HU194233B - Process for preparing 3,7-diazabicyclo/3.3.1/nonane derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds - Google Patents

Process for preparing 3,7-diazabicyclo/3.3.1/nonane derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU194233B
HU194233B HU863603A HU360386A HU194233B HU 194233 B HU194233 B HU 194233B HU 863603 A HU863603 A HU 863603A HU 360386 A HU360386 A HU 360386A HU 194233 B HU194233 B HU 194233B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
alkyl
preparation
Prior art date
Application number
HU863603A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41788A (en
Inventor
Uwe Schoen
Wolfgang Kehrbach
Michael Ruhland
Werner Benson
Andreas Fuchs
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of HUT41788A publication Critical patent/HUT41788A/hu
Publication of HU194233B publication Critical patent/HU194233B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Fertilizers (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Találmányunk új 3,7-diazabiáklo (3.3.1) nonánszármazékok előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállítható új 3,7diazabiáklo (3.3.1) nonán-származékok egy része értékes gyógyászati hatással - elsősorban központi idegrendszeri hatással - rendelkezik, más része pedig a gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításánál felhasználható hasznos közbenső termék.
Találmányunk továbbá a gyógyászatilag hatásos új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek szerkezet-típus áriak megfelelő vegyületek farmakológiai hatásairól az irodalomban eddig semmit sem közöltek.
A találmányunk szerinti eljárssal előállítható új tetraoxo-vegyületek alapváza a 2,4,6,8-tetraoxo -3,7diazabiáklo (3.3.1 )-nonán, valamint ennek a 3,7- és/ vagy 9-helyzetben alkil- vagy fenilcsoporttal vagy a
9-helyzetben alkiléncsoporttal helyettesített származékai ismertek (lásd pl.: Hörlein, Eur. J. Med. Chem. 1977, 301-5, Hörlein és tsai, Chem. Bér. 110(1977) 3894 ff, McElvain és tsai, J. Amer. Chem. Sco. (1958) 80, 3915 ff, DE-OS 26 58 558, DE-OS 32 34 697).
Találmányunk célkitűzése értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező új 3,7-diazabiciklo (3.3.1 )nonán-származékok előállítása.
Találmányunk célkitűzése továbbá gyógyászatilag értékes új tetraoxo-származékok előállításánál közbenső termékként felhasználható új 3^7-diazabidklo (3.3 .ljnonán-származékok előállítása.
A fenti célkitűzéseket találmányunk segítségével oldjuk meg.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új vegyületek - a képletben Q jelentése -Z-R4, —X vagy -ZH általános képletű csoport,
Z jelentése 1 -piperazinil-csoport,
X jelentése halogénatom,
R* jelentése a 4-helyzetben levő fenilcsoport, egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-csoport, egy 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, hidroxil-, metil én-dioxicsoport, halogénatom és/vagy trifluor-metil-csoport helyettesítőt hordozó fenilcsoport, piridil-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített piridil-csoport vagy pirimidii- vagy pirazinilcsoport,
R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil- vagy 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített i-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy együtt 4—5 szénatomos alkilénláncot képeznek és n értéke 2-8 közötti egész szám — és savaddíáós sóik előállítására.
Rl előnyösen 1-12, különösen előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazhat.
Az Rl helyén levő alkilcsoport egyenes, vagy elágazóláncú lehet. Az egyenesláncú alkilcsoportok közül pl. a metil-, etil-, π-propil-, n-butil-, η-pentil-, nhexil- vagy n-heptil-csoportot, míg az elágazóláncu alkilcsoportok közül pl. az izopropil-, szekunder butil- (azaz 2-metil-propil-), 3-metil-butil-, 2,2-dimetiIpropil-, 2-metil-pentil- vagy 3,3-dimetil-butil-csoportot említjük meg.
Az Rf helyén levő alkilcsoport fenil- vagy clkloalkllcsoporttal helyettesítve lehet. A cikloalkilcsoport 5 vagy 6 szénatomos lehet. A cikíoalkil- vagy fenilcsoport 1-4 - előnyösen 1-3 — szénatomos alkilénláncon keresztül kapcsolódik a nitrogénatomhoz, E csoport előnyösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport lehet, amely előnyösen metiléncsoporton keresztül kapcsolódhat a nitrogénatomhoz.
R2 és R3 előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot — különösen előnyösen egyenesláncú alkilcsoportot - képvisel, amely az R1 értelmezésénél megadottaknak felel meg.
R2 és R3 azonos vagy különböző lehet, azonban előnyösen azonos csoportokat jelentenek.
R2 ésR3 továbbá együtt-(CHjjpj-általános képletű alkilénláncot is képezhetnek, anolis m értéke 4 vagy 5.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik alcsoportját azok a származékok képezik, amelyekben Q jelentése X. Ezek a vegyületek gyógyászatilag·értékes 3,7diazabiáklo (3.3.1) nonán-származékok előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. Ezek a vegyületek az (la) általános képletnek felelnek meg (ahol R1, R2, R , X és n jelentése a fent megadott).
„n” értéke 2-8, előnyösen 2-6.
X lecserélhető kilépő csoportot jelent és előnyösen halogénatomot (különösen klór- vagy brómatomot) vagy tozilát-, mezilát-, szulfát- vagy foszfátcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek másik alcsoportját azok a származékok képezik, amelyekben Q jelentése -ZH csoport. Ezek a vegyületek az (lb) általános képletnek felelnek meg (ahol R1, R2, R , Z és n jelentése a fent megadott). Ezek a vegyületek is gyógyászatilag értéke 3,7-diazabiáklo (3.3.1)nonánszármazékok előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek.
Az (I) általános képletű vegyületek további alcsoportját azok a származékok képezik, amelyekben Q jelentése -Z-R4 csoport. Ezek a vegyületek az (Ic) általános képletnek felelnek meg (ahol R1, R2, R3, Z, R4 és njelentése a fent megadott). Ezek a vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az R4 helyén levő fenilcsoport adott esetben egyszeresen helyettesítve is lehet és különösen előnyösen valamely alábbi helyettesítőt hordozhat: 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 2-alkil-csoport, pL 2-metil-, 2-etil- vagy 3-alkil-, pl. 3-metil-, 3-etil- vagy 4-alkil-, pl. 4-metil- vagy 4-etil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen 2-alkoxi-, pl. 2-metoxi- vagy 2-etoxi-csoport, halogénatom, előnyösen 2-halogénatom, pl. 2-klór-, 2-fluor- vagy 3-halogénatom, pl. 3klór- vagy 4-halogénatom, pl. 4-klór- vagy 4-fiuoratom, nitrocsoport, előnyösen 2-nitro-csoport, cianocsoport, előnyösen 2-ciano-csoport, vagy trifluor-metil-csoport, előnyösen 3-trffluor-metil-csoport.
A kétszeresen helyettesített fenilcsoport előnyösen
2,6-dialkil-, pl. 2,6-dimetil-, 2,6-dietil-csoport, vagy
3,4-metilén-dioxi-, 3,4-etilén-dioxi-, 3-(trifluor-metil)4-halogén-, különösen 3-(trifluor-metil)-4-klór-fenilcsoport lehet.
R4 piridil-, plrimidil- vagy pirazinilcsoport jelentésében előnyösen 2- vagy 4-piridil-, 2-pirimldil- vagy 2-pirazinil-csoport lehet, amely egy alábbi helyettesítőt hordozhat, a 2-piridil-csoport esetében: 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen 5-aíkil-, pL 5-metil-vagy 5etil-, vagy 4-alkil·, pl. 4-metil- vagy 4-etil-csoport, nlt-21 ro-, előnyösen 5-nitro-csoport, halogénatom, előnyösen 5-halogén-, pl. 5-klór-atom, vagy 1-4 szénatomos alkoxi- előnyösen 6-alkoxi-, pl. 6-metoxi- vagy 6-etoxi-csoport.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi szubsztituens-kombinációkat tartalmazó (Ic) általános képletű vegyületek:
R' R2 és R3 R4
alkilcsoport, amely adott esetben ciklo alkilcsoporttal helyettesítve lehet a) alkilcsoport b) alkiléncsoport adott esetben helyettesített fenilcsoport
fenil-alkil-cso- port a) alkilcsoport b) alkiléncsoport adott esetben helyettesített fenilcsoport
adott esetben cikloa lkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport. a) alkilcsoport b) alkiléncsoport adott esetben helyettesített 2- vagy 4-piridilcsoport
fenil-alkil-csoport a) alkilcsoport b) alkiléncsoport adott esetben helyettesített 2- vagy 4-piridil-csoport
adott esetben cikloa lkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport a) alkilcsoport b) alkiléncsoport 2-pirimidil-vagy 2'-pirazinil-cso- port
fenil-alkil-csoport a) alkilcsoport b) alkiléncsoport 2-pirimidil- vagy 2-pirazinil-csoport
A fenti előnyös szubsztituens-kombinációk (R1, valamint R2 és R3) értelemszerűen az 0a) és (Ib) általános képletű vegyületekre is vonatkoznak.
Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítására is kiteljed.
A savaddíciós sók a bázikus 0) általános képletű vegyületek savakkal — előnyösen gyógyászatilag alkalmas savakkal — képezett sói lehetnek.
A gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók pl. szervetlen vagy szerves savakkal képezett, vízoldható vagy vízoldhatatlan savaddidós sók lehetnek (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, foszfátok, nitrátok, szulfátok, perklorátok, acetátok, citrátok, glükonátok, benzoátok, propionátok, butirátok, szulfoszaü diátok, maleinátok, laurátok, fu maratok, szukdnátok, oxalátok, tartarátok, szteárátok, tozilátok (p-loluol-szulfonátok), 2-hidroxi-3-naftoátok, 3-hidroxi-2-naftoátok, mezilátok (metán-szulfonátok) naftalin-szulfonátok stb.
Találmányunk továbbá hatóanyagként legalább egy (Ic) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddidós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, A gyógyászati készítmények inért gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak és a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel állíthatók elő. A gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanyagot pl. tabletta, drazsé, kapszula, porkeverék, granula, vizes vagy olajos szuszpenzió, emulzió, szirup vagy oldat (orális adagolásra alkalmas készítmények), kúpok (rektális adagolásra) vagy steril injekciós szuszpenziók vagy oldatok (parenterális adagolásra) alakjában készíthetjük ki.
Találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat olya módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (Id) általános képletű vegyületet valamely (Π) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy
b) n = 4 értéknek megfelelő 0c) és (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Id) általános képletű vegyületet valamely (Ilb) vagy 01b’) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben (i) (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén az a) eljárással kapott (la) általános képletű vegyületet piperazinnal reagáltatunk, vagy (ii) (Ic) általános képletű vegyületek előállítása esetén, az a) eljárással előállított (la) általános képletű vegyületet valamely (IIc) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy (iii) R4 helyén az orto- vagy para-helyzetben nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot, piridilcsóportot, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsopörttal vagy halogénatommal helyettesített piridil csoportot vagy pirimidil- vagy pirazinilcsoportot tartalmazó 0c) általános képletű vegyületek előállítású esetén, az a), b) eljárással vagy (i) eljárslépéssel előállított 0b) általános képletű vegyületet (lld) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és/vagy (iv) az előző eljárások bármelyike szerint előállított 0) általános képletű vegyületet savaddidós sóvá alakítunk (ahol a fenti képletekben Q X, R1, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott,
A~ jelentése valamely anion, előnyösen bromidion, R4’ jelentése az orto- vagy para-helyzetben nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, piridilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxivagy nitrocsopörttal vagy halogénatommal helyettesített pirídil-csoport, vagy pirimidil- vagy pirazinilcsoport,
V jelentése halogénatom).
A fenti a) eljárás a Q helyén —Z—R4, -X és-ZH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - azaz (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületek — egységes előállítási eljárását képezi, amelyet az jellemez, hogy valamely (Id) általános képletű vegyületet valamely (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakdót inért oldószerben végezhetjük el.
A kiindulási anyagként felhasznált 0d) általános képletű vegyületek részben a már említett irodalmi helyekről ismertek vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert módsezrekkel könnyen előállíthatók.
Az a) eljárás a tercier aminoknak szekunder antinok ismert alkilezése útján történő előállításánál alkalmazott, ismert és szokásos reakciókörülmények között végezhetjük el. így az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely 0d) általános képletű vegyületet és egy (II) általános képletű vegyületet inért reakdóközegben, kb. 20°C és kb. 200 <3 közötti hőmérsékleten, savmegkötőszer-31
194.233 ként szolgáló bázis jelenlétében reagáltatunk. Savmegkötőszerként szervetlen vagy szerves bázisokat egyaránt alkalmazhatunk (előnyösen tercier aminokat, pL trietil-amint, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonátokat, -hidrogén-karbonátokat vagy -hidrideket, pl. nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot). Az „inért reakcióközeg” kifejezésen a reakcióban résztvevő vegyületekkel reakcióba nem lépő protikus vagy aprotikus hígító- vagy oldószerek értendők. E célra különösen előnyösen dimetil-formamidot alkalmazhatunk és célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő fonalasa közben dolgozhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek kb. 2-24 órás reakcióidővel állíthatók elő kielégítő kitermelésekkel. Az (1) általános képletű vegyületeket szokásos oldószerekkel (pl. acetonitrillel, izopropanollal, metanollal, etanollal stb.) képezett oldataikból végzett kristályosítási eljárásokkal vagy bármely más szokásos eljárással (pl. szilikagél- vagy alumíniumoxid-oszlopon történő kromatografálással, etil-acetáttal, hexánnal vagy alkanolokkal - pl. metanollal, etanollal — vagy ezek elegyeivel végzett eluálással) izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
Az a) eljárás során egy (Id) általános képletű irnid valamely sóját — előnyösen alkálifémsóját — alkilezzük. Az eljárást a szokásos laboratóriumi alkilezési módszerekkel — pl. Gabriel-szintézissel — hajthatjuk végre. A reakció-komponenseket inért reakcióközegben, 50-200°C-os hőmérsékleten re agái tathatjuk. Reakcióközegként előnyösen toluolt, xilolt és/vagy dimetil-formamidot alkalmazhatunk, azonban más megfelelő inért oldószereket (pl. dioxánt, benzolt, acetont, acetonitrilt, -n-butanolt stb.) is felhasználhatunk. Az (Id) általános képletű vegyületek alkálifémsóit általában oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (Id) általános képletű vegyületet alkálifém-hidriddel (pl. nátrium-hidriddel), alkálifém-alkoholáttal (pl. nátrium-etiláttal), alkálifém-amiddal (pl. nátriumamiddal), alkálifém-bázissal (pl. nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal) vagy alkálifém-karbonáttal (pl. nátrium- vagy kálium-karbonátal) reagáltatjuk, megfelelő oldószerben. Az (Id) általános képletű vegyületek alkálifémsói in situ is képezhetők.
Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely (Id) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyülettel inért reakcióközegben, kb. 20—200°C-os hőmérsékleten, savmegkötőszerként szolgáló bázis jelenlétében reagáltatunk. Savmegkötőszerként előnyösen tercier aminok (különösen előnyösen trietil-amin) alkalmazhatók.
A b) eljárás szerint egy (Id) általános képletű vegyületet valamely (Ilb) vagy Ub’) általános képletű, a 8-helyzetben megfelelő helyettesített 8-aza-5-azoniasplro (4,5)dekán-sóval reagáltatürik. Ezekben a sókban A~ megfelelő szervetlen vagy szerves aniont, előnyösen bromidiont képvisel. A reakció során olyan (Ic), illetve (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben n értéke 4. A reakciót aZ a) eljárással kapcsolatban ismertetett körülmények között végezhetjük el.
Az (i) eljáráslépés szerint egy (la) általános képletű vegyületet piperazinnal reagáltatva (Ib) általános képletű vegyületté alakítunk. A reakciót az a) eljárásnál ismertetett módon hajthatjuk végre.
Az (ii) eljáráslépés szerint egy (la) általános képletű vegyületet valamely (Ile) általános képletű vegyü· lettel reagáltatunk. A reakciót az a) eljárásnál megadott körülmények között végezhetjük el.
Az (iii) eljáráslépés szerint valamely (Ib) általános képletű vegyületet egy (Ild) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ennél az eljárásnál (IId) általán oa képletű vegyületként olyan helyettesített aromás vegyületek alkalmazhatók; amelyekben V lecserélhető, különösen nukleofil reakciókban lecserélhető csoportot képvisel. V előnyösen halogénatom (pl. fluor-, klór- vagy brómatom) lehet. R* ’ jelentése aktivált fenilcsoport vagy helyettesített N-heteroaril-csoport lehet. Az „aktivált fenilcsoport” kifejezésen az orto és/vagy para-helyzetben elektronvonzó csoporttal vagy csoportokkal helyettesített fenilcsoportok értendők. R4’ az orto vagy para-helyzetben nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot, piridilcsoportot, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített piridil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoportot képvisel. A reakciót az a) eljárásnál ismertett körülmények között hajthatjuk végre.
A (iv) eljáráslépés szerint egy kapott 0) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk, önmagukban ismert sóképzési módszerekkel.
Az (Ic) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és a központi idegrendszerre hatnak. Az (Ic) általános képletű vegyületekkel emlősök (ember és állat) kezelhetők. A kezelendő emlősállatnak szisztémásán gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját adunk be. A, .hatásos dózis” kb. 0,01-40 mg/kg testsúly és mindenkor a kívánt hatás mértékétől, az adagolás módjától és a hatóanyag aktivitásától függ. Az előnyös dózis-tartomány kb. 0,5-1,5 mg/kg/nap, több részletben. A ,.szisztémás” adagolás kifejezésen orális, reaktális vagy parenterális (azaz intramuszkuláris, intravénásvagy szubkutáns) adagolást értünk. Orális adagolás esetében azonos hatás eléréséhez általában* több hatóanyag beadására van szükség, mint parenterális adagolás esetében. Az (Ic) általános képletű vegyületeket előnyösen adagolhatjuk a kívánt hatást biztosító, ugyanakkor azonban káros vagy nemkívánatos mellékhatásokat elő nem idéző koncentrációkban.
- Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa (la) általános képletű vegyület előállítása 0d) általános képletű vegyületből /a) eljárás/
A-módszer
3-etil-7- (4-bróm-butil) -9,9-dimetíl-3,7-diazabiciklo (3.3.1) nonán-2,4,6,8-tetraon 0. táblázat 1101. sz. vegyülete) előállítása
23,8 g 3-etil-9,9-dimetil -3,7-diazabidldo (3.3.1) nonán-2,4,6,8-tetraon, 21,6 g 1,4-dibróm-bután és
12,15 g trietil-amin 200 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át reagálni hagyjuk. A reakció során képződő csapadékot leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A képződő oldatot vízzel többször mossuk, vízmnetes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradék lassan kristályosodik. 26,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 125—127ÖC.
B-módszer
3-n-buil-7- (2-bróm-etil) -9,9-dimetil-3,7-diazabidklo (3.3.1)-nonári -2,4,6/8-tetraon (1. táblázat 1102. sz. vegyület) előállítása
26,6 g 3-n-butil -9,9-dimetil-3,7-diazabidklo(3.3.1) nonán-2,4,63-tetraon, 28,2 g dibróm-etán, 34,6 g kálium-karbonát és 200 ml dimetfl-formamid elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vízben és metilén-kloridban felvesszük. A metilén-klorid fázist elválasztjuk, a vizes réteget metilén-kloriddal kétszer után mossuk. Az egyesített metilén-kloridos oldatokat vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kezdetben olajos maradék lassan kristályosodik. 15,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 71-74°C.
A fenti eljárással analóg módon a megfelelő (Id) általnos képletű vegyületekből az a) eljárás szerint az 1. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
2. példa , (Ic) általános képletű vegyület előállítása (Id) általános képletű vegyületből /b) eljárás/
3-n-butil-7- 4-/4-(4-klór-fenil) -piperazin-1 -il/ -butil
-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo (3.3.1) nonán-2,4,6,8tetraon (3. táblázat 3134. sz. vegyület) előállítása
26,6 g 3-n-butil-9,9-dimetil -3,7-diazábiciklo(3.3.1) nonán-2,4,6,8-tetraon, 33,17 g 8-(4’-klór-fenil)H8-aza5-azoniaspiro (4,5)dekán-bromid és 12,72 g nátriumkarbonát 500 ml dimetil-formamiddal-képzett; elegét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett rraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vízben felvesszük, majd 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal többször extraháljuk, az egyesített metilén-kloridos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd a könnyen illó komponenseket ledesztilláljuk. Az olajos maradék lassan kristályosodik. Dietil-éteres átkristályosítás után 25,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 134°C.
A fenti eljárással analóg módon, a b) eljárás szerint a 3. táblázatban felsorolt (Ic) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
3. példa (Ib) általános képletű vegyület előállítása (la) általános képletű vegyületből /(i) eljárás/
3-n-butil-7- (4-piperazin- 1-il-butil) -9,9-dimetil-3,7diazabiciklo (3.3.1)nonán-2,4,6,8-tetraon (2. táblázat 2101. sz. vegyület) előállítása
40,1 g 3-n-butil-7- (4-bróm-butil)- 9,9-dimetil-3,7diazabiciklo (3.3.1)nonán-2,4,6,8-tetraon (1. táblázat 1104. sz. vegyület), 86,1 g vízmnetes piperazin és
12,7 g treitil-amin 200 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át reagál· ni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot vízben és metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmnetes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradék formájában nyert cím szerinti vegyületet izopropanolban oldjuk és izopropanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. A kiváló dihidrokloridot szűrjük, éterrel mossuk és vákuumszárítószekrényben szántjuk. A cím szerinti vegyület dihidrokloridját kapjuk, kitermelés: 23,9 g, op.: 202- 205°C.
4. példa (Ic) általános képletű vegyület előállítása (la) általános képletű vegyületből /(ü) eljárás/
A-módszer
3-n-butil-7- 3-/4-(2-metoxi-fenil) -piperazin-1-il/propil -9,9-dimetjl-3,7-diazabiciklo (3.3.1)nonán2,4,6,8-tetraon (3. táblázat 3106. sz. vegyület) előállítása
38,8 g 3-n-butil-7- (3-bróm-propil) -9,9-dimetü-3,7 diazabidklo (3.3.1)nonán-2,4,6,8-tetraon, 19,2 g 1(2-metoxi-fenil)-piperazÍn, 12,7 g trietil-amin és 200 ml dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot vízben és metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, vízmnetes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradék formájában nyert cím szerinti vegyületet tisztítás céljából etil-acetátban oldjuk, alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 27,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 100°C.
B-módszer
3-n-butil-7- 4-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il/butil -9,9-dimetil-3,7- diazabidklo (3.3.1)nonán2,4,6,8-tetraon (3. táblázat 3107. sz. vegyület) előállítása
40,1 g 3-butil-7- (4-bróm-butil) -9,9-dimetil-3,7diazabiciklo (3.3.1)nonán-2,4,6,8-tetraon, 12,2 g 1(2 metoxi-fenil)-piperazin és 34,6 g kálium-karbonát 250 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben és metilén-kloridban oldjuk és az A) módszernél megadott módon feldolgozzuk. 32,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 126- 128°C.
A kristályos cím szerinti vegyületet kívánt esetben savaddidós sóvá alakíthatjuk. így pl. a maleátot a következőképpen állítjuk elő:
g cím szerinti bázist (3107. sz. vegyület) 50 ml etil-acetátban oldunk és az oldatot 1,13 g maleinsav 50 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A kapott oldatot bepároljuk és dietil-éterrel elegyítjük. Dietil-éter hozzáadása után a cím szerinti vegyület hidogén-maleátja kristályosán kiválik, kitermelés: 6 g op : 152—153°C.
A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon a 3. táblázatban felsorolt (Ic) általánoe képletű vegyületeket állítjuk elő (az alkalmazott módszert a táblázat utolsó oszlopában adjuk meg).
5. példa (Ic) általános képletű vegyület előállítása (Id) általános képletű vegyületből /a) eljárás/
3-n-butil-7- /2-(4-pirimidin-2-il-piperazin -141^-etiI/
9,9-dimetil- 3,7-diazabiciklo(3.3.1)nonán-2,4,68tetraon (3. táblázat 3302. sz. vegyület) előállítása
194.233 • 26,6 g3-n-butil-9,9-dimetil -3,7-diazabidklo(3 J.l) nonáh-2,4,6$-tetraon, .22,5 g 1-(2-klór-e til)-4-piri midin-2-il- piperazin és 12,7 g nátrium-karbonát 300 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vizben felvesszük és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal többször extraháljuk, a metilén-kloridos extraktümokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A könnyen illő komponenseket ledesztilláljuk. Az olaj formájában visszamaradó cím szerinti vegyületet izopropanolban oldjuk és izopropanolos sósavval elegyítjük. A cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk, kitermelés;
2,1 g (a só 1,8 ekvivalens HCl-t tartalmaz), op.: 201— 202Χ.
6. példa (Ic) általános képletű vegyület előállítása (Ib) általános képletű vegyületből /(iii) eljárás/
3-n-butil-7- /4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il/ -butil/ -9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo (3.3.1)nonán-2,4, 6,8-tetraon (3. táblázat 3304. sz. vegyület) előállítása
20,3 g 3-n-butil-7- (4-piperazin-l -il-butil) -9,9-dl· metil-3,7-diazabiciklo (3.3. l)nonán-2,4,6,8-tetraon,
5,73 g 2-klór-pirimidin és 13,8 g kálium-karbonát 200 ml acetonitrillel képezett elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az olaj alakjában visszamaradó cím szerinti vegyületet etanolban oldjuk és etanolos hidrogén -kloriddal elegyítjük. A cím szerinti vegyület hidrokloridja kiválik. Kitermelés: 7,4 g, ásó 2,1 ekvivalens HCl-t tartalmaz. Op.: 216—218°C.
7. példa
Tabletták készítése
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens
Mennyiség, tömegrész
3209. sz. vegyület (hatóanyag) 20
Kukoricakeményítő 30
Laktóz 55
Kollidon 25r 5
Magnézium-sztearát 2
Hidrogénezett ricinusolaj 1
Össztömeg 113
A hatóanyagot a kukoricakeményítővel és a finoman elporított laktózzal keverőberendezésben összekeverjük. A keletkező keveréket poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon 25, gyártó cég BASF) 20%-os izopropanolos oldatával átnedvesítjük. Szükség esetén további mennyiségű izopropanolt adunk hozzá. A nedves granulátumot 2 mm-es szitán átpréseljük, majd 40°C-on tálcán szárítjuk, végül 1 mm-es szitán (Frewitt-készülék) visszük át. A granulátumot magnézium-sztearáttal és hidrogénezett ricinusolajjal összekeverjük és
113 mg tömegű és 20 mg hatóanyagtartalmú tableiákká préseljük.
8. példa
Kapszulák készítése
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens
3209. sz. vegyület (hatóanyag)
Kukoricakeményítő
Laktóz
Kollidon 25r
Magnéziumsztearát
Aerosil 200R
Mennyiség, tömegrész ,20
1,5
Össztömeg 90,0
A hatóanyagot a kukoricakeményítővel és a fino20 mán porított laktózzal keverőbeiendezésben összekeverjük. A kapott keveréket poli(vinil-pinolidon) (Kollidon 25) 20%-os izopropanolos oldatával nedvesítjük. Szükség esetén további mennyiségű izopropanolt adunk hozzá. A nedves granulátumot 1,6 mmes szitán (Frewitt) visszük át, 40°C-on tálcán szárít25 juk, majd 1 mm-es szitán (Frewitt) átpréseljük. A granulátumot magnézium-sztearáttal és kovasav-aerogéllel (Aerosil 200, gyártó cég: Degussan) összekeverjük és automata kapszulatöltőgépen 90 mg tömegű, 20 mg hatóanyagtartalmú, 4, nagyságú keményzselatinkapszulákba töltjük.'
9. példa
Ampullák készítése
Alábbi összetételű ampullákat készítünk:
Komponens Mennyiség (ampullánként)
3209. sz. vegyület (hatóanyag) 5 mg
Nátrium-klorid 16 mg
Injekciós célokra alkalmas víz ad 2,0 ml
A nátrium-kloridot injekciós célókra alkalmas vízben oldjuk, a hatóanyagot hozzáadjuk és keverés köz5Q ben oldjuk. Az oldatot injekciós célokra alkalmas vízzel a kívánt végtérfogatra feltöltjük, majd 0,25 u méretű membránszűrőn vezetjük át és 2,15 ml-enként barnaüvegampullákba töltjük. Az ampullákat olvasztással lezárjuk és 121°C-on gőzzel 30 percen át sterilezzük. 2 ml injekciós oldat 5 mg hatóanyagot tartal55 mazAz alábbi táblázatokban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: B = bázis, S = só, Ph = fenil, Py = piridil, Pm = pirimidil, Pz * pirazinil, eh = ciklohexil. így pl. a 2-metoxi-fenil-csoport és 4-metil-2-piridil-csoport jelölése Ph-2-OCH3 illetve 2-Py-4-CH3, WS - hid60 rogén tartarát.
-194.233
1. Táblázat (la) általános képietű vegyületek
Szám R1 Ra R3 n X Olvadáspont (C°) Eljárás (1. példa módszere)
1101. CjHs- CH3- ch3- 4 Br 125-127 aA
1102. n— C4H9— ch3- ch3- 2 Br 71-74 sB
1103. n—C4H9- ch3- ch3- 3 Br 77-79 aA
1104. 11--C4H9- ch3- ch3- 4 Br olaj aA
1105. n—C4 H9— ch3- ch3- 5 Br 65-69 aA
1106. n-C6H13- ch3 ch3- 4 Br 45-48 bA
1107. n—CjHj 3— ch3- ch3- 5 Br 52-55 aA
2. Táblázat (Ib) általános képietű vegyületek
Szám R1 R2 R3 n Olvadáspont Eljárás (C°) Bázis/só
2101. n-C4H9- CH3- CH3- 4 S (2 HO) 202-205 a/ vagy (i)
3. Táblázat (Ic) általános képietű vegyületek
Szám R1 R2 R3 R4 n Olvadáspont (C°) Bázis/só Eljárás, példa száma
3101. CíH5- ch3- ch3- -Ph-2-OCHa 4 B: 125-129 4A
3102. Π—C4 H9 — ch3- ch3- -Ph 3 B:106 4A
3103. n—C4H9— ch3- ch3- -Ph 4 B:110-112 4B
3104. n—C4H9— ch3- ch3- -Ph 5 B:80-82 4A
3105. n—C4H9— ch3- ch3- —Ph-2-OCH3 2 B:125-128 4B
3106. Π—C4H9 — ch3- ch3- -Ph-2-OCH3 3 B:100 4A
3107. Π—C4 H9 — ch3- ch3- -Ph-2-OCH3s 4 B:103-105 4B
3108. n—C4H9- ch3- ch3- -Ph-2-OCH3 5 B :80-82 4B
3109. n—C4H9— ch3- ch3- -Ph-2-OCH3 6 B :62-67 4A
3110. Π—C4 H9 — ch3- ch3- —Ph-2-OC2H5 4 B:100-102 4A
3111. n— C4 H9— ch3- ch3- -Ph-2-OC2Hs 5 B:236-240 4A
3112. n-C4H9- ch3- ch3- -Ph-2-CH3 3 B:220-230 4B
3113. n—C4 H9— ch3- ch3- -Ph-2-CH3 4 B:103-105 2
3150. szék. C4H<>- ch3- ch3- -Ph-2-OCH3 4 B:130-132 2
3151. -CH2-ch ch3- ch3- -Ph-2-OCH3 4 S:(1WS) 86-90 2
3176. -CH2-pH ch3- -(CH2)s- ch3- -Ph-2-OCH3 4 B: 129-131 2
3181. -CHj-Ph —Ph-2-OCH4 4 S:(1WS) 103-106 2
3114. n—C4 H9— ch3- ch3- -Ph-2-Cl 3 B: 88-90 4A
3115. Π—C4H9— ch3- ch3- -Ph-2-Cl 4 B: 122-124 2
3116. n—C4 H9— ch3- ch3- - Ph-2-NO2 4 olaj 4A
3117. Ü“C4 H9” ch3- ch3— -Ph-2-NO2 5 B: 90-92 4A
3118. n- C4H9— ch3- .ch3- -Ph-2-CN 4 B: 158-160 4A
3119. 11-C4 H9— ch3- ch3- -Ph-2-CN 5 B: 233-235 4A
3120. n- C4 H9— ch3- ch3- -Ph-2-ΟΗ 4 S: (HBr) 236-238 4A
3121. Π—C4H9 — ch3- ch3- -Ph-2-ΟΗ 5 S(HBr) 175-180 4A
3122. Π—C4 H9— ch3- ch3- -Ph-2,6-(CH3)a 4 B:123-127 4A
3123. n- C4 H9— ch3- ch3- -Ph-3-CHj 3 B: 202-205 4A
194.233
3. táblázat foiyatatása
Szám Rl R3 R3 R* n Olvadáspont (C°) Bázij/só Eljárás, páda száma
3124. n—H9— ch3- CHj- -Ph-3-CHj 4 B: 115 2
3126. n—C4H9— ch3- CHj- -Ph-3-CHj -PI1-3-OCH3 5 olaj 4A
3127. Π—C4H9— CHj— CHj- 4 olaj 2
3128. n—C4H9— CHj- CHj— —Ph-3C1 3 B:89-92 4B
3129. n—C4H9— CHj- CHj- -Ph-3-Cl 4 B: 120 2
3130. Π—C4H9— CHj- CHj- - Ph-3-CF3 4 olaj 4A
3131. Π—C4H9— CHj- CHj- —Ph-4-CHj 3 B:116-118 4A
3132. 11—C4 H9· CHj- CHj- —Ph-4-CHj 4 B:125-128 2
3133. n-C4H9- CHj- ch3- -Ph-4-Cl 3 B: 255-260 4B
3134. n-C4H9— CHj- CHj- -Ph-4-Cl 4 B:134 2
3135. n—C4 H9— ch3- CHj- —Ph-4-F 4 olaj 4B
3136. n—C4H9— ch3- CHj— —Ph-4-0CH. 4 B:128-130 4B
3137. n—C4 H9— ch3- CHj- -Ph-3CF3-4-Cl 4 Olaj 4B
3138. Π—C4 H9— CHj- CHj- —Ph-3,4(0CH20) 4 B: 125-127 } 4B
3139. n—3— CHj- CHj- -Ph 4 B: 57 4A
3140. n-C6HJ3— ch3- CHj- -Ph 5 B :68-70 4A
3141. n-C6Hi 3— ch3- CHj- - Ph-2-OCH3 4 B: 103-105 4A
3142. n-C6Hi 3— CHj- CHj- —Fh-2-0CHj 5 B:74-76 4A
3146. n—C6Hj3— CHj- CHj- —Ph-3-CHj 4 B: 103-105 4A
3143. n—C$Hj3— CHj— CHj- -Ph-3-CHj 5 B:86-89 4A
3144. n—CöHu— ch3- CHj- —Ph-4-F 4 B:66-68 4A
3145. n-C6Hi3- CHj- CHj- —Ph-4-F 5 olaj 4A
3201. CjH,- CHj- CHj- 2-Py- 4 B: 124-125 4A
3202. 11-C4H9- CHj- CHj- 2-Py- 2 B:11í—114 4B
3203. n—C4H9— CHj- CHj- 2-Py- 3 S (3 WS) 78-84 4B
3204. n— C4 H9— CHj- CHj- 2-fy· 4 S (3 WS) 87-90 2
3205. Π—C4H9— CHj- CHj- 2-Py- 5 S (3,1 WS) 74-77 4B
3206. Π—C4 H9— CHj- CHj- 2-Py- 6 B: 106-109 4A
3207. Π—C4H9— CHj- CHj- 4-py- 4 S (2,9 WS) 93-97 4A
3208. Π—C4H9— CHj- CHj- -2-Py -4-CHj 3 S (3 WS) 89-95 4B
3209. n—C4 H9— CHj- CHj- -2-Py-4-CHj 4 S(3WS) 105-110 4B
3210. n—C4H9— CHj- CHj- -2-Py-5-CHj 4 B: 110-112 4A
3211. Π—C4H9— CHj- CHj- -2-Py-5-Cl 4 B: 113-115 4A
3212. n-C4H9— CHj- CHj- -2-Py-5-NO2 4 B:97-99 4A
3213. Π—C4IÍ9— CHj- CHj- 2-Py6-OCHj 4 B: 113-116 4A
3261. Π—C4H9— ~(ch2)4—(CHj 5- 2-Py· 4 S (3 WS) 128—1324B
3262. Π—C4 H9— 2-Py- 4 S(WS) 155-165 2
3301. C2Hj- CHj- CHj- 2-Pm- 4 B:142-144 4A
3302. n—C4H9— CHj- CHj- 2-Pm- 2 S: (13 HCl) 210-212 4A, 6
3303. Π—C4 H9— CHj- CHj- 2-Pm- 3 B: 107-108 4A
3304. n—C4H9— CHj- CHj- 2-Pm- 4 S (2,1 HCl) 216-218 4B, 6
3305. n—C4H9— CHj- CHj- 2-Pm- 5 S (1,4 HCL) 184-186 4A
3306. Π—C4H9 — CHj— CHj- 2-Pm- 6 S (1,7 HCl)
129 4A
3307. n—C4H9— CHj- CHj- 2-Pfc- 4 B :103-105 4A
3361. Π— C4 H9— -(CHj)4- 2-Prn- 4 S (2,5 HCl) 205-207 4B
3362. Π—C4H9— -(CHj)j— 2-Pm· 4 S(2HC1) 215-217 4B
194.233
Az (Ic) általános képletü vegyületek - mint már említettük - értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a központi idegrendszerre hatnak és antipszichotikus, antidepresszív és/vagy anxiolitikus hatást fejtenek kt A hatásokat az alábbi tesztekkel igazoljuk:
Feltételes elkerülési reagálás (CÁR) - egyirány, patkányon
A humángyógyászatban antipszichotikus hatást kifejtő gyógyszerek (tipikus és atipikus neuroleptikumok egyaránt)patkányon a feltételes elkerülési reagálást gátolják.
A tesztet Capaldi-féle egyirányú .^huttle box modell”-en végezzük el, 5 mp-es feltételes stimulust és 15 mp-es feltételes és feltételnélküli stimulust alkalmazva.
A teszt-vegyület beadagolása ( umól/kg p.o., 10 ml/kg) után egy órával mindegyik patkányt 15 kísérletből álló sorozatban vizsgálunk meg. Az ED5o érték kiszámításához csak a 10 utolsó kísérletet vesszük figyelembe. .
EDS0 értéknek azt a dózist tekintjük, amelynek hatását a feltételes elkerülési reagálás vagy a feltételnélküli menekülési reagálás a hatóanyagmentes hordozóval kezelt kontroli-csoport állataihoz (100%) viszonyítva 50%-ra csökken.
Cook, L és Catania, AC. (1964): Effects of drugs on avoidance and escape behavior. Fed. Proc. 123, 818- 835, Capaldi, EJ. és Capaldi, D.‘(1972): Aversive learning situations: apparátus and procedures. In: R.D. Myers (ed.): Methods in Rsychobiology. Acedemic Press, London, New York, 71-74. oldal.
A CAR-teszt szerint kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
Teszt-vegyület, (Ic) általános ED50 képlet AB/EBX 1 óra
3107. 27/70
3J10. 50/200
3150. 57/>215 (43 %) referens anyag (Clozaplne) 45/170 x AB = elkerülés blokkolás
EB = menekülés blokkolás
A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek alacsonyabb AB-ED50 értéke és kisebb AB/EB arányt mutatnak, mint a referens anyagként szolgáló Clozaplne. *
1ΓΓΡ által előidézett fejrázás (egéren)
A teszt-vegyületek antidepresszív hatását oly módon vizsgáljuk, hogy meghatározzuk a vegyületnek 5hidroxi-triptofán (5-HTP) küszöbérték alatti (,,subthreshold’1) dózisával való kölcsönhatás eredményéként egéren fejrázást kiváltó aktivitását.
Az állatoknak előbb pargylint /25 mg/kg, i.p., 10 ml oldat/kg/, majd 60 perc múlva különböző dózisokban a teszt-vegyületet / umól/kg p.o., 10 ml oldat/kg/ adunk be, végű] 30 további perc elteltével 5-HTP-t /50 mg/kg, i.p., 10 ml/kg/ adagolunk.
ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, amelynek hatására a „fejrázó” tüneteket mutató egerek száma 50%-ra emelkedik, a pargyline/hordozóanyag/5-ΗΤΡ kezelésnek alávetett csoportban a „fejrázó’’ tüneteket mutató egerek számát 0%-nak és a dózis-csoportban az állatok össz-számát 100%-nak tekintjük.
Corne, S.J., Pickering, R.W., Warner, B.T. (1963): A method fór assessing the effects of drugs in the Central actions of 5-hydíoxy-tryptamine. Br. J. Pharniacol. 20, 106-120.
Az 5—HTP teszt eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
Teszt-vegyület (Ic) általános EDS0 képlet
3135. 72
3142. 74
3143. 130 sz. referens anyag 16 (Clozepine) (antagonista)
2. sz. referens anyag 180 (Pargyline)
A találmányunk szerinti eljárással előállítót vegyületek EDso értéke az ismert Pargyline megfelelő értékénél alacsonyabb, a másik ismert vegyület — a Clozapine — pedig antagonista hatást fejt ki.
Konfliktus teszt (patkányon)
A teszt-vegyület azon hatásából, hogy patkányon konfliktus reakcióban enyhíti a büntetésre való reagálást, kitűnő következtetéseket lehet levonni az anxiolitikus aktivitásra. A tesztet Cook és Davidson módszerével végezzük el.
Az állatoknak a teszt megkezdése előtt 60 perccel különböző dózisokban / umól/kg p.o., 10 ml oldat/ kg/ adjuk be a teszt-vegyületet. Az állatok reagálásának a teszt-vegyület által előidézett változását Wilcoxon-féle páros-teszttel értékeljük statisztikusan. A megbüntetett viselkedést (rögzített arány 10:1) illetve a megnembüntetett viselkedést (változó időszak 30 mp) előidéző legalacsonyabb szignifikáns dózist adjuk meg (p < 0,05).
Cook, L. és Davidson, A.B. (1973): Effects of behaviorally active drugs in a conflict-punishment procedúra in rats. In: S. Garattini, E. Mussini, L.O. Randall (eds.): The Benzodiazephines. Raven Press, New York, 327-345. oldal.
A konfoliktus teszt eredményeit az alábbi táblázatban ismertetjük.
Teszt-vegyület 0c) EDJ0 P/UF1
3107. 14,7/147
3110. 6,8/>215
3304. 21,5/>215 referens anyag (Diazepam) 318/46,4
P = megbüntetett UP = nem megbüntetett
194.233
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyüetek P/UP aránya kisebb mint a referens anyagként alkalmazott, ismert Diazepamé.
Az 0c) képietű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik tehát értékes farmakológiai hatásokat mutatnak, így különösen a központi idegrendszerre hatnak és a szociális viselkedésre kedvező hatást gyakorolnak. Az 0c) képietű vegyületek anxiolitikus, antipszichotikus éa antidepresszív hatáskomponensekből álló kedvező hatásspektrummal rendelkeznek és toxicitásuk alacsony. Az (Ic) képietű vegyületek központi idegrendszerre kifejtett hatását standard állatkísérletekkel igazoljuk.
A farmakológiai teszt-módszereket az alábbiakban ismertetjük: Az (Ic) képietű vegyületeket az előállítási példákban szereplő számokkal jellemezzük.
1. Minimális toxikus dózis meghatározása
20- 25 g testsúlyú hímegereknek a teszt-vegyületet p.o. és i.p. 300 mg/kg maximális dózisban adjuk be. Az állatokon a toxikus tüneteket 3 napon át gondosan megfigyeljük. A teszt-vegyület beadása után 24 órán át az összes tüneteket és pusztulásokat is megfigyeljük és feljegyezzük. Az állatok elpusztulása vagy erősen toxikus tünetek fellépése esetén a dózist addig csökkentjük, míg toxikus tüneteket már nem tapasztaunk. A pusztulást vagy erősen toxikus tüneteket előidéző dózisokat tekintjük minimális toxikus dózisnak. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.
Teszt-vegyület Minimális toxikus dózis száma nig/kg egér
p.o. i.p.
3135. >300 >300
3143. >300 >300
3107. >300 200
3110. >300 >300
2. Antipszichotikus hatás vizsgálata
Az antipszichotikus hatás vizsgálata céljából meghatározzuk patkányon a teszt-vegyületnek a feltételes elkerülési reagálásra („conditioned avoidance response” = CÁR) kifejtett gátló hatását, ebből az antipszichotikus hatásra lehet következtetni.
A CAR-tesztet Capaldi és tsai módszerével (Myeis R.D.: Methods in Rsychobiology, Academic Press, Londos, New York, 71-74. oldal) végezzük el. A kísérlethez teljesen automatikus egyirányú kondicionáló ketrecet alkalmazunk. A ketrecet két, egymással átjáró útján összekötött kamrával részekre osztjuk, a ketrecek alsó része acélrácsból áll, amelyen keresztül az első kamrába elektromos ingereket juttathatunk. Az állatok az elektromos ingerek elkerülése céljából az első kamrából (startkanira) a második kamrába menekülhetnek. A ketrecek tetején lámpa és hang szóró helyezkedik el, az utóbbi hangjelzést ad le.
A kísérlet során az állatokat a startkamrába helyezzük és a lámpát és hangszórót figyelmeztető szignálként (= kondicionált stimulus) egyiedjűleg bekapcsol· juk. Ha az állatok már a figyelmeztető szignál hatására a biztonságot nyújtó másik kamrába futnak át, úgy ezt „CAR’-nak tekintjük. Ha az állatok 5 mp-en belül nem futnak át a biztonságot nyújtó második kamrába, úgy további 15 mp-en át eiektromoe áramot vezetünk a startkamra alján levő rácsba (= nemfeltételes stimulus).
Ha az állatok erre az ingerre a biztonságot nyújtó második kamrába menekülnek, úgy ezt nem feltételes menekülési reakciónak („unconditioned escape response” = UER) tekintjük. A két modulus azonnal automatikusan kikapcsol, mihelyt az állatok a második kamrába átmenekültek.
A kísérlethez 140-210 g testsúlyú nősténypatkányokat alkalmazunk. Az állatok előző napon 20 átfutást magában foglaló edzés során megtanulták, hogy a fény és hangszóró bekapcsolásakor hogyan kell reagálni, azaz elsajátították a kondicionált elkerülési reakciót (CÁR). Minden csoportban dózisonként 4—4 állatot alkalmazunk és az állatokat 1,5-4 perces szünetekkel 15 alkalommal vetjük alá a kísérletnek. Az utolsó 10 kísérlet átlagértékét meghatározzuk.
A kísérlet megkezdése előtt egy órával az állatoknak beadjuk a teszt-vegyület 2%-os tilóz-oldattal képezett szuszpenzióját, orálisan, 10 ml/kg mennyiségben. A kontroli-csoport állatai azonos mennyiségű tilóz-oldatot kapnak. A „CÁR” 50%-os gátlásához — azaz 50%-os elkerülési blokádhoz — szükséges dózist meghatározzuk / uml/kg = EDS0 AB). Meghatározzuk továbbá az UER 50%-os gátlásához — azaz 50%-os menekülési blokádhoz - szükséges dózist (= ED50 EB). Az eredményket az alábbi táblázat tartalmazza.
A teszt-vegyület . Antipszichotikus hatás száma ED50 AB EDSOEB umól/kg u mól/kg
3107. 27 70
3110. 50 200
3150. 57 >215
(215= 43% EB)
Az (Ic) általános képietű vegyületek esetében az AB/EB arány kedvező.
3. Antidepresszív hatás vizsgálata
Az antidepresszív hatás vizsgálata céljából meghatározzuk a teszt-vegyületnek az 5-hidroxi-triptofán (= 5—HTP) küszöbérték alatti dózisának hatását felerősítő aktivitását. Az eljárást Come és tsai által leírt módszer (Br. J. Pharmacol. 20, 106—120) módosításával végezzük el. A módszer lényege, hogy meghatározzuk az 5-hidroxi-triptofán küszöbértéke alatti dózisával kezelt egereken a teszt-vegyület hatására bekövetkező fejrázó szindrómát, azaz a teszt-vegyület és az 5-hidroxl·triptofán kölcsönhatását.
A teszthez 20-30 g testsúlyú him NMRI-egereket alkalmazunk. A teszt-vegyület beadása előtt 60 perccel az állatoknak 25 mg/kg mennyiségben a MAO-gátló Pargylint adagolunk i.p. 10 ml 2%-os tilóz-oldat/kg mennyiségben. Minden dózishoz 20-20 állatból álló csoportot alkalmazunk. A teszt-vegyületet az állatoknak p.o. 2%-os tilóz-oldatban szuszpendálva 10 ml/kg mennyiségben adjuk be. Az állatok 30 perc elteltével
i.p. 50 mg/kg Dózisban 5-hidroxi-triptofánt kapnak, 10 nd 2%-os tilóz-oldat/kg mennyiségben.
Az állatokat egyesével helyezzük a ketrcekbe. A kontroli-csoport állatai csak Pargylin-injekciót, 5-HTP
-101
194.23¾
-injekciót és p.o. tilóz-oldatot kapnak. A teszt-vegyület beadása után 60 perccel (azaz az 5-HTP-injekció után 30 perccel) az állatokat 120 mp-ig megfigyeljük és megállapítjuk, hogy fejrázó szindróma fellépett-e vagy sem.
ED5o értéknek azt a dózist tekintjük / umól/kg/, amelynek hatására a fejrázó szindrómát mutató állatok száma kontroli-csoporthoz viszonyítva 50%-kal emelkedik. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.
Teszt-vegyület Antidepresszív hatás; 5-HTP-vel való száma kölcsönhatás eredményeként fellépő fejrázó szindróma
ED50 umól/kgp.o.
3135. 72
3142. 74
3143. 130
4. Anxiolitikus tulajdonságok vizsgálata
Az anxiolitikus hatást Dadvidson és tsai módszerének (The Benzodiazepines, Raven Press, New York 1973,237—345. oldal) módosításával határozzuk meg. Azt vizsgáljuk, hogy a teszt-vegyület milyen mértékben képes patkányok viselkedését konfiklus helyzetekben megváltoztatni.
A konfliktushelyzet előidézéséhez az alábbi modellt alkalmazzuk. A kísérletet ún. „Skinnér-ketrcek”-ben végezzük el. A ketrecek alja elektromos áram alá helyezhető fémrácsból áll és a ketrecek a patkányok számára szolgáló emelőt, automata táplálék-adagolót és két különböző fényfonást tartalmaznak. A teszthez 180—200 g testsúlyú nőstény Wistar-patkányokat alkalmazunk. A kísérlet előkészítése során az állatok megfelelő edzéssel elsajátítják a tápláléknak az emelő lenyomásával való megszeizését, különböző feltételekből álló két fázis váltja egymást. A két fázis egymástól a megvilágításban különbözik, Az egyik fázisban az állatok rögzített arányban, az emelő minden
10. lenyomása után kapnak táplálékot (= FR10), azonban az állatokat a táplálékpellet rendelkezésre bocsájtásával egyidejűleg rövid ideig tartó elektromos áramütéssel büntetjük meg. A másik fázis során a táplálék-adást nem kíséri az elektromos áramütéssel való büntetés, azonban az emelő lenyomásakor sokkal ritkábban és váltakozó időközökben kapnak az állatok táplálék-pelletet (átlagos időtartam-intervallum 30 mp « VI30). A 47 percig tartó kísérlet-sor alatt hét VI30fázis (mindenkor 300 mp) és hat RFlO-fázis (mindenkor 120 mp) váltja egymást.
A teszt-vegyületek hatásának meghatározásához négy egymásután következő napon, minden nap azonos Időben, 47 percig végezzük a kísérletet. Az első, második és harmadik napon az állatok a kísérlet megkezdése előtt 60 perccel p.o. 10 ml 2%-os tilóz-oldatot/kg kapnak. Az állatoknak a negyedik napon a teszt-vegyület megfelelő dózisát tilóz-oldatban adjuk be. Minden állat esetében minden nap regisztráljuk a büntetett FRIO-fázisokban és a nem büntetett VI30fázisokban az emelőlenyomások számát. A bühtetett állatok kontroli-értékeként az 1—3. napon kapott eredmények átlaga szolgál. A kontroli-értéket a 4. napon mért értékkel hasonlítjuk össze. Az emelőlenyomások számát szignifikáns mértékben megváltoztató legalacsonyabb dózist mind a büntetésmentes, mind a büntetésekkel összekapcsolt fázisban minimális hatásos dózisnak tekintjük (= MED).
A büntetésekkel összekapcsolt fázisban előidézett fokozott aktivitás a teszt-vegyület anxiolitikus hatásán alapul. A büntetésmentes fázisban fellépő aktivitáscsökkenés a teszt-vegyület szedativ hatását jelzi. Az alábbi táblázat eredményeiből látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek esetében a MED|j/MEDnb arány előnyös módon alacsony.
Teszt-vegyület Patkányok konfliktus helyze-
száma lekben mutatót viselkedésének megváltozása
umól/kg p.o. umól/kg p.o.
3107. 14,7 147
3110. 6,8 >215
3304. 21,5 >215
Diazepam (- referens anyag) 31,6 46,4
b = büntetett; nb = nem büntetett ·.
Az (Ic) általános képletű vegyületek fent ismertetett pszichofarmakológiai tulajdonságaik révén a központi idegrendszer betegségeinek és működési zavarainak kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű 3,7-diazabiciklo (3.3.1)nonán-származékok — a képletben 0 jelentése —Z—R4, —X vagy —ZH általános képletű csoport,
    Z jelentése 1-piperazinil-csoport,
    X jelentése halogénatom,
    R4 jelentése a 4-helyzetben levő fenilcsoport, egy v agy két 1—4 szénatomos alkil-csoport, egy 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, hidroxil-, metilén-di oxicsoport, halogénatom és/vagy trifluor-metil-csoport helyettesítőt hordozó fenilcsoport, piridilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített piridíl-csoport vagy pirimidíl- vagy pirazinilcso- port.
    R jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil- vagy 5 vagy 6 szénatomos dkloalkilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, ,R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 4—5 szénatomos alkilénláncot képeznek és n értéke 2-8 közötti egész szám — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezv e, hogy
    a) valamely (Id) általános képletű vegyületet valamely (U) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy
    b) n = 4 értéknek megfelelő (Ic) és (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Id) általános képletű vegyületet valamely (Ub) vagy (Ilb’) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben (i) (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén
    -111
    194.233 az a) eljárással kapott 0a) általános képletű vegyületet pfperazinnal reagáltatunk, vagy (ii) 0c) általános képletű vegyületek előállítása esetén, az a) eljárással előállított 0a) általános képletű vegyületet valamely (He) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy (iii) R4 helyén az orto- vagy para-helyzetben nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot, piridilcsoportot, vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített piridil-csoportot vagy pirimidil- vagy pirazinilcsoportot tartalmazó 0c) általános képletű vegyületek előállítása esetén, az a), b) eljárással vagy (i) eljáráslépéssel előállított (lb) általános képletű vegyületet (Ild) általános képletű vegyűlettel reagáltatjuk, és/vagy (iv) az előző eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk (ahol a fenti képletekben
    Q, X, R1, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott; A~ jelentése valamely anion, előnyösen bromidion, R4 ’ jelentése az oito- vagy para-helyzetben nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, piridilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal vagy halogén atommal helyettesített piridil-csoport, vagy pirimidil- vagy pirazinilcsoport,
    V jelentése halogénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R4 helyén egyszeresen helyettesített fenilcsoportot — előnyösen 2metoxi- vagy 4-klór- fenil-csoportot — tartalmazó 0) általános képletű vegyületek előállítására (ahol Z, R1,
    R2, R3 és n jelentése az 1. igénypontban megadott, Q jelentése -ZR4 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyago5 kát alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén n-butil-csoportot és R2 és R3 helyén metilcsoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek előállítására (a képletben Q és n jelentése az 1. vagy ft 2. igénypontban megadott), azzal jellemezve, • θ hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a), b) eljárás és (ii) eljáráslépés 3-n-butil- 7- 4-/4-(2-metoxi-fenil) -piperazin1-il/ -butil -9,9-dimetil-3,7-díazabidklo(3.3.1)nonán2,4,6,8-tetraon előállítására, azzal j ellemezve,
    1K hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    ’ ° 5. Az 1. igénypont sezrinti a), b) eljárás és (ii) eljáráslépés 3-n-butÚ-7- 4-/4-(2-etoxi-fenil) -piperazin-1il -butil -9,9-dimetil-3,7-diazabicildo (3.3.1)nonán2,4,6,8-tetraon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kindulási anyagokat alkalmazzuk.
    20 6. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen a központi idegrendszerre ható készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületet (a képletben Q R1, R2, R3,
    25 R4, Ζ, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeveijük és gyógyászati készítménnyé Iákészítjük.
HU863603A 1985-08-21 1986-08-18 Process for preparing 3,7-diazabicyclo/3.3.1/nonane derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds HU194233B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853529872 DE3529872A1 (de) 1985-08-21 1985-08-21 Neue tetraoxoverbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41788A HUT41788A (en) 1987-05-28
HU194233B true HU194233B (en) 1988-01-28

Family

ID=6278989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863603A HU194233B (en) 1985-08-21 1986-08-18 Process for preparing 3,7-diazabicyclo/3.3.1/nonane derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4771044A (hu)
EP (1) EP0212551B1 (hu)
JP (2) JPH0739416B2 (hu)
AT (1) ATE57702T1 (hu)
AU (1) AU589671B2 (hu)
CA (1) CA1272196A (hu)
CZ (1) CZ389991A3 (hu)
DD (1) DD251555A5 (hu)
DE (2) DE3529872A1 (hu)
DK (1) DK161648C (hu)
ES (2) ES8801271A1 (hu)
FI (1) FI82048C (hu)
GR (1) GR862154B (hu)
HU (1) HU194233B (hu)
IE (1) IE59381B1 (hu)
IL (1) IL79785A0 (hu)
NO (1) NO164901C (hu)
NZ (1) NZ217276A (hu)
PH (1) PH25352A (hu)
PT (1) PT83142B (hu)
ZA (1) ZA866243B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
DD263531A5 (de) * 1986-10-21 1989-01-04 ������@���Kk�� Verfahren zur herstellung von verbrueckten bicyclischen imidverbindungen
DE3722134A1 (de) * 1987-07-04 1989-01-19 Kali Chemie Pharma Gmbh 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
DE29514289U1 (de) * 1995-09-06 1995-11-16 Kemper System Gmbh & Co Kg Anordnung zur überfahrbaren wasserdichten Überbrückung wenigstens einer Bauwerksfuge

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658558A1 (de) * 1976-12-23 1978-06-29 Bayer Ag Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3234697A1 (de) * 1982-09-18 1984-03-22 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane
GB8302499D0 (en) * 1983-01-29 1983-03-02 Wyeth John & Brother Ltd Benzoquinolizines

Also Published As

Publication number Publication date
IE862232L (en) 1987-02-21
DK396186A (da) 1987-04-30
GR862154B (en) 1986-12-23
CZ389991A3 (en) 1993-02-17
AU6161986A (en) 1987-02-26
HUT41788A (en) 1987-05-28
DE3529872A1 (de) 1987-02-26
ES557719A0 (es) 1988-01-01
DK161648B (da) 1991-07-29
JPS6296489A (ja) 1987-05-02
NO164901B (no) 1990-08-20
PH25352A (en) 1991-05-13
DE3675111D1 (de) 1990-11-29
NO863346D0 (no) 1986-08-20
CA1272196A (en) 1990-07-31
ES556660A0 (es) 1987-12-16
FI82048B (fi) 1990-09-28
ES8801271A1 (es) 1987-12-16
ATE57702T1 (de) 1990-11-15
EP0212551B1 (de) 1990-10-24
AU589671B2 (en) 1989-10-19
US4771044A (en) 1988-09-13
FI863150A0 (fi) 1986-08-01
IL79785A0 (en) 1986-11-30
DD251555A5 (de) 1987-11-18
FI82048C (fi) 1991-01-10
ES8801272A1 (es) 1988-01-01
EP0212551A3 (en) 1988-03-23
NO164901C (no) 1990-11-28
FI863150A (fi) 1987-02-22
PT83142A (en) 1986-09-01
DK396186D0 (da) 1986-08-20
JP2525560B2 (ja) 1996-08-21
IE59381B1 (en) 1994-02-23
NZ217276A (en) 1988-10-28
JPH0739416B2 (ja) 1995-05-01
JPH07267953A (ja) 1995-10-17
DK161648C (da) 1992-01-27
PT83142B (pt) 1988-10-14
EP0212551A2 (de) 1987-03-04
NO863346L (no) 1987-02-23
ZA866243B (en) 1987-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2139867C1 (ru) Новые 4-арилпиперазины и 4-арилпиперидины, фармацевтическая композиция, способ ингибирования допамин-2-рецепторов
JP3255416B2 (ja) １‐ピペラジノ‐１，２‐ジヒドロインデン誘導体
WO1997032881A1 (de) 4-amino-pyrimidin-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO1994014780A1 (en) Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
NL8502141A (nl) 5h-2,3-benzodiazepinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke verbindingen erin.
DE10226943A1 (de) Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
DE19636769A1 (de) 3-Substituierte Pyrido [4&#39;,3&#39;:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
HU187357B (en) Process for producing isoquinoline derivatives
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
EP0273659A1 (en) Azaspiro compounds, their production and use
EP1140096A1 (de) Verwendung von pyrimidinderivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie
EP0003016B1 (en) Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US3845060A (en) 1-(1-(2,3-dihydro-2-benzofuryl)-alkyl)-4-aminohexahydroisonicotinic acid amides or nitriles
SK3872000A3 (en) 3-SUBSTITUTED TETRAHYDROPYRIDOPYRIMIDINONE DERIVATIVES, METHODì (54) FOR PRODUCING THE SAME, AND THEIR USE
HU194233B (en) Process for preparing 3,7-diazabicyclo/3.3.1/nonane derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds
HU180135B (en) Process for preparing 6-substituted 11-alkylene-morphanthridines
GB2120670A (en) Piperazine derivatives
JPH01193264A (ja) 精神分裂病の治療に有効な１−（（５−（（４−置換−１−ピペラジニル）メチル）−ピロール−２−イル又はフラン−２−イル）メチル−２−ピペリジノン類
JPS6024794B2 (ja) オキサジアゾロピリミジン誘導体
EP1120410B1 (en) Nicotinic acid esters useful as CNS agents and having affinity for 5-HT receptors
GB2162843A (en) Piperazine derivatives
EP1023296A1 (de) 3-SUBSTITUIERTE PYRIDO 3&#39;,4&#39;:4,5] THIENO 2,3-d] PYRIMIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US3706830A (en) 2,4-benzodiazepines used as antihypertensive agents
US4176119A (en) 2,4-Pyrimidine-dicarbamate-3-oxides

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628