ES2295826T3 - Derivados de bencimidazol e imidazo-piridina que tienen afinidad por los receptores de las melanocortinas y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents

Derivados de bencimidazol e imidazo-piridina que tienen afinidad por los receptores de las melanocortinas y su utilizacion como medicamentos. Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula general (I) en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que: A representa -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-; X representa -CH- o -N-; Ra y Rb representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6); R1 representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; alquenilo (C2-C6); o un radical de fórmula -(CH2)n-X1; R2 representa un radical alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; alquenilo (C2-C6); o un radical de fórmula -(CH2)n-X1; cada X1 representa independientemente un alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH2)n¿ -V1-Y1, halo, nitro, ciano y arilo.

Description

Derivados de bencimidazol e imadazo-piridina que tienen afinidad por los receptores de las melanocortinas y su utilización como medicamentos.
La presente solicitud tiene como objetivo nuevos derivados de bencimidazol y de imidazo-piridina. Estos productos tienen una buena afinidad por algunos subtipos de receptores de las melanocortinas, en particular receptores MC4. Son particularmente interesantes para tratar los estados patológicos y las enfermedades en las que están implicados uno o varios receptores de las melanocortinas. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos y su utilización para la preparación de un medicamento.
Las melanocortinas representan un grupo de péptidos que derivan de un mismo precursor, la proopiomelanocortina (POMC), y que son estructuralmente parecidos: la hormona adrenocorticotropa (ACTH), la hormona estimulante de los melanocitos \alpha (\alpha-MSH), la \beta-MSH y la \gamma-MSH (Eipper B.A. y Mains R.E., Endocr. Rev. 1980, 1, 1-27). Las melanocortinas ejercen numerosas funciones fisiológicas. Estimulan la síntesis de esteroides por la corticosuprarrenal y la síntesis de eumelanina por los melanocitos. Regulan la toma de alimentos, el metabolismo energético, la función sexual, la regeneración neuronal, la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca, así como la percepción del dolor, el aprendizaje, la atención y la memoria. Las melanocortinas poseen también propiedades anti-inflamatorias y antipiréticas y controlan la secreción de varias glándulas endocrinas o exocrinas tales como las glándulas sebáceas, lacrimales, mamarias, la próstata y el páncreas (Wikberg J.E. et al. Pharmacol. Res. 2000, 24, 393-420; Abdel-Malek Z.A., Cell. Mol. Life. Sci. 2001, 58, 434-441).
Los efectos de las melanocortinas ocurren por medio de una familia de receptores de membrana específicos de siete dominios transmembrana y acoplados a las proteínas G. Hasta el día de hoy se han clonado y caracterizado cinco subtipos de receptores, llamados MC1 a MCS. Estos receptores difieren en su distribución tisular y en la afinidad por las diferentes melanocortinas, no reconociendo los receptores MC2 más que la ACTH. La estimulación de los receptores de las melanocortinas estimula la adenilato ciclasa con producción de AMP cíclico. Si los papeles funcionales específicos de cada uno de los receptores no están totalmente aclarados, el tratamiento de los trastornos patológicos o de las enfermedades se puede asociar a una afinidad por ciertos subtipos de receptores. Así la activación de los receptores MC1 se ha asociado al tratamiento de las inflamaciones, mientras que su bloqueo se ha asociado al tratamiento de los cánceres cutáneos. El tratamiento de los trastornos de la nutrición se ha asociado a los receptores MC3 y MC4, el tratamiento de la obesidad por los agonistas y el tratamiento de la caquexia y de la anorexia por los antagonistas. Otras indicaciones asociadas a la activación de los receptores MC3 y MC4 son los trastornos de la actividad sexual, los dolores neuropáticos, ansiedad, depresión y toxicomanías. La activación de los receptores MC5 se ha asociado al tratamiento del acné y de las dermatosis.
El documento WO 01/21.634 describe derivados de bencimidazol útiles como moduladores de los receptores MC3.
Los solicitantes han encontrado que los nuevos compuestos de fórmula general (1) descritos más adelante poseen una buena afinidad por los receptores de las melanocortinas. Actúan preferentemente sobre los receptores MC4. Dichos compuestos, agonistas o antagonistas de los receptores de las melanocortinas, se pueden utilizar para tratar estados patológicos o enfermedades metabólicas, del sistema nervioso o dermatológicas, en las que están implicados uno o varios receptores de las melanocortinas, tal como los siguientes ejemplos: los estados inflamatorios, trastornos de la homeostasis energética, la toma de alimentos, trastornos ponderales (obesidad, caquexia, anorexia), trastornos de la actividad sexual (trastornos de la erección), el dolor y más particularmente el dolor neuropático. También se pueden citar los trastornos mentales (ansiedad, depresión), toxicomanías, enfermedades de la piel (acné, dermatosis, cánceres cutáneos, melanomas). Estos compuestos también se pueden utilizar para estimular la regeneración nerviosa.
La invención tienen por lo tanto como objetivo compuestos de fórmula general (I)
1
en forma racémica, enantiómera o cualquier combinación de estas formas y en la que:
A representa -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)-C(R_{a})(R_{b})-;
X representa -CH- o -N-;
R_{a} y R_{b} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{1} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; alquenilo (C_{2}-C_{6}); o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
R_{2} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; alquenilo (C_{2}-C_{6}); o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
cada X_{1} representa independientemente un alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
estando los radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n'} -V_{1}-Y_{1}, halo, nitro, ciano y arilo;
V_{1} representa -O-, -S- o un enlace covalente;
Y_{1} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
n representa un número entero de 0 a 6 y n' un número entero de 0 a 2 (entendiéndose que cuando n es igual a 0, entonces X_{1} no representa el radical alcoxi)
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, heterocicloalquilo y -C(O)NV_{1}'Y_{1}' representando V_{1}' y Y_{1}', independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6}); o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un radical de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} representa -Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} o -C(O)-Z'_{3}
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3} representa Z_{3a}, Z_{3b}, Z_{3c}, Z_{3d}, o Z_{3e};
Z_{3a} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3b} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})tio, alquil (C_{1}-C_{6})-amino o di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino;
Z_{3c} representa un radical arilo o heteroarilo;
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})amino-carbonilo, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino-carbonilo; alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo;
estando los radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})amino-carbonilo, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino-carbonilo y oxi,
estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, ciano, nitro, azido, oxi, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})amino-carbonil-alquenilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-NR_{31}R_{32}, heterocicloalquilo, heteroarilo o -(CH_{2})_{P'}-V_{3}-Y_{3};
R_{31} y R_{32} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo;
V_{3} representa -O-, -S-,-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-SO_{2}-, -NR'_{3}-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}-, NH-C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}); o un radical aril-alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos ente: halo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6});
\newpage
Z_{3e} representa un radical de fórmula
3
Z'_{3} representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH_{2})_{P''}-V'_{3}-Y'_{3};
V'_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'_{3}, -NH-C(O)-NR'_{3} o un enlace covalente;
Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
p representa un número entero de 1 a 4; p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4;
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4};
R'_{4} representa el radical guanidino; un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'} -Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})tio e hidroxi; alquenilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; ciclohexeno; heteroarilo y arilo;
estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos de fórmula -(CH_{2})_{S'} -V_{4}-Y_{4}, hidroxi, halo, nitro y ciano;
V_{4} representa -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV'_{4} o un enlace covalente;
Y_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
V_{4}' representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6});
s'' representa un número entero de 0 a 4;
o bien Z_{4} representa un radical de fórmula
4
s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
e i) cuando R_{3} representa -C(O)-Z'_{3} y R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-NW_{4}W'_{4} y W_{4} y W'_{4} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o el radical alquilo (C_{1}-C_{6}), entonces -(CH_{2})_{s} no representa ni el radical etileno ni el radical -(CH_{2})-CH(alquilo (C_{1}-C_{4}))- e ii)cuando R_{3} representa -Z_{3C} y Z_{3C} representa un radical fenilo o naftilo, entonces el fenilo y el naftilo no están sustituidos con ciano; y entendiéndose que cuando R_{3} representa -Z_{3d} entonces Z_{3d} no representa más que un radical cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o heterocicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
En las definiciones indicadas anteriormente, la expresión halo representa el radical fluoro, cloro, bromo o yodo, preferentemente cloro, fluoro o bromo. La expresión alquilo (cuando no se especifica más), representa preferentemente un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, tales como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo o amilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetil-propilo, hexilo, isohexilo o 1,2,2-trimetil-propilo. El término alquilo (C_{1}-C_{8}) designa un radical alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, lineal o ramificado, tales como los radicales que contienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como se han definido anteriormente, pero también heptilo, octilo, 1,1,2,2-tetrametil-propilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo. El término hidroxialquilo designa los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente, como por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo. Por la expresión alquilo sustituido con hidroxi, hay que entender cualquier cadena alquilo lineal o ramificada, que contiene un radical hidroxi situado a lo largo de la cadena; así para una cadena que contiene 3 átomos de carbono y un radical hidroxi, se puede dar por ejemplo HO-(CH_{2})_{3}-, CH_{3}-CH(OH)-CH_{2}- y CH_{3}-CH_{2}-CH(OH)-.
Por alquenilo, cuando no se especifica más, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una insaturación (doble enlace), como por ejemplo vinilo, alilo, propenilo, butenilo o pentenilo.
El término alcoxi designa los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo los radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi, pero también butoxi lineal, secundario o terciario, y pentiloxi. El término alcoxi-carbonilo designa preferentemente radicales en los que el radical alcoxi es tal como se ha definido anteriormente, como por ejemplo metoxicarbonilo y, etoxicarbonilo. El término alquiltio designa los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente, como por ejemplo metiltio y etiltio. El término guanidino representa el radical -NHC(=NH)NH_{2}.
El término cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) designa un sistema monocíclico carbonado saturado que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, y preferentemente los ciclos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. La expresión heterocicloalquilo designa un sistema saturado monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 2 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo. Este radical puede contener varios heteroátomos idénticos o diferentes. Preferentemente, los heteroátomos se eligen entre el oxígeno, azufre o nitrógeno. Como ejemplo de heterocicloalquilo, se pueden citar los ciclos que contienen al menos un átomo de nitrógeno tales como la pirrolidina, imidazolidina, pirrazolidina, isotiazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, oxazolidina, piperidina, piperazina, azepano (azacicloheptano), azaciclo-octano, diazepano, morfolina, decahidroisoquinolina (o decahidroquinolina) pero también los ciclos que no contienen ningún átomo de nitrógeno tales como tetrahidrofurano o tetrahidrotiofeno. Como ilustración de cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido con oxi, se pueden citar como ejemplo pirrolidinona e imidazolidinona.
El término heterobicicloalquilo designa un sistema bicíclico hidrocarbonado saturado no condensado que contiene de 5 a 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo elegido entre el nitrógeno, oxígeno y azufre. Como ejemplo de heterobicicloalquilo, se pueden citar los aza-bicicloheptano y aza-biciclo-octano, tales como 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, 2-aza-biciclo[2,2,2]octano o 6-aza-biciclo[3,2,1]octano.
La expresión arilo representa un radical aromático, constituido por un ciclo o ciclos condensados, como por ejemplo el radical fenilo, naftilo, fluorenilo o antrilo. La expresión heteroarilo designa un radical aromático, constituido por un ciclo o ciclos condensados, con al menos un ciclo que contiene uno o varios heteroátomos idénticos o diferentes elegidos entre el azufre, nitrógeno u oxígeno. Como ejemplo de radical heteroarilo, se pueden citar los radicales que contienen al menos un átomo de nitrógeno tales como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, indolilo, dihidroindolilo, benzoxadiazolilo, carbazolilo, o fenoxazinilo, pero también los radicales que no contienen átomo de nitrógeno tales como tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, dihidrobenzofurilo, dibenzotienilo, tioxantenilo o piranilo. El término aralquilo (arilalquilo) designa preferentemente los radicales en los que los radicales arilo y alquilo son tales como se han definido anteriormente como por ejemplo bencilo o fenetilo. Como ilustración de radical arilo o heteroarilo sustituido con oxi, se pueden citar por ejemplo fluorenona, acridona, xantenona, benzotienilo-diona, antraquinona, tioxanteno o benzocumarina.
En la presente solicitud igualmente, el radical -(CH_{2})_{i}- (i número entero que puede representar n, n', p, p', p'', s, s', y s'' tal como se han definido anteriormente), representa una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, de i átomos de carbono. Así el radical -(CH_{2})_{3}- puede representar -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- pero también -CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})- o -C(CH_{3})_{2}-.
Igualmente según la presente solicitud, cuando un radical tiene como fórmula -B-D-E- con D que representa por ejemplo -C(O)-NH-, esto significa que el átomo de carbono de -C(O)-NH- está unido a B y el átomo de nitrógeno a E.
Preferentemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula 1 tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque X representa -CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma preferente, la invención se refiere a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque X representa -CH- y A representa -CH_{2}, y más particularmente:
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo (C_{1}-C_{8});
R_{3} representa -Z_{3C}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3C}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3d}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{P}-Z_{3d};
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4};
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4};
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{S'}-Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno;
s representa un número entero de 2 a 4; s' representa un número entero de 0 a 4;
y preferentemente:
el heterocicloalquilo que representa R'_{4} es el ciclo piperidina;
R_{Z3} y R'_{Z3} representan el átomo de hidrógeno;
Z_{3C} representa el radical tienilo, furilo o fenilo,
estando el radical fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
Z_{3d} representa el radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo o heterocicloalquilo, y preferentemente el heterocicloalquilo es imidazolidina; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma preferente, la invención se refiere también a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque X representa -CH- y A representa -C(O)-C(R_{a})(R_{b})- con R_{a} y R_{b} que representan el radical metilo; y más particularmente:
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo (C_{1}-C_{8});
R_{3} representa -Z_{3C}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3C}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3d}, o -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3d};
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4};
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4};
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'} -Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, el radical fenilo o un heteroarilo;
s representa un número entero de 2 a 4; s' representa un número entero de 0 a 4;
y preferentemente:
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independiente, el átomo de hidrógeno;
Z_{3C} representa un radical tienilo, opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo; o fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo;
el heterocicloalquilo que representa R'_{4} es la piperidina;
el heteroarilo que representa Z_{4} es la piridina; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma preferente, la invención se refiere también a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque X representa -CH- y A representa -C(O)-,
y más particularmente R_{3} representa -C(O)-Z'_{3}
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo (C_{1}-C_{8});
Z'_{3} representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH_{2})_{P''} -V'_{3}-Y'_{3}
V'_{3} representa -O-, -C(O)-O- o un enlace covalente;
Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
p'' representa el número entero 0;
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4} y R'_{4} representa un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'} -Z_{4} con Z_{4} representa el átomo de hidrógeno;
s representa un número entero de 2 a 4; s' representa un número entero de 0 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma preferente, la invención se refiere también a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque X representa -CH-, A representa -C(O)-, y
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}) o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
R_{2} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}) o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
cada X_{1} representa independientemente alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo o heteroarilo,
estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre:
-(CH_{2})_{n'} -V_{1}-Y_{1}, halo,
V_{1} representa -O- o un enlace covalente;
Y_{1} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; o arilo;
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, heterocicloalquilo y -C(O)NV_{1}'Y_{1}' con V_{1}' y Y_{1}' representando independientemente el átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6}),
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un radical de fórmula:
5
R_{3} representa -Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3}, o -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{P}-Z_{3};
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4};
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4};
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'} -Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o arilo;
s representa un número entero de 0 a 5; s' representa un número entero de 0 a 4;
y más particularmente caracterizados porque comprenden al menos una de las siguientes características:
-
el radical cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) que representa X_{1} es el ciclopropilo;
-
el radical arilo que representa X_{1} es el radical fenilo;
-
el radical heteroarilo que representa X_{1} es la piridina;
-
el heterocicloalquilo que forman juntos R_{1} y R_{2} con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se elige entre: pirrolidina, piperidina, azepano, azaciclo-octano, morfolina, piperazina y decahidroisoquinolina;
-
el radical heterocicloalquilo que representa R'_{4}, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}) o bencilo, se elige entre: pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo;
-
el radical heteroarilo que representa R'_{4} es el radical imidazolilo;
-
el cicloalquilo que representa Z_{4} se elige entre: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
-
el arilo que representa Z_{4} es el fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
De forma muy preferente, la invención se refiere a compuestos de fórmula 1, tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4} con R'_{4} que representa el radical pirrolidinilo o piperidinilo; o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4}
W_{4} que representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'} -Z_{4} y Z_{4} que representa el átomo de hidrógeno;
s representa un número entero de 2 a 4; s' representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De manera muy preferente también, la invención se refiere a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo (C_{1}-C_{8}); o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma preferente, la invención se refiere también a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque X representa -CH-, A representa -C(O)- y
R_{3} representa -Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3c}, Z_{3d} o Z_{3e};
Z_{3d} representa un radical cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o heterocicloalquilo;
y más particularmente
Z_{3c} representa un radical heteroarilo elegido entre tienilo, furilo, indolilo, dihidroindolilo, piridilo, benzotienilo y benzofurilo; o un radical arilo elegido entre fenilo, naftilo y fluorenilo;
estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo y alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo;
estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, ciano, nitro, azido, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alquenilo (C_{1}-C_{6}), oxi, -SO_{2}-NR_{31}R_{32}, heterocicloalquilo, heteroarilo o -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
R_{31} y R_{32} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, el ciclo piperidina;
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, NR'_{3}-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}, -NH-C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; fenilo; o bencilo;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
Z_{3d} representa el radical ciclopropilo, ciclohexilo o piperidinilo, pudiendo estar sustituido cada uno con un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma preferente, la invención se refiere también a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque X representa -CH-, A representa -C(O)-, y
R_{3} representa -Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3c}, Z_{3d}, o Z_{3e};
Z_{3d} representa un radical cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o heterocicloalquilo;
y más particularmente:
Z_{3c} representa un radical heteroarilo elegido entre tienilo, indolilo y benzotienilo; o un radical arilo elegido entre fenilo y naftilo;
estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales oxi;
estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, heteroarilo o -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}-, NH-C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; un radical fenilo; o un radical bencilo;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
Z_{3d} representa el radical ciclopropilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo;
y preferentemente:
Z_{3} representa Z_{3c} o Z_{3e};
Z_{3c} representa un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre nitro y -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}); un radical fenilo; o un radical bencilo;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
Z_{3e} representa
6
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma preferente, la invención se refiere también a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque X representa -CH-, A representa -C(O)-, R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3b}, Z_{3c}, Z_{3d}, o Z_{3e}; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma muy preferente, la invención se refiere también a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque X representa -CH-, A representa -C(O)-, y
R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3b} o Z_{3c};
R_{Z3} y R'_{Z3} representan el átomo de hidrógeno;
y más particularmente:
Z_{3b} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6});
Z_{3c} representa un radical heteroarilo elegido entre tienilo, furilo, piridilo, benzotienilo y dihidrobenzofurilo; o un radical arilo elegido entre fenilo y naftilo,
estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo o -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}-,
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma muy preferente, la invención se refiere a compuestos de fórmula 1 tal como se ha definido anteriormente caracterizados porque X representa -CH-, A representa -C(O)-, y
R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3b} o Z_{3c};
R_{Z3} y R'_{Z3} representan el átomo de hidrógeno;
y más particularmente:
Z_{3b} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6});
Z_{3c} representa un radical heteroarilo elegido entre tienilo, furilo, dihidrobenzofurilo; o un radical fenilo;
estando el radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre:
nitro o -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -C(O)-NR'_{3}-,
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; o un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
y preferentemente
Z_{3} representa Z_{3c};
Z_{3c} representa un radical furilo o fenilo,
estando el radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -C(O)-NR'_{3}-,
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; o un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma muy preferente, la invención se refiere también a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque X representa -CH-, A representa -C(O)-, y
R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3d} o Z_{3e};
R_{Z3} y R'_{Z3} representan el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o heterocicloalquilo;
Z_{3e} representa
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7 
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y más particularmente
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, ciclohexilo o un tetrahidrofuranilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma muy preferente, la invención se refiere también a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque X representa -CH-, A representa -C(O)-, y
R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3d} o Z_{3e};
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo;
Z_{3e} representa
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8 
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y más particularmente Z_{3} representa Z_{3e}
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9 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma preferente, la invención se refiere también a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente caracterizados porque X representa -CH-, A representa -C(O)-, R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3b}, Z_{3c} o Z_{3d}; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma muy preferente, la invención se refiere a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque X representa -CH-, A representa -C(O)-, y
R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3b};
y más particularmente
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
\newpage
Z_{3b} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})tio o di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma muy preferente, la invención se refiere también a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente caracterizados porque X representa -CH-, A representa -C(O)-, y
R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3b};
y más particularmente:
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3b} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{6})tio; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma muy preferente, la invención se refiere también a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque X representa -CH-, A representa -C(O)-, y
R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3c} o Z_{3d};
y más particularmente
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3c} representa un radical indolilo o fenilo;
estando el radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre:
halo y -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -SO_{2}NH-,
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con oxi y preferentemente piperidinilo, morfolinilo, pirrolidina o imidazolidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
De forma muy preferente, la invención se refiere también a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente caracterizados porque X representa -CH-, A representa -C(O)-, y
R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3c} o Z_{3d};
y más particularmente
Z_{3} representa Z_{3d};
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, o heterocicloalquilo y preferentemente pirrolidina o imidazolidina, opcionalmente sustituido con oxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
En la presente solicitud, el símbolo −>* corresponde al punto de unión del radical. Cuando el sitio de unión no se especifica en el radical, esto significa que la unión se efectúa en uno de los sitios disponibles de este radical para dicha unión.
Según las definiciones de los grupos variables A, X, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, los compuestos según la invención se pueden preparar en fase líquida según los diferentes procedimientos A a G descritos a continuación.
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A. Preparación según el esquema de reacción A
Los compuestos de fórmula (I) según la invención en la que A representa -C(O)-, se pueden preparar según el siguiente esquema A:
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10 
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Tal como se describe en el esquema A, el derivado metilado (1) (para X=C compuesto comercial; para X=N compuesto preparado según el procedimiento de Baumgarten et al, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 3828-3831, a partir del 6-metil-3-nitro-piridin2-amina) se puede oxidar a ácido carboxílico (2) mediante una disolución acuosa de permanganato de potasio a una temperatura de 100ºC durante 3 a 6 horas (según el procedimiento de Schmelkes et al, J. Am. Chem. Soc., 1944, 1631), o mediante una disolución acuosa de dicromato de sodio en presencia de ácido sulfúrico a una temperatura de 20-90ºC durante 1 a 3 horas (según el procedimiento de Howes et al, European J. Med. Chem., 1999, 34, 225-234). El ácido carboxílico (2) se puede acoplar con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente de acoplamiento tal como la di-isopropilcarbodi-imida (DIC), la diciclohexilcarbodi-imida (DCC), el hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) o el carbonildi-imidazol (CDI) con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en un disolvente orgánico inerte tal como el cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas para llevar a la amida correspondiente (3). El tratamiento del derivado fluorado o clorado (3) con una amina primaria en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio o de potasio, en un disolvente orgánico inerte tal como la dimetilformamida o el acetonitrilo, a una temperatura de 20-100ºC durante 2 a 48 horas conduce al derivado (4). La función nitro del compuesto (4) es reducida mediante tratamiento con cloruro de estaño dihidrato en un disolvente inerte tal como el acetato de etilo o dimetilformamida a una temperatura de 60-80ºC durante 3 a 15 horas, o mediante hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbón 10% en un disolvente inerte tal como el metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos disolvente, a una temperatura de 18-25ºC, durante 2 a 8 horas para llevar a la dianilina (5). El derivado (5) se trata a continuación con isotiocianato en presencia de un agente de acoplamiento soportado sobre una resina o no tal como la di-isopropilcarbodi-imida o diciclohexilcarbodi-imida o la resina N-metilciclohexilcarbodi-imida N-metil poliestireno, en un disolvente inerte tal como el tetrahidrofurano, cloruro de metileno o cloroformo, a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 72 horas para llevar al derivado (6). Alternativamente, el derivado (5) se puede tratar con isotiocianato en un disolvente inerte tal como el tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o etanol a una temperatura de 20-80ºC durante 1-16 horas y luego la tiourea resultante se puede tratar con yoduro de metilo u óxido de mercurio (II) amarillo en presencia de una cantidad catalítica de azufre en un disolvente polar tal como el metanol o etanol durante 2 a 24 horas a una temperatura de 20-80ºC para llevar a (6). El compuesto (6) se puede aislar bien por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, bien por adición a la mezcla de reacción de un reactivo nucleófilo soportado sobre un polímero como por ejemplo una resina aminometilpoliestireno y/o adición de un reactivo electrófilo soportado sobre un polímero como por ejemplo la resina metilisotiocianato-poliestireno, seguida de una filtración y evaporación del filtrado.
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Ejemplo A1
Dihidrocloruro de 4-[(1-(3-aminopropil)-6-{[bis(3-metilbutil) amino]carbonil}-1H-bencimidazol-2-il)amino]benzoato de metilo 
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Etapa 1
Ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico
Una mezcla de 3-fluoro-4-nitrotolueno (10 g, 1 eq) y permanganato de potasio (25,5 g, 2,5 eq) en agua (1 L) se calienta a reflujo durante 6 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se filtra sobre celita y la fase acuosa se lava dos veces con éter dietílico (2 x 300 ml). La fase acuosa se acidifica, a 0ºC, con una disolución de ácido clorhídrico concentrado y luego se concentra a presión reducida a 40ºC hasta un volumen de aproximadamente 300 ml. El precipitado formado se filtra y luego se lava con éter de petróleo y se seca para dar el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (6,9 g; 58% de rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,93 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 13,95 (m, 1H).
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Etapa 2
3-fluoro-N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitrobenzamida
Al ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico (3,8 g, 1 eq) en disolución en THF anhidro (30 ml) se añaden sucesivamente el hidroccloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) (4,4 g, 1,1 eq) en disolución en cloroformo (25 ml) y el 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (3,05 g, 1,1 eq) en disolución en THF (40 ml). La mezcla se agita durante 1 hora a una temperatura de aproximadamente 20ºC y luego se añade la di-isoamilamina (3,6 g, 1,1 eq) en disolución en THF (30 ml). Después de 16 horas de agitación a una temperatura de aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida a 40ºC. El residuo se recoge con diclorometano (200 ml) y agua (70 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. La purificación del compuesto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 9:1) da el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (4,3 g; 65% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 324,4; m/z = 325,2 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,69 (m, 6H), 0,93 (m, 6H), 1,35-1,60 (m, 6H), 3,09 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,21 (t, 1H).
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Etapa 3
3-[(5-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-2-nitrofenil)amino]propilcarbamatode terc-butilo
Una mezcla de 3-fluoro-N,N bis(3-metilbutil)-4-nitrobenzamida (1,6 g, 1eq), N boc-1,3-diaminopropano (0,9 g, 1,2 eq) y carbonato de potasio (1,35 g, 2 eq) en acetonitrilo (80 ml) se calienta a reflujo durante 5 horas y luego se concentra a presión reducida a 40ºC. El residuo se recoge con diclorometano (100 ml) y agua (40 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 8:2 a 6:4) da el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (2,2 g; 96% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 478,6; m/z = 479,2 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (m, 6H), 0,92 (m, 6H), 1,36 (s, 9H), 1,31-1,69 (m, 8H), 3,0 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 6,53 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,26 (m, 1H).
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Etapa 4
3-[(2-amino-5-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}fenil)amino]propilcarbamato de terc-butilo
En una autoclave se añaden el 3-[(5-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-2-nitrofenil)amino]propilcarbamato de terc-butilo (1,65 g) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/etanol 2:1 (130 ml), y el paladio sobre carbón 10% (165 mg). Después de 3 horas de agitación en atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, el catalizador se elimina por filtración sobre celita y el filtrado se concentra a presión reducida a 40ºC para dar el compuesto esperado en forma de un aceite (1,35 g; 89% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 448,6; m/z = 449,2 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,81 (m, 12H), 1,37 (s, 9H), 1,32-1,53 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 6,35-6,51 (m, 3H), 6,85 (m, 1H).
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Etapa 5
4-[(6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-1-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-1H bencimidazol-2-il)amino]benzoato de metilo
A una disolución de 3-[(2-amino-5-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}fenil)amino]propilcarbamato de terc-butilo (500 mg, 1 eq) en tetrahidrofurano (30 ml) se añaden sucesivamente el isotiocianato de 4-metoxicarbonilfenil (327 mg, 1,5 eq) y la resina N-metilciclohexilcarbodi-imida-N-metil-poliestireno (adquirido de Novabiochem; carga 1,9 mmol/g; 1,75 g, 3 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 17 horas y luego se enfría a temperatura ambiente y se añade resina aminometilpoliestireno (adquirida de Novabiochem, 2 eq). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se filtra sobre frita y el filtrado se concentra a presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1:1) da el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (409 mg; 60% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 607,8; m/z = 608,1 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,65-0,90 (m, 12H), 1,36 (s, 9H), 1,31-1,44 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,26-3,39 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,29 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,94 (AB, 2H), 8,02 (AB, 2H), 9,34 (s, 1H).
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Etapa 6
Dihidrocloruro de 4-[(1-(3-aminopropil)-6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-1H-bencimidazol-2-il)amino]benzoato de metilo
A una disolución de 4-[(6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-1-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-1H-ben-
cimidazol-2-il)amino]benzoato de metilo (180 mg) en acetato de etilo (2 ml) se añade una disolución de ácido clorhídrico en dioxano (4N, 2 ml). Después de 1 hora de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla se concentra a presión reducida a 40ºC. El sólido obtenido se lava con éter etílico y se seca (165 mg; 96% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 507,7; m/z = 508,3 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,63-0,98 (m, 12H), 1,45 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,12-3,45 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,59 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,01-8,07 (m, 5H), 11,08 (m, 1H).
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Ejemplo A2
Dihidrocloruro de 2-[(4-acetilfenil)amino]-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida 
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Etapa 1
N,N bis(3-metilbutil)-4-nitro-3-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]benzamida
Una mezcla de 3-fluoro-N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitrobenzamida (430 mg, 1 eq, preparado según el ejemplo A1), 3-piperidino-propilamina (212 mg, 1,1 eq) y carbonato de potasio (365 mg, 2 eq) en acetonitrilo (10 ml) se calienta a reflujo durante 3 horas y luego se concentra a presión reducida a 40ºC. El residuo se recoge luego con diclorometano (50 ml) y agua (20 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. La purificación del compuesto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo 100%) da el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (460 mg; 78% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 446,6; m/z = 447,3 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (d, 6H), 0,92 (d, 6H), 1,31-1,69 (m, 12H), 1,74 (m, 2H), 2,32 (m, 6H), 3,10 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 6,53 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (t, 1H).
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Etapa 2
Dihidrocloruro de 2-[(4-acetilfenil)amino]-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1H-bencimidazol-6- carboxamida
En un tubo de hemólisis colocado en una autoclave se añaden N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitro-3-[(3-piperidin-1-il-propil)amino]benzamida (44 mg) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/etanol 2:1 (1,5 ml), y el paladio sobre carbón 10% (5 mg). Después de 3 horas de agitación en atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, el catalizador se elimina por filtración sobre celita y el filtrado se concentra a presión reducida a 40ºC. A la anilina así obtenida, en disolución en tetrahidrofurano (2 ml), se le añaden sucesivamente el isotiocianato de 4-acetilfenil (27 mg, 1,5 eq) y la resina N-metilciclohexilcarbodi-imida-N-metil-poliestireno (adquirido de Novabiochem; carga 1,9 mmol/g; 158 mg, 3 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas y luego se enfría a temperatura ambiente y se añade resina aminometilpoliestireno (adquirida de Novabiochem, 2 eq). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se filtra sobre frita y el filtrado se concentra a presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 9:1) da el compuesto esperado en forma de base. La sal del hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una disolución de ácido clorhídrico 1N en éter. El precipitado obtenido se filtra para dar el compuesto dihidrocloruro esperado.
SM/CL: MM calculada = 559,8; m/z = 560,3 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (m, 6H), 0,94 (m, 6H), 1,31-1,56 (m, 6H), 1,57-1,90 (m, 6H), 2,28 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 4,62 (t, 2H), 7,24 (AB, 1H), 7,47 (AB, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 10,40 (s, 1H), 11,64 (m, 1H).
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Ejemplo A3
Dihidrocloruro de 2-(ciclohexilamino)-1-[3-(dimetilamino)propil]-N,N-bis(3-metilbutil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida 
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Etapa 1
3-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitrobenzamida
Una mezcla de 3-fluoro-N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitrobenzamida (2,5 g, 1 eq, preparado según el ejemplo A1), 3-dietilamino-propilamina (877 mg, 1,1 eq) y carbonato de potasio (2,13 g, 2 eq) en acetonitrilo (80 ml) se calienta a reflujo durante 5 horas y luego se concentra a presión reducida a 40ºC. El residuo se recoge con diclorometano (130 ml) y agua (50 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 9:1) da el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (2,1g mg; 68% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 406,6; m/z = 407,3 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (d, 6H), 0,92 (d, 6H), 1,31-1,51 (m, 5H), 1,59 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,31 (t, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 6,53 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,57 (t, 1H).
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Etapa 2
Dihidrocloruro de 2-(ciclohexilamino)-1-[3-(dimetilamino)propil]-N,N-bis(3-metilbutil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida
En un tubo de hemólisis colocado en una autoclave se añaden la 3-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitrobenzamida (81 mg) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/etanol 2:1 (4 ml), y el paladio sobre carbón 10% (8 mg). Después de 3 horas de agitación en atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, el catalizador se elimina por filtración sobre celita y el filtrado se concentra a presión reducida a 40ºC. A la anilina así obtenida, en disolución en tetrahidrofurano (2 ml), se le añaden sucesivamente isotiocianato de ciclohexil (58 mg, 2 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas y luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. A la tiourea así formada en disolución en etanol (3 ml), se le añaden sucesivamente óxido de mercurio (II) amarillo (87 mg, 2 eq) y azufre (1,4 mg). La mezcla se calienta durante 17 horas a reflujo y luego se enfría a temperatura ambiente y se filtra sobre papel microfibra. El filtrado se concentra a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 9:1) da el compuesto esperado en forma de base. La sal de hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una disolución de ácido clorhídrico 1N en éter. El precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto dihidrocloruro esperado (87 mg, 78% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 483,7; m/z = 484,4 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,58-1,03 (m, 12H), 1,18 (m, 1H), 1,30-1,71 (m, 11H), 1,80 (m, 2H), 2,01 (m, 4H), 2,73 (s, 6H), 3,14 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 10,40 (m, 1H), 13,41 (m, 1H).
Preparación de isotiocianatos no comerciales
14
Una amina primaria se puede convertir en isotiocianato, por tratamiento con tiofosgeno en presencia de una base terciaria tal como la trietilamina, en un disolvente aprótico tal como el diclorometano o el tetrahidrofurano, a una temperatura de 0-20ºC durante 0,3 a 2 horas, o alternativamente por tratamiento con disulfuro de carbono y ciclohexilcarbodi-imida, soportada sobre una resina o no en un disolvente aprótico tal como el diclorometano o el tetrahidrofurano, a una temperatura de 0-70ºC durante 0,3 a 15 horas.
N-(4-isotiocianatofenil)acetamida
15
A una disolución enfriada a 0ºC, de N-(4-aminofenil)acetamida (1 g, 1 eq) y de trietilamina (2,8 mgl, 3 eq) en tetrahidrofurano (130 ml) se le añade gota a gota tiofosgeno (0,56 ml, 1,1 eq). La mezcla se agita 30 minutos a 0ºC y luego el baño frío se retira y la agitación se continúa 30 minutos suplementarios. A la mezcla se le añade agua (70 ml) y éter dietílico (150 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas se reúnen, se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. El sólido obtenido se recristaliza en una mezcla de diclorometano/éter de petróleo (0,95 g; 75% de rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,04 (s, 3H), 7,35 (AB, 2H), 7,63 (AB, 2H), 10,14 (s, 1H).
Los isotiocianatos siguientes han sido preparados según el mismo procedimiento que el descrito para la N-(4-isotiocianatofenil)acetamida:
16
1600
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18 
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Preparación de N-(4-isotiocianatofenil)-N-metoxiurea 
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19 
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A una disolución enfriada a 0ºC de 4-aminofenilcarbamato de terc-butilo (1,04 g) en diclorometano anhidro (100 ml) se le añade carbonil-di-imidazol (1,62 g, 2 eq). La mezcla se lleva a una temperatura de 20ºC y se agita a esta temperatura durante 15 horas. Al medio de reacción enfriado a 0ºC se le añade sucesivamente trietilamina (7 ml, 10 eq) seguida de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (4,2 g, 10 eq). Después de 3 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, se añade a la mezcla agua saturada en hidrogenocarbonato de sodio y cloroformo. Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC para llevar al 4-{[(metoxiamino)carbonil]amino}fenilcarbamato de terc-butilo (1,33 g). Una suspensión de este derivado en acetato de etilo es atravesada por un flujo de ácido clorhídrico gaseoso hasta que la reacción es total. El precipitado obtenido se filtra y luego se lava con éter dietílico y se seca para llevar al hidrocloruro de N-(4-aminofenil)-N'-metoxiurea (1 g).
A una disolución enfriada a 0ºC, de hidrocloruro de N-(4-aminofenil)-N'-metoxiurea (1 g) y trietilamina (3,2 ml, 5 eq) en tetrahidrofurano (90 ml) se le añade gota a gota tiofosgeno (0,38 ml, 1,1 eq). La mezcla se agita 15 minutos a 0ºC y luego se añade agua y éter dietílico. Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas se reúnen, se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 7:3 a 3:7) da el compuesto esperado (630 mg; 62% de rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,61 (s, 3H), 7,34 (AB, 2H), 7,67 (AB, 2H), 9,11 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Preparación de isotiocianatos de acilo no comerciales 
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Los isotiocianatos de acilo se pueden preparar a partir de los cloruros de ácidos correspondientes por tratamiento con tiocianato de potasio en un disolvente aprótico tal como el acetonitrilo a una temperatura de 0-60ºC durante 0,2-5 horas.
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4-isotiocianatocarbonilbenzoato de metilo 
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A una disolución de 4-clorocarbonilbenzoato de metilo (2 g) en acetonitrilo (30 ml) se le añade tiocianato de potasio (1,08 g). Después de 1 hora de agitación a aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida a 40ºC. El sólido obtenido se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1:1) para dar el compuesto esperado (2,1 g; 95% de rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,88 (s, 3H), 8,0 (m, 4H).
Los siguientes isotiocianatos se han preparado según el mismo procedimiento que el descrito para el 4-isotiocianatocarbonilbenzoato de metilo:
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Según el esquema de reacción A y de forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis del dihidrocloruro de 4-[(1-(3-aminopropil)-6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-1H-bencimidazol-2-il)amino]benzoato de metilo, del dihidrocloruro de 2-[(4-acetilfenil)amino]-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida o del dihidrocloruro de 2-(ciclohexilamino)-1-[3-(dimetilamino)propil]-N,N-bis(3-metilbutil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida, se han preparado los siguientes compuestos.
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23 
\newpage
en los que R_{1}R_{2}N representa uno de los siguientes radicales:
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y R_{3} representa uno de los siguientes radicales:
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1 o varias sustituciones elegidas entre: U = H, F, Cl, Br, I, NO_{2}, N_{3}, OMe, OEt, SMe, Me, Et, iPr, tBu, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3}, C(O)OMe, C(O)OEt, C(O)Me, C(O)Et, C(O)Ph, NHC(O)Me, C(O)NHMe, C(O)N(Me)_{2}, C(O)NH_{2}, NHC(O)NHMe, NHC(O)NHOMe, S(O)_{2}MS(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NHMe, S(O)_{2}piperidina, NHfenil, fenil, fenoxi y benciloxi.
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26 
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1 o varias sustituciones elegidas entre:
V = H, F, O, Br, I, NO_{2}, OMe, SMe, Me, Et, iPr, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3}, C(O)OMe, C(O)OEt, C(O)Me, C(O)Et, C(O)NHMe, S(O)_{2}Me y S(O)_{2}N-.
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28 
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W = H, F, Cl, Br, NO_{2}, Me, OMe, OEt, CF_{3}, OCF_{3}, tBu, C(O)Me, C(O)OMe, C(O)NHMe y R_{4} representa uno de los siguientes radicales:
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B. Preparación según el esquema de reacción B
Los compuestos de fórmula (I) según la invención en la que A representa -C(O)-, se pueden preparar también según el siguiente esquema B:
30
Tal como se ha descrito en el esquema B, el ácido carboxílico (2) se puede convertir en el éster metílico (7) bien por tratamiento con una disolución de trimetilsilil-diazometano a una temperatura de 0-20ºC, bien por formación de una sal de carboxilato mediante una base inorgánica tal como el hidróxido de litio dihidrato o el carbonato de cesio, a temperatura ambiente durante 30 minutos a 2 horas, en un disolvente orgánico inerte tal como el tetrahidrofurano, seguido de la adición de sulfato de dimetilo a temperatura ambiente y agitación con reflujo durante 5 a 15 horas. El derivado fluorado o clorado (7) se puede tratar con una amina primaria en presencia de una base inorgánica tal como el carbonato de cesio o de potasio en un disolvente orgánico inerte tal como la dimetilformamida o el acetonitrilo a una temperatura de 20-100ºC durante 2 a 48 horas para llevar al derivado (8). La función nitro del compuesto (8) se puede reducir mediante un tratamiento con cloruro de estaño dihidrato en un disolvente inerte tal como el acetato de etilo o la dimetilformamida, a una temperatura de 60-80ºC durante 3 a 15 horas, o por hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbón 10% en un disolvente inerte tal como el metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura de 18-25ºC, durante 2 a 8 horas, para llevar a la dianilina (9). El derivado (9) se trata a continuación con un isotiocianato en presencia de un agente de acoplamiento tal como la di-isopropilcarbodi-imida o la dicilohexilcarbodi-imida en un disolvente inerte tal como el tetrahidrofurano, cloruro de metileno o cloroformo a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 72 horas para llevar al derivado (10). Alternativamente, el derivado (9) se puede tratar con un isotiocianato en un disolvente inerte tal como el tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o etanol a una temperatura de 20-80ºC durante 1-16 horas y luego la tiourea resultante se puede tratar con yoduro de metilo o con óxido de mercurio (II) amarillo en presencia de una cantidad catalítica de azufre en un disolvente polar tal como el metanol o etanol durante 2 a 24 horas a una temperatura de 20-80ºC para llevar a (10). A continuación se puede saponificar el éster metílico (10) en presencia de una base inorgánica tal como el hidróxido de litio dihidrato en una mezcla de disolventes polares tales como el agua y el tetrahidrofurano, a una temperatura de 20 a 70ºC durante 3 a 17 horas. El ácido carboxílico resultante (11) se puede acoplar con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente de acoplamiento tal como la di-isopropilcarbodi-imida (DIC), diciclohexilcarbodi-imida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) o el carbonildi-imidazol (CDI), con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en un disolvente orgánico inerte tal como el cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas para llevar a la amida correspondiente (6) que se puede aislar, bien por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, bien añadiendo a la mezcla de reacción un reactivo nucleófilo soportado sobre un polímero como por ejemplo una resina aminometilpoliestireno y un reactivo electrófilo sobre un polímero como por ejemplo la resina metilisotiocianato-poliestireno, seguido de una filtración y evaporación del filtrado.
Ejemplo B1
Dihidrocloruro de 1-(3-aminopropil)-6-(piperidin-1-ilcarbonil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-bencimidazol-2-amina
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Etapa 1
3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo
A una disolución de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico (4,7 g, 1 eq) en metanol (70 ml) se añade lentamente una disolución de trimetilsilildiazometano (2M en hexano, 50 ml, 4 eq) hasta que cese el desprendimiento gaseoso. El exceso de trimetilsilildiazometano se consume por adición gota a gota de ácido acético hasta decoloración de la disolución. La mezcla se concentra entonces a presión reducida a una temperatura de aproximadamente 40ºC. Al residuo se le añade agua (200 ml) y diclorometano (300 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. El sólido obtenido se lava con éter de petróleo y se seca (4,4 g; 87% de rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,0 (s, 3H), 7,97 (m, 2H), 8,11 (d, 1H).
Etapa 2
3-({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}amino)-4-nitrobenzoato de metilo
Una mezcla de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (5,8 g, 1 eq), N-Boc-1,3-diaminopropano (5,75 g, 1,1 eq) y carbonato de potasio (8,04 g, 2 eq) en acetonitrilo (200 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas y luego se concentra a presión reducida a 40ºC. El residuo se recoge con diclorometano (200 ml) y agua (100 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. El sólido obtenido se lava con éter de petróleo y se seca (10,2 g; 99% de rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 9H), 1,95 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3, 95 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,22 (m, 1H).
Etapa 3
4-amino-3-({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}amino)benzoato de metilo
En una autoclave se añaden 3-({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}amino)-4-nitrobenzoato de metilo (10,2 g) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/metanol 3:1 (300 ml), y paladio sobre carbón 10% (1,02 g). Después de 4 horas de agitación en atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, el catalizador se elimina por filtración sobre celita y el filtrado se concentra a presión reducida a 40ºC para dar el compuesto esperado en forma de aceite (7,75 g; 83% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 323,4; m/z = 324,2 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}): 1,45 (s, 9H), 1,85 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,86 (m, 5H), 4,68 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,45 (d, 1H).
Etapa 4
1-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-6-carboxilato de metilo
A una disolución de 4-amino-3-({3-[(terc-butoxicarbonil) amino]propil}amino) benzoato de metilo (7,75 g, 1 eq) en tetrahidrofurano (130 ml) se le añaden sucesivamente isotiocianato de 3,4,5-trimetoxifenil (6,6 g, 1,2 eq) y di-isopropilcarbodi-imida (9,1 g, 3 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 16 horas y luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida a 40ºC. Al residuo obtenido se le añade agua (100 ml) y diclorometano (200 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 8:2 a 3:7) da el compuesto esperado en forma de un sólido que se lava con éter (4,4 g; 36% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 514,5; m/z = 515,3 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}): 1,54 (s, 9H), 2,11 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,83 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,22 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 9,12 (m, 1H).
Etapa 5
Ácido 1-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-6-carboxílico
A una disolución de 1-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-6-carboxilato de metilo (4,4 g, 1 eq) en una mezcla de tetrahidrofurano (40 ml) y agua (30 ml) se le añade hidróxido de litio (2,18 g, 6 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas y luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida a 40ºC. Al residuo se añade diclorometano (150 ml) y agua (100 ml). La mezcla se acidifica por adición de ácido acético hasta pH 5. Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. El sólido obtenido se lava con éter etílico (3,95 g; 93%).
SM/CL: MM calculada = 500,5; m/z = 501,3 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): 1,37 (s, 9H), 1,83 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,27 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).
Etapa 6
Dihidrocloruro de 1-(3-aminopropil)-6-(piperidin-1-ilcarbonil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-1H-bencimidazol-2- amina
A una disolución de ácido 1-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimi-
dazol-6-carboxílico (50 mg, 1 eq) en tetrahidrofurano (0,45 ml) y dimetilformamida (0,05 ml) se añade una disolución de carbonildi-imidazol (CDI) (18 mg, 1,1 eq) en cloroformo (0,2 ml). La mezcla se agita 16 a una temperatura próxima a 20ºC y luego se le añade una disolución de piperidina (17 mg, 2 eq) en tetrahidrofurano (0,2 ml). Después de 18 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla se diluye con diclorometano (3 ml) y se le añade resina aminometilpoliestireno (2 eq), resina TBD-metil-poliestireno (2 eq) y resina metilisotiocianato-poliestireno (4 eq). Después de 6 horas de agitación a aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida a 40ºC. El residuo obtenido se disuelve en acetato de etilo (0,5 ml) y se le añade una disolución de ácido clorhídrico (1N en éter dietílico, 3 ml). Después de 1 hora de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, el precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto esperado (35 mg, 65%).
SM/CL: MM calculada = 467,56; m/z = 467,9 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): 1,48-1,63 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,45 (m, 2H), 7,10-7,60 (m, 5H), 7,54 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,41 (m, 1H), 14,3 (m, 1H).
Según el siguiente esquema de reacción B y de forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis del dihidrocloruro de 1-(3-aminopropil)-6-(piperidin-1-ilcarbonil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-bencimidazol-2-amina, se han preparado los siguientes compuestos:
32
en los que R_{1}R_{2}N representa uno de los siguientes radicales:
33
R_{3} representa el siguiente radical:
34 
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y R_{4} representa uno de los siguientes radicales:
35 
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C. Preparación según el esquema de reacción C
36
Tal como se ha descrito en el esquema C, el derivado (12), preparado según el esquema de reacción A o B se puede tratar con un ácido orgánico o inorgánico como el ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico (acuoso o en forma gaseosa) en un disolvente aprótico tal como el diclorometano, el éter dietílico o el acetato de etilo, a una temperatura de 0-20ºC durante 0,5 a 5 horas, para llevar a la amina (13). La amina (13) puede reaccionar con un aldehído en un disolvente prótico o aprótico, tal como el diclorometano, tetrahidrofurano o el metanol, durante 1 a 15 horas a una temperatura de 0-50ºC. La imina resultante se reduce a continuación in situ con un agente reductor soportado sobre una resina o no, preferentemente el triacetoxiborohidruro de sodio, el cianoborohidruro de sodio o borohidruro soportado sobre una resina, con o sin la presencia de un ácido tal como el ácido acético, a una temperatura de 20-50ºC durante una duración de 0,2 a 5 horas, para llevar al compuesto (14). La amina secundaria (14) puede sufrir opcionalmente una segunda aminación reductora en las mismas condiciones de operación que las descritas anteriormente para llevar a la amina terciaria (14').
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Ejemplo C1
Dihidrocloruro de N,N-di-isobutil-1-[3-(neopentilamino)propil]-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
37
Etapa 1
1-(3-aminopropil)-N,N-di-isobutil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
Una disolución de 3-{6-[(di-isobutilamino)carbonil]-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-1-il} propilcarbamato de terc-butilo (350 mg; preparado según el esquema A) en acetato de etilo (30 ml), enfriada a 0ºC, es atravesada por un flujo de HCl seco hasta que la CCM (eluyente: acetato de etilo 100º%) indique la desaparición total del producto de partida. La mezcla se concentra entonces a presión reducida a 40ºC. El sólido obtenido se tritura con éter etílico y luego se filtra, se lava con diclorometano y se seca. El dihidrocloruro obtenido se recoge con diclorometano y agua saturada en hidrogenocarbonato de sodio. Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC para dar el compuesto esperado en forma de base libre (275 mg; 94% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 511,6; m/z = 512,3 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,82 (m, 12H), 1,87 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 4,25 (t, 2H), 7,0 (AB, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,34 (AB, 1H).
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Etapa 2
Dihidrocloruro de N,N-di-isobutil-1-[3-(neopentilamino)propil]-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimida- zol-6-carboxamida
Una disolución de 1-(3-aminopropil)-N,N-di-isobutil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-6-carboxamida (100 mg, 1 eq) y trimetilacetaldehído (25 mg, 1,5 eq) en diclorometano (1 ml) se agita 4 horas a una temperatura próxima a 20ºC. La mezcla se diluye con metanol (1 ml) y luego se añade triacetoxiborohidruro de sodio (41 mg, 2 eq). Después de 1 hora a una temperatura próxima a 20ºC, se añade a la mezcla diclorometano (20 ml) y agua saturada en hidrogenocarbonato de sodio (10 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 9:1) da el compuesto esperado en forma de base. La sal del hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una disolución de ácido clorhídrico 1N en éter. El precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto dihidrocloruro esperado (83 mg, 65% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 581,8; m/z = 582,3 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,67 (m, 6H), 0,95 (m, 6H), 0,99 (s, 9H), 1,82 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 4,58 (t, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,22 (AB, 1H), 7,41 (AB, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,72 (m, 2H), 11,42 (m, 1H), 13,02 (m, 1H).
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Preparación según el esquema de reacción C'
Los compuestos (14) para los que s = 3 se pueden preparar también según el siguiente esquema C':
38
Tal como se ha descrito en el esquema C', el derivado (15) preparado según el esquema de reacción A se puede tratar bien con un ácido orgánico tal como el tosilato de piridinio o el ácido paratoluenosulfónico en un disolvente aprótico tal como la acetona en presencia de agua, a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 12 horas, bien con un ácido inorgánico tal como el cloruro de hidrógeno acuoso en un disolvente aprótico tal como el tetrahidrofurano a una temperatura de 0-20ºC durante 6 a 18 horas para llevar al compuesto (16). El aldehído (16) se puede tratar a continuación con una amina en un disolvente prótico o aprótico tal como el diclorometano, tetrahidrofurano o metanol durante 1 a 18 horas a una temperatura de 20ºC. La imina resultante se reduce después in situ con un agente reductor, preferentemente el triacetoxiborohidruro de sodio o el cianoborohidruro de sodio, en presencia o no de un ácido tal como el ácido acético, a una temperatura de 20-50ºC durante 0,2 a 6 horas, para llevar al compuesto (17). La imina secundaria (17) puede sufrir opcionalmente una segunda aminación reductora en las mismas condiciones de operación que las descritas anteriormente para llevar a la amina terciaria (17').
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Ejemplo C1'
Dihidrocloruro de 2-[(4-acetilfenil)amino]-1-{3-[ciclohexilmetil amino]propil}-N,N-bis(metilbutil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida
39
Etapa 1
3-{[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]amino}-N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitrobenzamida
Una mezcla de 3-fluoro-N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitrobenzamida preparada según el ejemplo A1 (1,86 g, 1 eq), 2-(2-aminoetil)-1,3-dioxolano (0,8 g, 1,2 eq) y carbonato de potasio (1,58 g, 2 eq) en acetonitrilo (150 ml) se calienta a reflujo durante 3 horas y luego se concentra a presión reducida a 40ºC. El residuo se recoge con diclorometano (150 ml) y agua (60 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 8:2 a 7:3) da el compuesto esperado en forma de aceite amarillo anaranjado (2,4 g; 98% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 421,5; m/z = 422,2 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (d, 6H), 0,92 (d, 6H), 1,31-1,50 (m, 5H), 1,61 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,37-3,48 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,94 (t, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,39 (t, 1H).
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Etapa 2
4-amino-3-{[2-(1,3-dioxalan-2-il)etil]amino-N,N-bis(3-metilbutil) benzamida
En una autoclave se añaden el 3-{[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]amino}-N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitrobenzamida (2,4 g) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/metanol 2:1 (100 ml), y el paladio sobre carbón 10% (240 mg). Después de 4 horas de agitación en atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, el catalizador se elimina por filtración sobre celita y el filtrado se concentra a presión reducida a 40ºC para dar el compuesto esperado en forma de un aceite (2,02 g; 89% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 391,5; m/z = 392,2 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (m, 12H), 1,40 (m, 6H), 1,90 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,77 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,93 (t, 1H), 6,36-6,52 (m, 1H).
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Etapa 3
2-[(4-acetilfenil)amino]-1-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-N,N-bis(3-metilbutil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida
A una disolución de 4-amino-3-{[2-(1,3-dioxalan-2-il)etil]amino-N,N-bis(3-metilbutil)benzamida (2 g, 1 eq) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añaden sucesivamente 4-acetilfenil isotiocianato (1,1 g, 1,2 eq) y di-isopropilcarbodi-imida (1,95 g, 3 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas y luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida a 40ºC. Al residuo obtenido se le añade agua (100 ml) y diclorometano (200 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 4:6) da el compuesto esperado en forma de espuma blanca (1,8 g, 66% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 534,7; m/z = 535,3 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (m, 12H), 1,44 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,30 (t, 4H), 3,72 (t, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 4,83 (t, 1H), 7,05 (AB, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (AB, 1H), 7,96 (s, 4H), 9,37 (s, 1H).
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Etapa 4
2-[(4-acetilfenil)amino]-N,N-bis(3-metilbutil)-1-1(3-oxopropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida
Una disolución de 2-[(4-acetilfenil)amino]-1-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-N,N-bis(3-metilbutil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida (900 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano (30 ml) y ácido clorhídrico acuoso (3N, 40 ml) se agita 18 horas a una temperatura próxima a 20ºC y luego se concentra a presión reducida a 40ºC. A la fase acuosa restante se le añade diclorometano (100 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC para dar el compuesto esperado en forma de espuma parda (820 mg, 99% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 490,6; m/z = 491,3 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,68-0,99 (m, 12H), 1,35 (m, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,10-3,49 (m, 4H), 3,72 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 7,27 (AB, 1H), 7,39 (AB, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,82 (AB, 1H), 8,15 (AB, 1H).
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Etapa 5
Dihidrocloruro de 2-[(4-acetilfenil)amino]-1-{3-[(ciclohexilmetil) amino]propil}-N,N-bis(3-metilbutil)-1H-beni- cimidazol-6-carboxamida
Una disolución de 2-[(4-acetilfenil)amino]-N,N- bis(3-metilbutil)1-1(3-oxopropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida (100 mg, 1 eq) y aminometilciclohexano (46 mg, 2 eq) se agita 4 horas a una temperatura próxima a 20ºC. La mezcla se diluye con metanol (1 ml) y luego se le adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (86 mg, 2 eq) y algunas gotas de ácido acético hasta pH 5. Después de 1 hora a una temperatura próxima a 20ºC, se añade a la mezcla diclorometano (20 ml) y agua saturada en dihidrogenocarbonato de sodio (10 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 9:1) da el compuesto esperado en forma de base. La sal del hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una disolución de ácido clorhídrico 1 N en éter. El precipitado obtenido se filtra y seca para dar el compuesto dihidrocloruro esperado (83 mg, 62% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 587,8; m/z = 588,3 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,68-0,99 (m, 14H), 1,19 (m, 3H), 1,29-1,82 (m, 12H), 2,59 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,64 (t, 2H), 7,24 (AB, 1H), 7,47 (AB, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,89 (m, 2H), 11, 42 (m, 1H).
Según el esquema de reacción C o C' y de forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis del dihidrocloruro de N,N-di-isobutil-1-[3-(neopentilamino)propil]-2-[(3,4,5-triemtoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-6-carboxamida o del dihidrocloruro de 2[(4-acetilfenil)amino]-1-{3-[(ciclohexilmetil)amino]propil}-N,N-bis(3-metilbutil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida, se han preparado los siguientes compuestos:
40
en los que R_{3} representa uno de los siguientes radicales:
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41
y R_{4} representa uno de los siguientes radicales:
42
D. Preparación según el esquema de reacción D 
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43 
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Tal como se ha descrito en el esquema D, el derivado (18) preparado según el esquema de reacción A, se puede saponificar en presencia de una base inorgánica tal como el hidróxido de litio dihidrato, en una mezcla de disolventes polares tales como el agua y el tetrahidrofurano, a una temperatura de 20-70ºC durante 3 a 17 horas. El ácido carboxílico resultante (19) se puede acoplar con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente de acoplamiento tal como la di-isopropilcarbodi-imida (DIC), diciclohexilcarbodi-imida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) o carbonildi-imidazol (CDI), con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), en un disolvente orgánico inerte tal como el cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas para llevar al compuesto (20).
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Ejemplo D1
Dihidrocloruro de 1-(3-aminopropil)-2-({4-[(metilamino) carbonil]fenil}amino)-N,N-bis(3-metilbutil)-1H-bencimi- dazol-6-carboxamida
44
Etapa 1
Ácido 4-[(6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-1-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-1H-benicimidazol-2-il)amino]benzoico
Al 4-[(6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-1-{3-[(terc-butoxicarbonil) amino]propil}-1H-benicimidazol-2-il)
amino]benzoato de metilo preparado según el esquema de reacción A, ejemplo A1, (405 mg, 1 eq) en una mezcla de tetrahidrofurano (4 ml) y agua (3 ml) se le añade hidróxido de litio (141 mg, 5 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas y luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida a 40ºC. Al residuo se le añade diclorometano (50 ml) y agua (20 ml). La mezcla se acidifica con ácido acético hasta pH 5. Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. El sólido obtenido se recoge en éter etílico para dar el compuesto esperado (309 mg, 79% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 593,8; m/z = 594,3 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,77 (m, 12H), 1,22-1,55 (m, 6H), 1,36 (s, 9H), 1,83 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 4,28 (m, 2H), 6,95-7,90 (m, 8H), 9,24 (s, 1H).
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Etapa 2
Dihidrocloruro de 1-(3-aminopropil)-2-({4-[(metilamino)carbonil]fenil}amino)-N,N-bis(3-metilbutil)-1H-benci- midazol-6-carboxamida
Al ácido 4-[(6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-1-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-1H-benicimidazol-2-il)amino]benzoico (50 mg, 1 eq) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) se le añaden sucesivamente una disolución de hidrocloruro de 1-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodi-imida (EDC) (18 mg, 1 eq), en cloroformo (1 ml) y una disolución de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (13 mg, 1,1 eq) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se agita 1 hora a una temperatura próxima a 20ºC y luego se añade metilamina (2M en THF; 0,86 ml, 2 eq). Después de 17 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla se diluye con diclorometano (3 ml) y se añade resina aminometilpoliestireno (2 eq), resina TBD-metil poliestireno (2 eq) y resina metil isotiocianato-poliestireno (4 eq). Después de 6 horas de agitación a aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida a 40ºC. El residuo obtenido se disuelve en diclorometano (3 ml) y se lava con una disolución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se disuelve en acetato de etilo (0,5 ml) y se le añade una disolución de ácido clorhídrico (4N en dioxano, 2 ml). Después de 1 hora de agitación a una temperatura próxima a 20ºC el precipitado obtenido se filtra y seca para dar el compuesto esperado (29 mg; 60% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 506,7; m/z = 507,2 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (m, 12H), 1,46 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 2,77 (d, 3H), 2,89 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 4,45 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,84 (m, 5H), 7,97 (m, 2H), 8,28 (m, 2H), 9,49 (m, 1H).
Según el esquema de reacción D y de forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis del dihidrocloruro de 1-(3-aminopropil)-2-({4-[metilamino)carbonil]fenil}amino)-N,N-bis(3-metilbutil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida, se preparan los siguientes compuestos.
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45 
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en los que R_{3} representa uno de los siguientes radicales
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46
E. Preparación según el esquema de reacción E
47
Tal como se ha descrito en el esquema E, el derivado (21) preparado según el esquema de reacción A, se puede reducir mediante tratamiento con cloruro de estaño dihidrato, en un disolvente inerte tal como el acetato de etilo o la dimetilformamida, a una temperatura de 60-80ºC durante 3 a 15 horas, o mediante hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbón 10% en un disolvente inerte tal como el metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes a una temperatura de 18-25ºC, durante 2 a 8 horas, para llevar a la anilina (22). El compuesto 23 se puede tratar con un isocianato en un disolvente aprótico tal como el diclorometano o el tetrahidrofurano a una temperatura de 20-60ºC durante 2 a 24 horas o alternativamente con carbonildi-imidazol (CDI) en un disolvente aprótico tal como el diclorometano o el tetrahidrofurano a una temperatura de 0-60ºC durante 6 a 24 horas, seguido de una amina primaria a una temperatura de 20-60ºC durante 2 a 24 horas, para llevar a la urea (23).
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Ejemplo E1
1-(3-aminopropil)-2-[(4-{[(metilamino)carbonil]amino}fenil)amino]-N,N-bis(3-metilbutil)-1H-bencimidazol-6-car- boxamida
48
Etapa 1
3-{6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-2-[(4-nitrofenil)amino]-1H-bencimidazol-1-il}propilcarbamato de terc-butilo
A una disolución de 3-[(2-amino-5-{[bis(3-metilbutil) amino]carbonil}fenil)amino]propilcarbamato de terc-butilo preparada según el ejemplo A1 (500 mg, 1 eq) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añaden sucesivamente el isotiocianato de 4-nitrofenilo (305 mg, 1,5 eq) y la resina N-metilciclohexilcarbodi-imida-N-metil-poliestireno (adquirida de Novabiochem; carga 1,9 mmol/g; 1,75 g, 3 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas y luego se enfría a temperatura ambiente y se filtra sobre frita. El filtrado se concentra a presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 7:3 a 2:8) da el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (584 mg; 88% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 594,7; m/z = 595,3 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,64-0,95 (m, 12H), 1,36 (s, 9H), 1,31-1,65 (m, 6H), 1,82 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,15-3,39 (m, 4H), 4,32 (t, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,11 (AB, 2H), 8,26 (AB, 2H), 9,71 (s, 1H).
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Etapa 2
3-(2-[(4-aminofenil)amino]-6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-1H-bencimidazol-1-il)propilcarbamato de terc-butilo
En una autoclave se añaden el 3-{6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-2-[(4-nitrofenil)amino]-1H-bencimidazol-1-il}propilcarbamato de terc-butilo (580 mg) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/metanol 3:1 (40 ml), y paladio sobre carbón 10% (58 mg). Después de 15 horas de agitación en atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, se elimina el catalizador por filtración sobre celita y el filtrado se concentra a presión reducida a 40ºC para dar el compuesto esperado en forma de una espuma (480 mg; 87% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 564,7; m/z = 565,3 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (m, 12H), 1,37 (s, 9H), 1,31-1,58 (m, 6H), 1,79 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,15-3,39 (m, 4H), 4,15 (t, 2H), 4,80 (m, 2H), 6,56 (m, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,21 (AB, 2H), 7,40 (AB, 2H), 8,45 (s, 1H).
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Etapa 3
Dihidrocloruro de 3-{6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-2-[(4-{[(metilamino)carbonil]amino}fenil)amino]-1H-bencimidazol-1-il} propilcarbamato de terc-butilo
A una disolución de 3-(2-[(4-aminofenil)amino]-6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-1H-bencimidazol-1-il)propilcarbamato de terc-butilo (50 mg, 1 eq) en diclorometano (2 ml) se le añade una disolución de carbonildi-imidazol (CDI) (29 mg, 2 eq) en diclorometano (2 ml). La mezcla se agita 18 horas a una temperatura próxima a 20ºC y luego se añade metilamina (2M en THF, 0,440 ml, 10 eq). La mezcla se agita 4 horas a una temperatura próxima a 20ºC y luego se concentra a presión reducida a 40ºC. El residuo se recoge con diclorometano (7 ml) y una disolución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio (3 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1:1 a 1:9) da un compuesto en forma de espuma que se disuelve en acetato de etilo (0,5 ml). Se añade a la mezcla una disolución de ácido clorhídrico (2N en éter dietílico, 2 ml) y se agita 1 hora a una temperatura próxima a 20ºC y luego se filtra el precipitado obtenido y se seca para dar el compuesto esperado (28 mg; 55% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 521,7; m/z = 522,3 (MH+).
Según el esquema de reacción E y de forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis del dihidrocloruro de 3-{6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-2-[(4-{[(metilamino)carbonil]amino}fenil)amino]-1H-bencimidazol-1-il}
propilcarbamato de terc-butilo, se han preparado los siguientes compuestos:
49
en los que R_{3} representa uno de los siguientes radicales:
50
y R_{4} representa uno de los siguientes radicales:
51
F. Preparación según el esquema de reacción F
Los compuestos de fórmula (I) según la invención en la que A representa -CH_{2}-, se pueden preparar según los siguientes esquemas F y F':
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52 
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Tal como se ha descrito en el esquema F, el derivado (4) preparado según el esquema de reacción A, se puede reducir a un compuesto (24) mediante borano o hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico tal como el tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura de 0 a 70ºC, durante 18 a 24 horas. La dianilina (24) se puede tratar a continuación con isotiocianato en presencia de un agente de acoplamiento soportado sobre una resina o no tal como di-isopropilcarbodi-imida o diciclohexilcarbodi-imida o la resina N-metilciclohexilcarbodi-imida N-metil poliestireno en un disolvente inerte tal como el tetrahidrofurano, cloruro de metileno, o cloroformo a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 72 horas para llevar al derivado (25).
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Preparación según el esquema de reacción F'
Los compuestos (25) también se pueden preparar según el siguiente esquema F':
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53 
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Como se ha descrito en el esquema F', la amida (6) preparada según los esquemas de reacción A o B, se puede reducir a la amina correspondiente (25) mediante borano o hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico tal como el tetrahidrofurano en éter dietílico a una temperatura de 0 a 70ºC, durante 1 a 6 horas.
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Ejemplo F'1
Hidrocloruro de 6-{[bis(3-metilbutil)amino]metil}-1-[3-(dimetilamino)propil]-N-(4-metoxifenil)-1H-bencimidazol-2-amina 
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54 
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A una disolución enfriada a 0ºC de 1-[3-(dimetilamino)propil]-2-[(4-metoxifenil)amino]-N,N-bis(3-metil-butil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida preparada según el esquema de reacción A (80 mg, 1 eq) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml), se le añade gota a gota una disolución de hidruro de litio y aluminio (0,785 ml; 1M en THF). La mezcla se lleva a una temperatura de 20ºC y luego se calienta a 60ºC durante 3 horas. Después de enfriar a 0ºC, se hidroliza el medio de reacción. Después de adición de acetato de etilo, decantación y extracciones, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 9:1) da el compuesto esperado en forma de base. La sal de hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una disolución de ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (61 mg; 55% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 493,7; m/z = 494,4 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,83 (m, 12H), 1,50-1,72 (m, 6H), 2,29 (m, 2H), 2,78 (m, 6H), 2,99 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,41 (m, 4H), 6,90-8,50 (m, 7H), 10,5 (m, 1H), 10,85 (m, 1H), 12,9 (m, 1H).
Los compuestos siguientes se han preparado según los esquemas de reacción F o F':
55
en los que R_{1}R_{2}N representa uno de los siguientes radicales:
56
en los que R_{3} representa uno de los siguientes radicales:
57
y R_{4} representa uno de los siguientes radicales:
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58 
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G. Preparación según el esquema de reacción G
Los compuestos de fórmula (I) según la invención en la que A representa -C(O)-C(R_{a})(R_{b})-, se pueden preparar según el siguiente esquema G:
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59 
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Tal como se ha descrito en el esquema G, el derivado (26) se puede alquilizar en presencia de una base fuerte tal como el tercbutilato de potasio, con un derivado \alpha-cloroéster, en un disolvente aprótico polar tal como la dimetilformamida a una temperatura de 0-20ºC durante 0,5-2 horas, para llevar al compuesto (27). El derivado (27) se puede alquilizar opcionalmente en presencia de una base fuerte tal como el hidruro de sodio y un agente alquilante tal como un yoduro de alquilo en un disolvente aprótico tal como la dimetilformamida a una temperatura de 0-20ºC durante 1-4 horas, para llevar al compuesto (28). El éster (28) se puede saponificar en presencia de una base inorgánica tal como el hidróxido de litio o potasio en una mezcla de disolventes polares tales como el agua y el metanol, a una temperatura de 20-80ºC durante 1-6 horas. El ácido carboxílico resultante (29) se puede acoplar con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente acoplante tal como el di-isopropilcarbodi-imida (DIC), diciclohexilcarbodi-imida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) o carbonildi-imidazol (CDI), con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en un disolvente orgánico inerte tal como el cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas. Alternativamente el ácido (29) se puede tratar con cloruro de tionilo o con oxalato en un disolvente aprótico tal como el diclorometano o tolueno, a una temperatura de 40-60ºC durante 2-16 horas y luego el cloruro de ácido así obtenido puede reaccionar con una amina primaria o secundaria, en presencia de una base terciaria tal como la trietilamina, la di-isopropiletilamina en un disolvente aprótico tal como el diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura de 0-20ºC durante 0,5-4 horas para llevar a la amida (30). El tratamiento del derivado fluorado o clorado (30) con una amina primaria en presencia de una base inorgánica tal como el carbonato de cesio o de potasio en un disolvente orgánico inerte tal como la dimetilformamida o el acetonitrilo, a una temperatura de 20-100ºC durante 2 a 48 horas conduce al derivado (31). La función nitro del compuesto (31) se reduce por tratamiento con cloruro de estaño dihidrato en un disolvente inerte tal como el acetato de etilo o la dimetilformamida, a una temperatura de 60-80ºC durante 3 a 15 horas, o por hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbón 10% en un disolvente inerte tal como el metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura de 18-25ºC, durante 2 a 8 horas para llevar a la dianilina (32). El derivado (32) se trata a continuación con isotiocianato en presencia de un agente de acoplamiento soportado con una resina o no tal como el di-isopropilcarbodi-imida o diciclohexilcarbodi-imida o la resina N-metilciclohexilcarbodi-imida N-metil poliestireno en un disolvente inerte tal como el tetrahidrofurano, cloruro de metileno, o cloroformo a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 72 horas para llevar al derivado (33). Alternativamente, el derivado (32) se puede tratar con isotiocianato en un disolvente inerte tal como el tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o etanol a una temperatura de 20-80ºC durante 1-16 horas y luego la tiourea resultante se puede tratar con yoduro de metilo u óxido de mercurio (II) amarillo en presencia de una cantidad catalítica de azufre en un disolvente polar tal como el metanol o etanol durante 2 a 24 horas a una temperatura de 20-80ºC para llevar a (33). El compuesto (6) se puede aislar bien por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, bien por adición a la mezcla de reacción de un reactivo nucleófilo soportado sobre un polímero como por ejemplo una resina aminometilpoliestireno y/o un reactivo electrófilo soportado sobre un polímero como por ejemplo la resina metilisotiocianato-poliestireno, seguida de una filtración y evaporación del filtrado.
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Ejemplo G1
Dihidrocloruro de 2-{2-[(4-acetilfenil)amino]-1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-bencimidazol-6-il}-N,N-di-isobutil-2- metilpropanamida 
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60 
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Etapa 1
2-(3-cloro-4-nitrofenil)propanoato de etilo
A una disolución de DMF (80 ml) enfriada a 0ºC, se le añade terc-butilato de potasio (11,22 g, 2 eq). Una disolución de 1-cloro-nitrobenceno (7,87 g, 1 eq) y 2-cloropropanoato de etilo (7 ml, 1,1 eq) se añade gota a gota en 45 minutos a la mezcla manteniendo la temperatura de reacción inferior a 5ºC. Al final de la adición, se mantiene la agitación 2 horas a 0ºC y luego la mezcla se hidroliza a esta temperatura mediante una disolución de ácido clorhídrico 1N y se añade acetato de etilo. Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/diclorometano 8:2 a 6:4) da el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (8,28 g; 64% de rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,14 (t, 3H), 1,42 (d, 3H), 3,99 (q, 1H), 4,08 (m, 2H), 7,52 (AB, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,05 (AB, 1H).
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Etapa 2
2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de etilo
A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 2,4 g, 1,1 eq) en DMF (15 ml), enfriada a 0ºC, se le añade gota a gota una disolución de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)propanoato de etilo (14,1 g). Después de 1 hora de agitación a esta temperatura, se añade a esta mezcla una disolución de yoduro de metilo (3,72 ml, 1,1 eq) en DMF (40 ml) gota a gota. La agitación se continúa 3 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se enfría a 0ºC y luego se añade acetato de etilo, agua saturada en hidrogenocarbonato de sodio gota a gota, y luego agua. Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida para dar el compuesto esperado en forma de un aceite que cristaliza. Los cristales se lavan con heptano y se secan (13,8 g; 94% de rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,12 (t, 3H), 1,54 (s, 6H), 4,09 (q, 1H), 7,50 (AB, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,04 (AB, 1H).
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Etapa 3
Ácido 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metilpropanoico
A una disolución de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de etilo (1 g) en metanol (20 ml) se le añade a una temperatura próxima a 20ºC una disolución de potasio 2N (18 ml). La mezcla se calienta a continuación a 80ºC durante 1,5 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. El metanol se evapora por concentración de la mezcla a presión reducida. La fase acuosa restante se lava con diclorometano y luego se enfría a 0ºC y se acidifica con ácido acético. Después de adición de diclorometano, decantación y extracciones, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida para dar el compuesto esperado en forma de un aceite que cristaliza (852 mg; 95% de rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,52 (s, 6H), 7,53 (AB, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,04 (AB, 1H), 12,72 (s, 1H).
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Etapa 4
2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-di-isobutil-2-metilpropanamida
A una disolución de ácido 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metilpropanoico (500 mg) en diclorometano (1 ml) se le añade cloruro de tionilo (0,54 ml, 4 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 16 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a presión reducida a 40ºC (coevaporación con tolueno). A una disolución de cloruro de ácido así obtenida en diclorometano (1 ml), enfriada a 0ºC, se le añaden sucesivamente di-isopropiletilamina (0,42 ml, 1,2 eq) y di-isobutilamina (0,36 ml, 1 eq). Al final de la adición se continúa la agitación 3 horas a temperatura ambiente y luego se concentra la mezcla a presión reducida a 40ºC. El residuo se disuelve en éter etílico y la fase orgánica se lava sucesivamente con sosa 1N, una disolución saturada en hidrogenocarbonato de sodio, y salmuera y luego se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a presión reducida a 40ºC. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 8:2 a 7:3) da el compuesto esperado en forma de un aceite que cristaliza (0,585 g; 82% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 354,9; m/z = 355,2 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,58 (d, 6H), 0,90 (d, 6H), 1,58 (m, 6H), 1,74 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,65 (d, 2H), 3,27 (d, 2H), 7,30 (AB, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,91 (AB, 1H).
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Etapa 5
2-(3-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4-nitrofenil)-N,N-di-isobutil-2-metilpropanamida
Una mezcla de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-di-isobutil-2-metilpropanamida (78 mg, 1 eq), 3-dimetilaminopropilamina (45 mg, 2 eq) y carbonato de potasio (62 mg, 2 eq) en DMF (2 ml) se calienta a reflujo durante 3 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. El residuo se recoge con acetato de etilo (20 ml) y agua (8 ml). Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran a presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 8:2) da el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (44 mg; 48% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 420,6; m/z = 421,3 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,60 (d, 6H), 0,90 (d, 6H), 1,57 (m, 6H), 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,45 (t, 1H), 2,75 (d, 2H), 3,26 (d, 2H), 3,34 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,49 (m, 1H).
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Etapa 6
2-(4-amino-3-{[3-(dimetilamino)propil]amino}fenil)-N,N-di-isobutil-2-metilpropanamida
En una autoclave se añaden la 2-(3-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4-nitrofenil)-N,N-di-isobutil-2-metilpropanamida (44 mg) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/etanol 2:1 (3 ml) y paladio sobre carbón 10% (5 mg). Después de 4 horas de agitación en atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, se elimina el catalizador por filtración sobre celita y el filtrado se concentra a presión reducida a 40ºC para dar el compuesto esperado en forma de un aceite (39 mg; 95% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 390,6; m/z = 391,3 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,49 (m, 6H), 0,81 (m, 6H), 1,36 (s, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,39 (t, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,11 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 3,30 (AB, 1H), 6,48 (AB, 1H).
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Etapa 7
Dihidrocloruro de 2-{2-[4-acetilfenil)amino]-1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-bencimidazol-6-il}-N,N-di-isobutil-2-metilpropanamida
A una disolución de 2-(4-amino-3-{[3-(dimetilamino)propil]amino}fenil)-N,N-di-isobutil-2-metilpropanamida (39 mg, 1 eq) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añaden sucesivamente isotiocianato de 4-acetilfenilo (14 mg, 1,2 eq) y resina N-metilciclohexilcarbodi-imida-N-metil-poliestireno (adquirida de Novabiochem; carga 1,9 mmol/g; 210 mg, 4 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 17 horas y luego se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 9:1) da el compuesto esperado en forma de base (409 mg; 60%). La sal del hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una disolución de ácido clorhídrico 1N en éter. El precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto dihidrocloruro esperado (51 mg, 85% de rendimiento).
SM/CL: MM calculada = 533,7; m/z = 534,4 (MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,40 (m, 6H), 0,82 (m, 6H), 1,53 (s, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,75 (m, 8H), 3,15 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,10 (AB, 1H), 7,41 (AB, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 10,79 (m, 1H), 11,4 (m, 1H).
Según el esquema de reacción G, se han preparado los siguientes compuestos:
61
en los que R_{1}R_{2}N representa uno de los siguientes radicales:
62
R_{3} representa uno de los siguientes radicales:
63
y R_{4} representa uno de los siguientes radicales:
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64 
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La invención tiene también como objetivo un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque se trata el compuesto de fórmula general:
65
en la que A, X, R_{1}, R_{2}, R_{4} tienen el significado indicado anteriormente, con un isotiocianato de fórmula general R_{3}N=C=S en el que R_{3} tiene el significado indicado anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento ú óxido de mercurio (II) amarillo en presencia de azufre, durante una duración de 3 a 48 horas, en un disolvente prótico o aprótico, a una temperatura de 50 a 80ºC.
El agente de acoplamiento puede estar soportado tal como la resina N-metilciclohexilcarbodi-imida N-metil poliestireno o no soportada tal como la di-isopropilcarbodi-imida, dietilcarbodi-imida o diciclohexilcarbodi-imida. Se puede utilizar un disolvente prótico tal como el metanol o el etanol o aprótico tal como el tetrahidrofurano o acetonitrilo.
Los compuestos 1 de la presente invención poseen interesantes propiedades farmacológicas. Así es que se ha descubierto que los compuestos 1 de la presente invención poseen una buena afinidad por ciertos subtipos de receptores de las melanocortinas, en particular receptores MC4.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en diferentes aplicaciones terapéuticas. Se pueden utilizar ventajosamente para tratar estados patológicos o enfermedades en las que están implicados uno o varios receptores de las melanocortinas tales como los estados inflamatorios, trastornos ponderales (obesidad, caquexia, anorexia), trastornos de la actividad sexual (alteraciones de la erección), dolor, y también trastornos mentales (ansiedad, depresión), toxicomanías y enfermedades de la piel (acné, dermatosis, melanomas). Se encontrará más adelante, en la parte experimental, una ilustración de las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención.
La presente invención tiene también como objetivo composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un producto de fórmula I, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende principalmente sales de adición de ácidos inorgánicos tales como el hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o de ácidos orgánicos tales como el acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y estearato. También entran en el campo de la presente invención, cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales como el hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede remitir a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
La presente solicitud también tiene como objetivo la utilización de los compuestos según la presente invención, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos ponderales tales como la obesidad, la caquexia y más particularmente la caquexia de las patologías cancerosas, caquexia del sida, caquexia de las personas mayores, caquexia cardiaca, caquexia renal, caquexia de la artritis reumatoide, y la anorexia, el tratamiento del dolor y más particularmente el dolor neuropático, trastornos mentales tales como la ansiedad y la depresión, trastornos de la actividad sexual tales como la alteración de la erección.
La composición farmacéutica puede estar en forma de un sólido, por ejemplo, polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, celulosa de metilo, celulosa carboximetilo de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
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La presente invención también tiene como objetivo la utilización de un compuesto de fórmula general (I')
66
en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en las que:
A' representa -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)-C(R_{a})(R_{b})-;
X' representa -CH-;
R_{a} y R_{b} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
R'_{1} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; alquenilo (C_{2}-C_{6}); o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
R'_{2} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; alquenilo (C_{2}-C_{6}); o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
cada X_{1} representa independientemente alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
estando los radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n'}-V_{1}-Y_{1}, halo, nitro, ciano y arilo;
V_{1} representa -O-, -S- o un enlace covalente;
Y_{1} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
n representa un número entero de 0 a 6 y n' un número entero de 0 a 2 (entendiéndose que cuando n es igual a 0, entonces X_{1} no representa al radical alcoxi)
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, heteroalquilo y -C(O)NV_{1}'Y_{1}', representando V_{1}' e Y_{1}' el átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6}); o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un radical de fórmula:
67
R'_{3} representa -Z_{3}, C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} o -C(O)-Z'_{3}
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3}, representa Z_{3a}, Z_{3b}, Z_{3c}, Z_{3d} o Z_{3e};
Z_{3a} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3b} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})tio; alquil (C_{1}-C_{6})amino o di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino;
Z_{3c} representa un radical arilo o heteroarilo;
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-carbonilo, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o heterocicloalquilo;
estando los radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-carbonilo, di(alquil (C_{1}-C_{6}))-amino-carbonilo y oxi,
estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, ciano, nitro, azido, oxi, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})amino-carbonil-alquenilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NR_{31}R_{32}, heterocicloalquilo, heteroarilo o -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
R_{31} y R_{32} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo;
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -SO_{2}-, -SO_{2}-NR'_{3}-SO_{2}-, -NR'_{3}-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}-, NH-C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alcilo(C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}); o un radical aril-alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos ente: halo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6});
Z_{3e} representa un radical de fórmula
68
Z'_{3} representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH_{2})_{P''} -V'_{3}-Y'_{3};
V'_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'_{3}, -NH-C(O)-NR'_{3} o un enlace covalente;
Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
p representa un número entero de 1 a 4; p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4;
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4};
R'_{4} representa un radical guanidino; un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4};
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'} -Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})tio e hidroxi; alquenilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; ciclohexeno; heteroarilo y arilo;
estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos de fórmula -(CH_{2})_{S''} -V_{4}-Y_{4}, hidroxi, halo, nitro y ciano;
V_{4} representa un representa -O-, -S-, -NH-C(O)-, NV'_{4} o un enlace covalente;
Y_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
V_{4}' representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6});
s'' representa un número entero de 0 a 4;
o bien Z_{4} representa un radical de fórmula
69
s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último;
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos ponderales, trastornos mentales, dolor, o trastornos de la actividad sexual.
La presente invención tiene más particularmente como objetivo la utilización de un compuesto de fórmula general (I') tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo (C_{1}-C_{8});
R_{3} representa Z_{3c} y Z_{3c} representa un radical fenilo o naftilo, cada uno sustituido al menos con ciano;
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4} con R'_{4} que representa el radical pirrolidinilo o piperidinilo; o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4};
W_{4} que representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Z_{4} con Z_{4} que representa el átomo de hidrógeno
s representa un número entero de 2 a 4; s' representa un número entero de 0 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también se pueden presentar en forma líquida, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, lo mismo que sus mezclas, en proporciones variadas, en agua, añadidas a aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. Las composiciones líquidas estériles se pueden utilizar para las inyecciones intramusculares, intraperitoneales o sub-cutáneas y las composiciones estériles también se pueden administrar por vía intravenosa.
Todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente texto tienen el significado conocido por el experto. Por otra parte, todas las patentes (o solicitudes de patente) así como las otras referencias bibliográficas se incorporan por referencia.
Parte experimental
Los compuestos según la invención obtenidos según los procedimientos A, B, C, C', D, E, F, F'y G anteriormente descritos, se recogen en el cuadro más abajo.
Los compuestos se caracterizan por su tiempo de retención (tr) y su pico molecular determinado mediante espectrometría de masas (MH+).
Para la espectrometría de masas, se utiliza un espectrómetro de masas simple de cuadrupolo (Micromass, modelo Platform) equipado con una fuente de electrospray con una resolución de 0,8 Da al 50% de valle. Se efectúa un calibrado mensualmente entre las masas 80 y 1000 Da mediante una mezcla calibrante de yoduro de sodio y yoduro de rubidio en disolución en una mezcla de isopropanol/agua (1/1 vol.)
Para la cromatografía líquida, se utiliza un sistema Waters que incluye un desgasificador en línea, una bomba cuaternaria Waters 600, un inyector de placa Gilson 233 y un detector UV Waters PAD 996.
Las condiciones de elución empleadas son las siguientes:
Eluyente: A agua + 0,04% ácido trifluoroacético; B acetonitrilo
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Caudal: 1 ml/min; inyección: 10 \mul; Columna Uptisphere ODS 3 \mum 75*4,6 mm i.d.
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Estos ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y en ningún caso se deben considerar como un límite al ámbito de la invención.
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Estudio farmacológico
La afinidad de los compuestos de la presente invención por los diferentes subtipos de receptores de las melanocortinas se ha medido según procedimientos análogos a los descritos a continuación para los receptores MC4.
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Estudio de la afinidad de los compuestos por los receptores MC4 de las melanocortinas
La afinidad de los compuestos de la invención por los receptores MC4 se determina por la medida de la inhibición de la unión de la [^{125}I]-[NIe^{4}, D-Phe^{7}]-\alpha-MSH en preparaciones de membranas de células CHO-K1 transfectadas.
Las células CHO-K1 que expresan de forma estable los receptores MC4 humanos se cultivan en un medio RPMI 1640 que contiene 10% de suero fetal de ternera, 2 mM de glutamina, 100 U/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina y 0,5 mg/ml de G418. Las células se recogen con 0,5 mM de EDTA y se centrifugan a 500 g durante 5 minutos a 4ºC. El precipitado se vuelve a poner en suspensión en un medio salino con tampón de fosfato (PBS) y se centrifuga a 500 g durante 5 minutos a 4ºC. El precipitado se vuelve a poner en suspensión en un medio tampón Tris 50 mM a pH 7,4 y se centrifuga a 500 g durante 5 minutos a 4ºC. Las células se lisan por sonicación y se centrifugan a 39.000 g durante 10 minutos a 4ºC. El precipitado se vuelve a poner en suspensión en un medio tampón Tris 50 mM a pH 7,4 y se centrifuga a 50.000 g durante 10 minutos a 4ºC. Las membranas obtenidas en este último precipitado se almacenan a -80ºC.
La medida de la inhibición competitiva de la unión de la [^{125}I]-[NIe^{4}, D-Phe^{7}]-\alpha-MSH a los receptores MC4 se efectúa por duplicado mediante placas de polipropileno de 96 pozos. Las membranas celulares (50 \mug de proteínas/pozo) se incuban con la [^{125}I]-[NIe^{4}, D-Phe^{7}]-\alpha-MSH (0,5 nM) durante 90 minutos a 37ºC en un medio tampón Tris-HCL 50 mM, a pH 7,4, que comprende 0,2% de albúmina bovina de suero (BSA), 5 mM de MgCl_{2}, y 0,1 mg/ml de bacitra-
cina.
La [^{125}I]-[NIe^{4}, D-Phe^{7}]-\alpha-MSH ligada se separa de la [^{125}I]-[NIe^{4}, D-Phe^{7}]-\alpha-MSH libre por filtración a través de placas de filtros de fibra de vidrio GF/C (Unifilter, Packard) pre-impregnado con 0,1% de polietilenimina (P.E.I.), utilizando un Filtermate 196 (Packard). Los filtros se lavan con tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 a 0-4ºC y la radioactividad presente se determina mediante un ordenador (Packard Top Count).
La unión específica se obtiene sustrayendo la unión no específica (determinada en presencia de 0,1 \mum de NIe^{4}, D-Phe^{7}-\alpha-MSH) de la unión total. Los datos se analizan por regresión no lineal asistida por ordenador (MDL) y se determinan los valores de las constantes de inhibición (Ki).
La actividad agonista o antagonista de los receptores MC4 de los compuestos de la presente invención se ha determinado midiendo la producción de AMP cíclico por las células CHO-K1 transfectadas por los receptores MC4.
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Medida de la producción de AMP cíclico intracelular vía los receptores MC4
Las células CHO-K1 que expresan los receptores MC4 de las melanocortinas se cultivan en placas de 384 pozos en medio RPMI 1640 con 10% de suero fetal de ternera y 0,5 mg/ml de G418. Las células se lavan 2 veces con 50 \mul de medio RPMI que comprende 0,2% de BSA y 0,5 mM de 3-isobutil-I-metilxantina (IBMX).
Para medir el efecto agonista de un compuesto, las células se incuban durante 5 minutos a 37ºC en presencia de 0,5 mM de IBMX, y luego la estimulación de la producción de AMP cíclico se obtiene añadiendo el compuesto en concentraciones comprendidas entre 1 pM y 10 \muM por duplicado durante 20 minutos a 37ºC. El efecto antagonista de un compuesto se mide inhibiendo la estimulación de la producción de AMP cíclico inducida por la NIe^{4}, D-Phe^{7}-\alpha-MSH, en concentraciones comprendidas entre 1 pM y 10 \muM en presencia del compuesto que se va a ensayar, en concentraciones comprendidas entre 1 nM y 10 \muM en duplicados durante 20 minutos a 37ºC.
El medio de reacción se elimina y se añaden 80 \mul de tampón de lisis. La tasa de AMP cíclico intracelular se mide mediante un ensayo de competición con AMP cíclico fluorescente (CatchPoint, Molecular Devices).

Claims (42)

1. Compuestos de fórmula general (I)
177
en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que:
A representa -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)-C(R_{a})(R_{b})-;
X representa -CH- o -N-;
R_{a} y R_{b} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{1} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; alquenilo (C_{2}-C_{6}); o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
R_{2} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; alquenilo (C_{2}-C_{6}); o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
cada X_{1} representa independientemente un alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
estando los radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n'} -V_{1}-Y_{1}, halo, nitro, ciano y arilo;
V_{1} representa -O-, -S- o un enlace covalente;
Y_{1} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
n representa un número entero de 0 a 6 y n' un número entero de 0 a 2 (entendiéndose que cuando n es igual a 0, entonces X_{1} no representa el radical alcoxi)
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, heterocicloalquilo y -C(O)NV_{1}'Y_{1}', representando V_{1}' y Y_{1}' independientemente el átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6}); o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un radical de fórmula:
178
R_{3} representa -Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} o -C(O)-Z'_{3}
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3} representa Z_{3a}, Z_{3b}, Z_{3c}, Z_{3d}, o Z_{3e};
Z_{3a} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3b} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})amino o di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino;
Z_{3c} representa un radical arilo o heteroarilo;
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})amino-carbonilo, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino-carbonilo; alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o heterocicloalquilo;
estando los radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})amino-carbonilo, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino-carbonilo y oxi,
estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, ciano, nitro, azido, oxi, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})amino-carbonil-alquenilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-NR_{31}R_{32}, heterocicloalquilo, heteroarilo o -(CH_{2})_{P'}-V_{3}-Y_{3};
R_{31} y R_{32} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo;
V_{3} representa -O-, -S-,-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-SO_{2}-, -NR'_{3}-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}-, NH-C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}); o un radical aril-alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos ente: halo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6});
Z_{3e} representa un radical de fórmula
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Z'_{3} representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH_{2})_{P''}-V'_{3}-Y'_{3};
V'_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'_{3}, -NH-C(O)-NR'_{3} o un enlace covalente;
Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
p representa un número entero de 1 a 4; p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4;
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4};
R'_{4} representa un radical guanidino; un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4};
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'} -Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})tio e hidroxi; alquenilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; ciclohexeno; heteroarilo y arilo;
estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos de fórmula -(CH_{2})_{s'} -V_{4}-Y_{4}, hidroxi, halo, nitro y ciano;
V_{4} representa -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV'_{4} o un enlace covalente;
Y_{4} un representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
V_{4}' representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6});
s'' representa un número entero de 0 a 4;
o bien Z_{4} representa un radical de fórmula
180
s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
y i) cuando R_{3} representa -C(O)-Z'_{3} y R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-NW_{4}W'_{4} y W_{4} y W'_{4} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o el radical alquilo (C_{1}-C_{6}), entonces -(CH_{2})_{s} no representa ni el radical etileno ni el radical -(CH_{2})-CH(alquilo (C_{1}-C_{4}))- y ii)cuando R_{3} representa -Z_{3c} y Z_{3c} representa un radical fenilo o naftilo, entonces el fenilo y el naftilo no están sustituidos con ciano; y entendiéndose que cuando R_{3} representa -Z_{3d} entonces Z_{3d} no representa más que un radical cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o heterocicloalquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque X representa -CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
3. Compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque A representa -CH_{2}-; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
4. Compuestos según la reivindicación 3, caracterizados porque
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo (C_{1}-C_{8});
R_{3} representa -Z_{3c}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3c}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3d} o -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3d};
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4};
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4};
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno;
s representa un número entero de 2 a 4; s' representa un número entero de 0 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
5. Compuestos según la reivindicación 4, caracterizados porque
el heterocicloalquilo que representa R'_{4} es el ciclo piperidina;
R_{Z3} y R'_{Z3} representan el átomo de hidrógeno;
Z_{3c} representa el radical tienilo, furilo o fenilo,
estando el radical fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
Z_{3d} representa el radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo o heterocicloalquilo, y preferentemente el heterocicloalquilo es imidazolidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
6. Compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque A representa -C(O)-C(R_{a})(R_{b})- con R_{a} y R_{b} que representan el radical metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
7. Compuestos según la reivindicación 6, caracterizados porque
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo (C_{1}-C_{8});
R_{3} representa -Z_{3c}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3c}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3d} o -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{P}-Z_{3d};
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4};
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4};
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno; el radical fenilo o un heteroarilo;
s representa un número entero de 2 a 4; s' representa un número entero de 0 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
8. Compuestos según la reivindicación 7, caracterizados porque
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno;
Z_{3c} representa un radical tienilo, opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo; o fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo;
el heterocicloalquilo que representa R'_{4} es la piperidina;
el heteroarilo que representa Z_{4} es la piridina; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
9. Compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque A representa -C(O)-; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
10. Compuestos según la reivindicación 9, caracterizados porque R_{3} representa -C(O)-Z'_{3};
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo (C_{1}-C_{8});
Z'_{3} representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH_{2})_{p''} -V'_{3}-Y'_{3};
V'_{3} representa -O-, -C(O)-O- o un enlace covalente;
Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6});
p'' representa el número entero 0;
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4} y R'_{4} que representa un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4};
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'} -Z_{4} y Z_{4} que representa el átomo de hidrógeno;
s representa un número entero de 2 a 4; s' representa un número entero de 0 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
11. Compuestos según la reivindicación 9, caracterizados porque
R_{1} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con hidroxi; alquenilo (C_{2}-C_{6}), o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
R_{2} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}); o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
cada X_{1} representa independientemente un alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo o heteroarilo,
estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n'} -V_{1}-Y_{1} y halo;
V_{1} representa -O- o un enlace covalente;
Y_{1} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; o arilo;
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, heterocicloalquilo y -C(O)NV_{1}'Y_{1}', representando V_{1}' y Y_{1}' independientemente el átomo de hidrógeno
o un alquilo (C_{1}-C_{6});
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un radical de fórmula:
181
R_{3} representa -Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3}, o -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3};
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4};
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4};
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno; cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o arilo;
s representa un número entero de 0 a 5; s' representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
12. Compuestos según la reivindicación 11, caracterizados porque comprenden al menos una de las siguientes características:
-
el radical cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) que representa X_{1} es el ciclopropilo;
-
el radical arilo que representa X_{1} es el radical fenilo;
-
el radical heteroarilo que representa X_{1} es la piridina;
-
el heterocicloalquilo que forman juntos R_{1} y R_{2} con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se elige entre: pirrolidina, piperidina, azepano, azaciclo-octano, morfolina, piperazina y decahidroisoquinolina;
-
el radical heterocicloalquilo que representa R'_{4}, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}) o bencilo, se elige entre: pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo;
-
el radical heteroarilo que representa R'_{4} es el radical imidazolilo;
-
el cicloalquilo que representa Z_{4} se elige entre: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
-
el arilo que representa Z_{4} es el fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
13. Compuestos según la reivindicación 11, caracterizados porque R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4} con R'_{4} que representa el radical pirrolidinilo o piperidinilo; o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4};
W_{4} que representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Z_{4} con Z_{4} que representa el átomo de hidrógeno;
s representa un número entero de 2 a 4; s' representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
14. Compuestos según una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizados porque R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo (C_{1}-C_{8}); o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
15. Compuestos según una de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizados porque
R_{3} representa -Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3c}, Z_{3d} o Z_{3e};
Z_{3d} representa un radical cicloalquilo (C_{1}-C_{6}) o heterocicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
16. Compuestos según la reivindicación 15, caracterizados porque
Z_{3c} representa un radical heteroarilo elegido entre tienilo, furilo, indolilo, dihidroindolilo, piridilo, benzotienilo y benzofurilo; o un radical arilo elegido entre fenilo, naftilo y fluorenilo;
estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo y alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo;
estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, ciano, nitro, azido, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alquenilo (C_{1}-C_{6}), oxi, -SO_{2}-NR_{31}R_{32}, heterocicloalquilo, heteroarilo o -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
R_{31} y R_{32} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, el ciclo piperidina;
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, NR'_{3}-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}, -NH-C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; un radical fenilo; o un radical bencilo;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
Z_{3d} representa el radical ciclopropilo, ciclohexilo o piperidinilo, pudiendo estar sustituido cada uno con un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
17. Compuestos según la reivindicación 15, caracterizados porque
R_{3} representa -Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3c}, Z_{3d} o Z_{3e};
Z_{3} representa un radical heteroarilo elegido entre tienilo, indolilo y benzotienilo; o un radical arilo elegido entre fenilo y naftilo;
estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales oxi;
estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, heteroarilo o -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}, -NH-C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; un radical fenilo; o un radical bencilo;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
Z_{3d} representa el radical ciclopropilo o piperidinilo, opcionalmente sustituido cada uno con alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
18. Compuestos según la reivindicación 17, caracterizados porque
Z_{3} representa Z_{3c} o Z_{3e};
Z_{3c} representa un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre nitro y -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}); fenilo; o bencilo;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
Z_{3e} representa
182
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
19. Compuestos según una de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizados porque R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3b}, Z_{3c}, Z_{3d}, o Z_{3e}; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
20. Compuestos según la reivindicación 19, caracterizados porque
R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3b} o Z_{3c}
R_{Z3} y R'_{Z3} representan el átomo de hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
21. Compuestos según la reivindicación 20, caracterizados porque
Z_{3b} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6});
Z_{3c} representa un radical heteroarilo elegido entre tienilo, furilo, piridilo, benzotienilo y dihidrobenzofurilo; o un radical arilo elegido entre fenilo y naftilo,
estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo o -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-C(O)- o -C(O)-NR'_{3}-,
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
22. Compuestos según la reivindicación 20, caracterizados porque
R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3b} o Z_{3c};
Z_{3b} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6});
Z_{3c} representa un radical heteroarilo elegido entre tienilo, furilo, y dihidrobenzofurilo; o un radical fenilo,
estando el radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: nitro o -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -C(O)-NR'_{3}-,
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
23. Compuestos según la reivindicación 22, caracterizados porque
Z_{3} representa Z_{3c};
Z_{3c} representa un radical furilo o fenilo;
estando el radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH- o -C(O)-NR'_{3}-,
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; o un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
24. Compuestos según la reivindicación 19, caracterizados porque
R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3d} o Z_{3e};
R_{Z3} y R'_{Z3} representan el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), o heterocicloalquilo;
Z_{3e} representa
\vskip1.000000\baselineskip
183
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
25. Compuestos según la reivindicación 24, caracterizados porque
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, ciclohexilo o tetrahidrofuranilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
26. Compuestos según la reivindicación 24, caracterizados porque Z_{3} representa Z_{3d}, o Z_{3e};
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo;
Z_{3e} representa
\vskip1.000000\baselineskip
184 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
27. Compuestos según la reivindicación 26, caracterizados porque Z_{3} representa Z_{3e}
185
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
28. Compuestos según una de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizados porque R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3b}, Z_{3c}, o Z_{3d}; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
29. Compuestos según la reivindicación 28, caracterizados porque R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3b}; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
30. Compuestos según la reivindicación 29, caracterizados porque
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3b} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})tio o di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
31. Compuestos según la reivindicación 29, caracterizados porque
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3b} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{6})tio; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
32. Compuestos según la reivindicación 28, caracterizados porque R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3c} o Z_{3d}; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
33. Compuestos según la reivindicación 32, caracterizados porque
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3c} representa un radical indolilo o fenilo;
estando el radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -SO_{2}NH-,
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; o un radical alquilo (C_{1}-C_{6})
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con oxi, y preferentemente piperidinilo, morfolinilo, pirrolidina o imidazolidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
34. Compuestos según la reivindicación 32, caracterizados porque
Z_{3} representa Z_{3d};
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, o heterocicloalquilo, y preferentemente pirrolidina o imidazolidina, opcionalmente sustituido con oxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
35. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque se trata el compuesto de fórmula general:
186
en la que A, X, R_{1}, R_{2}, R_{4} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con un isotiocianato de fórmula general R_{3}N=C=S en el que R_{3} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un agente de acoplamiento u óxido de mercurio (II) amarillo en presencia de azufre, por una duración de 3 a 48 horas, en un disolvente prótico o aprótico, a una temperatura de 50 a 80ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
36. Composición farmacéutica que contiene, como principios activos, al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 34, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
37. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 34, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos ponderales, trastornos mentales, dolor, o trastornos de la actividad sexual.
38. Utilización según la reivindicación 37, para el tratamiento de los trastornos ponderales tales como la anorexia y la caquexia y más particularmente la caquexia de las patologías cancerosas, caquexia del sida, caquexia de las personas mayores, caquexia cardiaca, caquexia renal y caquexia de la atritis reumatoide.
39. Utilización según la reivindicación 37, para el tratamiento del dolor y más particularmente el dolor neuropático.
40. Utilización según la reivindicación 37, para el tratamiento de los trastornos mentales tales como la ansiedad y la depresión.
41. Utilización de un compuesto de fórmula general (I')
\vskip1.000000\baselineskip
187 
\vskip1.000000\baselineskip
en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que:
A' representa -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)-C(R_{a})(R_{b})-;
X' representa -CH-;
R_{a} y R_{b} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
R'_{1} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; alquenilo (C_{2}-C_{6}); o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
R'_{2} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; alquenilo (C_{2}-C_{6}); o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
cada X_{1} representa independientemente alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
estando los radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n'}-V_{1}-Y_{1}, halo, nitro, ciano y arilo;
V_{1} representa -O-, -S- o un enlace covalente;
Y_{1} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
n representa un número entero de 0 a 6 y n' un número entero de 0 a 2 (entendiéndose que cuando n es igual a 0, entonces X_{1} no representa el radical alcoxi)
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, heterocicloalquilo y -C(O)NV_{1}'Y_{1}', representando V_{1}' e Y_{1}', independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6}); o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un radical de fórmula:
188
R'_{3} representa -Z_{3}, C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} o -C(O)-Z'_{3}
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3}, representa Z_{3a}, Z_{3b}, Z_{3c}, Z_{3d} o Z_{3e};
Z_{3a} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
Z_{3b} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})tio; alquil (C_{1}-C_{6})amino o di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino;
Z_{3c} representa un radical arilo o heteroarilo;
Z_{3d} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-carbonilo, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o heterocicloalquilo;
estando los radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-carbonilo, di(alquil (C_{1}-C_{6}))-amino-carbonilo y oxi,
estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, ciano, nitro, azido, oxi, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})amino-carbonil-alquenilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NR_{31}R_{32}, heterocicloalquilo, heteroarilo o -(CH_{2})_{p'} -V_{3}-Y_{3};
R_{31} y R_{32} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo;
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-SO_{2}-, -NR'_{3}-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}-, NH-C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}); o un radical aril-alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos ente: halo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6});
Z_{3e} representa un radical de fórmula
189
Z'_{3} representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH_{2})_{p''} -V'_{3}-Y'_{3};
V'_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'_{3}, -NH-C(O)-NR'_{3} o un enlace covalente;
Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
p representa un número entero de 1 a 4; p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4;
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4};
R'_{4} representa un radical guanidino; un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'} -Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})tio e hidroxi; alquenilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; ciclohexeno; heteroarilo y arilo;
estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos de fórmula -(CH_{2})_{s''}-V_{4}-Y_{4}, hidroxi, halo, nitro y ciano;
V_{4} representa un representa -O-, -S-, -NH-C(O)-, NV'_{4} o un enlace covalente;
Y_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
V_{4}' representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6});
s'' representa un número entero de 0 a 4;
o bien Z_{4} representa un radical de fórmula
190
s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último;
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos ponderales, trastornos mentales, dolor, o trastornos de la actividad sexual.
42. Utilización según la reivindicación 41, caracterizada porque
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo (C_{1}-C_{8});
R_{3} representa Z_{3c} y Z_{3c} representa un radical fenilo o naftilo, cada uno sustituido con al menos ciano;
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R'_{4} y R'_{4} que representa el radical pirrolidinilo o piperidinilo; o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4};
W_{4} que representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'} -Z_{4} y Z_{4} que representa el átomo de hidrógeno;
s representa un número entero de 2 a 4; s' representa un número entero de 0 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
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