JPS6296489A - テトラオキソ化合物、その製法及びこれを含有する中枢神経系活性剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規のテトラオキソ化合物、その製法、テト
ラオキソ化合物及びその製薬学的に許容性の酸付加塩を
含有する薬剤に関する。

この新規の構造型の化合物の薬物学的作用に関しては従
来何ら公知ではない。

従来の技術 本発明によるテトラオキソ化合物、２，４゜６．８−テ
トラオキソ−３，７−ゾアずビシクロ−（３，３，１）
−ノナン並びにその６，７及び／又は９−位にアルキル
基又はフェニル基によって、又は９−位にアルキレン基
によって置換された誘導体の基本骨格はすでに公知であ
る。これについては例えばヘルライン （Ｈ′６ｒｌｅｉｎ　）著、ヨーロピアン　ジャーナル
オブ　メディカル　ケミストリイ（Ｅｕｒ、　Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　　１９７７．３０１〜５、
ヘルライン等著（Ｈ’６ｒｌｅｉｎ　ａｔ　ａｌ　）、
ヒエミッシェベリツヒテ（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　）　
　１１０　（Ｉ９７７）、３８９４以降、エルヴアイン
等著（Ｍｃ　Ｅｌｖａｉｎｅｔ、　ａｌ　）　、ジャー
ナル　オグ　ず　アメリカンケミカル　ソサエティ（Ｊ
、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）（Ｉ９５８）
８０．３９１５以降、西ドイツ国特許公開公報（ＤＥ−
Ｏ８）第２６５８５５８号明細書、同（ＤＥ−Ｏ８）第
３２３４６９７号明細書が参照される。

発明が解決しようとするｌ′Ｉ！ｊｍ点本発明の課題は
、有利な薬物学的作用を有する新規のテトラオキソ化合
物を得ることである。

更に本発明の課題は、薬物学的に有効な新規のテトラオ
キソ化合物の製造のための］Ｌ要な中間生成物である新
規のテトラオキソ化合物を得ることである。この課題は
本発明により解明される。

間組点を解決するための手段 本発明は一般式（■）： 〔式中Ｒ１はアルキル基、アルケニル基又はフェニル基
又はシクロアルキル基によって置換されたアルキル基を
衣わし　Ｒ２及びＲ３は相互に無関係でアルキル基又は
フェニル基を弄わすが又は−緒になってアルキレン基を
表わし、がっＷは（ＣＨ２）ｎ−０であり、かつＱはａ
）Ｉｔ換可能な離脱基Ｘであるか、父はｂ）　Ｚ−Ｒ’
であり、この除Ｚは１−ピペラジニル基であり、かっＲ
４は４−位における水素原子、フェニル基、置換された
フェニル基、Ｎ−ヘテロアリール基又は置換されたＮ−
ヘテロアリール基を衣わす〕の新規化合物並びにその塩
及び酸付加塩に関する。

有利な変体では置換基Ｒ１は１〜１２、殊に１〜７個の
炭素原子を有する。

Ｒ１がアルキル基を表わす限り、分枝鎖釜ひに非分枝鎖
のアルキル基が′Ｎ賛である。非分枝鎖のアルキル基は
メチル−、エチル−１ｎ−プロぎルー、ｎ−ブチル−１
ｎ−ペンチル−１ｎ−へキシル−又はｎ−へブチル基で
ある。分枝鎖のアルキル基はイソプロピル−１第二プチ
ル−（すなわち２−メチルブチルー）、６−メチルブチ
ル−１２，２−ジメチルゾロビル−，２−メチルペンチ
ル−及び６，３−ジメチルブチル基である。

Ｒ１がアルケニル基である限り、同様に分枝鎖並ひに非
分枝鎖の、殊に非分枝鎖のアルケニル基が亜要である。

非分枝鎖のアルケニル基はアリル−（すなわち２−７″
ロペニル基）、２−フチニル−１３−ブテニル−１２−
ペンテニル−１６−ペンテニル−１４−ペンテニル基で
ある。分枝鎖のアルケニル基は例えは２−メチル−２−
ニア″′ロペニル基である。

もう１つの変体においては　　Ｒ１はフェニル基又はシ
クロ−アルキル基を包會しても良い。

この際シクロアルキル基は殊に６〜６個のＣ−原子を含
有する。シクロアルキル基又はフェニル基は１〜６個の
Ｃ−原子、妹に１〜６個のＣ−原子を有するアルキレン
鎖を介してそれぞハのＮ　−原子と結合ｌ−でいる。か
かる基の例はシクロプロピル−、シクロブチル−、シク
ロペンチル−、シクロヘキシル基であり、これらは殊に
メチレン基を介してそれぞれのＮ−原子と結合している
。

Ｒ２及びＲ３が有利な変体においてアルキル基、特に非
分枝鎖のアルキル基である限り、Ｒ１に関して挙げられ
た記載が相応してあてはまる。

Ｒ２及びＲ３は有利にそれぞれ１〜７、特に１〜４個の
炭素原子を含有する。

Ｒ２及びＲ３は原則的に同一か又は違ったものであって
良い。Ｒ２とＲ３とは同一のものであることが有利であ
る。

Ｒ２＝＝　Ｒ３に関する特例は、Ｒ２とＲ３とが一絽に
なってアルキレン鎖＝（ＣＨ２）ｍ−を形成することで
ある。この際ｍは殊に６〜６、特に６〜５の値である。

式（Ｉ）による化合物の亜群は、基ＷがＱ＝　Ｘの（Ｃ
Ｈ２）ｎ−Ｑ　ｆ：衆わすものである。

化合物のこの群は薬物学的に有効なテトラオキソ化合物
の製造のための重要な中間体である。

次からは簡素化のためにテトラオキソ基を′Ｔ″で示す
、すなわち式（Ｉ）については一般形Ｔ−Ｗで表わし、
従って化合物の前記の亜群は式（Ｉａ）　： Ｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ　　　　　　　　（Ｉａ）を有す
る。

アルキレン鎖に関する係数りは殊に２〜１０、特に２〜
乙の値である。

置換可能な離脱基、特にアミンによって置換可能な離脱
基はＸで衣わされる。殊にＸは／％ロデン原子、特に塩
素原子又は臭素原子、又はトシレート−、メシレート−
、スルフェート−１又はホスフェート−基を衣わす。

化合物のもう１つの亜群は、式中Ｗが （ＣＨ２）ｎ−Ｚ−Ｈを表わすもの、すなわち（Ｉｂ）
ｍ：Ｔ−（ａ■（２）ｎ−ｚ−Ｈ（Ｉｂ） の化合物である。Ｔ及びｎに関しては前記のことが適宜
にあてはまる：Ｚは前記のものである。

これらの化合物は薬物学的に有効なテトラオキソ化合物
の製造のためのＵ？な中間体である。

化合物のも５１つの亜群は、式中Ｗが （ＣＨ２）ｎ−ｚ−Ｒ６を衣わすものであり、この除Ｒ
６は水素原子以外のＲ４のＳｉＩ記の意味を有する。

すなわち、これらの化合物は一般式（Ｉｃ）　：Ｔ−（
ＣＨ２）ｎ−Ｚ−Ｒ’　　　　　　　（Ｉｃ　）に相応
する。これらの化合物はｌ要な薬物学的特性を有する。

式（ＩＣ）においてＴ、ｎ、Ｚ及びＲ６は前Ｈ己のもの
であり、この際Ｒ６は特にフェニル基、置換されたフェ
ニル基、Ｎ−ヘテロアリール基、置換されたＮ−ヘテロ
アリール基であり、かつこの際Ｎ−ヘテロアリール基は
２−父は４−ピリジル基、２−ピリミジル基又は２−ピ
ラジニル基から選択される。

Ｒ６に関する置換されたフェニル基としては、特にｉｍ
置換基ム要である。この際置換基は特に、アルキル基、
有利に２−アルキル基、例えば２−メチル基、２−エチ
ル基、又は６−アルキル基、例えば６−メチル基、６−
エチル基、又Ｆｉ４−アルキル基、例えは４−メチル基
、４−エチル基、又はアルコキシ基、有利に２−アルコ
キシ基、例えば２−メトキシ基、２−エトキシ基、又は
ノ・ロゲン原子、有利に２−ノーロゲン原子、例えば２
−クロル、２−フルオル又は６−ハロゲン原子、例えは
６−クロル又は４−ハロゲン原子、例えは４−クロル、
４−フルオル、ヒドロキシ、２−ヒドロキシ又はニトロ
基、有利に２−二トロ基、又はシアン基、有利に２−シ
アン基、又はトリフルオルメチル基、有利に６−トリフ
ルオルメチル基である。

２随換フエニル基としては、特に２，６−ジアルキル基
、例えば２，６−ジメチル基、２゜６−ジエチル基又は
６，４−ジヒドロキシ基、６．４−ジアルコキシ基、６
，４−メチレンジオキシ基、６，４−エチレンジオキシ
基、６−ドリフルオルー４−ノ１０ｒン基、特に６−ド
リフルオルー４−クロル基が挙げられる。

ｌｋ、換されたＮ−ヘテロアリール基としては、特に１
置換基が重要であり、例えば２−ピリジルに対しては：
アルキル基、有利に５−アルキル基、例えば５−メチル
基、５−エチル基又は４−アルキル基、例えば４−メチ
ル基、４−エチル基又はニトロ基、有利に５−二トロ基
又はハロゲン原子、有利に５−ハロゲン原子、例えば５
−クロル又はアルコキシ基、有利に６−アルコキシ基、
例えば６−メトキシ基、６−エトキシ基が１要である。

一般式（Ｉｃ）を有するこれらの群から特に有利な化合
物は、置換基の次の組合せを有するものである。

場合によりシフロア　　ａ）アルキル基　　場合により
置換さルキル基によって＆　　　ｂ）アルキレン基　れ
たフェニル置換されたアルキル基　　Ｃ）アリール基（
フェニル）−アル　　ａ）アルキル基　　場合により置
換さキル基ｂ）アルキレン基　れたフェニル基Ｃ）アリ
ール基 アルケニル基　　　　ａ）アルキル基　　場合により置
換さｂ）アルキレン基　れたフェニル基 Ｃ）アリール基 場合によりシフロア　ａ）アルキル基　　場合により置
換さルキル基によって置　ｂ）アルキレン基　ｈた２−
又は４−換されたアルキル基　Ｃ）アリール基　　ピリ
ジル基（フェニル）−アル　ａ）アルキル基　　場合に
より置換さキル基　　　　　　　ｂ）アルキレン基　れ
た２−又は４−Ｃ）アリール基　　ビリゾル基 アルケニル基　　　　ａ）アルキル基　　場合により置
換さｂ）アルキレン基　わた２−又は４− Ｃ）アリール基　　ピリジル基 場合によりシフロア　ａ）アルキル基　　場合により置
換さルキル基によってｋ　　ｂ）アルキレン基　れた２
−ピリミジル換されたアルキル基　Ｃ）アリール基　　
基又は２−ピラジニル基 （フェニル）−アル　８）アルキル基　場合により置換
さキル基　　　　　　　ｂ）アルキレン基　れた２−ピ
リミジＣ）アリール基　　ル基又は２−ピラ ジニル基 アルケニル基　　　　ａ）アルキル基　　場合により置
換さｂ）アルキレン基　ねた２−ピリミジ Ｃ）アリール基　　ル基又は２−ピラ ジニル基 一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物についても、Ｒ１
並びにＲ２及びＲ３に関して同様に有利な置換基組合せ
が適宜にあてはまる。

本発明は化合物（Ｉ）の塩及び酸付加塩も包含する。

この除塩は、例えば（ｌｂ）型の化合物と特にナトリウ
ム又はリチウムとの真の塩又は芳香族における塩形成能
力を有するに挽茶とで形成されている塩、例えばフェル
レート−塩を意味する。

酸付加塩は、塩基性化合物（Ｉ）と酸との自体公知の反
応により得られる。　（Ｔｃ）型の化合物と製薬学的に
適当な酸との酸付加塩が特に有利である。

製薬学的に使用可能な酸付加塩としては、例えば無機又
は有機酸の水溶性及び水に不齢性の塩、例えは塩酸塩、
臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、硫酸塩
、過塩素酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安
息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸
塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、フマル酸塩、コハク
酸塩、シュウ酸塩、陶石酸塩、ステアリン酸塩、）シレ
ート（ｐ−）ルオールスルホネート）、２−ヒドロキシ
−６−ナフトニート、６−ヒドロキシ−２−ナフトニー
ト、メシレート（メタンスルホネート）、ナフタリンス
ルホネートが適当である。

本発明は、式（Ｉｃ）の少なくとも１椎の化合物又はそ
の製薬学的に使用可能な酸付加塩を含有する薬剤並ひに
かかる薬剤の製法にも関し、この方法においては前記の
化合物全不活性の、製薬学的に適当な賦形剤と４１１合
させ、かつ自体公知の方法でがレヌス製剤に変える。か
かる調剤は、例えは経口投与のための錠剤、糖衣錠、カ
プセル、粉末、顆粒、水性及び油性懸濁液、乳化液、シ
ロップ又は浴液、１白腸投与のため生薬又は腸管外投与
のための殺菌注射用懸１＠液又は溶液であって良い。

更に本発明は式（Ｉ）のテトラオキソ化合物の製法に関
し、この方法は、式（Ｉ）の化合物を適当な反応条件下
で、一般式（■）： Ｙ−Ｒ”　　　　　　　　　　（ＩＩ）〔式中Ｙ及びＲ
５は次のものである： ａ）　　ＷがＨである限り、 ａｌ）Ｙは置換可能な離脱基Ｘであり、かつＲ５は（Ｃ
Ｈ２）ｎ、　Ｑであり、又は Ｒ２）　ｎが４である場合には り、この際Ｒ６は水素原子以外のＲ′の意味を有するか
、又は ｂ）　　ｗが（ＣＨ２）ｎ−ｘ　　である限り、ｙｌｄ
ＨでありかつＲ５はＺ−Ｒ’であるか、又は ｃ）　　Ｗが（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−Ｈである限り、Ｙは求
核的に置換可能な離脱基■、殊に弗素原子、塩素原子又
は臭素原子であり　　Ｒ５は活性化されたフェニル基又
は場合により置換されたＮ−ヘテロアリール基であり、
この際Ｘ、０ＸＲ４、ｎ及びＺは前記のものである〕 の化合物と反応させることを特徴とする。

変法ａＬｂ）及びＣ）の前記の一般的実施態様は、式中
Ｗが前置の如く基（ＣＨ２）ｎ−Ｑを表わす式（Ｉ）の
化合物の単一の製法であり、これは一般式Ｔ　−Ｈ（Ｉ
ｄ）　、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を式（Ｉ１）の
適当な中間生成物と反応に不活性の溶剤中で反応させる
ことを特徴とする。

出発化合物として使用されるＴ　−Ｈ（ｌｄ）型の化合
物は一部分はすでに前記の文献から公知であるか、もし
くは、それが新規である限り、公知方法に類似して製造
することができる。同様に（ＩＩ）型の構成要素もすで
に公知であるか、もしくは公知の方法に依り容易に合成
され得る。

ｂ）及びＣ）法は、二級アミンのアルキル化による三級
アミンの製造の際に使用する反応条件下で慣例的に実施
される。すなわち、適当な中間生成物Ｔ−Ｈ（ｌｄ）、
（Ｉａ）又は（Ｉｂ）　ｋ　（ＩＩ）と不活性の反応媒
体中で、約２０°Ｃ〜約２００°Ｃの温度で、酸結合剤
として使用可能である塩基の存在で反応させることによ
って、一般式ＣＩ）の化合物が得られる。使用可能な無
機及び有機の酸結合塩基はｔ−アミン、有利にトリエチ
ルアミン、アルカリ金属−及びアルカリ土類金践−炭酸
塩、−１炭酸地又は−水素化物であり、この際炭酸す）
　ＩＪウム又は炭酸カリウムが特に有利である。゛不活
性の反応媒体”の表示は、実際に反応に影響しない各陽
性又は中性の溶剤又は希釈剤がこれに該当する。この点
に関してジメチルホルムアミドが特に最も有利な溶剤で
あり、この際反応は適当な方法で還流視度で実施される
。

変法Ｃ）においては、前記の如＜、（Ｉｂ）型の化合物
ｅ　（ＩＩ）型の化合物と反応させる。（ＩＩ）型の化
合物としては、この変法においては、置換された芳香族
化合物が解され、これは部分記号Ｙとして置換可能な、
特に求核的に置換可能な離脱基Ｖを有する。有利な離脱
基■はノ・ロゲン原子、例えば弗素原子、塩素原子、臭
素原子である。部分記号Ｒ５はこの変法においては活性
化されたフェニル基又は置換されたＮ−ヘテロアリール
基である。活性化されたフェニル基はオルト位及び／又
はバラ位に電気用性基で置換されているフェニル基を衣
わす。

本発明による化合物の満足しうる収率は、反応時間約２
〜２４時間で得られる。式（Ｉ）の生成物は、標準溶液
、例えばアセトニトリル、イソゾロパノール、メタノー
ル、エタノール等からの結晶法により、又はその他の各
慣用法、例えばシリカゲルカラム又はＡｌ２Ｏ３の使用
下に溶離剤として酢酸エステル、ヘキサン又はアルカノ
ール、例えばメタノール及びエタノールの混合物を用い
るクロマドグシフイーによって得ることができる。

変法ａ）においては、式（Ｉｄ）のイミドの塩、殊にア
ルカリ金属塩がアルキル化される。この反応の実施のた
めに、慣用的な実験室法、例えばガブリエル合成の際の
アルキル化のために使用されるような方法を使用する。

この場合には例えば反応成分を・不活性の反応媒体中で
５０°Ｃ〜２００℃の温度で合一させる。ドルオール、
キジロール及び／又はジメチルホルムアミドが反応の実
施のための特に有利な溶剤であるが、反応又は反応成分
を不利に影響しないその他の溶剤も使用することができ
る。ジオキサン、ペンゾール、アセトン、アセトニトリ
ル、ｎ−ブ属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アル
カリ金属アルコラード、例えばナトリウムエトキシド、
アルカリ金属アミド、例えばナトリウムアミド、アルカ
リ金属塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、アルカリ余端炭酸塩、例えは炭酸ナトリウム又は炭酸
カリウムと、適当な溶剤中で反応させることにより、一
般式（ＩＣＩ）Ω化合物のアルカリ金属塩が製造される
。

式（Ｉｖ）のアルカリ金属塩を前もって別に製造するこ
とは必要なく、これはその場で装造することができる。

変法ａ）のもう１つの実施態様におい℃は、適当な中間
体Ｔ−Ｈ（Ｉａ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）　ｌ■）と不
活性の反応媒体中で約り０℃〜約２００℃の温度で、酸
結合剤として使用可能である塩基の存在で反応させる。

使用可能な有機性の酸結合塩基はｔ−アミン、有利にト
リエチルアミンである。

変法ａ１）においては、アルキル化剤として（Ｉ［）型
の相応する化合物を使用する。この方法の変法ａ２）に
おいては、ｎが４である場会には、アルキル化剤として
、８−位に相応して置換された８−アゾ−５−アゾニア
スピロ（４，５）デカン塩、すなわち構造： の陽イオンを有する化合物を使用し、この際陰イオンと
しては常用の塩残基、特にプロミドが重要である。

本発明による化合物（Ｉｃ）は重要な薬物学的特性を有
する。すなわちこれは中枢神経系に作用する。

本発明による化合物（Ｉｃ）で哺乳動物（ヒト及び動物
）を処置することができる。このために、処置すべき哺
乳動物に一般式（ＩＣ）の化合物又はその製薬学的に許
容性の酸付加塩の治療的に有効な散を全身的に投与する
。有効な投与量は約０．０１〜４０■／体ｍｋｇであり
、この際投与は、いかなる作用を達成したいか、いかな
る投与方法を選択するか、及びいかなる化合物を使用す
るかに依る。有利な投与範囲は１日当り約０．５〜１．
５〜／ｋｌｌ／であり、分割服用髪で投与する。全身的
投与とは、経口、直腸及び腸管外（すなわち筋肉内、静
脈内及び皮下）投与と解する。１本発明による化合物を
経口投与する場合には、一般に、より少ない陽性外投与
量で達成されると同じ効果を達成するために、より多量
の作用物質を使用することが必要である。本発明による
化合物を、その際有害な又は不所望な副作用が惹起され
ずに、有効な効果をもたらすような蹟度で適用するのが
有利である。

ｌｃ式の化合物及びその薬物学的に認容性の酸付加塩は
、有用な薬物学的特性を有する。特に、これらは、中枢
神経系活性及び好適な社交性に影暫する慣性を有し、抗
精神病、抗抑うつ作用及び不安解消作用成分を包含する
有利な抗柄神病作用特性及び低い毒性を示す。

これら化合物の鞘神薬物学的特性は、動物での次の薬物
学的標準試験で証明される。

祭物学的試験法の詳細。

試験結果を示す次の衣で、１０式の多くの化合物は合成
例と関連している。

１、　最少毒性投与絃の測定 体１２０〜２５ｇの雄マウスに経口及び皮下で試験物質
３００ｒｎ９／ｋｌｉ’の最大投与被を適用する。

動物を毒性症状に関して６時間注意深く観察する。適用
に引続く２４時間の間に、すべての症状及び死亡を記録
する。副作用も同様に観察し、記録する。死亡及び強い
毒性症状が観察される際には、他のマウスには名るしく
少ない投与量を適用する。死亡又は強い毒性症状を生じ
る最少投与量を最少毒性投与欝とする。

２、　ラッテにおけるＣＡＲ−試験法での抗精神病特性
の評価 化合物の抗精神病特性を証明するために、うツテにおけ
る条件回避応答（ｃｏｎｄｉｔｊ、ｏｎｅｄａｖｏｉｄ
ａｎｓ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　）に対する抑制作用を示す
。

このＣＡＲ−試験は、カパルデイ（Ｃａｐａｌｄｉ　）
等による実験法［Ｒ０Ｄ０Ｍｅｙｅｒｓ発行、Ｍｅｔｈ
ｏｄｓｉｎ　Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ　、　Ａｃａ
、ｄｅｍｉｅ　Ｐｒｅｓｓ　、　ＮｅｗＹｏｒｋ７１〜
７４頁参照〕の変法で実施する。

１個の孔を有する壁で２個の区画に分けられている完全
自動ワン−ウェイ・シャトル・ボックス（ｏｎｅ−ｗａ
ｙ　５ｈａｚｚｌｅ　ｂｏｘｅｓ　）を用いる。このボ
ックスの床は電気刺激を与えることのできる不錆鋼製の
格子である。このボックスの天井にはランプ及びブず一
雑音を出すスピーカーが備えられている。第１の当初区
画内での電気刺激をさけるために動物は安全な第２の区
画に渡ることができる。

この試験法の間に、動物を当初区画に入れ、同時に、警
告信号（＝条件刺激）としての光とスピーカーのスイッ
チを入れる。この警告信号で動物が安全区画に渡ると、
これはＣＡＲとみなされ、自動的に記録される。動物が
５秒以内に安全区画に渡らない場合には、床格子からの
電気ショック（非条件刺激）を付加的に１５秒まで与え
る。電気ショックの存在時に動物が安全区画に渡る場合
には、これを非条件回避応答（＝　ＵＥＲ）とみなす。

動物が安全区画に渡ったら直ちに刺激は自動的に切られ
る。

この試験のために、体１１４０〜２１０ｇの雌ウィスタ
ーラッテを用いる。これらを前日に２０試験セツシヨン
でｆｉｌ練し、ＣＡＲを示すような動物のみをこの薬品
実験に使用する。

４匹の動物群をこの試験化合物の各々の投与蓋に対して
用い、動物を試験状態に各々１５回配置し、最後の１０
試験の平均値を計算にとり入れる。

試験化合物を、試験前１時間に、２チタイロース（ｚｙ
ｌｏｓｅ　）　　溶液の１　ｏｍｚ、、’１ｃ１７の１
中で経口適用する。対照群にはタイロース溶液のみを与
える。５０チでＣＡＲを低下させ、即ち５０チ回避遮断
を生じさせる投与量を測定する（＝ＥＤｂｏＡＢ）。更
に、５０％でＵＥＲを低下サセ、即ち５０チ逃避遮断を
生じさせる投与量を測定する（　＝ＦＤ５０ＦＢ　）。

結果を天衣に示す。

これら化合物は好適なＡＢ／ＥＢ比を示す。

６、　抗抑うつ特性の評価 化合物の抗抑うつ特性を証明するために、閾値以下の投
与蓋の５−ヒドロキシトリプトファ・ン（−５−ＨＴＰ
　）の中枢作用への増大効果を有することが示される。

この作用は抗抑うつ剤の典型である。このために、コル
ネ（Ｃｏｒｎｓ　）　等による変形法（Ｂｒ、　Ｊ、　
ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２０　ｒ　１０６〜１２０頁参
照）を用いて、化合物のマウスの首振り症状を起こさせ
る能力を、５−　ＨＴＰの閾値下投与鈑と関連させて測
定する。

体に２０〜３０ｇを有する雄ＮＭＥ（Ｉ−マウスを用い
る。試験化合物の適用前６０分に、動物に２チタイロー
ス溶液の１０ｍ１／に９の量中に済かしたＭＡＯ−抑制
剤パルヤライン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ　）２５ｍ９７に
９を皮下注射する。動物２０匹の群をこの試験化合物の
各投与量に対して用いる。試験化合物を、２％タイロー
ス溶液１０１ｄ／ｋｌ？の量中で経口により適用する。

３０分後に、２％タイロース溶１ｉｃｔ虹／に９の量中
の５−　ＨＴＰ５０１ｎ９／に９を皮下注射し、各動物
を個別的にケース内に入れる。対照動物の１群には、バ
ルギライン注射、５−　ＨＴＰ注射及び２％クイロース
溶液（経口）のみを与える。

試験化合物の適用後６０分（＝　５−　ＨＴＰ注射後６
０分）に、首振り症状が起るか起らないかをチェックす
るために、動物を１２０秒間観察する。

ＥＤ５ｏは、首振り症状を示す動物の数が対照群と比べ
て５０％増加する投与蓋として定義される。結果を天衣
に示す。

４、　不安解消特性の評価 化合物の不安解消特性の評価のために、デビツドソン（
Ｄａｖｉｄｓｏｎ　）等による変法（Ｔｈｅ　Ｂｅｎｚ
ｏｃｌｉａｚｓｐｉｎｅｓ　、　Ｒａｖａ、ｎ　Ｐｒｅ
ｓｓ　ＮｅｗＹｏｒｋ　　１９７３，３２７〜３４５頁
参照）を用い、この際、化合物が衝撃葛藤状態にいるラ
ッテの挙動を変える能力を検査する。

葛藤状態を作るために次の実験法を用いる：この試験を
、電、気をかけることのできる格子床、ラッテにより押
されるべきレバー、自動的餌箱及び２種の光源を備えた
スキナー・ボックス（５ｋｉｎｎｅｒ　ｂｏｘｅｓ　）
中で実施する。体１１８０〜３００ｇを有する雌ウィス
ターラッテを用いる。試験前に、動物を、レバーを押す
ことにより食物を得るようにＩ１１練し、この際、異な
る条件の２相が変動する。この２相は、異なる光で区別
され七いる。１相では、第１０番目のレバー押しの後に
一定割合で餌が与えられるが、餌ペレットと共に電気シ
ョックによる刺撤が与えられる（＝ＦＲ１０）。他の相
では、報酬餌が、電気衝撃なしに得られるが、レバーを
押しても、かなりまれにのみ、かつ変動性の時間でのみ
（平均間隔６０秒）、餌ペレットが与えられる（Ｖ１３
０）。各４７分の航行セツションの間に７■３０相（各
６００秒）が、６ＦＲ１０相（各１２０秒）と交替する
。試験のために、各動物を、連続４日間、１日１回、同
じ時間に４７分間の試験に供する。１．２及び６日には
試験開始前６０分に、２％タイロース俗液液１０１／ｋ
ｌ？を経口適用する。４日目に、これらに、タイロース
溶液中の試験化合物を適用する。各動物に対し、レバー
押し応答をする数を衝撃ＦＲｌ　０相及び不衝撃■１６
０相で別々に毎日記録する。各動物に関し、最初の６日
の結果からの平均値を対照値として採用する。第４８目
の結果を、これら対照イ的と比較する。不衝撃相及び衝
撃相に関するレバー押しの数の著るしい変化を起こさせ
る最少投与景を、最少有効ｋ（−ＭＥＤｕｐ及び）ＡＥ
、ｐ）と決定する。Ｙｔｊ隼相での増加作用は試験化合
物の不安解消作用に基づく。

不衝撃相での作用低下は、化合物の鎮静作用の指標であ
る。天衣に示されている試験結果から化合物が、好適な
低いＭＥＤｐｐ／　ＭＥＤｕ、、比を示しこれは公知の
ジアセ゛バムのそれよりかなり低い。

前記の薬物学的作用に基づき、１０式の化合物及びその
薬物学的に＆’ｆｌ性の酸付加塩は、中枢神経系の疾病
及び機能障害の治療及び予防薬として有用である。

新規化合物の製法を次の実施例につき詳説するが、本発
明はこれに限定するものではない。

実施例 例１ 変法ａ１）：化合物（Ｉａ）への化合物（Ｉｄ）の変換 変法人） ジメチルホルムアミド２００ｍ１＝中のテトラオキソ化
合物（Ｉｄ）　０．１モル、１．ω−ジブロムアルカン
０．１モル及びトリエチルアミン０．１２モルより成る
浴液を室温で一夜反応させる。反応中に生成した沈殿を
濾別する。浴剤の溜去後に残留する残渣を塩化メチレン
中に入れ、水で数回洗浄する。有機相をＭｇ５Ｏ，上で
乾燥させ、乾燥剤を濾別し、かつ清液を濃縮する。

この方法で生成した油状物はそれ以上のｈａなしに直接
更に反応させることができる。

変法Ｂ） ジメチルホルムアミド２００ｍ／中のテトラオキソ化合
物（Ｉｄ）　０．１モル、１．ω−ジブロムアルカン０
．１５モル及び炭酸カリウム０．２５モルより成る混合
物を一夜還流加熱する。溶剤の溜去後、残留する残漬を
水及び塩化メチレン中に入れる。有機相の分離後、水相
を史に塩化メチレンで２回後洗浄する。合一シた有機抽
出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させる。乾燥剤を濾別し、前
記の如く、式（Ｉａ）の油状生成物が得られる。

この方法により例えば表１に変法ａ１Ａ　）もしくはａ
ｌＢ）と共に挙げた化合物が製造されている。

例２ 変法、２）：化合物（Ｉｃ）への化合物（Ｉａ）の変換
テトラオキソ化合物（Ｉｄ）　　０．１モル、８−（ア
リールもしくはヘテロアリール）−８−アナ−５−７ソ
ニアスビロー（４，５）−デカンプロミド０．１モル及
び炭酸ナトリウム０．１２モル（あ） をジメチルホルムアミド５００ｍＡ中で２４時間還流加
熱する。溶剤の溜去後、残留する残渣を水中に入れ、か
つ１０チの苛性ソーダ水溶液でアルカリ性化する。水相
を塩化メチレンで数回抽出する。合一した有機抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ乾燥剤を濾別した
後に易揮発性分を溜去する。

必賛な場合には、それ以上の精製のために酢酸エステル
−ヘキサン−混合物を用いる珪酸ゲル又は酸化アルミニ
ウムのカラムクロマトグラフィーを行なうことができる
。しかしながら所望の化合物が結晶で生じる場合には、
それ以上の精製のためには簡単な再結晶工程で十分であ
る。

一般式（Ｉｄ）の化合物は製薬学的に許容性の酸との反
応によりこの化合物の塩に変換することができる。

この方法により例えば表６において変法ｆ１２）と共に
挙げた化合物が製造されている二例６ 変法ｂ）：化合物（Ｔｂ）への化合物（Ｉａ）の変換化
合物（Ｉａ）　０．１モル、無水ピペラジン１モル及び
トリエチルアミン０．１２５モルをジメチルホルムアミ
ド２００１ｒＬＩＶ中で一夜室温で反応させる。装入物
を真空中で濃縮し、残渣を水及び塩化メチレンの間に分
配させる。有機相を分離する。乾燥剤の濾別後、有機浴
剤を真空中濃縮して油状物が得られ、これを引続きエタ
ノール中に浴かし、かつエタノール性の塩酸と反応させ
る。この方法により製造した化合物は変法ｂ）と共に表
２に挙げである。

例４ 変法ｂ）：化合物（Ｉｃ）への化合物（Ｉａ）の変換変
法Ａ） 化合物（Ｉａ）　０．１モル、化合物（Ｉｔ）　０．１
モル及びトリエチルアミン０．１２５モルよりなる混合
物を、ジメチルホルムアミド２００祷中で一夜反応させ
る。反応中に沈殿が生じた場合にはこれを濾別する。澄
明な溶液を乾燥する１で凝縮する。残留する残渣を水及
び塩化メチレンの間で分配する。有機相を分離し、水で
２回洗浄し、かつＭｇＳＯ４上で乾燥させる。乾燥剤の
濾別後、有機溶液を濃縮する。

必要な場合には、それ以上の１７Ｔ４製のために、酢酸
エステル−へキサン−混合物を用いる珪酸ゲル又は酸化
アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにかけること
ができる。しかしながら所望の化合物が結晶で生成する
場合には、それ以上の′Ｓ製には簡単な再結晶工程で十
分である。

変法Ｂ） ジメチルホルムアミド２５［１ｍＡ中の化合物（Ｉａ）
　０．１モル、化合物（Ｉｆ）　０．１モル及び炭酸カ
リウム０．２５モルよりなる混合物を一夜還流加熱する
。浴剤の溜去後、残ｉを水及び塩化メチレンの間で分配
させ、変法ＡＫ記載した如く更に後処理する。

この両方の方法により、例えは衣６中に変法ｂＡ）もし
くはｂＢ）下に挙げた化合物が製造されている。

例５ 変法ａ１）：化合物（ＩＣ）への化合物（Ｉｄ）の変換
化合物（Ｉａ）　０．１モル、化合物（ＩＩ）　０．１
モル及び炭酸ナトリウム０．１２モルの混合物をジメチ
ルホルムアミド６００祷中で７時間還流加熱する。溶剤
の溜去後、残留する残渣を水で取り込み、かつ１０ｑ６
の苛性ソーダ水溶液でアルカリ性にする。水相を塩化メ
チレンで数回抽出する。合一した有機抽出物’ｉ　Ｍｇ
５Ｏ，上で乾燥した後に、易揮発性成分を溜去する。

残留する油状物をイソプロパツール中に俗かし、かつイ
ソプロパツール中に溶かした塩酸を混合させる。

この方法により、例えば衆６中に変法ａ１Ｃ）と共に挙
げた化合物が製造されている。

例６ 変法ｃ）：化合物（Ｉｃ）への化合物（Ｉｂ）の変換例
えば（Ｔｂ）型の化合物として化合物隘２１０１　（塩
基）　０．０５モル、例えば（ＩＩ）型の化合物として
２−クロルピリミジン０．０５モル及び炭酸カリウム０
．１モルよりなる混合物をアセトニトリル２００ＩＩｌ
ｌ中で一夜還流加熱する。

溶剤の溜去後、残留する残渣を水及び塩化メチレンの間
に分配させる。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥す
る。乾燥剤の濾別後、有機溶液を真空中濃縮する。残留
する油状物をエタノール中に溶かし、エタノール性塩酸
を混ぜる。

単離した塩（化合物３３０４）は２．１当量のＨ（Ｊ’
ｅ含有Ｌ、２１６〜２１８°ｃで融解する。

この方法に依り、表６中で、変法Ｃ）下に挙げた化合物
が製造された。

例７−錠剤 組成： 作用物質１’ｌ＆１３２０９　　　　　　　　　２０部
とうもろこし澱粉　　　　　　　　　　３１乳糖　　　
　　　　　　　　　　　５５部コリトン（Ｋｏｌｌｉｄ
ｏｎ）　２５部５部ステアリン酸マグネシウム　　　　
　２部合計　　　　　　　　　　　　　　１１６部製法
： 作用物質をとうもろこし澱粉及び微粉末の乳糖と共に混
合機中で混合する。生成する混合物を、インプロパツー
ル中のポリビニルピロリ）１ン（コリトン２５、ＢＡＳ
Ｆ社）の２０％の溶液で十分に湿潤させる。必要な場合
にはそれ以上のイソゾロパノールを添加する。湿潤した
顆粒を２　ｍｘのふるいを通過させ、乾燥台上で４０°
Ｃで乾燥させ、引続き１間のふるい（フレヴイットーマ
シン（Ｆｒｅｖｉｚｔ、−Ｍａｓｃｈｉｎｅ　））を通
過させる。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び水素添
加のヒマシ油と混合した後に、各錠剤が作用物質２０〜
を含有するように、錠剤１１６■を打錠する。

例８−カプセル剤 組成： 作用物質Ｎ１１３２０９　　　　　　　　　２０部とう
もろこし澱粉　　　　　　　　　　２０部製法： 作用物質をとうもろこし澱粉及び微粉末乳糖と混合機中
で混合する。生成した混合物をイソプロパツール中のポ
リビニルピロリドン（コリトン２５）の２０チ溶液で十
分に湿潤させる。

湿潤した顆粒を１．６關のふるい（フレヴイット）を通
過させ、乾燥台上で４０°Ｃで乾燥させ、引続き１訂の
ふるい（フレヴイット）を通過させる。顆粒をステアリ
ン酸マグネシウム及び珪酸ニーロケゞル（エーロゾル（
Ａｅｒｏｓｉｌ　）　２００、Ｄｅｇｕｓｓａ社）と混
合し、そねがらそのっど９０〜を自動カシセル機により
大きさ４の硬質ゼラチンカプセル中に充填し、従って各
カプセルは作用物質２０ｍ７を含有する。

例９−アンプル剤 組成（Ｉアンプル当り） 作用物質遅３２０９　　　　　　　　　５７Ｖ塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　１６ｍノ注射用水　　　　
　　　　　　余輩２．ｏｍ７＋製法： 塩化ナトリウムを注射用水中に溶かし、こねに作用物質
を添加し、攪拌下で浴かす。十分な注射用水を最終容量
にまで満たす。装入物を膜濾過器０．２５μを通過させ
る。褐色ガラスアンプル中にそれぞれ２．１５ｍＪを充
填し、これを溶閉する。１２１℃で６０分間水蒸気で殺
菌する。

注射耐液２ｍｌは作用物質５〜を含有する。

次の衣においてはすでに前記した記号のほかに、次の略
語を使用する。

Ｂ−塩基、Ｓ−塩、ｐｈ　＝フェニル、ｐｙ　＝ピリジ
ル、Ｐｍ＝ピリミジル、Ｐｚ＝ピラジニル、ｃｈ＝シク
ロヘキシル。すなわち例えば置換基２−メトキシフェニ
ルはＰｈ−２−ＯＣＨ３として、かつ４−メチル−２−
ピリジルは２−Ｐｙ−４−ＣＨ３として光示される。

−／′″− ＋　　　　　　　　　　　　　１　　　　　　　　　　
　１３１３３　　　Ｉ　　ｎ−Ｃ４Ｈｇ　　　　　ｌ　
ＣＨ３ｌ　　ＣＨ３１Ｐｈ−２−ＣＩ　　　　　　　　
＋　　３　　　１　　Ｂ：　　　８８−９０　　　　　
　１　　ｂＡｌ１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はアルキル基、アルケニル基又はフェニル
   基又はシクロアルキル基によつて置換されたアルキル基
   を表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３は相互に無関係でアルキル
   基又はフェニル基を表わすか、又は一緒になつてアルキ
   レン基を表わし、Ｗは（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑであり、か
   つＱはａ）置換可能な離脱基Ｘであるか、又はｂ）Ｚ−
   Ｒ＾４であり、この際Ｚは１−ピペラジニル基を表わし
   、かつＲ＾４は４−位における水素原子、フェニル基、
   置換されたフェニル基、Ｎ−ヘテロアリール基又は置換
   されたＮ−ヘテロアリール基を表わす〕のテトラオキソ
   化合物並びにその塩及び酸付加塩。 ２、式中Ｒ＾１は１〜１２、殊に１〜７個のＣ−原子を
   含有する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、式中Ｒ＾１は非分枝鎖のアルキル基又はアルケニル
   基を表わす、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化
   合物。 ４、式中Ｒ＾１は分枝鎖のアルキル基又はアルケニル基
   を表わす、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合
   物。 ５、式中Ｒ＾１は１〜６個のＣ−原子を有するアルキレ
   ン基を介してＮ−原子と結合しているフェニル基又はシ
   クロアルキル基を表わす、特許請求の範囲第１項又は第
   ２項記載の化合物。 ６、式中シクロアルキル基は３〜６個のＣ−原子を有す
   る、特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、式中Ｒ＾２及び／又はＲ＾３は１〜７、殊に１〜４
   個のＣ−原子を有するアルキル基を表わす、特許請求の
   範囲第１項から第６項までのいずれか１項に記載の化合
   物。 ８、式中Ｒ＾２及び／又はＲ＾３は非分枝鎖のアルキル
   基を表わす、特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９　式中Ｒ＾２とＲ＾３とは一緒になつて、ｍが３〜６
   であるアルキレン鎖−（ＣＨ＿２）＿ｍ−を表わす、特
   許請求の範囲第１項から第６項までのいずれか１項に記
   載の化合物。 １０、式中Ｒ＾２及びＲ＾３は同じものである、特許請
   求の範囲第１項から第９項までのいずれか１項に記載の
   化合物。 １１、式中アルキレン鎖−（ＣＨ＿２）＿ｍ−は２〜１
   ０個のＣ−原子を含有する、特許請求の範囲第１項から
   第１０項までのいずれか１項に記載の化合物。 １２、式中Ｘはハロゲン原子、特に塩素原子又は臭素原
   子、又はトシレート基、メシレート基、スルフェート基
   又はホスフェート基である、特許請求の範囲第１項から
   第１１項までのいずれか１項に記載の化合物。 １３、式中Ｒ＾４はフェニル基、置換されたフェニル基
   、Ｎ−ヘテロアリール基又は置換されたＮ−ヘテロアリ
   ール基を表わし、この際Ｎ−ヘテロアリール基は２−又
   は４−ピリジル基、２−ピリミジル基又は２−ピラジニ
   ル基から選択されている、特許請求の範囲第１項から第
   １１項までのいずれか１項に記載の化合物。 １４、式中Ｒ＾４は１置換されたフェニル基を表わす、
   特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 １５、式中Ｒ＾１はｎ−ブチル基を表わし、かつＲ＾２
   及びＲ＾３はメチル基を表わす、特許請求の範囲第１３
   項又は第１４項に記載の化合物。 １６、式中Ｒ＾４は水素原子である、特許請求の範囲第
   １項から第１１項までのいずれか１項に記載の化合物。 Ｉ７、式中Ｑは置換可能な離脱基Ｘである、特許請求の
   範囲第１項から第１２項までのいずれか１項に記載の化
   合物。 １８、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はアルキル基、アルケニル基又はフェニル
   基又はシクロアルキル基によつて置換されたアルキル基
   を表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３は相互に無関係でアルキル
   基又はフェニル基を表わすか、又は一緒になつてアルキ
   レン基を表わし、Ｗは（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑであり、か
   つＱはａ）置換可能な離脱基Ｘであり、又はｂ）Ｚ−Ｒ
   ＾４基であり、この際Ｚは１−ピペラジニル基であり、
   かつＲ＾４は４−位における水素原子、フェニル基、置
   換されたフェニル基、Ｎ−ヘテロアリール基又は置換さ
   れたＮ−ヘテロアリール基を表わす〕のテトラオキソ化
   合物並びにその塩及び酸付加塩を製造するために、式（
   I ）の化合物を適当な反応条件下で一般式（II）：Ｙ
   −Ｒ＾５（II） 〔式中Ｙ及びＲ＾５は、 ａ）ＷがＨである限り、 ａ１）Ｙは置換可能な離脱基Ｘであり、かつＲ＾５は（
   ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑであるか、又はａ２）ｎが４である
   場合には、 Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼であり、かつＲ
   ＾５はＲ＾６で あり、この際Ｒ＾６は水素原子以外のＲ＾４の意味を表
   わすか、又は ｂ）Ｗが（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘである限り、ＹはＨであ
   り、かつＲ＾５はＺ−Ｒ＾４であるか、又はｃ）Ｗが（
   ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｚ−Ｈである限り、Ｙは求核的に置換
   可能な離脱基Ｖであり、Ｒ＾６は活性化されたフェニル
   基又は場合により置換 されたＮ−ヘテロアリール基であり、この 際Ｘ、Ｑ、Ｒ＾４、ｎ及びＺは前記のものである〕の化
   合物と反応させることを特徴と するテトラオキソ化合物の製法。 １９、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はアルキル基、アルケニル基又はフェニル
   基又はシクロアルキル基によつて置換されたアルキル基
   を表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３は相互に無関係でアルキル
   基又はフェニル基を表わすか、又は一緒になつてアルキ
   レン基を表わし、Ｗは（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑであり、か
   つＱはａ）置換可能な離脱基Ｘであり、又はｂ）Ｚ−Ｒ
   ＾４であり、この際Ｚは１−ピペラジニル基であり、か
   つＲ＾４は４−位における水素原子、フェニル基、置換
   されたフェニル基、Ｎ−ヘテロアリール基又は置換され
   たＮ−ヘテロアリール基を表わす〕のテトラオキソ化合
   物を少なくとも１種を含有する中枢神経系活性剤。