FI82048B

FI82048B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetraoxo-3,7-diazabicyklo (3,3,1)- nonanderivat.

Info

Publication number: FI82048B
Application number: FI863150A
Authority: FI
Inventors: Werner Benson; Uwe Schoen; Wolfgang Kehrbach; Michael Ruhland; Andreas Fuchs
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1985-08-21
Filing date: 1986-08-01
Publication date: 1990-09-28
Also published as: JPH07267953A; US4771044A; GR862154B; DE3529872A1; ES556660A0; NO863346D0; NO164901C; EP0212551B1; JP2525560B2; ES8801271A1; FI863150A; AU589671B2; HUT41788A; NZ217276A; ES8801272A1; PH25352A; PT83142A; IE862232L; IE59381B1; DK161648C

Description

1 82048

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, uusien tetraokso- 3.7- diatsabisyklo(3,3,1)-nonaanijohdannaisten valmistamiseksi. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara tetraoxo-3,7 -diazabicyklo(3,3,1)-nonanderivat.

Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien, terapeuttieesti käyttökelpoisten tetraokso-3,7-diatsabisyklo(3,3,1)-nonaani-johdannaisten valmistamiseksi. Näitä tetraoksoyhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja voidaan sisällyttää lääkeaineisiin. Näiden rakenteeltaan uudentyyppisten yhdisteiden farmakologisia vaikutuksia ei tunneta toistaiseksi lainkaan.

Keksinnön mukaisten tetraoksoyhdisteiden perusrunko, 2,4,6,8-tetraokso-3,7-diatsabisyklo-(3,3,1)-nonaani sekä sen 3,7-ja/tai 9-asemasta alkyylillä tai fenyylillä, tai 9-asemasta alkyleenillä substituoituneet johdannaiset ovat jo tunnettuja. Niihin liittyen viitattakoon esimerkiksi julkaisuihin Hörlein, Eur. J. Med. Chem 1977, 301-5, Hörlein et ai, Chem. Ber. 110 ( 1977), 3894 ff, Mc Elvain et ai, j. Amer. Chem. Soc (1958) 80, 3915 ff, DE-OS 26 58 558, DE-OS 32 34 697.

Keksinnön tavoitteena on saada aikaan uusia tetraokso-3,7-diatsabisyklo ( 3 , 3 , 1 ) -nonaaniyhdisteitä , joilla on edullista farmakologista vaikutusta.

Keksinnön tavoitteena on lisäksi saada aikaan uusia tetraokso- 3.7- diatsabisyklo(3,3,1)-nonaani yhdisteitä, jotka toimivat arvokkaina välituotteina farmakologisesti vaikuttavien uusien tetraoksoyhdisteiden valmistamiseksi. Tähän tavoitteeseen päästään tällä keksinnöllä.

Keksintö kohdistuu menetelmään kaavan Ie mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten tetraokso-3,7-diatsabisyklo(3,3,1) -nonaaniyhdisteiden valmistamiseksi 2 82048 W< »’—» R*-^5 J?—(CH;>r.—^ y * (Ic) jossa kaavassa R1 tarkoittaa 1...8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, bentsyy-liä tai 5 tai 6 hiiliatomia sisältävällä sykloalkyylillä subs-tituoitunutta, 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, R2 ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai ne tarkoittavat yhdessä 4...5 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä, n tarkoittaa lukua 2...8, ja R4 tarkoittaa 4-asemassa sijaitsevaa fenyyliä tai mahdollisesti yhdellä tai kahdella, 1...4 hiiliatomia sisältävän alkyylin, 1...4 hiiliatomia sisältävän alkoksin, nitron, syanon, hydrok-sin, metyleenidioksin, halogeenin ja/tai trifluorimetyylin muodostavasta ryhmästä valitulla subsituentilla substituoitu-nutta fenyyliä, pyridyyliä tai 1...4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, 1...4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, nitrolla tai halogeenilla substituoitunutta pyridyyliä, pyrimidyyliä tai pyratsinyyliä, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan Id mukaisten yhdisteiden \_/ R1~N ΪΙ-Η ox o 3 82048 jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida ai) kaavan Ha mukaisten yhdisteiden kanssa x-(CH2)„- (H.) jossa R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X tarkoittaa halogeenia, kaavan Ie mukaisten yhdisteiden saamiseksi, tai a2) kavan Hb mukaisten yhdisteiden kanssa * (Hb) jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja A- tarkoittaa anio-nia, erityisesti halogenidia, sellaisten kaavan Ie mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n = 4, tai b) kaavan Ia mukaisten yhdisteiden >x r’-n κ2-ζ*? y-(CH2)n-x (Ia) jossa R*, R2, R3, n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan Ile mukaisten yhdisteiden kanssa H- 1^ r4 (Ile) jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan Ie mukaisten yhdisteiden saamiseksi, tai 4 82048 c) kaavan Ib mukaisten yhdisteiden κ’-ιι^-Λ3 db) jossa R*, R^, r3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan Ild mukaisten yhdisteiden kanssa V-R4' (Ild) jossa V tarkoittaa halogeenia ja R4' tarkoittaa orto- tai para-asemassa nitrolla substituoitunutta fenyyliä, pyridyyliä tai 1...4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, 1...4 hiili-atomia sisältävällä alkoksilla, nitrolla tai halogeenilla substituoitunutta pyridyyliä, pyrimidyyliä tai pyratsinyyliä, sellaisten kaavan Ie mukaisten yhdisteiden saamiseksi, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin R4' edellä, ja haluttaessa näin saadut kaavan Ie mukaiset yhdisteet muunnetaan happoadditiosuoloikseen.

Kaavan (Ie) mukaisessa yhdisteessä substituentti R* sisältää edullisesti 1...8, mieluiten 1...7 hiiliatomia.

Mikäli R1 tarkoittaa alkyyliä, niin kysymykseen tulevat sekä haaroittunut että haaroittumaton alkyyli. Haaroittumaton al-kyylijäännös on metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-, n-pentyyli-, n-heksyyli- tai n-heptyylijäännös. Haaroittunut alkyylijäännös on isopropyyli-, sek.-butyyli- (eli 2-metyyli-propyyli-), 3-metyylibutyyli-, 2,2-dimetyylipropyyli-, 2-me- tyylipentyyli- tai 3,3-dimetyylibutyylijäännös.

Mikäli R1 tarkoittaa alkenyyliä, niin kysymykseen tulevat samoin sekä haaroittunut että haaroittumaton, mieluiten haa-

II

s 82048 roittumaton, alkenyyli. Haaroittumaton alkenyylijäännös on allyyli- (eli 2-propenyylijäännös), 2-butenyyli-, 3-butenyy-li-, 2-pentenyyli-, 3-pentenyyli-, 4-pentenyylijäännös. Haaroittuneista alkenyylijäännöksistä mainittakoon esimerkkinä 2-metyyli-2-propenyylijäännös.

Eräässä toisessa muunnoksessa R1 voi myös sisältää fenyyli-jäännöksen muodostaen bentsyylin, tai sykloalkyylijäännöksen. Sykloalkyylijäännös sisältää tällöin mieluiten 5 tai 6 C-ato-mia. Sykloalkyylijäännös on sitoutunut kulloiseenkin N-atomiin 1...4 C-atomia, mieluiten 1...3 C-atomia, käsittävän alkylee-niketjun välityksellä. Esimerkkeinä tällaisista jäännöksistä mainittakoon syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyliryhmä, jotka ovat sitoutuneet metyleeniryhmän välityksellä kulloinkin kyseeseen tulevaan N-atomiin.

Mikäli edullisessa muunnoksessa jäännöksillä R2 ja R2 tarkoitetaan alkyyliä, erityisesti haaroittumatonta alkyyliä, niin tällöin pätee jäännöksen R* yhteydessä esitetty vastaavasti. R2 ja R2 sisältävät kulloinkin 1...4 hiiliatomia.

R2 ja R2 voivat periaatteessa tarkoittaa samaa tai eri jäännöstä. Symboleilla R2 ja R2 on mieluiten sama merkitys.

Tilanteen R2 = r3 erikoistapaus on se, että R2 ja R2 muodostavat yhdessä alkyleeniketjun -(CH2)m-· Luvun m arvo on tällöin mieluiten 4...5.

Yksinkertaisuuden vuoksi tetraoksojäännöstä merkitään seuraa-vassa kirjaimella "T", jolloin keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävillä välituotteilla on muoto T-W.

Eräs välituotteiden alaryhmä on tunnettu siitä, että W tarkoittaa jäännöstä (CH2)n~Q/ missä Q = X. Tämän alaryhmän kaava on (Ia)

T-(CH2)n-X

6 82048 Tämän ryhmän muodostavat yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita farmakologisesti tehoavien tetraoksoyhdisteiden valmistuksessa .

Alkyleeniketjuun liittyvä kerroin n saa mieluiten arvot 2...8, erityisesti 2...6.

Symbolilla X tarkoitetaan syrjäytettävää, irtoavaa ryhmää, erityisesti amiinilla syrjäytettävää, irtoavaa ryhmää. X tarkoittaa mielellään halogeenia, erityisesti klooria tai bromia.

Eräs toinen alaryhmä välituotteita muodostuu yhdisteistä, joissa W tarkoittaa jäännöstä (CH2)-Z-H (jossa Z tarkoittaa 1-piperidyyliä), eli yhdisteitä, joilla on kaava (Ib)

T-(CH2)n-Z-H

Myös nämä yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita farmakologisesti vaikuttavia tetraoksoyhdisteitä valmistettaessa.

Keksinnön kohteena ovat siten myös uudet, keksinnön mukaisissa menetelmissä välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet, joiden kaava on Ia tai Ib >-r< >v<

r*-/r^-^r3 ^\~(CH2)n-X (cH2)n—H

(Ia) (Ib) jossa R1, R2, R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.

It 7 82048

Lopputuoteyhdisteet vastaavat yleistä kaavaa (Ie) T-(CH2)n"Z-R4 (Ie) Näillä yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.

Kaavassa (Ie) symboleilla T, n, Z ja R4 on edellä esitetty merkitys, jolloin R4 on erityisesti fenyyli, substituoitunut fenyyli, N-heteroaryyli, substituoitunut N-heteroaryyli, ja jolloin N-heteroaryyli valitaan 2- tai 4-pyridyylin, 2-pyrimi-dyylin tai 2-pyratsinyylin muodostamasta ryhmästä.

Jäännöksen R4 tapauksessa substituoituneena fenyylinä tulevat kysymykseen erityisesti monosubstituoituneet fenyylit. Substi-tuentteina on tällöin erityisesti alkyyli, erityisesti 2-al-kyyli kuten 2-metyyli, 2-etyyli, tai 3-alkyyli kuten 3-metyy-li, 3-etyyli, tai 4-alkyyli kuten 4-metyyli, 4-etyyli, tai alkoksi, mieluiten 2-alkoksi kuten 2-metoksi, 2-etoksi, tai halogeeni, mieluiten 2-halogeeni kuten 2-kloori, 2-fluori, tai 3- halogeeni kuten 3-kloori, tai 4-halogeeni kuten 4-kloori, 4- fluori, hydroksi, mieluiten 2-hydroksi, tai nitro, mieluiten 2-nitro, tai syano, mieluiten 2-syano, tai trifluorimetyyli, mieluiten 3-trifluorimetyyli.

Disubstituoituneista fenyyleistä mainittakoon erityisesti 2,6-dialkyyli, kuten 2,6-dimetyyli, 2,6-dietyyli, tai 3,4-di-hydroksi, 3,4-dialkoksi, 3,4-metyleenidioksi, 3-trifluori-4- halogeeni, erityisesti 3-trifluori-4-kloori.

Substituoituneena N-heteroaryylinä tulevat kysymykseen erityisesti monosubstituoituneet N-heteroaryylit, esimerkiksi 2-pyridyylin tapauksessa substituentit: alkyyli, mieluiten 5- alkyyli kuten 5-metyyli, 5-etyyli, tai 4-alkyyli kuten 4-me-tyyli, 4-etyyli, tai nitro, mieluiten 5-nitro, tai halogeeni, mieluiten 5-halogeeni kuten 5-kloori, tai alkoksi, mieluiten 6- alkoksi kuten 6-metoksi, 6-etoksi.

β 82048

Erityisen edullisia yhdisteitä tästä yleisen kaavan (Ie) mukaisten yhdisteiden ryhmästä ovat ne, jotka sisältävät seuraa-vat substituenttiyhdistelmät.

R1 R2 ja R3 R4

Alkyyli, mahdollisesti a) alkyyli mahdollisesti substituoitunut syklo- b) alkyleeni substituoitunut alkyylillä c) aryyli fenyyli (fenyyli)-alkyyli a) alkyyli mahdollisesti b) alkyleeni substituoitunut c) aryyli fenyyli alkenyyli a) alkyyli mahdollisesti b) alkyleeni substituoitunut l c) aryyli fenyyli alkyyli, mahdollisesti a) alkyyli mahdollisesti substituoitunut syklo- b) alkyleeni substituoitunut alkyylillä c) aryyli 2- tai 4-pyri- dyyli (fenyyli)-alkyyli a) alkyyli mahdollisesti b) alkyleeni substituoitunut c) aryyli 2- tai 4-pyri- dyyli alkenyyli a) alkyyli mahdollisesti b) alkyleeni substituoitunut ( c) aryyli 2- tai 4-pyri- dyyli alkyyli, mahdollisesti a) alkyyli mahdollisesti substituoitunut syklo- b) alkyleeni substituoitunut alkyylillä c) aryyli 2-pyrimidyyli tai 2-pyratsi-nyyli I! 9 82048 (fenyyli)-alkyyli a) alkyyli mahdollisesti b) alkyleeni substituoitunut c) aryyli 2-pyrimidyyli tai 2-pyratsi-nyyli alkenyyli a) alkyyli mahdollisesti b) alkyleeni substituoitunut c) aryyli 2-pyrimidyyli tai 2-pyratsi-nyyli

Samat edulliset substituenttien R1, R2 ja R^ yhdistelmät pätevät asianmukaisesti myös kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisille vä1ituoteyhdisteille.

Keksinnön piiriin kuuluvat myös yhdisteiden (Ie) ja (Ib) happoadditiosuolat.

Happoadditiosuoloja saadaan antamalla emäksisten yhdisteiden (Ie) ja (Ib) reagoida sinänsä tunnetulla tavalla happojen kanssa. Erityisen edullisia ovat kaavan (Ie) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat farmaseuttisesti sopivien happojen kanssa.

Farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen vesiliukoiset tai veteen liukenemattomat suolat, kuten esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, fosfaatti, nitraatti, sulfaatti, perkloraatti, asetaatti, sitraatti, glukonaatti, bentsoaatti, propionaatti, butyraatti, sulfosalisylaatti, maleinaatti, lauraatti, fumaraatti, sukkinaatti, oksalaatti, tartraatti, stearaatti, tosylaatti (p-tolueenisulfonaatti), 2-hydroksi-3-naftoaatti, 3-hydroksi-2-naftoaatti, mesylaatti (metaanisulfonaatti), naftaliinisulfonaatti.

10 82048

Kaavan (Ie) mukaisia yhdisteitä tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkeaineiden valmistamiseksi, jolloin mainitut yhdisteet sekoitetaan inertteihin, farmaseuttisesti sopiviin kantajiin ja saatetaan sinänsä tunnetulla tavalla galeenisten valmisteiden muotoon. Nämä valmisteet voivat olla esimerkiksi tabletteina, pinnoitettuina tabletteina, kapseleina, jauheina, rakeina, veteen tai öljyyn tehtyinä suspensioina, emulsioina, siirappeina tai liuoksina, jotka soveltuvat suun kautta annettaviksi, peräpuikkoina peräsuolen kautta tapahtuvaa antamista varten tai steridlisti injektoitavina suspensioina tai liuoksina ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti antamista varten.

Keksinnön mukaisen menetelmän muunnosten a), b) ja c) edellä esitetyt yleiset suoritusmuodot muodostavat yhtenäisen menetelmän kaavan (Ie) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joka menetelmä on tunnettu siitä, että yleisen kaavan T-H (Id), (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida reaktion suhteen inertissä liuottimessa kaavan (II) mukaisen sopivan välituotteen kanssa.

Lähtöyhdisteinä käytettävät, kaavan T-H (Id) mukaiset yhdisteet tunnetaan osittain jo mainitun kirjallisuuden perusteella, tai - mikäli nämä yhdisteet ovat uusia - ne voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa. Samoin käävän (II) mukaiset lähtöyhdisteet ovat jo tunnettuja, tai ne voidaan syntetisoida tunnettuihin menetelmiin nojautuen.

Menetelmät b) ja c) toteutetaan tavanomaisesti reaktio-olosuhteissa, joita käytetään valmistettaessa tertiäärisiä amiineja sekundäärisiä amiineja alkyloimalla. Täten yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä saadaan antamalla sopivan välituotteen T-H (Id), (Ia) tai (Ib) reagoida yhdisteen (II) kanssa inertissä reaktioväliaineessa noin 20...200 °C-.n lämpötilassa emäksen läsnäollessa, jota emästä voidaan käyttää happoa sitovana aineena. Käyttökelpoisia epäorgaanisia ja orgaanisia, happoa sitovia emäksiä ovat tert.-amiinit, mieluiten trietyy- n 82048 liamiini, alkali- ja maa-alkalimetallien karbonaatit, -bikar-bonaatit tai -hydridit, natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin ollessa erityisen edullisia. Käsitteellä "inertti reaktio-väliaine" tarkoitetaan kaikkia niitä proottisia tai aprootti-sia liuottimia ja laimentimia, jotka eivät vaikuta reaktioon olennaisessa määrin. Tässä suhteessa dimetyyliformamidi on erityisen edullinen liuotin, jolloin reaktio toteutetaan sopivasti palautusjäähdytyksen lämpötilassa.

Muunnoksessa c) kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida edellä kuvatusti kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa. Tässä muunnoksessa kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä tarkoitetaan substituoituneita aromaattisia yhdisteitä, joiden eräänä piirteenä on se, että Y tarkoittaa syrjäytettävää, erityisesti nukleofiilisesti syrjäytettävää, irtoavaa ryhmää V. Edullisia irtoavia ryhmiä V ovat halogeeni, kuten fluori, kloori, bromi. Toisena piirteenä tässä muunnoksessa on se, että R5 tarkoittaa aktivoitunutta fenyyliä tai substituoitu-nutta N-heteroaryyliä. Aktivoitunut fenyyli tarkoittaa sellaista fenyyliä, joka on substituoitunut orto- ja/tai para-asemastaan elektroneja puoleensa vetävällä ryhmällä tai ryhmillä .

Keksinnön mukaisten yhdisteiden saannot ovat tyydyttäviä, kun reaktioaika on noin 2...24 tuntia. Kaavan (I) mukaisia tuotteita voidaan saada kiteyttämällä tavanomaisista liuottimista, kuten asetonitriilistä, isopropanolista, metanolista, etanolista ja muista vastaavista, tai käyttämällä jotakin muuta tavanomaista menetelmää, kuten kromatografiaa, jossa käytetään silikageeli- tai Al203~kolonnia ja eluenttina etikkaesteristä, heksaanista tai alkanoleista, kuten metanolista ja etanolista, muodostuvia seoksia.

Muunnoksessa a) kaavan (Id) mukaisen imidin suola, mieluiten alkalimetallisuola, alkyloidaan. Tämän reaktion toteuttamiseen käytetään tavanomaisia laboratoriomenetelmiä, esimerkiksi Gabriel-synteesin alkylointiin sopivia menetelmiä. Käsiteltä- ia 82048 vässä tapauksessa reaktioon osallistuvat yhdisteet saatetaan yhteen esimerkiksi inertissä reaktioväliaineessa, 50...200 °C:n lämpötilassa. Tolueeni, ksyleeni ja/tai dimetyy-liformamidi ovat erityisen edullisia liuottimia tämän reaktion toteuttamiseksi, mutta reaktiossa voidaan käyttää myös muita liuottimia, jotka eivät vaikuta haitallisesti reaktioon tai reaktäoon osallistuviin yhdisteisiin. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi dioksaani, bentseeni, asetoni, asetonitriili, n-butanoli ja muut vastaavat. Yleisesti ottaen yleisen kaavan (Id) mukaisten yhdisteiden alkalimetallisuolat valmistetaan siten, että vastaavan imidiesiasteen annetaan reagoida sopivassa liuottimessa alkalihydridin kuten natriumhydridin, alka-lialkoholaatin kuten natriumetoksidin, alkaliamidin kuten natriumamidin, alkaliemäksen kuten natriumhydroksidin, kalium-hydroksidin, alkalikarbonaatin kuten natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin kanssa. Kaavan (IV) mukaisia alkalimetalli-suoloja ei tarvitse välttämättä valmistaa erikseen etukäteen, vaan ne voidaan myös tuottaa in situ.

Muunnoksen a) eräässä muussa suoritusmuodossa sopivien välituotteiden T-H (Id), (Ia) tai (Ib) annetaan reagoida yhdisteen (II) 'kanssa inertissä reaktioväliaineessa, 20...200 °C:n lämpötilassa emäksen läsnäollessa, jota emästä voidaan käyttää happoa sitovana aineena. Käyttökelpoisia orgaanisia, happoa sitovia emäksiä ovat tert.-amiinit, mieluiten trietyyliamiini.

Muunnoksessa ai) käytetään alkyloivana aineena vastaavaa, kaavan (II) mukaista yhdistettä. Tämän menetelmän muunnoksessa a2), siinä tapauksessa, että n = 4, alkyloivana aineena käytetään 8-asemastaan vastaavasti substituoitunutta 8-atsa-5-atsoniaspiro (4,5) dekaanisuolaa, toisin sanoen yhdistettä, jonka käsittämällä kationilla on rakenteena

Ct>- anionin ollessa tällöin tavallinen suolajäännös, erityisesti

II

ja 82048 bromidi.

Kaavan (Ia) tai (Ib) mukaiset välituotteet voidaan saada saat-tamaalla kaavan (Id) mukaiset yhdisteet reagoimaan kaavan (Ile)1 tai (11 f) mukaisten yhdisteiden kanssa X-(CH2)n-X (He) X-(CH2)n-ZH (Ilf) joissa X, n ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.

Kaavan (Ia) mukaisia yhdisteitä voidaan myös muuntaa kaavan (Ib) mukaisiksi yhdisteiksi piperatsiinin avulla ja nämä voidaan toisaalta muuntaa suoloikseen.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä (Ie) on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat keskushermostoon.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä (Ie) voidaan käsitellä nisäkkäitä (ihmisiä ja eläimiä). Tätä tarkoitusta varten käsiteltävälle nisäkkäälle annetaan systeemisesti lääkitsevästi vaikuttava määrä yleisen kaavan (Ie) mukaista yhdistettä tai sen jotakin farmaseuttisesti siedettävää happoadditiosuolaa. Vaikuttava annos on noin 0,01...40 mg ruumiinpainon kiloa kohden, annostuksen riippuessa kuitenkin tavoiteltavasta vaikutuksesta, valitusta antotavasta sekä käytetystä yhdisteestä. Edullinen annossuuruus on suurin piirtein alueella 0,5...1,5 mg/kg vuorokaudessa, osiin jaettuina annoksina annettuna. Systeemi-sellä antotavalla tarkoitetaan antamista suun kautta, peräsuolen kautta ja ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta (eli lihaksen sisäisesti, suonen sisäisesti ja ihon alaisesti). Mikäli keksinnön mukaista yhdistettä annetaan suun kautta, niin tällöin on yleensä välttämätöntä käyttää vaikuttavaa ainetta suurempia määriä sen tehon saavuttamiseksi, joka teho saavutetaan pienemmillä, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annetuilla mää- i rillä. Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan mieluiten pitoisuuksina, joilla saadaan aikaan tehokas vaikutus haitallisia tai epätoivottuja sivuvaikutuksia kuitenkaan aiheuttamatta.

i4 82048

Seuraavien esimerkkien on tarkoitus havainnollistaa lähemmin l näiden uusien yhdisteiden valmistamista, keksinnön puitteita tällöin kuitenkaan millään tavalla rajoittamatta.

Esimerkki 1

Kaavan Ia mukaisen välituotteen valmistus kaavan Id mukaisesta yhdisteestä menetelmävaihtoehdon ai) mukaisesti

Muunnos A) 3-etyyli-7-(4-bromibutyyli)-9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo- (3.3.1) -nonaani-2,4,6,8-tetraonin valmistus (Taulukon 1 yhdiste 1101)

Liuoksen, joka sisältää 23,8 g 3-etyyli-9,9-dimetyyli-3,7-di-atsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetraonia, 21,6 g 1,4-di-bromibutaania ja 12,15 g trietyyliamiinia 200 millilitrassa dimetyyliformamidia, annetaan reagoida huoneen lämpötilassa koko yön. Reaktion aikana muodostunut sakka poistetaan suodattamalla. Tämän jälkeen liuotin tislataan pois ja jäljelle jäävä jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja peetään moneen kertaan vedellä ja kuivataan yhdisteellä MgSC>4. Kun kuivaus-aine on poistettu suodattamalla liuos haihdutetaan. Öljymäi-senä jäännöksenä saatu 3-etyyli-7-(4-bromibutyyli)-9,9-dime-tyyli-3,7-diatsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetraoni kiteytyy hitaasti. Näin saadaan 26,9 g tuotetta, jonka sulamispiste on 125...127 °C.

Muunnos B) 3-butyyli-7-(2-bromietyyli)-9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo- (3.3.1) -nonaani-2,4,6,8-tetraonin valmistus (Taulukon 1 yhdiste 11,02)

Seosta, joka sisältää 26,6 g 3-butyyli-9,9-dimetyyli-3,7-di-atsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetraonia, 28,2 g dibromi-etaania ja 34,6 g kaliumkarbonaattia 200 millilitrassa dimetyyliformamidia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen koko yön.

Il is 82048

Liuotin poistetaan tämän jälkeen suodattamalla ja jäljelle jäänyt jäännös liuotetaan veteen ja metyleenikloridiin. Mety-leenikloridifaasi erotetaan ja vesifaasi pestään vielä kahdesti uudestaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleeniklo-ridiliuokset kuivataan yhdisteellä MgSC>4. Kuivausaine poistetaan suodattamalla ja tuote konsentroidaan. Jäljelle jäänyt miltei öljymäinen jäännös yhdistettä 3-butyyli-7-(2-bromietyy-li)-9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetraoni kiteytyy hitaasti. Näin saadaan 15,7 g tuotetta, jonka sulamispiste on 71...74 °C.

i

Esimerkin 1 kanssa analogisella tavalla on valmistettu taulukossa 1 esitetyt, kaavan Ia mukaiset yhdisteet kaavan Id mukaisista yhdisteistä.

Esimerkki 2

Kaavan Ie mukaisen lopputuotteen valmistus kaavan Id mukaisesta yhdisteestä menetelmävaihtoehdon a2) mukaan: 3-butyyli-7-(4-(4-4-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli)-butyyli)- 9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetra-onin valmistus (taulukon 3 yhdiste 3114) 26,6 g 3-butyyli-9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo(3,3,l)-nonaa-ni-2,4,6,8-tetraonia, 33,17 g 8-(4'-kloorifenyyli)-8-atsa-5- atsoniaspiro-(4,5)-dekaanibromidia ja 12,72 g natriumkarbonaattia kuumennetaan 500 millilitrassa dimetyyliformamidia palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Liuotin imetään pois ja jäljelle jäänyt jäännös liuotetaan veteen ja tehdään alkaliseksi lisäämällä natriumhydroksidin 10-prosenttista vesiliuosta. Vesifaasi uutetaan useaan kertaan metyleenikloridilla, ja yhdistetyt metyleeniuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, kuivausaine poistetaan suodattamalla ja helposti haihtuvat komponentit poistetaan tislaamalla. Öljymäisenä jäännöksenä saatu otsikkoyhdiste kiteytyy hitaasti ja voidaan kiteyttää uudelleen dietyylieetteristä. Näin saadaan 25,9 g otsikkoyh-distettä, jonka sulamispiste on 134 °C.

,β 82048

Analogisella tavalla esimerkissä 2 selitetyn menetelmän kanssa on valmistettu ne taulukossa 3 esitetyt yhdisteet, joiden kohdalle on merkitty menetelmävaihtoehto a2).

Esimerkki 3

Kaavan Ib mukaisen välituoteyhdisteen valmistus kaavan Ia mukaisesta välituoteyhdisteestä menetelmävaihtoehdon b) mukaan 3-butyyli-7-(4-piperatsin-l-yyli-butyyli)-9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetraonin valmistus (taulukon 2 yhdiste 2101) i

Seoksen, joka sisältää 40,1 g 3-butyyli-7-(4-bromibutyyli)- 9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetra-onia (taulukon 1 yhdiste 1104), 86,1 g vedetöntä piperatsiinia ja 12,7 g trietyyliamiinia 200 millilitrassa dimetyyliformami-dia, annetaan reagoida huoneen lämpötilassa koko yön. Reaktio-seos konsentroidaan sitten vakuumissa ja jäännös liuotetaan veteen ja metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan ja tiivistetään öljyksi. Öljymäisenä jäännöksenä saatu 3-butyyli-7-(4-piperatsin-l-yylibutyyli)-9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo- (3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetraoni liuotetaan tämän jälkeen isopropanoliin sen muuntamiseksi dihydrokloridikseen ja liuokseen lisätään suolahapon isopropanoliliuosta. Näin saostuva dihydrokloridi suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan vakuumikuivauslaitteessa 60 °C:ssa. Näin saadaan 23, 9 g di-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 202...205 °C.

Esimerkki 4

Kaavan Ie mukaisen lopputuoteyhdisteen valmistus kaavan Ia mukaisesta yhdisteestä menetelmävaihtoehdon b) mukaan

Muunnos A

3-butyyli-7-(3-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli)-propyy-

II

i7 82048 li) - 9, 9-dimetyyli-3, 7-diatsabisyklo( 3,3,1) -nonaani-2,4,6,8-tetraonin valmistus (taulukon 3 yhdiste 3106)

Seoksen, joka sisältää 38,8 g 3-butyyli-7-(3-bromipropyyli)- 9.9- dimetyyli-3,7-diatsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetra- onia, 19,2 g 1-(2-metoksifenyyli)piperatsiinia ja 12,7 g tri-etyyliamiinia 200 millilitrassa dimetyyliformamidia, annetaan reagoida huoneen lämpötilassa koko yön. Liuos haihdutetaan kuiviin ja saatu jäännös liuotetaan veteen ja metyleeniklori-diin. Metyleenikloridifaasi erotetaan, pestään kahdesti vedellä jä kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan. Saatu öljymäisenä jäänöksenä oleva raaka otsikkoyh-diste puhdistetaan liuottamalla se etikkahappoetyyliesteriin ja kromatografoimalla alumiinioksidipylväässä käyttäen eluenttina etikkahappoetyyliesterin ja heksaanin 1:1 seosta. Näin saadaan 27,4 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 100 °C.

Muunnos B) 3-butyyli-7-(4-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-1-yyli)-butyy-li)-9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetraonin valmistus (taulukon 3 yhdiste 3107)

Seosta, joka sisältää 40,1 g 3-butyyli-7-(4-bromibutyyli)- 9.9- dimetyyli-3,7-diatsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetra-onia,' 12,2 g 1 - (2-metoksifenyyli)-piperatisiinia ja 34,6 g kaliumkarbonaattia 250 millilitrassa dimetyyliformamidia, kuumennetaan yön yli palautusjäähdyttäen. Liuos imetään pois ja jäännös liuotetaan veteen ja metyleenikloridiin, ja jatko-käsitteleminen toteutetaan muunnoksessa A) esitetyllä tavalla. Näin saadaan 23,3 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 126...128 °C.

Haluttaessa voidaan kiteiset otsikkoyhdisteet muuntaa happo-additiosuoloikseen. Esimerkiksi otsikkoyhdisteenä olevan emäksen (yhdiste 3107) muuntamiseksi maleinaatiksi 5 g otsikko-yhdistettä liuotetaan 50 ml:aan etikkahappoa ja liuokseen ie 82048 lisätään liuosta, joka sisältää 1,13 g maleiinihappoa 50 mlrssa etanolia. Näin saatu liuos konsentroidaan ja siihen lisätään dietyylieetteriä. Dietyylieetterin lisäämisen jälkeen otsikkoyhdisteen vetymaleinaatti kiteytyy. Näin saadaan 6 g vetymaleinaattia, jonka sulamispiste on 152...153 °C.

Esimerkissä 4 esitetyillä menetelmillä on valmistettu myös ne taulukossa 3 esitetyt muut yhdisteet, joiden kohdalla on maininta menetelmävaihtoehdosta bA) tai bB) .

Esimerkki 5

Menetelmä kaavan Ie mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan Id mukaisesta yhdisteestä menetelmävaihtoehdon ai) mukaan 3-butyyli-7-(2-(4-pyrimidin-2-yylipiperatsin-l-yyli)etyyli)- 9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetra-onin valmistus (taulukon 3 yhdiste 3302)

Seosta, joka sisältää 26,6 g 3-butyyli-9,9-dimetyyli-3,7-di-atsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetraonia, 22,5 g 1 — (2 — kloorietyyli)-4-pyrimidin-2-yylipiperatsiiniä ja 12,7 g natriumkarbonaattia 300 millilitrassa dimetyyliformamidia, kuumennetaan 7 tuntia palautus jäähdyttäen. Tämän jälkeen liuotin 1 imetään pois ja jäännös liuotetaan veteen ja tehdään alkali-seksi natriumlipeän 10-prosenttisella vesiliuoksella. Vesifaa-si uutetaan useaan kertaan metyleenikloridilla. Metyleenklori-diuutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Tämän jälkeen helposti haihtuvat komponentit poistetaan tislaamalla. Öljynä jäljelle jäävän otsikkoyhdisteen muuntamiseksi hydrokloridiksi se liuotetaan isopropanoliin, ja liuokseen lisätään isopropanoliin liuotettua kloorivetyhappoa. Näin saadaan 2,1 g otsikkoyhdisteen hydrokloridia, joka sisältää 1,8 ekvivalenttia HC1. Sulamispiste on 210...212 °C.

Esimerkki 6

Kaavan Ie mukaisen yhdisteen valmistaminen kaavan Ib mukaisesta yhdisteestä menetelmävaihtoehdon c) mukaan l i9 82048 3-butyyli-7-(4-(4-pyrimidin-2-yylipiperatsin-1-yyli)-butyyli) -9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetra-onin valmistus (taulukon 3 yhdiste 3304)

Seosta, joka sisältää 20,3 g 3-butyyli-7-(4-piperatsin-1-yy- l libutyyli)-9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo(3,3,1)-nonaani- 2,4,6,8-tetraonia, 5,73 g 2-klooripyrimidiiniä ja 13,8 g ka liumkarbonaattia 200 millilitrassa asetonitriiliä, kuumennetaan yön yli palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen liuotin poistetaan imemällä ja jäännös erotetaan veden ja metyleeniklori-din väliin. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Öljynä jäljelle jäävä otsikkoyhdiste muunnetaan hydrokloridikseen liuottamalla se etanoliin, ja lisäämällä tähän liuokseen suolahapon etanoliliuosta. Saostunut otsikkoyhdisteen hydro-kloridi sisältää 2,1 ekvivalenttia yhdistettä HC1. Otsikkoyhdisteen hydrokloridia saadaan 7,4 g ja sen sulamispiste on 216...218 °C.

Seuraavissa taulukoissa käytetään jo mainittujen merkintöjen lisäksi seuraavia lyhennyksiä: B = emäs, S = suola, Ws = vetytartraatti Ph = fenyyli, Py = pyridyyli, Pm = pyrimidyyli, Pz = pyratsinyyli, ch * syklohek-syyli. Täten esimerkiksi substituentti 2-metoksifenyyli esitetään muodossa Ph-2-OCH3 ja 4-metyyli-2-pyridyyli muodossa 2-Py-4-CH3.

20 82048 __I________ to o c G ___ o 2 .<«<<<.<<.<:

O « <0 <C JJ «J C W

o c

---------- C _Q

0) 3 4J 3 (0 Σ

•H

tX'-' r·' ----- to U im •HO — t σ' σ' αο tn E — I N N >10 'M/l ^ ιΛ •0 m I I ·ο I I I (j o •H <m — rv ι-t m tn <m O tvi

3 O o in — I

W <M

Q) o —-------- _μ ni to id *H H ^ ODDUUUUU a O -1 d φ cq a a m a to 3 υ

H W X

§ 'tO Hi HSd Ή C ▼ i/i ·» i/i 3 g 10 QJ tn 3 3 ----- Λ1 n 0) ϋ “

ZZ n rt r* n m C

® x x x x = x x ^ *»

Zl υυυυυυο »ο τ> ΰ § __._______ S ----- 5 " · 5 3 a “ -

x tt η*.·.ηηηη 3 X

5 χχχχχχχ e u t uuuouuu « ________:__ g M 3

C C Oi H

« S 5 > «« > _ m ·> · * > » - « <0

5 - XXXXXXX (O

CK M « # « # 4 4 ^ ^ LMJ U U U U U *

I I I I I I .. - X

" cccccc (n a # 1-1 ---------- u S -S = y o ---— ί D 3 ai -(MH Tinvi N >—| — E ccoooco 3 · a 2 3 «---— -- — id O — « X -------- - E-* z Hl 21 82048 :Π3

E

Γ*Η 0) 53 λλλλλλλλλλλλ «3« β α β

S

ο ο 2 σ' ι οι · £ ι ι νβ Ο [«—σ' cm οο to r^ociooioo*-i —· “ί jj tv; kirjoi θΜΓχθ*«τηοσ> n (-)/-. *—I rH €0 n ΗΟΟΝβϊΗΝΝΉτΗ^Ι-ΙΛ h, X I III ......I I n I (Π .A to LOviSOOl/'OrnOfMCOOnC »(Τ' 3 c\ CMO^OOOJOOoOsOOOtMOC'l'-'OJT-.-1 rl *-< »— i-< »-I --I tv: <VI '— H !(fl <t ββ <( ee f| (( le >( #t ^ § caaaacaeäcaaaaoacaatnato r r :<0 X? -£>?-?«?_? = = ‘ x x ~ — u υυυυυυυ — — uuuu „> o ooooooouuoooo Λ ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι

,. f\l fMfMiMtNOJCMCJCMiMOltVICMiM

.·] I I I I I I I I I I I I I I

£ * χχχχχχχχχχχχχχχχχ a χχχχχχχχααααααα.ο-χ >s _____________________________________ (Λ , ./j nmnnntntnmnnnnn 2 „ XXXXXXXXXXXXXXXX r, a uuuuuuuauuuuuuou/^ 3 3? ε u -w £ XXXXXXXXXXXXXXXX* m auuuuuuuuuuuuuuu x c__ _______________________________ 1¾ > « = <o ^ ^ _c

* tnXXXXXXXXXXXXUUOLCL

-r f rf Ill ^ - «UUUUUUUOUUUIJUnn*.

X o I IIIIIII IIII4IXXX

O CCCCCCCCCCCCOUUU

^ — λ; —t . ,-.ΓΊη-'ΓΙ/Ί'Όί'-ΟΟσ'Ο·— fNimO r-> yJ2 -—

3 o OOOOOOOOO^i'rH^-.T-ilOinr^oO

to 2 -—· vH r- r< « rl ^ ^ ^ 1 nr-innnmmmnnmmmmcnmn 22 82048 X> «.O.Q.Q.O.Q.O.CJQ K Xl Q £t « J3 Λ

OQ O

n oo CM r-

I I

<J0 U0

w O ι/l O fM fs. ι/o CO

CT CM CM vO ΓΟ <M >r4 <M O <N 4— O' 4— O' 4-4 CM .— CM θ' τι i i r i «-»>· i i i i cc. cm oeor>t,ljCOCMin θ' O \Λ o? cm cr« ι/o ro ¢0 CO (M O 4— CO CM 4-1 — >T ^CMXX^CM^-^^ — •n v, ·η -n -n • * * * H ·· ·· ·· ·· ·· ·· »“i H · · · · »H * * ci cl o caciiccncntnoQaioocOcflocj cn^r«tru*t'Tu'i'TU~i*TC*,i'Ti,'''TCO'T''T ro

M

rt x υ m « ^ n n η X n n

~ —> O O Z X X X I XXXU-I--U.Z

UUZZUUOOm>UUUOIJUUU I I I I I I I I >11111111 CMCMCMCMCMCMCMCMCMOnronrtnm·^· I I I I I I I I I I I I I I I I I

jzszszjzjzjzjzszszjijzjzjzjijzjzx: 0.0.0.0.0.0.0.(1.0.0.0.0.0.0.0.0.0.

x χχχχχχχχχχχχχχχχ

UUUCJUUUUUUUUUUUtJU

xxxxxxxxxxxxxxxxx

UOUOUUUUUUUCJUUUOO

X XX XXX XXX XXXX.XXX X

UUUCJUCJCJCJUCJCJUUUOCJU

< I I I I I I I I I I I I I I I I

^ c c c cc cc c c c ccccc c •'TirvO|Meoo'0*-'CMO«5rcCfMCCiO“0~- '-‘»-••-'.-.^-T-CMCMCMCMCMCNCMCMCMnro 4^ 4— 4-. *—' ·-» 4—. 4—« 4— 4— «—I 4— «-4 4—t 4— 4-4 o r-, ro ro f- ro ro ro r-· ro ci o ro ro ro ro r~

II

23 82048 IM£C(N£2c2CC!<0<<<<<«<<äi<:<<CQCarMC σ -G 0^jQjQjQJ3J3XJJ3^3J3Z3J3J3X1X: O X) •t o rs oo o im i i ; 00 tv. *r rv «o r-v OO O et'' ΙΛ (Λ ΙΛ^ Λ rjvö n ra o a -j) o σ- oc im in *-« IM ^ 3: il i i i i i i i i >1 i i w tn i/ι in ^ oo in eor^^msoso ·ι~> ^ ϊ s «- im m m im ιμιμβοΟΓ'-οοο^Ρ'—Iim-b >iiH >|<H|/I b-b b-b JO »* r· Π Λ n •n -n _ www · ·· ·· H ·· H ·· ·· ·· ·· ·» ·> · ·· ·· ·· ·· iseaaaOcoOeafQCDiDtaAaicoffiicmcntntn «ηττ^^^'ν^ιη^ιη^ιη^ΐΛ^ίΜΟ bt m

O

u «

1 X

bt O

n I O n n ^ X n w X X ^ n X —i -H UU.I u u x x UUOb.OU'V O O U U U. U.

I I I I I I I I I I I I

bt bt bt bt m n r\l im m <—. ^· bt >, >, Jv ;v >b i i i i i i i i i i i i i a. Du o. a. a.

XZJZJZJZJZJZXZJZJZXZJZJZJZ&JZ I I I I I

CLCLQ.D.Q.CLQ.XCuQ.a.Q.a.Q.a.rotM<MrslCNI

SH SS SS SS SS SS SS SS mm m* SS SS ** «*r· ·*“ *· S· S3 SS

υυΰοουυυυυυυυΰΰΰΰυ a u xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx ουαοουυυυυυυυυυυυυ υ u xxxxxxxxxxxxxxx xxx x uuuuuuuuuuuuuuuxuu o a

I I I I I I I I I I I I I I I „ I I II

c c__c c c_c e e e e u c_£._£._^.

(M m vinvfitseoiroMN^rBvin^iNn bt m rBmnnnnrimBr^rr^-^^^coo oo —rs) IM r~. noiBjnmrimonmcBciinrimmo co c*> 24 82048 <

JO

<Q

* JQ

u <<cacn><<<<c3(Mi<«-<< · - < < < α a

ΛΧΙΛΛΛΧΙΛΛΧΙ « 4) ,β i) U J3 -Q -O J3 .O

<N1 oo MD fr

IV O CM r-> Τ- CO O

σ' ti n cm cm »h cm i in —< ti m i i i σ> i tv n σ' ι i vo o m> m· cm ιλτ-ι

O' I UI 09 τη τι t-icOt-i O CM

(Τ' O CM I CM CM TT CM I

σ' CO T-T CM ΙΛ MD t—« 1/Ί TT λ ao λ λ tn \ LO

O VI Tl T-l τ-t ΙΛ<ΤΗ θΗΗ-ΗθΗτι

rHS/^TVTlTlff'Tl^Tir^UTlUUU’^UCM

I tn tn I I σ' I n ι χ ι χ χ χ ι χ ^ md O' 5 s σ co I n^i-v .cm Qo fv t-< tt rv n ,—c

Ο ' τΗ τη tv TH ^ ^ % O TTT O lp (J

rHlMDDlHTlCPTl .n^TinrHCMT^TlTl τ T?

'-'mv v v v <r v w CMCM

·· ·· TT TT T· ·( TT · · TT 'w' w « tn tn tn ca α o e -tn tn a tn a tn tn m ca tn tn '^,vro'T^,^^^r^,'»*TCMcn'TcP)0*»«o·^· -»

n n n rr X

X X X —t O U

U U U U X O

I I I I I I

Tr in tn lo o

I I I I I I

>τ>τ>,>τ>τ>τ>τ>τ>.>,ΕΕ EE E EN E E

a.a.cua.a.aaa.a.Q.a.aa.cua.aa.0.0.

I I I I I I I I I I I I I I I I I I I

CM ^ CM CM CM CM CM CM CMCMCMCMCMCMCMCMfMCMCM

nnnnnnnnl I η τ n IT m -» n I I

X S m X ρΓ X X X τ n X X X X X X X -* *>, UUUUUUUU'V-N1 OUUUOUU^'-^

O N N N

-----------------χ —---------------— χ u u o o W W W Τ'

?»r)nnnn»inl I η τ η -ι τ τ n I I

xxxxxxxx χ χ χ χ χ χ x uuuuuuuu u u u u u u u — xxxxxxxxx x x xxx x x x

UUUUUUUUUUXUUUUUUUU I · I I I I I I I I «, I I I I I I I I

— — — — — —— — —c — C — — — c «JCCCCCCCC

vOfvcOO'OT-iCMm τΐ(ΊτΐΙΝΓ)«ιΡΟΝι-<<Μ ΟΟΟΟτ-ίτΜτΗ τ-νΟ'ΛΟΟΟΟΟΟΟνΟΟ CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMOnOrorirOCOrDn ηπππηπηππππηπηπηηηη 11 25 8 2 0 4 8

Kuten edellä jo mainittiin, kaavan (Ie) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmakologisesti hyväksyttävillä happoadditiosuo-loilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, ne vaikuttavat erityisesti keskushermostoon ja nillä on edullista vaikutusta sosiaaliseen käyttäytymiseen. Niiden tunnusomaisena piirteenä on edullinen vaikutusprofiili siihen liittyvine pelokkuutta lieventävine, antipsykoottisine ja antidepressii-visine vaikutuskomponentteineen, sekä alhainen toksisuus. Näiden aineiden keskushermostoon vaikuttavat ominaisuudet voidaan osoittaa eläimillä toteutetuilla farmakologisilla standardikokei11a.

Farmakologisten tutkimusmenetelmien kuvaus

Seuraavissa, koetulokset esittävissä taulukoissa kaavan le mukaisiin yhdisteisiin liittyvät numerot viittaavat jäljempänä esitettäviin valmistusesimerkkeihin.

1. Pienimmän toksisen annoksen määrittäminen

Urospuolisille hiirille, jotka painavat 20-25 g, annetaan suun kautta sekä vatsaontelon sisäisesti korkeintaan 300 mg/kg suuruinen annos testattavaa ainetta. Eläimiä seurataan tarkoin 3 tunnin ajan toksisuusoireiden toteamiseksi. Tämän lisäksi kaikki oireet ja kuolemantapaukset merkitään muistiin 24 tunnin pituisen ajanjakson ajan aineen antamisesta alkaen. Samoin sivuoireet havaitaan ja merkitään. Mikäli eläin kuolee, tai siinä todetaan voimakkaita myrkytysoireita, niin uusille hiirille annetaan jatkuvasti pienempiä annoksia niin kauan, kunnes myrkytysoireita ei enää esiinny. Pieniropänä toksisena annoksena ilmoitetaan se alhaisin annos, joka aiheuttaa vielä eläimen kuoleman tai voimakkaita myrkytysoireita.

Yhdiste Pienin toksinen annos numero mg/kg hiiren ruumiinpainoa p.o. i.p.

26 82048 3135 >300 >300 3143 >300 >300 3107 >300 200 3110 >300 >300 2. Antipsykoottisten (jännitystä laukaisevien) ominaisuuksien tutkiminen

Antipsykoottisten ominaisuuksien osoittamiseksi rotilla tutkitaan ehdollistettuihin välttämisreaktioihin («conditioned avoidance response; CAR) kohdistuvaa, antipsykoottisille aineille tyypillistä estovaikutusta.

Tämä CAR-koe toteutetaan Capaldin et ai. (katso R.D: Myers, Methods in Psychobiology, Academic Press, London, New York, sivut 71-74) mukaisella koejärjestelyllä. Kokeessa käytetään täysin automaattisia yksisuuntaisia ehdollistamishäkkejä, jotka on jaettu kahteen, toisiinsa kulkuaukon välityksellä yhdistettyyn kammioon, ja joiden pohja muodostuu teräsristi-kosta, jonka välityksellä häkin ensimmäisessä kammiossa eläimille voidaan antaa sähköärsyke. Tämän sähköärsykkeen välttämiseksi eläimet voivat siirtyä tästä ensimmäisestä kammiosta (lähtökammio) häkin toiseen, turvalliseen kammioon. Häkkien kattoon on kiinnitetty lamppu ja kovaääninen, josta saadaan äänimerkki.

Koetta toteutettaessa eläimet laitetaan lähtökammioon, jolloin samanaikaisesti varoitussignaaleina («ehdollistavana ärsykkeenä) toimiva lamppu ja kovaääninen kytketään päälle. Mikäli eläimet siirtyvät jo tämän varoitussignaalin seurauksena häkin toiseen, turvalliseen kammioon, niin sitä pidetään ehdollistettuna välttämisreaktiona (CAR). Mikäli eläimet eivät siirry 11 *7 82048 5 sekunnin aikana turvalliseen kammioon, niin tämän lisäksi lähtökammion pohjaristikon läpi johdetaan jopa 15 sekunnin ajan sähkövirtaa (ehdollistamaton ärsyke). Mikäli eläimet siirtyvät tämän ärsykkeen seurauksena turvalliseen kammioon, niin sitä pidetään pakoreaktiona (unconditioned escape response; UER). Heti, kun eläimet ovat siirtyneet turvalliseen kammioon, nämä molemmat ärsykkeet kytkeytyvät automaattisesti pois päältä.

Kokeeseen käytetään ainostaan naaraspuolisia rottia, joiden ruumiinpaino on 140...210 g, ja jotka on edellisenä päivänä opetettu 20 kertaa toistetulla harjoituksella reagoimaan aina jo syttyvään valoon ja päällekytkeytyvään kovaääniseen, jolloin niillä siis todetaan ehdollistettu välttämisreaktio (CAR). Kokeessa käytetään kulloinkin 4 eläimestä muodostuvia ryhmiä tutkittavan aineen tiettyä annosta kohden, ja eläimet laitetaan 15 kertaa koetilanteeseen, kokeiden välisen tauon ollessa 1,5...4 minuuttia. Viimeisen 10 kokeen keskiarvot otetaan huomioon.

Yksi tunti ennen kokeen aloittamista eläimille annetaan suun kautta testattavaa ainetta, joka on suspendoitu 2-prosenttisen tyloosiliuoksen 10 ml/kg suuruiseen määrään. Vertailuryhmälle annetaan pelkästään vastaava määrä tyloosiliuosta. Kokeessa määritetään yksikössä j*.mol/mg se annos, joka riittää estämään ehdollistetun välttämisreaktion (CAR) 50-prosenttisesti, joka toisin sanoen johtaa 50-prosenttiseen avoidance blockade-reaktioon (= ED50AB). Tämän lisäksi kokeessa määritetään se annos, joka johtaa pakoreaktion (UER) 50-prosenttiseen estymiseen, joka toisin sanoen johtaa pakoreaktion 50-prosenttiseen salpautumiseen (= ED50EB). Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa.

28 8 2048

Yhdisteen Antipsykoottinen numero vaikutus

ED50AB ED50EB

^mol/kg ^<mol/kg 3107 27 70 3110 50 200 3150 57 >215 (215=43% EB)

Todetaan, että yhdisteillä päästään edulliseen AB/EB-suhtee-seen.

3. Antidepressiivisten (masennusta estävien) ominaisuuksien tutkiminen

Antidepressiiviset ominaisuudet osoitetaan määrittämällä tutkittavien aineidenkin tapauksessa muille masennusta poistaville aineille tyypillinen kyky vahvistaa 5-hydroksitryptofäänin (= 5-HTP) hyvin pienten, kynnysarvoa lähentelevien annosten vaikutusta. Tätä tarkoitusta varten määritetään tutkittavien aineiden kyky tuottaa hyvin pienillä 5-HTP-annoksilla käsitellyissä hiirissä päänravistelureaktio aineen vaikuttaessa 5-HTP-yhdisteen kanssa, käyttäen muunnosta Cornesn et ai. kuvaamasta menetelmästä (katso Br. J. Pharmacol. 20, 106-120).

Kokeessa käytetään urospuolisia NMRI-hiiriä, joiden ruumiinpaino on 20...30 g. 60 minuuttia ennen koeaineiden antamista eläimiin injektoidaan vatsaontelon sisäisesti 25 mg/kg MAO-estoainetta Pargylin, joka on liuotettu 10 ml/kg tilavuuteen 2-prosenttista tyloosiliuosta. Testattavan aineen annosta kohden käytetään 20 eläimestä muodostuvia ryhmiä. Testattava aine annetaan eläimille suun kautta, suspendoituna 10 ml/kg suuruiseen määrään 2-prosenttista tyloosiliuosta. 30 minuuttia myöhemmin eläimiin injektoidaan vatsaontelon sisäisesti 50 mg/kg 5-HTP-yhdistettä, joka on liuotettu 10 ml/kg tilavuuteen 2-prosenttista tyloosiliuosta, jonka jälkeen eläimet laitetaan 11 29 82048 toisistaan erillään häkkeihin. Vertailuryhmälle annetaan ainoastaan injektoimalla Pargylin-yhdistettä, 5-HTP-yhdistettä sekä suun kautta tyloosiliuosta. Kun testattavien aineiden antamisesta on kulunut 60 minuuttia (eli 30 minuutin kuluttua 5-HTP-injektiosta), eläimiä tarkkaillaan 120 sekunnin ajan pään ravistelureaktion toteamiseksi.

ED5o~arvona ilmoitetaan yksikössä ^xmol/kg se annos, jolla päätä ravistelevien eläinten lukumäärä on kasvanut 50 % vertailuna toimineeseen eläinryhmään verrattuna. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa.

Yhdisteen Antidepressiivinen vaikutus, yhdessä numero 5-HTP-yhdisteen kanssa aiheutetun pään ravistelureaktion avulla määritettynä; ED50 ^tmol/kg p.o.

3135 72 3142 74 3143 130 4. Pelokkuutta pienetävien ominaisuuksien tutkiminen

Pelokkuutta pienentävän vaikutuksen arviointiin käytetään Davidson et ai. kuvaaman menetelmän muunnosta (katso The Benzodiazepines, Raven Press New York 1973, sivut 327-345) . Tällä menetelmällä voidaan tutkia, missä määrin testattavat aineet kykenevät muuttamaan rottien käyttäytymistä riitatilanteissa.

Riitatilanteen tuottamiseen käytetään seuraavaa koejärjestelyä. Koe toteutetaan Skinnerin mukaisissa häkeissä, joiden ristikkopohjaan voidaan johtaa sähkövirtaa, ja jotka käsittävät lisäksi vivun, jota rotta voi liikuttaa, automaattisen ruokaa annostelevan välineen sekä kaksi erillistä valolähdettä. Kokeessa käytetään naaraspuolisia Wistar-rottia, jiden ruumiinpaino on 180-300 g. Ennen koetta eläimet käyvät läpi 30 82048 harjoitteluvaiheen, jonka aikana ne oppivat hankkimaan ruokaa vipua painamalla, jossa ruuan hankinnassa kuitenkin kaksi ehdoiltaan erilaista vaihetta vuorottelee keskenään. Erilainen valaistus erottaa nämä vaiheet toisistaan. Ensimmäisessä vaiheessa ruokapalkkio saadaan joka kerta 10. vivunpainalluksen jälkeen, siis suhteen pysyessä muuttumattomana (fixed ratio; FR10) , kuitenkin ruoka-annoksen kanssa samanaikaisesti eläintä rangaistaan lyhytaikaisella sähkövirralla. Toisessa vaiheessa ruokapalkkioon ei liity sähköistä rangaistusta, mutta siinä vivun painaminen tuottaa huomattavasti harvemmin ja epätasaisin aikavälein ruokapalkkien (keskimääräinen aikaväli 30 sekuntia = V130). 47 minuuttia kestävän koejakson aikana 7

Vl30-vaihetta (kulloinkin 300 sekuntia) ja 6 FRlO-vaihetta (kulloinkin 120 sekuntia) vuorottelevat keskenään.

Testattavien aineiden vaikutuksen määrittämiseksi eläimillä toteutetaan neljänä peräkkäisenä päivänä, kulloinkin samaan aikaan, 47 minuutin pituinen koejakso. 1., 2. ja 3. päivänä eläimille annetaan suun kautta 2-prosenttista tyloosiliuosta annoksena 10 mg/kg kulloinkin 60 minuuttia ennen kokeen aloittamista. Neljäntenä päivänä eläimille annetaan annos testattavaa yhdistettä tyloosiliuoksessa. Vivun painallusten lukumäärä FRlO-vaiheiden, joihin liittyy rangaistus, sekä Vl30-vaihei-den, joihin ei liity rangaistusta, aikana merkittiin muistiin joka päivä erikseen kunkin eläimen kohdalla. 1.-3. päivän aikana saatujen tulosten keskiarvoa pidetään kussakin tapauksessa kyseessä olevan eläimen vertailuarvona. 4. päivänä saatuja tuloksia verrataan tähän vertailuarvoon. Pienimmät annokset, jotka saavat aikaan merkittävän muutoksen vivun painallusten lukumäärässä, määritetään sekä vaiheessa, johon ei liity rangaistusta, että vaiheessa, johon liittyy rangaistus, pienimpänä tehokkaana annoksena (=MED). Lisääntynyt aktiivisuus sen vaiheen, johon liittyy rangaistus, aikana johtuu testattavien aineiden pelokkuutta pienetävästä vaikutuksesta. Pienentynyt aktiivisuus sen vaiheen, johon ei liity rangaistusta, aikana viittaa testattavan aineen rauhoittavaan vaikutukseen. Seuraavassa taulukossa esitettyjen tulosten perus-

II

teella todetaan, että yhdisteillä saatava suhde MEDs/MEDsf (s: rangaistus; sf: ilman rangaistusta) on edullinen.

31 82048 yhdisteen Rotan käytöksen muuttuminen numero riitatilanteissa ^mol/kg p.o. jlimol/kg p.o.

3107 14,7 147 3110 6,8 >215 3304 21,5 >215

Diatsepaami 31,6 46,4 (= vertailuaine)

Edellä kuvattujen psyko-farmakologisten vaikutustensa ansiosta kaavan le mukaiset yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat soveltuvat psyykelääkkeiksi, joilla voidaan hoitaa ja estää ennakolta keskushermoston sairauksia sekä toimintahäiriöitä.

Claims

32 82048
1. Menetelmä kaavan Ie mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten tetraokso-3,7-diatsabisyklo(3,3,1)-nonaanijohdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa Ie νχ \ <Ic) /\ R1 tarkoittaa 1...8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, bentsyy-liä tai 5 tai 6 hiiliatomia sisältävällä sykloalkyylillä subs-tituoitunutta, 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai ne tarkoittavat yhdessä 4...5 hiili-atomia sisältävää alkyleeniä, n tarkoittaa lukua 2...8, ja R^ tarkoittaa 4-asemassa sijaitsevaa fenyyliä tai mahdollisesti yhdellä tai kahdella, 1...4 hiiliatomia sisältävän alkyy-lin, 1...4 hiiliatomia sisältävän alkoksin, nitron, syanon, hydroksin, metyleenidioksin, halogeenin ja/tai trifluorimetyy-lin muodostavasta ryhmästä valitulla subsituentilla substitu-oitunutta fenyyliä, pyridyyliä tai 1...4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, 1...4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, nitrolla tai halogeenilla substituoitunutta pyridyyliä, pyri-midyyliä tai pyratsinyyliä, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan Id mukaisten yhdisteiden II 33 82048 \_/ R1~N r2_^r^ Χν\ί_Η (Id) jossa R1, r2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida ai) kaavan Ha mukaisten yhdisteiden kanssa X-(CH2)„- (Ila) jossa R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X tarkoittaa halogeenia, kaavan Ie mukaisten yhdisteiden saamiseksi, tai a2) kaavan Hb mukaisten yhdisteiden kanssa cXk *e dib) jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja A- tarkoittaa anio-nia, erityisesti halogenidia, sellaisten kaavan Ie mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n = 4, tai b) kaavan Ia mukaisten yhdisteiden R1-/ R2_£-R3 N-(CH-) -X yf 2 n (Ia) jossa R1, R^, R3, n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan Ile mukaisten yhdisteiden kanssa 34 82048 S_/-r4 (HO jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan Ie mukaisten yhdisteiden saamiseksi, tai c) kaavan Ib mukaisten yhdisteiden XK r-v R1-/ R2_£R1 \-(CK-)—/ (Ib) >^< jossa R*, , R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan Ild mukaisten yhdisteiden kanssa V-R4' (Ild) jossa V tarkoittaa halogeenia ja R4' tarkoittaa orto- tai para-asemassa nitrolla substituoitunutta fenyyliä, pyridyyliä tai 1...4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, 1...4 hiili-atomia sisältävällä alkoksilla, nitrolla tai halogeenilla substituoitunutta pyridyyliä, pyrimidyyliä tai pyratsinyyliä, sellaisten kaavan Ie mukaisten yhdisteiden saamiseksi, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin R4' edellä, ja haluttaessa näin saadut kaavan Ie mukaiset yhdisteet muunnetaan happoadditiosuoloikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdistettä 3-butyyli-7-(4-(4-(2-met-oksifenyyli)piperatsin-1-yyli)-butyyli)-9,9-dimetyyli-3,7-di-atsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetraooni tai sen happo-additiosuolaa. II Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 35 82048 siitä, että valmistetaan yhdistettä 3-butyyli-7-(4-(4-(2-etoksifenyyli)piperatsin-1-yyli)-butyyli)-9,9-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo(3,3,1)-nonaani-2,4,6,8-tetraooni tai sen happo-additiosuolaa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä b) käyttökelpoinen välituote, jonka kaava on Ia V/ RT~H R2NSS^I“(CH2)n-X (Ia) / \ V o jossa R* tarkoittaa 1...8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, bentsyyliä, tai 5 tai 6 hiiliatomia sisältävällä sykloalkyy-lillä substituoitunutta, 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä , R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai ne tarkoittavat yhdessä 4...5 hiili-atomia sisältävää alkyleeniä, ja n tarkoittaa lukua 2...8.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä c) käyttökelpoinen välituote, jonka kaava on Ib >-7< _ R1-N r2-/r3 »-(αΐ2)η—/ H db) S\ jossa R* tarkoittaa 1...8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, bentsyyliä, tai 5 tai 6 hiiliatomia sisältävällä sykloalkyy-lillä substituoitunutta, 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä , R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta 1...4 hiiliatomia 36 8 2048 sisältävää alkyyliä tai ne tarkoittavat yhdessä 4...5 hiili-atomia sisältävää alkyleeniä, ja n tarkoittaa lukua 2...8. II 37 82048