HU201926B - Process for producing new n-(3-hydroxy-4-piperidyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing new n-(3-hydroxy-4-piperidyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU201926B
HU201926B HU883707A HU370788A HU201926B HU 201926 B HU201926 B HU 201926B HU 883707 A HU883707 A HU 883707A HU 370788 A HU370788 A HU 370788A HU 201926 B HU201926 B HU 201926B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
amino
priority
optionally substituted
Prior art date
Application number
HU883707A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49345A (en
Inventor
Daele Georges Henri Paul Van
Freddy Francois Vlaeminck
Loon Karel Joannes Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT49345A publication Critical patent/HUT49345A/hu
Publication of HU201926B publication Critical patent/HU201926B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 0 076 540 számú európai szabadalmi 5 leírásban ismertettek olyan N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-8zármazékokat, amelyek a gyomor-bél-rendszer motilitását stimulálják.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek annyiban különbőznek ezektől az 10 ismert vegyületektől, hogy a piperidingyürű kötelezően szubsztituálva van egy heterociklil-heteroalkil- vagy heterociklil-karbonil-alkil-szubsztituenssel, és ezek a vegyületek kedvezőbb gasztrointesztinális motilitást sti- 15 mutáló tulajdonságokkal, különösen a gyomor kiürülését gyorsító képességgel rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (1) általános képletű új piperidil-benz- 20 amid-származékok - a képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szén- 25 atomos alkoxiesoport, halogénatom, aminocsoport vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább egyikük jelentése hidrogén- 30 atomtól eltérő;
Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-csoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom,} C=O, vagy}NR6, ahol 35 R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Hét jelentése 1, 2 vagy 3 nitro- 40 génatomot vagy 1 kén- és 1 nitrogénatomot tartalmazó ötvagy hattagú heteroaromás csoport, amely valamely szénatomján keresztül kapcsolódik 45 X-hez, és amely 2 szomszédos szénatomján egy adott esetben részlegesen hidrogénezett benzolgyürűvel lehet annellálva, és a heterociklusos gyűrű 50 vagy gyűrűrendszer adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen lehet szubsztituálva az alábbi helyettesitőkkel: halogénatom, hidroxilcsoport, 55 cianocsoport, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil- csoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, di(l—4 Bzénatomos)alkil-amino-csoport, (1-4 szén- 60 atomos)alkil-karbonil-amino-csoport, pirrolidinil-karbonil-csoport vagy (1-4 szénatomos )alkoxi-karbonil-csoport és a Hét jelentésében szereplő heterociklusos csoportok N-oxidjai, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és lehetséges sztereokémiái izomer formáik elóállitására vonatkozik.
Magától értetődően Hét telítetlen vagy részlegesen telített is lehet. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Hét egy hidroxilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoportot jelent, keto-enol tautomer-rendszert vagy annak viniles rendszerét tartalmazzák szerkezetükben, igy ezek a vegyületek keto-formában éppúgy jelen lehetnek, mint enol-formában.
A leírásban halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, telitett szénhidrogén-csoportot jelent, például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propilcsoportot, vagy a -négy izomer butilcsoport egyikét.
1-6 szénatomos alkándiil-csoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkándiil-csoportok értendők.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai olyan (I) általános képletű vegyületek lehetnek, amelyekben a Hét jelentésére megadott heterociklusos csoport egy vagy több nitrogénatomja úgynevezett N-oxiddá van oxidálva.
Savaddíciós só alatt a gyógyászatilag hatásos és nemtoxikus savaddíciós sókat értjük, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képezhetnek. A savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a bázis formában lévő (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval - például szervetlen Bavval, igy hidrogén-halogeniddel, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, vagy kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy egyéb hasonló savval; vagy szerves savval, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, piroszőlősavval, citromsavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkösawal, krotonsavval, izokrotonsawal, almasavval, borkősavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsavval, benzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsavval, ciklohexánszulfaninsawal, 4-hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval vagy egyéb hasonló savval - kezeljük.
A só formájában lévő (I) általános képletű vegyületeket viszont bázissal kezelve szabad bázis formává alakíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületek körébe tartozónak tekintjük a hidrátokat és szolvátokat is, amlyeket az (I) általános képletű vegyületek képezhetnek. A fenti formák például hidrátok, alkoholétok, és hasonló szolvátok lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületekben legalább két aszimmetriáé szénatom van, mégpedig a piperidin-gyűrü 3-as és 4-es helyzetű szénatomja. Ennek következtében a piperidin-gyűrü 3-as és 4-es helyzetű
HU 201926 Β szubsztituensei transz-vagy cisz-konfigurációban lehetnek.
Az (1) általános képletű vegyületek tiszta izomer formáit ismert elválasztási eljárásokkal választhatjuk el az elegyból. Abban i az esetben, ha egy specifikus sztereoizomert kívánunk előállítani, azt előnyösen sztereoszelektiv eljárási lépésekkel állítjuk elő. Ezekben a lépésekben előnyösen, enantiomerek szempontjából tiszta kiindulási vegyületeket használunk.
Hét jelentése különösen (i) egy adott esetben szubsztituált ötvagy hattagú, 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, vagy (ii) egy adott esetben szubsztituált, ötvagy hattagú, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely egy adott esetben szubsztituált, adott esetben részlegesen hidrogénezett benzolgyűrűvel van annellálva, vagy (iii) egy adott esetben szubsztituált, ötvagy hattagú, egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, vagy (iv) egy adott esetben szubsztituált, ötvagy hattagú, egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely egy adott esetben szubsztituált, és adott esetben részlegesen hidrogénezett benzolgyürűvel van annellálva, és a fenti Hét csoport adott esetben legfeljebb 2 szubsztituenssel lehet szubsztituálva az (ii) vagy (iv, pontokban megadott biciklusos gyűrűrendszerekben vagy az (i) vagy (iii) pontban megadott monociklusos gyűrűsrendszerekben, mimellett a fenti szubsztituensek. az előzőekben már megadott szubsztituens-körből választhatók.
Közelebbről, Hét jelentése előnyösen adott · esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, di(l—4 szénatomos )alkil-amino-csoporttal, pirrolidinil-karbonil-csoporttal vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált piridilcsoport; adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált pirimidinilcsoport; adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatoramal szubsztituált piridazinilcsoport; adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, di(l-4 szénatomos Jalkil-amino-csoporttal vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal , •1 mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált pirazinilcsoport;
adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolilcsoport; adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirazolilcsoport; adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport; adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolilcsoport; adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, di(l-4 szénatomos )alkil-amino-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált kinolilcsoport; adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált izokinolilcsoport;
adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált kinoxalinilcsoport;
adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált kinazolinilcsoport; adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzimidazolilcBoport; adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált indolilcsoport; adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, di(l—4 szénatomos Jalkil-amino-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált 5,6,7,8-tetrahidro-kinolilcsoport;
adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, cianoceoporttal vagy 1-4 ezénatomos alkoxilcsoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált 5,6,7,8-tetrahidro-kinoxalinil-csoport; adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport;
vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzotiazolilcsoport lehet.
A Hét jelentésére fent megadott heterociklusos csoportok közül előnyösek azok, amelyekben Hét jelentése adót esetben szubsztituált, hattagú aromás gyűrű, legelőnyösebben adott esetben szubsztituált piridilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Hét jelentése egy, a fentiekben közelebbről említett csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport,
HU 201926 Β és/vagy
R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport. vagy aminocsoport, és/vagy
X jelentése > NR6, oxigén- vagy kénatom.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a piperidingyűrű 3-as és 4-es helyzetű szubsztituensei cisz-konfigurációban vannak.
Még előnyösebbek azok a különösen előnyösként megadott (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R3 jelentése klór- vagy brómatom a meta-helyzetben,
R4 jelentése aminocsoport a para-helyzetben, és
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport az orto-helyzetben.
Még előnyösebbek a fent említett vegyületek közül azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
X jelentése NR6, ahol
R® jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Hét jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal legfeljebb diszubsztituált piridilcsoport, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, di(l—4 szénatomos )alkil-amino-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal legfeljebb diszubsztituált pirimidinilcsoport; adott esetben cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirazinil-csoport; vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált piridazinilcsoport.
Legelőnyösebb az alábbi vegyület: cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(/3-ciano-2-piridil/-amino)-butil]-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (1-a) általános képletű vegyületeket (ahol X=X* jelentése oxigén-, kénatom vagy -NR6 csoport) a találmány értelmében úgy állitjuk elő, hogy egy (III) általános képletű köztiterméket egy (II) általános képletű piperidinnel alkilezünk (1. reakcióvázlat).
A (III) és (II) általános képletekben Het-Ql-et és Q^t úgy választjuk meg, hogy az alkilezési reakció során kialakuljon a Het-XuAlk-csoport.
Például az (1-a) általános képletű vegyületeket ügy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
Q2 jelentése hidrogénatom [a fenti piperidinszármazékokat a továbbiakban (Π-a) általános képlettel jelöljük] olyan (III) általános képletű reaktánssal N-alkilezzük, amelynek képletében
Q1 jelentése egy -X4-Alk-W általános képletű csoport [a fenti vegyületeket a továbbiakban (Ill-a) általános képlettel jelöljük] (2. reakcióvázlat).
A (III) általános képletben W1 jelentése megfelelő távozó csoport, például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfonil-oxi-csoport, például metil-szulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy >NR6, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q2 jelentése -Alk-Xl-H csoport [a fenti vegyületeket a továbbiakban (II—b— -1) általános képlettel jelöljük] olyan (III) általános képletű reaktánssal reagáltatunk, amelynek képletében
Q1 jelentése megfelelő távozó csoport (W1) [a fenti vegyületeket a továbbiakban (III-b-1) képlettel jelöljük] (3. reakcióvázlat).
A (III-b-1) általános képletben Wl jelentése megfelelő távozó csoport, például halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy szulfonil-oxi-csoport, vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport.
Az (I-a) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q1 jelentése -Xl-H [a fenti vegyületet a továbbiakban (III—b—2) képlettel jelöljük] egy (II—b—2) vagy (II—b—3) általános képletű piperidinnel reagáltatunk (4. reakcióvázlat).
A (II—b—3) általános képletben R7 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és
An* jelentése egy megfelelő anion, például halogenid, tetrafluor-borát, 4-metil-fenil-szulfonid, metánszulfonid, 4-bróm-fenil-szulfonid, vagy egyéb hasonló anion.
A (III) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületekkel való alkilezését ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy a reaktánsokat inért szerves oldószerben - például egy aromás szénhidrogénben, igy benzolban, toluolban, xilolban, stb.; rövidszénláncú alkanolban, Így metanolban etanolban, 1-butanolban, stb.; egy ketonban, igy 2-propanonban, 4-metil-2-pentanonban, stb.; éterben, igy 1,4-dioxánban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, stb.; poláros, apro5
HU 201926 Β tonos oldószerben, Így N,N-dimetil-formaraidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, dimetil-ezulfoxidban, nitro-benzolban, l-raetil-2-pirrolidinonban, stb.; vagy két vagy több fenti oldószer elegyében - keverjük.
A reakció Borán felszabaduló sav megkötésére a reakcióelegyhez megfelelő bázist igy például alkálifém- vagy alkáliföldfém- karbonátot, -hidrogén-karbonátot, -hidroxidot, -alkoxidot, -hidridet, -amidot vagy -oxidot, például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, nátrium-metoxidot, nátrium-hidridet, nátrium-amidot, kalcium-karbonátot, kalcium-hidroxidot, kalcium-oxidot, stb; vagy egy szerves bázist, például egy tercier amint, igy trietil-amint, diizopropil-amint, N-etil-morfolint, vagy egyéb hasonló bázist adhatunk.
Bizonyos esetekben egy jodidsó - például egy alkálifém-jodid - alkalmazása is célszerű lehet. A reakciósebességet a reakcióhómérséklet emelésével növelhetjük, bizonyos esetekben a reakciót a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén játszathatjuk le.
Abban az esetben, ha a (III—b—2) általános képletű vegyület egy alkohol vagy tiol, a (III-b-2) általános képletű vegyületet előnyösen fémsóvá, célszerűen nátriumsóvá alakítjuk, szokásos módon, például ügy, hogy a (III-b-2) általános képletű vegyületet fém-bázissal, például nátrium-hidriddel, nátrium-hidroxiddal vagy egyéb hasonló bázissal reagáltatjuk, és az igy kapott fémsót használjuk azután a (II-b-2) vagy (II-b-3) általános képletű vegyületekkel való reakcióban.
A (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekkel való alkilezését úgy is elvégezhetjük, hogy a reaktánsokat oldószer nélkül, az elegy melegítése és keverése közben reagáltatjuk egymással. A fenti · reakciót az (I-a) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazzuk, előnyösen a (III-b-l) és (II-b-1) általános képletű kiindulási vegyületekből.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű amint egy (V) általános képletű karbonsavval vagy annak funkcionális származékéval - például halogenidjével, szimmetrikus vagy vegyes anhidridjével, vagy aktív észterével - reagáltatunk.
A fenti funkcionális származékot vagy in situ állítjuk eló, vagy - kívánt esetben a (IV) általános képletű aminnal való reagáltatás előtt izoláljuk és továbbtisztitjuk. A funkcionális származékokat ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (V) általános képletű karbonsavat tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, polifoszforsavval, foszforil-kloriddal vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk; vagy az (V) általános képletű karbonsavat egy eavhalogeniddel, például acetil-kloriddal, etil-klór-formiáttal vagy egyéb hasonló vegyülettel reagáltatjuk. A (IV) és 6 (V) általános képletű vegyületek kapcsolását az amidkötés kialakítására alkalmas reagens például diciklohexil-karbodiimid, 2-klór-l-metil-piridinium-jodid vagy egyéb hasonló kapcsolószer - jelenlétében is elvégezhetjük.
A fenti amidálási reakciót célszerűen úgy játszatjuk le, hogy a reaktánsokat megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben - például halogénezett szénhidrogénben, úgy diklór-metánban, kloroformban, stb.; aromás szénhidrogénben, igy toluolban, stb.; éterben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, stb.; vagy egy poláros, aprotonos oldószerben, így N,N-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, stb. - keverjük. A reakcióelegyhez célszerűen egy megfelelő bázist, előnyösen tercier amint, igy trietil-amint is adhatunk. A reakció során felszabaduló vizet, alkoholt vagy savat a reakcióelegyból célszerűen eltávolítjuk, ismert módon, például azeotrópos desztillálással, komplexitással, sóképzéssel, vagy egyéb hasonló módszerrel. A reakciósebesség növelésére a reakcióhőmérsékletet kissé emelhetjük. Az R3, R4 és R5 helyén adott esetben jelenlévő amino-csoportot a mellékreakciók elkerülése érdekében szükséges lehet a szokásos módon védeni. Védőcsoportként könnyen eltávolítható csoportokat, például 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, aril-(l-6 szénatomos)alkil-csoportot, vagy egyéb hasonló csoportot használhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon megfelelő N-oxidokká is átalakíthatjuk, a háromértékű nitrogén N-oxiddá való oxidálásával. A fenti N-oxidálási reakciót célszerűen úgy játszatjuk le, hogy a kiindulási (I) általános képletű vegyületet megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. Szervetlen peroxidként például hidrogén-peroxidot, alkálifém- vagy slkáliföldfém-peroxidot, például nátrium-peroxidot, kálium-peroxidot, bárium-peroxidot, stb.; szerves peroxidként például peroxisavakat, Így például perbenzoesavat, halogénatommal szubsztituált perbenzoesavat, például 3-klór-perbenzoesavat; peroxi-alkánsavakat, például perecetsavat, stb.; alkil-hidrogén-peroxidokat, például terc-butií-hidrogén-peroxidot, stb. használhatunk.
A fenti N-oxidáláet megfelelő oldószerben, például vízben; rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban, propanolban, butanolban, stb.; szénhidrogénekben, például benzolban, toluolban, xilolban, stb.; ketonokban, igy acetonban, 2-butanonban, stb.; halogénezett szénhidrogénekben, igy diklór-metánban, kloroformban, stb.; és a fenti oldószerek elegyeiben játszathatjuk le. A reakciósebesség növelésére a reakcióelegyet melegíthetjük is.
A fenti eljárásokkal kapott reakciótermékeket a reakcióelegybŐl izolálhatjuk, és kívánt esetben továbbtisztithatjuk, a fenti
HU 201926 Β célokra általánosan használt eljárások segítségével.
A kiindulási anyagként használt vegyületek egy része ismert, mig mások újak. Az új vegyületeket hasonló vegyületek előállítására használt eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő. A köztitermékek előállítását néhány esetben alább részletesen ismertetjük.
A (II—a) általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelően szubsztituált (XI) általános képletű piperidinból állíthatjuk elő, oly módon, hogy azt egy (V) általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, az (I) általános képletű vegyületek (IV) és (V) általános képletű vegyületekből való előállításával kapcsolatban már ismertetett amidálási reakciókörülmények között, majd az igy kapott (XII) általános képletű vegyületből a P védőcsoportot ismert módon - például savas vagy lúgos közegben végzett hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel, a védőcsoporttól függően - eltávolítjuk (8. reakcióvózlat).
A fenti reakcióvázlat képleteiben P jelentése megfelelő védöcsoport, amely hidrogénezéseel vagy hidrolízissel könnyen eltávolítható. Előnyös védőcsoportok például a hidrogenolízissel eltávolítható csoportok közül a benzilcsoport és hasonló csoportok, a hidrolízissel eltávolítható csoportok közül például az 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és a hasonló csoportok.
A (II—b—1) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet (MX^Alk-W1) vagy annak prekurzorát egy (ΙΙ-a) általános képletű piperidinnel reagáltatjuk.
A (II-b-1-a) általános képletű vegyületeket - azaz az olyan (II—b—1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X1 jelentése / NR6 általános képletű csoport - például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΙΙ-a) általános képletű pipe'ridint egy megfelelően védett (XlII-a) általános képletű aminnal reduktívan N-alkilezünk.
A fenti reduktív N-alkilezési reakciót célszerűen a reaktánsok elegyének megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben való katalitikus hidrogénezésével játszathatjuk le, a katalitikus hidrogénezést ismert módon végezhetjük el,
A fenti reduktív N-alkilezést ismert redukciós eljárásokkal is elvégezhetjük, oly módon, hogy a reaktánsok kevert, és kívánt esetben melegített elegyét redukálószerrel például nétriúm-ciano-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel, hangyasavval vagy annak sójával, például ammóniumsójával - kezeljük, majd a kapott (XIV) általános képletű köztitermékből a Pl védőcsoportot savas vagy lúgos vizes közegben végzett hidrolízissel eltávolítjuk (9. reakcióvázlat).
A P1 védőcsoport a fenti reakcióvázlatban hidrolizissel eltávolítható csoportot, például 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent.
A (II-b-1-a) általános képletű kőztitermékeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II-a) általános képletű piperldinszármazékot egy megfelelő, (ΧΙΙΙ-b) általános képletű aCetonitrilszármazékkal reagáltatunk, majd az igy kapott (XV) általános képletű köztitermék cianocsoportját redukáljuk (10. reakcióvázlat).
A (ΧΙΙΙ-a), (ΧΙΙΙ-b) és (XV) általános képletben
Alk' jelentése azonos az Alk jelentésére megadottal, azzal az eltéréssel, hogy egy metiléncsoporttal rövidebb, mint az Alk csoport.
A (XV) általános képletű vegyület redukálását úgy végezhetjük, hogy a kiindulási nitrilvegyületet hidrogént tartalmazó közegben, megfelelő mennyiségű megfelelő katalizátor - például szénhordozős platinakatalizátor, Raney-nikkel vagy más, hasonló katalizátor jelenlétében keverjük, kivánt esetben melegítés közben. Oldószerként például metanolt, etanolt, vagy egyéb hasonló oldószert használhatunk.
A (II-b-1-b) általános képletű köztitermékeket - vagyis azokat a (II—b—1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X1 jelentése oxigénatom és
Alk jelentése etiléncsoport úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVI) képletű oxiránt egy (Ila) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatjuk (11. reakcióvázlat).
A fenti reakciót megfelelő oldószerben például alkanolban, Így acetonban, ‘2-metil-pentanonban; éterben, igy tetrahidrofuránban, dietil-éterben; alkanolban, igy metanolban, etanolban, 1-butanolban; poláros aprotonos oldószerben, igy 4-metil-2-pentanonban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, vagy egyéb hasonló oldószerben játszathatjuk le.
A (II-b-2) és (II—b—3) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II— -b-1) általános képletű vegyület HX1 - funkciós csoportját megfelelő távozó csoporttá alakítjuk.
Például a (II—b—3) általános képletű kőztiterméket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II—b— -1-a) általános képletű piperldinszármazékot egy (XVII) általános képletű piriliumsóval reagáltatjuk (12. reakcióvázlat).
A (XVII) általános képletben An és R7 jelentése a fent megadott.
A fenti reakciót célszerűen megfelelő oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, igy diklór-metánban vagy kloroformban; egy szénhidrogénben, igy benzolban vagy toluolban; egy ketonban, igy acetonban, 4-metil-2-pentanonban; vagy a fenti oldószerek elegyeiben, adott esetben bázis,
-711
HU 201926 Β például trietil-amin, diizopropil-amin, piridin vagy hasonló bázis jelenlétében játszatjuk le.
A kívánt (II—b—2) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében W1 jelentése reakcióképes távozó csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (Π-b-l-b) általános képletű köztitermékeket vagy azok homológjait ismert módon átalakítjuk a kívánt távozó csoportot tartalmazó vegyületté.
A halogenideket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hidroxil-funkciót megfelelő halogénezószerrel - például tionil-kloriddal, szulfuril-kloriddal, pentaklór-foszforánnal, pentabróm-foszforánnal, foszforil-kloriddal vagy egyéb hasonló halogénezőszerrel - halogéneddé alakítjuk. Ha a kivont távozó csoport jodid, azt a megfelelő klorid- vagy bromidszármazékokból állítjuk elő, halogén-kicserélódési reakcióval. A távozó csoportként metánszulfonát- vagy p-toluolszulfonát-csoportot tartalmazó vegyületeket úgy állíthatjuk eló, hogy a megfelelő alkoholszármazékot egy szulfonil-halogeniddel, például metánszulfonil-kloriddal vagy p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű köztitermékeket egy megfelelően szubsztituált (XVIII) általános képletű piperidinból állíthatjuk elő, oly módon, hogy az utóbbi vegyületet megfelelő alkilezőszerrel kezeljük, az (I) általános képletű vegyületek (II) és (III) általános képletű vegyületekből való előállítására ismertetett alkilezési reakciókörülmények között, majd a kapott (XIX) általános képletű köztitermékból eltávolítjuk a P védőcsoportot (13. reakcióvázlat).
A kiindulási anyagként használt (XI) és (XVIII) általános képletű piperidinszérmazékokat a 0 076 530 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben, valamint a Drug Development Research 8, 225-232 (1986) irodalmi helyen ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk eló.
A (XI) általános képletű köztitermékeket egyszerűen átalakíthatjuk (XVIII) általános képletű köztitermékké, például úgy, hogy a gyűrűben lévő nitrogénatomra bevezetünk egy P2 védőcsoportot, és a (XVIII) általános képletű piperidin gyűrűn kívüli nitrogénatomjának P1 védőcsoportját szelektíven lehasitjuk (14. reakcióvázlat).
pl és P2 egy fent megadott, könnyen bevihető, illetve eltávolítható védócsoportot jelent. Megfelelő védőcsoportok például P2 esetén a hidrogenolizálható csoportok, igy benzilcsoport, vagy egyéb hasonló csoport, P1 esetén pe'dig a hidrolizálható csoportok, például az (1-6 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoportok, vagy egyéb hasonló csoportok.
Az (I) általános képletű vegyületek és a köztitermékek egy része is egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Ez a királis centrum R- vagy S-konfigurációjú le8 hét, az R- és S-jelölést a J. Org. Chem. 35, 2849-2867 (1970) irodalmi helyen ismertetett szabályoknak megfelelően alkalmazva.
Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáit szakemberek számára jól ismert eljárásokkal állíthatjuk, elő. A diasztereomereket fizikai elválasztási módszerekkel, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás eljárásokkal, például ellenáramú megoszlásos kromatográfiával, oszlopkromatográfiával vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választhatjuk szét, és az enantiomereket is ismert módszerekkel, például egy optikailag aktiv savval képezett diasztereomer só szelektív kristályosításával választhatjuk szét.
A tiszta sztereokémiái izomer formában lévő (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, tiszta sztereokémiái izomer formában lévő kiindulási anyagokból is előállíthatjuk, sztereospecifikus reakciók alkalmazásával.
Természetesen a cisz- és transz-diasztereomer racemátok tovább rezolválhatók cisz(+), cisz(-), transz(+) és transz(-) optikai izomerekre, ismert eljárások segítségével. A találmány szerinti eljárás természetesen az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomerjeinek előállítására is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik, gyógyászatilag elfogadható savad-? diciós sóik és lehetséges sztereokémiái izomer formáik kedvező, gyomor-bél-rendszeri motilitást stimuláló tulajdonságokkal rendelkeznek. Közelebbről, ezek a vegyületek felgyorsítják a gyomor kiürülését. Ez utóbbi tulajdonságot világosan bizonyítják a patkányban, folyékony táp kiürülésének* vizsgálatára végzett, alább ismertetett tesztek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyomor-bél-renszeri motilitást stimuláló hatását ezenkívül a tengerimalac-ileum külső stimulálásával indukált kontrakció fokozódásával is bizonyíthatjuk [J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985)}. A tengerimalac-ileumon végzett hasonló kísérletek bizonyították, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek némelyike szerotonerg-5HT3 antagonista tulajdonságokkal is rendelkezik.
Ezenkívül, az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és lehetséges sztereokémiái izomer formáik kedvező receptorkötódési profillal rendelkeznek, közelebbről, nem mutatnak jelentős receptorhoz való kötődési affinitást a szerotonerg-5HT2, szerotonerg-5HTi, cíi-adrenerg és dopaminerg (DA) receptorokhoz.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyomor-bél-rendszeri motilitást fokozó hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatjuk.
-813
HU 201926 Β
A találmány szerinti eljárás értelmében a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a bázis vagy savaddíciós só formájában lévő (I) általános képletű hatóanyagot, vagy annak N-oxidjét gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal elegyítjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
A hordozóanyag a kivánt alkalmazási formától függően változik. A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózis formában állítjuk elő, előnyösen orális vagy rektális alkalmazásra, vagy parenterális injekció formában.
Az orális dózisformák előállítására bármely szokásos, gyógyászati célokra alkalmazott hordozóanyag megfelel, például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat használhatunk cseppfolyós orális készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixirek és oldatok; vagy szilárd hordozóanyagokat, például keményítőket, cukrokat, kaolint, csúsztatóanyagokat, kötőanyagokat, dezintegrálószereket, és egyéb anyagokat a porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállítására. A legelőnyösebb orális dózisegység formát egyszerű alkalmazhatóságuk miatt a tabletták és kapszulák jelentik, ebben az esetben magától értetődően szilárd hordozóanyagokat használunk.
A parenterális alkalmazásra szánt készítmények hordozóanyagként rendszerint legalábbis nagyrészben - steril vizet tartalmaznak, de tartalmazhatnak egyéb komponenseket is, például oldhatóságot fokozó segédanyagokat.
Injektálható oldatokat készíthetünk* például, amelyekben a hordozóanyag sóoldat, glükózoldat vagy ezek elegye lehet. Injektálható szuszpenziókat is előállíthatunk, ezekben megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és egyéb anyagokat használunk. A perkután adagolásra szánt készítményekben a hordozóanyag adott esetben penetrációt fokozó szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmaz, adott esetben kis mennyiségben különféle segédanyagokkal kombinálva, amely segédanyagok nem károsítják jelentősen a bőrt. A fenti adalékanyagok megkönnyíthetik a bőrre való felvitelt, és/vagy elősegíthetik a kivánt készítmény előállítását. Az ilyen készítményeket különféle módokon alkalmazhatjuk, például transzdermális tapasz vagy kenőcs formájában.
A vize β készítmények előállítására az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói megfelelőbbek mint a megfelelő bázisok, mivel a sók vizoldhatósága nagyobb.
Az adagolás megkönnyítésére és az adagolás egyenletességének biztosítására különösen előnyös, ha a fenti gyógyászati készítményeket ' dózisegység formájában állítjuk elő. Dózisegység forma alatt a leírásban olyan fizikailag elkülönülő egységeket, célszerűen egységes dózisokat értünk, amelyekben minden egyes egység a kivánt gyógyászati hatás biztosításához szükséges mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, a megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverve. A fenti dózisegység forma például tabletta (barázdás vagy bevonatos), kapszula, pirula, porcsomag, ostya, injekciósoldat vagy szuszpenzió, kávéskanállal, evőkanállal adagolható készítmény lehet, illetve ezek többszörösei.
Gyomor-bél-rendszeri motilitást stimuláló tulajdonságuk, és különösen gyomor—kiürülést gyorsító tulajdonságuk következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a gyomor ás bélrendszer kiürülését normalizálő vagy fokozó gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók.
Fenti tulajdonságaik következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyomor-bél-rendszer csökkent működésében szenvedő melegvérű állatok kezelésére alkalmazhatjuk, oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vagy lehetséges sztereokémiái izomer formáik gyomor-bél-rendszeri motilitást stimuláló mennyiségét adagoljuk szisztémásán a kezelendő alanynak.
Az alábbiakban közölt farmakológiai vizsgálati eredményekből szakemberek különösebb nehézség nélkül képesek megállapítani a motilitás ‘ stimulálásához szükséges hatóanyag-mennyiséget. Általában a dózis 0,001 mg/kg és 10 mg/kg között lehet, testtőmeg-kg-onként,· még előnyösebben 0,01-1 mg/kg/testtömeg kg dózist alkalmazunk.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével ismertetjük. A példákban rész. alatt tömegrészt értünk minden esetben, hacsak azt ettől eltérően nem jelezzük.
A köztitermékek előállítása
1. példa
103 rész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidil)-benzamid 640 rész 2-propanollal készült, kevert oldatához viszszafolyató hűtő alatti forralás közben 19,7 rész 2-propénnitrilt adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva, majd egy hétvégén keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez visszafolyató hűtő alatti forralás közben újabb 3 rész propénnitrilt adunk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk.
121 rész (100%) cisz-4-amino-5-klór-N-[l-(2-ciano-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxi-benzamid-monohidrátot kapunk (1. köztitermék).
-915
HU 201926 Β
2. példa
12,55 rész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidil)-benzamid 180 réez Ν,Ν-dimetil-formamiddal. készült, kevert oldatához 5,05 rész trietil-amint és 3,4 rész 2-klór-acetonitrilt adunk. A reakcióelegyet 50 °C-on 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsóljük. A terméket szűrjük és szárítjuk.
12,21 rész (86,5%) cisz-4-amino-5-klór-N-[l-(ciano-metil)-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxi-benzamidot kapunk, olvadáspontja 130,4 °C (2. köztitermék).
3. példa rész cÍ8z-4-amino-5-klór-N-[l-(2-ciano-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-2-n>etoxi-benzamid és 200 rész ammóniával telített metanol elegyét normál nyomáson, 20 °C-on 2 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és vákuumban, 60 °C-on szárítjuk.
0,4 rész (13%) cisz-4-amino-N-[l-(3-amino-propil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór- 2-rtietoxi-benzamidot kapunk, olvadáspontja 174,8 °C (3. köztitermék).
Hasonló módon eljárva állítjuk eló az alábbi köztitermékeket is: cisz-4-amino-N-[ 1-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid (4. köztitermék), olvadáspontja 157,2 °C, és cisz-4-amino-N-[ l-(4-amino-butil,-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzainid (5. köztitermék), olvadáspontja 140,0 °C.
4. példa (a) 44,3 rész 4-(metil-amino)-butanol 750 rész kloroformmal készült, kevert oldatához cseppenként hozzáadjuk 109 rész bisz(l,l-dimetil-etil)-dikarbonát 375 rész kloroformmal készült oldatát. A beadagolás befejeztével a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 26,60 Pa nyomáson desztilláljuk.
rész (57,2%) (terc-butil)-(4-hidroxi-butil)-metil-karbamátot kapunk, forráspontja 120-128 °C (6. köztitermék).
(b) 150 rész piridinium-dikromát 1300 rész diklór-metánnal készült, 10 °C alá hűtött és kevert oldatához cseppenként hozzáadjuk 50 rész (terc-butil)-(4-hidroxi-butil)-metil-karbamát 91 rész diklór-metánnal készült oldatát. A beadagolás befejeztével a reakcióelegyet 112 rész molekulaszűrö (4A) jelenlétében, szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet magnézium-szulfátról szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiáe eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metánnal végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot toluolban felvesszük és ismét bepároljuk.
3,5 rész (6,9%) (terc-butil)-(4-oxo-butil)-metil-karbamátot kapunk, maradékként (7. köztitermék).
(c) 33 rész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidil)-benzamid, 30 rész (terc-butil)-(4-oxo-butil)-metil-karbamát, 3 rész 4%-os metanolos tiofénoldat és 400 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten 5% fémet tartalmazó szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk.
45,1 rész (100%) (terc-butil)-cisz-{4-[4- (/4-amino- 5- klör-2- metoxi- benzoil/-amino )-3-. -metoxi-l-piperidil]-butil)-metil-karbamátot kapunk, maradékként (8. köztitermék).
(d) (térc-Butil)-cisz-{4- [4- (/4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil/-amino)-3-metoxi-l-piperidil]-butil}-metil-karbamát 250 rész, hidrogén-kloriddal telített 2-propanollal készült elegyét keverés közben 15 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot kloroformban felvesszük. A szerves fázist ammóniával telitett vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilböl kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
rész (78,7%) cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[4-(metil-amino)-butil]-4-piperidil}-benzamidot kapunk, olvadáspontja 129,3 °C (9. köztitermék).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi kóztiterméket is: cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[3-(metil-amino)-propil]-4-piperidil}-benzamid (10. köztitermék), mint maradék.
-1017
HU 201926 Β
5. példa rész cisz-4-amino-N-[l-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid 78 rész diklór-metánnal készült, kevert szuszpenziójához 5,36 rész trietil-amint adunk. Az elegyhez adjuk 45 rész 2,4,6-trifenil-piridinium-tetrafluoro-borát 52 rész diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 1,14 rész ecetsavat. Az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük, majd 1400 rész dietil-éterbe öntjük. Az olajat keverés közben hagyjuk megszilárdulni. A terméket leszűrjük, vizzel mossuk és dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szűrjük.
rész (96,6%) cisz-l-{2-[4-(/4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil/-amino)-3-metoxi-l-piperidil]-etil-}-2,4,6-trifenil-piridinium-tetrafluor-borátot kapunk (11. köztitermék).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:
cisz-l-{3-[4-(/4-amino-5-klör-2-metoxi-benzoil/-amino)-3-metoxi-l-piperidil]-propil}-2,4,6-trifenil-piridinium-tetrafluor-borát (12. köztitermék), és l-{4-[4-(/4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil/-amino)-3-metoxi-l-piridil]-butil}-2,4,6-trifenil-piridinium-tetrafluor-borát (13. köztitermék).
6. példa (a) 12,55 rész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidil)-benzamid 60 rész etanollal és 75 rész vízzel készült, kevert oldatába 4 órán keresztül, szobahőmérsékleten gáz-halmazállapotú oxiránt buborékoltatunk, amíg a kiindulási anyagot vékonyréteg-kromatográfiás eljárással már nem tudjuk kimutatni. A reakcióelegyet koncentráljuk. A koncentrátumot diklór-metánban felvesszük. Az oldatot vizzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
9,81 rész (68,55%) cisz-4-amino-5-klör-N-[-l-(2-hidroxi-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxi-benzamidot kapunk, olvadáspontja 152,8 °C (14. köztitermék).
(b) 5,01 rész cisz-4-amino-5-klór-N-[l-(2-hidroxi-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxi-benzamid 112,5 rész kloroformmal készült, kevert oldatához 1,33 rész piridint és 2 rész tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 7 órán keresztül 50 °C-on keverjük, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. A reakcióelegyet nétrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A terméket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
rész cisz-4-amino-5-klór-N-ll-(2-klór-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxi-benzamid-monohidrátot kapunk, maradékként (15. köztitermék).
7. példa (a) 14,44 rész transz-4-(benzil-amino)-3-piperidinol 189 tömegrész N,N-dimetil-formamiddal készült, kevert, és kb. 70 °C-on melegített oldatához 5,81 rész klór-acetonitrilt adunk. Az elegyhez 9,7 rész trietil-amint adunk, majd az elegyet 70 °C-on egy éjszakán keresztül továbbkeverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük. A szerves fázist vizes nátrium- karbonát-oldattal - mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlop kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk.
13.1 rész (76,2%) transz-3-hidroxi-4- (benzil-amino)- 1-piperidil-acetonitrilt kapunk, olvadáspontja 113,2 °C (16. köztitermék).
(b) 12 rész transz-3-hidroxi-4-(benzil-amino)-l-piperidil-acetonitril és 320 rész, ammóniával telített metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten 3 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számitott mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szárítjuk.
11.2 rész (91,6%) transz-l-(2-amino-etil)-4-(benzil-amino)-3-piperidinolt kapunk, maradékként (17. köztitermék).
(c) 11,2 rész transz-l-(2-amino-etil)-4(benzil-amino)-3-piperidinol 135 rész etanollal készült, kevert oldatához 5,7 rész 2-klór-pirimidint adunk. A reakcióelegyhez 8,4 rész nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd visszafolyató hűtő alatt forralva egy éjszakán keresztül továbbkeverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot diklór-metán és viz elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk és vizzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
11,84 rész (80,3%) transz-4-(benzil-amino)-l-[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-3-piperidinolt kapunk, olvadáspontja 126,9 °C (18. köztitermék).
(d) 10,6 rész transz-4-(benzil-amino)-l-[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-3-piperidinol és 200 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leli
-1119
HU 201926 Β szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oezlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A második frakciót összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk.
6,6 rész (86,9%) transz-4-amino-l-[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-3-piperidinolt kapunk, maradékként (19. köztitermék).
B. Végtermékek előállítása
8. példa
3,47 rész 4-klór-l-(3-piridil)-l-butanon, 4,5 rész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidil)-benzamid, 1,94 rész trietil-amin, 0,1 rész kálium-jodid és 67,5 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 70 °C-on 48 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, és szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
1,36 rész (20X) cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[4-oxo-4-( ő-piridil)-butil]-4-piperidil}-benzamidot kapunk, olvadáspontja 166,2 °C (1. vegyület).
9. példa
4,8 rész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[4-(metil-amino)-butil]-4-piperidil)-benzamid és 1,7 rész 2-ciano-3-klór-pirazin (C.A. 89, 109 367p helyen referálva) elegyét 100 °C-on 30 percen keresztül megömlesztjük. Lehűtés után a reakcióelegyet diklór-metán, víz és ammónium-hidroxid elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk.
4,66 rész (75,9%) cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(/3-ciano-2-pirazinil/-N-metil-amino>-butil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid-hemihidrátot kapunk, olvadáspontja 120,0 °C (2. vegyület).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban ismertetett (I-d) általános képletű vegyületeket is.
-1221
HU 201926 Β
1. táblázat: (I-d) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Vegyü-
let száma Hét X R1 Izomer Op. (°C>
3 6-Cl-2-pirazinil -NH- -CH3 cisz 178,2
4 3-{l-pirrolidinil-karbonil)- -2-piridil -NH- -CH3 cisz 124,8
5 2-kinolil -NH- -CH3 cisz 170,7
6 3-H3C-O-C(O)-2-pirazinil -NH- -CH3 129,0
7 3-CN-2-piridil -N(CH3)- -CH3 CÍSZ/H2O 114,3
8 3-CN-5,6,7,8-tetrahidro- -2-kinolil -N(CH3>- -CH3 cisz/0,5H2O 100,5
9 2-pirimidinil -N(CH3)- -CH3 cisz 134,9
10 3-H3C-2-pirazinil -N(CH3)- -CH3 cisz/HzO 109,5
11 3-(l-pirrolidinil-karbonil)- -2-piridil -N(CH3)- -CH3 cisz/H20 126,9
12 3-H3C-2-pirazinil -NH- -CH3 cisz/0,5HzO 140,9
13 3-CN-6-CH3O-2-kinolil -NH- -CH3 cisz 114,7
14 3-CN-2-pirazinil -NH- -CH3 CÍSZ/H2O 132,0
15 2-kinoxalinil -NH- -CHa cisz 149,8
16 3-CN-5,6,7,8-tetrahidro- -2-kinolil -NH- -CH3 CISZ 188,3
17 3-Cl-2-piridil -N(CH3)- -CH3 cisz/HX) 102,3
18 2-kinoxalinil -N(CH3)- -CH3 cisz/H2O 110,9
19 3-ciano-6-metoxi- -2-kinolil -N(CH3)- -CH3 cisz/HzO 103,1
20 3-Cl-2-piridil -NH- -CH3 cisz
21 5-Cl-3-F3C-2-piridil -N(CH3)- -CH3 cisz/HzO 93,6
22 3-Cl-5-F3C-2-piridil -N(CH3)- -CH3 cisz 98,1
23 2[H3C-C(O)NH]-5-[H3CO-C(O)] -4-pirimidinil -NH- -CH3 cisz 187,7
24 5-CN-4-pirimidinil -NH- -CH3 cisz
25 3-CN-2-piridil -NH- -CH2-CH3 cisz 91,9
26 3-CH3-5,6,7,8-tetrahidro- -NH- -CH3 cisz/0,5H2O 99,8
-2-kinolil, N-oxid
10, példa
8,56 rész 2-bróm-3-metil-pirazin és 0,1 rész kálium-jodid elegyét elporítjuk, és hoz- 45 záadunk 2 rész cisz-4-amino-N-[l-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidinil)-5-klór-2-metoxi-benzamidot. A reakcióelegyet 120 °C-on 3 órán keresztül keverjük. Az elegyet diklór-metánban és vízben felvesszük, és ammóni- 50 um-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 95:5 55 térfogatarányú elegyével végezzük. Az első frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
1,95 rész (36%) cisz-4-amino-5-klór-2- 60 -metoxi-N-{3-metoxi-l-[2-(/3-metil-2-pirazinil/-amino)-etil]-4-piperidil)-benzamidot kapunk, olvadáspontja 169,5 °C (27. vegyület).
11. példa
1,8 rész 2-klór-lH-benzimidazol, 4,28 rész cisz-4-amino-N-[l-(2-amino-etil)-3-metoxi-l-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid, és 0,1 rész kálium-jodid száraz keverékét poritjuk. Hozzáadunk néhány csepp N,N-dimetil-acetamidot, és az elegyet 120 °C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet viz és diklór-metán elegyében felvesszük, és ammónium-hidroxiddal kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és diizopropil-éter elegyéból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
1,06 rész (18,6%) cisz-4-amino-N-{l-[2-(lH-benzimidazol-2-il-amino)-etil)-3-metoxi-4-piperidil)-5-klór-2-metoxi-benzamidot kapunk, olvadáspontja 205,8 °C (28. vegyület).
-1322
HU 201926 Β
12. példa
4,6 rész cisz-4-amino-N-[l-(4-amino-butil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid, 1,4 rész 2-klór-pirimidin és néhány csepp Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 80 °C-on egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet diklór-metán, viz és hidrogén-klorid elegyében felvesszük. A vizes fázist elválasztjuk, és nátrium-karbonáttal kezeljük, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform, metanol és ammóniával telített metanol 96:3:1 térfogatarányü elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
1,34 rész (24,IX) cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-l-[4-(2-pirimidinil-amino,-butil)-4-piperidil}-benzamidot kapunk, olvadáspontja 114,8 °C (29. vegyület,.
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi termékeket is:
cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(/5-klór-3-\trifluor-metil\-2-piridil/-amino)-butil)-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid-monohidrát (30. vegyület), olvadáspontja 115,9 °C, és cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(/3-klór-5-\trifluor-metil\-2-piridil/-amino)-butil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid-monohidrát (31. vegyület), olvadáspontja 99,7 °C.
13. példa
1,66 rész 2-klór-3-piridinkarbonitril, 4,28 rész cisz-4-amino-N-(l-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid, 1,3 rész nátrium-karbonát és 22,5 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét 70 °C-on 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet diklór-metánban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, és vízzel mossuk, szárítjuk, szúrjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 95:5 térfogatarányü elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
1,19 rész (21,6%) cisz-4-amino-5-klór-N-{1—[ 2— (/3-ciano-2-piridil/-amino )-etil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamidot kapunk, olvadáspontja 134,0 °C (32. vegyület).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi termékeket is:
cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[2-(/3-klór-2-piridil/-amino)-etil]-3-metoxi-4-piperidil)-2-metoxi-benzamid (33. vegyület), olvadáspontja 155,8 °C, cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[2-(/6-klör-3-piridazinil/-amino)-etil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid (34. vegyület), olvadáspontja 228,8 °C, és cisz-4-amino-N-{l-[3-(lH-benzimidazol-2-il-amino,-propil)-3-metoxi-4-piperidil}-5-klór-2-metoxi-benzamid-2-propanol (2:1) (35. vegyület), olvadáspontja 164,8 °C.
14. példa
1,17 rész 2-klór-pirimidin, 5,56 rész cisz-4-amino-N-[l-(3-amino-propil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid és 2,7 rész Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 90 °C-on 6,5 órán keresztül keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
2,4 rész (35%) cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[3-(2-pirimidinil-amino)-propil]-4-piperidil)-benzamidot kapunk, olvadáspontja 158,5 °C (36. vegyület).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
cisz-4-ami no-5- klór-N- {1-(3-( /3-ciano-2-piridil/-amino)-propil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-raetoxi-benzamid-hemihidrát (37. vegyület), olvadáspontja 125,7 °C, cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[3-(/3-klór-2-piridil/-amino)-propil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid-oxalát (l:l)-hemihidrát (38. vegyület), olvadáspontja 216,6 °C, cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[ 3-(/6-klór-3-piridazinil/-amino)-propil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid (39. vegyület), olvadáspontja 176,8 °C.
15. példa
3,78 rész cisz-4-amino-N-[l-(4-amino-butil)-3-metoxi-4-piperidil)-5-klór-2-metoxi-benzamid, 1,66 rész 2-klór-3-piridinkarbonitril, 1,58 rész nátrium-karbonát és 90 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 70 °C-on 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és a terméket diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfi&s eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. Az első frakciót
-1424
HU 201926 Β
Összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilben felvesszük. A terméket szűrjük és szárítjuk.
1,12 rész (23%) cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(/3-ciano-2-piridil/-amino)-butil]-3-metoxi-4-piperidil)2-metoxi-benzamid-monohidrátot kapunk, olvadáspontja 103,4 °C (40. vegyület).
Hasonló módon eljárva állitjuk elő az alábbi vegyületet is:
cisz-4-amino-5-klór-N-{l-(3-(/3-ciano-2-piridil/-N-raetil-amino)-propil)-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid-monohidrát (41. vegyület), olvadáspontja 118,2 °C.
16. példa
1,56 rész 2-(metil-tio)-4-pirimidinol, 3,7 rész cisz-4-amino-N-[l-(3-amino-propil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid és 64 rész acetonitril elegyét 40 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. Az elegyhez újabb 0,7 rész 2-(metil-tio)-4-pirimidinolt adunk, és az elegyet egy hétvégén keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva továbbkeverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük. Az elegyet ammónium-hidroxiddal telitett vizzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telitett metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
1,82 rész (39,5%) cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[-3-(/4-hidroxi-2-pirimidinil/-amino)-propil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid-monohidrátot kapunk, olvadáspontja 134,2 °C (42. vegyület).
Hasonló módon eljárva állitjuk elő az alábbi vegyületet is:
cisz-4-amino-5-klör-N-{l-[3-(/4-\dimetil-amino\-2-pirimidinil/-amino)-propil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid {43. vegyület), olvadáspontja 212,7 °C.
eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 93:7 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, a szabad bázist szokásos módon felszabadítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telitett metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
0,6 rész (11%) cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[2-(2-tiazolil-amino)-etil]-4-piperidil)-benzamidot kapunk, olvadáspontja 140,9 °C (44. vegyület).
18. példa
1,9 rész 2-klór-benzotiazol, 3,7 rész cisz-4-amino-N-[l-(3-amino-propil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid és 22,5 rész toluol elegyét keverés közben egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadunk 1,6 rész nátrium-karbonátot, és az elegyet 4 órán keresztül, keverés közben visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A toluolos fázist vizzel mossuk, és félretesszük. A reakció során keletkező, kicsapódott terméket leszűrjük és kloroformban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat (kloroformos és toluolos fázist, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telitett metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
2,06 rész (41,2%) cisz-4-amino-N-{l-[3-(2-benzotiazolil-amino)-propil]-3-metoxi-4-piperidil)-5-klór-2-metoxi-benzamidot kapunk, olvadáspontja 161,5 °C (45. vegyület).
17. példa rész 2-bróm-tiazol és 4,28 rész cisz-4-amino-N-[l-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid elegyét
60°C-on 1 órán keresztül keverjük. Az elegy megszilárdul. 10 rész piridinben szuszpendáljuk, és egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva továbbkeverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot telített nátrium-karbonát-oldatban felvesszük. A terméket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás
19. példa
4,28 rész cisz-4-amino-N-[l-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid, 1,21 rész trietil-amin és 150 rész kloroform kevert elegyéhez 1,5 rész 2-klór-pirimidint adunk 75 rész kloroformban. Az elegyet keverés közben 80 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd telített nátrium-karbonát-oldatba öntjük. A terméket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vizzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlop kromatog ráfiás el15
-1526
HU 201926 Β járással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
1,52 rósz (29,2%) cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[ 2- (2-pirimidinil-amino)-etil]-4-piperidil}-benzamid-monohidrátot kapunk, olvadáspontja 123,5 °C (46. vegyület).
20. példa
1,43 rész 3-piridinol 135 rész N,N-dimetil-formamiddal készült, kevert oldatához 0,77 rész 50%-os nátrium-hidrid-oldatot adunk, 30 °C alatti hőmérsékleten. Az elegyet először szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül, majd 60 °C-on 10 percen keresztül keverjük. Az elegyet jeges vízzel lehűtjük, majd 17-20 °C-on, cseppenként hozzáadjuk 5,64 rész cisz-4-amino-5-klór-N-(l-(2-klór-etil)-3-metoxi-4-piperidil)-2-metoxi-benzamid 135 rész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. A beadagolás befejezése utón a keverést egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten, majd 50 °C-on 3 órán keresztül folytatjuk. Hozzáadunk újabb 5,64 rész cisz-4-amino-5-klór-N-[l-(2-klör-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxi-benzamidot, és az elegyet 50 °C-on 1 árán keresztül továbbkeverjük. Az elegyhez tört jeget adunk, majd koncentráljuk. A vizes fázist kloroformmal többszőr extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve megszilárdul. Az anyagot szűrjük és szárítjuk.
1,38 rész (20%) cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N- {3-metoxi-1-[ 2- (3-piridil-oxi )-etil]-4-piperidil)-benzamid-monohidrótot kapunk, olvadáspontja 90,2 °C (47. vegyület,.
21. példa
2,16 rész lH-l,2,4-triazol-5-tiol, 1,03 rész 50%-os nótrium-hidrid-diszperzió és 18 rész toluol elegyét szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 6,3 rész cisz-l-{{2-[4-(/4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil/-amino)-3-metoxi-l-piperidill-etil}-2,4,6-trifenil-piridinium-tetrafluoro-borát 9 rész toluollal készült oldatát adjuk, és az elegyet keverés közben 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy hétvégén ót szobahőmérsékleten továbbkeverjük. Az elegyet ötször 100 rész 1 n hid16 rogén-klorid-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat kálium-hidroxiddal kezeljük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük ée bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
1,24 rész (33%, cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-1-(2-( IH-1,2,4-triazol-5-il-tio)-etil]-4-piperidil}-benzamid-monohidrétot kapunk, olvadáspontja 161,8 °C (48. vegyület).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
cisz-4-amino-5-klór-N-{3-metoxi-l-[3-(2-pirimidinil-tio)-propil]-4-piperidil}-benzamid-monohidrát (49. vegyület), olvadáspontja
107.4 °C, cisz-4-amino-5-klór-N-{3-metoxi-l-[2-(2-piridil-tio)-etil]-4-piperidil}-benzamid-monohidrát (50. vegyület), olvadáspontja 121,5 °C, cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il-tio)-etil]-4-piperidilj-benzamid (51. vegyület), olvadáspontja
117.4 °C, cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[2-(4,6-dimetil-2-pirimidinil-tio)-etil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid-dihidrát (52. vegyület), olvadáspontja 105,8 °C, cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-(2-(4-piridil-tio)-etil)-4-piperidil}-benzamid-monohidrót (53. vegyület), olvadáspontja 121,8 °C, cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[2-(2-pirimidinil-tio)-etil]-4-piperidil}-benzamid (54. vegyület), olvadáspontja 176,7 °C, cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-raetoxi-l-[3-(lH-l,2,4-triazol-5-il-tio)-propil]-4-piperidilj-benzamid-monohidrát (55. vegyület), olvadáspontja 130,4 °C, cisz-4-amino-5-klór-N-{ l-[ 3- (4,6-dimetil-2-pirimidinil-tio)-propil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid-hemihidrát (56. vegyület), olvadáspontja 98,0 °C, cisz-4-amino-N-{ 1-(2-( lH-benzimidazol-2-il-tio)-etil]-3-metoxi-4-piperidil}-5-klór-2-metoxi-benzamid (57. vegyület), olvadáspontja
220,6 °C, és cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[4-(2-pirimidinil-tio)-butil]-4-piperidil}-benzamid-monohidrát (58. vegyület), olvadáspontja 102,4 °C.
22. példa
2,8 rész 4-piridintiol, 1,2 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 45 rész fenol elegyét szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 7,5 rész cisz-l-{3-(4-(/4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil/-amino)-3-metoxi-l-piperidil]-propil}-2,4,6-trifenil-piridinium-tetrafluoro-borótot adunk, 30 rész fenolban. Az elegyet keverés közben 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd ötször 100 rész 1 n hidrogén-klorid-ol-1628
HU 201926 Β dattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat kálium-hidroxiddal kezeljük, és diklór-metánnal extr&háljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük ás bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telitett metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással továbbtisztltjuk, az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
0,88 rész (19%) cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[3-(4-piridil-tio)-propil]-4-piperidil}-benzamid-monohidrátot kapunk, olvadáspontja 114,3 °C (59. vegyület,.
23. példa
2,36 rész 4-piridinol, 1,2 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 18 rész toluol elegyét szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 7,1 rész cisz-l-{2-[4-{/4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil/-amino,-3-metoxi-l-piperidil]-etil}-2,4,6-trifenil-piridinium-tetrafluoro-borátot 9 rész toluolban oldva, és a keverést 4 órán keresztül viszszafolyató hűtó alatt forralva, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet ötször 100 rész 1 n hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. Az egyesített savas, vizes fázisokat kálium-hidroxiddal kezeljük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással kétszer tisztítjuk, az eluálást először kloroform és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyével, másodszor kloroform és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
1,23 rész (28,3%) cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[2-(4-piridil-oxi)-etil]-4-piperidil)-benzamidot kapunk, olvadáspontja 212,2 °C (60. vegyület).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l~[2-(6-metil-3-piridil-oxi)-etil]-4-piperidil}-benzamid (61. vegyület), olvadáspontja 131,1 °C, cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[2-(5-klór-3-piridil-oxi,-etil]-3-metoxi-4-piperidíl}-2-metoxí-benzamid-monohidrát (62. vegyület), olvadáspontja 178,8 °C, cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l—[ 3— (6-metil-3-piridil-oxi )-propil ]-4-piperidil}-benzamid-monohidrát (63. vegyület), olvadáspontja 86,7 °C, és cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[4-(3-piridil-oxi)-butil]-4-piperidil}-benzamid-monohidrát (64. vegyület), olvadáspontja 101,0 °C.
24. példa
2,37 rész transz-4-amino-l-[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-3-piperidinol 120 rész kloroformmal készült, kevert oldatához 2,08 rész 3-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet jeges fürdőn 15 percen keresztül keverjük. 1,26 rész trietil-amin hozzáadása után az elegyet 18 órán keresztül továbbkeverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.
2,07 rész (50,5%) transz-N-{3-hidroxi-l-[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-4-piperidil}-3-(trifluor-metil)-benzamidot kapunk, olvadáspontja 148,3 °C (65. vegyület).
25. példa
2,22 rész 2,3-diklór-piridin és 5,56 rész cisz-4-amino-N-[l-(3-amino-propil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid kevert elegyéhez 1,8 rész Ν,Ν-dimetil-acetamidot adunk. A reakcióelegyet 10 órán keresztül 90 °C-on keverjük, majd nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telített metanol 97:3 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban oxálsavas sóvá alakítjuk, a sót szűrjük és szárítjuk.
0,5 rész (6%) cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[3-(/3-klór-2-piridil/-amino)-propil]-3-metoxi-4- piperidil}- 2- metoxi- benzamid-oxalát (l:l)-hemihidrátot kapunk (38. vegyület), olvadáspontja 216,6 °C.
C. Farmakológiai példák
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hasznos, gyomor-kiürülést serkentő hatását az alábbi vizsgálattal igazoljuk.
-1730
HU 201926 Β
26. példa
Folyékony táp kiürülése a gyomorból, patkányban
A gyomor kiürülését patkányban Reynell és Spray [J. Physiol. 131, 452-456 (1956)] módszerének módosított változatával határozzuk meg.
A patkányokat 24 órán keresztül éheztetjük, és külön ketrecben tartunk minden egyes állatot. A vizet a kísérlet megindításakor megvonjuk az állatoktól.
A tesztfolyadékot - amely 200 mg fenolvörös 40 ml desztillált vízzel készült, meleg szuszpenziójából áll - gyomorszonda segítségével adjuk az állatnak, 0,4 ml/patkány dózistérfogatban, 0,63 mg/kg (I) általános képletű - vegyület vagy fiziológiás sóoldat szubkután beadása után fél órával· Fél óra múlva a patkányokat csigolyatöréssel elpusztítjuk. A gyomrot hasfelnyitással szabaddá tesszük, gyorsan elkötjük a gyomorkapunál és a gyomorszájnál, és eltávolítjuk. A gyomrot felvágjuk, és tartalmát 100 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A kapott extraktum fenolvörös-tartalmát 558 nm hullámhosszon spektrofotométerrel kolorimetriásan meghatározzuk. A 2. táblázatban láthatók az egyes eredmények, extinkciós egységekben, a vizsgált vegyület, illetve kontroll injektálást követően.
2. táblázat Folyékony táp kiürülése patkány g yomor ból
Vegyület száma Fenolvörös-tartalom a gyomorban (extinkciós egység)
kontroll 1,41
1. 0,659
3. 0,507
6. 0,253
7. 0,550
14. 0,653
15. 0,493
27. 0,537
28. 0,618
29. 0,320
30. 0,403
31. 0,370
33. 0,665
36. 0,639
37. 0,483
39. 0,333
40. 0,544
42. 0,297
50. 0,413
51. 0,510
54. 0,620
56. 0,274
57. 0,607
63. 0,347
64. 0,243
D. Gyógyászati készitmények előállítása
Az alábbi példák szemléltetik az állatvagy humángyógyászatban szisztémás alkalmazásra megfelelő dózisegység formák előállítását a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből. Hatóanyag alatt ezekben a példákban egy (1) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját értjük.
27. példa
Orális cseppek előállítása
500 g hatóanyagot 0,5 liter 2-hidroxi-propánsav és 1,5 liter polietilénglikol elegyében oldunk 60-80 °C-on. Az oldatot 30-40 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 35 liter polietilénglikolt, és az elegyet alaposan ószszekeverjűk. Ezután hozzáadjuk 1750 g nátrium-szacharin 2,5 liter tisztított vízzel készült oldatát, és keverés közben 2,5 liter kakaóaromát adunk az elegyhez, majd polietilénglikollal 50 liter végtérfogatra kiegészítjük.
Milliliterenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó orális cseppet kapunk. A kapott oldatot megfelelő tartóedényekbe töltjük.
28. példa
Orális oldat előállítása g metil-4-hidroxi-benzoátot és lg propil-4-hidroxi-benzoátot 4 liter forrásban lévő tisztított vízben oldunk. Az igy kapott oldat 3 literében feloldunk 10 g borkősavat és 20 g hatóanyagot. A kapott oldatot egyesítjük a fentiek szerint előállított oldat fennmaradt részével, és hozzáadunk 12 liter glicerint és 3 liter 70%-os szorbitoldatot. 40 g nátrium-szacharint feloldunk 0,5 liter vizben és hozzáadunk 1 ml málnaaromát és 2 ml egresaromát. Az igy kapott oldatot egyesítjük az előzőek szerint előállított oldattal, és vízzel 20 liter térfogatra egészítjük ki.
Teáskanalanként (5 ml-enként) 20 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot megfelelő tartóedényekbe töltjük.
29. példa
Kapszula előállítása g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk. A kapott elegyet ezután 100 db megfelelő, kemény zselatin kapszulába töltjük.
-1832 HU
A kapszulák egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmaznak.
30. példa
Filmbevonatos tabletták előállítása
Tablettamag előállítása
100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő elegyét alaposan összekeverjük, és a keveréket 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon-K 90*) kb. 200 ml vizzel készült oldatával megnedvesitjük. A nedves porelegyet szitáljuk, szárítjuk és újra szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicéi8) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex8). Az elegyet alaposan összekeverjük és tablettákká préseljük.
10000 db, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát kapunk.
Bevonat előállítása g metil-cellulóz {Methocel 60 HG8) 75 ml denaturált etanollal készült oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps8) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyhez ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml glicerint adunk. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk és 75 ml diklór-metánban oldunk. Az így kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, és hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény festékoldatot (Opaspray K-l-21098), és az elegyet homogenizáljuk.
A tablettamagokat az így kapott elegygyel bevonatkészitő berendezésben bevonjuk.
201926 B 33
32. példa
Kúpok előállítása
3 g hatóanyagot feloldunk 3 g borkősav ml polietilénglikol 400-zal készült oldatában. 12 g felületaktív szert (SPAN8) trigliceridekkel 300 g-ra egészítünk ki, és az egészet megolvasztjuk. A kapott elegyet összelő keverjük az előbbiek szerint kapott oldattal. Az így kapott elegyet 37-38 °C-on formákba öntjük.
100 db kúpot kapunk, amelyek egyenként 30 mg hatóanyagot tartalmaznak.
31. példa
Injekciós oldat előállítása
1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4-hidroxi-benzoátot 0,5 liter injekciókészítésre alkalmas, forrásban levő vízben oldunk. Az oldatot kb. 50 °C-ra hűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciókészitésre alkalmas vízzel 1 liter térfogatra kiegészítjük.
Milliliterenként 4 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot sterilre szűrjük (U.S.P. XVII, 811. oldal), és steril tartókba töltjük.

Claims (24)

1. Eljárás az (I) általános képletű piperidil-benzamid-származékok - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, halogénatom, aminocsoport vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább egyikük jelentése hidrogén atomtól eltérő;
Alk jelentése 1-6 szénatomtos alkándiil-csoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, > C=0, vagy NR6, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Hét jelentése 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot vagy 1 kén- és 1 nitrogénatomot tartalmazó ötvagy hattagú heteroaromás csoport, amely valamely szénatomján keresztül kapcsolódik X-hez, és amely 2 szomszédos szénatomján adott esetben egy részlegesen hidrogénezett benzolgyűrűvel lehet annellélva, és a heterociklusos gyűrű vagy gyűrürendszer adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen lehet szubsztituálva az alábbi helyettesítőkkel: halogénatom, hidroxilcsoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (1-4 széna tomos)alkil-karbonil-amino-csoport, pirrolidinil-karbonil-csoport vagy (1-4 szénatomos )alkoxi-karbonil-csoport és a Hét jelentésében szereplő heterociklusos csoportok N-oxidjai, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és lehetséges sztereokémiái izomer formáik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-a) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R1, R3, R4, R5, Hét és Alk jelentése a tárgyi körben megadott, és
X1 jelentése oxigénatom, kénatom vagy ^NR6 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport-, egy (III) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatunk, kívánt esetben a reakció szempontjából inért oldószerben és/vagy bázis jelenlétében és/vagy jodidsó jelenlétében, ahol (i) Q1 jelentése -X'-Alk-W1, ahol
W1 jelentése reakcióképes távozó csoport, és
Q2 jelentése hidrogénatom; vagy (ii) Q1 jelentése -W1 reakcióképes távozó csoport, és
Q2 jelentése HXuAlk- általános képletű csoport, ahol X1 jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy NR6, vagy (iii) Q1 jelentése -Xm, és
Q2 jelentése W-Alk- általános képletű csoport, ahol W jelentése reakcióképes távozó csoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és
An jelentése megfelelő anion, vagy (b) egy (IV) általános képletű piperidinszármazékot - a képletben Hét, X, Alk és R1 jelentése a tárgyi körben megadott egy (V) általános képletű karbonsavval - a képletben
R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott vagy annak egy funkcionális származékával reagáltatunk, a reakció szempontjából inért közegben, kívánt esetben amidkötés kialakítására alkalmas reagens jelenlétében, és kívánt esetben (i) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag hatásos, nem-toxikus savaddíciós sóvá alakítunk megfelelő savval kezelve, vagy (ii) egy savaddíciós só formájában lévő kapott (I) általános képletű vegyületet lúgos kezeléssel szabad bázis formává alakítunk.
(Elsőbbsége: 1988.07.15.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Hét jelentése (i) adott esetben szubsztituált öt- vagy hattagú, 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, vagy
-2036
HU 201926 Β (ii) adott esetben szubsztituált ót- vagy hattagú, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, amely egy adott esetben szubsztituált, adott esetben részlegesen hidrogénezett benzolgyűrűvel van annellálva, vagy (iii) adott esetben szubsztituált öt- vagy hattagú, 1 nitrogénatomot és 1 kénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, vagy (iv) adott esetben szubsztituált ót- vagy hattagú, 1 nitrogén- és 1 kénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, amely egy adott esetben szubsztituált, és adott esetben részlegesen hidrogénezett benzolgyűrűvel van annallálva, ahol a fenti Hét csoport adott esetben legfeljebb 2 szubsztituenssel lehet szubsztituálva a (ii) és (iv) pontokban megadott biciklusos gyűrűrendszerekben, és az (i) vagy (iii) pontban megadott monociklusos gyűrűrendszerekben, mimellett a szubsztituens jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, (1-4 szénatomos )alkil-karbonil-amino-csoport, pirrolidinil-karbonil-csoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport lehet azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1988.07.15.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport, és
X jelentése NR6, oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1988.07.15.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek elóállitására, amelyek képletében a piperidingyűrű 3-as és 4-es helyzetben lévő szubsztituensei cisz-konfigurációban vannak, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1988.07.15.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek elóállitására, amelyek képletében
R3 jelentése klór- vagy brómatom a meta-helyzetben,
R4 jelentése aminocsoport a para-helyzetben, és
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport az orto-helyzetben, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1988.07.15.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények elóállitására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Hét, X, Alk, Rl, R3, R4 és Rs jelentése az 1.
igénypontban megadott -, vagy annak a Hét jelentésére megadott heterociklusos csoporton képzett N-oxidját, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, vagy lehetséges sztereokémiái izomerjét a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
(Elsőbbsége: 1988.07.15.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988.07.15.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988.07.15.)
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a 4. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988.07.15.)
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, az 5. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet használunk.
11. Eljárás az (I) általános képletű piperidil-benzamid-származékok - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, aminocsoport vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább egyikük jelentése hidrogénatomtól eltérő;
Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-csoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, / C=O, vagy NR6 általános képletű csoport, ahol
Re jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Hét jelentése 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot vagy 1 nitrogén- és 1 kénatomot tartalmazó öt- vagy hattagú
-2138
HU 201926 Β heteroaromás csoport, amely valamely szénatomján keresztül kapcsolódik X-hez, és amely 2 szomszédos szénatomján benzolgyürűvel lehet annallálva, és a heterociklusos gyűrű vagy gyűrűrendszer adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen lehet szubsztituálva az alábbi helyettesítőkkel: halogénatom, hidroxilcsoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, di(l—4 szénatomos Jalkil-amino-csöpört és a Hét jelentésében szereplő heterociklusos csoportok N-oxidjai, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és lehetséges sztereokémiái izomer formáik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (1-a) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R1, R3, R4, R5, Hét és Alk jelentése a tárgyi körben megadott, és
X1 jelentése oxigénatom, kénatom vagy}. NR6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport -, egy (III) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatunk, kívánt esetben a reakció szempontjából inért oldószerben és/vagy bázis jelenlétében és/vagy jodidsó jelenlétében, ahol (i) Q1 jelentése -X^Alk-W1, ahol
W1 jelentése reakcióképes távozó csoport, és
Q2 jelentése hidrogénatom; vagy (ii) Q1 jelentése -Wl reakcióképes távozó csoport, és
Q2 jelentése HX^Alk- általános képletű csoport, ahol
X1 jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy}NR6, vagy (iii) Q1 jelentése -X^, és
Q2 jelentése W-Alk- általános képletű . csoport, ahol
W jelentése reakcióképes távozó csoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és
An* jelentése megfelelő anion, vagy (b) egy (IV) általános képletű piperidinszármazékot - a képletben Hét, X, Alk és R1 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (V) általános képletű karbonsavval - a képletben R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak egy funkcionális származékával reagáltatunk, a reakció szempontjából inért közegben, kívánt esetben amidkótés kialakítására alkalmas reagens jelenlétében, és kívánt esetben (i) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag hatásos, nem-toxikus savaddíciós sóvá alakítunk megfelelő savval kezelve, vagy (ii) egy savaddíciós só formájában lévő kapott (I) általános képletű vegyületet lúgos kezeléssel szabad bázis formává alakítunk.
(Elsőbbsége: 1987.07.17.)
12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Hét jelentése (i) adott estben szubsztituált öt- vagy hattagú, 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, vagy (ii) adott esetben szubsztituált öt- vagy hattagú, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, amely egy adott esetben szubsztituált, benzolgyűrűvel van annellálva, vagy (iii) adott esetben szubsztituált öt- vagy hattagú, 1 nitrogénatomot és 1 kénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, vagy (iv) adott esetben szubsztituált öt- vagy hattagú, 1 nitrogén- és 1 kénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, amely egy adott estben szubsztituált benzolgyűrűvel van ellátva, ahol a fenti Hét csoport adott esetben legfeljebb 2 szubsztituenssel lehet szubsztituálva a (ii) és (iv) pontokban megadott biciklusos gyürűrendszerekben és az (i) vagy (iii) pontban megadott monociklusos gyűrűrendszerekben, mimellett a szubsztituens jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, di(l-4 szénatomos )alkil-amino-csoport lehet, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987.07.17.)
13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
-2240
HU 201926 Β
R1 jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1~4 szénatomos alkoxicsoport, vagy aminocsoport, és
X jelentése NR®, oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987.07.17.)
14. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a piperidingyűrű 3-as és 4-es helyzetben lévő szubsztituensei cisz-konfigurációban vannak, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987.07.17.)
15. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R3 jelentése klór- vagy brómatom a meta-helyzetben,
R4 jelentése aminocsoport a para-helyzetben, és
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport az orto-hely zetben, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987.07.17.)
16. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
X jelentése ) NR®, ahol
R® jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Hét jelentése adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált piridilcsoport; adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirimidinil-csoport; adott esetben egy vagy két cianocsoporttal, halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirazinilcsoport; vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált piridazinilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987.07.17.)
17. A 11. igénypont szerinti eljárás cÍ8z-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(/3-ciano-2-piridil/-amino)-butil)-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid eiőállitására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987.07.17.)
18. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a
11. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Hét, X, Alk, R1, R3, R4 és Rs jelentése a 11.
igénypontban megadott -, vagy annak a Hét jelentésére megadott heterociklusos csoporton képzett N-oxidjét, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, vagy lehetséges sztereokémiái izomerjét a gyógyszerkészítésben .szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
(Elsőbbsége: 1987.07.17.)
19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
12. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1987.07.17.)
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
13. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1987.07.17.)
21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
14. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1987.07.17.)
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
15. igénypont szerinti eljárással elóáliitott vegyületet használunk.
(Elsőbbsége: 1987.07.17.)
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
16. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet használunk.
(Elsőbbsége: 1987.07.17.)
24. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(/3-ciano-2-piridil/-amino)-butil]-3-metoxi-4-pÍperidil}-2-metoxi-benzamidot használunk.
(Elsőbbsége: 1987.07.17.)
HU883707A 1987-07-17 1988-07-15 Process for producing new n-(3-hydroxy-4-piperidyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU201926B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7484587A 1987-07-17 1987-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49345A HUT49345A (en) 1989-09-28
HU201926B true HU201926B (en) 1991-01-28

Family

ID=22122023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883707A HU201926B (en) 1987-07-17 1988-07-15 Process for producing new n-(3-hydroxy-4-piperidyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0299566B1 (hu)
JP (1) JP2642955B2 (hu)
KR (1) KR970011156B1 (hu)
CN (1) CN1020900C (hu)
AT (1) ATE111098T1 (hu)
AU (1) AU608338B2 (hu)
BG (1) BG48809A3 (hu)
CA (1) CA1317951C (hu)
DE (1) DE3851388T2 (hu)
DK (1) DK396088A (hu)
ES (1) ES2064341T3 (hu)
FI (1) FI94049C (hu)
HU (1) HU201926B (hu)
IE (1) IE64469B1 (hu)
IL (1) IL87129A (hu)
MA (1) MA21327A1 (hu)
NO (1) NO171366C (hu)
NZ (1) NZ225152A (hu)
PH (1) PH25531A (hu)
PT (1) PT87990B (hu)
SU (1) SU1738088A3 (hu)
TN (1) TNSN88073A1 (hu)
ZA (1) ZA885151B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
JP2524420B2 (ja) * 1990-05-16 1996-08-14 明治製菓株式会社 ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
NZ330263A (en) * 1996-02-15 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
JP3529102B2 (ja) * 1997-07-11 2004-05-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ ５−ｈｔ３および５−ｈｔ４介在性障害に有用な（＋）−ノルシサプリド
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
WO2005068461A1 (en) * 2004-01-07 2005-07-28 Aryx Therapeutics Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
CN110950843B (zh) * 2019-11-28 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 取代的苯酰胺衍生物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides

Also Published As

Publication number Publication date
IL87129A (en) 1993-03-15
DK396088A (da) 1989-01-18
CN1030753A (zh) 1989-02-01
ES2064341T3 (es) 1995-02-01
IL87129A0 (en) 1988-12-30
ZA885151B (en) 1990-03-28
BG48809A3 (en) 1991-05-15
TNSN88073A1 (fr) 1990-07-10
PT87990B (pt) 1995-03-01
JP2642955B2 (ja) 1997-08-20
EP0299566A3 (en) 1990-08-08
CA1317951C (en) 1993-05-18
AU608338B2 (en) 1991-03-28
HUT49345A (en) 1989-09-28
DE3851388T2 (de) 1995-01-19
DK396088D0 (da) 1988-07-15
SU1738088A3 (ru) 1992-05-30
IE882170L (en) 1989-01-17
MA21327A1 (fr) 1989-04-01
DE3851388D1 (de) 1994-10-13
FI883378A (fi) 1989-01-18
JPS6445382A (en) 1989-02-17
PT87990A (pt) 1989-06-30
ATE111098T1 (de) 1994-09-15
NO171366B (no) 1992-11-23
EP0299566B1 (en) 1994-09-07
KR970011156B1 (ko) 1997-07-07
FI94049B (fi) 1995-03-31
FI883378A0 (fi) 1988-07-15
IE64469B1 (en) 1995-08-09
PH25531A (en) 1991-07-24
FI94049C (fi) 1995-07-10
NO883171L (no) 1989-01-18
NZ225152A (en) 1990-04-26
NO171366C (no) 1993-03-03
NO883171D0 (no) 1988-07-15
KR890002108A (ko) 1989-04-08
EP0299566A2 (en) 1989-01-18
AU1906788A (en) 1989-01-19
CN1020900C (zh) 1993-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60119939T2 (de) Chinolinderivate als antibakterielle mittel
US7456164B2 (en) 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
EP1377293B1 (en) Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
EP0254322B1 (en) Benzimidazole derivatives
EP1893609B1 (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
ES2334517T3 (es) Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.
US20070027118A1 (en) Novel compounds of amino sulfonyl derivatives
AU610241B2 (en) Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamides
JP3032840B2 (ja) 置換インダゾール誘導体
US7060836B2 (en) Lactams as tachykinin antagonists
HU201926B (en) Process for producing new n-(3-hydroxy-4-piperidyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4968684A (en) Method of improving sleep
JP3269574B2 (ja) メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体
WO2007045989A1 (en) Pyridyl derivatives useful as h3 ligands
EP0727421B1 (en) Agents for improving sleep
DE60011916T2 (de) Heteroaryloxypropanolamine als beta3-adrenergischer rezeptor-agonisten
JP2009545617A (ja) 脊髄性筋萎縮症のための２，４−ジアミノキナゾリン
US5026853A (en) 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide
US20100160279A1 (en) Azetidine Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists
US4880808A (en) N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep
US5130312A (en) Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4906643A (en) Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
EP0993452B1 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
JPH07165754A (ja) ヘテロアリールピペリジン、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
DE60130684T2 (de) Substituierte pyrrolidine als ccr-3-rezeptorantagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee