PT87990B - Processo para a preparacao de n-(3-hidroxi-4-piperidinil)benzamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 87 990

REQUERENTE: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.,belga,industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE N-( 3-HIDROXI-4-PIPERIDINIL) BENZAMIDAS E DE COMPOSIÇQES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM

INVENTORES: Georges Henri Paul Van Daele, Freddy Fran çois Vlaeminck e Kaj?el Joannes Van Loon.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América em 17 de Ju lho de 1987, sob o n^e. 74,845.

INPt. MOO. 113 RF 16732

Descrição referente à patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Georges Henri Paul Van Daele, Freddy François Vlaeminck e Karel Joannes Van Loon, residentes na Bélgica) para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE

N-(3-HIDROXI-4-PIPERIDINIL)BENZAMIDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM.

DESCRIÇÃO

Antecedentes da Invenção

Na Patente Europeia NQ. 0.076.530, que corresponde ã nQ. de Série dos U.S. nQ. 403.603 são descritos derivados de N-(3-hidroxi-4-piperidinil)-benzamida, com postos que são adequados como estimuladores da mobilidade do sistema gastrointestinal.

Os compostos da presente invenção diferem daqueles pelo facto de que a porção piperidinilo é invariavelmente substituída com um substituinte hetero-alquilo heterocíclico ou carbonil-alquilo heterocíclico e pelas suas propriedades favoráveis de estimulante da mobilidade gastro-

intestinal e particularmente pela sua capacidade de acelerar o esvaziamento gástrico.

Descrição das Formas Preferidas de Realização

A presente invenção refere-se a novas piperidinil-benzamidas que se podem representar estruturalmen te pela fórmula

as suas formas N-óxido, os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis e as suas possíveis formas estereo-isoméricas em que :

R^ representa hidrogénio, alquilo (C-^-C^) , aril-alquilo (C-^-C^) , alquil (C^-Οθ)-carbonilo, amino-alquilo (C^-C^) ou-mono- e di-(alquilo (C-^-C^) ]-amino-alquilo (C₁-C₆);

R representa hidrogénio ou alquilo (C-^-C^) ;

3/1 3

R , R⁴ e R³ individual e independentemente representam hidrogénio, alquilo (C^-C^), alquil (C^-C^)-oxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- e di-[alquil(C^-Cg)]-amino, amino-carbonilo, aril-carbonil-amino, alquil (C^-C^)-carbonil-amino, alquil(C^-C^) -carbonilo, alquil (C^-C^)-carbonil-oxi, amino-sulfonilo, alquil (C^-C^)-amino-sulfonilo, alquil (C^-C^)-sulfinilo, alquil (C^-C^)-sulfonilo, alquil (C-^-C^)-tio, mercapto, tri-fluoro-metilo, aril-alquil (C-^-C^)-oxi ou ariloxi; sendo

Alk um radical alcano (C^-C^)-di-ilo;

V.

representa Ο, 5, NR , 7 C(=0) ou C(=S);

representando o referido R° hidrogénio ou alquilo (Ci-^C6);

Het representa um anel heterociclico de cinco ou seis ί membros contendo um número de hetero-átomos que va- j ria de 1 a 4, sendo os referidos hetero-átomos selec-j cionados de um grupo constituído por oxigénio, enxo- ! ire e azoto, desde que não mais do que dois oxigénios ou dois enxofres estejam presentes, estando o rei ferido anel de cinco ou seis membros opcionalmente I unido com um anel carbociclico de seis membros, e ! quando

Het representa um sistema de anel bi-ciclico pode opcionalmente ser substituído com um máximo de 6 substituintes , e quando o referido

Het representa um sistema de anel monociclico pode opcio nalmente ser substituído com um máximo de 3 substituintes, sendo os referidos substituintes selecciona dos de um grupo constituído por halo, hidroxi, nitro, ciano, tri-fluòro-metilo, alquilo (C-^-C^), aril-alquilo (C^-Cg) , alquil (C^-C^)-oxi, alquil (C-^-C^)-tio, mercapto, amino, mono- e di-[alquil (C-^-C^)-ami no]-carbonilo, aril-alquil (C^-Οθ)-amino, amino-carbonilo, mono- e di-[alquil (C^-Cg)-amino]carbonilo, piperidinil-carbonilo, pirrolidinil-carbonilo,alquil (C^-C^)-oxi-carbonilo, aril-alquil (C^-C^)-oxi-carbo nilo, um radical bivalente, =0 e =S;

desde que (i) Het se ligue a X num átomo de carbono, e (ii) Het seja diferente de tienilo opcionalmente substituído com halo ou alquilo (C^-C^);

em que arilo representa fenilo sendo opcionalmente substituido com 1, 2 ou 3 substituintes cada um inde pendentemente seleccionado de halo, hidroxi, alquilo (C^-C^) e alquil (C^-C^) oxi.

Ê evidente que o Het pode ser insatu- i rado, ou parcialmente ou completamente saturado. Os compostos ! da fórmula I em que Het representa um heterociclo que é ι substituído com um radical hidroxi, mercapto ou amino podem conter na sua estrutura um sistema tautomérico ceto-enol ou um seu sistema com uma ligação vinileno e consequentemente : os compostos podem estar presentes nas suas formas ceto assim | como na sua forma enol. i

I

Como utilizado nas definições anteriores |

-r - - ¹ o termo halo e generico para fluor, cloro, bromo e iodo.

termo alquilo (C^-C^) significa que inclui radicais hidro carbonetos saturados lineares e ramificados, possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, 1-metil-etilo, 1,1-di-metil-etilo, propilo, os quatro isómeros butilo, os isómeros pentilo e hexilo. 0 termo aicano (C^-C^)-di-ilo significa que inclui radicais alcano-di-ilo lineares e ramificados, possuindo de 1 a 6 átomos de carbono.

Os referidos N-óxidos dos compostos de fórmula (I) significam que incluem os compostos de fórmula I em que um ou vários átomos de azoto sao oxidados no chamado N-óxido, particularmente os N-óxidos em que o piperidino-azoto é N-oxidardo.

Os referidos sais de adição de ácido como anteriormente referido significam que incluem as formas de sal de adição de ácido não-tóxicas, terapeuticamente activas que os compostos de fórmula (I) sao susceptíveis de formar. Estes podem, convenientemente, obter-se por tratamento da forma alcalina com ácidos apropriados tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos halogenídricos, por exemplo,clorídrico, bromídrico e análogos, e ácido sulfúrico, ãcido nítrico, ácido fosfórico e análogos; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, propanóico, hidro xi-acético, 2-hidroxi-propanóico, 2-oxo-propanóico, etano-dióico, propanodióico, butano-dióico, (Z)-2-buteno-dióico, (E)

-2-buteno-dióico, 2-hidroxi-butano-dióico, 2,3-di-hidroxi-butano-dróico, 2-hidroxi-l,2,3-propano-tri-carboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfâmico, 2-hidroxi-benzóico,

4-amino-2-hidroxi-benzóico e ácidos análogos.

Inversamente a forma sal pode converter-se por tratamento com bases na forma base livre.

termo sal de adição de ãcido inclui também as formas de adição de hidratos e solventes que os com postos de fórmula (I) são susceptíveis de formar. Os exemplos de tais formas são por exemplo, hidratos, alcoolatos e análogos .

Os compostos de fórmula (I) têm, pelo menos, dois átomos de carbono assimétricos na sua estrutura, nomeadamente os que se localizam na posição 3 e na posição 4 do núcleo piperidina, e consequentemente, os substituintes nas referidas posiçoes 3 e 4 do núcleo piperidina tem uma configuração trans ou cis.

As formas isoméricas puras dos compostos de fórmula (I) podem separar-se da mistura pelos métodos convencionais de separação. De preferência, se se deseja um este reo-isomérico específico, o referido composto sintetiza-se por métodos estereo-selectivos de preparaçao. Estes métodos utilizam-se, com vantagem, em materiais de partida enantioméricamente puros.

Em particular Het representa (i) um anel heterocíclico de cinco ou seis membros opcionalmente substituído, contendo 1, 2 ou 3 átomos de azoto, ou (ii) um anel heterocíclico de cinco ou seis membros opcional, mente substituído, contendo 1 ou 2 átomos de azoto, estando unido com um anel carbociclico de seis membros opcionalmente substituido, ou (iii) um anel heterocíclico de cinco ou seis membros opcional^ mente substituído contendo um átomo de azoto, e um áto mo de enxofre ou oxigénio, ou (iv) um anel heterocíclico de cinco ou seis membros opcional, mente substituído contendo um ãtomo de azoto e um átomo de enxofre ou oxigénio, estando unido com um anel carboxiciclico de seis membros opcionalmente substituído ;

em que o referido Het pode ser opcionalmente substituído com um máximo de 4 substituintes quando Het representa um sistema de anel biciclico (ii) ou (iv), e em que o referido Het pode opcionalmente ser substituído com um máximo de 2 substituintes quando Het representa um sistema de anel mono ciclico (i) ou (iii), sendo os referidos substituintes os mes mos como previamente descrito.

Em mais pormenor, Het representa um membro seleecionado do grupo constituído por piridinilo que é opcionalmente substituído com um ou vários substituintes indi. vidual e independentemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, alquilo (c^-Cg), tr i-f luoro-metilo , alquil (C^-C^)-oxi , amino-carbonilo, mono- e di-[alquil(C^-C^)]-amino-carbonilo, amino, mono- e di-[alquil(C^-C^)] amino, pirrolidinil-carbonilo e alquil (C^-C^)-oxi-carbonilo; pirimidinilo que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes individual e independentemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, alquilo (C^-Cg) , alquil (C-^-C^)-oxi, amino e mono- e di-[alquil (C-^-Οθ)]-amino, piridazinilo que é opcionalmente substituído com alquilo (C-^-C^) ou halo; pirazinilo que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes individual e independentemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, alquilo (^-^), alquil (C^-C^)-oxi, amino, mono e di-[alquil(C^-C^)] amino e alquil (C-^-C^)-oxi-carbonilo; pirrolilo que é opcionalmente substituído com alquilo (C-^-C^) ; pirazolilo que é opcionalmente, substituído com alquilo (C^-C^); imidazolilo que é opcionalmente substituído com alquilo (C^-C^); triazolo que é opcionalmente substituído com um máximo de dois substituintes individual e independentemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, alquilo (C^-C^), alquil (C^-C^)-oxi, amino, mono- e di[alquil(C^-C^)] amino, e tri-fluoro-metilo; is£ quinolinilo opcionalmente substituído com um máximo de dois substituintes individual e independentemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, alquilo (C^-Cg), alquil (C^-C^)-oxi, amino, mono- e di-[alquil(Ο^-Οθ)] amino e tri-fluoro-metilo; quinoxalinilo opcionalmente substituído com um máximo de dois substituintes individual e independentemente seleccionados de alquilo (C-^-C^) , hidroxi, halo, ciano e alquil (C-^-Cg)-oxi ;

quinazolinilo opcionalmente substituído com alquilo (C^-Cg) benzimidazolilo opcionalmente substituído com alquilo (C^-Cg); indolilo opcionalmente substituído com alquilo (C^-C^);

5,6,7,8-tetra-hidro-quinolinilo opcionalmente substituído com um máximo de dois substituintes individual e independentemente seleccíonados de halo, hidroxi, ciano, alquilo (Ο^-Οθ), alquil (Ο-^-Οθ)-oxi; amino, mono- e di-[ alquil (C-^-Cg)] amino e tri-f luoro-metilo ; 5,6,7,8-tetra-hidro-quinoxalinilo opcional, mente substituído com um máximo de dois substituintes individual e independentemente seleccíonados de alquilo (C-^-Οθ) , hidroxi, halo, ciano e alquil (C^-C^)-oxi; tiazolilo opcional, mente substituído com alquilo (C-^-C^) oxazolilo opcionalmente substituído com alquilo (C^-C^); benzoxazolilo opcionalmente substituído com alquilo (C^-C^); e benzotiazolilo opcionalmen te substituído com alquilo (C^-C^).

Entre os sistemas de anel heterocíclico do grupo anterior são preferências os Het em que Het representa um anel aromático de seis membros opcionalmente substituído, sendo o Het mais preferencial um piridinilo opcionalmente substituído.

Os compostos preferenciais desta invenção são os compostos de fórmula (I) em que Het é um Het particular descrito atrás.

Os compostos particularmente preferenciais nesta invenção são os compostos preferenciais de fórmula (I) em que representa hidrogénio ou alquilo (C.-Cz·); e/ /ou R representa hidrogénio ; e/ou R , R⁴ e R³ individual e independentemente representam hidrogénio, halo, alquil ^l^-^6^^-ox^’ ^amano’ ^mon°· °u di-[alquil (Ο-^-Οθ) ]-amino, alquil (C^-Cg)-carbonil-amino, nitro, amino-sulfonilo, alquil (C^-C^)-amino-sulfonilo ou alquil (C^-C^)-sulfonilo, e/ou X representa NR⁸, 0 ou S. Mais particularmente os compostos pre ferenciais da presente invenção são os compostos de fórmula(I) em que os substituintes nas posiçoes 3 e 4 do anel piperidino têm a configuração cis.

Os compostos especialmente preferenciais nesta invenção são os compostos particularmente mais preferen3 ciais em que sendo R cloro, bromo, alquil amino-

-sulfonilo, amino-sulfonilo ou alquil (C^-Cg)-sulfonilo é < ** 4 *· <

substituido na posição meta, sendo R amino e substituido na posição para ; e sendo hidroxi ou alquil (C-^-C^)-oxi é substituido na posição orto.

Os compostos mais especialmente preferen ciais desta invenção sao os compostos especialmente preferen 6 6 ciais em que X representa NR em que R representa hidrogénio ou alquilo (C^-C^), e Het representa piridinilo opcio nalmente substituído com um máximo de dois substituintes seleccionados de alquilo (C^-C^),ciano, halo e tri-fluoro-metilo; pirimidinilo opcionalmente substituído com um máximo de dois substituintes seleccionados de hidroxi, amino, monoe di-[alquil (C^-C^) ]-amino e alquilo (C-^-C^); pirazinilo opcionalmente substituído com ciano, halo, alquil (C^-C^)-oxi-carbonilo e alquilo (C^-C^); ou piridazinilo opcionalmente substituído com halo.

Os compostos mais preferenciais desta in venção são seleccionados no grupo constituído por cis-4-amino-5-cloro-N-[1- [ 4 - [ (3-ciano-2-piridinil)amino]butil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzoamida e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula (I) podem preparar-se por alquilação de um intermediário de fórmula (III) com uma piperidina da fórmula (II).

Em (III) e (II), Het-Q^ e - são sele£ cionados de modo que se forme um radical de fórmula Het-X-Alk durante a reacção de alquilação.

Por exemplo, os compostos de fórmula(I) podem preparar-se por N-alquilação de uma piperidina de fór2 mula (II) em que Q representa hidrogénio, sendo a referi^ da piperidina representada pela fórmula (ΙΙ-a), com um reagente de fórmula (III), em que representa um radical de fórmula -X-Alk-W, sendo o referido reagente representado pela fórmula (IlI-a).

W como utilizado na reacçao de (IlI-a) com (ΙΙ-a) e nos esquemas de reacção seguintes é um grupo removível apropriado tal como, por exemplo, halo, de preferência, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfonil-oxi, por exemplo, metil-sulfonil-oxi ou 4-metil-fenil-sulfoniloxi.

Os compostos de fórmula (I) em que X representa 0, S ou NR , sendo o referido X representado por e os referidos compostos pela fórmula (I-a), podem também preparar-se por alquilaçâo de uma piperidina de fór2 1 mula (II) em que Q representa H-X -Alk-, sendo a referida piperidina representada pela fórmula (II-b-1), com um reagente de fórmula (III), em que representa um grupo removível apropriado w\ sendo o referido reagente represen tado pela fórmula (III-b-1).

Het-W¹ +

H-xL<

V

1 _> Hefc-X -Alk-

(I-a)

W¹ representa um grupo removível apropriado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro ou bromo,um grupo sulfonil-oxi, ou um grupo alquil (C-^-C^)-oxi ou alquil (C-^-C^)-tio.

Os compostos de fórmula (I-a) podem alter nativamente, sintetizarem-se por alquilação de um reagente de fórmula (III), em que Q representa -X— H, sendo o referido reagente representado pela fórmula (III-b-2) , com uma piperi_ dina de fórmula (II-b-2) ou (II-b-3).

II-b-3)

I

Em (II-b-3) r7 representa um radical fenilo opcionalmente substituído e An representa um aniao apropriado tal como, por exemplo, um halogeneto, tetra-fluoro-borato, 4-metil-fenil-sulfonilo, metano-sulfonilo, 4-bromo-fenil-sulfonilo e os aniões análogos.

As reacçoes de alquilaçao de (III) com (II) podem executar-se de acordo com os procedimentos conheci, dos da especialidade, por exemplo, por agitação dos reagentes num solvente orgânico inerte tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, di-metil-benzeno, e análogos; um alcanol inferior, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e análogos; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentánona e análogos; um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, 1-1'-oxi-bis-etano, tetra-hidrofura no e análogos; um solvente aprótico polar, exemplo, N,N-di-metil-formamida , N,N-di-metil-acetamida, sulfóxido de dimeti. lo, nitrobenzeno, l-metil-2-pirrolidinona e análogos ou uma mistura de dois ou vários destes solventes.

A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um álcali, ou um carbonato de metal alcalino-terroso, carbonato de hidrogénio, hidróxido, alcóxido, hidreto, amida ou óxido, por exemplo, carbonato de sódio, hidro geno-carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, óxido de cálcio e análogos, ou uma base orgânica, tal como - por exemplo uma amina terciária, por exemplo, N, N-di-etil-etanamina, N,-(l-metil-etil)-2-propanamina, 4-etil-morfolina e análogos, pode utilizar-se para retirar o ácido que se libertou no decur so da reacção.

Nalguns casos a adição de um sal iodeto, por exemplo um iodeto de metal alcalino é apropriada.

Pode aumentar-se a velocidade da reacção, aumentando a temperatura e nalguns casos a reacção pode executar-se ã temperatura de refluxo da mistura de reacção.

Nos casos em que (III-b-2) é um álcool ou tiol pode ser vantajoso converter (III-b-2) num seu sal de metal, de preferência o sal de sódio, de maneira normal,

por exemplo, por reacção de (III-b-2) com uma base de metal tal como um hidreto de sódio, hidróxido de sódio e análogos, e subsequentemente utilizar o referido sal de metal na reacção com (II-b-2) ou (II-b-3).

Alternativamente as reacções de alquila ção, atrás mencionadas, de (II) com (III) podem realizar-se por aquecimento e agitação de uma mistura dos reagentes na au sência de qualquer solvente. A referida reacção de fusão utiliza-se de preferência para a síntese de (I-a) partindo de (III-b-1) e (II-b-1).

Os compostos de fórmula (I) podem tampreparar-se por reacção de amidação de uma amina de fórbém mula

com um ácido carboxílico de fórmula

ou um seu derivado funcional, tal como um halogeneto, um anidrido simétrico ou misto ou um éster activado. 0 referido derivado funcional pode gerar-se in situ, ou se se desejar isolar-se e ainda purificar-se antes de reagir com a amina de fórmula (IV). Os derivados funcionais podem preparar-se seguindo os métodos conhecidos na especialidade, por exemplo, por reacção do ácido carboxílico de fórmula (V) com cloreto de tionilo, tri-cloreto de fósforo, ácido fosfórico, cloreto de fosforilo e análogos, ou por reacção do ácido carboxílico de fórmula (V) com um halogeneto de acilo, por exemplo, cloreto de acetilo, carbono-cloridrato de etilo e análogos.

Ou os intermediários (IV) e (V) podem ligar-se na presença de um reagente adequado susceptível de formar amidas, por exemplo, di-ciclo-hexil-carbo-di-imida, iodeto de 2-cloro-l-metil-piridinio ou reagentes análogos.

As referidas reacções de amidação podem executar-se, convenientemente, por agitação dos reagentes num solvente adequado, inerte na reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, di-cloro-metano, tri-cloro-metano e análogos, um hidrocarboneto aromático,por exemplo, metil-benzeno e análogos, um éter, por exemplo, 1,1¹ -oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano e análogos ou um solvente aprótico polar, por exemplo, N,N-di-metil-formamida, N,N-di-metil-acetamida e análogos.

A adição de uma base adequada em particular uma amina terciária tal como, N,N-di-etil-etanamina pode ser apropriada. A água, o álcool ou o ácido que se libertam no decurso da reacção removem-se, de preferência, da mistura de reacção seguindo os procedimentos conhecidos na especialidade tais como, por exemplo, por destilação azeotrópica, por complexação, por formaçao de sal e métodos análogos.

Temperaturas algo elevadas podem aumentar a velocidade de reacção. Pode ser necessário proteger de

4 5 maneira habitual os grupos R , R e R , amino ou hidroxi durante a reacção para evitar reacções laterais não desejadas.

Os grupos de protecção adequados consistem de grupos facilmente removíveis tais como alquil (C-^-Cg)-carbonilo, alquil (C^-C^)-oxi-carbonilo, aril-alquilo (C^-Οθ) e análogos.

Os compostos de fórmula (I) em que R^ representa hidrogénio e em que os substituintes nas posições 3 e 4 do anel piperidino tem a configuração trans, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-b-1), podem também preparar-se por reacção de um 7-oxa-3-aza-biciclo-[4.1.0]-heptano de fórmula (VI) com uma amida de fórmula (VII). Os compostos de fórmula (I-b-1) podem ainda ser 0-alquilados ou 0 acilados seguindo os procedimentos bem conhe eidos na especialidade, preparando-se assim os compostos cor13 respondentes de fórmula (I-b-2) em que os substituintes nas posições 3 e 4 do anel piperidino tem a configuração trans e em que é diferente de hidrogénio, sendo o referido representado por r! ^a.

(I-b-1) (I-B-2)

Em (I-b-1) e (I-b-2) o símbolo t indica que os substituintes nas posições 3 e 4 do anel piperidina estão na configuração trans.

A reacção de (VI) com (VII) pode executar-se por agitação e, se se desejar, por aquecimento dos reagentes num solvente adequado inerte na reacçao, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, etanol e análogos .

As reacções de 0 -alquilação ou O-acilação executam-se, convenientemente, num solvente orgânico inerte tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, di-metil-benzeno, e aná logos; um alcanol inferior, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e análogos; um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, 1Ί-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano e análogos; ou um solvente aprótico polar por exemplo N,N-di-metil-formamida, N,N-di-metil-acetamida, sulfóxido de di-metilo, l-metil-2-pirrolidinona, e análogos.

Uma base apropriada tal como, por exem pio, um carbonato de metal alcalino, hidreto de sodio ou uma base orgânica tal como, por exemplo, N,N-di-etil-etanamina ou N-(1-metil-etil)-2-propanamina, pode utilizar-se para retirar o ácido que se liberta no decurso da reacção. Nalguns casos a adiçao de um sal iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino, é apropriada.

Temperaturas um pouco elevadas podem au mentar a velocidade da reacção.

Os compostos de fórmula (I) em que os substituintes nas posições 3 e 4 do anel piperidina têm a configuração cis, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-c), podem também preparar-se por N-alquilação redutiva de uma piperidona de fórmula (IX) com uma amida de fórmula (VII).

(IX) (I-c)

Em (I-c) o símbolo c indica que os substituintes nas posiçoes 3 e 4 do anel piperidina estão na configuração cis. A referida reacção de N-alquilaçao redu tiva pode executar-se, convenientemente, por hidrogenação ca talítica de uma mistura dos reagentes num solvente orgânico adequado inerte na reacção de acordo com os procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos da especialidade. Pode-se agitar e/ou aquecer a reacção para aumentar a velocidade de reacção. Os solventes adequados são, por exemplo, água; alcanóis, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol; éteres cíclicos, por exemplo, 1,4-dioxano; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, tri-cloro-metano; um solvente aprótico '

aprôtico polar por exemplo N,N-di-metil-formamida, sulfóxido j de di-metilo; ou uma mistura destes solventes. 0 termo pro- | cedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos da especialidade significa que a reacção se executa sob atmosfera de hidrogénio na presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, paládio em carvao, platina em carvao e análogos.

Afim de evitar a hidrogenação indesejada de determinados grupos funcionais nos reagentes e nos pro dutos de reacção pode ser vantajoso adicionar um veneno de catalisador apropriado à mistura de reacção, por exemplo, tiofeno e análogos.

Os compostos de fórmula (I-a) podem, alternativamente, preparar-se por reacção de N-alquilação re dutiva de um cetona ou aldeído apropriados de fórmula L'=0 (X), sendo o referido L'=0 um composto de fórmula Het-X^-Alk-H em que dois átomos de hidrogénio emparelhados no referido Alk são substituídos por =0, com uma piperidina de fórmula (ΙΙ-a).

L'=0 + (Il-a) - (I-a) (X)

A referida reacção de N-alquilação redutiva pode executar-se, convenientemente, por hidrogenação catalítica de uma mistura dos reagentes num solvente orgânico adequado inerte na reacção de acordo com os procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos da especialidade, anteriormente descritos para a preparação de (I-c) a partir de (IX) e (VII).

Alternativamente, a referida reacção de N-alquilaçao redutiva pode efectuar-se seguindo os procedimentos de redução conhecidos da especialidade, por exemplo, por tratamento de uma mistura agitada e, se se desejar, aque_ cida dos reaagentes com um agente de redução tal como, por exemplo, ciano-boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, ácido fórmico ou um seu sal, por exemplo, sal de amónio.

Os compostos de fórmula (I) podem

conhecidos na especialidade, de transformação de grupo funcional. Alguns exemplos destes procedimentos são referidos adiante.

Os compostos de fórmula (I) com um substituinte nitro podem converter-se na amina correspondente, por agitação e, se se desejar, aquecimento dos compostos nitro de partida num meio contendo hidrogénio na presença de uma quantidade adequada de um catalisador apropriado na pre sença de um solvente adequado. Os catalisadores apropriados são, por exemplo, platina em carvão, paládio em carvão, níquel-Raney e catalisadores análogos.

Os solventes adequados são, por exemplo, etanol e análogos.

Os átomos de hidrogénio da função (s) amino de compostos de fórmula (I) podem ser substituídos seguindo procedimentos conhecidos na especialidade tais como por exemplo, N-alquilação, N-acilação, N-alquilação redutiva e métodos análogos.

1) Os grupos alquil-carbonilo, aril-carbonilo e análogos podem introduzir-se no átomo de azoto por reacção da amina de partida com um ácido carboxi. lico apropriado ou um seu derivado tal como, por exemplo, um halogeneto ãcido, anidrido ácido e analogos num solvente adequado tal como, por exem pio, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, um solvente aprótico dipoiar, por exemplo, N,N-di-metil-formamida ou uma mistura destes solventes.

2) Os grupos alquilo podem introduzir-se por reacção da amina de partida com um alcanol ou alcanona sob uma atmosfera de hidrogénio na presença de um catalisador apropriado tal como, paládio em carvão, platina em carvão e catalisadores análogos, num solvente adequado tal como, metanol, etanol, e análogos.

dutos de reacção pode ser vantajoso adicionar um veneno de catalisador adequado ã mistura de reacção, por exemplo, tio- ^[ feno e análogos.

Os compostos de fórmula (I) contendo uma amina substituída podem converter-se nos compostos correspon í t

dentes de fórmula (I) em que o referido azoto suporta um hidrogénio, seguindo métodos conhecidos na especialidade para preparar grupos NH. Por exemplo, quando o referido azoto é substituído com alquil (C-^-Cg)-carbonilo, por tratamento do material de partida com uma solução aquosa ácida ou básica opcionalmente misturada com um solvente orgânico.

Os compostos de fórmula (I) contendo uma r

í função hidroxi podem ser O-alquilados ou O-acilados de acordo com procedimentos conhecidos da especialidade, por exemplo por agitação do primeiro com um agente de acilaçao apropriado, por exemplo, um anidrido ácido, ou um agente de alquilação apropriado, se se desejar, na presença de hidreto de sódio .

Os compostos de fórmula (I) contendo um j substituinte aril-metoxi podem converter-se nos compostos cor respondentes de fórmula (I) contendo uma função hidroxi, seguindo procedimentos de hidrogenolise catalítica conhecidos na especialidade.

Os compostos de fórmula (I) podem também converter-se nas formas correspondentes de N-óxido seguindo procedimentos conhecidos na especialidade para a conversão de um azoto tri-valente à sua forma N-óxido. A referi, da reacção de N-oxidação pode executar-se, regra geral, por reacção do material de partida de fórmula (1) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado.

Os peróxidos inorgânicos apropriados incluem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, um peróxido de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo peróxido de sódio, peróxido de potássio, peróxido de bário e análogos; os peróxidos orgânicos apropriados podem incluir ácidos per£ xi tais como, por exemplo, ácido benzeno-carboperóxoico ou

ácido benzeno-carboperoxóico halo substituído, por exemplo, ácido 3-cloro-benzeno-carboperoxóico e análogos, ácidos peroxo-alcanóicos, por exemplo, ácido peroxo-acético e análogos, hidro-peróxidos de alquilo, por exemplo, hidro-peróxido de t-butilo e análogos.

A referida N-oxidação pode executar-se num solvente adequado tal como por exemplo, água, alcanóis inferiores, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol e análogos, hidrocarbonetos, por exemplo benzeno, metil-benz£ no, di-metil-benzeno e análogos, cetonas, por exemplo 2-propanona, 2-butanona e análogos, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, di-cloro-metano, tri-cloro-metano e análogos, e misturas destes solventes. Afim de aumentar a velocidade de reacção pode ser apropriado aquecer a mistura de reacção.

Em todas as preparações anteriores e nas seguintes, os produtos de reacção podem isolar-se da mistura de reacção e, se necessário, ainda purificarem-se de acordo com metodologias geralmente conhecidas na especialidade .

Alguns dos intermediários e materiais de partida nas anteriores preparações são compostos conhecidos enquanto outros são novos. Podem preparar-se de acordo com metodologias, conhecidas na especialidade.de preparação dos referidos compostos conhecidos ou compostos conhecidos semelhantes.

Alguns procedimentos para preparação de tais intermediários são adiante descritos com mais pormenor.

Os intermediários de fórmula (ΙΙ-a) podem derivar de uma piperidina apropriadamente substituída de fórmula (XI) por reacção desta comum reagente de fórmula (V) ou um seu derivado funcional, seguindo o procedimento de amidação anteriormente descrito para a preparação de um composto de fórmula (I) partindo de (IV) e (V), e remoção subsequente do grupo de protecção P no intermediário (XII) assim obtido seguindo procedimentos conhecidos na especialidade, por exemplo, por hidrólise num meio aquoso ácido ou alcalino ou por hidrogenação catalítica, conforme a natureza de P.

Na reacção de (XI) com (V) e nos esqu£ mas de reacção seguintes P representa um grupo de protecção adequado que é facilmente removível por hidrogenação ou hidrolisação. Os grupos de protecção preferenciais podem ser por exemplo, grupos hidrogenolizáveis por exemplo fenil-metilo e análogos, e grupos hidrolizáveis por exemplo alquil (C^-C^)-oxi-carbonilo e análogos.

Os intermediários de fórmula (II-b-1) podem obter-se por reacção de um reagente HX^-Alk-W, (XIII), ou um seu precursor com uma piperidina (Il-a).

Por exemplo, os intermediários de fórmula (II-b-1) em que X¹ representa NR , sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (II-b-1-a), podem sintetizar-se por N-alquilação redutiva de uma piperidina (ΙΙ-a) com uma amina apropriadamente protegida (ΧΙΙΙ-a) seguindo o procedimento descrito anteriormente para a preparação de (I-a) partindo de (X) e (Il-a), e remoção subsequente do grupo de protecção P¹ no intermediário (XIV) assim obtido por hidrólise num meio aquoso ácido ou alcalino.

6

P -NR -Alk'-C-H (XDZ-a)

remoção de P

->

(II-b-1-a) um grupo hidrolizável tal no esquema de reacção anterior é como, por exemplo, alquil (0^-0^)-oxi-carbonilo .

Os intermediários de fórmula (II-b-1-a) podem, alternativamente, preparar-se por reacção de uma pip£ ridina (ΙΙ-a) com um acetonitrilo apropriado, (ΧΙΙΙ-b), e r£ dução subsequente da função ciano no intermediário assim obtido (XV).

(ΧΙΙΙ-b) (XV)

Alk' em (ΧΙΙΙ-a), (ΧΙΙΙ-b) e (XV) tem o mesmo significado de Alk desde que falte uma função metile_ no.

A redução do substituinte ciano no intermediário de fórmula (XV) pode executar-se por agitaçao, se se desejar, aquecimento dos compostos ciano de partida num meio contendo hidrogénio na presença de uma quantidade adequada de um catalisador adequado tal como, por exemplo,

platina em carvão, níquel-Raney e catalisadores análogos. Os ^! solventes adequados são, por exemplo, metanol, etanol e análogos.

Ou, os intermediários de fórmula (II-b-; -1) em que representa oxigénio e Alk representa etenilo,

I sendo os referidos intermediários representados por (II-b-l-b)‘ podem preparar-se por reacção de um oxirano, (XVI), com uma i piperidina (Il-a).

(II-b-1-b)

A referida reacção pode executar-se num solvente adequado tal como, por exemplo, uma alcanona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona, um éter, por exem| pio, tetra-hidrofurano, 1,1'-oxi-bis-etano, um álcool, por ¹ exemplo, metanol, etanol, 1-butanol, um solvente polar aprót_i co, por exemplo, 4-metil-2-pentanona, N,N-di-metil-formamida,

N,N-di-metil-acetamida e análogos.

Os intermediários de fórmula (II-b-2) e (II-b-3) podem preparar-se por conversão da funcionalidade Ηχΐ- de fórmula (II-b-1) num grupo removível apropriado.

Por exemplo, os intermediários desejados de fórmula (II-b-3) podem preparar-se por reacção de uma piperidina de fórmula (II-b-1-a), com um sal pirilio de fórmula (XVII).

(II-b-1-a) (II-b-3) (XVII)

An e r7 no sal pirílio de fórmula (XVII) têm os significados anteriormente descritos.

A referida reacção pode executar-se convenientemente num solvente de reacção adequado tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, di- ou tri-cloro- metano; um hidrocarboneto, por exemplo benzeno, metil-benzeno; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona; ou misturas destes solventes opcionalmente na presença de uma base tal como, N-N-di-etil-etanamina, N-(1-metil-etil)-2-propanamina, piridina e análogos.

Os intermediários desejados de fórmula (II-b-2) em que W representa um grupo removível reactivo po dem obter-se por conversão dos intermediários de fórmula (II-b-1-b) e seus homólogos num removível, seguindo procedimentos padrão como os conhecidos na especialidade.

Os halogenetos preparam-se, regra geral, por conversão de função hidroxi com um agente de halogenação apropriado tal como, por exemplo, cloreto de tionilo, cloreto de sulfurilo, penta-cloro-fosforano, penta-bromo-fos forano, cloreto de fosforilo e análogos.

Quando o grupo removível é um iodeto, preparar-se, de preferência, do cloreto ou brometo correspondente por substituiçno daqueles halogéneos com iodo. Os outros grupos removíveis tais como metano-sulfonatos e 4-metil-benzeno-sulfonatos obtêm-se por reacção do álcool com um halogeneto de sulfonilo apropriado tal como, por exemplo, clore to de metano-sulfonilo ou cloreto de 4-metil-benzeno-sulfonilo respectivamente.

Os intermediários de fórmula (IV) podem derivar de uma piperidina apropriadamente substituída de fórmula (XVIII) por alquilação desta com um reagente apropria do, seguindo o procedimento de alquilação descrito para (I) partindo de (II) e (III), e remoção subsequente do grupo de protecção P no intermediário assim obtido seguindo os procedimentos conhecidos na especialidade, anteriormente descritos.

alquilação

(IV) (XVIII) (XIX)

Regra geral, as piperidinas (XI) e (XVIII) utilizadas como materiais de partida, podem preparar-se seguindo procedimentos análogos aos descritos no Pedido de Patente Europeu NQ. 0.076.530 publicado, que corresponde ao Pedido de Série dos U.S. NQ. 403.603, e no Drug Development Research _8 , 225-232 (1986), ambos incorporados aqui como referência .

Os intermediários de fórmula (XI), podem facilmente converter-se nos intermediários de fórmula (XVIII) por exemplo, por introdução de um grupo de protecção 2 P no atomo de azoto exo-ciclico e remoção selectiva do grupo de protecção P^ no átomo de azoto endo-ciclico da piperidi. na (XVIII).

(XI)

(xvm)

P e P representam grupos de protecção adequados como atrás definidos, que são facilmente introduzidos e removidos. Os grupos de protecção adequados são, por exemplo, grupos hidrogenolisaveis como radicais Ρ , por exemplo, um grupo fenil-metilo e análogos, e grupos hidrolisa.

veis como radicais P^ , por exemplo, um grupo alquil

-oxi-carbonilo e análogos.

Os compostos de formula (I) e alguns dos intermediários nesta invenção têm um ou vários átomos de carbono assimétricos na sua estrutura. Este centro quiral pode estar presente numa configuração R- e S-, estando esta notaçao R- e S- em correspondência com as regras descritas em J. Org. Chem., 35, 2849-2867 (1970).

As formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostos de fórmula (I)podem obter-se por aplicação de procedimentos conhecidos na especialidade.

Os diastereo-isómeros podem separar-se por métodos de separação física tais como técnicas de cristalização selectiva e cromatografia, por exemplo, distribuição em contra-corrente, cromatografia de coluna ou cromatografia líquida de elevada resolução, e os enantiómeros podem separar-se de acordo com os métodos de resolução conhecidos na especialidade, por exemplo, por cristalizaçao selectiva dos sais diastereo-isoméricos obtidos com ácidos opticamente activos.

As formas estereoquimicamente isoméricas puras podem também derivar das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra estereo-especificamente .

É evidente que os racematos diastereo-isoméricos cis e trans se podem, ainda, resolver nos seus isómeros ópticos, cis (+), cis(-), trans (+) e trans (-) por aplicação de metodologias conhecidas dos especialistas.

As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) são, naturalmente, consideradas como incluídas no âmbito desta invenção.

Os compostos de fórmula (I), as suas formas N-óxido, os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis e as suas possíveis formas estereo-isoméricas possuem propriedades favoráveis de estimulação da mobilidade gastro-intestinal. Em particular, eles apresentam um esvaziamento gástrico acelerado. A última propriedade é claramen te evidenciada pelos resultados do ensaio - Esvaziamento Gástrico de uma Refeição Líquida em Ratos, descrito adiante.

Ο efeito estimulante destes compostos na mobilidade do sistema gastro-intestinal pode ainda ser evidenciado, por exemplo, pelo teste Amplification of contra£ tions inducad by trans-mural stimulation of Guinea pig ileum descrito no The Journal Of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985).

Experiências semelhantes no íleo de co baia revelaram que alguns compostos de fórmula (I) apresentam propriedades antagonísticas serotonérgicas- 5HT^.

Em adição os presentes compostos de fór mula I, as suas formas N-óxido, os seus sais de adição de áci_ do farmaceuticamente aceitáveis e as suas possíveis formas estereo-isoméricas têm um perfil favorável de ligação ao receptor, em particular, não apresentam qualquer aparente afinidade evidente de ligação ao receptor com receptores serotonérgi. cos - 5HT2» serotonérgico-5HTp C( ^-adrenergicos e dopaminergicos (DA).

Tendo em vista as suas propriedades ade quadas de aumento da mobilidade gastro-intestinal estes compostos podem formular-se em várias formas com objectivos de administração.

Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção., uma quantidade eficaz do composto particular,na forma de base ou de sal de adição de ácido, como ingrediente activo combina-se numa mistura intima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo este que pode ter uma vasta variedade de formas, dependendo da forma de prepara ção desejada para administraçao.

Estas composições farmacêuticas estão de preferência na forma de doses unitárias adequadas, de preferência, para administração oral, rectal ou por injecção parentérica. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, pode utilizar-se qualquer dos meios farmacêuticos normais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos álcoois e análogos no caso de preparações orais líquidas tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos s£ lidos tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e análogos no caso de pós,

!

comprimidos, cápsulas e pastilhas. Devido ã sua facilidade de í administração, as pastilhas e cápsulas representam a forma de j unidade de dosagem oral mais vantajosa, quando, obviamente, se;

i utilizam veículos farmacêuticos sólidos.

Para composições parentéricas, normal- ί mente o veículo consiste de ãgua estéril, pelo menos em grande parte, apesar de se poderem incluir outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. As soluções injectã veis, por exemplo, podem preparar-se num veículo que consiste de solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. As suspensões injectãveis podem também preparar-se, nos casos em que se podem utilizar veículos líqu_i dos apropriados, agentes de suspensão e análogos.

Nas composições adequadas para administração percutânea o veículo inclui opcionalmente um agente de aumento de penetração e/ou um agente humectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza, em proporções menores, aditivos que não originem um efeito nocivo significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para a preparaçao das composiçoes desejadas. Estas composições podem administrar-se de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdernal, como um esparadrapo, com um unguento .

Os sais de adição de ácido de (I) devido ã sua maior solubilidade em água do que a correspondente forma base, são, obviamente, mais adequados na preparação de composições aquosas.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas atrás referidas na forma de unidades de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem.

A forma de unidade de dosagem como uti^ lizada nesta especificação e reivindicações refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada do ingre diente activo calculado para proporcionar o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário.

Os exemplos destas formas de unidade da dosagem sao pastilhas (incluindo pastilhas com entalhes ou revestidas), cápsulas, comprimidos, embalagens de pó, bola cha, soluções ou suspensões injectáveis, uma colher de chá, uma colher de sopa, e análogos, e seus múltiplos segregados.

Devido à sua capacidade para estimular a mobilidade do sistema gastro-intestinal e, em particular a sua capacidade para acelerar o esvaziamento gástrico, estes compostos são adequados para normalizar ou melhorar o esvazia mento gástrico e intestinal.

Devido ã utilidade dos compostos da presente invenção, proporciona-se um método de tratamento de animais de sangue quente que sofrem de uma peristalse diminui, da do sistema gastro-intestinal, método que consiste na administração sistémica de uma quantidade eficaz de estimulante da mobilidade gastro-intestinal de um composto de fórmula (I), um seu N-õxido, um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável ou uma sua possível forma estereo-isomérica, aos referidos animais de sangue quente.

Os especialistas no tratamento de disttúrbios gastro-intestinais podem facilmente determinar a quantidade eficaz de estimulante da mobilidade a partir dos resultados do ensaio, apresentado adiante.

Regra geral ê contemplado que uma quan tidade eficaz deve variar de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg de peso de corpo, e mais preferencialmente de 0,01 mg/kg a 1 mg/kg de peso de corpo.

Os exemplos seguintes sao considerados para ilustrar e não para limitar esta invenção em todos os seus aspectos. Excepto se estabelecido de outro modo todas as partes são em peso.

PARTE EXPERIMENTAL

A. Preparação de Intermediários

Exemplo 1

Adicionaram-se 19,7 partes de 2-propeno-nitrilo a uma solução agitada e sob refluxo de 103 partes de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)benza- ^! mida em 640 partes de 2-propanol. Agitou-se a mistura durante a noite â temperatura de refluxo e depois â temperatura ambiente durante o fim de semana. Adicionou-se uma outra por- | ção de 3 partes de propeno-nitrilo â mistura com refluxo. í

Depois de agitação durante três horas à temperatura de reflu j xo, evaporou-se a mistura de reacção, obtendo-se 121 partes (100%) de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-ciano-etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida mono-hidratada (interm.l).

Exemplo 2

Adicionaram-se 5,05 partes de N,N-di-etil-etanamina e 3,4 partes de 2-cloro-acetonitrilo a uma s£ lução agitada de 12,55 partes de cis-4-amino-5-cloro-2-meto xi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)benzamida em 180 partes de N,N-di-metil-formamida. Agitou-se tudo durante 18 horas a 50QC.

Evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (95:5 em volume) como eluente.

Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Triturou-se o resíduo em 1,1'-oxi-bis-eta no. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 12,21 partes (86,5%) de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(ciano-metil)-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida;

p.f, 130.42C (interm.2)

Exemplo 3

Hidrogenou-se uma mistura de 3 partes de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-ciano-etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida, â pressão normal e a 20QC com 2 partes de catalisador de niquel-Raney. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, retirou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado.

Dissolveu-se o resíduo em tri-cloro-metano. Lavou-se a solução com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo a 602C, obtendo-se 0,4 partes (13% de cis-4-amino-N-[1-(3-amino-propil)-3-metoxi-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida;

p.f. 174,8 (interm.3).

De maneira semelhante prepararam-se também:

cis-4-amino-N-[1-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-5-cloro- 2-metoxi-benzamida ; p.f. 157.22C (interm.4); e cis-4-amino-N-[1-(4-amino-butil)-3-metoxi-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida; p.f. 140,02C (interm.5).

Exemplo 4

a) Adicionou-se gota a gota uma solução de 109 partes de di-carbonato de bis (1,1'-di-metil-etilo) em 375 partes de tri-cloro-metano a uma solução agitada de 44,3 partes de 4-(metil-amino)butanol em 750 partes de tri-cloro-metano. Depois de se completar a adição, evaporou-se a mistura de reacçao. Destilou-se o resíduo a 26,60 Pa, obtendo-se 50 partes (57,2%) de carbamato de (1,1-di-metil-etil) (4-hidroxi-butil) metilo;

p.f. 120-1282C (interm.6).

b) Adicionou-se gota a gota uma solução de 50 partes de carbamato de (1,1-di-metil-etil) (4-hidroxi-butil)metilo em 91 partes de di-cloro-metano a uma so lução agitada e arrefecida ( <. 102C) de 150 partes de dicromato de piridínió em 1300 partes de di-cloro-metano .

Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante 3 horas na presença de 112 partes de malha molecular de 4A á temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura de reacção sobre sulfato de magnésio, lavou-se com 1,1'-oxi-bis-etano e evaporou30

-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando di-cloro-metano como eluente.

Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Absorveu-se o resíduo em metil-benzeno e evaporou-se tudo, de novo, obtendo-se 3,5 partes (6,9)0 de (4-oxo-butil)carbamato de (1,1-di-metil-etil)metilo como um resíduo (interm.7).

c) Hidrogenou-se uma mistura de 33 partes de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil) benzamida, 30 partes de (4-oxo-butil)carbamato de (1,l-di-metil-etil)metilo, 3 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e 400 partes de metanol ã pressão normal e à temperatura ambiente com 5 partes de catalisador a 5% de platina em carvão. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, retirou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado, obtendo-se 45,1 par tes (1002)) de carbamato de (1,1-di-metil-etil) cis-[4-[4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil)amino] -3-metoxi-l-piperidinil]butilJmetilo como um resíduo (interm.8).

d) Agitou-se' e fez-se o refluxo, durante 15 minutos, de uma mistura de carbamato de (1,1-di-metil-etil) cis-[4-[4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil)amino ] -3-metoxi-l-piperidinil ] butil ] -metilo e 250 par tes de 2-propanol,saturada com ácido clorídrico. Evaporou-se a mistura de reacção e absorveu-se o resíduo em tri-cloro-metano. Lavou-se a camada or gânica com água, saturada com hidróxido de amónia, secou-se, filtrou-se e evaporou-se.

Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-clo ro-metano e metanol, saturada com amónia, (95:5 em volume)como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o pr£ duto e secou-se, obtendo-se 33 partes (78,72)) de

ΧΛ4 Λ.Ί’β

cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[4-(metil-amino)butil]-4-piperidinilJbenzamida) p.f. 129,32C (interm.9).

De maneira semelhante preparou-se também:

cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-l-[3(metil-amino)propil]-4-piperidinil]benzamida como um resíduo (interm.10).

Exemplo 5

Adicionaram-se 5,36 partes de N,N-di-etil-etanamina a uma suspensão agitada de 43 partes de cis-4-amino-N-[1-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida em 78 partes de di-cloro-metano.

Adicionou-se uma solução de 45 par tes de tetra-fluoro-borato de 2,4,6-tri-fenil-pirilio em 52 partes de di-cloro-metano. Agitou-se tudo durante 3 horas e então adicionaram-se 1,14 partes de ácido acético. Depois de agitação durante a noite, verteu-se a mistura de reacção em 1400 partes de 1,1'-oxi-bis-etano. Permitiu-se que o óleo solidificasse durante a agitação. Filtrou-se o produto, lavou-se com água e triturou-se em 1,1'-oxi-bis-etano, obtendo-se, depois de filtração, 81 partes (96,6Z) de tetra-fluoro-borato de cis-1-[2-[4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil)aminoJ-3-metoxi-1-piperidinil ] etil ] - 2,4,6-tri-f enil-piridinio ( interm. 11).

De uma maneira semelhante preparou-se também:

tetra-fluoro-borato de cis-1-[3-[4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil) amino ] - 3-metoxi-1-piperidinil ] propil ] -2-4-6-tri-fenil. -piridinio (interm. 12); e tetra-fluoro-borato de 1-[4-[4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxi-ben zoil)amino]-3-metoxi-1-piperidinilJbutil]-2,4,6-tri-fenil-piridinio (interm.13).

Exemplo 6

a) Durante 4 horas, borbulhou-se oxirano gasoso atra vés de uma solução agitada de 12,55 partes de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)benzamida em 60 partes de etanol e 75 partes de água à temperatura ambiente, até o material de

partida não poder mais ser detectado em TLC. Concentrou-se a mistura de reacção.

Absorveu-se o concentrado em tri-cloro-metano. Lavou-se a solução com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se.

Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 9,81 partes (68,55%) de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-hidroxi- etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benza mida;

p.f. 152,82C (interm.14).

b) Adicionaram-se 1,33 partes de piridina e 2 partes de cloreto de tionilo a uma solução agitada de 5,01 partes de cis-4-amino-5-cloro-N-[l-(2-hidroxi-etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida em 112,5 partes de tri-cloro-metano.

Agitou-se tudo e aqueceu-se durante 7 horas a 50QC e subsequentemente agitou-se durante a noite à tem peratura ambiente. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução de hidróxido de sódio e água. Extraiu-se o produto com tri-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 9 partes de cis-4-amino-5-cloro-N-Cl-(2-cloro-etil) -3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida mono-hidratada como um resíduo (interm.15).

Exemplo 7

a) Adicionaram-se 5,81 partes de cloro-acetonitrilo a uma solução agitada e aquecida (+702C) de 14,44 partes de trans-4-[(feni1-metil)amino]-3-piperidinol em 189 partes de Ν,N-di-metil-formamida. Depois da adição de 9,7 partes de N,N-di-etil-etanamina, contínuou-se a agitaçao durante a noite a 702C. Depois de evaporação, absorveu-se o resíduo em di-cloro-metano. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de carbonato de sódio em água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se.

Purificou-se ο resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (90:10 em volume) como eluente). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Fez-se a suspensão do resíduo em 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 13,1 partes (76,2%) de trans-3-hidroxi-4-[(fenil-metil)amino]-1-piperidineo-acetonitrilo p.f. 113,2QC (interm.16).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 12 partes de trans-3-hidroxi-4-[(fenil-metil)-amino]-1-piperidíneo-ac£ tonitrilo e 320 partes de metanol, saturada com amónia, ã pressão normal e â temperatura ambiente com 3 partes de catalisador de níquel-Raney.

Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, retirou-se o catalisador por filtraçao e evaporou-se o filtrado até secar, obtendo-se 11,2 partes (91,6%) de trans-1-(2-amino-etil)-4-[(fenil-metil)amino]-3-piperidinol como um resíduo (interm.17).

c) Adicionaram-se 5,7 partes de 2-cloro-pirimidina a uma solução agitada de 11,2 partes de trans-1-(2-amino-etil)-4-[(fenil-metil)amino]-3-piperidinol em 135 partes de etanol. Depois de adição de 8,4 partes de hidrogeno carbonato de sódio, continuou-se a agitação durante a noite ã temperatura de refluxo. Depois de evaporação absorveu-se o resíduo numa mistura de di-cloro-metano e água. Lavou-se a camada orgânica separada com água,secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo.

Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 11,84 partes (80,3%) de trans-4-[(fenil-metil)-amino]-1- [ 2 - (2-pir imi dinil-amino) - etil ] -3-piperidinóL; p.f. 126,9QC (interm.18.)

d) Hidrogenou-se uma mistura de 10,6 partes de trans-4-[(fenil-metil)-amino]-1-[2-(2-pirimidinil-amino)

etil]-3-piperidinol e 200 partes de metanol, à pre£ são normal e â temperatura ambiente com 2 partes j de catalisador a 107 de paládio em carvão.

Depois de absorção da quantidade calculada de hidrogénio, retirou-se o catalisador por filtração e _r i evaporou-se o filtrado. Purificou-se o residuo por j cromatografia de coluna em sílica gel utilizando j uma mistura de tri-cloro-metano e metanol, saturada com amónia,(90:10 em volume) como eluente. Recolheu -se a segunda fracção e evaporou-se o eluente, obtendo-se 6,6 partes (86,97) de trans-4-amino-1[2-(2-pirimidinil-amino)etil]-3-piperidinol como um resíduo (interm.19).

B. Preparaçao de Compostos Finais

Exemplo 8

Agitou-se e aqueceu-se durante 48 horas a 702C, uma mistura de 3,47 partes de 4-cloro-l-(3-piridinil )- 1-butanona , 4,5 partes de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)benzamida, 1,94 partes de N,N-di-etil-etanamina, 0,1 partes de iodeto de potássio e 67,5 partes de N,N-di-metil-formamida. Evaporou-se a mistura de reacçao. Lavou-se o resíduo com uma solução de carbonato de sódio em água e purificou-se por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (90:

:10 em volume) como eluente.

Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se,obtendo-se 1,36 partes (207) de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-1[4-oxo-4-(3-piridinil)butil]- 4-piperidini1]benzamida; p.f. 166,2QC (composto 1).

Exemplo 9

Fundiu-se uma mistura de 4,8 partes de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[4-(metil-amino) butil]-4-piperidinil]benzamida a 1,7 partes de 2,3-di-cloro-pirazina (descrito em C.A. 89; 109 367p), durante 30 minutos

a 100QC. Depois de arrefecimento, absorveu-se reacção numa mistura de di-cloro-metano, água amónio.

a mistura de e hidróxido de

Lavou-se a fase organica separada com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (97:3 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente.

Fez-se a suspensão do resíduo em 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 4,66 partes (75,9%) de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[4-[(3-ciano-2-pirazinil)metil-amino]-butil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida hemi-hidratada;

p.f. 120,OQC (composto 2).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

Comp . NQ.	Het	X	R1	isómero	p.f - (9C)
3	6-Cl-2-pirazinilo	-NH-	-ch3	cis	178.2
4	3-(1-pirrolidinil-carbonil)-2-piridinilo	-NH-	-ch3	cis	124.8
5	2-quinolinilo	-NH-	-ch3	cis	170.7
6	3-H3C-O-C(O)-2-pirazinil-	-NH-	-ch3		129.0
7	3-CN-2-piridinilo	-N(CH3)-	-CH3	cis/^O	114.3
8	3-CN-5,6,7,8-tetra-hidro-2-quinolinilo	-N(CH3)-	-CH3	cis/0.5H	20/100.5
9	2-pirimidinilo	-N(CH3)-	-ch3	cis	134.9
10	3-H3C-2-pirazinilo	-N(CH3)-	-ch3	cis/1^0	109.5
11	3-(1-pirrolidinil-carbonil) -2-piridinilo	-N(CH3)-	-ch3	cis/^O	126.9
12	3-H^C-2-pirazinilo	-NH-	-ch3	cis/0.3	I2O/140.9
13	3-CN-6-CH^0-2-quinolinilo	-NH-	-CH3	cis	114.7
14	3-CN-2-pirazinilo	-NH-	-CH3	cis/^O	132.0
15	2-quinoxalinilo	-NH-	-ch3	cis	149.8
16	3-CN-5,6,7,8-tetra-hidro -2-quinolinilo	-NH-	-ch3	cis	188.3
17	3-Cl-2-piridinilo	-N(CH3)-	-CH3	cis/T^O	102.3

Comp. N2.	Het	X	R1	.sómero	p.f.(90
18	2-quinoxalinilo	-N(CH3)-	-ch3	cis/H20	110.9
19	3-ciano-6-metoxi-2- -quinolinilo	-N(CH3)-	-ch3	cís/H20	103.1
20	3-Cl-2-piridinilo	-NH-	-ch3	cis
21	5-Cl-3-F3C-2-piridinilo	-N(CH3)-	-ch3	cis/H20	93.6
22	3-Cl-5-F3C-2-piridinilo	-N(CH3)-	-ch3	cis	98.1
23	2[H3C-C(O)NH]-5-[H3CO- -C(O)]-4-pirimidinilo	-NH-	-CH3	cis
24	5-CN-4-pirimidinilo	-NH-	-CH3	cis
25	3-CN-2-piridinilo	-NH-	-CH2-CH3	cis	91.9
26	3-CH3~5,6,7,8-tetra-hidro-2-quinolinilo, N- -óxido	-NH-	-CH3	cis/0.5H,	, 0/99.8

Exemplo 10

Pulverizou-se uma mistura de 8,56 partes de 2-bromo-3-metil-pirazina e 0,1 partes de iodeto de potássio e adicionaram-se 2 partes de cis-4-amino-N-[1-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida. Agitou-se tudo durante 3 horas a 1202C. Absorveu-se a mistura de reacção em di-cloro-metano e água e tornou-se alcalina com hidróxido de amónio. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (95:5 em volume) co mo eluente.

Recolheu-se a primeira fracção e evapo rou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 1,95 par tes (36%) de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[2-[(3-metil-2-pirazinil)amino]etil]-4-piperidinil]benzamida; p.f. 169,5QC (composto 27).

Exemplo 11

Pulverizou-se uma mistura seca de 1,8 partes de 2-cloro-lH-benzimidazol·, 4,28 partes de cis-4-amino-N-[1-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida e 0,1 partes de iodeto de potássio. Adicionaram-se algumas gotas de N,Ν-di-metil-acetamida e agitou-se tudo durante 4 horas a 1202C. Absorveu-se a mistura de reacção numa mistura de água e di-cloro-metano. Tratou-se tudo com hidróxido de amónio. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (90:10 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de acetonitrilo e 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 1,06 partes (18,6%) de cis-4-amino-N-[1-[2-(1H-benzimidazol-2-il-amino)-etil]-3-metoxi-4-piperidinil] -5-cloro-2-metoxi-benzamida;

p.f. 205,820 (composto 28).

Exemplo 12

Agitou-se uma mistura de 4,6 partes de cis-4-amino-N-[1-(4-amino-butil)-3-metoxi-4-piiperidinil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida, 1,4 partes de 2-cloro-pirimidina e algumas gotas de N,N-di-metil-acetamida, durante a noite a 802C.

Absorveu-se a mistura de reacção numa mistura de di-cloro-metano, ãgua e ãcido clorídrico. Tratou-se a camada aquosa separada com carbonato de sódio e extraiu -se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano, metanol e metanol saturado com amónia, (96:3: :1 em volume) como eluente.

Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 1,34 partes (24,1Z) de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[4-(2-pirimidinil-amino)-butil]-4-piperidinil]benzamida; p.f. 114,82C (composto 29).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[ 4 - [[5-cloro-3-(tri-fluoro-metil)-2-piridinil]-aminojbutil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-ben zamida mono-hidratado;

p.f. 115,92C (composto 30) ; e cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[4-[[3-cloro-5-(tri-fluoro-metil)-2-piridinil]-amino]-butil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-ben zamida mono-hidratada;

p.f. 99,7 - 125,22C (composto 31).

Exemplo 13

Agitou-se uma mistura de 1,66 partes de 2-cloro-3-piridino-carbonitrilo, 4,28 partes de cis-4-amino-N-[1-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida, 1,3 partes de carbonato de sódio e 22,5 partes de N,N-di-metil-acetamida, durante 20 horas a 702C. Absorveu -se a mistura de reacção em di-cloro-metano. Lavou-se a camada orgânica com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (95: :5 em volume) como eluente.

Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 1,19 partes (21,6%) de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[2-[(3-ciano-2-pi ridinil)-amino]etil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida ;

p.f. 134,02C (composto 32).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[2-[(3-cloro-2-piridinil)-amino]etil] -3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida; p.f. 155,82C (composto 33);

cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[2-[(6-cloro-3-piridazinil-amino] etil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida; p.f. 228,82C (composto 34); e cis-4-amino-N-[1-[3-(ΙΗ-benzimidazol-2-il-amino)-propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida, 2-propanol (2:1) ;

p.f. 164,82C (composto 35).

Exemplo 14

Agitou-se uma mistura de 1,17 partes de 2-cloro-pirimidina, 5,56 partes de cis-4-amino-N-[1-(3-amino-propil)-3-metoxi-benzamida e 2,7 partes de N,N-di-metil-acetamida , durante 6,5 horas a 902C. Depois de arrefecimento, adicionou-se uma solução de carbonato de sódio. Extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, fil^ trou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatogra fia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-clo

coro-metano e metanol, saturada com amónia (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçoes puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o residuo a partir de uma mistura de 2-propanol e 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 2,4 partes (35Ό de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[3-(2-pirimidinil-amino)-propil]-4-piperidinil]benzamida;

p.f. 158,5QC ( composto 36).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[(3-ciano-2-piridinil)amino]propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida hemi-hidratada; p.f.l25,7QC (composto 37);

cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[3-[(3-cloro-2-piridinil)amino]propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida etanodioato (1:1), hemi-hidratado.

p.f. 216,62C (composto 38);

cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[3-[(6-cloro-3-piridazinil)amino]pro pil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida; p.f. 176,82C (composto 39);

Exemplo 15

Agitou-se uma mistura de 3,78 partes de cis-4-amino-N-[1-(4-amino-butil)-3-metoxi-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida, 1,66 partes de 2-cloro-3-piridino-carbonitrilo, 1,58 partes de carbonato de sódio e 90 partes de N,N-di-metil-formamida, durante 24 horas a 702C. Evaporou -se a mistura de reacção. Absorveu-se o resíduo em água e extraíu-se o produto duas vezes com di-cloro-metano. Lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol, saturada com amónia, (95:5 em volume) como eluente. Recolheu-se a primeira fracção e evaporou-se o eluente. Absorveu-se o resíduo em acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 1,12 partes (23Z) de

cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[4-[(3-ciano-2-piridinil)amino]butil] 1 -3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida mono-hidratada; j p.f.lO3,4°C (composto 40). !

De uma maneira semelhante preparou-se j também:

cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[(3-ciano-2-piridinil)metil-amino] propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida mono-hidratada ;

p.f. 118,22C (composto 41).

Exemplo 16

Agitou-se uma mistura de 1,56 partes de 2-(metil-tio)-4-pirimidinol, 3,7 partes de cis-4-amino-N-[1-(3-amino-propil)- 3-metoxi-4-piperidinil]- 5-cloro-2-metoxi-benzamida e 64 partes de acetonitrilo, durante 40 horas ã temperatura de refluxo. Adicionou-se outra porção de 0,7 partes de 2-(metil-tio)-4-pirimidinol e continuou-se a agitação durante o fim de semana à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção. Absorveu-se o resíduo em tri-cloro-meta no. Lavou-se tudo com água, saturou-se com hidróxido de amónio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol, saturada com amónia, (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se; obtendo-se 1,82 partes (39,5^) de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[3-[(4-hidroxi-2-pirimidinil)amino]propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida mono-hidratada;

p.f. 134,2°C (composto 42).

De uma maneira semelhante preparou-se também:

cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[3-[(4-(di-metil-amino)-2-pirimidinil]amino]propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida; p.f. 212,72C (composto 43)

Exemplo 17

bromo-tiazol e 4,28 partes de cis-4-amino-N-[1-(2-amino-etil)-j -3-metoxi-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida, durante ; uma hora a 602C. Solidificou-se a mistura. Fez-se a suspensão i em 10 partes de piridina e continuou-se a agitaçao durante a noite em refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção. Absorveu- _; -se o resíduo numa solução saturada de carbonato de sódio. i Extraíu-se o produto com tri-cloro-metano. Secou-se o extracto filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (93:7 em volume) como eluente. Recolh£ ram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo em sal cloreto em 2-propanol. 0 sal filtrou-se e libertou-se a base livre de maneira convencional e extraíu-se com tri-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol, saturada com amónia, (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de acetonitri^ lo e 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 0,6 partes (11Z) de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-1-[2-(2-tiazolil-amino)etil]-4-piperidinil]-benzamida ;

p.f. 140,9QC. (composto 44).

Exemplo 18

Agitou-se e fez-se o refluxo durante a noite, de uma mistura de 1,9 partes de 2-cloro-benzotiazol,

3,7 partes de cis-4-amino-N-[1-(3-amino-propil)-3-metoxi-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida e 22,5 partes de metil-benzeno. Adicionaram-se 1,6 partes de carbonato de sódio e agitou-se tudo durante 4 horas â temperatura de refluxo. Lavou-se a camada de metil-benzeno com água e colocou-se à parte. Filtrou-se o produto precipitado, que se formou durante a reacção, e dissolveu-se em tri_cloro-metano. Lavou-se a solução com água. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (camadas de tri-cloro-metano e metil-benzeno), filtraram-se

e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol, saturada com amónia, (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 2,06 partes (41,2Z) de cis-4-amino-N-[1-[3-(2-benzotiazolil-amino)propil] -3-metoxi-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida; p.f. 161,520 (composto 45).

Exemplo 19

Adicionou-se uma solução de 1,5 partes de 2-cloro-pirimidina em 75 partes de tri-cloro-metano a uma mistura agitada de 4,28 partes de cis-4-amino-N-[1-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida,

1,21 partes de N-N-di-etil-etanamina e 150 partes de tri-cloro-metano. Agitou-se tudo e fez-se o refluxo durante 80 horas.

Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção numa solução saturada de carbonato de sódio. Extraíu-se o produto com tri-cloro-metano. Lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purif_i cou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (95:5 em volume) como eluente.

Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de acet£ nitrilo . Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 1,52 partes (29,22() de c_is-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-1-[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-4-piperidinil]benzamida mono-hidratada;

p.f. 123,52C (composto 46).

Exemplo 20

Adicionaram-se 0,77 partes de uma solu ção de hidreto de sódio a 50% a uma solução agitada de 1,43 partes de 3-piridinol em 135 partes de N,N-di-metil-formamida, a uma temperatura inferior a 302C. Agitou-se tudo, primeihTMw

ro durante 1,5 horas ã temperatura ambiente e então durante 10 minutos a 602C. Depois de arrefecimento com água gelada, adicionou-se uma solução de 5,64 partes de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-cloro-etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida em 135 partes de N,N-di-metil-formamida, gota a gota a uma temperatura entre 17-202C.

Depois de se completar, continuou-se a i agitação primeiro durante a noite ã temperatura ambiente e depois durante 3 horas a 502C. Adicionou-se outra porção de !

5,64 partes de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-(2-cloro-etil)-3-me- !

toxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida e agitou-se a mistura I durante 1 hora a 50QC. Depois da adição de gelo moído, concen ' trou-se a mistura de reacção. extraiu-se a fase aquosa com tri-cloro-metano.

Secaram-se as camadas orgânicas combinadas, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Solidificou-se o resíduo por cristalização em 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 1,38 partes (20Z) de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[2-(3-piridinil-oxi)etil]-4-piperidinil]-benzamida mono-hidra tada;

p.f. 90,2 2C (composto 47).

Exemplo 21

Agitou-se uma mistura de 2,16 partes de 1H-1,2,4-triazol-5-tiol, 1,03 partes de uma dispersão a 50Z de hidreto de sódio e 18 partes de metil-benzeno, durante 3 horas ã temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 6,3 partes de tetra-fluoro-borato de cis-l-[2-[4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil)-amino]-3-metoxi-1-piperidinil]etil] -2,4,6-tri-fenil-piridínio em 9 partes de metil-benzeno e con tinuou-se a agitação, primeiro durante 4 horas à temperatura de refluxo e então durante o fim de semana à temperatura ambiente. Extraíu-se tudo, cinco vezes com 100 partes de uma solução de ácido clorídrico IN. Trataram-se as fases aquosas

ácidas combinadas com hidróxido de potássio e extrairam-se com! j di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou- 1 ' -se. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Fil- I J trou-se o produto e secou-se, obtendo-se 1,24 partes (33^) I de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[2-(1H-1,2,4-triazol-5-il-tio)etil]-4-piperidinil]benzamida mono-hidrata- ΐ da;

I p.f. 161,82C (composto 48).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[3-(2-pirimidinil¹ -tio)-propil]-4-piperidinil]benzamida mono-hidratada;

p.f. 107,42C (composto 49);

cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[2-(2-piridinil-tio)etil]-4-piperidinil]benzamida mono-hidratado;

p.f. 121,52C (composto 50);

í cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[2-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)tio]etil]-4-piperidinil]benzamida; p.f. 117,42C (composto 51);

cis-4-amino-5 cloro-N-[1-[2-[(4,6-di-metil-2-pirimidinil)tio] [ etil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida di-hidrataí da;

I

p.f. 105,82C (composto 52);

cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[2-(4-piridinil-tio)etil]-4-piperidinil]benzamida mono-hidratada; p.f. 121,82C (composto 53);

cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[2-(2-pirimidinil-tio)etil]-4-piperidinil]benzamida; p.f. 176,72C (composto 54);

cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[3-(1H-1,2,4-triazol-5-il-tio)propil]-4-piperidinil]-benzamida mono-hidratada; p.f. 130,42C. (composto 55);

cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[3-[(4,6-di-metil-2-pirimidinil)tio] propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida hemi-hidratada;

cis-4-amino-Ν- [ 1- [ 2 - [ (lH-benzimidazol-2-il) tio ] - 3-metoxi-4-pi, peridini1]-5-cloro-2-metoxi-benzamida;

p.f. 220,62C (composto 57) ; e cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[4-[(2-pirimidinil)tio]butil]-4-piperidinil]benzamida mono-hidratado; p.f. 102,4QC (composto 58).

Exemplo 22

Agitou-se uma mistura de 2,8 partes de 4-piridino-tiol, 1,2 partes de uma dispersão a 50Z de hidreto de sódio e 45 partes de fenol, durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se, então, 7,5 partes de tetra-fluoro-borato de cis-i-[3-[4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil)amino] -3-metoxi-l-piperidinil]propil] -2,4,6-tri-fenil-pi^ ridinio e 30 partes de fenol. Continuou-se a agitaçao durante 4 horas em refluxo. Extraiu-se a mistura de reacção cinco vezes com 100 partes de uma solução IN de ácido clorídrico.

Trataram-se as fases aquosas ácidas combinadas com hidróxido de potássio e extrairam-se com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de tri_cloro-metano e metanol, saturada com amónia (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Purificou-se ainda o resíduo por cromatografia de coluna (HPLC) em sílica gel utilizando uma mistura de di-cloro-metano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente.

Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 0,88 partes (19%) de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-1-[3-(4-piridinil-tio)propil]-4-piperidinil]benzamida mono-hidratada;

p.f. 114,3QC (composto 59).

Exemplo 23

Agitou-se uma mistura de 2,36 partes í de 4-piridinol, 1,2 partes de uma dispersão a 502) de hidreto de sódio e 18 partes de metil-benzeno, durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 7,1 partes de i tetra-fluoro-borato de cis-1-[2-[4-[(4-amino-5-cloro-2-meto| xi-benzóil)amino]-3-metoxi-l-piperidinil]etil]-2,4,6-tri-fe- j | nil-piridinio em 9 partes de metil-benzeno e continuou-se a agitação, primeiro, durante 4 horas â temperatura de refluxo j e depois durante a noite â temperatura ambiente. Extraíu-se i tudo cinco vezes com 100 partes de uma solução IN de ácido | clorídrico. Trataram-se as fases aquosas ácidas combinadas com hidróxido de potássio e extrairam-se com di-cloro-metano.

Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia de coluna em sílica gel !

í utilizando, primeiro,uma mistura de tri-cloro-metano e metanol, saturada com amónia, (90:10 em volume) e depois uma mistura de tri-cloro-metano e metanol, saturada com amónia, (95:

:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras i e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 1,23 partes (28,32) de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoί xi-1-[2-(4-piridinil)etil]- 4-piperidinil]-benzamida;

p.f. 212,2QC. (composto 60).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

c/£-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[2-[(6-metil-3-piri dinil)-oxi]etil]-4-piperidinil]-benzamida; p.f. 131,12C (composto 61);

cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[2 - [(5-cloro-3-piridinil)-oxi]etil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamida mono-hidratada; p.f. 178,8°C (composto 62);

cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-[3-metoxi-l-[3-[(6-metil-3-piridinil)-oxi]propil]-4-piperidinil]benzamida mono-hidratada;

p.f. 86,72C (composto 63); e cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-[4-(3-piridinil-oxi)butil]-4-piperidinil]benzamida mono-hidratada; p.f. 101,02C (composto 64).

Exemplo 24

Adicionaram-se 2,08 partes de cloreto de 3-(tri-fluoro-metil)benzóilo a uma solução agitada de 2,37 partes de trans-4-amino-1-[2-(2-pirimidinil-amino)etil]-3-piperidinol em 120 partes de tri-cloro-metano. Agitou-se tudo durante 15 minutos num banho de gelo. Depois da adição de 1,26 partes de N,N-di-etil-etanamina, continuou-se a agitação durante 18 horas e permitiu-se que a temperatura atingisse a temperatura ambiente. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução de carbonato de sódio e água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em silica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol, saturada com amónia, (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Fez-se a suspensão do resíduo em 2,2'-oxi-bis-pro pano. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 2,07 partes (50,5% ) de trans-N-[3-hidroxi-l-[2-(2-pirimidinil-amino) etil]-4-piperidinil]-3-(tri-fluoro-metil)-benzamida; p.f. 148,32C (composto 65).

C. Exemplos Farmacológicos

A propriedade adequada dos compostos de fórmula (I) acelerarem o esvaziamento gástrico pode demonstrar-se pelos ensaios seguintes.

Exemplo 25: Esvaziamento gástrico de uma refeição liquida em

Ratos

Mediu-se o esvaziamento gástrico em ratos de acordo com uma versão modificada de um método originalmente inventado por Reynell e Spray (J. Physiol. 131 : 452-456, 1956).

durante 24 horas e isolados em gaiolas individuais. No início das experiências foi retirada a água. A refeição de ensaio, que consistia de uma suspensão quente de 200 mg de fenol vermelho em 40 ml de água destilada foi dada por intubação oral (0,4 ml/rato), meia-hora depois de administraçao sub-cutânea de 0,63 mg/kg de um composto de fórmula (I) ou solução salina. Sacrificaram-se os ratos por deslocamento cervical, meia hora mais tarde. O estômago foi então exposto por laparotomia, rapidamente ligado ao seu piloro e cárdia e removido. Cortou-se o estômago e extraíu-se o seu conteúdo com 100 ml de hidróxido de sódio O,1N. Avaliou-se o conteúdo em fenol vermelho deste extracto, colorometricamente a 558 nm num espectrofotometro.

A Tabela 1 apresenta os resultados indi^ viduais em unidades extreminadas, seguindo o ensaio ou injecções de controlo.

TABELA 1

ESVAZIAMENTO GÁSTRICO DE UMA REFEIÇÃO LÍQUIDA EM RATOS

Comp. ηθ.	Conteúdo gástrico de fenol vermelho em unidades extreminadas
Controlo	1.41
1	0.659
3	0.507
6	0.253
7	0.550
14	0.563
15	0.493
27	0.537
28	0.618
29	0.320
30	0.403
31	0.370
33	0.665
36	0.639
37	0.483
39	0.333
40	0.544
42	0.297
50	0.413
51	0.510
54	0.620
56	0.274
57	0.607
63	0.347
64	0.243

D. Exemplos de Composição

As formulações seguintes exemplificam composições farmacêuticas típicas em formas de unidades de dosagem adequadas para administração sistémica a indivíduos animais e humanos de acordo com a presente invenção.

OIngrediente Activo (I.A.) como utilizado nestes exemplos refere-se a um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adiçao de ácido farmacêuticamente aceitável.

Exemplo 26 : Gotas Orais

Dissolveram-se 500 gramas do I.A. em 0,5 litros de ácido 2-hidroxi-propanóico e 1,5 litros de poli -etileno glicol a 60-802C.

Depois de arrefecimento a 30-40QC adicionaram-se 35 litros de poli-etileno glicol e agitou-se bem a mistura. Adicionou-se então uma solução de 1 750 gramas de sacarina de sódio em 2,5 litros de água purificada e durante a agitação adicionaram-se 2,5 litros de aroma de coca e poli-etileno glicol q.b. a um volume de 50 litros, proporcionando uma solução de gotas constituída por 10 miligramas do I.A. por mililitro. A solução resultante deitou-se em contentores adequados.

Exemplo 27: Solução Oral

Dissolveram-se 9 gramas de 4-hidroxi-benzoato de Metilo e 1 grama de 4- hidroxi-benzoato de propilo em 4 litros de água em ebulição purificada. Em 3 litros desta solução dissolveram-se, primeiro, 10 gramas de ácido 2,3-di-hidroxi-butano-dióico e depois 20 gramas do I.A. Combinou-se a última solução com a parte remanescente da primeira solução e adicionaram-se 12 litros de 1,2,3-propano-triol e 3 litros de solução de sorbitol a 70%. Dissolveram-se 40 gramas de sacarina de sódio em 0,5 litros de ãgua e 2 mililitros de framboesa e 2 mililitros de essência de groselha. Combinou-se a última solução com a primeira, adicionou-se água q.b. até um volume de 20 litros proporcionando uma solução oral constituída por 20 miligramas do ingrediente activo por

colher de chá (5 mililitros).

Deitou-se a solução resultante em contentores adequados.

Exemplo 28 : Cápsulas

Agitaram-se vigorosamente, em conjunto, 20 gramas do I.A., 6 gramas de lauril-sulfato de sódio, 56 gramas de amido, 56 gramas de lactose, 0,8 gramas de di-óxido de silicone coloidal, e 1,2 gramas de estearato de magnésio. Subsequentemente deitou-se a mistura resultante em 1000 cápsulas adequadas de gelatina endurecida, contendo cada uma 20 mi. ligramas do ingrediente activo.

Exemplo 29: Pastilhas Revestidas de Película

Preparação do núcleo da pastilha

Misturou-se bem uma mistura de 100 gramas do I.A. , 570 gramas de lactose e 200 gramas de amido e a seguir humidificou-se com uma solução de 5 gramas de dodecil-sulfato de sódio e 10 gramas de poli-vinil-pirrolidona (Kollidon-k 90®) em cerca de 200 mililitros de água. A mistura de pó húmida peneirou-se, secou-se e peneirou-se de novo. Adicionaram-se, então, 100 gramas de celulose microcristalina (Avicel®) e 15 gramas de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex L ). Misturou-se tudo bem e comprimiu-se em pastilhas, originando 10.000 pastilhas, contendo cada uma 10 miligramas do ingrediente activo.

Revestimento

Adicionou-se uma solução de 5 gramas (RJ de etil celulose (Ethocel 22 cps ^v ) em 150 mililitros de di-cloro-metano a uma solução de 10 gramas de metil celulose (Methocel 60 HG⁷ ) em 75 mililitros de etanol desnaturado. Adicionaram-se, então,75 mililitros de di-cloro-metano e 2,5 mililitros de 1,2,3-propano-triol. Fundiram-se 10 gramas de poli-etileno glicol e dissolveram-se em 75 mililitros de di-cloro-metano. Adicionou-se a última solução à primeira e,

depois, adicionaram-se 2,5 gramas de octadeconato de magnésio!

gramas de polivinil pirrolidona e 30 militros de suspensão Cr) colorida concentrada (Opaspray K-l-2109 ) e homogeneizou-se :

tudo. Revestiram-se os núcleos de pastilhas com a mistura as- í sim obtida num aparelho de revestimento.

Exemplo 30: Solução Injectável

Dissolveram-se 1,8 gramas de 4-hidroxi-benzoato de metilo e 0,2 gramas de 4-hidroxi-benzoato de prç) pilo em cerca de 0,5 litros de água em ebulição para injecção. Depois de arrefecimento a cerca de 502C adicionaram-se, duran te a agitação, 4 gramas de ácido láctico, 0,05 gramas de propileno glicol e 4 gramas do I.A.. Arrefeceu-se a solução á temperatura ambiente e acrescentou-se água, para injecção, q.b. até 1 litro de volume, proporcionando uma solução de 4 miligramas de I.A. por mililitro. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p.811) e deitou-se em contentores estéreis.

Exemplo 31: Supositórios

Dissolveram-se 3 gramas de I.A. numa solução de 3 gramas de ácido 2,3-di-hidroxi-butano-dióico em 25 mililitros de polietileno glicol 400. Fundiram-se em conjunto, 12 gramas de agente tensio-activo (SPAN^⁷) e tri-glicerídeos (Witepsol 555 ® ) q.b. até 300 gramas. Misturou-se bem a última mistura com a primeira solução.

A mistura assim obtida verteu-se em moldes a uma temperatura de 37-382C para formar 100 supositórios contendo cada um 30 miligramas do ingrediente activo.

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lê Processo para a preparação de um composto com a fórmula geral (I) (I), adiçao de ácido farmaceuticamenuma forma N-oxido, um sal de te aceitável ou uma sua forma estereoisomérica possível, em que r! é hidrogénio, alquilo (Cj-Cg) , aril-alquilo (Cj-Cg), alquil (Cj-Cg)carbonilo, amino-alquilo (Cj-Cg)ou mono- e di-alquil (Cj-Cg)-amino-alquilo (Cj-Cg);

   R e hidrogénio ou alquilo (Cj-Cg); cada 3 4 5 R , R e R e independentemente hidrogénio, alquilo (Cj — -Cg), alquiloxi (Cj-Cg) halogéneo, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- e di-alquil (Cj-Cg) amino, amino carbonilo, arilcarbonilamino, alquil (Cj-Cg) carbonilamino, alquil (Cj-Cg) carbonilo alquil (Cj-Cg) carboniloxi, amino-sulfonilo, alquil-(Cj-Cg)-amino-sulfonilo alquil (Cj-Cg) sulfinilo alquil (Cj-Cg) sulfonilo, alquil (Cj-Cg) tio, mercapto trifluorometilo, aril-alquiloxi (Cj-Cg) ou ariloxi, sendo Alk um radical alcanodiilo (Cj-Cg) ;

   X é oxigénio, enxofre, NR^, >C( = 0) ou>C(=S);

   sendo o referido r6 hidrogénio ou alquilo (CjCg);

   Het é um anel heterocíclico de cinco ou seis membros con tendo um número de heteroãtomos que varia de 1 a 4, sendo os referidos heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, na condição de não estarem presentes mais do que dois átomos de oxigénio ou enxofre, sendo o referido anel de cinco ou seis membros fundido opcional, mente com um anel carbocíclico de seis membros e quando o referido

   Het é um sistema de anéis bicíclico pode opcionalmente ser substituido com até seis substituintes e quando;

   o referido Het é um sistema de anéis monocíclico pode opcionalmente ser substituído com até 3 substi_ tuintes, sendo os referidos substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trif luorometilo, alquilo (C^-Cg), aril-alquilo (C^-C^) , alquiloxi (C^-C^) , alquil (C^-C^)-tio, mercapto, amino, mono- e di-[alquil (C-^-C^)-amino ] aril-alquil (C^-C^) amino, amino-car bonilo, mono- e di-[alquil (C^-C^)amino]-carbonilo, piperidinil-carbonilo, pirrolidinil-carbonilo, alquiloxi (C^-Cg)-carbonilo, aril-alquiloxi (C^-C^)-carbonilo, um radical bivalente =0 e =S;

   na condição de i) ii)

   Het estar ligado a X no átomo de carbono, e Het ser diferente de tienilo opcionalmente substituído com halogéneo ou alquilo (C^-C^);

   em que

   Arilo é fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecciona do de entre halogéneo, hidroxi, alquilo (C^-C^) e alquiloxi (C^-C^) , caracterizado por

   a) fazer-se reagir um intermediário de fórmula

   Het - Q com uma piperidina de fórmula (III)

   Γ-

   se desej ado, num solvente inerte à reacção e/ou de uma base e/ou na presença de um iodeto, em que τ i) Q é um radical de fórmula - •X-Alk-W, em que

   W representa um grupo removível reactivo, e 2 Q e hidrogénio; ou ii) q! é um grupo removível reactivo

   1 2 - - 1 -W e Q e um radical de formula HX -Alk-, em que X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou NR , preparando assim um composto de fórmula geral (I-a)

   - 58 iii) q! é um radical de fórmula -X^H e 2 Q e um radical de formula W-Alk-, em que

   W representa um grupo removível reactivo ou um radical de fórmula geral em que

   R? representa um radical fenilo opcionalmente substituído e

   An representa um aniao adequado, preparando assim um composto de fórmula (I-a);

   b) fazer-se reagir uma piperidina de fórmula geral IV com um ácido carboxílico de fórmula geral V (V) ou um seu derivado funcional, num meio inerte á reacção, se desejado na presença de um reagente susceptível de formar amidas;

   c) fazer-se reagir um 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.Ojheptano de fórmula geral VI

   Het-X-Alk-N (VI) com uma benzamida de formula geral VII (VII) num meio inerte ã reacção, preparando assim um composto de fórmula geral (I-b-1)

   Het-X-Alk-N

   V (I-b-1) em que os substituintes nas posiçoes 3 e 4 do anel de piperi- ί dina estão na configuração trans e, se desejado O-alquilar-se — p ou £-acilar-se (I-b-1 com um reagente R W (VIII) em que

   W representa um grupo removível reactivo, preparando assim um composto de fórmula geral (I-b-2)

   Het-X-Alk-N em que

   1-a - 1 —

   R e definido como R , na condição de ser diferente de hidrogénio com uma amida de fórmula (VII) preparando assim um composto de fórmula geral (IC) (I-c) em que os substituintes nas posiçoes 3 e 4 do anel piperidina estão na configuração cis.

   e) em

   N-alquilar-se redutivamente um composto (ΙΙ-a) com uma cetona ou aldeído de fórmula lJ=0(X) que

   Ι?=0 é um composto de fórmula Het-X^-Alk-H em que dois átomos de hidrogénio ligados covalentemente no referido Alk são substituídos por =0 preparando assim um composto de fórmula (I-a);

   ou converterem-se opcionalmente os compostos de fórmula (I) uns aos outros seguindo procedimentos de transformaçao de grupo bem conhecidos, e, se deseja do, converterem-se os compostos de fórmula (I) num sal de adição de ácido nao tóxico terapeuticamente activo por tratamento com um ácido adequado ou, inversamente, converter-se o sal de adiçao de ácido na base livre com alcali;

   r\

   e./ou preparem-se as suas formas estereoquimicamente isoméricas.

   - 2ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Het ser ' um anel heterocíclico de cinco ou seis membros opcional- i mente substituído contendo 1, 2 ou 3 átomos de azoto, !

   I ou ί ι

   um anel heterocíclico de cinco ou seis membros opcional- j mente substituído contendo um dois átomos de azoto, sen- [ do fundido com um anel carbocíclico de seis membros op - j cionalmente substituído, ou um anel heterocíclico de cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de azoto e um átomo de enxofre ou oxigénio, ou um anel heterocíclico de cinco ou seis membros opcionalmente substituido, contendo um átomo de azoto de enxofre ou oxigénio, sendo fundido com um anel carbocíclico de seis membros opcionalmente substituído ;

   em que o referido

   Het pode opcionalmente ser substituído com até 4 substituintes quando Het é um sistema de anel bicíclico ii) ou iv) e em que o referido Het pode ser opcionaJL mente substituído com até 2 substituintes quando Het é um sistema de anel monocíclico i) ou iii), sendo os referidos substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (C^C^), alquiloxi (Cl-Cg), alquil (C^-C^Í-tio, mercapto, amino, monoe di[alquil(C2-C^)amino]arilalquil(Cj-C^)amino, aminocarbonilo, mono- e di [alquil (Cj-C^amino] carbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinil-carbonilo,

   i) ii) iii) iv) em que arilo é fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou

   3 substituintes, cada um independentemente seleccionado de entre halogéneo, hidroxi, alquilo (C^-C^) e alquiloxi (C^-Cg).

   - 3ê Processo de acordo com a reivindicação
2. 2, caracterizado por r! ser hidrogénio ou alquilo (C^-C^) ;

   R^ ser hidrogénio;
3. 3 λ R cada R^J, R⁴ e R³ é independentemente hidrogénio, halogénio, alquiloxi (C^-C^), amino, mono- ou di alquil ^1^_<^6^ ^amino’ ^alcl^uil carbonilamino, nitro, amino-sulfonilo, alquil (C^-C^) sulfonilo ou alquilamino-sulfonilo; e

   X é NR⁶, 0 ou S.

   - 4^a Processo de acordo com a reivindicação

   3, caracterizado por os substituintes nas posições 3 e 4 do anel piperidina têm a configuração cis.

   - 5^a Processo de acordo com a reivindicação
4. 4, caracterizado por,

   R sendo cloro, bromo, alquil (C^-Cg) amino-sulfonilo, amino-sulfonilo ou alquil (C^-C^)-sulfonilo ser substituido na posição meta, sendo

   R^ amino ser substituído na posição para; e sendo

   R^ hidroxi ou alquiloxi (C^-C^) ser substituído na posição orto.

   - 6ê Processo de acordo com a reivindicação

   I
5. 5, caracterizado por í

   X ser NR° i em que

   R° é hidrogénio ou alquilo (C^-Cg), e ;

   Het ser piridinilo opcionalmente substituído com até í

   dois substituintes seleccionados de entre alquilo i ι

   (Cg-Cg), ciano, halogéneo e trifluorometilo; j pirimidinilo opcionalmente substituído com até dois | substituintes seleccionados de entre hidroxi, amino ,í mono- e di-alquil (C^-Cg) amino e alquilo (Cg-Cg); ! pirazinilo opcionalmente substituído com ciano, ha- í logéneo, alquiloxi (C^-Cg) carbonilo e alquilo (Cj- j -Cg) ou piradazinilo opcionalmente substituído por halogéneo.

   - 7ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter cis-4-amino-5-cloro-N-[l-[4—[(3 -ciano-2-piridinilo)amino]-butilo]-3-metoxi-4-piperidinilo]-2-metoxibenzamida.

   Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingre diente activo uma quantidade estimuladora da mobilidade gastrointestinal de um composto quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associaçao, com um ou mais veículos inertes.