C 2-furány 1 -n=ch-ch=ch- zásada 86i2 metyl 4-tiazolyl- -ch=ch-ch=ch- zásada 239.5 metyl 65
3-pyridinyl- -CH=CH-CH=CH- zásada Z35;1!metyl
2-pyridinyl- -CH=CH-CH=CH- zásada 238.8 . metyl
2-pyridinyl- -N=CH-CH=CH- zásada 240.2 metyl ' - 81
Príklad 36
Zmes 3,15 dielu 3-(2-chlóretyl) -2-metyl-4H-pyrido [l ,2-a] pyrimidin-4-ónu, 8,26 dieluN-(4-piperidinyl')-1-C2-pyrazi-nylmet.yl')-1H-benzimidszol-2-amín-trihy-.'lrobromidu, 6,4 dielu uhličitanu sodného, C,1 dielu jodidu draselného a 90 dielov Ν,Ν-dimetylacetamidu sa mieša a zohrieva cez noc pri 80 °C, Reakčná zmes sa naleje do vody. Produkt sa extrahuje tri-chlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa Čistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu nasýteného amoniakom /96 : 4 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné Činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekrystalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje, vysuší, pričom sa získa 5 dielov /67,4 %/ 2-metyl-3-[2-[4-CLl -(.2-pyrazínylme-’ tyl)-!H-benzimidazol-2-yl3amino’]-1 -piperidinyl] etyl"]-4H-py-rido’L! ,2-a3pyrimidin-4-ónu, 1.1. 204,4 °C /zlúčenina. 68/.
Podobným spôsobom sa pripravia aj:
82 - zlúče- L nina vc. E1 A1=A2-A3=A4 zásada alebo t .ti soí o
C 69 -CH3 (Ch2)2 4-ci-c6h4-ch2—ch=ch-ch=ch-zásada 208.0 f i
71
(ch2)2 4-f.c h -ch - -ch=cf-cf=ch- zásada 132,3. S 4 2 ch3-ch2
-CH=CH-CH=CH 2HC1 1/2H20 225; 9
H -ch=ch-ch=ch- zásada
I ! 238^5
cyklohexyl -CH=CH-CH=CH- zásada 155^2
- 83 - B * zlúče- L ninaČ.
E A^-A^A4 zásada alebo t .Ι soí ο
C 74 \>n^nVí:h3
kA
Or <CH2>2 2-furanyl- -N=CH-CH=CH- H O metyl 2 153 j3
2-furanyl--:metyl -n=ch-ch=ch- zásada 175^8 j í 76
2-furanyl- -N=CH-CH=CH- H20metyl .i 218 ^ 3.
zásada 192.8 í 78 - 84 - - 84 - zlúče nina v C. E'
A^ -A2-A^=A^ zásada ť.t. alebo on
soí C 3 HC1 4-f-c6h4-ch2- -ch=n-ch-ch- 2 H^0 251.6 t
2-tienyl mety! I -CH=CH-CH=CH- zásada 243,41 81
CH, (ch2) 2 2-tienyl- -n=ch-ch=ch- 'zásada -metyl 82
-n=ch-ch=ch- zásada _ i 3-f urány 1- -n=CH-CH=CH- zásada metyl 5-.metyl“ 2-furány1- metyl 2-tlenyl« -n=ch-ch=ch- zásada -: metyl zlúče nina č.
fJ A^ =A^~A^=A^ zásada 1.1. alebo on soi C
3-furanyl-metyl 5-metyl- 2-furanyl- metyl -n=ch-ch=ch- zásada -n=ch-ch=ch- zásada
2-tienyl- inetyl -n=ch-ch=ch- zásada
3-furanyl-metyl -n=ch-ch=ch- zásada
—j 5-metylšfe^r1· -n=ch-ch=ch- zásada
Rovnakým sposobom sa pripravia aj: 3-^2-^4-C ti -£(4-fluorfenyl) metyl] -1 K-benzimidazol-2-yl] (fény l^e tyl) smino]-1-piperidinyl]etyl]-c,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido (j ,2-s]pyrimidín-4-ón, (E)-2-buténdioát /1 : 1 t.t. 186,4 °C /zlúčenina 50/, 3-£2-f4-CCl -C (4-fluórfenyl) metyl] -1K-benzimidszol-2-yl] -metylamino] -1 -piperidinyl] etyl] -2-metyl-4H-pyrido £1 ,2-a]-pyrimidin-4-ón trihydrochlorid, t.t 244,7 °C /zlúčenina 91/ a cis-3-[2- L4- [[1 -C(4-L,luórfenyl)aetyl]-1 H-benzimidazol-2-yl] -amino] -3-met.yl-1 -piperidinyl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido D , 2-a]-pyrimidin-4-όη, 1.1. 150,6 °C /zlúčenina 92/.
Príklad 37
Zmes 2 dielov 6-chlór-9H-purín-9-etenolu, 3,7 dielu N— [ 1 -(2-aaiinoetyl)-4-piparidinyl] -1 -£ (4-fluórfenyl) metyl] -1 H-benzitnidazol-2-amínu, 1,05 dielu uhličitanu sodného a 45 dielov Ν,Κ-dimetylacetamidu sa mieša a zohrieva 3 hodiny pri 130 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody a produkt sa extrahuje 4-metyl-2-pentanónom. Extrakt sa vysuší, prefiltru-je a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje, vysuší a získa sa 2,8 dielu /53 %/ 6-C[2- [,4-C D -C(4-fluórfenyl) metyl]-1H-behzimidazol-2-yl]'amin^-1-piperidinyl] etyl] amino]-9H-purín-9-etanolu, 1.1. 168,7 °C /zlúčenina 93/· 37
Podobným spôsobom sa pripravia a.j:
zásada zlúče- , p 1 nma K č. R" R"' A1=A2_A3=A4. 1.1. °C 94 CH3 H 4-fluór -CH=CH-CH=CH- 188,0 95 C6H5CH2 H 4-fluór -CH=CH-CH=CH- 145, 5 96 CH3 CH3 4-fluór -CH=CH-CH=CH- 211,7 97 H H 4-f luór· -CH=CH-CH=CH- 151,4 98 CH3 OH / 4-fluor -CH=CH-CH=CH- 257,1 99 ch3 H 3-CH3 -CH=CH-CH=CH- 188,9 100 ch3 H H -CH=CH-CH=CH- 207,5 101 CH* , o H 4-fluór -CH=C-CH=CH- I94; 5 102 CH 3 H 4-fluór | °CH3 -CH=CH-C=CH- 1 186^1’ i P r í v 1 0 á 3 8
Zmes 2,8 dielu 2-(metyltio) tiazolo[5,4-b]pyridínu s 5,5 dielu M- 0(2 -aminoetyl) -4-piperidinyl]-1 -C(4-fluórfenyl) -metyl] -1 H-benzimidazol-2-atnínu sa mieša 24 hodín pri 140 °C. Reakčná zmes sa čistí chromátograficky na kolone silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu nasýteného amoniakom /97 : 3 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštali-zuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje, vysuší a získa sa 1,9 dielu /25 %/ N- [2-[4- í D - C (4-fluórf enyl) metyl] -1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1 -piperidinyl] etyl] tiazolol_5,4—b^J-P2/ridín-2-amínu, 1.1. 203,5 °C /zlúčenina 103/.
Podobným spôsobom sa pripraví aj: N- [2- [4-Ĺ[l -C (4-fluórf enyl) metyl]-1 H-benzimidazol-2-yl] ami-no'J-1 -piperidinyl] etyl] tiazolo í/· >5-c] pyridín-2-amín, t .t. 192,6 °C /zlúčenina 104/.
Príklad 39
Zmes 2,5 dielu tiazolo[5,4-bJpyridín-2-tiolu, 1 dielu 50¾ disperzie hydridu sodného a 45 dielov N,N-dimetylform-amidu sa mieša 1 hodinu. Potom sa pridá roztok 6,9 dielu N-[l -(2-chlóretyl)-4-piperidinyl] -1 -(4-fluórfenylmetyl]-1H-benzimidazol-2-amínu v 45 dieloch N,N-dimetylformamidu. - 39 Všetko ss mieša cez noc. Potom sa pridá po kvapkách voda. Produkt sa extrahuje 4-metyl-2-pentanónom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa čistí chromátograŕicky na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a me-tanolu nasýteného amoniakom /95 : 5 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu- Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 0,5 dielu /6,4 %/ 1-[(4-fluórfenyl)metyl]-N-[1-[2-(tiezolo[5,4-b]pýridin-2-yltio)-etyl]-4-pipícidinyl]-lH-benzimidazol-2-amínu, 1.1. 159,9 °C /zlúčenina 105/.
Príklad 4 0 K miešanej a chladenej /0 °G/. zmesi 3,3 dielu polyoxy-metylénu /37 %/, 15,5 dielu 1 - C(4-fluórfenyl) tnetyl] -N-(4-pi-peridinyl)-1H-benzimidazol-2-ramínu a 7 dielov íadovej kyseii ny octovej sa v atmosfére dusíka pridá 6,5 dielu 2-metylimi-dazo D,2-a3pyridínu. Celá reakčná zmes sa pomaly zohrieva na 50 °C a pri 50 °C sa v miešaní pokračuje 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes ešte mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa nalejejdo vody a zalkalizuje sa hydroxidom sodným. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, pre-filtruje a odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolone silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu nasýteného amoniakom /96 : 4 objemovo/ ako elučného činidla. Čis té frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vy- - 90 suší, čím sa získa 6,7 dielu /30 %/ 1 - [(4-fluórŕenyl)metyl]-N“[ t(2-metylitnidazori ,2-a]pyridin-3-yl) metyl]-4-piperidi-nyl]-1H-benzimidazol-2-amínu, t.t» 198,1' °C /zlúčenina 106/.
Príklad 41 K miešanej zmesi 5,3 dielu 4-{j-(4-fluórfenylmetyl)-tK-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidínetanoldihydrochloridu, 2,8 dielu 50% disperzie hydridu sodného a 90 dielov N,N-di-metylformamiau sa pridá 2,55 dielu 2-(metylsulfonyl)tiazolo-L5,4“b]pyridínu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa naleje do vody. Produkt sa extrahuje 4-metyl-2-pentanónom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa čistí chromátografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi tri-chlórmetánu, hexánu a metanolu /45 : 45 t 10 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z scetonitrilu. Produkt sa odfiltruje, vysuší a získa sa 0,9 dielu /15 %/ 1-[(4-fluór-fenyl) metyl] -N- [i - [2-f(tiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl) oxyjetyl] -4-piperidinyl] -1H-benzimidazol-2-amínu, 1.1. 151,0 °C /zlúčenina 1 07/.
Príklad 42
Zmes 8 dielov N-[2-[4-[ [1 - Γθτ-fluórfenyl) metyl]-1H-benzimidazol-2-yí] aminó] -1 -piperidinyl] etyl] -N4-(metyl- - 91 amino)-3-pyridinyl]tiomočoviny, 15 dielov oxidu ortuínatého, 0,1 dielu síry s 120 dielov etanolu sa mieša a'zohrieva k varu pod spätným chladičom 3 hodiny. Po pridaní óalších 15 dielov oxidu ortuínatého sa v miešaní a vo vare pod spätným chladičom pokračuje 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom pŕe-filtruje cez Hyflo a'filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne silikagélu sa použitia zmesi tri-chlórmetánu a metanolu nasýteného amoniakom /95 : 5 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 4,4 dielu /59 %/ N- C2-L4-CCl“C(4-fluórfenyl) metyl] -1 H-benzimidazol-2-yl] amino] -1 -piperidinyl] etyl]-1-metyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amín-monohydrátu, t.t. 144,6 °C /zlúčenina 108/.
Podobným sposobom sa pripravia aj:
92 1 zlúče- Het nina v c.
R A^-A^A4 zásada t alebo soí .t.
109
4-F-C H -CH - -CH=CH-CH=CH- zásada 250f5 6 4 2
H .N 110
>N
N 4-F-C.H -CH 6 4 2 I i CH=CH-CH=CH- zásada 259,3
H N 111
-N 2-furanyl- -CH=CH-CH=CH- zásada 229;8 metyl 112
4_p_c H _CH _ -CH=CH-CH=N- zásada 276,7j 6 4 2 i
í 2-pyridinyl -N=CH-CH=CH- zásada 243 f0 metyl 113 93zlúčenina •v C.
Het E1 aW2-A3=A4 zásada 1.1,alebo onsol 0 114
-N 4-F-C.H -CH - -N=CH-CH=CH- 4(COOH)_ 238,8 6 4 2 λ f • 115
N
-N 2-pyridinyl - -CH=CH-CH=CH- zásada 233,0metyl: 116
f'enyl -ch=ch-ch=ch- zásada 212,6 117
2-tienyl- -ch=ch-ch=ch- zásada 232,6 metyl H N- 4-F-CH-CH 6 4 2 -CH=CH-CH=CH- zásada 265,6; » f
N 118 - 94 - zluSe- Het H1 nina č.
A1=A2-A^=A^ zásada t.t. alebo 0« soí C 119
2-furanyl- tnetyl -N=CH-CH=CH- (E) (CH-COOH) (1:3).H O 2 169,0,
4-F-C6H4-CH2 ch=ch-ch=ch- zásada 219,9 P r í v 1 a d 4.3
Zmes 13 dielov N-(4-amino-3-pyridinyl)-N*-l4-[4-[Ĺ1 -Z(4-fluórfenyl) metyl] -1 H-benzimidazol-2-yl] amino] -1 -piperi-dinyl] butyl] tiomočoviny, 7 dielov oxidu ortučnatého, 1 dielu síry a 180 dielov tetrahydrofuránu sa mieša a zohrieva k varu pod spStným chladičom 5 hodín. Reakčná zmes sa za tepla prefiltruje cez Hyflo a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatograficky na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetanu a metanolu nasýteného amoniakom /90 : 10 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcia sa spoja a eiučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi tetrahydrofuránu a trichlórmetánu, pričom sa získa 5 dielov /29 %/ N- [4-[4-[[1 -[(4-fluórfenyl) metyl]-1H-benzimida- - 95 - zol-2-yl]amino]-1 -piperidinyl] butyl] -1H-imidazo[4,5-c]pyri-dín-2-amínu, t,t. 228,2 °C /zlúčenina 121/.
Podobným sposoboci sa pripraví aj: N-[3- [4- [[1 -[ (4-fluórfenyl) metyl] -1 H-benzimidazol-2~yl] -amino] -1 -piperidinyl]propyl] -1 H-icidazo [4,5-c] pyridín-2-..-amín-etándioát /2 : 7/, 1.1. 220,4 °C /zlúčenina 1.22/ a N- [2- [4- CD “L (4-fluórfenyl) metyl] -1 H-benzimidazol-2-yl] - amino]-1-piperidinyl]etyl]-3-metyl-3K-imidazo[4,5-c]pyridín 2-amín-etándioát /1 : 3/ monohydrát, t.t. 242,3 °C /zlúčenina 123/.
Príklad 44 K miešanej zmesi 7,7 dielu 2^etylamino)-N-£2-[4-[D -C C 4-fluórfenyl) metyl] -1K-benzimidszol-2-yl] amino] -1 -piperidinyl] etyl]benzamidu, 2 dielov Ν,Κ-dietylatánamínu a 90 dielov tetrshydrofuránu sa pridá po kvapkách 1,6 dielu etylesteru kyseliny chlóruhličitej. Po skončení prikvapkáva nia sa ešte 1 hodinu pokračuje v miešaní pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a ku zvyšku sa pridá 4-metyl-2-pentanón. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší, pre-filtruje a odparí. Zvyšok sa čistí chromatograficky na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu s metanolu /90 : 10 objemovo/ ako elučneho činidle.. Čisté frakcie sa spoja a eluČné činidlo sa odparí. Zvyšok sa čistí Šalej vy-sokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou za použitia zmesi - 96 metylbenzénu a etanolu /90 : 10 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja s elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa pŕekryštalizuje z acetonitrilu, pričom sa získa 2,2 dielu /25 £/ etyl-[l-C2-[l-etyl-i,4-dihydro-2,4-dioxo-3(ZK^-chinazolinyl] etyl] -4-piperidinyl]-[1 -[(4-fluórfenyl) -metyl]-1 H-benzitnidazol-2-yl] karbamátu, 1.1. 160,3 °C /zlúčenina 124/.
Príklad 45 K miešanej zmesi 4 dielov 2-(etylamino)-N-[2-[4- CD -L (4-fluórfenyl) metyl] -1 H-benzimidazol-2-yl] amino]-1 -pipe-ridinyl] etyl]benzamidu, 1,C6 dielu uhličitanu sodného a 65 dielov dichlórmetánu sa pridá po kvapkách roztok 2 dielov metylesteru kyseliny chlóruhličitej v dichlórmetáne. Po skončení prikvapkávania sa v miešaní pokračuje cez noc pri teplote varu pod spStným chladičom. Potom sa pridá voda a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, pre- filtruje a odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu ametanolu /90 : 10 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok ša premení na hyd-rochlorid v acetonitrile a 2-propanole. Sol sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 1 ,8 dielu 1 -etyl-3- [2- [4- D - £(4-. fluorfenyl) metyl] -1 H-benzimidazol-2-yl] amino] -1 --piperidinyl]-etyl]-2,4(lH,3H)-chinazolindión-díhydrochloridu, 1.1. +260 °C /zlúčenina 125/· - 97 -
Príklad 4 6
Zmes 6 dielov 2-amino-N-[2-[4-CD-C(4-fluórŕenyl) metyl] -1 K-benzimidszol-2-yl] amino]-1 -piperidinyl] etyl]-5- (metyltio)-benzamidu, 1,78 dielu 1,1 -karbonylbis[lH-imidazolu] a 90 dielov tetrshydrofuránu sa mieša a zohrieva k varu cez noc pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí. Zvyšok sa pre-kryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 5,2 dielu /85 %/ 3-[2-Ĺ4-ĹD-rC4-í'luórfenyl)-metyl] -1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-6-(metyltio)-2,4(1 H,3H)-chinazolindiónu, 1.1. 238 °C /zlúčenina 126/.
Podobným spôsobom sa pripraví aj: 3-[4-[4- ĺ p (4-fiuórfenyl) metyl] -1H-benzimidazol-2-yl] amino] -1 -piperidinyl] butyl] -2,4(1H,3H)-chinazolindión, 1.1. 212,6 °C /zlúčenina 127/ a 3-[4-[4-£ [1 -(2-furanylmetyl)-1H-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinyl] butyl]-2,4(lK,3H)-chinazolindión, 1.1. 194,3 °C /zlúčenina 128/.
Príklad 47 K miešanej zmesi 4,7 dielu N-[2-[4-[D-(2-furanylme-tyl) -1 H-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinyl]etyl]-2-(me-tylamino) benzamidu, 2,02 dielu Ν,Ν-dietyletánamínu.a 195 dielov dichlórmetánu sa pridá po kvapkách roztok 1,14 dielu 93 dichloridu karbonotioovej kyseliny v dichlórmetáne. Po skončení prikvapkávania. sa pokračuje v miešaní cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom nalej e do vody a; vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa čistí chromátografiou na kolóne silika-gélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metsnolu nasýteného amoniakom /96 : 4 objemovo/ ako elučného Činidla. Čisté frakcie sa spoja a eluôné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekrys-talizuje z acetonitrilu, pričom sa získa 1,4 dielu /27,5 %/ 3_[2-[4-C[l- ( 2-furanylmetyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino] -1 -piperidinyl]etyl"]-2,3-dihydro-1 -metyl-2-tioxo-4 (1 Hfchina.-zolinónu, t.t. 183,4 °C /zlúčenina 129/.
Podobným spôsobom sa pripraví aj: 3-[2-[4-[[l -C (4-fluórfenyl) metyl] -1 K-benzimidazol-2-yl] ami-no] -1-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-1 -metyl-2-tioxo-4(lH)-ch chinazolinón, t.t. 215,8 °C /zlúčenina 130/.
Príklad 48 K miešanému roztoku 10,9 dielu Ν-[Ί - (2-aminoety.l)-4-piperidinyl] -1 -[^-fluórfenylmetyl) -lK-benzimidazol-2-amínu v 150 dieloch tetrahydroíuránu sa pri teplote miestnosti prikvapká roztok 6 dielov metyl-2-izotiokyanátobenzoátu v 30 dieloch tetrahydrofuránu. Reakcia je mierne exotermická, teplota vystúpi na 30 °C. Po skončení prikvapkávania sa v - QC _ miešaní pokračuje pri teplote miestnosti ešte jednu hodinu. Reakčná zmes sa odparí. Zvyšok sa rozmieša v trichlormetáne. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje z 2-pro-panónu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 5,2 dielov 3 —l. 2— C4— [i - (4-í‘luorfenylmetyl) -1 H-benzimidazol-2-yl-amino] -1-piperidinyl] etyl] -1 ,2-dihydro-2-tioxo~4(3H)-china-zolinónu, 1.1. 193,5 °C /zlúčenina 131/.
Podobným spôsobom sa pripraví aj: 3-Í2-C4-C Cl -(.2-furanylaetyl) -1H-benzimidazol-2-yl] amino]-1 -piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-2-tioxo-4(1K ]-chinazolinon, t.t. 146,0 °C /zlúčenina 132/, 3-[2-[4-.CCl -C(4-fluórfenyl) metyl] -1 K-benzimidazol-2-yl] -amino]-1-piperidinyl]etyl] -2,3-dihydro-6-metyl-2-tioxotieno-[2,3-d]pyrimidin-4(lH)-ón, t.t. 236,4 °C /zlúčenina 133/ a 3_ [2-[4-C [1 -(2-furanylmetyl) -1 H-benzimidazol-2-yl] amino] -1 -piperidinyl] etyl]-2,3-dihydro-6-metyl-2-tioxotieno[2,3-d]-pyrimidin-40H)-on-monohydrát, t.t. 214,5 °C /zlúčenina 134/.
Príklad 49 K miešanej zmesi 4,1 dielu 3- [ 2- [4- C [1 - L (4-f luórf enyl) ~ metyl] -1 H-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinyl]etyl>2,3“ dihydro-6-metyl-2-tioxotieno[2,3~d]pyrimidin-4(1H)-ónu, - 100 - 5,6 dielu hydroxidu draselného, 81 dielov etanolu a 8 dielov vody sa prikvapká 6C dielov 3% roztoku peroxidu vodíka. Celá reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /90 : 10 objemovo/ ako elučného Činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z 2-propanónu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 2,2 dielu /55 %/ 3-fer.C4-[Ĺ1 - íľ(4-fluórfenyl) metyl] -1 H-benzimidazol-2-yl]aminoJ-1 -pi-peridinyl] etyl] -6-metyltieno£2,3-d]pyrimidin-2,4( 1H,3H)-dió-nu, t.t. 187,6 °C /zlúčenina 135/.
Podobnom spôsobom sa pripraví aj: 3-[2-[4-[[l -^2-furanylmetyl) -1 H-benzimidazol-2-ylJ aminoj-1-piperidinyl] etyl]-6-metyltieno [2,3-d] pyrimidin-2,4(1H,3H)-dión, 1.1. 151)7 °C /zlúčenina 136/.
Príklad 50
Zmes 4,86 dielu 2-amino-N- [2-j/— CD-C(4-fluórfenyl)metyl] -1H-benzimidazol-2-yl] amino] -1 -piperidinylj etyljbenzami-du, 1,4 dielu kyseliny mravčej.a 45 dielov metylbenzénu sa., mieša a zohrieva k varu cez noc pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom odparí a zvyšok sa vyberie do trichlór-. metánu, vody a hydroxidu.amónneho. Organická fáza sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu, pričom sa získa 3,6 dielu/73 %/ 3-12-^4-1 [i. [(4-fluórf enyl) metyl] -1 H-benzimidazol-2-yl] aminój-1 -piperidi- - 101 nyl] etyl]-4(3H)-chinazolinónu, 1.1. 190,6 °C /zlúčenina 137/.
Príklad 51
Zmes. 3,7-dielu Vyseliny 2“9minô-5-.(metyltio)benzoovej a 8,9 dielu N- [2- [4-lC 1 - C (4-fluórf enyl) metyl] -1 H-benzimidazol-2-yl] ami-no]_l-piperidinyl]etyl]formamjLdu sa mieša pri 150 až 160 °C 5 hodín. Reakčná zmes sa Čistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu nasýteného amoniakom /95 : 5 objemovo/ ako elučného činidla.. ... Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje.zo zmesi 1,1 '-oxybisetánu a acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 4,5 dielu./41,5 %/ 3-[2-[4-H D -L( 4-fluórfenyl) metyl] -1 H-benzimidazolr-2-yl] ami-nóf-1 -piperidinyl] etyl] -6-( metyltio) -4(3H )-chinazolinónu, 1.1. 101,4 °C /zlúčenina 138/.
Príklad 52
Zmes 3 dielov 2-amino-N-t2-j[4-CCl-r_(4-fluórfenyl)metyl]'-1 H-benzimidazol-2-yl] aaiino] -1 -piperidinyl] etyl] benzamidu, 20 dielov anhydridu kyseliny, octovej a 40 dielov vody ...sa mieša pri .120 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa hydroxid amónny.. Produkt sa. extrahuje .4^metylT2-pent8nónom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa čistí 102 - chromatograŕiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi tri-chlórmetánu a metanolu /90 : 10 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu, pričom sa získajú 2 diely /67 %/ 3-[2-^4-C[l-íľ(4-í,luórfenyl)metyl]-1H-benzimida“ zol-2-yl]amino]-1-piperidinyl] etylj-2-metyl-4(3H)-chinazoli-nónu, t.t. 185,5 °C /zlúčenina 139/.
Podobným spôsobom sa pripraví aj: 3- [2-[4-C[l -(2-ŕuranylraetyl) -1 H-benzimidazol-2-yl] aminoj -1 -piperidinyl] etylj-2-metyl -4(3H)-chinazolinón, 1.1. 155,7 °C /zlúčenina 140/.
Príklad 53
Zmes 8,85 dielu 2-amino-N-[2-[4-íT[l - |T(4-ŕluórŕenyl) me-tyl] -1H-benzimidazol-2-yl]amino] -1-piperidinyl] etyljbenzami-du, 1,9 dielu etyl-2-propinoátu a 40 dielov etanolu sa mieša a zohrieva k varu pod spStným chladičom 24 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí. Zvyšok sa čistí chromatograŕiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu. nasýteného amoniakom /95 : 5 objemovo/ ako elučného Činidla, čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa premení na (E )-2-buténdioátovú soí v etanole.. So! sa odfiltruje, vysuší a získa sa 5,1 dielu etyl-3-f2-[4-CÍ1-C(4-ŕluórŕenyl) metylj -1H-benzimiäazol-2-yl] ainino] -1 ^piperidinyl]-etyl] -1 ,2,3,4-tetrahydro-4^oxo-2-chinazolínacetát-(E J-2-bu-téndioátu/1 í 2/, 1.1. 195,6 °C /zlúčenina 141/. - 103 -
Príklad 5 4
Zmes 3,2 dielu .N-ľ2-t4-íri-C(4-ŕluórfenyl).metyl]-1H- , benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl] etyl]-1 , 2-benzéndi-amínu, 1,25 dielu 1,1 '-bis-[1H-imidazol-1-yljmetántiónu a 45 dielov tetrahydrofuránu sa mieša cez noc pri teplote . miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie do 4*-metyl-2-pentanónu. Organická fáza sa dvakrát premyje vodou vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa čistí chromatogra-r fiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /90 : 10 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frak cie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryš-talizuje z acetonitrilu, pričom sa získa 1,9 dielu 1-[2-[4“ CC1-C(4-fluórfenyl)metyl] -1H-benzimidazol-2-yl] amino] -1 -piperidinyl] etyl]-1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-tiónu, t.t. 235,3 °C /zlúčenina 142/.
Príklad 55 K miešanej zmesi 4,6 dielu K4-[2- [4- [[l-C(4-fluórfenyl)-metyí}-1H-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl] etyl]-4,5-pyridíndiamínú, 2,25 dielu Ν,Ν-dietyletánamínu a 195 dielov dichlórmetánu sa prikvapká 1,75 dielu dichloridu kyseliny tiouhličitej. Po skončení.prikvapkávania sa v miešaní pokračuje 3 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatohrafiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu nasýteného amoniakom /95 : 5 objemovo/ ako elučného či- nidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok ša premení na hydrochloridovú sol v etanole a 2-pro-panole. Sol sa odfiltruje, vysuší a získa sa 1 diel /15,4%/ 9-[2-r[.4-C[l ^-[(4-fluórfenyl) metyl] -lH-benzimidazol-2-ylJamino] -1 -piperidinyl] etyl] -7,9 dihydro-8H-purin-8-tión-trihydro-chlorid-dihydrátu, t.t. 244,7 °C /zlúčenina 143/.
Príklad 56 7,5 dielu 6-chlór-N^-[2-[4-£[1 - íľ(4--f luórf enyl) metyi]-1H-benzimidazol-2-yl]amino] -1-piperidinylj etyl]-4,5-pyridín-diamínu a 3,6 dielu močoviny sa zohrieva až na 220 °C počas 10 minút. Vzniknutá tavenina sa ochladí a suspenduje vo vode. Pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a etanolom a prekryštalizuje zo zmesi N,N-dimetylacetamidu, etanolu a vody, pričom sa získa 3,9 dielu /49,9 %/ 6-chlór-9-[2-[4-LEl-£(4-f luórf enyl) metyl] -1H-benzimidazol-2-yl] amino] -1 -piperidinyl] etyl]-7,9-dihydro-8H-purin-S-ónu, 1.1. 266,2 °C /zlúčenina 144/.
Podobným spôsobom sa pripraví aj: 9“Ϊ2-{4-£ t 1 -r(4-fluorfeny.l) metyl] -1H-benzimidazol-2-yl] -amino] -1 -piperidinyl] etyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-ón, t .t. 260,5 °C /zlúčenina 145/. - 105 -
Príklad 57
Zmes 5 dielov hydrochloridu etyletánimidátu, 9 dielov N^-£2- Ĺ4- £[l - E(4-fluórfenyl) met y 1] -lH-benzimidazol-2-ylj ami-no]-1 -piperidinyljetyl]-2,3,6-pyridíntriamínu a 100 dielov kyseliny octovej sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v trichlórmetá-ne. Pridá sa voda a hydrogenuhličitan sodný až do ukončenia penenia. Vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa vysuší., pre-ŕiltruje a odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu nasýteného amoniakom /95 : 5 objemovo/ ako elučného činidla.. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z 2-propanónu. Produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 4,8 dielu /48,5 %f N-[2-[4-[Tl-U(4-fluórfenyl)- metyÍ3-1H-banzimidazol-2-ylJaminoJ-1-piperidinylJ etylj-2- ..... metyl-1H-imidazo £4,5-b]pyridín-5-amínu, 1.1. 202,0 °C /zlúčenina 146/.
Príklad 58
Zmes 6,5 dielu ... etyl-3.-bróm-4-oxo-1-piperidínkarboxylá-tu, 8,6. dielov N-[2^[4“[fl-ll(4-fluórfenyl)metyl]-1H-benzimid-azol-2-yl] amino^ -1 -piperidinyl] etyl] tiomočoviny . a 80 . dielov absolútneho etanolu sa mieša-a zohrieva k varu pod spfitným chladičom cez noc. Reakčná zmes sa odparí a ku zvyšku sa pridá voda. Voíná zásada sa uvolní roztokom hydroxidu sodné- - 106 - ho a extrahuje sa 4-metyl-2-pentanónom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Olejovítý zvyšok sa,premení na (e)-2-buténdioátovú soí v 2-propanóne a etanole. Sol sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 6,66 dielu etyl-2-C[2-C4^ t[l-rŕ4-fluór-fenyl] metylJ-IH-benzimidazol-2-yl] amino]-1 -piperidinyl] etyl] aminp] -4,5-dihydro-tiazolo [4,5-d]pyridín-6(7H )-karboxylátu (E)-2-buténdioátu /1 : 2/ monohydrátu, t.t. 183,4 °c /zlúčenina 147/.
Príklad 5 9
Zmes 7 dielov 6-chlór-N^-[2-[4-CCl-C(4-fluórfenyl) me-tyl] -1 H-benzimidazo-2-yl] amino] -1 -piperidinyl] etyl]. -4,5-py-rimidíndiamínu, 2,1 dielu sírouhlíka a 90 dielov N,N-dime- ... tylformamidu sa mieša cez noc pri 70 °C. Beakčná zmes sa naleje do. vody. Produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu. Produkt sa odfiltruje a vysuší vo vákuu......cez, noc pri 120 °C. Získa sa 2,3 dielu /29 %/ 7-C[2-[4-ttl-C(4-flupr fenyl) metyl] -1 H-benzimidazol-2-y5amino]-1 -piperidinyl]ety^-amino-tiazolo[5,4-d]pyrimidín-2-tiol-monohydrochloridu, 1.1. 226,5 °C, /zlúčenina 148/.
Príklad 60
Zmes 2 dielov 2-tiazqlamínu, .12,7 dielu l-bróm-4- C.4-..... í [1 -rC4“fluórfenyl) metyl] -1H-benzimidazol-2-yl] amino]-1 -pi- - 107 - peridinyl] r-2-butanóna, 6,4 dielu uhličitanu sodného a 135 dielov metylbenzénu sa.mieša a zohrieva k varu.pod spätným chladičom 3 hodiny za použitia odlučovačej.vody. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí dvakrát chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu nasýteného amoniakom /96 : 4 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z aceto-nitrilu, pričom sa získa 0,5 dielu /5,3 %/ 1 -[(4-fluórŕenyl) -metyl] -N-[l -[2- (imidazo [2,1 -b]tiazolo-6-yl)etyl]^4-piperidi-nyl] -1H-benzimidazol-2-amínu, 1.1. 22,7 °G /zlúčenina 149/.
Podobným spôsobom sa pripraví aj: 1-[(4-fluórfenyl) metyl] -N- [1 -[2-(imidazol1,2-a]pyridín-2-yl)~ etyl] -4-piperidinyl] -1H-benzimidazol-2amín, 1.1. 208,0 °C /zlúčenina'150/ β"“” 1 -[(4-fluórfenyl)metyl] -N- U -[2- (imidazo [3,2-a]pyrimidin-2-yl) etyll-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amín, 1.1. 263,8 °C /zlúčenina 151/.
Príklad 61
Zmes 4 dielov 1- [(4-fluórfenyl) metyl] -N-[1-[(imidazo-[1 , 2-a]pyrazin-2-yl) metyl] -4^piperidinyl] -:1H-benzimidazol-2-amínu, 50 dielov kyseliny octovej a 80 dielov metanolu sa hydrogenuje pri normálnom tlaku a pri 20 °C s dvomi dielmi 108 - 5% platiny na uhlí ako katalyzátora. Po spotrebovaní vypočí taného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne silika gélu za použitia zmesi trichlórmetánu ametanolu nasýteného amoniakom /96 í 4 objemovo/ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa pre^ mení na hydrochlorid v etanole. Soí sa odfiltruje a vysuší. Získa 1,5 dielu /32 %/ 1-[(4“fluórfenyl)metyl]-N“[l-[(5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1 ,2-a] pyrazin-2-yl) metyl]-4-pipe-ridinyl]-1H-benzimidazol-2-amín-trihydrochloridu, 1.1. 279,7 °C /zlúčenina 152/.
Použitelné antihistamínové vlastnosti zlúčenín všeobec ného vzorca I sa dajú dokázať nasledujúcimi testami.
Ochrana potkanov pred usmrtením vyvolaným zlúčeninou 48/80
Zlúčenina 48/80, zmes oligomérov získaných kondenzá-..... ciou 4-metoxy-N-metylbenzénetánamínu a formaldehydu je popísaná ako účinné činidlo uvoíňujúce histamín /Int. Árch. Allergy 336, /1958/. Ochrana pred smrteíným obehovým kolapsom vyvolaným zlúčeninou 48/80 je jednoduchým testom na kvantitatívne hodnotenie antihistamínové j aktivity testovaných zlúčenín. Samce potkana kmeňa Wistars hmotnosťou 240 260 g sa použili na pokus, pri ktorom sa potkany po hladovaní cez noc preniesli do laboratória s teplotou 21 + 1 °C a relatívnou vlhkosťou 65 ± 5 %·
Potkanom sa podkožné alebo orálne aplikuje testovaná - 109 zlúčenina prípadne v rozpúšťadle /NsCl roztok 0,9 %/* Jednu hodinu po ošetrení sa intravenózne injikuje.čerstvý roztok zlúčeniny 48/80 vo vode v množstve 0,5 mg/kg /0,2 ml/100 g telesnej hmotnosti/. Pri kontrolných pokusoch neprežilo z 250 zvierat ošetrených štandardnou dávkou zlúčeniny 48/80 2,8 % zvierat dobu 4 hodiny. Prežitie 4 hodín je preto mož:-né považovať za bezpečné kritérium ochranného účinku aplikovaných testovaných zlúčenín. ED^0 hodnoty ;zlúčenín všeobecného vzorca I sú uvedené v prvom stĺpci tabuíky 1. Tieto hodnoty ED^q sú hodnoty v mg/kg telesnej hmotnosti, ktoré chránia 50 % testovaných . zvierat pred uhynutím následkom aplikácie zlúčeniny 48/80.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami sú účinnými antagonistami sérotonínu. Účinnosť zlúčenín ako antagonistov sérotonínu je jasne zretelná z nasledujúcich testov.
Antagonistická aktivita na účinok sérotonínu pri testoch poškodenia žalúdka A * Poškodenie vyvolané zlúčeninou 43/80
Zlúčenina 48/80 /zmes oligomérov získaných kondenzáciou 4-metoxy-N-metylbenzénetánamínu a formaldehydu/ je ... účinným uvolňovačom amínov z. endogénnych zásob, ako sú napríklad histamín a sérotonín. Potkany, ktorým sa injikuje 110 - zlúčenina 48/80, vykazujú značné zmeny v krvnom obehu v rôznych svaloch;. dochádza k cyanóze očí a poruchy sú badatel-né počas piatich minút po injekcii zlúčeniny a potkany umierajú od šoku v priebehu 30 minút. Šoku nasledovanému úmrtím je možné zabránií pred ošetrením klasickým H 1 antagonistom.
Pritom však stimulačné účinky na sekréciu žalúdočných štiav nie sú znížené, takže potkany ošetrené zlúčeninou 48/80 a ochránené pred šokom H 1 antagonistu môžu vykazoval všetky znaky intenzívnej žalúdočnej aktivity. Celková auto-psia vykazuje zdurený žalúdok s abnormálnym obsahom s hrubými jasno červenými škvrnami po celej sliznici zodpovedajúci oblastiam s poškodenými žlazami. Rad známych antagonis-tov sérotonínu, ako sú napríklad metysergid, cyproheptadín, cinanserín, mianserínj jpigamperón, spiperón, pizotifén a me-tergolín, preventívne/^ôhráni pred cyanózou očí a poškodením oblastí vývodu žliaz do žalúdka a abnormálnym žalúdočným zväčšovaním. B. Metóda
Samce potkanov kmeňa chovu Wistar s hmotnosíou 220 -250 g sa nechajú hladovaí cez.noc, pričom sa im voda pone^ chá. Testované zlúčeniny sa aplikujú orálne vo forme rozto-ŕ ku alebo suspenzie vo vodnom médiu. Testovaná zlúčenina sa aplikuje ako kontrolným, tak aj "blank" potkanom. Po jednej hodinesa všetkým potkanom podkožné aplikuje 5-[4-diŕenyl-metyl)-l-piperazinylmetyl] -1 -metyl-1H-benzimidazol-2-meta- - 111 nol v dávke 2,5 mg/kg. Dve hodiny po. orálnej alebo, podkožnej aplikácii testovanej zlúčeniny sa všetkým potkanom okrem :"blank" potkanov podkožné aplikuje dávka 1 mg/kg zlúčeniny 48/.80 /"čerstvo rozpustená vo vode v koncentrácii 0,25 mg/kg/. Štyri hodiny po intravenóznej injekcii zlúčeniny 48/80 sa potkanom odstrihnú hlavy a vyberie sa žalúdok. Žalúdok, sa ihneči hodnotí z hľadiska zväčšenia a obsahu /krv, kvapalina, potrava/, a dokonale sa vypláchne. Makroskopické po-.... škodenia sa hodnotia od 0 do +++, pričom 0 zodpovedá neprie tomnosti žiadneho vizuálneho poškodenia a najvyššie hodnote nie zodpovedá hrubým Červeným škvrnám pokrývajúcim viac ako polovicu oblasti žľazovej oblasti.
Druhý stĺpec v tabuíke 1 udáva rad zlúčenín vzorca I, dávky /v mg/kg telesnej hmotnosti/, prájktorých žalúdočný zväčšený objem a poškodenie žíazovej oblasti nie je vôbec pozorovateíné u 50 % testovaných potkanov /hodnoty ED^/.
Zlúčeniny v tabuíke 1 sú uvedené len ako príklady farmakologickej aktivity všetkých zlúčenín patriacich do rozsahu všeobecného vzorca I a vynález žiadnym spôsobom neobmedzujú. 2 1 12..'
Tabuíka 1 - zlúčenina 1 2D5qv mg/kg test poškodenia žalúdka x zlúčenina 48/80 ED«50v mg/kg .'test -útlymi . . 142 0^ 16 0,63 4 Oj 16 0,31 109 Oj 04 Oj 04 147 ' Oj 31 0,63 110 Oj 16 0,31 111 0,02 0,08 112 Oj 02 0,16 113 Oj 04 - 114 0j02 0,63 24 0f 08 0,63 25 0f16 - 5 0^ 16 0,04 22 0 ^ 16 - 26 00 o o - 6 CD O o 0^ 63 7 0j04 0,31 1 0j31 0,63 8 0, 16 0,63 9 0j08 0,16 10 Oj 08 0f 16 115 0j02 0,16 27 0j08 — 11 ω o o O o 12 0,16 0,31 28 0{ 04 0,16 30 0,16 — 31 0,04 0j02 113
Tsbuíka 1 - pokračovanie zlúčenina 1 2 v zlúčenina 48/80 ED50v mg/kg test/ poškodenia C * ED v mg/kg ..'.test5.úhynu...... . žalúdka 32 O o í - 117 0 j 02 0,31 146 0^04 O -> O CD 121 ! °r02 0,02 122 0j 02 0,63 119 0 j 04 0,63 108 0,04 0,16 34 0,08 0,16 35 0 ^ 02 - 13 0,02 00 o o 14 0,02 - 36 Oj 16 - 15 0^16 0,31 37 0 j 16 - 16 0,16 - 38 Oj 04 - 39 0,16 0j63 40 0 , 16 0,16 41 0,16 O, 63 42 0,16 - 43 0,16 - 44 0,16 - 45 0,08 - 132 0,16 - 150 .0,08 0,63 17 0,31 0,63 2 - 114 - 2 - 114 - - po1·' račovanie ..'•t e 1 zlúčenina 48/80 ED.oV mg/kg · st .úhynu ED50v mg/kg test^ poškodenia žalúdka 0,08 0,16 CO o o 0,31 0,08 - 0.08 0 , 08 o o 00 - CO O o - 0,16 0,63 0,08 0,63 0, 31 0,63 Oj 16 Oj 63 0,16 - CO o o 0,16 CO o o - 0, 08 Oj 04 0j 3i Oj 63 Oj 16 - Oj 08 0j01 0,16 - 0,16 - Oj 16 0,63 0,31 Oj 63 00 o o - Oj 08 - 0 j 16 0f 31 O •x* o 0,16 o "x· o 0j63 - 1.15 -
Tabuíka 1 - pokračovanie zlúčenina č. 1 zlúčenina 48/80 EDRnv mg/kg . test5υύhynú - · 2 ED5 0v mg/kg test5 poškodenia žalúdka 75 76 77 21 79 52 54 55 57 58 59 61 62 63 80 64 66
OjOl 0 , 08 0f 16 0 j 04 0,16 0,31 Oj 31 0108 0,16 0104 Oy 08 0,04 Oj 04 Oj 08 Oj 16 0,08 0,16 0j 31 0,63 lr25 0,16 0,63 0,31 0,31 0,63 0,63 0,63 0,31 0,63 I í 116 -
Vzhladom na antihistamínový a sérotonín-antagonistický účinok zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí s.kyselinami sú tieto zlúčeniny použitelné na liečenie alergických ochorení, ako je napríklad alergická nádcha, alergické očné zápaly, chronická urtikária, alergická astma a pod.
Vzhladom na využiteíné farmakologické vlastnosti sa zlúčeniny podlá predloženého vynálezu môžu aplikovať do rôznych farmaceutických foriem na aplikačné účely. Príprava farmaceutických zmesí podlá predloženého vynálezu sa uskutočňuje tak, že farmaceutické množstvá jednotlivých účinných látok vo forme zásad alebo vo forme solí s kyselinami sa zmiešajú s farmaceutický vhodným nosičom, ktorý sa vyberie z radu známych látok v závislosti od žiadanej formy aplikácie. Tieto farmaceutický vhodné zmesi sa vhodne upravia na jednotlivé dávkové formy vhodné na orálne alebo rektálne aplikácie alebo na parenterálne injekcie. Napríklad pri príprave zmesí v orálnej dávkovej forme sa môže použií bežné farmaceutické médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., ak sa pripravujú orálne kvapalné prípravky, ako sú suspenzie, sirupy, nálevy a roztoky,alebo sa môžu použiť pevné nosiče, ako sú škroby, sacharidy,., kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod.,.v prípade, že sa pripravujú pevné farmaceutické preparáty.
Pre parenterálne prostriedky sa ako nosič bežne používa sterilná voda, aspoň ako hlavná časť, pričom sa môžu ešte použiť cíalšie zložky, napríklad ulahčujúce rozpúšťanie. Injikovatelné roztoky sa môžu pripraviť napríklad v roztoku chloridu sodného alebo v roztoku glukózy alebo v zmesi soí- -117- ného a glukqzového roztoku. Injikovatelné suspenzie sa môžu pripravit aj tak, že sa použijú príslušná kvapalné nosiče a suspendačné činidlá. Soli zlúčenín všeobecného vzorca.I s kyselinami sa vzhladom na ich zvýšenú rozpustnosi vo vode oproti rozpustnosti príslušnej zásaditej formy používajú s výhodou pri príprave vodných roztokov. Výhodná je najmä úprava hore uvedených fermaceutic- . kých prostriedkov na také dávkové jednotkové formy, ktoré·, sa lahko aplikujú a rovnomerne dávkujú. Ako jednotková dávková forma sa v popise rozumejú fyzikálne.oddelené jednotky vhodné na rovnomerné dávkovanie, pričom každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo aktívnej zložky vypočítanej na vyvolanie žiadaného terapeutického účinku a žiadaný farmaceutický nosič. Príklady takých jednotkových dávkových foriem sú tablety /vrátane delených tabliet alebo obalených tabliet/, kapsuly, pilulky, práškové balíčky, oblátky, inji kovatelné roztoky alebo suspenzie, nálevy na dávkovanie lyžičkou alebo lyžicou a pod., a ich oddelené násobky.
Nasledujúce preparáty slúžia ako príklady typických farmaceutických prostriedkov v jednotkovej dávkovej forme vhodnej na aplikáciu zvieratám a íuáom. Tieto príklady vynález len objasňujú a žiadnym spôsobom rozsah vynálezu neobmedzujú.
Pod výrazom "aktívna zložka” sa v príkladoch uvedených čalej rozumie zlúčenina, všeobecného vzorca I, možné stereo-izomérne formy alebo jej farmaceutický vhodné soli. 118
Príklad 6 2
Orálne kvapky 500 g aktívnej zložky sa rozpustí v..0,5 litra kyseliny 2-hydroxypropánovej a v 1,5 litra polyetylénglylcolu pri teplote 60 - 80 °C. Po ochladení na 30 - 40 °C sa pridá 35 litrov polyetylénglykolu a zmes sa dokonale premieša. Potom sa pridá roztok 1750 g sodnej soli sacharínu v 2,5 litra čistej vody a za miešania sa pridá 2,5 1 kakaovej príchuti a polyetylénglykolu až do objemu 50 litrov. Pripraví sa tak roztok orálnych kvapiek obsahujúci 10 mg aktívnej zložky na mililiter. Vzniknutý roztok sa naplní do vhodných nádobiek.
Príklad 63
Orálny roztok 9 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxyben-zoátu sa rozpustí v 4 litroch vriacej čistenej vody. V 3 litroch tohto roztoku sa najskôr rozpustí.10 g kyseliny 2,3-dihydroxybutándiovej a potom 20 g aktívnej zložky.
Tento roztok sa zmieša so zvyšnou časíou prvého roztoku a s 12 litrami 1,2,3-propántriolu a 3 litrami 70%-roztoč ku sorbitolu. Pripraví sa roztok 40 g sodnej soli sacharínu v 0,5 litra vody a pridajú sa 2 ml malinovej a egrešovej 119 - príchuti. Obidva roztoky sa zmiešajú a pridá sa voda do celkového objemu 20 litrov. Získa sa tak orálny roztok.obsahujúci 20 mg aktívnej zložky na čajovú lyžičku /5 ml/. Vzniknutý - roztok sa plní do vhodných flaštičiek.
Príklad 64
Kapsuly 20 g aktívnej zložky, 6 g laurylsulŕátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearátu horečnatého sa dokonale zmieša. Vzniknutá zmes sa postupne naplní do 1000 vhodných tvrdých želatínou. vých kapsúl, obsahujúcich po 20 mg aktívnej zložky.
Príklad 65
Tablety .obalené ' filmom Príprava jadra tabliet
Zmes 100 g-aktívnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dokonale premieša.a potom zvlhčí roztokom 5 g dodecyl-sulfátu sodného.a 10 g polyvinylpyrolidónu v asi 200.ml vody. Mokrá prášková zmes sa preoseje, vysuší a znovu presie-va. Potom sa pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g 120 hydrogenovaného jedlého oleja. Zmes sa dokonale -zmieša a lisuje na tablety. Získa sa 10.000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg aktívnej zložky.
Obalenie K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlór-metánu. Potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g polyet.ylénglykolu sa zvlhčí a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Získaný roztok sa pridá k prvému, nato sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvi-nylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie /Opaspray K-1-2109/, nato sa celá zmes homogenizuje. V bežnom zariadení na obaiovanie sa potom jadrá tabliet obalia hore pripravenou zmesou.
Príklad 66
Injikovatelný roztok 1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-^4-hydro-xybenzoátu sa rozpustí v asi 0,5 1 vriacej vody pa injek·* cie. Po ochladení na .asi 50 °C. sa pridajú za miešania 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g aktívnej zložky. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a doplní sa voda na injekcie až do celkového objemu 1 liter. Získa 121 sa tak roztok obsahujúci 4 mg aktívnej zložky na mililiter. Roztok sa sterilizuje filtráciou /U. S. P. XVII, str. 811/ a plní do sterilných zásobníkov.
Príklad 67 Čapíky 3 g aktívnej zložky sa rozpustí v roztoku 3 g kyseliny 2,3-dihydroxybutándiovej v 25 ml polyetylénglykolu 400. Potom sa pridá zmes 12 g povrchovo aktívneho činidla a tri-.... acylglycerolov až do celkovej hmotnosti 300 g. Zmes sa dokonale zmieša s predchádzajúcim roztokom. Získaná zmes sa naleje do foriem pri teplote 37 - 38 °C a získa sa 100 ča-píkov obsahujúcich 30 mg aktívnej zložky.
Predložený vynález sa týka aj metódy liečenia alergických ochorení u teplokrvných zvierat tak, že sa im aplikuje antialergické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej adičnej soli s kyselinou.
Vhodné denné dávky sa pohybujú od 0,1 do 100 mg, s výhodou od 1 do 50 mg.

Claims (5)

    -152- P A T S N T O V g fi í J O Π N-heterocylclyl-4-pipgpvšeobecného vzorca I kde A1 > A2 A3 = A4 je n^ojväzbový zvyšok všeobecného vzorca (a), (b ), (c), (d) alebo (e) -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -CH=N-CH=CH- -CH=CH-N=CH- -CH=CH-CH=N- (a)(b) (c) .(d) (e) kde jeden alebo dva atómy vodíka v uvedených zvyškoch (a) až (e) môžu by£ od seba nezávisle nahradené atómom halogénu, alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, aľ-oxy-lom s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylom alebo hydroxylom, R je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, R1 je atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklo- alkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, Ar^ alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný jedným alebo dvomi zvyškami Ar1, -163- -163- Rť je atóm vodíka, alkyl s 1 až c atómami uhlíka, cyklo-alkyl s 3 22 6 atómami uhlíka, alkylkarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonyl s 1 až 6 ató-mami uhlíka v alkoxyle alebo Ar -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, je zvyšok všeobecného vzorca íf) H.t-CsH2s-« ,(CHA (f), zvyšok všeobecného vzorca (g) Π^-^'ν-ϊ-λΙί:- zvyšok všeobecného vzorca (h) X (h) , Het-CsH2s-Z-C-Y-Alk- kd e n je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2, s je C alebo cele číslo od 1 do 6 vrátane, Alk je alkéndiyl s 1 až 6 atómami uhlíka, Y je 0, S, NR·^ alebo priama väzba, v je 0, S, CHN02 alebo NR4, Z je 0, S, NR^ alebo priama väzba a Het je bicyklic^ý kruhový systém vybratý zo v no júcéj - 164 - kde (i-l)/ U-2), U , -R' 11 (i-3) Y** 12 .13 (X-4), B II j. 13 NVl ,14 (i**5), B — N P. 16 (1-6),
  1. .1 (i-8) a
    B1 B' B“ každý zo substituentov X je nezávisle od sebe 0 alebo S, r7> r8> H10, E17 b E19 sú nezávisle od seba atóm.vodíka * o —..... alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, hydroxyaikyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkox.ykarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v slkoxyle, E9, R11, E12, R13, E14, R15, R16 a E18 sú od seba nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyl, merkaptoskupina, alkoxyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až β atómami uhlíka, atóm halogénu o (alkoxykarbonyl) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z'alkylov, je -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- alebo,“N=CH-NH/ je -CH=CH-CH=CH, -S-(CH2)2/ -S-(CH2)3 alebo -(CH2)4, je -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2-alebo-s-CH=CH-, - 165 - - 165 - B4 je B5 je B6 je je -CH2-NH- (CH2) 2“/ -N=CH-CH=CH-alebo N=CH-N=CH-, je -N=ČH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-.3lebo -CH=N-CH=N-, j e -CH=CH-CH=CH“ alebo -CH=N-CH=N-, / 1 p kde jeden alebo dva atómy vodíka vo zvyškoch B , B , 14-5 6 B , B , B alebo B alebo v benzénovej časti molekuly zvyškov vzorcov (i-2), (i-3) alebo (i-9)môžu by£ na hradené alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltiosku-pinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atómom halogénu v prípade, že atóm vodíka je viazaný na atóm uhlíka, alebo alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až atómami uhlíka v aikjjls', -alebo Ar2-alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyie v prípade, že atóm vodíka je via- * 7 S 12 zaný na atóm dusíka, pričom substituenty E , R , R , pJ3, p 1 5 ^ Hi 7 alebo R1® nie sú prítomné, ak zvyšok vzorca (i-1), prípadne (i-4), (i-5), (i-6)a (i-7) je pripojený na na atóme nesúcom substitu- ent R7, R8, R12, R 13, R1* R15 !16, R17 alebo R18, pričom uvedený susbtituent R·^ je atóm vodíka, alkyl s 1 až β atómami uhlíka, Ar -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v al^yle, 2-alkoxy-1,2-dioxoetylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alko-xyle alebo zvyšok vzorca -C(=x)~E^, kde R8 je atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar2-alkyl s 1 až 6 atómami uh-líka v alkyle, alkoxyl s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar -alkoxyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkcxyle, mono- alebo dialkylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov, Ar2-amino, Ar2-al-kylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v aľ'yle alebo Ar -alkyl-(alkyl)amino s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov; 166 - 166 - 4 · ' E je atóm vodíka, 2 ro, Ar -sulfonyl, kylkarbonyl s 1 až nyl; a alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kyja no, nit-alkylsulfonyl s 1 sz 6 atómami uhlíka, al-6 atómami uhlíka v alkyle alebo Ar^-karbo- u E7 je atóm vodíka alebo aľ--yl s 1 až 6 atómami uhlíka; Ar je substituent vybratý zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, prípadne substituovaný až tromi substituentmi nezávisle od seba vybratými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, hydroxyl, nitroskupinu, l'yanosku?inu, trifluór-metyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylami-noskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov, karboxyl, alkox.ykarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkylkarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle', ňalej tienyl, halogéntienyl, furyl, alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný furyl, pyridyl, pyrazinyl, ticzolyl a imiaazolyl, prípadne substituovaný alkylom s 1 až. 6 atómami uhlíka a kde p / y Ar je substituent vybratý zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, prípadne substituovaný až tromi substituentmi nezávisle od seba vybratými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, hydroxyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluor-met.yl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a di-alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov, karboxyskupinu, alkox.ykarbonylskupinu s 1 8Ž 6 atómami uhlíka v slkoxyle a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle - 157 - a ich.farmaceutický vhodné adičné soli a stereoizomérne for my.
  2. 2. Spôsob prípravy N-heterocyklyl-4-piperidínamínov podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, vyznačujúci s a t ý m , že so a/ alkyluje piperidín všeobecného vzorca III Q2-D ŕ III) medziproduktom vzorca II Ket-Q1 (II) v inertnom rozpúšťadle, kde i/ je atóm vodíka a Q1 spolu s Het tvorí zvyšok všeobecného vzorca L-vV (II-a) , kde V· reprezentuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ktorou je atóm halogénu, ako chlóru, brómu alebo jódu, alebo sulfonyloxyskupina, ako metylsulfo-nyloxyskupina alebo 4-metvlfenylsulfonyloxyskupina alebo 1 1 1 ii/ Q je zvyšok všeobecného vzorca , kde W má význam uvedený vyššie pre substituent W, pričom ak s je ] ^ y , 0, W môže reprezentovať aj alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami , pa uhlíka alebo alk.yltioskupinu s 1 až δ atómami uhlíka a Q jé zvyšok vzorca
    za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a-1) Het-C H -N S 2s \lCH2)n ί 68 - alebo * 1 1 pQ iii/ Q je zvyšok vzorca -C K0 -V/ a Q" je zvyšok 1 1 , s “ vzorca HY -Alk-, kde Y má. význam uvedený vyššie pre Y, pričom Y má iný význam ako je priama vázba, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a-2) (I-a-2), . y' alebo 1 1 O q iv/ Q je zvyšok vzorca -CH, -W a Cra je zvyšok vzor 1 i s čs ca HZ..-C(X)-Y-Alk-, kde Z má význam uvedený vyššie pre Z, pričom Z má iný význam ako je priama vSzba, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (l-a-3) X 1 Het-CsH2s"Z II -C-Y-Alk-D alebo 1 12 v/ Q je zvyšok vzorca -CH -Y H a Q je zvyšok vzor S cS ca ľ/'-Alk, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (l-a-2) Het-cs«2s-’í1-Wl<-D (I-a-2) alebo vi/ Q1 je zvyšok vzorca -CsH2s-Z-C(X)-Y1H a Q2 je zvyšok vzorca W-Alk-, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (.I-a-4) X . II n '\ Het-CsH2s-C-Y1-Alk-D (I-a-4),; -169- alebo sa b/ cyklodesulŕuruje medziprodukt všeobecného vzorca IV L-N
    KH-^A \ 2 S ' Π >Ά Π Jl (iy) 4^A' reakciou s príslušným alkylhalogenidom, oxidom kovu alebo solou kovu v inertnom rozpúšťadle alebo c/ sa nechá reagovať medziprodukt všeobecného vzorca V Het-CsH2s-Z1-H (V) s piperidínom všeobecného vzorca VI (VI) X1=C=N-Alk-D vo vhodnom inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (l-b-1) Het-CsH2s-Z1-C(X1)-NH-Alk-D (I-b-1) d/ alebo sa nechá reagovať medziprodukt všeobecného vzorca VII Het-CsH2s-N=C=X1 (VII) kde X1 je 0 alebo S, s piperidínom všeobecného vzorca VIII (VIII) HY1_Alk-D 170 vo vhodnom inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-b-2) Het-'CsH2s-NH-C (X1) -Y^-Älk-D . (Ir-b-2) alebo e/ sa nechá reagovať medziprodukt všeobecného vzorca IX ’ í Het-CsH2s-C(X1)-OH (IX) í s piperidínom všeobecného vzorca VIII HY^Alk-D (VIII) vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, prípadne po premene hydro-xylovej funkčnej skupiny v zlúčenine vzorca VIII na vhodnú odstupujúcu skupinu, alebo sa prípadne nechá reagovať zlúčenina vzorca IX so zlúčeninou vzorca VIII vo vhodnom reakčnom činidle schopnom tvorby amidov alebo esterov za vzniku.zlúče niny všeobecného vzorca Ic Het"csH2s~cíxl)-Yl-Alk-D (i-c) alebo f/ sa nechá reagovať piperidín všeobecného vzorca K-D (ill-a) s reakčným činidlom všeobecného vzorca X Het-alkéndiyl-H (χ) s 8? 6 atómami uhlíka vo vhodnom inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (l-d) (I**d) Het-Alk-D 171 alebo g/ sa nechá reagovať medziprodukt všeobecného vzorca H-D (ill-a ) š reakčným činidlom všeobecného vzorca XI
    v prítomnosti formaldehydu alebo jeho polymérnej formy vo vhodnom rozpúšťadle, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (l-e)
    14 (I-e) kde B3 je '-CH=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2~, -S-CH=CH- alebo -N=CH-CK=CH-, a R1 ^ je nezávisle vybraté zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyl, merkaptoskupinu, al’Oxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu o (alkoxykarbonyl) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle aj v alkoxyle, alebo h/ sa nechá reagovať medziprodukt všeobecného vzorca XII
    NH-R7 C-NH-X-D ž* (xii)' s činidlom uvolňujúcim C=X^ v inertnom organickom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (l-f-1) - 172 - I
    vde B1 je · -CH=CK-CH=CH-, -S-CH=CK- alebo -N=CH-NH a E7 je f ^ f vybraté zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alvyl s 1 až 6 Λ atómami uhlíka, Ar -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxy-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkox.yle, alebo i/ sa cyklizuje medziprodukt všeobecného vzorca XIII
    (XIII) p kde v V' je reaktívna odstupujúca skupina s významom V/, v inertnom rozpúšťadle a prípadne zo prítomnosti zásady za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca ÍI-f-1-a)
    (I-f-l-a) alebo j/ sa cyklizuje medziprodukt všeobecného vzorca XVI \ c-i ll1 (XVI)) 173 - reakciou s kyselinou všeobecného vzorca XVII B9-COOH (XVII) alebo jej funkčným derivátom, alebo sa cyklizuje medziprodukt všeobecného vzorca XVTII
    (XVIII); reakciou s aromatickou aminokyselinou alebo·tioaminokyseli-nou všeobecného vzorca XIX E9- C(0)-NH-K-D (XIX) v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzor ca (.I-f-2)
    R9 X-D (I-f-2) Q kde E'' je vybraté s 1 až 6 atómami skupinu s 1 až 6 , alkyl alvoxy-až 6 zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka uhlíka, hydroxyl, merkaptoskupinu, atómami uhlíka, alkyitioskupinu s 1 atómami uhlíks, atóm halogénu a (alkox.ykarbonyl) alkylskupinu s. 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle aj v alkoxyle, alebo k/ sa nechá reagovať medziprodukt všeobecného vzorca XVI
    174 s derivátom acetylénu všeobecného vzorca XX CH=C-R11~a (XX) vo vhodnom rozpúšťadle zo vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca
    kde R10 je vybraté zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, Ar -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, hydroxyalkyl s 1 až β atómami uhlíka alebo alkoxykar-bonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a R11 “a je alkyl s' 1 až 5 atómami uhlíka alebo (alkox.ykarbonyl) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 5 atómami v alkyle alebo 1/ so nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XXI
    NH 2 (XXI) s medziprodu^tom všeobecného vzorca XXII (XXII) W-CH(R15)-c(0)-K-D v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (l-f-4) B
    (l-f-4) ) 15 - 175 - '-de R je substituent vybratý zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyl, merkaptosku-pinu, elkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu a (alkoxykarbonyl)al-kylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle aj v alkoxyle, alebo m/ sa cykiizuje zlúčenina všeobecného vzorca XXIII ♦ B 4 w · (XXIII) s medziproduvtom všeobecného vzorca XXIV h2ng(s)-k-d (XXIV) vo vhodnom inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I-f-5 * S :-d B N (I-f-5)) kde B4 je -CHg-NH-(0¾) 2-, -K=CH-CH=CK- alebo -N=CH-N=CH-, alebo n/ sa cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca XXV B 4 W NH, (XXV)Í K-D so sírouhlíkom v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I-f-6 176 alebo
    K-D o/ sa nechá reagovač zlúčenina všeobecného vzorca XXVI r18-c(nh)-wc a medzioroduvt všeobecného vzorca XXVII ,17 (XXVI) .K-D (XXVII)/ v inertnom rozpúsŕadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-ŕ-7}
    k-d · (I-f-7)i vde B9 je -N=CH-CH=CH-, -CH=CK-N=CH- alebo -.CH=N-CH=N-, H17 je vybraté zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar^-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxy’-arbonyl s 1 ' 1 Q až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a B je vybraté zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hyd-roxyl, merkaptoskupinu, alvoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu a (alkoxykarbonyl)alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alvy-le aj v alkoxyle, alebo 177 p/ S9 cyklodesulfuruje medziprodukt všeobecného vzor ca XXVIII
    HH-R' 17 (XXVIII)
    NH-C-K-D 'i reakciou s príslušným alkylhalogenidom, oxidom vovu alebo so-lou kovu v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (i-f-S) B
    :-d (I-f-8) 5
    alebo q/ sa nechá reagovať medziprodukt všeobecného vzorca * XXIX
    nh-r .nh-k-d 19 (XXIX)/ * s činidlom uvolňujúcim >C=X^ v inertnom organickom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Cl-f-Q)
    N-CK=N- a í/" je vybraté , aivyl s 1 až 6 atómami uhlíka v aľ-'yle, hydroxy- kde B6 je -CK=CK-CH=C:I- alebo -CH= zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka q uhlíka, Ar -alkyl s 1 až 6 atómami 173 - alkyi s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkox.yle, alebo r/ sa redukuje medziprodukt všeobecného vzorca XXX Het-CsH2s-Y-Alk'-C(0)-D (XXX) / I komplexným hydridom kovu vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (i-g) . .I Het-CsH2s-Y-Alk'-CH2-D (I-g) kde Alk' má význam uvedený vyššie pre Alk, pričom jedna me-tylénová s?<upina chýba, s kde D je zvyšok všeobecného vzorca é $
    K je dvojväzbový zvyšok všeobecného vzorca -C H„ -N s 2s (CH ) .2 n (3-2)f “CsH2s“Y-Alk- "CsH2s"Z"C-^Alk- (j-3); 179 179 t * * potom sa prípadne premenia zlúčeniny všeobecného vzorca I navzájom jedna na druhú transformáciou funkčných skupín a prípadne sa premení zlúčenina všeobecného vzorca I na;terapeuticky aktívnu netoxickú adičnú sol s kyselinou reakciou s príslušnou kyselinou, alebo naopak sa premení adičná sol s Vy selinou na volnú zásadu reakciou s alkáliou a/alebo sa pripravia stereochemicky izosérne formy; pričom ak nie je uvedené inak, majú jednotlivé všeobecné symboly vrznem uvedený bezprostredne vyššie.
  3. 3· Antialergický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú zložku obsahuje N-heterocyklyl-4-piperidínamín podlá nároku; 1 .
  4. 4. Medziprodukt na prípravu K-heterocyklýl-4-piperi-dínamínov všeobecného vzorca I podlá nároku 1 tvorený zlúčeninou všeobecného vzorca Ill-a
    kde 1 0 ^ A A = A^ - AJ = A ' je dvojv'äzbový zvyšok všeobecného vzorca (a)» (b),(c), (d) alebo (e) -CH=CH-CH=CH- (a) -N=CH-CH=CH- (b) -CH=N-CH=CH- (c) -CH=CH-N=CH- (d) -CH=CH-CH=N- (e) 180 kde jeden alebo dva atómy vodíka v uvedených zvyškoch (a) až (e) môžu b.y£ nezávisle od seba nahradené atómom halogénu, alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, alvo-xylom s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylom alebo hydrox.ylom, R je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, r”* predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituované zvyškom Ar^ , kde Ar1 znamená fur.ylskupinu substituovanú alk.ylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, r\ R^ predstavuje atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxvkarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle alebo skupinu Ar -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v al- 2 · kyle, pričom Ar je substituent vybratý zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, poprípade substituovaný až tromi nezávisle od seba zvolenými substituentmi zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, hydroxyl, nitroskupinu, ky-anoskupinu, trifluórmetyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltio-skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a aminoskupinu.
  5. 5. Medziprodukt podlá nároku 4, ktorým je 3- C(5-metyl-2-furyl) metyl] -N- (4-piperidyl)-3K-imidazo [4,5-b]pyridín-2-emín.
SK9128-84A 1983-11-30 1984-11-28 N-heterocyclyl-4-piperidinamines, preparation method thereof and antiallergic composition on their base SK912884A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55674283A 1983-11-30 1983-11-30
US06/660,608 US4695569A (en) 1983-11-30 1984-10-12 Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK278443B6 SK278443B6 (en) 1997-05-07
SK912884A3 true SK912884A3 (en) 1997-05-07

Family

ID=27071241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK9128-84A SK912884A3 (en) 1983-11-30 1984-11-28 N-heterocyclyl-4-piperidinamines, preparation method thereof and antiallergic composition on their base

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0144101B1 (sk)
JP (1) JPH0692389B2 (sk)
AU (1) AU579121B2 (sk)
BG (1) BG43188A3 (sk)
CA (1) CA1257258A (sk)
CZ (1) CZ281114B6 (sk)
DE (1) DE3484096D1 (sk)
DK (1) DK567884A (sk)
FI (1) FI80446C (sk)
GR (1) GR81097B (sk)
HU (1) HU199837B (sk)
IL (1) IL73686A (sk)
MA (1) MA20281A1 (sk)
NO (1) NO164171C (sk)
NZ (1) NZ210339A (sk)
PH (2) PH23692A (sk)
PT (1) PT79562B (sk)
RO (1) RO90414A (sk)
SK (1) SK912884A3 (sk)
ZW (1) ZW19484A1 (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1327579C (en) * 1986-02-03 1994-03-08 Frans Eduard Janssens Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
CA2043564A1 (en) * 1990-07-06 1992-01-07 Alfons G. M. De Knaep 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-n-(4-piperidinyl)-3h-imidazo [4,5-b]-pyridin-2-amine 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
DK0658110T3 (da) * 1992-09-03 2000-04-17 Sepracor Inc Anvendelse af norastemizol til behandling af allergisk rhinitis
WO1994022826A1 (en) * 1993-04-07 1994-10-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing n-acylated 4-amino piperidine derivatives as active ingredients
FR2731707B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
IL132575A0 (en) * 1997-05-01 2001-03-19 Nissan Chemical Ind Ltd Benzimidazole derivative
PL200674B1 (pl) 1999-06-28 2009-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
IL147326A0 (en) * 1999-06-28 2002-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
TR200103805T2 (tr) 1999-06-28 2002-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Solunum sistemi sinsitiyal virüsünün replikasyonunu inhibe edici maddeler
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
PT1370260E (pt) 2001-02-20 2011-02-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azóis como inibidores da malonil-coa-descarboxilase úteis como moduladores metabólicos
EP2208495B1 (en) 2003-08-01 2011-12-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoguanidine-based azole compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors
DE602004009582T2 (de) 2003-08-01 2009-01-02 Chugai Seiyaku K.K. Cyanoamid-verbindungen als nützliche malonyl-coa decarboxylase-hemmer
ATE400272T1 (de) 2003-08-01 2008-07-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Piperidin-verbindungen als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
US7696365B2 (en) 2003-08-01 2010-04-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
JP2008500284A (ja) * 2004-05-12 2008-01-10 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 血栓症の治療に有用なｐ２ｙ１レセプターのウレアアンタゴニスト

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
AU579121B2 (en) 1988-11-17
AU3602884A (en) 1985-06-06
PH23692A (en) 1989-09-27
NO164171C (no) 1990-09-05
JPH0692389B2 (ja) 1994-11-16
CA1257258A (en) 1989-07-11
EP0144101B1 (en) 1991-02-06
IL73686A0 (en) 1985-02-28
PT79562B (en) 1986-12-15
NO164171B (no) 1990-05-28
DK567884D0 (da) 1984-11-29
CZ281114B6 (cs) 1996-06-12
PH30787A (en) 1997-10-17
DE3484096D1 (de) 1991-03-14
NO844755L (no) 1985-05-31
ZW19484A1 (en) 1986-05-07
MA20281A1 (fr) 1985-07-01
DK567884A (da) 1985-05-31
SK278443B6 (en) 1997-05-07
HUT35677A (en) 1985-07-29
JPS60149583A (ja) 1985-08-07
HU199837B (en) 1990-03-28
FI844708A0 (fi) 1984-11-29
EP0144101A2 (en) 1985-06-12
BG43188A3 (en) 1988-04-15
GR81097B (en) 1985-04-04
PT79562A (en) 1984-12-01
CZ912884A3 (en) 1996-01-17
FI80446C (fi) 1990-06-11
RO90414A (ro) 1986-12-10
NZ210339A (en) 1987-05-29
IL73686A (en) 1988-05-31
FI844708L (fi) 1985-05-31
FI80446B (fi) 1990-02-28
EP0144101A3 (en) 1985-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK912884A3 (en) N-heterocyclyl-4-piperidinamines, preparation method thereof and antiallergic composition on their base
EP0099139B1 (en) Novel n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
FI83867B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner.
CA1267889A (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
US4946843A (en) 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
AU593720B2 (en) Novel 1-alkyl substituted benzimidazole derivatives
NZ209642A (en) N-heterocyclyl-4-piperidinamine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0297661B1 (en) [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
KR100206723B1 (ko) 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
KR880000044B1 (ko) N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민의 제조 방법
NZ231787A (en) Compounds containing at least 3 separate nitrogen containing rings; anti allergic compositions
US5151424A (en) Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US4943580A (en) Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US5126339A (en) Anti-allergic bicyclic heterocyclyl-containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
US5025014A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines as pharmaceuticals
USRE33833E (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US5071846A (en) Anti-hystaminic [(bicyclic heterocyclyl) methyl and --hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
CA1330081C (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
KR880000489B1 (ko) N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘 아민의 제조방법
PH26643A (en) Bicyclic heterocyclic containing N-(bicyclic hetero-cyclyl)-4-piperidinamines
IE57722B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
CZ16485A3 (cs) Způsob přípravy 4-/(bicyklyl heterocyklyl) methyl a hetero/-piperidinů