NO164901B

NO164901B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tetraoxo-3,7-diazabicyclo (3,3,1)-nonanforbindelser.

Info

Publication number: NO164901B
Application number: NO863346A
Authority: NO
Inventors: Uwe Schoen; Wolfgang Kehrbach; Werner Benson; Andreas Fuchs; Michael Ruhland
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1985-08-21
Filing date: 1986-08-20
Publication date: 1990-08-20
Also published as: FI82048B; ATE57702T1; GR862154B; PT83142A; DD251555A5; IE59381B1; NO863346D0; ES8801271A1; HU194233B; IE862232L; AU589671B2; FI863150A0; ES557719A0; US4771044A; DE3529872A1; EP0212551A2; CA1272196A; JPH0739416B2; FI82048C; JP2525560B2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye tetraoxoforbindelser. Forbindelser av den nye strukturtype og med farmakologisk aktivitet er tidligere ikke kjent.

Grunnskjeléttet av de nye tetraoxoforbindelser, 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan så vel som derivater derav som i 3,7- og/eller 9-stilling er substituert med alkyl eller fenyl, eller i 9-stilling substituert med alkylen, er tidligere kjent. I denne sammenheng kan det eksempelvis henvises til H6rlein, Eur. J. Med. Chem. 1977, 301-5, Horlein et al., J. Amer. Chem. Soc. (1958) 80, 3915

ff, DE-OS 26 58 558, DE-OS 32 34 697.

Målet med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye tetraoxo-3,7-diazabicyclo [3,3, l\-nonan-forbindelser med fordelaktig farmakologisk virkning.

Et ytterligere mål med oppfinnelsen er ennvidere å tilveiebringe nye tetraoxo-3,7-diazabicyclo [b,3, f]-nonanfor-bindelser som utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk virksomme, nye tetraoxoforbindelser. Disse oppgaver løses ved foreliggende oppfinnelse.

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte

for fremstilling av terapeutisk aktive tetraoxo-3,7-diazabicyclo [ 3 , 3 , l] -nonan-forbindelser av formel Ic

hvori

R1 betegner alkyl med 1-8 C-atomer eller alkyl med 1-4 C-atomer subsidiert med fenyl eller cycloalkyl med 5 eller 6 C-atomer,

R 7 og R 3 betegner enten uavhengig av hverandre alkyl med 1-4 C-atomer eller sammen en alkylenkjede med 4-5 C-atomer,

n er et tall fra 2-8,

Z betegner 1-piperazinylgruppen og

R <4>stående i 4-stillinq betegner fenyl eller eventuelt fenyl substituert med 1 eller 2 substituenter fra alkylgruppen med 1-4 C-atomer, alkoxy med 1-4 C-atomer, nitro, cyano, hydroxy, methylendioxy, halogen og/eller trifluormethyl;

pyridyl eller pyridyl substituert med alkyl med 1-4 C-atomer, nitro eller halogen, pyrimidyl eller pyrazinyl, såvel som deres syreaddisjonssalter.

I en foretrukket variant inneholder substituenten R^ 1 til 12,, fortrinnsvis 1 til 7, carbonatomer.

Når Ri betegner alkyl, kommer så vel forgrenet som lineær alkyl i betraktning. Lineære alkylrester er methyl-, ethyl-, n-propyl-, n-butyl-, n-pentyl-, n-hexyl eller n-heptylresten. Forgrenete alkylrester er isopropyl-, sek.-butyl-, (dvs. 2-methylpropyl-), 3-methylbutyl-, 2,2-di-methylpropyl-, 2-methylpentyl- og 3,3-dimethylbutylresten.

Når R^ betegner alkenyl, kommer likeledes så vel lineær som også forgrenet, fortrinnsvis lineær, alkenyl i betraktning. Lineære alkenylrester er allyl-, (dvs. 2-propenylresten), 2-butenyl-, 3-butenyl-, 2-pentenyl-, 3-pentenyl-, 4-pentylresten. Forgrenete alkenylrester er eksempelvis 2-methyl-2-propenylrest.en.

I en ytterligere variant kan R^ også inneholde en fenylrest eller cycloalkylrest. Derved inneholder cyclo-alkylresten fortrinnsvis 3 til 6 C-atomer. Cycloalkyl-eller fenylresten er over en alkylenkjede med 1 til 6 C-atomer, fortrinnsvis 1 til 3 C-atomer, forbundet til det aktuelle N-atom. Eksempler på slike rester er cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexylgruppen, som fortrinnsvis er forbundet over en methylgruppe til det aktuelle N-atom.

Når R2 og R3 i en foretrukket variant betegner alkyl,

i særdeleshet lineær alkyl, gjelder de tilsvarende angivelser som er angitt for R^. Fortrinnsvis inneholder R2 og R3

1 til 7, spesielt 1 til 14, carbonatomer.

R2 og R3 kan prinsipielt ha lik eller forskjellig betydning. Fortrinnsvis har R2 og R 3 lik betydning.

Et særtilfelle for R2 = R3 er at R2 og R3 sammen danner en alkylenkjede -(CH ) -. Derved har m fortrinnsvis en verdi på 4 eller 5.

Betegner man for forenkling i det etterfølgende tetra-oxoresten med "T", så angir man for mellomprodukter den gene-reile formel T-W, en undergruppe av mellomprodukter kjennetegnet ved at gruppen W betegner (CH2)rn_Q' hvor Q <=><X>' Denne undergruppe har formel Ia

Denne gruppe av forbindelser er verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk virksomme tetra-oxof orbindelser .

Koeffisienten n for alkylkjeden har fortrinnsvis en verdi på 2 til 8, i særdeleshet 2 til 6.

Med X betegnes en fortrengbar forlatende gruppe, i særdeleshet en med en aminfortrengbarforlatende gruppe. Fortrinnsvis betegner X halogen, i særdeleshet klor eller brom.

En ytterligere undergruppe av mellomproduktene er slike hvori W betegner (CH^J-Z-H, altså en forbindelse av type (Ib).

Med hensyn til T og n gjelder de tidligere angitte angivelser, og z har den ovenfor angitte betydning.

Også disse forbindelser er verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk virksomme tetraoxoforbindelser.

Slutt forbindelsene tilsvarer generell formel (Ic).

Disse forbindelser utviser verdifulle farmakologiske egenskaper.

I formel (Ic) har T, n, Z og R^ de ovenfor angitte betydninger, hvorved R^ i særdeleshet er fenyl, substituert fenyl, N-heteroaryl, substituert N-heteroaryl, og hvor N-heteroaryl er valgt fra gruppen bestående av 2- eller 4-pyridyl, 2-pyrimidyl eller 2-pyrazinyl.

Som substituert fenyl kommer for R^ i særdeleshet monosubstitusjon i betraktning. Substituentene er derved i særdeleshet alkyl, fortrinnsvis 2-alkyl slik som 2-methyl, 2-ethyl eller 3-alkyl slik som 3-methyl, 3-ethyl eller 4-alkyl slik som 4-methyl, 4-ethyl, eller alkoxy, fortrinnsvis 2- alkoxy slik som 2-methoxy, 2-ethoxy, eller halogen, fortrinnsvis 2-halogen slik som 2-klor, 2-fluor, eller. 3-halogen slik som 3-klor, eller 4-halogen slik som 4-klor, 4-fluor eller hydroxy, fortrinnsvis 2-hydroxy, eller nitro, fortrinnsvis 2-nitro, eller cyano, fortrinnsvis 2-cyano, eller trifluormethyl, fortrinnsvis 3-trifluormethyl.

Som disubstituert fenyl skal i særdeleshet nevnes 2,6-dialkyl'slik som 2,6-dimethyl, 2,6-diethyl, eller 3,4-di-hydroxy, 3,4-dialkoxy, 3,4-methylendioxy, 3,4-ethylendioxy, 3- trifluor-4-halogen, spesielt 3-trifluor-4-klor.

Som substituert N-heteroaryl kommer i særdeleshet monosubstitusjon i betraktning, slik som for 2-pyridyl: alkyl, fortrinnsvis 5-alkyl slik som 5-methyl, 5-ethyl, eller 4-alkyl slik som 4-methyl, 4-ethyl, eller nitro, fortrinnsvis 5-nitro, eller halogen, fortrinnsvis 5-halogen slik som 5-klor, eller alkoxy, fortrinnsvis 6-alkoxy slik som 6-methoxy, 6-ethoxy.

Særlig foretrukne forbindelser fra denne gruppe med generell formel (Ic) er slike med følgende kombinasjon av substituenter.

De samme foretrukne substituentkombinasjoner for R^

så vel som R 2. og R_ o gjelder tilsvarende for mellomproduktene av generell formel (Ia) og (Ib).

Oppfinnelsen omfatter også syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel (Ic) og (Ib).

Syreaddisjonssalter erholdes ved i og for seg kjent omsetning av de basiske forbindelser i (Ic) og (Ib) med syrer. Særlig foretrukket er syreaddisjonssalter av forbindelsene

av type (Ic) med farmasøytisk egnede syrer.

Som farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter egner seg eksempelvis vannløselige og vannuløselige salter av uorganiske eller organiske syrer slik som f.eks. hydroklorid, hydxotvromid, hydrojodid, fosfat, nitrat, sulfat, perklorat, acetat, citrat, gluconat, benzoat, propionat, butyrat, sulfo-salicylat, maleinat, laurat, fumarat, succinat, oxalat, tartrat, stearat, tosylat (p-toluensulfonat), 2-hydroxy-3-nafthoat, 3-hydroxy-2-nafthoat, mesylat (methansulfonat), nafthalinsulfonat.

Analogifremgangsmåte ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at

a) en forbindelse av formel Id

hvori

R 1,R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning,

al) omsettes med forbindelser av formel na

hvori

R 4, Z og n har den ovenfor angitte betydning og hvori X

betegner halogen, til forbindelser av formel Ic, eller

a2) omsettes med forbindelser av formel Ilb

hvori

4 O

R har den ovenfor angitte betydning og Aw betegner et anion, spesielt et halogenid, til forbindelser av formel Ic,

hvori n=4, eller

b) forbindelser av formel Ia

hvori

12 3

R , R , R , n og X har den ovenfor angitte betydning, omsettes med forbindelser av formel Ile

hvori

Z og R 4 har den ovenfor angitte betydning, til forbindelser av formel Ic, eller

c) forbindelser av formel Ib

hvor i

12 3

R , R , R og Z har den ovenfor angitte betydning, omsettes med forbindelser av formel- Ild

hvori

V betegner halogen oq

R 4 ' betegner orto- eller para-nitrosubstituert fenyl eller pyridyl; eller pyridyl, pyrimidyl eller pyrazinyl substiuert med alkyl med 1-4 C-atomer, alkoxy med 1-4 C-atomer, nitro eller halogen, til forbindelser av formel Ic, hvori

4 41

R har den angitte betydning for R

og ønskelig erholdte forbindelser av formel Ic overført til deres syreaddisjonsalter.

De ovenfor angitte generelle utførelsesformer av fremgangsmåtevariant a), b) og c) utgjør en enhetlig fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (Ic), kjennetegnet ved at en forbindelse av generell formel T-H (Id), (Ia) eller (Ib) omsettes med et egnet mellomprodukt av formel (II) i et reaksjonsinert løsningsmiddel.

De som utgangsmateriale anvendte forbindelser av type T-H (Id) er delvis kjent fra den tidligere angitte littera-tur, eller - såfremt de er nye - kan fremstilles analogt med de kjente metoder. Likeledes er forbindelsene av type (II) tidligere kjent, eller kan lett fremstilles etter kjente metoder.

Fremgangsmåte b) og c) utføres tradisjonelt under reaksjonsbetingelser som anvendes ved fremstilling av tertiære aminer ved alkylering av sekundeære aminer. Således erholdes forbindelsene av generell formel (I) ved at egnede mellomprodukter T-H (Id), (Ia) eller (Ib) omsettes med (II)

i et egnet inert reaksjonsmedium ved temperaturer fra 20 til 200 °C, i nærvær av en base som er anvendbar som syrebindende middel. Anvendbare uorganiske og organiske syrebindende baser er tertiære aminer, fortrinnsvis triethylamin, alkali- og jordalkalimetallcarbonater, -bicarbonater eller -hydrider,

hvorved natriumcarbonat eller kaliumcarbonat er særlig foretrukket. Betegnelsen "inert reaksjonsmedium" gjelder ethvert protisk eller aprotisk løsnings- eller fortynningsmiddel som ikke i vesentlig grad inntrer i reaksjonen. I dette henseende

er dimethylformamid et særlig foretrukket løsningsmiddel, hvorved reaksjonen hensiktsmessig utføres ved tilbakeløps-temperaturen.

I variant c) omsettes som tidligere angitt en forbindelse av type (Ib) med en forbindelse av type (II). Som forbindelser av type (II) skal ved denne variant forstås substituerte, aromatiske forbindelser, hvilke som delkjenne-tegn Y utviser en fortrengbar, i særdeleshet en nukleofil fortrengbar, forlatende gruppe V. Foretrukne forlatende grupper V er halogener slik som fluor, klor, brom. Del-kjennetegnet R5 er ved denne variant aktivert fenyl eller substituert N-heteroaryl. Aktivert fenyl betyr fenyl som i ortho- og/eller parastilling er substituert med elektron-trekkende grupper.

Tilfredsstillende utbytter av de nye forbindelser erholdes ved reaksjonstider på fra 2 til 24 timer. Produk-tet av formel (I) kan erholdes ved krystallisasjonsmetoder fra standardløsninger slik som acetonitril, isopropanol, methanol, ethanol o.l., eller ved enhver annen tradisjonell metode slik som kromatografi, under anvendelse av en silica-gelsøyle eller AI2O5 med en blanding av eddikester, hexan eller alkanoler slik som methanol og ethanol som eluerings-middel.

I variant a) alkyleres et salt, fortrinnsvis et alkalimetallsalt, av imidet av formel (Id). Det anvendes tradisjonelle laboratoriemetoder for utførelse av denne reaksjon, slik som f.eks. de som kan anvendes for alkylering ved Gabriel-syntesen. I foreliggende tilfelle forenes eksempelvis reaksjonspartnerne i et inert reaksjonsmedium ved temperaturer på fra 50 til 200 °C. Toluen, xylen og/eller dimethylformamid er særlig foretrukne løsningsmidler for utførelsen av reaksjonen, men også andre løsningsmidler som ikke ugunstig påvirker reaksjonen eller reaksjonspartnerne kan anvendes. Løsningsmidler slik som dioxan, benzen, ace-ton, acetonitril, n-butanol o.l. er egnet. Generelt fremstilles alkalimetallsaltene av forbindelsene av generell formel (Id) ved at den tilsvarende imidforløper omsettes med et alkalihydrid slik som natriumhydrid, et alkalialkoholat slik som natriumethoxyd, et alkaliamid slik som natriumamid, en alkalibase slik som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, et alkalicarbonat slik som natriumcarbonat eller kaliumcarbonat i et egnet løsningsmiddel. Det er ikke nødvendig separat å fremstille alkalimetallsaltet av formel (IV) på forhånd, idet dette også kan fremstilles in situ.

I en ytterligere utførelsesform av variant a) omsettes egnede mellomprodukter T-H (Id), (Ia) eller (Ib) med (II) i et egnet inert reaksjonsmedium ved temperaturer på fra 20 til 200°C i nærvær av en base som er anvendbar som et syrebindende middel. Anvendbare syrebindende baser er tertiære aminer, fortrinnsvis triethylamin.

I variant al) anvendes som alkyleringsmiddel den tilsvarende forbindelse av type (II). I variant a2) av denne fremgangsmåte anvendes det - for det tilfelle at n = 4 - som alkyleringsmiddel det i 8-stilling tilsvarende substituerte 8-aza-5-azoniaspiro-(4,5)-dekansalt, altså en forbindelse med et kation av strukturen

hvor det som anion kommer i betraktning en vanlig saltrest, i særdeleshet bromid". Mellomproduktene av formel Ia eller Ib kan erholdes gjennom omsetning av forbindelser av formel Id, med forbindelser av formel Ile eller Ilf

hvori

X, n og Z har de ovenfor angitte betydninger. Forbindelser

av formel Ia kan også omsettes med piperazin til forbindelser av formel Ib, og disse kan overføres til de respektive salter.

Forbindelsene av formel (Ic) og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter utviser verdifulle farmakologiske egenskaper. I særdeleshet utviser de aktivitet på sentralnervesystemet og en fordelaktig sosial atferds-influerende egenskap, og utviser en gunstig psykofarmako-logisk aktivitetsprofil innbefattende antipsykotiske, antidepressive og anxiolytiske aktivitetskomponenter og lav toksisitet.

De psykofarmakologiske egenskaper av forbindelsene er blitt vist ved de følgende farmakologiske standardtester på dyr.

Beskrivelse av farmakologiske testmetoder

I de etterfølgende tabeller som angir testresultatene, henviser numrene for forbindelsene av formel (Ic) til syn-teseeksemplene.

1. Bestemmelse av minimaltoksisk dose

Hanmus som veide 20 til 25 g, ble administrert per os og i.p. maksimaldoser på 300 mg/kg av testforbindelsene. Dyrene ble omhyggelig observert i 3 timer mht. toksiske symptomer. I løpet av en periode på 24 timer etter admini-streringen ble alle symptomer og dødsfall nedtegnet. Bi-reaksjoner ble likeledes observert og nedtegnet. Når død eller sterke toksiske symptomer ble observert, ble dyrene deretter gradvis administrert mindre doser. Den laveste dose som fremkalte død eller sterke toksiske symptomer, er angitt som den minimale toksiske dose.

2. Bedømmelse av antipsykotiske egenskaper ved CAR- testprosedyren på rotter

For å demonstrere de antipsykotiske egenskaper av forbindelsene, er deres inhiberende virkning på en betinget avvergerrespons hos rotter vist.

CAR-testen ble utført ved en modifikasjon av den eksperimentelle modell som er beskrevet av Capaldi et al.

[se R.D. Myers (utg.): Methods in Psychobiology, Academic Press, New York, s. 71-74]. Fullautomatiserte, enveis kondisjoneringsbur ble anvendt, som var oppdelt i to kamre med en vegg med et hull. Gulvet av buret er et gitter av rustfritt stål, gjennom hvilket elektrisk stimuli kan avgis. Taket av buret er utstyrt med en lampe og en høyttaler som gir en summetone. For å unngå den elektriske stimulus i første startkammer, kan dyrene gå over i det sikre andre kammer.

Under testprosedyren anbringes dyrene i startkammeret, og samtidig koples lyset og høyttaleren på som et varselsignal (= betinget stimulus). Hvis dyrene allerede ved dette varselsignal krysser over i det sikre kammer, betraktes dette som en CAR og nedtegnes automatisk. Hvis dyrene ikke krysser over i det sikre kammer innen 5 sek., avgis et elektrisk sjokk i tillegg gjennom gulvgitteret (= ubetinget stimulus) i en periode på opptil 15 sek. Hvis dyrene ved avgivelsen av det elektriske sjokk krysser over i det sikre kammer, betraktes dette som en ubetinget fluktrespons (= UER). Så snart dyrene har krysset over i det sikre kammer, koples stimulusen automatisk av.

For testen ble det anvendt Vistar hunrotter med en kroppsvekt på 140-210 g. Disse ble trenet 20 ganger den foregående dag, og bare slike dyr som utviste CAR, ble ute-lukkende anvendt for legemiddelforsøkene.

Grupper på fire dyr ble anvendt for hver dose av testforbindelsene, dyrene ble brakt i testsituasjon 15 ganger hver, og den midlere verdi av minst 10 forsøk ble tatt i betraktning.

Testforbindelsene ble administrert per os i et volum på 10 ml/kg 2 % tyloseløsning en time før testing. Til en kontrollgruppe ble det bare administrert tyloseløsning. Den dose som reduserer CAR med 50 %, og som således fører til en 50 % avvergerblokkering, bestemmes (= ED5AB). Enn videre bestemmes den dose som reduserer UER med 50 % og som således fører til en 50 % fluktblokkering (= ED5QEB). Resultatene er angitt i den etterfølgende tabell.

Forbindelsene utviser et gunstig AB/EB-forhold.

3. Bestemmelse av antidepressive egenskaper

For å vise de antidepressive egenskaper av forbindelsene, er det vist at de utviser en økende effekt på de sentrale virkninger av subterskeldoser av 5-hydroxytryptofan (= 5-HTP). Denne effekt er typisk for antidepressiva. For denne test ble en modifisert metode iht. Corne et al. (se Br. J. Pharmacol., 20, s. 106-120) anvendt for å bestemme forbindelsenes evne til å fremkalle et hoderystningssyndrom i mus i samvirkning med en subterskeldose av 5-HTP. NMRI-hanmus med en kroppsvekt på 20-30 g ble anvendt. 60 min. før administrering av testforbindelsene ble dyrene gitt en i.p. injeksjon på 25 mg/kg av MAO-inhibitoren pargy-lin oppløst i et volum på 10 ml/kg 2 % tyloseløsning. Grupper på 20 dyr ble anvendt for hver dose av testforbindelsene. Testforbindelsene ble administrert per os i et volum på 10 ml/kg av 2 % tyloseløsning. Etter 30 min. ble 50 mg/kg 5-HTP i et volum på 10 ml/kg 2 % tyloseløsning injisert i.p., og hvert dyr ble anbrakt individuelt i et bur. En gruppe kontrolldyr mottok bare pargylininjeksjonen, 5-HTP-injeksjonen og 2 % tyloseløsning p.o.

60 min. etter administrering av testforbindelsene

(= 30 min. etter 5-HTP-injeksjonen) ble dyrene observert i 120 sek. for å kontrollere hvorvidt eller ikke hoderyst-ningssyndromet fant sted.

ED50 er definert som den dose ved hvilken antallet av dyr som utviser et hoderystningssyndrom, økes med 50 % sammenliknet med kontrollgruppen. Resultatene er angitt i

4. Bestemmelse av anxiolytiske egenskaper

For bestemmelse av de anxiolytiske egenskaper av forbindelsene ble en modifisert metode ifølge Davidson et al.

(se The Benzodiazepines, Raven Press, New York 1973, s. 327-345) anvendt, hvorved forbindelsenes evne til å forandre atferden av rotter i en straff-konfliktsituasjon ble under-søkt.

For å skape konfliktsituasjon, ble følgende forsøks-modell og prosedyre anvendt: Testen ble utført i Skinner-bur som er utstyrt med et elektrifiserbart gittergulv, en spak som må presses på av rotten, en automatisk foringsanordning og to forskjellige lyskilder. Vistar hunrotter med en kroppsvekt på 180-300 g ble anvendt. Før testing ble dyrene trenet til å motta mat ved å presse på spaken, hvorved to faser med forskjellige betingelser alternerte. De to faser skiller seg fra hverandre ved forskjellig belysning. Under en fase gis en mat-belønning ved et fast forhold etter hvert 10. spakpress (= FR10), men samtidig med matpelleten avgis en elektrisk sjokkavstraffeise. Under den andre fase oppnås matbeløn-ningen uten noen elektrisk avstraffelse, men spakpressingen belønnes med en matpellet langt mindre hyppig og bare ved varierende tidsintervaller (midlere intervall 30 sek. = VI30). Under hver 47 min. lange forsøksperiode alternerer 7 Vl30-faser (300 sek. hver) med 6 FRIO-faser (120 sek. hver).

For testing av forbindelsene underkastes hvert dyr en 47 min. lang testprosedyre én gang hver dag i fire påføl-gende dager, alltid ved samme tidspunkt. På dag 1, 2 og 3 gis dyrene per os 10 ml/kg 2 % tyloseløsning 60 min. før starten av testen. På dag 4 gis de en dose av testforbindelsen i tyloseløsningen. For hvert dyr nedtegnes antall spakpressresponser i FRIO-straff-fåsene og VI30-ikke-straff-fasene separat for hver dag. For hvert dyr tas de midlere verdier fra resultatene av de første tre dager som kontrollverdier. Resultatene fra den fjerde dag sammenliknes med disse kontrollverdier. De laveste doser som fremkaller signifikant forandring i antall spakpress, bestemmes for ikke-straff-fasen og for straff-fasen som de minimale effek-tive doser (= MEDup og MEpp). Øket aktivitet under straff-fasen skyldes anxiolytisk virkning av testforbindelsen. Redusert aktivitet under ikke-straff-fasen er en indikasjon på sedativ aktivitet av forbindelsen. Fra testresultatene som er angitt i den etterfølgende tabell, fremgår det at forbindelsene utviser et gunstig lavt forhold MEDpp/MEDup som er betydelig lavere enn forholdet for det velkjente diazepam.

Basert på de ovenfor beskrevne psykofarmakologiske

aktiviteter, er forbindelsene av formel (Ic) og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter anvendbare som lege-midler ved behandling og profylakse av sykdommer og funksjo-nelle forstyrrelser på sentralnervesystemet.

Ved de nye forbindelser (Ic) kan pattedyr (mennesker og dyr) behandles. Det pattedyr som skal behandles, administreres derved systemisk en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse av generell formel (Ic) eller et farmasøytisk syreaddisjonssalt. En virksom dose ligger mellom 0,01 til 40 mg/kg kroppsvekt, hvorved doseringen avhenger av hvilke virkninger det søkes oppnådd, den valgte administreringsmåte og den anvendte forbindelse. Et foretrukket doseringsområde utgjør 0,5 til 1,5 mg/kg pr. dag, administrert i oppdelte doser. Med systemisk administrering skal forstås oral, rektal og parenteral (dvs. intramuskulær, intravenøs og sub-kutan) administrering. Hvis forbindelsene administreres oralt, er det generelt nødvendig å anvende større mengder av virkestoff for å oppnå den samme effekt som kan oppnås med en mindre parenteral administrerbar mengde. De nye forbindelser administreres fortrinnsvis i slike konsentrasjoner at den virksomme effekt oppnås uten å forårsake skadelige eller uønskede bivirkninger.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av de nye forbindelser.

Eksempel 1

Fremstilling av en mellomproduktforbindelse av formel Ia fra en forbindelse av formel Id ifølge fremgangsmåte- variant al). Variant A) Fremstilling av 3-ethyl-7-(4-brombutyl)-9,9-dimethyl-3,7-diaza bicyclo \ 3 , 3, l\ nonan-2,4,6,8-tetraon

(= forbindelse 1101 i tabell 1).

En løsning av 23,8 g 3-ethyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo [^3 , 3 , lj nonan-2 , 4 , 6 , 8-tetraon , 21,6 g 1, 4-dibrombutan og 12,15 g trietylamin i 200 ml dimethylformamid ble omsatt ved romtemperatur og over natten. Det dannede bunnfall ble filtrert fra. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble det gjenværende residuum tatt opp med methylenklorid og vasket flere ganger med vann. Den organiske fase ble tørket over MgSO^, tørkemidlet ble filtrert fra, og løsningen ble inndampet.

Det således erholdte oljeaktige residuum 3-ethyl-7-( 4-brombutyl) - 9 , 9-d imet hy 1-3 , 7- diazabicyclo- j^3 , 3 , lj nonan-2,4,6,8-tetraon krystalliserte langsomt ut. Det ble erholdt 26,9 g produkt med et smeltepunkt på 125-127 °C.

Variant B) Fremstilling av 3-butyl-7-(2-bromethyl)-9,9-dimethyl-3 , 7-diazabicyclo [3 , 3 , lj nonan-2 , 4 , 6 , 8-tetraon (for-binelse nr. 1102 i tabell 1).

En blanding av 26,6 g 3-butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo £3 , 3,l| nonan-2,4,6,8-tetraon, 28,2 g dibromethan og 34, 6'. g kaliumkarbonat i 200 ml dimethylf ormamid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling over natten. Etter fjerning av løs-ningsmidlet ble det gjenværende residuum tatt opp med vann og methylenklorid. Etter separering av den organiske fase ble den vandige fase ytterligere to ganger vasket med methylenklorid. Det forente organiske ekstrakt ble tørket over MgSO^, tørkemidlet ble filtrert fra og inndampet. Det gjenblevne oljeaktige residuum 3-butyl~7-(2-bromethyl)-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo ^3 , 3 , lj nonan-2 , 4 , 6 , 8-tetraon krystalliserte langsomt ut. Det ble erholdt 15,7g produkt med et smeltepunkt på 71-74 °C.

Analogt med den i eksempel 1 beskrevne metode, fremstilles også de i tabell 1 angitte forbindelser av formel Ia fra forbindelser av formel Id.

Eksempel 2

Fremstilling av en sluttforbindelse av formel Ic fra en forbindelse av formel Id ifølge fremgangsmåte- variant a2;

Fremstilling av 3-butyl-7-{4-^4-(4-klorfenyl)-piperazin-l-ylj -butylj -9 , 9-dimethyl-3 , 7-diazabicyclo^3 , 3 , l] nonan-2,4,6,8-tetraon (= forbindelse nr. 3114 i tabell 3).

26,6 g 3-butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-2,4,6,8-tetraon, 33,17 g 8-(4<1->klorfenyl)-8-aza-5-azo-niaspiro-(4,5)-decan-bromid og 12,72 g Na CO ble i 500 ml dimethylformamid oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Etter fjerning av løsningmidlet ble det gjenværende residuum

tatt opp med vann og gjort alkalisk med 10 %-ig vandig natron-lut. Den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med methylenklorid. Etter tørking av det forente organiske ekstrakt over magnesiumsulfat og avfiltrering av tørkemidlet ble de ,lett flyktige bestanddeler destillert fra.

Tittelforbindelsen som tilbakeble som et oljeaktig residuum, krystalliserte langsomt ut og kan omkrystalliseres fra ethyleter. Det ble erholdt 25,9 g tittelforbindelse med et smeltepunkt på 134 °C.

Analog med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte ble de forbindelser som i tabell 3 er betegnet med fremgangsmåtevariant a2), fremstilt.

Eksempel 3

Fremstilling av en mellomproduktforbindelse av formel Ib fra en mellomproduktforbindelse ■ av formel Ia, ved anvendelse av fremgangsmåtevariant b).

Fremstilling av 3-butyl-7-(4-piperazin-1-yl-butyl)-9 , 9-dimethyl-3 , 7-diazabicyclo j^3 , 3 , l] -nonan-2 ,4,6, 8-tetraon (= forbindelse nr. 2101 i tabell 2).

En blanding av 40,1 g 3-butyl-7-(4-brombutyl)-9,9-dimethyl-3,7-dizabicyclo {3,3, lj -nonan-2,4,6,8-tetraon (= forbindelse nr. 1104 i tabell 1), 86,1 vannfri piperazin og 12,7 g triethylamin ble omsatt i 2C0 ml dimethylformamid ved romtemperatur og over natten. Blandingen ble inndampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann og methylenklorid. Den organiske fase ble fraskilt og tørket over magnesiumsulfat. Etter frafiltrering av tørkemidlet ble den organiske løsning inndamet i vakuum til en olje. Den som oljeaktig residuum tilbakeblevne 3-butyl-7-(4-piperazin-l-yl-butyl)-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo - [3 ,3, l\ nonan-2,4,6,8-tetraon, oppløses i Isopropanol for å overføres til den tilsvarende dihydroklorid og løsningen tilsettes isopropanoli.sk saltsyre. Det utfellende dihydroklorid filtreres fra, vaskes med eter og tørkes ved 60 °C i et vakuumtørkeapparat. Det erholdes 23,9 g av dihydrokloridene med et smeltepunkt på 202-205 °C.

Eksempel 4

Fremstilling av sluttforbindelser av formel Ic fra forbindelser av formel Ia etter fremgangsmåtevariant b)

Variant A) Fremstilling av 3-butyl-7-^3- [4-(2-methoxyfenyl)-piperazin-l-ylj -propyJ^ -9, 9-dimethyl-3 , 7-diazabicyclo ^3 , 3 , lj - nonan-2,4,6,8-tetraon (= forbindelse nr. 3106 i tabell 3).

En blanding av 38,8 g 3-butyl-7-(3-brompropyl)-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3 ,3,l]-nonan-2,4,6,8-tetraon, 19,2 g 1-(2-methoxyfenyl)-piperazin og 12,7 g triethylamin ble omsatt i 200 ml dimethylformamid over natten ved romtemperatur. Løsningen ble inndampet til tørrhet, og det gjenværende residuum ble fordelt mellom vann og methylenklorid. Methylen-kloridfasen ble fraskilt, ble vasket to ganger med vann, tørket over MgSO^, filtrert og inndampet.

For rensing løses den rå tittelforbindelse erholdt som et oljeaktig residuum, i eddiksyreethylester, og kromato-graferes på en aluminiumoksydsøyle ved anvendelse av eddik-syre-ethylester/hexan 1:1 som løpemiddel. Det erholdes 27,4 g tittelforbindelse med et smeltepunkt på 100 °C.

Variant B Fremstilling av 3-butyl-7-£4 -|4-(2-methoxyfenyl)-piperazin-l-ylj -butyl^ -9 , 9-dimethyl-3 , 7-diazabicyclo [3 , 3 , lj - nonan-2,4,6,8-tetraon (= forbindelse nr. 3107 i tabell 3).

En blanding av 40,1 g 3-butyl-7-(4-brombutyl)-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 -nonan-2,4,6,8-tetraon,

12,2 g 1-(2-methoxyfenyl)-piperazin og 34,6 g K^ CO^ i 250 ml dimethylformamid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling over natten. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom vann og methylenklorid og ble videre bearbeidet som beskrevet under variant A. Det erholdes 32,3 g tittelforbindelse med et smeltepunkt på 126-128 °C.

Om ønskelig kan den krystallinske tittelforbindelse

overføres til et syreaddisjonsalt. Eksempelvis, for overføring til maleinat, løses 5 g tittelbase (forbindelse 3107) i 50 ml eddikester og løsningen tilsettes en løsning av 1,13 g malein-syre i 50 ml ethanol. Den erholdte løsning inndampes og tilsettes diethyleter. Etter tilsetning av diethyleteren ut-krystalliserer- hydrogenmaleinatet av tittelforbindelsen. Det erholdes 6 g hydrogenmaleinat med et smeltepunkt på

152-153 °C.

Etter de i eksempel 4 angitte fremgangsmåter fremstilles de angitte forbindelser i tabell 3, for hvilke fremgangsmåtevariant bA) hhv. bB) angis i spalten.

Eksempel 5

Fremstilling av en forbindelse av formel Ic fra en forbindelse av formel Id etter fremgangsmåtevariant al).

Fremstilling av 3-butyl-7-f2-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl)-ethylj-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3, lj -nonan-2,4,6,8-tetraon (= forbindelse nr. 3302 i tabell 3).

En blanding av 26,6 g 3-butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo ^3 ,3,lj-nonan-2,4,6,8-tetraon, 22,5 g 1-(2-klorethyl)-4-pyrimidin-2-yl-piperazin og 12,7 g Na^CO^ ble i 300 ml dimethylf ormamid oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet ble det gjenværende residuum tatt opp med vann og gjort alkalisk med 10 %-ig vandig natron-lut. Den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med methylenklorid. Methylenkloridekstraktet ble renset, tørket over MgSO^ og filtrert. Deretter ble de lett flyktige bestanddeler destillert fra.

Den som olje genværende tittelforbindelse løses, for

å overføres til det tilsvarende hydroklorid, i isopropanol og tilsettes saltsyre oppløst i isopropanol. Det erholdes 2,1 g av et hydroklorid av tittelforbindelsen, som inneholder 1,8 ekvivalenter HCL. Smeltepunkt 210-212 °C.

Eksempel 6

Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel

Ic fra en forbindelse Ib ifølge fremgangsmåtevariant C).

Fremstilling av 3-butyl-7- Ql-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin- 1-yl) -butyl] -9 , 9-d imet hyl-3 , 7-diazabicyclo [3 , 3 , lj -nonan-2,4,6,8-tetraon (= forbindelse nr. 3304 i tabell 3).

En blanding av 20,3 g 3-butyl-7-(4-piperazin-l-yl-butyl)-9,9-dimethy1-3,7-diazabicyclo {3,3,lj-nonan-2,4,6,8-tetraon, 5,73 g 2-klorpyrimidin og 13,8 g K^ CO^ ble oppvarmet i 200 ml acetonitril under tilbakeløpskjøling over natten. Etter fjerning av løsningsmidlet ble det gjenværende residuum fordelt mellom vann og methylenklorid. Den organiske fase ble fraskilt og tørket over MgS04. Etter avfiltrering av tørke-midlet ble den organiske løsning inndampet i vakuum. Den som olje gjenværende tittelforbindelse løses, for å overføres til det tilsvarende hydroklorid, i ethanol og oppløsningen tilsettes ethanolisk saltsyre. Det utfellende hydroklorid av tittelforbindelsen inneholder 2,1 g ekvivalenter HCL. Det erholdes 7,4 g av tittelforbindelsens hydrokloridsalt med et smeltepunkt på 216-218 °C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive tetraoxo-3,7-diazabicyclo £3 ,3,l] - nonan-forbindelser av formel IC hvori R<1> betegner alkyl med 1-8 C-atomer eller alkyl med 1-4 C-atomer substituert med fenyl eller cycloalkyl med 5 eller 6 C-atomer, R 2 og R 3 betegner enten uavhengig av hverandre alkyl med 1-4 C-atomer eller sammen en alkylenkjede med 4-5 'C-atomer n er et tall fra 2-8, Z betegner 1-piperazinylgruppen og R 4 betegner fenyl stående i 4-stilling eller eventuelt fenyl substituert med 1 eller 2 subst ituenter fra alkylgruppen med 1-4 C-atomer, nitro, cyano, hydroxo, methylendioxy, halogen og/eller trifluormethylsubstituert fenyl, pyridyl eller pyridyl, pyrimidyl eller pyrazinyl substituert med alkyl med 1-4 C-atomer, nitro eller halogen, så vel som deres syreaddisjonsalter, karakterisert ved at a) en forbindelse av formel Id hvori R 1' R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, al) omsettes med forbindelser av formel Ila hvori R 4, Z og n har den ovenfor angitte betydning og hvori X betegner halogen, til forbindelser av formel Ic, eller a2 ) omsettes med forbindelser av formel Ilb hvori 4 O R har den ovenfor angitte betydning og Aw betegner et anion, spesielt et halogenid, til forbindelser av formel Ic, hvori n=4, eller b) forbindelser av formel Ia hvori 12 3 R , R , R , n og X har den ovenfor angitte betydning, omsettes med forbindelser av formel lic hvori Z og R 4 har den ovenfor angitte betydning, til forbindelser av formel Ic, eller c) forbindelser av formel Ib hvori 12 3 R , R , R og Z har den ovenfor angitte betydning, omsettes med forbindelser av formel Ild hvori V betegner halogen oq R 4 'betegner orto- eller para-nitrosubstituert fenyl eller pyridyl; eller pyridyl, pyrimidyl eller pyrazinyl substiuert med alkyl med 1-4 C-atomer, alkoxy med 1-4 C-atomer, nitro eller halogen, til forbindelser av formel Ic, hvori 4 41 R har den angitte betydning for R og ønskelig erholdte forbindelser av formel Ic overført til deres syreaddisjonsalter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstiling av 3-butyl-7-^4- [4-( 2-methoxyf enyl )piperaz in-l-yl]-butylj -9,9-dimethyl-3 , 7-diazabicyclo [3 , 3 , l} - nonan-2 , 4 , 6 , 8-tetraon , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmateriale anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-butyl-7- £4- [4- ( 2-ethoxyf enyl )piperazin-l-yl] -butylj -9 , 9-dimethyl-3 , 7-diazabicyclo [3 , 3 , l] - nonan-2 , 4 , 6 , 8-tetraon, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmateriale anvendes.