KR101666517B1 - 암의 치료를 위한 ｗｎｔ 신호전달 경로 억제제로서의 피리딘계 및 피리미딘계 화합물 - Google Patents
암의 치료를 위한 ｗｎｔ 신호전달 경로 억제제로서의 피리딘계 및 피리미딘계 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피리딘계 및 피리미딘계 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 암의 치료 및/또는 예방을 위한 치료제로서의 그들의 잠재적 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화합물 및 치료에 있어서의 그의 용도, 특히 암의 진행의 치료, 예방 또는 지연에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
Wnt 신호전달 경로의 종양 원성의 탈규제(oncogenic deregulation)는 결장, 유방 및 간을 포함한 다양한 범위의 조직에서의 암의 개시에 있어서의 원인 인자이다(예를 들어, 문헌[Barker et al, "Mining the Wnt pathway for cancer therapeutics", Nature Reviews Drug Discovery, Dec 2006 Vol. 5, 9970] 참조). 효과적인 항암제, 특히 Wnt 신호전달 경로의 억제제에 대한 필요성이 남아 있다.
국제공개공보 제 WO 01/27107호는 심혈관 장애의 치료에 유용한 복소환식(heterocyclic) 나트륨/양성자 교환 억제제를 개시한다. 이미다졸릴피페리디닐기(imidazolylpiperidinyl group)로 치환된 피리미딘 화합물이 포함된다.
발명의 요약
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 전구약물이 제공된다:
여기서,
W, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C(R4) 또는 N이고;
Z는 C(R6) 또는 N이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, 5원 또는 6원 탄소환(carbocycle) 또는 복소환(heterocycle)을 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로이거나 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는 기이고;
Z가 N일 때, R5는 R7, -C(O)R7, -C(O)OR7-, -S(O)lR7, -C(O)N(R7)R8, -C(S)N(R7)R8-, -S(O)lN(R7)R8 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
Z가 C(R6)일 때, R5는 H, CN, C(O)OH, -C(O)R7, -C(O)OR7-, -S(O)lR7, -N(R6)R7, -C(O)N(R7)R8, -C(S)N(R7)R8-, -S(O)lN(R7)R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)lR8 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬 또는 헤테로사이클릴기이고;
R6은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -OH, R5, (CH2)mR5 또는 -N(R7)R8이거나;
R5 및 R6은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 복소환을 형성할 수 있고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이거나 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 C1 -6 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는 기이거나;
R7 및 R8은 그들이 부착된 원자들과 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 복소환을 형성하도록 연결될 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 니트로, -ORb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -S(O)lRb, -N(Rb)Rc, -N(Rb)C(O)Rc, -C(O)N(Rb)Rc, -S(O)lN(Rb)Rc 및 Rd로부터 선택되고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 Rd이고;
Rd는 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, 하이드로카르빌(예: C1 -6 알킬), 카르보사이클릴, 카르보사이클릴-C1 -6 알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
l은 0, 1 또는 2이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
다른 양태에서, 본 발명은 암의 진행의 치료, 예방 또는 지연에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 전구약물을 제공한다:
여기서,
W, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH-, =C(R4)- 또는 =N-이고;
Z는 C(R6) 또는 N이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, 5원 또는 6원 탄소환(carbocycle) 또는 복소환(heterocycle)을 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로이거나 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는 기이고;
Z가 N일 때, R5는 R7, -C(O)R7, -S(O)lR7, -C(O)N(R7)R8, -S(O)lN(R7)R8 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
Z가 C(R6)일 때, R5는 H, -CN, C(O)OH, -C(O)R7, -S(O)lR7, -N(R6)R7, -C(O)N(R7)R8, -S(O)lN(R7)R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)lR8 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된 또는 헤테로사이클릴이고;
R6은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -OH, R5 또는 -(CH2)mR5이거나;
R5 및 R6은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 복소환을 형성할 수 있고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이거나 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 C1 -6 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는 기이고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 니트로, -ORb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -S(O)lRb, -N(Rb)Rc, -N(Rb)C(O)Rc, -C(O)N(Rb)Rc, -S(O)lN(Rb)Rc 및 Rd로부터 선택되고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 Rd이고;
Rd는 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, 하이드로카르빌 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
l은 0, 1 또는 2이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암의 진행의 치료, 예방 또는 지연을 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 암의 진행을 치료, 예방 또는 지연시키는 방법이 또한 제공되는데, 이 방법은 대상에게 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 유리산, 유리 염기, 에스테르, N-옥사이드 및 다른 전구약물, 염 및 호변 이성질체(tautomer)와 같은 상이한 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화합물의 모든 변이체 형태를 포함한다.
본 발명의 특정 양태, 실시태양 또는 실시예와 함께 기재된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 부분(moiety) 또는 기(group)는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 양태, 실시태양 또는 실시예와 호환성이 없지 않다면, 이들에 적용가능한 것으로 이해되어야 한다.
정의
하이드로카르빌
본 명세서에 사용된 용어 "하이드로카르빌(hydrocarbyl)"은 오로지 수소 및 탄소 원자만으로 이루어진 부분에 대한 언급을 포함하며; 그러한 부분은 지방족 및/또는 방향족 부분을 포함할 수 있다. 이 부분은, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 하이드로카르빌기(hydrocarbyl group)의 예에는 C1 -6 알킬(예; C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); 아릴(예: 벤질) 또는 사이클로알킬(예: 사이클로프로필메틸)에 의해 치환된 C1 -6 알킬; 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실); 알케닐(예: 2-부테닐); 알키닐(예: 2-부티닐); 아릴(예: 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐) 등이 포함된다.
알킬
본 명세서에 사용된 용어 "알킬" 및 "C1 -6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분에 대한 언급을 포함한다. 이 용어는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸), 펜틸, 헥실 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다. 특히, 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
알케닐
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐" 및 "C2 -6 알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 이에 더하여, 적용가능할 경우 E 또는 Z 입체화학 중 어느 하나의, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분에 대한 언급을 포함한다. 이 용어는 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 및 3-헥세닐 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다.
알키닐
본 명세서에 사용된 용어 "알키닐" 및 "C2 -6 알키닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 이에 더하여, 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분에 대한 언급을 포함한다. 이 용어는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 및 3-헥시닐 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다.
알콕시
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시" 및 "C1 -6 알콕시"는 -O-알킬에 대한 언급을 포함하며, 여기서 알킬은 직쇄 또는 분지쇄이며 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함한다. 실시태양의 한 부류에서, 알콕시는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는다. 이 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다.
사이클로알킬
본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 지환족 부분에 대한 언급을 포함한다. 이 기는 가교 또는 다환계(polycyclic ring system)일 수 있다. 더욱 흔히 사이클로알킬기는 단환이다. 이 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보르닐, 바이사이클로[2.2.2]옥틸 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다.
아릴
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 방향족 환계에 대한 언급을 포함한다. 아릴은 흔히 페닐이지만, 2개 이상의 고리를 가지며 이들 중 적어도 하나는 방향족인 다환계일 수도 있다. 이 용어는 페닐, 나프틸 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다.
카르보사이클릴
본 명세서에 사용된 용어 "카르보사이클릴(carbocyclyl)"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화(예: 사이클로알킬) 또는 불포화(예: 아릴) 고리 부분에 대한 언급을 포함한다. 특히, 카르보사이클릴은 3원 내지 10원 고리 또는 환계, 그리고 특히, 5원 또는 6원 고리를 포함하며, 이들은 포화 또는 불포화될 수 있다. 탄소환식 부분(carbocyclic moiety)은, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보르닐, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 페닐, 나프틸 등으로부터 선택된다.
헤테로사이클릴
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자로부터 가지며 이들 중 적어도 하나는 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 선택되는 포화(예: 헤테로사이클로알킬) 또는 불포화(예: 헤테로아릴) 복소환식 고리 부분에 대한 언급을 포함한다. 특히, 헤테로사이클릴은 3원 내지 10원 고리 또는 환계, 그리고 더 특히 5원 또는 6원 고리를 포함하며, 이들은 포화 또는 불포화될 수 있다.
복소환식 부분(heterocyclic moiety)은, 예를 들어 옥시라닐(oxiranyl), 아지리닐(azirinyl), 1,2-옥사티올라닐(1,2-oxathiolanyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티에닐(thienyl), 푸릴(furyl), 테트라하이드로푸릴(tetrahydrofuryl), 피라닐(pyranyl), 티오피라닐(thiopyranyl), 티안트레닐(thianthrenyl), 이소벤조푸라닐(isobenzofuranyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 크로메닐(chromenyl), 2H-피롤릴(2H-pyrrolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 디티아졸릴(dithiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피페리딜(piperidyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 특히 티오모르폴리노(thiomorpholino), 인돌리지닐(indolizinyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 3H-인돌릴(3H-indolyl), 인돌릴(indolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 쿠마릴(cumaryl), 인다졸릴(indazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 푸리닐(purinyl), 4H-퀴놀리지닐(4H-quinolizinyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 퀴놀릴(quinolyl), 테트라하이드로퀴놀릴(tetrahydroquinolyl), 테트라하이드로이소퀴놀릴(tetrahydroisoquinolyl), 데카하이드로퀴놀릴(decahydroquinolyl), 옥타하이드로이소퀴놀릴(octahydroisoquinolyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 디벤조푸라닐(dibenzofuranyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 디벤조티오페닐(dibenzothiophenyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 퀴녹살릴(quinoxalyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), β-카르볼리닐(β-carbolinyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl), 아크리디닐(acridinyl), 페리미디닐(perimidinyl), 페난트롤리닐(phenanthrolinyl), 푸라자닐(furazanyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 크로메닐(chromenyl), 이소크로마닐(isochromanyl), 크로마닐(chromanyl) 등으로부터 선택된다.
헤테로사이클로알킬
본 명세서에 사용된 "헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택되는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 복소환식 부분에 대한 언급을 포함한다. 이 기는 다환계일 수도 있지만, 더욱 흔하게는 단환이다. 이 용어는 아제티디닐(azetidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 피페리디닐(piperidinyl), 옥시라닐(oxiranyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 인돌리지디닐(indolizidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 퀴놀리지디닐(quinolizidinyl) 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다.
헤테로아릴
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 가지며 이들 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 방향족 복소환식 환계에 대한 언급을 포함한다. 이 기는 2개 이상의 고리를 가지며 이들 중 적어도 하나는 방향족인 다환계일 수도 있지만, 더욱 흔하게는 단환이다. 이 용어는 피리미디닐(pyrimidinyl), 푸라닐(furanyl), 벤조[b]티오페닐(benzo[b]thiophenyl), 티오페닐(thiophenyl), 피롤릴(pyrrolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피리디닐(pyridinyl), 벤조[b]푸라닐(benzo[b]furanyl), 피라지닐(pyrazinyl), 푸리닐(purinyl), 인돌릴(indolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 2H-크로메닐(2H-chromenyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 인다졸릴(indazolyl), 푸리닐(purinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 프테리디닐(pteridinyl) 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다.
할로겐
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I에 대한 언급을 포함한다. 특히, 할로겐은 F 또는 Cl일 수 있으며, 이들 중 F가 보다 일반적이다.
치환된
부분에 관련하여 본 명세서에 사용된 용어 "치환된(substituted)"은 상기 부분 내의 하나 또는 그 이상, 특히 최대 5개, 더욱 특히 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 서로 독립적으로 상응하는 수의 기재된 치환기로 대체된 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 "선택적으로 치환된"은 '치환 또는 비치환된'을 의미한다.
물론, 치환기는 그것이 단지 화학적으로 가능한 위치에만 있음이 이해될 것이며, 당업자는 부적절한 노력 없이도 특정 치환이 가능한지의 여부를 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시기는 불포화(예를 들어, 올레핀계) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합된다면 불안정할 수 있다. 추가로, 물론 본 명세서에 기재된 치환기는 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 상기에 언급된 적절한 치환에 대한 제약 하에서 그 자체가 임의의 치환기로 치환될 수 있음이 이해될 것이다.
약제학적으로 허용되는
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"은 올바른 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이득/위험 비에 부합되는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여형에 대한 언급을 포함한다. 이 용어는 사람 및 가축 둘 모두의 목적에 대한 허용 가능성을 포함한다.
독립적으로
2개 이상의 부분이 "각각 독립적으로(each independently)" 원자 또는 기의 목록으로부터 선택되는 것으로 기재될 경우, 이는 이들 부분이 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 따라서, 각각의 부분의 정체(identity)는 하나 또는 그 이상의 다른 부분의 정체와는 무관하다.
화합물
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 및 전구약물을 제공한다:
여기서, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R5, m 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다양한 실시태양이 후술된다. 각각의 실시태양에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 또 다른 실시태양을 제공할 수 있음이 이해될 것이다.
일 실시태양에서, m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2로부터 선택된다.
일 실시태양에서, m 및 n은 1이다.
일 실시태양에서, m 및 n 중 하나는 1이고, 나머지 하나는 2이다.
일 실시태양에서, m 및 n은 각각 2이다.
일 실시태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나; R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, O 및 N으로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 복소환을 형성할 수 있다.
일 실시태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
일 실시태양에서, R1 및 R2는 각각 수소이다.
일 실시태양에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되고, W는 CH, C(R4) 및 N으로부터 선택된다.
일 실시태양에서, X 및 Y는 각각 CH이고; W는 CH, C(R4) 또는 N이다.
일 실시태양에서, W는 CH, C(R4), 또는 N이다. 특정 실시태양에서, W는 C(R4) 또는 N이다. 다른 실시태양에서, W는 C(R4)이다. R4가 할로, 예를 들어 클로로 또는 브로모인 화합물이 특히 언급된다.
일 실시태양에서, 화학식 (I)에 나타낸 헤테로아릴 고리는 N-옥사이드 형태의 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유한다. 적합하게는, 그러한 실시태양에서, 그것은 N-옥사이드 형태인, 원자 X와 Y 사이에 배치된 질소 원자이다.
일 실시태양에서, R3은 할로(예: 클로로 또는 브로모)이거나 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 기이다. 예로서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택될 수 있다.
다른 실시태양에서, R3은 할로(예: 클로로 또는 브로모)이거나 또는, 1, 2 또는 3개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 페닐, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 기이다. 예로서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), C1 -4 알킬, NH(C1-4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, -S(O)lC1-4 알킬(여기서, l은 0, 1 또는 2이다) 및 C1 -4 알콕시로부터 선택될 수 있다.
일 실시태양에서, R3은 할로(예: 클로로 또는 브로모)이거나 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬(예: 메틸 또는 에틸), 페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 티오페닐로부터 선택되는 기이다. 예로서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1 -6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택될 수 있다. 일 실시 형태에서, R3은 할로이다. 일 실시 형태에서, R3은 C1 -6 알콕시이다.
일 실시 형태에서, R3은 할로(예: 클로로 또는 브로모)이거나 또는, 1, 2 또는 3개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬(예: 메틸 또는 에틸), C3 -6 사이클로알킬(예: 사이클로프로필), 페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 티오페닐로부터 선택되는 기이다. 예로서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1 -4 알킬, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, -S(O)lC1-4 알킬(여기서, l은 0, 1 또는 2이다) 및 C1 -4 알콕시로부터 선택될 수 있다.
일 실시태양에서, R3은 할로이다. 일 실시태양에서, R3은 C1 -6 알콕시이다. 일 실시태양에서, R3은 클로로, 브로모 또는 페닐이다. 특정 실시태양에서, R3은 클로로 또는 브로모이다.
일 실시태양에서, R4는 할로(예: 클로로 또는 브로모)이거나 또는, 1, 2 또는 3개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 페닐, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 기이다. 다른 실시태양에서, R4는 할로(예: 클로로 또는 브로모)이거나 또는, 1, 2 또는 3개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬(예: 메틸 또는 에틸), C3 -6 사이클로알킬(예: 사이클로프로필), 페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 티오페닐로부터 선택되는 기이다. 예로서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1 -4 알킬, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, -S(O)lC1-4 알킬(여기서, l은 0, 1 또는 2이다) 및 C1 -4 알콕시로부터 선택될 수 있다.
일 실시태양에서, Z는 C(R6)이다. R6이 수소, 메틸, 메톡시 또는 메톡시메틸인 화합물이 특히 언급된다. 일 실시태양에서, R6은 수소, 메틸 또는 -N(R7)R8로부터 선택된다. 특정 실시태양에서, R6은 수소, 메틸 또는 -NH-페닐로부터 선택된다. 특정 실시태양에서, R6은 수소 또는 메틸로부터 선택된다. 다른 실시태양에서, R6은 수소이다.
일 실시태양에서, R5는 H, CN, -C(O)OH, -C(O)OR7-, -C(O)N(R7)R8 또는 헤테로사이클릴이다. 다른 실시태양에서, R5는 -C(O)OH 또는 -CN이다. 다른 실시태양에서, R5는 -CN이다. 일 실시태양에서, R5는 -C(O)N(R6)R7이다. R5가 -C(O)NH2인 화합물이 특히 언급된다.
일 실시태양에서, R5 및 R6은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된 복소환을 형성한다. 특정 실시태양에서, R5 및 R6은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 고리 아미드기, 예를 들어 옥사졸리돈(oxazolidone) 또는 2-옥소피롤리딘(2-oxopyrrolidine)을 포함하는 복소환을 형성하며, 여기서 복소환은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된다. 예로서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1 -6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택될 수 있다.
일 실시태양에서, R5는 선택적으로 치환된 이미다졸릴기(imidazolyl group)가 아니다.
다른 실시태양에서, Z가 N일 때, R5는 R7, -C(O)R7, -C(O)OR7-, -C(O)N(R7)R8 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 다른 실시태양에서, Z가 N일 때, R5는 하나 또는 그 이상의 Ra, -C(O)R7 또는 -C(O)N(R7)R8로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다.
일 실시태양에서, Z가 C(R6)일 때, R5는 H, CN, C(O)OH, -C(O)R7, -C(O)OR7-, -S(O)lR7, -N(R7)R8, -C(O)N(R7)R8, -C(S)N(R7)R8, -S(O)lN(R7)R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)lR8 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴기이다.
다른 실시태양에서, Z가 C(R6)일 때, R5는 H, CN, C(O)OH, -C(O)R7, -C(O)OR7-, -N(R7)R8, -C(O)N(R7)R8, -C(S)N(R7)R8, -S(O)lN(R7)R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)lR8 또는, 1, 2 또는 3개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴기이다.
다른 실시태양에서, Z가 C(R6)일 때, R5는 CN, C(O)OH, -C(O)R7, -C(O)OR7-, -N(R7)R8, -C(O)N(R7)R8, -C(S)N(R7)R8-, -N(R7)C(O)R8, 또는 1, 2 또는 3개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -4 알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴기이다.
일 실시태양에서, R5 및 R6은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 Ra로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하도록 연결된다. 일 실시태양에서, R5 및 R6은 함께 기 -C(O)-N(R7)-(CH2)q-(여기서, q는 2 또는 3이다)를 형성한다.
일 실시태양에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이거나 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 기이다.
다른 실시태양에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이거나 또는, 1, 2 또는 3개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬, 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 기이다. 다른 실시태양에서, R7 및 R8 중 적어도 하나는 수소이다.
일 실시태양에서, R7 및 R8은 공통된 질소 원자에 연결되며 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 복소환을 형성하도록 연결된다. 특정 실시태양에서, R7 및 R8은 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 Ra 로 선택적으로 치환된, 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 또는 모르폴린 고리(morpholine ring)를 형성하도록 연결된다.
일 실시태양에서, 각각의 Ra 기는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 니트로, -ORb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -S(O)lRb, -N(Rb)Rc, -N(Rb)C(O)Rc, -C(O)N(Rb)Rc, -S(O)lN(Rb)Rc 및 Rd로부터 선택된다. 다른 실시태양에서, 각각의 Ra 기는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 옥소, -ORb, -C(O)Rb, -S(O)lRb, -N(Rb)Rc, -N(Rb)C(O)Rc, -C(O)N(Rb)Rc 및 Rd로부터 선택된다.
일 실시태양에서, Rd는 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, Rd는 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
일 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 전구약물이다:
여기서, T는 결합 또는 -CH2-이다.
일 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 전구약물이다:
일 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 전구약물이다:
일 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 전구약물이다:
일 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 전구약물이다:
일 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 전구약물이다:
일 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 전구약물이다:
여기서,
W는 =C(R4)- 또는 =N-이고;
Z는 C(R6)이고;
R1 및 R2는 각각 수소이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로이거나 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는 기이고;
R5는 H, CN, -C(O)OH, -C(O)N(R7)R8, 또는 헤테로사이클릴이고;
R6은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -OH, R5, 또는 (CH2)mR5이거나;
R5 및 R6은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이거나 또는, N 및 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 C1 -6 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴 기이고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 니트로, -ORb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -S(O)lRb, -N(Rb)Rc, -N(Rb)C(O)Rc, -C(O)N(Rb)Rc, -S(O)lN(Rb)Rc 및 Rd로부터 선택되고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 Rd이고;
Rd는 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, 하이드로카르빌 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
l은 0, 1 또는 2이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
다른 양태에서, 본 발명은 첨부되는 실시예에 열거된 화합물들 중 어느 하나를 제공한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 부모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 유리 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서(일반적으로는, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다) 적절한 염기 또는 산의 화학량론적 양과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록을 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418]에서 찾아볼 수 있으며, 이의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함되며; 또한 문헌[Stahl et al, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002]을 참조한다.
따라서, 본 발명은 부모 화합물이 그의 산 또는 염기 염, 예를 들어, 무기 또는 유기 산 또는 염기 등으로부터 형성된 통상의 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 제조함으로써 개질된, 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 그러한 산 부가 염의 예에는 아세트산염(acetate), 아이피산염(adipate), 알긴산염(alginate), 아스파르트산염(aspartate), 벤조산염(benzoate), 벤젠술폰산염(benzenesulfonate), 중황산염(bisulfate), 낙산염(butyrate), 구연산염(citrate), 캄퍼레이트(camphorate), 캄퍼설포네이트(camphorsulfonate), 사이클로펜탄프로피오네이트(cyclopentanepropionate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실설페이트(dodecylsulfate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵타노에이트(glucoheptanoate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 헤미설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 염산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 요오드화수소산염(hydroiodide), 2-하이드록시에탄설포네이트(2-hydroxyethanesulfonate), 젖산염(lactate), 말레인산염(maleate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 2-나프탈렌설포네이트(2- naphthalenesulfonate), 니코틴산염(nicotinate), 수산염(oxalate), 파모에이트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 과항산염(persulfate), 3-페닐프로피오네이트(3-phenylpropionate), 피크르산염(picrate), 피발산염(pivalate), 프로피온산염(propionate), 숙신산염(succinate), 타르타르산염(tartrate), 티오시안염(thiocyanate), 토실레이트(tosylate) 및 운데카노에이트(undecanoate)가 포함된다. 염기 염에는 암모늄염; 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; 디사이클로헥실아민염(dicyclohexylamine salt)과 같은 유기 염기를 갖는 염; N-메틸-D-글루카민(N-methyl-D-glucamine); 및 아르기닌(arginine), 리신(lysine) 등과 같은 아미노산을 갖는 염이 포함된다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl) 및 부틸 클로라이드(butyl chloride), 브롬화물(bromide) 및 요오드화물(iodide)과 같은 저급 알킬 할라이드(lower alkyl halide); 디메틸(diethyl), 디에틸(diethyl) 디부틸(dibutyl) 및 디아밀 설페이트(diamyl sulfate)와 같은 다이알킬 설페이트(dialkyl sulfate); 데실(decyl), 라우릴(lauryl), 미리스틸(myristyl) 및 스테아릴 클로라이드(stearyl chloride)와 같은 장쇄 할라이드(long chain halide); 브롬화물 및 요오드화물; 벤질(benzyl) 및 페네틸 브로마이드(phenethyl bromide)와 같은 아르알킬 할라이드(aralkyl halide) 및 기타 물질과 같은 제제로 4차화될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 활성 약제학적 화학종을 위한 전구약물을 포함하는데, 예를 들어, 생체 내에서 유리산으로 전환 가능한 카르복시산의 에스테르의 경우에서나 또는 생체 내에서 유리 아미노기로 전환가능한 보호된 아민의 경우에서와 같이, 전구약물 내의 하나 또는 그 이상의 작용기가 보호되거나 유도체화되지만, 생체 내에서 작용기로 전환될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해에 의해 생체 내에서 부모 화합물로 신속하게 변형되는 특정 화합물을 나타낸다. 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series], 문헌[Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; 문헌[H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985]; 및 문헌[Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)]에 철저한 논의가 제공되어 있으며, 이들 문헌 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
따라서, 전구약물은 그의 가역적 유도체로 변형된 작용기를 갖는 약물을 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 가수분해에 의해 활성 약물로 변형된다. 그러한 기의 예에는 카르복시기(에스테르 예컨대 아실옥시알킬 에스테르 및 아미드를 포함한 가역적 유도체), 알코올기(설페이트, 포스페이트 및 카르복시산 에스테르를 포함한 가역적 유도체), 아민기(아미드, 카르바메이트, 이민(imine) 및 에나민(enamine)을 포함한 가역적 유도체) 및 카르보닐기 예컨대 알데히드 및 케톤기(이민(imine), 옥심(oxime), 아세탈/케탈(acetal/ketal), 에놀 에스테르(enol ester), 옥사졸리딘(oxazolidine) 및 티아족솔리딘(thiazoxolidine)을 포함한 가역적 유도체)가 포함된다.
전구약물은 또한 산화적 또는 환원적 반응에 의해 활성 약물로 전환가능한 화합물을 포함한다. 산화적 활성화의 예로서 N- 및 O- 탈알킬화(dealkylation), 산화적 탈아민화(deamination), N-산화 및 에폭시화(epoxidation)가 언급될 수 있다. 환원적 활성화의 예로서 아조 환원(azo reduction), 설폭사이드 환원(sulfoxide reduction), 디설피드 환원(disulfide reduction), 생체환원성 알킬화 및 니트로 환원(bioreductive alkylation and nitro reduction)이 언급될 수 있다.
또한, 전구약물의 대사 활성화로서 뉴클레오티드 활성화(nucleotide activation), 인산화 활성화(phosphorylation activation) 및 탈카르복실화 활성화(decarboxylation activation)가 언급된다. 추가의 정보를 위해서는, 문헌["The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", R B Silverman (특히 Chapter 8, pages 497 - 546)]을 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
보호기의 사용은 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)], 및 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 충분히 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로는 약리학적 활성을 가질 수 없더라도, 그것이, 예를 들어 비경구 또는 경구 투여되고, 이후에 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서 그러한 유도체는 "전구약물"의 예이다. 개시된 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에 언급된 몇몇 기(특히 헤테로원자 및 공액 결합(conjugated bond)을 함유하는 것)는 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모든 호변 이성질체는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 보다 일반적으로, 예를 들어 유기산과 그의 상대 음이온(counterpart anion)의 경우에서와 같이, 많은 화학종이 평형 상태로 존재할 수 있으며; 이에 따라 본 명세서에서 화학종에 대한 언급은 그의 모든 평형 형태에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 광학 및/또는 부분입체 이성질체(diastereoisomerism)를 나타낼 수 있다. 모든 부분입체 이성질체는 통상의 기법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화(fractional crystallization)를 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 통상의 기법, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 사용하여 본 화합물의 라세미(racemic) 화합물 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 광학 이성질체는 라세미화(racemization) 또는 에피메르화(epimerization)를 일으키지 않을 조건 하에서 적절한 광학적으로 활성인 출발 물질의 반응에 의해, 또는, 예를 들어 호모키랄산(homochiral acid)에 의한 유도체화에 이어 통상의 수단(예: HPLC, 실리카 상에서의 크로마토그래피)에 의해 부분입체 이성질체 유도체를 분리함으로써 제조될 수 있다. 모든 입체 이성질체는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 단일의 거울상 이성질체(enantiomer) 또는 부분입체 이성질체(diasteromer)가 개시될 경우, 본 발명은 또한 나머지 다른 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 그리고 또한 라세미산염(racemate)을 포함하며; 이에 관하여, 본 명세서에 열거된 특정 화합물을 특히 참고한다.
기하 이성질체(geometric isomer)가 또한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 다양한 기하 이성질체 및 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기들의 배치로부터 생성되는 그의 혼합물을 고려하며, 그러한 이성질체를 Z 또는 E 형태의 것으로서 표기하는데, 여기서 용어 "Z"는 탄소-탄소 이중 결합의 동일측 상에 있는 치환기들을 나타내고, 용어 "E"는 탄소-탄소 이중 결합의 반대측 상에 있는 치환기들을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 정의된 화합물의 모든 변이체 형태, 예를 들어 임의의 호변 이성질체 또는 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 산 또는 정의된 화합물 또는 그의 호변 이성질체의 다른 변이체뿐만 아니라, 투여시 직접적으로 또는 간접적으로 상기에 정의된 화합물을 제공할 수 있거나 또는 그러한 화합물과 평형 상태로 존재할 수 있는 화학종을 제공할 수 있는 물질을 포함한다.
합성
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 방법은 오로지 본 발명의 예시를 목적으로 하며 제한적인 것으로 해석되지 않아야 함이 이해될 것이다. 당업자에게 공지된 비슷한 또는 유사한 시약 및/또는 조건을 이용하는 방법이 또한 본 발명의 화합물을 수득하는 데 사용될 수 있다.
수득된 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 혼합물은 구성 성분들의 물리적-화학적 차이에 기초하여 공지된 방법으로, 예를 들어 크로마토그래피, 증류, 분별 결정화에 의해, 또는 그 상황 하에서 적절하거나 가능할 경우, 염의 형성에 의해 순수한 최종 생성물 또는 중간체로 분리될 수 있다.
투여 및 약제학적 제형
본 발명의 화합물은 통상적으로 경구, 정맥내, 피하, 구강, 직장내, 피부, 비강, 기관내, 기관지 투여되거나, 임의의 다른 비경구 경로에 의해, 경구 또는 비강 분무로서 또는 흡입을 통하여 투여될 것이다. 화합물은 약제학적으로 허용되는 투여형으로 유리 화합물로서 또는, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 비독성 유기 또는 무기 산 또는 염기 부가 염으로서 전구약물 또는 활성 화합물을 포함하는 약제학적 제제의 형태로 투여될 수 있다. 치료될 장애 및 환자 그리고 투여 경로에 따라, 조성물은 다양한 용량으로 투여될 수 있다.
따라서 일반적으로, 본 발명의 약제학적 화합물은 호스트에 경구 또는 비경구(본 명세서에 사용된 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복막내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 말한다) 투여될 수 있다. 보다 큰 동물 예컨대 사람의 경우, 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 조합된 조성물로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 내의 활성 성분의 실제의 투여량 수준은 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대하여 원하는 치료학적 반응을 달성하기에 유효한 활성 화합물(들)의 양을 얻도록 변화될 수 있다. 선택되는 투여량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료되는 상태의 중증도 및 치료되는 환자의 상태 및 이전 병력에 좌우될 것이다. 그러나, 화합물의 용량을 원하는 치료학적 효과를 달성하는 데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 시작하는 것, 그리고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키는 것은 당해 기술 분야의 기술 내에 있다.
소정 실시태양에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 약 0.01 내지 500 mg/kg/일(환자 체중 1 kg 당 하루 투여량)일 것이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시태양에서, 투여량 수준은 약 0.1 내지 약 250 mg/kg/일; 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100 mg/kg/일이다. 적합한 투여량 수준은 약 0.01 내지 250 mg/kg/일, 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 50 mg/kg/일일 수 있다. 이 범위 내에서, 투여량은 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg/일일 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정(symptomatic adjustment)을 위하여 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 일일 1 내지 4회, 예를 들어 일일 1회 또는 2회의 처방계획으로 투여될 수 있다. 투여량 처방계획은 최적의 치료학적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다.
따라서 본 발명의 다른 양태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태로 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 적합하게는 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말도 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 적합한 그의 혼합물, 식물성 오일(예를 들어, 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트가 포함된다. 적절한 유동성이, 예를 들어 코팅 물질 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 활동의 예방이 다양한 항세균제(antibacterial agent) 및 항진균제(antifungal agent), 예를 들어 파라벤(paraben), 클로로부탄올(chlorobutanol) 또는 페놀 소르브산(phenol sorbic acid)의 포함에 의해 확보될 수 있다. 또한, 예를 들어 당 또는 염화나트륨과 같은 등장제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제(예를 들어, 모노스테아르산알루미늄(aluminum monostearate) 및 젤라틴)의 포함에 의해 일어나게 할 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 좌우되며, 또한 용해 속도는 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사용 데포(depot) 형태는 적합하게는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락타이드-폴리글리콜라이드(polylactide-polyglycolide) 내에 약물의 마이크로인캡슐 매트릭스(microencapsule matrix)를 형성함으로써 만들어진다. 약물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르)(poly(orthoesters)) 및 폴리(안하이드라이드)(poly(anhydrides))가 포함된다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 봉입함으로써 제조될 수 있다. 주사용 제형은, 예를 들어 세균-유지 필터(bacterial-retaining filter)를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질 중에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여형에는 캡슐, 정제, 환제, 분말제 및 과립제가 포함된다. 그러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 일반적으로 적어도 하나의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어 구연산나트륨(sodium citrate) 또는 인산이칼슘(dicalcium phosphate) 및/또는 하나 또는 그 이상의 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분(starch), 락토오스(lactose), 수크로오스(sucrose), 글루코오스(glucose), 만니톨(mannitol) 및 규산(silicic acid); b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose), 알기네이트(alginate), 젤라틴(gelatin), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 수크로오스(sucrose ) 및 아카시아(acacia); c) 보습제(humectant), 예를 들어 글리콜; d) 붕해제(disintegrating agent), 예를 들어 한천(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분(tapioca starch), 알긴산(alginic acid), 소정의 규산염 및 탄산나트륨; e) 용해 지연제(solution retarding agent), 예를 들어 파라핀; f) 흡수 가속제(absorption accelerator), 예를 들어 4차 암모늄 화합물; g) 습윤제(wetting agent), 예를 들어 세틸 알코올(cetyl alcohol) 및 글리세릴 모노스테아레이트(glycerol monostearate); h) 흡수제, 예를 들어 카올린(kaolin) 및 벤토나이트 점토(bentonite clay) 및 i) 윤활제, 예를 들어 활석(talc), 스테아르산칼슘(calcium stearate), 스테아르산마그네슘(magnesium stearate), 고체 폴리에틸렌 글리콜(solid polyethylene glycol), 황산라우릴나트륨(sodium lauryl sulfate) 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한, 예를 들어 락토오스 또는 젖당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전형 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
적합하게는, 경구 제형은 용해 보조제를 함유한다. 용해 보조제는 그것이 약제학적으로 허용되는 한 그의 정체에 대하여 제한되지 않는다. 예에는 비이온성 표면 활성제, 예를 들어 수크로오스 지방산 에스테르(sucrose fatty acid ester), 글리세롤 지방산 에스테르(glycerol fatty acid ester), 소르비탄 지방산 에스테르(sorbitan fatty acid ester)(예: 소르비탄 트리올레에이트(sorbitan trioleate)), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터유(polyoxyethylene hydrogenated castor oil), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ether), 메톡시폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(methoxypolyoxyethylene alkyl ether), 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르(polyoxyethylene alkylphenyl ether), 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(polyethylene glycol fatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 알킬아민(polyoxyethylene alkylamine), 폴리옥시에틸렌 알킬 티오에테르(polyoxyethylene alkyl thioether), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체(polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer), 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르(polyoxyethylene glycerol fatty acid ester), 펜타에리트리톨 지방산 에스테르(pentaerythritol fatty acid ester), 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르(propylene glycol monofatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르(polyoxyethylene propylene glycol monofatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester), 지방산 알킬올아미드(fatty acid alkylolamide) 및 알킬아민 옥사이드(alkylamine oxide); 담즙산(bile acid) 및 그의 염(예: 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid), 콜린산(cholic acid), 데옥시콜린산(deoxycholic acid), 데하이드로콜린산(dehydrocholic acid) 및 그의 염, 및 그의 글리신 또는 타우린 컨쥬게이트); 이온성 표면 활성제, 예를 들어 황산도데실나트륨(sodium laurylsulfate), 지방산 비누, 알킬설포네이트(alkylsulfonate), 알킬포스페이트(alkylphosphate), 에테르 포스페이트, 염기성 아미노산의 지방산 염; 트리에탄올아민 비누(triethanolamine soap), 및 알킬 4차 암모늄 염; 및 양쪽성 표면 활성제, 예를 들어 베타인(betaine) 및 아미노카르복시산 염(aminocarboxylic acid salt)이 포함된다.
정제, 당의정제, 캡슐, 환제, 및 과립제의 고체 투여형은 코팅 및 셸(shell), 예를 들어 장용 코팅 및 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 고체 투여형은 선택적으로 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)만을, 또는 활성 성분(들)을 우선적으로, 장관(intestinal tract)의 소정 부분에서, 및/또는 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성물의 것일 수 있다. 포매용(embedding) 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.
활성 화합물은 또한 적절하다면, 상기에 언급된 부형제 중 하나 또는 그 이상과 함께 마이크로-인캡슐화된 형태일 수 있다.
활성 화합물은 미분된 형태일 수 있으며, 예를 들어 그것은 마이크로화될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여형에는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제(elixir)가 포함된다. 활성 화합물 외에도, 액체 투여형은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유, 및 세사미유), 글리셀롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올(tetrahydrofurfuryl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 착향제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 현탁액은 활성 화합물 외에도 에톡실화 이소스테아릴 알코올(ethoxylated isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르(polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters), 미세결정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 메타수산화알루미늄(aluminum metahydroxide), 벤토나이트, 한천, 및 트래거캔스(tragacanth) 및 그 혼합물과 같은 현탁화제(suspending agent)를 함유할 수 있다.
직장내 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제인데, 이러한 부형제 또는 담체는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며 따라서 직장 또는 질강 내에서 융해되어 활성 화합물을 방출한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜(liposome)의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질 중에 분산된 단일- 또는 다중-라멜라 수화된 액체 결정(mono- or multi-lamellar hydrated liquid crystals)에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 비독성인 생리학적으로 허용되고 대사가능한 액체가 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 외에도 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 둘 모두의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포솜을 형성하는 방법은 당업계에, 예를 들어 문헌[Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p 33 이하 참조]에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여형에는 분말제, 분무제, 연고제 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물이 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 방부제, 완충제 또는 필요할 수도 있는 추진제와 혼합된다. 안과 제형, 안연고, 분말제 및 용액이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
용도
본 발명의 화합물은 다양한 질환 및 상태의 치료에 유용할 수 있다. 상기 치료의 대상은 사람 또는 동물일 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직한 효능, 선택성 및 마이크로솜 안정성(microsomal)을 나타낼 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 결장암, 유방암 또는 간암과 같은 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 하기의 실시예는 본 발명을 예시한다.
일반적 합성
하기 반응식에 따라 실시예 화합물을 제조하였다.
커플링 시약으로서 HATU를 이용하여 N-Boc-이소니페코트산(N-Boc-isonipecotic acid)과 일련의 아민의 커플링, 산성 조건 하에서, 생성된 피페리딘의 탈보호(deprotection), 이어서 마이크로파 매개 SNAr 커플링으로 이루어진 3-단계 절차는 우수한 수율로 아미드 유사체 A를 제공하였다.
시약 및 조건: a) RR'NH, HATU, DIPEA, DMF; b) 4M HCl-디옥산, MeOH 1:1; c) 3,4,5-트리클로로피리딘, NEt3, NMP, 220℃, 60분.
4-클로로피리딘(4-chloropyridine) 및 3,4-디클로로피리딘(3,4-dichloropyridine)은 그들의 염산염으로서 구매가능하였다. 반응은 과잉의 이소니페타미드(isonipecotamide)를 사용하여 물에서 수행하였으며, 그 결과 원하는 생성물 B 및 C로의 탁월한 전환율로 이어졌다. 이들 생성물은 반응 혼합물을 0℃로 냉각시 결정화하는 것으로 확인되었다.
피페리딘의 아미드를 먼저 합성하고, 이어서 피리딘 단편에 커플링하였다. 이렇게 하여, 1-Boc-4-아미노피페리딘(1-Boc-4-aminopiperidine)을 카르복시산과 커플링하여 아미드를 제공하였다. N-탈보호하여 유리 피페리딘을 생성하였으며, 이것에 3,4,5-트리클로로피리딘(3,4,5-trichloropyridine)과의 SNAr 커플링을 수행하여 유사체 D를 수득하였다.
시약 및 조건: a) RCO2H, HATU, DIPEA, DMF; b) 4M HCl-디옥산, MeOH 1:1; c) 3,4,5-트리클로로피리딘, NEt3, NMP, 220℃, 60분.
중간체 4-클로로-3,5-디메틸피리딘(4-chloro-3,5-dimethylpyridine)을 Wurster et al (문헌[J. Med . Chem . 2006, 49, 6351])에 의해 보고된 바와 같이 3,5-루티딘(3,5-lutidine)의 선택적 염소화에 의해 합성하였다:
중간체 4-클로로-3-메틸피리딘(4-chloro-3-methylpyridine)은 그의 염산염으로서 구매가능하였다.
이어서, 이 피리딘을 수성 조건 하에서 이소니페코타미드(isonipecotamide)에 커플링하여 유사체 E 및 F를 우수한 수율로 제공하였다.
피리딘 고리의 산화는 Caron et al (문헌[Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2299])에 의해 발견된 전자 부족 피리딘의 산화를 위한 조건을 사용하여 달성될 수 있다. 고반응성 산화제 퍼트리플루오로아세트산(pertrifluoroacetic acid)이 과산화수소-우레아 복합체 및 트리플루오로아세트산 무수물(trifluoroacetic anhydride)로부터 동일계내에서(in - situ) 생성된다.
N-Boc-피페라진(N-Boc-piperazine)을 벤조산에 커플링하여 아미드를 제공하였으며, 이어서 아미드를 탈보호하고 3,4,5-트리클로로피리딘에 커플링하여 H를 수득하였다. 유사하게, 3,4,5-트리클로로피리딘을 구매가능한 N-아세틸, N-메틸 및 N-에틸 피페라진에 커플링하여 화합물 I, J, K를 각각 제공하였다.
시약 및 조건: a) PhCO2H, HATU, DIPEA, DMF; b) 4M HCl-디옥산, MeOH 1:1; c) 3,4,5-트리클로로피리딘, NEt3, NMP, 220℃, 60분.
이 반응식을 사용하여 에틸렌디아민(ethylenediamine)으로부터 유도되는 아미드 유사체를 합성하였다. tert-부톡시카르보닐 보호기를 커플링 반응 동안 열적으로 제거하였으며, 그 결과 비스(bis)-커플링된 생성물 L로 이어졌다.
카르복시벤질 유도체 M을 하기의 반응식에 따라 합성하였지만, 수소화를 통한 탈보호에의 시도는 클로라이드 기의 수소화로 이어져 N을 제공하였다.
이를 위하여, Stammer et al (문헌[J. Chem . Soc , Chem . Comm. 1979, 495])에 의해 보고된 루이스산 매개 개열(Lewis acid mediated cleavage) 조건을 사용하여 트리메틸실릴 요오다이드(trimethylsilyl iodide)를 사용하여 보호기를 선택적으로 개열하여 O를 우수한 수율로 제공하였다.
이어서, 다양한 세트의 알데히드를 이용하여 화합물 O에 환원적 아민화를 수행하여 추가의 유사체 P(화학량론적 양의 알데히드를 사용한 경우) 또는 Q(과잉의 알데히드를 사용한 경우)를 제공하였다.
통상의 방법에 의해 1차 아미드 작용기의 일련의 유사체를 합성하였다. 이렇게 하여, 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)에 의한 1차 아미드의 처리는 티오아미드 R(thioamide R)을 제공한 반면, 비닐렌 카르보네이트(vinylene carbonate)에 의한 처리는 옥사졸론 S(oxazolone S)를 제공하였다. 티오아미드 R은 클로로아세트알데히드(chloroacetaldehyde)와의 처리시 티아졸 T(thiazole T)로 추가로 전화될 수 있었다.
3,4,5-트리클로로피리딘과 4-시아노피페리딘(4-cyanopiperidine)의 커플링은 니트릴 유사체 U를 제공하였으며, 이것에 산성 조건 하에서 가수분해를 수행하여 카르복시산 V를 수득하였다.
3,4,5-트리클로로피리딘 및 3,5-디브로모-4-클로로피리딘(3,5-dibromo-4-chloropyridine)을 3-시아노피롤리딘(3-cyanopyrrolidine)과 커플링하여 니트릴 중간체를 제공하였으며, 이를 가수분해하여 아미드 유사체 W를 수득하였다. W의 2개의 거울상 이성질체 형태를 키랄 HPLC에 의해 분리할 수 있었다.
유사하게, 중간체 피롤리딘과 3,4,5-트리할로-피리딘(3,4,5-trihalo-pyridine)의 커플링에 의해 에틸렌 디아민계 아미드 유사체 Y를 합성할 수 있었다.
4-피리미돈의 할로겐화에 이어 필요한 환형 아민과의 커플링에 의해 5-할로피리미딘(5-Halopyrimidine) 유사체 Z를 합성하였다.
보다 견고한 경로를 또한 확립하였는데, 여기서는 2-클로로 피리미딘 중간체를 먼저 합성하고, 이어서 가수분해를 수행하였다. 중간체 5-브로모피리미딘(5-bromopyrimidine)에 또한 스즈키 반응(Suzuki reaction)을 수행하여 아릴 유사체 AA를 제공하였다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 보론산 및 5-브로모피리딘 유사체와의 스즈키 반응은 아릴 유사체 BB를 탁월한 수율로 제공하였다.
동일한 방법으로, 이중 커플링을 피하도록 조심하면서 디클로로- 및 디브로모-피리딘으로부터 3-할로-5-아릴 피리딘(3-halo-5-aryl pyridine) 유사체 CC를 제조하였다. 과잉의 보론산을 사용함으로써, 비스-아릴 유사체 DD만을 제공하는 이중 스즈키 반응을 또한 성공적으로 수행할 수 있었다.
중간체 1:
tert
-부틸-4-(
메틸카르바모일
)피페리딘-1-
카르복실레이트
1
일반적 절차 A
DMF(4 ㎖) 중 N-Boc-이소니페코트산(0.20 g, 0.86 mmol) 및 HATU(0.43 g, 1.1 mmol)의 용액에, DIPEA(0.76 ㎖, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 5분 동안 교반 후, 메틸아민 염산염(76 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 추가 16시간 동안 교반시킨 후, 그것을 수산화나트륨의 1 M 용액(50 ㎖) 내로 붓고, EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 ㎖), 1 M 염산(50 ㎖), 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 용매를 감압 하에서 증발시켜 담황색 오일(69 mg, 33%)로서 표제 화합물을 수득하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3009, 2932, 1677, 1522, 1429, 1279, 1166; m/z (ESI) C12H22N2NaO3 requires 265.1523, found [M+Na]+ 265.1525.
중간체 2:
tert
-부틸-4-(
디메틸카르바모일
)피페리딘-1-
카르복실레이트
2
N-Boc-이소니페코트산(0.20 g, 0.86 mmol), HATU(0.43 g, 1.1 mmol), DIPEA(0.76 ㎖, 4.4 mmol), 디메틸아민 염산염(92 mg, 1.1 mmol) 및 DMF(4 ㎖)를 사용하여, 일반적 절차 A를 따라 행하여 담갈색 오일(156 mg, 70%)로서 표제 화합물을 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3020, 2861, 1684, 1631, 1417, 1367, 1151, 1030; m/z (ESI) C13H24N2NaO3 requires 279.1679, found [M+Na]+ 279.1677.
중간체 3:
tert
-부틸-4-(2-(
tert
-
부톡시카르보닐아미노
)
에틸카르바모일
)피페리딘-1-
카르복실레이트
3
N-Boc-이소니페코트산(0.20 g, 0.86 mmol), HATU(0.43 g, 1.1 mmol), DIPEA(0.76 ㎖, 4.4 mmol), N-Boc-에틸렌디아민(0.18 g, 1.1 mmol) 및 DMF(4 ㎖)를 사용하여, 일반적 절차 A를 따라 행하여 베이지색 고형물(311 mg, 96%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 172-174℃; umax (CHCl3)/cm-1 3022, 2981, 1684, 1671, 1507, 1367, 1241, 1165; m/z (ESI) C18H33N3NaO5 requires 394.2312, found [M+Na]+ 394.2310.
중간체 4:
tert
-부틸-4-(2-(
벤질옥시카르보닐아미노
)
에틸카르바모일
) 피페리딘-1-
카르복실레이트
4
N-Boc-이소니페코트산(0.10 g, 0.44 mmol), HATU(0.22 g, 0.57 mmol), DIPEA(0.38 ㎖, 2.2 mmol), N-Cbz-에틸렌디아민(0.11 g, 0.57 mmol) 및 DMF(2 ㎖)를 사용하여, 일반적 절차 A를 따라 행하여 황색 왁스(170 mg, 96%)로서 표제 화합물을 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3361, 3024, 2943, 1713, 1683, 1519, 1428, 1236, 1166; m/z (ESI) C2IH32N3O5 requires 406.2337, found [M+H]+ 406.2330.
중간체 5:
N
-
메틸피페리딘
-4-
카르복스아미드
5
일반적 절차 B
0℃로 냉각된, MeOH(2 ㎖) 중 tert-부틸-4-(메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 1(68 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소의 4 M 용액(2 ㎖)을 첨가하였다. 15분 동안 교반 후, 이 용액을 실온으로 가온시켰으며, 추가 3시간의 추가 기간 동안 교반 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조(crude) 생성물을 SCX-2 카트리지 상에서의 크로마토그래피(MeOH에 이어, MeOH 중 0.5 M NH3)에 의해 정제하여 무색 오일(41 mg, 99%)로서 표제 화합물을 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3008, 2948, 1663, 1525, 1227, 1199; m/z (ESI) C7H15N2O requires 143.1179, found [M+H]+ 143.1178.
중간체 6:
N
,
N
-디메틸피페리딘-4-
카르복스아미드
6
( N , N - dimethylpiperidine -4- carboxamide 6 )
tert-부틸-4-(디메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 2(0.16 g, 0.60 mmol), MeOH(2.5 ㎖) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 4 M 용액(2.5 ㎖)을 사용하여, 일반적 절차 B를 따라 행하여 담황색 오일(67 mg, 71%)로서 표제 화합물을 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3003, 2947, 1625, 1497, 1401, 1320, 1240, 1137, 1105; m/z (ESI) C8H17N2O requires 157.1335, found [M+H]+ 157.1338.
중간체 7:
N
-(2-
아미노에틸
)피페리딘-4-
카르복스아미드
7
tert-부틸-4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸 카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 3(0.31 g, 0.83 mmol), MeOH(5 ㎖) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 4 M 용액(5 ㎖)을 사용하여, 일반적 절차 B를 따라 행하여 무색 오일(109 mg, 76%)로서 표제 화합물을 제공하였다: umax cm-1 3284, 3940, 1647, 1550, 1139, 1035; m/z (ESI) C8H18N3O requires 172.1444, found [M+H]+ 172.1445.
중간체 8: 벤질 2-(피페리딘-4-
카르복스아미도
)
에틸카르바메이트
8
tert-부틸-4-(2(벤질옥시카르보닐아미노)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 4(0.19 g, 0.46 mmol), MeOH(3 ㎖) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 4 M 용액(3 ㎖)을 사용하여, 일반적 절차 B를 따라 행하여 무색 오일(108 mg, 76%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 165-167℃; umax (CHCl3)/cm-1 3013, 2946, 1713, 1661, 1519, 1260, 1226, 1140, 1014; m/z (ESI) C16H24N3O3 requires 306.1812, found [MH]+ 306.1808.
중간체 9:
tert
-부틸 4-
벤조일피페라진
-1-
카르복실레이트
9
1-Boc-피페라진(50 mg, 0.27 mmol), 벤조산(43 mg, 0.35 mmol), HATU(0.14 g, 0.35 mmol), DIPEA(0.23 ㎖ 1.4 mmol) 및 DMF(2 ㎖)를 사용하여, 일반적 절차 A를 따라 행하여 베이지색 고형물(75 mg, 98%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 105-107℃; umax (CHCl3)/cm-1 3011, 2930, 2866, 1691, 1626, 1421, 1249, 1158; m/z (ESI) C16H22N2NaO3 requires 313.1523, found [M+Na]+ 313.1528.
중간체 10: 4-
벤조일피페라진
-1-
카르복실레이트
10
tert-부틸 4-벤조일피페라진-1-카르복실레이트 9(75 mg, 0.26 mmol), MeOH(2 ㎖) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 4 M 용액(2 ㎖)을 사용하여, 일반적 절차 B를 따라 행하여 무색 오일(47 mg, 96%)로서 표제 화합물을 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3015, 2954, 1622, 1435, 1290, 1136, 1018; m/z (ESI) C11H15N2O requires 191.1179, found [M+H]+ 191.1179.
중간체 11: 벤질-2-(1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미도
) 에틸
카르바메이트
11
벤질-2-(피페리딘-4-카르복스아미도)에틸카르바메이트 14(59 mg, 0.19 mmol), 3,4,5-트리클로로피리딘(35 mg, 0.19 mmol), 트리에틸아민(27 ㎕, 0.58 mmol) 및 NMP(1.5 ㎖)를 사용하여, 일반적 절차 C(실시예 1 참조)를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(42 mg, 48%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 147-149℃; umax (CHCl3)/cm-1 3453, 3009, 2853, 1713, 1668, 1516, 1260, 1147, 1013; m/z (ESI) C2IH25Cl2N4O3 requires 451.1298, found [M+H]+ 451.1301.
중간체 12: 벤질 4-(피페리딘-4-카르보닐)피페라진-1-
카르복실레이트
12
N-Boc-이소니페코트산(0.25 g, 1.1 mmol), HATU(0.46 g, 1.2 mmol), DIPEA(0.57 ㎖, 3.3 mmol), 1-Cbz-피페라진(0.21 ㎖, 1.1 mmol) 및 DMF(5 ㎖)를 사용하여, 일반적 절차 A를 따라 행하여 백색 고형물(339 mg, 72%)로서 중간체 화합물 벤질-4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐) 피페라진-1-카르복실레이트를 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3014, 2863, 1688, 1644, 1427, 1367, 1205, 1168.
이어서, 벤질-4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐) 피페라진-1-카르복실레이트(330 mg), MeOH(10 ㎖) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 4 M 용액(10 ㎖)을 사용하여, 일반적 절차 B를 따라 행하여 백색 고형물(120 mg, 46%)로서 표제 화합물 12를 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3016, 2949, 1699, 1639, 1431, 1250, 1227, 1125, 1019; m/z (ESI) C18H26N3O3 requires 332.1969, found [M+H]+ 332.1968.
중간체 13: 벤질-4-(1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-카르보닐) 피페라진-1-카
르복실레이
트
13
벤질-4-(피페리딘-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 12(0.11 g, 0.33 mmol), 3,4,5-트리클로로피리딘(61 mg, 0.33 mmol), NMP(2.5 ㎖) 및 트리에틸아민(93 ㎕, 0.66 mmol)을 사용하여 일반적 절차 C(실시예 1 참조)를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산, EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(58 mg, 36%)로서 표제 화합물 13을 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3023, 1699, 1635, 1559, 1432, 1285, 1232, 1015; m/z (ESI) C23H27Cl2N4O3 requires 477.1455, found [M+H]+ 477.1457.
중간체 14: (
R,S
)-1-(3.5-
디클로로피리딘
-4-일)
피롤리딘
-3-
카르보니트릴
14
i) MeOH(5 ㎖) 중 (R,S)-N-Boc-3-시아노피롤리딘(0.25 g, 1.3 mmol)의 용액에 염화수소(디옥산 중 4 M 용액 5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였으며, 이 시간 후에 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 SCX-2 카트리지 상에서(MeOH에 이어, MeOH 중 0.5 M NH3) 정제하여 무색 오일(136 mg, 100%)로서 (R,S)-3-시아노피롤리딘을 제공하였다.
ii) NMP(8 ㎖) 중 (R,S)-3-시아노피롤리딘(0.12 g, 1.3 mmol) 및 3,4,5-트리클로로피리딘(0.23 g, 1.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.36 ㎖, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 60분 동안 220℃에서 가열하고, 탄산수소나트륨의 포화 용액(50 ㎖) 내로 붓고, EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 99:1)에 의해 정제하여 무색 오일(155 mg, 50%)로서 표제 화합물을 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3053, 2245, 1558, 1468, 1402; m/z (ESI) C10H10Cl2N3 requires 242.0246 found [M+H]+ 242.0249.
중간체 15: (
R,S
)-3-(2-
벤질옥시카르보닐아미노
-
에틸카르바모일
)
피롤리딘
-1-카르복시산
tert
-부틸 에스테르
15
DMF(15 ㎖) 중 (R,S)-1-Boc-피롤리딘-3-카르복시산(0.22 g, 2.2 mmol), N-Z-에틸렌디아민 염산염(0.50 g, 2.2 mmol) 및 HATU(0.82 g, 2.2 mmol)의 용액에 DIPEA(1.9 ㎖, 11 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액(50 ㎖) 내로 붓고, EtOAc(2 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 ㎖), 구연산의 포화 용액(50 ㎖), 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켜 무색 오일(0.43 g, 100%)로서 표제 화합물 15를 제공하였다. 추가의 정제 없이 이 화합물을 직접 사용하였다.
중간체 16: {2-[(
피롤리딘
-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-
카르밤산
벤질 에스테르
16
MeOH(5 ㎖) 중 (R,S)-3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-에틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 15(430 mg, 1.10 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소의 4 M 용액(5 ㎖)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, 조 생성물을 SCX-2 카트리지 상에서(MeOH에 이어, MeOH 중0.5 M NH3) 정제하여 백색 고형물(260 mg, 81%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 129-131℃; umax (CHCl3)/cm-1 3451, 3014, 1714, 1663, 1517, 1227; m/z (ESI) C15H22N3O3 requires 292.1656, found [M+H]+ 292.1654.
중간체 17: (
R,S
)-(2-{[1-(3,5-
디클로로
-피리딘-4-일)-
피롤리딘
-3-카르보닐]-아미노}-에틸)-
카르밤산
벤질 에스테르
17
3,4,5-트리클로로피리딘(50 mg, 0.27 mmol), (R,S)-{2-[(피롤리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르 16(80 mg, 0.27 mmol), NMP(3 ㎖) 및 트리에틸아민(0.11 ㎖, 0.82 mmol)을 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 99:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(61 mg, 51%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 148-150℃; umax (CHCl3)/cm-1 3028, 1716, 1668, 1515, 1464, 1221; m/z (ESI) C20H23Cl2N4O3 requires 437.1141, found [M+H]+ 437.1142.
중간체 18: 3,5-
디브로모
-4-
클로로피리딘
18
0℃로 냉각된, 물(20 ㎖) 중 4-(1H)-피리돈(0.95 g, 10 mmol) 및 수산화칼륨(1.1 g, 20 mmol)의 용액에 브롬(3.2 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 75분 동안 이 온도에서 교반 후, 혼합물을 여과하고, 케이크를 냉수(3 x 50 ㎖) 및 헥산(3 x 20 ㎖)로 세척하여 백색 고형물(2.09 g, 83%)로서 3,5-디브로모-4-(1H)-피리돈을 제공하였다.
3,5-디브로모-4-(1H)-피리돈(0.25 g, 1.0 mmol)에 POCl3(2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 얼음/물(25 g) 내로 붓고, 탄산수소나트륨의 포화 용액의 첨가에 의해 염기성화하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(2 x 20 ㎖)로 추출하였으며, 합한 유기 추출물을 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켜 백색 고형물(275 mg, 100%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 101-103℃; m/z 272 (100%, [M+H]+).
중간체 19: (
R,S
)-(2-{[1-(3,5-
디브로모
-피리딘-4-일)-
피롤리딘
-3-카르보닐]-아미노}-에틸)-
카르밤산
벤질 에스테르
19
3,5-디브로모-4-클로로피리딘 18(74 mg, 0.27 mmol), (R,S)-3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-에틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 16(80 mg, 0.27 mmol), NMP(3 ㎖) 및 트리에틸아민(0.11 ㎖, 0.82 mmol)을 사용하여 일반적 절차 C(실시예 1 참조)를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 99:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(86 mg, 60%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 132-134℃; umax (CHCl3)/cm-1 3029, 3024, 1729, 1665, 1518, 1446, 1249, 1229, 1046, 1016; m/z (ESI) C20H22Br2N4NaO3 requires 546.9951, found [M+Na]+ 546.9946.
중간체 20: 4,5-
디클로로피리미딘
염산염
20
빙초산(20 ㎖) 중 4-피리미돈(1.9 g, 20 mmol)의 용액을 통하여 1시간 동안 염소를 버블링하고, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 추가 15분 동안 이 용액을 통하여 염소를 버블링하고, 혼합물을 추가 90분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 케이크를 헥산(3 x 25 ㎖)으로 세척하여 백색 고형물(2.28 g)로서 표제 화합물을 제공하였다.
옥시염화인(4 ㎖) 중 5-클로로피리미돈 염산염(1.0 g, 6.0 mmol)의 현탁액을 90분 동안 90℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 조 생성물을 감압 하에서 승화에 의해 정제하여 결정질 백색 고형물(273 mg)로서 표제 화합물 20을 제공하였다. 이 화합물은 공기에 불안정하였으며 다음 단계에 즉시 사용하였다.
중간체 21: 5-
브로모
-4-
클로로피리미딘
염산염
21
빙초산(10 ㎖) 중 브롬(1.0 ㎖, 20 mmol)의 용액을 캐뉼러를 통하여 15분에 걸쳐 빙초산(20 ㎖) 중 4-피리미돈(1.9 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5시간 동안 교반 후, 혼합물을 여과하고, 케이크를 헥산(2 x 20 ㎖)으로 세척하여 백색 고형물(1.52 g)로서 표제 화합물을 제공하였다.
옥시염화인(4 ㎖) 중 5-브로모피리미돈 브롬화수소산염(1.0 g, 3.9 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 90℃에서 가열하고, 이어서 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물을 여과하고, POCl3(2 x 2 ㎖)로 세척하여 크림색 고형물(388 mg)로서 표제 화합물을 제공하였다. 이 화합물은 공기에 불안정하였으며 다음 단계에 즉시 사용하였다.
중간체 22: 4-
클로로
-5-
메틸피리미딘
염산염
22
물(50 ㎖) 및 암모니아(3 ㎖) 중 4-하이드록시-2-메르캅토-5-메틸피리미딘(1.0 g, 7.0 mmol)의 현탁액에 물(20 ㎖) 중 라니 니켈(Raney Nickel)의 현탁액을 첨가하였다.
이 혼합물을 16시간 동안 환류에서 가열하고, 이어서 셀라이트(10 g)를 통하여 고온 여과하고, 물(3 x 25 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 생성된 고형물을 톨루엔(2 x 50 ㎖)과 공비혼합(azeotrope)하여 백색 고형물(0.75 g, 97%)을 제공하였다.
5-메틸-3H-피리미딘-4-온(0.60 g, 3.6 mmol) 및 옥시염화인(2.0 ㎖)의 혼합물을 2.5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 감압 하에서 증발 건고시켰으며, 생성된 고형물을 감압 하에서 승화에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 제공하였다. 이 화합물은 공기에 불안정하였으며 다음 단계에 즉시 사용하였다.
중간체 23: 1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
23
이소니페코타미드(380 mg, 3.0 mmol), 3,4,5-트리클로로피리딘(600 mg, 3.3 mmol), 트리에틸아민(0.84 ㎖, 6.0 mmol) 및 NMP(18 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 C(실시예 1 참조)를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOH, 95:5 내지 91:9)에 의해 정제하여 백색 고형물(0.676 g, 83%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 1.46 min, m/z 21 A (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C11H13N3OCl2 requires 273.0436, found [M+H]+ 273.0446.
중간체 24: 1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르보티오아미드
24
THF(2 ㎖) 중 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(40 mg, 0.15 mmol)의 용액에 라웨슨 시약(71 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 2.5시간 동안 환류에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액(20 ㎖) 내로 붓고, EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 99:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(21 mg, 40%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m/z (ESI) C11H14Cl2N2S requires 290.0280 found [M+H]+ 290.0280.
실시예
1: 1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)-
N
-
메틸피페리딘
-4-
카르복스아미드
E1
일반적 절차 C
NMP(1.5 ㎖) 중 N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 5(26 mg, 0.18 mmol) 및 3,4,5-트리클로로피리딘(33 mg, 0.18 mmol)의 용액에 트리에틸아민(76 ㎕, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60분 동안 220℃에서 마이크로파 반응기 내에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화 용액(50 ㎖) 내로 부었다. 이 용액을 EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였으며, 합한 유기 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(46 mg, 88%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 175-177℃; umax (CHCl3)/cm-1 3462, 3006, 2853, 1665, 1558, 1385, 1146, 1096; m/z (ESI) C12H16Cl2N3O requires 288.0665, found [M+H]+ 288.0664.
실시예
2: 1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)-
N
,
N
-디메틸피페리딘-4-
카르복스아미드
E2
N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드 6(43 mg, 0.27 mmol), 3,4,5-트리클로로피리딘(50 mg, 0.27 mmol), 트리에틸아민(76 ㎕, 0.54 mmol) 및 NMP(1.5 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(66 mg, 80%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 120-122℃; umax (CHCl3)/cm-1 3026, 2850, 1631, 1559, 1140, 1092, 934; m/z (ESI) C13H18Cl2N3O requires 302.0821, found [M+H]+ 302.0823.
실시예
3: (1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-일)(
모르폴리노
)
메타논
E3
모르폴리노(피페리딘-4-일)메타논(21 mg, 0.12 mmol), 3,4,5-트리클로로피리딘(23 mg, 0.12 mmol), 트리에틸아민(32 ㎕, 0.23 mmol) 및 NMP(1 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(15 mg, 35%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 172-174℃; umax (CHCl3)/cm-1 3006, 2858, 1632, 1559, 1448, 1116, 1020; m/z (ESI) C15H20Cl2N3O2 requires 344.0927, found [M+H]+ 344.0929.
실시예
4: 1-(3-
클로로
-5-(3,4-
디메톡시페닐
)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E4
일반적 절차 D
아세토니트릴(1 ㎖) 중 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(24 mg, 0.088 mmol), 3,4-디메톡시페닐보론산(19 mg, 0.11 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%)의 혼합물에 탄산나트륨의 0.5 M 수용액(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 45분 동안 마이크로파 반응기 내에서 150℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, SCX-2 카트리지 상에서(MeOH에 이어, MeOH 중 0.5 M NH3) 정제하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 불순한 표제 화합물(7 mg)을 t수득하였다. 분취용 HPLC(H2O, MeCN, 90:10 내지 10:90, 30분)에 의한 추가의 정제는 백색 고형물로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.60 min, m/z 376 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C19H23ClN3O3 requires 376.1428 found [M+H]+ 376.1421.
실시예
5: 1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)-
N
-(2-(3,5-
디클로로피리딘
-4-
일아미노
) 피페리딘-4-
카르복스아미드
E5
벤질-N-(아미노-에틸)피페리딘-4-카르복스아미드 7(47 mg, 0.27 mmol), 3,4,5-트리클로로피리딘(50 mg, 0.27 mmol), 트리에틸아민(76 ㎕, 0.54 mmol) 및 NMP(1.5 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(81 mg, 64%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 157-159℃; umax (CHCl3)/cm-1 3013, 1670, 1574, 1510, 1231, 1092; m/z (ESI) C18H20Cl4N5O requires 462.0417, found [M+H]+ 462.0421.
실시예
6: 4-(3-
메틸피리딘
-4-일)
사이클로헥산카르복스아미드
E6
물(1 ㎖) 중 4-클로로-3-메틸피리딘 염산염(50 mg, 30 mmol) 및 이소니페코타미드(0.12 g, 0.91 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기 내에서 45분 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이 혼합물을 여과하고, Et2O(2 x 10 ㎖)로 세척하여 무색 결정질 고형물(33 mg, 49%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 175-177℃; m/z (ESI) C12H18CN3O requires 220.1444, found [M+H]+ 220.1445.
실시예
7: 4-(4-
카르바모일피페리딘
-1-일)-3,5-
디클로로피리딘
1-
옥사이드
E7
0℃ 냉각된, CH2Cl2(2 ㎖) 중 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(100 mg, 0.36 mmol) 및 과산화수소 우레아 착물(72 mg, 0.77 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.10 ㎖, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 이 용액을 실온으로 가온하고, 추가 16시간 후, Na2S2O5의 포화 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(2 x 20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 NaHCO3의 포화 용액(20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 98:2)에 의해 정제하여 백색 고형물(20 mg, 19%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 130-133℃; umax (CHCl3)/cm-1 3026, 2855, 1724, 1452, 1273, 1107.
실시예
8: (4-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페라진-1-일)(
페닐
)
메타논
E8
4-벤조일피페라진 10(47 mg, 0.25 mmol), 3,4,5-트리클로로피리딘(72 mg, 0.39 mmol), 트리에틸아민(0.11 ㎖, 0.78 mmol) 및 NMP(1.5 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(19 mg, 23%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 132-134℃; umax (CHCl3)/cm-1 3005, 1627, 1435, 1286, 1153, 1010; m/z (ESI) C16H16Cl2N3O requires 336.0665, found [M+H]+ 336.0661.
실시예
9: 1-(4-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페라진-1-일)
에타논
E9
아세틸피페라진(35 mg, 0.27 mmol), 3,4,5-트리클로로피리딘(50 mg, 0.27 mmol), 트리에틸아민(0.76 ㎕, 0.54 mmol) 및 NMP(1.5 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(18 mg, 24%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 144-146℃; umax (CHCl3)/cm-1 3008, 2909, 2856, 1638, 1558, 1470, 1441, 1282, 1240, 1152, 1098; m/z (ESI) C11H14Cl2N3O requires 274.0508, found [M+H]+ 274.0513.
실시예
10: 1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)-4-
메틸피페라진
E10
N-메틸피페라진(27 mg, 0.27 mmol), 3,4,5-트리클로로피리딘(50 mg, 0.27 mmol), 트리에틸아민(0.76 ㎕, 0.54 mmol) 및 NMP(1.5 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 무색 오일(44 mg, 65%)로서 표제 화합물을 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 2942, 2849, 2803, 1558, 1449, 1289, 1151; m/z (ESI) C10H14Cl2N3 requires 246.0559, found [M+H]+ 246.0560.
실시예
11: 1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)-4-
에틸피페라진
E11
N-에틸피페라진(31 mg, 0.27 mmol), 3,4,5-트리클로로피리딘(50 mg, 0.27 mmol), 트리에틸아민(0.76 ㎕, 0.54 mmol) 및 NMP(1.5 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 무색 오일(47 mg, 66%)로서 표제 화합물을 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 2975, 2820, 1559, 1448,, 1245, 1151, 957; m/z (ESI) C11H16Cl2N3 requires 260.0716, found [M+H]+ 260.0719.
실시예
12: 1-(3-
클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E12
이소니페코타미드(43 mg, 0.34 mmol), 3,4-디클로로피리딘(50 mg, 0.34 mmol), 트리에틸아민(0.14 ㎖, 1.0 mmol) 및 NMP(1.5 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 무색 오일(18 mg, 22%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 210-212℃; umax (CHCl3)/cm-1 2360, 2342, 1653, 1581, 1382, 1223, 1135, 1041; m/z (ESI) C11H15ClN3O requires 240.0898, found [M+H]+ 240.0899.
실시예
13:
N
-(2-
아미노에틸
)-1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E13
0℃로 냉각된, 아세토니트릴 및 디클로로메탄(1:1 혼합물, 40 ㎖) 중 벤질-2-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미도) 에틸카르바메이트 11(0.45 g, 1.0 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 요오다이드(0.57 ㎖, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 60분 동안 교반 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 98:2)에 의해 정제하여 무색 오일(193 mg, 61%)로서 표제 화합물을 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3002, 2853, 1663, 1559, 1512, 1457, 1264, 1146; m/z (ESI) C13H19Cl2N4O requires 317.0930, found [M+H]+ 317.0928.
실시예
14:
N
-(2-(
벤질아미노
)에틸)-1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E14
MeOH(5 ㎖) 중 N-(2-아미노에틸)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E13(50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 벤즈알데히드(16 ㎕, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 시아노수소화붕소나트륨(20 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(20 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 용액(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 9:1)에 의해 정제하여 무색 오일(19 mg, 30%)로서 표제 화합물을 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3015, 2850, 1659, 1558, 1512, 1236, 1146, 1036, 934; m/z (ESI) C20H25Cl2N4O requires 407.1400, found [M+H]+ 407.1401.
실시예
15: 1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)-
N
-(2-(4-
메톡시벤질아미노
) 에틸)피페리딘-4-
카르복스아미드
E15
MeOH(5 ㎖) 중 N-(2-아미노에틸)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E13(50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 아니스알데히드(19 ㎕, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 시아노수소화붕소나트륨(20 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(20 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 용액(25 ㎖), 염수(25 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 9:1)에 의해 정제하여 무색 오일(13 mg, 19%)로서 표제 화합물을 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3008, 2839, 1660, 1513, 1249, 1174, 1036; m/z (ESI) C21H27Cl2N4O2 requires 437.1506, found [M+H]+ 437.1508.
실시예
16:
N
-(2-(
사이클로헥실메틸아미노
)에틸)-1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E16
MeOH(5 ㎖) 중 N-(2-아미노에틸)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E13(50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 사이클로헥산카르브알데히드(19 ㎕, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 시아노수소화붕소나트륨(20 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(20 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 용액(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 9:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(15 mg, 23%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 174-177℃; umax (CHCl3)/cm-1 2932, 2856, 1665, 1558, 1457, 1236, 1146, 1037; m/z (ESI) C20H31Cl2N4O requires 413.1869, found [M+H]+ 413.1875.
실시예
17:
N
-(2-(
디벤질아미노
)에틸)-1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일) 피페리딘-4-
카르복스아미드
E17
MeOH(2 ㎖) 중 N-(2-아미노에틸)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E13(20 mg, 0.060 mmol)의 용액에 벤즈알데히드(19 ㎕, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 45분 동안 교반 후, 시아노수소화붕소나트륨(12 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(20 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 용액(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 9:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(14 mg, 54%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 147-149℃; umax (CHCl3)/cm-1 3007, 2837, 1658, 1558, 1509, 1457, 1146; m/z (ESI) C27H3ICl2N4O requires 497.1869, found [M+H]+ 497.1872.
실시예
18:
N
-(2-(
비스(사이클로헥실메틸)아미노
)에틸)-1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E18
MeOH(2 ㎖) 중 N-(2-아미노에틸)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E13(20 mg, 0.060 mmol)의 용액에 사이클로헥산카르브알데히드(23 ㎕, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 시아노수소화붕소나트륨(12 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(20 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 용액(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 9:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(28 mg, 87%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 236-238℃; umax (CHCl3)/cm-1 2926, 2852, 1656, 1510, 1384, 1099; m/z (ESI) C27H42Cl2N4O requires 509.2808, found [M+H]+ 509.2808.
실시예
19:
N
-(2-
벤즈아미도에틸
)-1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-카
르복스아미
드
E19
DMF(1 ㎖) 중 N-(2-아미노에틸)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E13(50 mg, 0.16 mmol), 벤조산(23 mg, 0.19 mmol) 및 HATU(72 mg, 0.19 mmol)의 용액에 DIPEA(82 ㎕, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 이 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액(50 ㎖) 내로 붓고, EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 ㎖), 구연산의 포화 용액(50 ㎖), 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 9:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(24 mg, 36%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 209-211℃; umax (CHCl3)/cm-1 3029, 3006, 1656, 1523, 1385, 1228, 1017; m/z (ESI) C20H22Cl2N4NaO2 requires 443.1012, found [M+Na]+ 443.1013.
실시예
20: (1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-일)(피페라진-1-일) 메타논
E20
0℃로 냉각된, DCM(1 ㎖) 중 벤질-4-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르보닐) 피페라진-1-카르복실레이트 13(40 mg, 0.080 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 요오다이드(24 ㎕, 0.16 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 90분 동안 이 온도에서 교반하였으며, 이 시간 후에 트리메틸실릴 요오다이드(48 ㎕, 0.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가 45분 동안 교반 후, 이 용액을 감압 하에서 농축시키고, 조 생성물을 SCX-2 카트리지 상에서(MeOH에 이어, MeOH 중 0.5 M NH3) 정제하여 황색 고형물(27 mg, 94%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 256-258℃; m/z (ESI) C15H20Cl2N4NaO requires 365.0906, found [M+Na]+ 365.0909.
실시예
21: 1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)
피롤리딘
-3-
카르복스아미드
E21
황산(3 ㎖) 중 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피롤리딘-3-카르보니트릴 14(83 mg, 0.34 mmol)의 용액을 90분 동안 교반하고, 이어서 얼음/물(100 g)에 부었다. 이 혼합물을 수산화나트륨의 2 M 용액의 첨가에 의해 염기성으로 만들고, EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켜 백색 고형물(65 mg, 73%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 161-163℃; umax (CHCl3)/cm-1 3053, 2985, 1689, 1558, 1465; m/z (ESI) C10H12Cl2N3O requires 260.0352 found [M+H]+ 260.0355.
실시예
22: 1-(3,5-
디브로모피리딘
-4-일)
피롤리딘
-3-
카르복스아미드
E22
및
실시예
23: 1-(3,5-
디브로모피리딘
-4-일)
피롤리딘
-3-
카르보니트릴
E23
3,5-디브로모-4-클로로피리딘(71 mg, 0.26 mmol), 3-시아노피롤리딘(25 mg, 0.26 mmol), NMP(3 ㎖) 및 트리에틸아민(72 ㎕, 0.52 mmol)을 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 99:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(9 mg, 10%)로서 표제 화합물 E22를 제공하였다: m.p. 159-161℃; umax (CHCl3)/cm-1 3022, 3008, 1678, 1591, 1446, 1235; m/z (ESI) C10H12Br2N3O requires 347.9342, found [M+H]+ 347.9339.
또한, 상기 정제 절차로부터 무색 오일(13 mg, 15%)로서 1-(3,5-디브로모피리딘-4-일)피롤리딘-3-카르보니트릴 E23을 단리하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3014, 2988, 2246, 1731 m 1451 m 1374, 1248, 1045, 1016; m/z (ESI) C10H10Br2N3 requires 329.9236, found [M+H]+ 329.9238.
실시예
24: (
R,S
)-1-(3,5-
디클로로
-피리딘-4-일)-
피롤리딘
-3-카르복시산(2-아미노-에틸)-아미드
E24
0℃로 냉각된, 디클로로메탄(2 ㎖) 중 (R,S)-(2-{[1-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-피롤리딘-3-카르보닐]-아미노}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르 17(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 요오드트리메틸실란(66 ㎕, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 SCX-2 카트리지 상에서(MeOH에 이어, MeOH 중 0.5 M NH3) 정제하여 무색 오일(16 mg, 46%)로서 표제 화합물을 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3014, 1731, 1664, 1559, 1519, 1465, 1248, 1046; m/z (ESI) C12H16Cl2N4NaO requires 325.0593, found [M+Na]+ 325.0595.
실시예
25: 1-(3,5-
디브로모
-피리딘-4-일)-
피롤리딘
-3-카르복시산(2-아미노-에틸)-아미드
E25
0℃로 냉각된, 디클로로메탄(2 ㎖) 중 벤질-2-(1-(3,5-디브로모피리딘-4-일)피롤리딘-3-카르복스아미도) 에틸카르바메이트 19(65 mg, 0.12 mmol)의 용액에 요오드트리메틸실란(70 ㎕, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 SCX-2 카트리지 상에서(MeOH에 이어, MeOH 중 0.5 M NH3) 정제하여 무색 오일(40 mg, 83%)로서 표제 화합물을 제공하였다: umax (CHCl3)/cm-1 3022, 2871, 1664, 1556, 1450, 1399; m/z (ESI) C12H16Br2N4NaO requires 412.9583, found [M+H]+ 412.9582.
실시예
26: 4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)
사이클로헥산카르복스아미드
E26
물(1.5 ㎖) 중 4-클로로-3,5-디메틸피리딘 염산염(0.10 g, 0.56 mmol) 및 이소니페코타미드(0.22 mg, 1.7 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기 내에서 60분 동안 175℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액(20 ㎖) 내로 붓고, EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 백색 고형물(5 mg, 4%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m/z 234 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C13H20N3O requires 234.1601 found [M+H]+ 234.1600.
실시예
27: 1-(3,5-
디브로모피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E27
3,5-디브로모-4-클로로피리딘 18(50 mg, 0.18 mmol), 이소니페코타미드(24 mg, 0.18 mmol), NMP(2 ㎖) 및 트리에틸아민(51 ㎕, 0.37 mmol)을 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 9:1)에 의해 정제하여 담황색 고형물(29 mg, 43%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 158-160℃; umax (CHCl3)/cm-1 3053, 2985, 1687, 1591; m/z (ESI) C11H14Br2N3O requires 361.9498 found [M+H]+ 361.9500.
실시예
28: 1-(5-
클로로피리미딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E28
DMF(4 ㎖) 중 4,5-디클로로피리미딘 염산염 20(0.20 g, 1.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.5 ㎖, 10 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, DMF(4 ㎖) 중 이소니페코타미드(0.42 mg, 3.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액(50 ㎖) 내로 붓고, EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 구배 98:2 내지 96:4)에 의해 정제하여 백색 고형물(51 mg, 20%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 201-202℃; umax (CHCl3)/cm-1 3023, 3014, 1724, 1682, 1448, 1360, 1219, 1037; m/z (ESI) C10H14CN4O requires 241.0851, found [M+H]+ 241.0851.
실시예
29: 1-(5-
브로모피리미딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E29
DMF(2 ㎖) 중 5-브로모-4-클로로피리미딘 염산염 21(0.10 g, 0.36 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.51 ㎖, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, DMF(2 ㎖) 중 이소니페코타미드(0.14 g, 1.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액(50 ㎖) 내로 붓고, EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 98:2)에 의해 정제하여 백색 고형물(60 mg, 58%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 188-190℃; umax (CHCl3)/cm-1 3012, 2853, 1682, 1566, 1447, 1359, 1144, 1017, 950; m/z (ESI) C10H14BrN4O requires 285.0346, found [M+H]+ 285.0344.
실시예
30: 1-(5-
메틸피리미딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E30
DMF(2 ㎖) 중 5-메틸-4-클로로피리미딘 염산염 22(75 mg, 0.45 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.63 ㎖, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반 후, DMF(2 ㎖) 중 이소니페코타미드(64 mg, 0.50 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액(50 ㎖) 내로 붓고, EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 구배 98:2 내지 9:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(25 mg, 25%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m.p. 182-184℃; umax (CHCl3)/cm-1 3024, 1678, 1581, 1439, 1359, 1147, 948; m/z (ESI) C11H17N4O requires 221.1397, found [M+H]+ 221.1394.
실시예
31: 1-(5-
브로모
-2-
클로로피리미딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E31
DMF(2 ㎖) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(0.11 g, 0.50 mmol) 및 이소니페코타미드(77 mg, 0.60 mmol)의 용액에 트리에틸아민(77 ㎕, 0.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액(10 ㎖) 내로 붓고, EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 98:2)에 의해 정제하여 백색 고형물(174 mg, 95%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m/z (ESI) C10H12BrClN4NaO requires 340.9775 found [M+Na]+ 340.9776.
실시예
32: 1-(2-
클로로
-5-
페닐피리미딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E32
DME(8 ㎖) 중 1-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E31(0.10 g, 0.31 mmol), 벤젠 보론산(46 mg, 0.38 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 5 몰%)의 용액에 탄산나트륨의 0.5 M 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 22시간 동안 환류에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, SCX-2 카트리지 상에서(MeOH에 이어, MeOH 중 0.5 M NH3) 정제하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 98:2)에 의해 정제하여 백색 고형물(58 mg, 59%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m/z 317 (100%, MH+); m/z (ESI) C16H18BrClN4O requires 317.1165 found [M+H]+ 317.1161.
실시예
33: 1-(5-
페닐피리미딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E33
아세트산(2 ㎖) 중 1-(2-클로로-5-페닐피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E32(35 mg, 0.11 mmol), 아세트산칼륨(22 mg, 0.22 mmol) 및 탄소 상의 10 중량% 팔라듐(3.5 mg)의 혼합물을 18시간 동안 수소(1 atm) 분위기 하에서 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(celite)를 통하여 여과하고, AcOH(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2/MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(9 mg, 29%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m/z 283 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C16H19N4O requires 283.1553 found [M+H]+ 283.1549.
실시예
35: 2-(1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-일)티아졸
E34
에탄올(2 ㎖) 중 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르보티오아미드 24(23 mg, 0.079 mmol)의 용액에 클로로아세트알데히드(H2O 중 50 중량%) (0.26 ㎖, 0.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 17시간 동안 환류에서 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 클로로포름(10 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 이 용액을 물(10 ㎖)로 세척하고, 클로로포름(10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일(40 mg)을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1, 이어서 헥산, EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 담갈색 고형물(5 mg, 20%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI) R t 2.79 min, m/z 314 (100%, M+).
실시예
35: 2-(1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-일)
옥사졸
E35
80℃의 폴리인산(5 ㎖) 중 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(0.10 g, 0.36 mmol)의 용액에 비닐렌 카르보네이트(35 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 170℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물(200 ㎖) 내로 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였으며, 합한 유기 추출물을 물(100 ㎖), 탄산수소나트륨의 포화 용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켜 무색 오일(12 mg)을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1, 이어서 헥산, EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(13 mg, 12%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI) R t 2.66 min, m/z 298 (100%, M+); m/z (ESI) C13H14Cl2N3O requires 298.0508 found [M+H]+ 298.0507.
실시예
36: 1-(3-
브로모피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E36
3-브로모-4-클로로-피리딘(0.10 g, 0.52 mmol) 및 이소니페코타미드(67 mg, 0.52 mmol), NMP(2 ㎖) 및 트리에틸아민(0.14 ㎖, 1.0 mmol)을 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 구배 99:1 내지 95:5)에 의해 정제하여 백색 고형물(49 mg, 33%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI) R t 0.80 min, m/z 284 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C11H15BrN3O requires 284.0393 found [M+H]+ 284.0392.
실시예
37: 1-(3-(4-
메톡시페닐
)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E37
1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E36(50 mg, 0.17 mmol), 4-메톡시페닐보론산(32 mg, 0.21 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1.2 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.49 ㎖, 0.25 mmol)을 사용하여 50분 동안 일반적 절차 D(실시예 4 참조)를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 구배 97:3 내지 95:5)에 의해 정제하여 백색 고형물(49 mg, 89%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI) R t 1.28 min, m/z 312 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C18H22N3O2 requires 312.1706 found [M+H]+ 312.1705.
실시예
38: 1-(3-(티오펜-2-일)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E38
1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E36(25 mg, 0.088 mmol), 티오펜-2-보론산(13 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D(실시예 4 참조)를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(23 mg, 91%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI) R t 1.17 min, m/z 288 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C15H18N3OS requires 288.1165 found [M+H]+ 288.1163.
실시예
39 및
실시예
40: 1-(3-
브로모
-5-
페닐피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E39
및 1-(3,5-
디페닐피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E40
톨루엔(1.5 ㎖) 중 1-(3,5-디브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E27(50 mg, 0.14 mmol), 벤젠 보론산(70 mg, 0.58 mmol) 및 인산칼륨(0.20 g, 0.96 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 45분 동안 마이크로파 반응기 내에서 170℃에서 가열하고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화 용액(25 ㎖) 내로 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 98:2)에 의해 정제하여 모노-및 비스-커플링된 생성물의 2:3 혼합물을 제공하였다. 분석용 샘플을 분취용 HPLC(MeCN, H2O 5:95)에 의해 추가로 정제하였다:
1-(3-브로모-5-페닐피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E39: (4.2 mg, 8%), m.p. 220-222℃; umax (CHCl3)/cm-1 3029, 1684, 1441, 1383; m/z (ESI) C17H19BrN3O requires 360.0706, found [M+H]+ 360.0706.
1-(3,5-디페닐피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E40: (14 mg, 28%), umax (CHCl3)/cm-1 3039, 1731, 1375, 1249, 1045, 1016; m/z (ESI) C23H24N3O requires 358.1914, found [M+H]+ 358.1911.
실시예
41: 1-(3-
브로모
-5-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E41
톨루엔(4 ㎖) 중 1-(3,5-디브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E27(50 mg, 0.14 mmol), 4-트리플루오로메틸벤젠 보론산(0.11 g, 0.56 mmol) 및 인산칼륨(0.20 g, 0.96 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg, 10 몰%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60분 동안 마이크로파 반응기 내에서 170℃에서 가열하고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화 용액(25 ㎖) 내로 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였으며, 합한 유기 추출물을 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 98:2)에 의해 정제하였으며, 분취용 HPLC(H2O, MeCN, 30분에 걸쳐 구배 90:10 내지 10:90)로 추가로 정제하였다(11 mg, 9%): m/z (ESI) C18H18BrF3N3O requires 428.0580 found [M+H]+ 428.0574.
실시예
42: 1-(3-
클로로
-5-
페닐피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E42
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(24 mg, 0.088 mmol), 벤젠 보론산(13 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D(실시예 4 참조)를 따라 행하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(H2O, MeCN, 30분에 걸쳐 구배 90:10 내지 10:90)에 의해 정제하여 백색 고형물(6 mg, 22%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI) R t 1.63 min, m/z 316 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C17H18ClN3NaO requires 338.1031 found [M+Na]+ 338.1030.
실시예
43: 1-(3-
클로로
-5-(4-
메톡시페닐
)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E43
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(24 mg, 0.088 mmol), 4-메톡시벤젠 보론산(16 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D(실시예 4 참조)를 따라 행하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(CH3CN, H2O, 23:77)에 의해 정제하여 백색 고형물(9 mg, 30%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI) R t 1.67 min, m/z 346 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C18H21ClN3O2 requires 346.1317 found [M+H]+ 346.1317.
실시예
44: 1-(3-
클로로
-5-(1
H
-
피라졸
-5-일)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E44
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(24 mg, 0.088 mmol), 1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(19 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D(실시예 4 참조)를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 HPLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(18 mg, 67%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI) R t 1.06 min, m/z 306 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C14H17ClN5O requires 306.1116 found [M+H]+ 306.1114.
실시예
45: 1-(3-
클로로
-5-(1,5-디메틸-1
H
-
피라졸
-4-일)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E45
일반적 절차 E
아세토니트릴(3 ㎖) 중 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(75 mg, 0.27 mmol), 1,5-디메틸-4-피라졸 보론산 피나콜 에스테르(76 mg, 0.34 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg, 5몰%)의 현탁액에 탄산나트륨의 0.5 M 용액(0.77 ㎖, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 45분 동안 150℃에서 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 일단 냉각되었으면, 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 실리카 상에 건조 로딩(dry loading)시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, EtOH, 97:3 내지 80:20, 바이오테이지(biotage) 25+S)에 정제하여 투명한 무색 오일(24 mg, 26%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 1.49 min, m/z 334 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C16H20N5OCl requires 333.1356, found [M+H]+ 333.1354.
실시예
46: 1-(3-
클로로
-5-(2-(
메틸티오
)피리미딘-5-일)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E46
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(75 mg, 0.27 mmol), 2-(메틸티오)피리미딘-5-보론산(58 mg, 0.34 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(3 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.77 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, EtOH, 96:4 내지 82:18, 바이오테이지 25+S)에 의해 정제하여 순백이 아닌(off white) 고형물(11 mg, 11%)로서 표제 화합물을 제공하였으며, 이와 함께 백색 고형물(41 mg, 55% RSM)로서 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드를 회수하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 2.14 min, m/z 364 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C16H18N5OSCl requires 363.09206, found [M+H]+ 363.0922.
실시예
47: 1-(3-
클로로
-5-(1,3-디메틸-1
H
-
피라졸
-4-일)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E47
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(75 mg, 0.27 mmol), 1,3-디메틸-4-피나콜보라닐-1H-피라졸(76 mg, 0.34 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(3 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.77 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, EtOH, 94:6 내지 80:20, 바이오테이지 25+S)에 의해 정제하여 백색 고형물(16 mg, 18%)로서 표제 화합물을 제공하였으며, 이와 함께 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(30 mg, 40% RSM)를 회수하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 1.40 min, m/z 334 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C16H20N5OCl requires 333.1356, found [M+H]+ 333.1356.
실시예
48: 1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르보니트릴
E48
3,4,5-트리클로로피리딘(0.50 g, 2.7 mmol), 이소니페코타미드(0.30 mg, 2.7 mmol), NMP(15 ㎖) 및 트리에틸아민(0.76 ㎖, 5.5 mmol)을 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 99:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(228 mg, 33%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m/z (ESI) C11H12Cl2N3 requires 256.0403 found [M+H]+ 256.0409.
실시예
49: 1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)-4-
메틸피페리딘
-4-
카르보니트릴
E49
-78℃의 THF(1.5 ㎖) 중 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르보니트릴 E48(90 mg, 0.35 mmol)의 용액에 THF 중 LDA의 1 M 용액(0.38 ㎖, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 60분 후, 메틸 요오다이드(31 ㎕, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 추가 60분 동안 실온에서 교반한 후, 물(5 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(3 x 5 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 감압 하에서 농축 건고시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산, EtOAc, 100:0 내지 80:20, 바이오테이지 25+M)에 의해 정제하여 백색 고형물(34 mg, 36%)로서 표제 화합물을 제공하였으며, 이와 함께 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르보니트릴(23 mg, 25%)을 회수하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 3.09 min, m/z 270 (100%, M+); m/z (ESI) C12H13Cl2N3 requires 269.0487 found [M+H]+ 289.0488.
실시예
50: 1-(3-
클로로
-5-(4-
플루오로페닐
)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E50
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(24 mg, 0.088 mmol), 4-플루오로벤젠 보론산(15 mg, 0.11 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 불순한 표제 화합물(19 mg)을 제공하였으며, 이것을 분취용 HPLC(CH3CN, H2O, 구배 1:9 내지 9:1)에 의해 추가로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.71 min, m/z 334 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C17H18ClFN3O requires 334.1117 found [M+H]+ 334.1116.
실시예
51: 1-(3-
클로로
-5-(4-
트리플루오로메틸
)
페닐
)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E51
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(24 mg, 0.088 mmol), (4-트리플루오로메틸)벤젠 보론산(20 mg, 0.11 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 이어 분취용 HPLC(CH3CN, H2O, 구배 1:9 내지 9:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(10 mg, 30%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 2.26 min, m/z 384 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C18H18ClF3N3O requires 384.1085 found [M+H]+ 384.1084.
실시예
52: 1-(3-(4-
플루오로
-3-
메틸페닐
)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E52
1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E36(25 mg, 0.088 mmol), 4-플루오로-3-메틸페닐보론산(16 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol) 및 아세토니트릴(1 ㎖)을 사용하여 50분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(15 mg, 56%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI 3.5 min) R t 1.46 min, m/z 314 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C18H21FN3O requires 314.1663 found [M+H]+ 314.1658.
실시예
53: 1-(3-(3,5-
디메틸이속사졸
-4-일)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E53
1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E36(100 mg, 0.35 mmol), 3,5-디메틸-4-이속사졸 보론산(74 mg, 0.53 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(4 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(1.1 ㎖, 0.53 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, EtOH, 97:3 내지 80:20, 바이오테이지 25+S)에 의해 정제하여 백색 고형물(18 mg, 17%)로서 표제 화합물과 함께, 1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(10 mg, 10% RSM)를 제공하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 0.76 min, m/z 301 (100%, [M+H]+); m/z (ESI, R t 1.22 min) C16H20N4O2 requires 300.1587, found [M+H]+ 300.1591.
실시예
54 및
실시예
55: 8-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)-1-
페닐
-1,3,8-
트리아자스피로[4.5]데칸
-4-온
E54
및 1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)-4-(
페닐아미노
)피페리딘-4-
카르복스아미드
E55
3,4,5-트리클로로피리딘(120 mg, 0.66 mmol), 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온(150 mg, 0.66 mmol), NMP(3.6 ㎖) 및 트리에틸아민(0.19 ㎖, 1.3 mmol)을 사용하여 일반적 절차 D를 따라 행하여 오렌지색/백색의 조 유성 고형물(105 mg)을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산, EtOAc, 80:20 내지 10:90, 바이오테이지 25+S)에 의해 정제하여 순백이 아닌 고형물(39 mg)로서 불순한 표제 화합물 E54 및 순백이 아닌 고형물(97 mg)로서 불순한 표제 화합물 E55를 제공하였다. 둘 모두의 생성물은 EtOAc/Et2O 중에서의 재결정화에 의해 추가로 정제하여 순백이 아닌 고형물(13 mg, 5%)로서 표제 화합물 E54 및 순백이 아닌 고형물(46 mg, 19%)로서 표제 화합물 E55를 제공하였다.
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(페닐아미노)피페리딘-4-카르복스아미드 E55: LC-MS (ESI, 4 min) R t 2.99 min, m/z 365 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C17H18N4Cl2O requires 364.0858, found [M+H]+ 364.0851.
실시예
56: 1-(3-
클로로
-5-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)피페리딘-
4카르복스아미드
E56
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(24 mg, 0.088 mmol), 피리미딘-5-일 보론산(12 mg, 0.11 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(26 mg, 95%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.19 min, m/z 318 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C15H17ClN5O requires 318.1116 found [M+H]+ 318.1114.
실시예
57: 1-(3-(티오펜-3-일)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E57
1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E36(17 mg, 0.060 mmol), 티오펜-3-보론산(9.2 mg, 0.072 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.5 mg, 5 몰%), 0.5 M 탄산나트륨(0.17 ㎖, 0.084 mmol) 및 아세토니트릴(1 ㎖)을 사용하여 50분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(13 mg, 76%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.12 min, m/z 288 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C15H18N3OS requires 288.1165 found [M+H]+ 288.1163.
실시예
58: 1-(3-
클로로
-5-(1,3,5-
트리메틸
-1
H
-
피라졸
-4-일)피리딘-4-일)피페리딘-4-카
르복스아미
드
E58
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(75 mg, 0.27 mmol), 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(65 mg, 0.27 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(3 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.77 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, EtOH, 94:6 내지 80:20, 바이오테이지 25+S)에 의해 정제하여 매우 옅은 황색의 고형물(34 mg, 35%)로서 표제 화합물을 제공하였으며, 이와 함께 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(52 mg, 57% RSM)를 회수하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 1.55 min, m/z 348 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C17H22N5OCl requires 347.1513, found [M+H]+ 347.1508.
실시예
59: 8-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)-2,8-
디아자스피로[4.5]데칸
-1-온
E59
3,4,5-트리클로로피리딘(100 mg, 0.55 mmol), 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 HCl(85 mg, 0.55 mmol, 민간의 ASW MedChem Inc.), NMP(3.0 ㎖) 및 트리에틸아민(0.23 ㎖, 1.6 mmol)을 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하여 오렌지색/백색의 조 유성 고형물(458 mg)을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 97:3)에 의해 정제하여 유성 백색 고형물(110 mg)로서 표제 화합물을 제공하였다. Et2O 중에서의 분쇄(trituration)에 의한 추가의 정제는 백색 고형물(57 mg, 35%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 2.66 min, m/z 300 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C13H15N3Cl2O requires 299.0593, found [M+H]+ 300.0665.
실시예
60: 8-(3-
클로로
-5-
페닐피리딘
-4-일)-2,8-
디아자스피로[4.5]데칸
-1-온
E60
8-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 E59(38 mg, 0.13 mmol), 페닐 보론산(19 mg, 0.16 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7.3 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1.4 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.35 ㎖, 0.18 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 97:3)에 이어 분취용 HPLC(CH3CN, H2O, 구배 1:9 내지 9:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(12 mg, 28%)로서 표제 화합물을 제공하였으며, 이와 함께 투명한 무색 오일(10 mg, 23% RSM)로서 출발 물질을 회수하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 2.22 min, m/z 342 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C19H20N3ClO requires 341.1295, found [M+H]+ 341.1301.
실시예
61: (1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-일)메탄올
E61
3,4,5-트리클로로피리딘(50 mg, 0.27 mmol), 피페리딘-4-일메탄올(35 mg, 0.30 mmol), 트리에틸아민(76 ㎕, 0.54 mmol) 및 NMP(1.5 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산, EtOAc, 85:15)에 의해 정제하여 백색 고형물(51 mg, 71%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 2.49 min, m/z 261 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C11H15Cl2N2O requires 261.0556 found [M+H]+ 261.0558; HPLC R t 6.68 min, 100%.
실시예
62: (
R,S
)-1-(3-
클로로
-5-
페닐피리딘
-4-일)
피롤리딘
-3-
카르보니트
릴
E62
(R,S)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피롤리딘-3-카르보니트릴 14(25 mg, 0.10 mmol), 벤젠 보론산(15 mg, 0.12 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6 mg, 5 몰%), 0.5 M 탄산나트륨(0.29 ㎖, 0.14 mmol) 및 아세토니트릴(1 ㎖)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(CH3CN, H2O, 구배 1:9 내지 9:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(8 mg, 27%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.64 min, m/z 284 (100%, [M+Na]+).
실시예
63: 에틸 1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)-4-
메틸피페리딘
-4-
카르복실레이트
E63
CH2Cl2(8 ㎖) 중 에틸 N-Boc-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(130 mg, 0.47 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.86 ㎖, 11 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 증발시키고 톨루엔(2 x 25 ㎖)과 공비혼합하였다. 조 물질을 NMP(4.3 ㎖) 중에 용해시키고, 3,4,5-트리클로로피리딘(135 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(0.42 ㎖, 3.0 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60분 동안 220℃에서 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액(50 ㎖) 내로 붓고, EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켜 옅은 갈색/오렌지색의 조 오일(175 mg)을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산, EtOAc, 99:1 내지 88:12, 바이오테이지 25+S)에 의해 정제하여 투명한 무색 오일(85 mg, 56%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 3.36 min, m/z 317 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C14H18N2O2Cl2 requires 316.0745, found [M+H]+ 316.0745.
실시예
64: (
R,S
)-1-(3-
클로로
-5-
페닐피리딘
-4-일)
피롤리딘
-3-
카르복스아미드
E64
(R,S)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 E21(23 mg, 0.088 mmol), 벤젠 보론산(13 mg, 0.11 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(14 mg)을 제공하였으며, 이어서 분취용 HPLC(H2O, MeCN, 30분에 걸쳐 구배 90:10 내지 10:90)를 행하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.32 min, m/z 302 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C16H17ClN3O requires 302.1055 found [M+H]+ 302.1047.
실시예
65: 1-(5-
클로로
-3,4'-
바이피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E65
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(24 mg, 0.088 mmol), 피리딘-4-일 보론산(12 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(5 mg, 18%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.10 min, m/z 317 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C16H18ClN4O requires 317.1164 found [M+H]+ 317.1160.
실시예
66: 1-(3-
사이클로프로필피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E66
1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E36(25 mg, 0.088 mmol), 사이클로프로필 보론산(9.4 mg, 0.44 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol) 및 아세토니트릴(1 ㎖)을 사용하여 50분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(4 mg, 19%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 0.97 min, m/z 246 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C14H19N3O requires 246.1601 found [M+H]+ 246.1596.
실시예
67: 1-(3-(1
H
-
피라졸
-4-일)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E67
1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E36(25 mg, 0.088 mmol), 1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(21 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol) 및 아세토니트릴(1 ㎖)을 사용하여 50분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(H2O, MeCN, 95:5)에 의해 정제하여 백색 고형물(11 mg, 46%)로서 표제 화합물을 제공하였다: m/z (ESI) C14H18N5O requires 272.1506 found [M+H]+ 272.1509.
실시예
68: 1-(3-
페닐피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E68
톨루엔(1.5 ㎖) 중 1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E36(20 mg, 0.070 mmol), 페닐보론산(17 mg, 0.14 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (8 mg, 10 몰%)의 혼합물에 인산칼륨(45 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 45분 동안 마이크로파 반응기 내에서 170℃에서 가열하고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화 용액(25 ㎖) 내로 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였으며, 합한 유기 추출물을 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 백색 고형물(5 mg, 25%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.28 min, m/z 282 (100%, [M+H]+), m/z (ESI) C17H20N3O requires 282.1601 found [M+H]+ 282.1597.
실시예
69: (1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-일)
메탄아민
E69
0℃의 THF(2 ㎖) 중 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(30 mg, 0.11 mmol)의 용액에 THF 중 보란 THF 착물의 1 M 용액(11.1 ㎖, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후 실온으로 가온하고, 추가 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 2 M HCl(2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였으며, 합한 유기 추출물을 염수(25 ㎖)로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 포화 탄산수소나트륨으로 염기성화하고, 이어서 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켜 무색의 조 오일(8 mg)을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 97:3 내지 CH2Cl2, 1 M 메탄올성 NH3, 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.45 min, m/z 260 (91%, [M+H]+).
실시예
70: 1-(3-
클로로
-5-(4-디메틸아미노)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E70
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(24 mg, 0.088 mmol), (4-디메틸아미노)벤젠 보론산(17 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 이어 분취용 HPLC(CH3CN, H2O, 구배 1:9 내지 9:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(4 mg, 13%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.54 min, m/z 359 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C19H24Cl3N4O requires 359.1633 found [M+H]+ 359.1633.
실시예
71: 1-(3-
클로로
-5-(1-
메틸
-1
H
-
피라졸
-4-일)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E71
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(24 mg, 0.088 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(20 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(8 mg, 29%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.20 min, m/z 320 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C15H19ClN5O requires 320.1273 found [M+H]+ 320.1272.
실시예
72: 1-(5-
클로로
-6'-(디메틸아미노)-3,3'-
바이피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E72
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(50 mg, 0.18 mmol), 2-(N,N-디메틸아미노)피리딘-5-보론산 2HCl 염(55 mg, 0.23 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(2 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(1.3 ㎖, 0.66 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, EtOH, 96:4 내지 82:18, 바이오테이지 25+S)에 이어 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 9:1)에 의해 정제하여 순백이 아닌 고형물(6 mg, 9%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 1.28 min, m/z 360 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C17H22N5OCl requires 359.1513, found [M+H]+ 359.1511.
실시예
73:
N
-(1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-일)
아세트아미드
E73
3,4,5-트리클로로피리딘(50 mg, 0.27 mmol), 4-아세트아미도피페리딘(43 mg, 0.30 mmol), 트리에틸아민(76 ㎕, 0.54 mmol) 및 NMP(1.5 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 C를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산, EtOAc, MeOH, 1:1:0.05)에 의해 정제하여 백색 고형물(7 mg, 9%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 2.25 min; m/z (ESI) C12H16Cl2N3O requires 288.0665 found [M+H]+ 288.0664; HPLC R t 5.98 min, 100%.
실시예
74: 1-(3-
클로로
-5-(4-
메톡시페닐
)피리딘-4-일)
피롤리딘
-3-
카르복스아미드
E74
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 E21(23 mg, 0.088 mmol), 4-메톡시벤젠 보론산(13 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(15 mg)로서 불순한 표제 화합물을 제공하였다. 분취용 HPLC(H2O, MeCN, 30분에 걸쳐 구배 90:10 내지 10:90)에 의한 추가의 정제는 백색 고형물로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.40 min, m/z 332 (100%, [M+H]+); m/z (ESI, 3.5 min) C17H18ClN3NaO2 requires 354.0980 found [M+Na]+ 354.0980.
실시예
75: 1-(5-
클로로
-3,3'-
바이피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E75
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(24 mg, 0.088 mmol), 피리딘-3-일 보론산(12 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(7 mg, 25%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.06 min, m/z 317 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C16H18ClN4O requires 317.1164 found [M+H]+ 317.1161.
실시예
76: 1-(3-
클로로
-5-(2-
메톡시피리미딘
-5-일)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E76
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(75 mg, 0.27 mmol), 2-메톡시피리미딘-5-보론산(53 mg, 0.34 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(3 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.77 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, EtOH, 96:4 내지 82:18, 바이오테이지 25+S)에 의해 정제하여 순백이 아닌 고형물(20 mg, 21%)로서 표제 화합물을 제공하였으며, 이와 함께 백색 고형물(32 mg, 43% RSM)로서 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드를 회수하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 1.76 min, m/z 348 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C16H18N5O2Cl requires 347.1149, found [M+H]+ 347.1147.
실시예
77: 1-(3-
클로로
-5-(3,4-
디플루오로페닐
)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E77
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(24 mg, 0.088 mmol), 3,4-디플루오로벤젠 보론산(17 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(16 mg)로서 불순한 표제 화합물을 제공하였으며, 이어서 분취용 HPLC(CH3CN, H2O, 구배 1:9 내지 9:1)를 행하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.91 min, m/z 352 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C17H16ClF2N3O requires 352.1023 found [M+H]+ 352.1017.
실시예
78: 1-(3-
클로로
-5-(1
H
-
피라졸
-4-일)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E78
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(24 mg, 0.088 mmol), 1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(12 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(18 mg, 67%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.06 min, m/z 306 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C14H17ClN5O requires 306.1116 found [M+H]+ 306.1114.
실시예
79: 1-(3-
클로로
-5-(티오펜-2-일)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E79
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(75 mg, 0.27 mmol), 2-티오펜 보론산(44 mg, 0.34 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg, 0.014 mmol), 아세토니트릴(3 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.77 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, EtOH, 96:4 내지 80:20, 바이오테이지 25+S)에 의해 정제하여 출발 물질과 생성물의 혼합물(50 mg, 2:5)과 함께, 탈할로겐화된 모노클로로 출발 물질(7 mg, 11%)을 수득하였다. 생성물/출발 물질 혼합물을 분취용 HPLC(CH3CN, H2O, 구배 1:9 내지 9:1, 15분)에 의해 추가로 정제하여 투명한 무색 오일로서 표제 화합물(9 mg, 10%)을 제공하였으며, 이와 함께 백색 고형물로서 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(30 mg, 40%)를 회수하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 2.31 min, m/z 322 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C15H16N3OSCl requires 321.0703, found [M+H]+ 321.0700.
실시예
80: 1-(3-
브로모
-5-
클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E80
DMF(7.00 ㎖) 중 1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E36(100 mg, 0.35 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(94 mg, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 8시간 동안 교반한 후, EtOAc과 물(각각 100 ㎖씩) 사이에 분배시켰으며, 분리된 유기층을 물(2 x 75 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켜 투명한 담황색의 조 오일(82 mg)을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, EtOH, 98:2 내지 84:16, 바이오테이지 25+S)에 이어 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, EtOH, 96:4 내지 82:18, 바이오테이지 14+M)에 의해 정제하여 백색 고형물(20 mg)로서, 표제 화합물과 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 부산물의 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 분취용 HPLC(MeOH, H2O, 9:20, 25분)에 의해 추가로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 2.46 min, m/z 320 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C11H13N3OClBr requires 316.9931, found [M+H]+ 318.0003.
실시예
81: 1-(3-(4-
트리플루오로메틸페닐
)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E81
1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E36(25 mg, 0.088 mmol), 4-트리플루오로메틸페닐보론산(20 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol) 및 아세토니트릴(1 ㎖)을 사용하여 50분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(28 mg, 91%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.51 min, m/z 350 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C18H19F3N3O requires 350.1475 found [M+H]+ 350.1478.
실시예
82 및
실시예
83: 1-(3-
브로모
-5-
o
-
톨릴피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E82
및 1-(3,5-디
o
-
톨릴피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E83
톨루엔(4 ㎖) 중 1-(3,5-디브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E27(50 mg, 0.14 mmol), o-톨릴보론산(77 mg, 0.56 mmol) 및 인산칼륨(0.20 g, 0.96 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg, 10 몰%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 45분 동안 마이크로파 반응기 내에서 170℃에서 가열하고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화 용액(25 ㎖) 내로 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 98:2)에 의해 정제하여 백색 고형물(23 mg)로서 불순한 표제 화합물을 수득하였다. 분취용 HPLC에 의한 추가의 정제는 백색 고형물로서 둘 모두의 표제 화합물을 제공하였다.
1-(3-브로모-5-o-톨릴피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E82: (13 mg, 24%), LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.85 min, m/z 376 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C25H28N3O requires 374.0863 found [M+H]+ 374.0860.
1-(3,5-디o-톨릴피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E83: (3.3 mg, 6%), LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.66 min, m/z 386 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C18H21BrN3O requires 386.2227 found [M+H]+ 386.2225.
실시예
84: 1-(3-
클로로
-5-(3,4,5-
트리메톡시페닐
)피리딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E84
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 23(24 mg, 0.088 mmol), 3,4,5-트리메톡시페닐보론산(22 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mg, 5 몰%), 0.5 M 탄산나트륨(0.25 ㎖, 0.12 mmol) 및 아세토니트릴(1 ㎖)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 무색 오일(17 mg)로서 불순한 표제 화합물을 제공하였다. 분취용 HPLC에 의한 추가의 정제는 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.71 min, m/z 406 (100%, [M+H]+); m/z (ESI) C20H25ClN3O4 requires 406.1528 found [M+H]+ 406.1526.
실시예
85: 1-(5-(4-
메톡시페닐
)피리미딘-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E85
1-(5-브로모피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E29(11 mg, 0.039 mmol), 4-메톡시페닐보론산(7 mg, 0.046 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.5 mg, 5 몰%), 0.5 M 탄산나트륨(0.11 ㎖, 0.054 mmol) 및 아세토니트릴(1 ㎖)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(5 mg, 41%)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.33 min, m/z 312 (100%, [M+H]+).
실시예
86: 1-(3-
클로로
-5-
페닐피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르보니트릴
E86
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르보니트릴 E48(100 mg, 0.39 mmol), 페닐보론산(57 mg, 0.47 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (22 mg, 5 몰%), 0.5 M 탄산나트륨(1.1 ㎖, 0.55 mmol) 및 아세토니트릴(3.5 ㎖)을 사용하여 45분 동안 일반적 절차 D에 따라 행하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(H2O, MeCN, 90:10 내지 10:90, 30분)에 의해 정제하여 표제 화합물(25 mg, 22%)을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 2.24 min, m/z 298 (100%, [M+H]+).
실시예
87: 1-(3-
클로로
-5-
페닐피리딘
-4-일)피페리딘-4-카르복시산
E87
1-(3-클로로-5-페닐피리딘-4-일)피페리딘-4-카르보니트릴 E86(16 mg, 0.054 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 6 M 염산(1 ㎖) 중에서 가열하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시키고, SCX-2 카트리지 상에서(MeOH에 이어, MeOH중 0.5 M NH3) 정제하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(5 mg, 30%)을 제공하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 2.13 min, m/z 317 (100%, M+H]+).
실시예
88: 1-(3,5-
디클로로피리딘
-4-일)피페리딘-4-카르복시산
E88
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르보니트릴 E48(25 mg, 0.097 mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 6 M 염산(2 ㎖) 중에서 가열하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시키고, SCX-2 카트리지 상에서(MeOH에 이어, MeOH중 0.5 M NH3) 정제하였다. 조 생성물(16 mg)을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 4 min) R t 2.83 min, m/z 275 (100%, M+H]+); m/z (ESI) C11H12Cl2N2O2 requires 275.0349 found [M+H]+ 275.0349.
실시예
89: 벤질 2-(1-(3-
클로로
-5-
페닐피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미도
) 에틸카르바메이트
E89
벤질-2-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미도)에틸 카르바메이트 11(105 mg, 0.23 mmol), 페닐보론산(34 mg, 0.28 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (13 mg, 5 몰%), 0.5 M 탄산나트륨(0.65 ㎖, 0.33 mmol) 및 아세토니트릴(2.5 ㎖)을 사용하여 45분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 분취용 TLC(CH2Cl2, MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 불순한 표제 화합물(32 mg)을 제공하였다. 분취용 HPLC에 의한 추가의 정제는 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 2.43 min, m/z 494 (100%, [M+H]+).
실시예
90:
N
-(2-
아미노에틸
)-1-(3-
클로로
-5-
페닐피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E90
0℃의 CH2Cl2(2 ㎖) 중 벤질-2-(1-(3-클로로-5-페닐피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미도) 에틸카르바메이트 E89(39 mg, 0.079 mmol)의 용액에 TMSI(34 ㎕, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 이어서 감압 하에서 농축시키고 SCX-2 카트리지 상에서(MeOH에 이어, MeOH 중 0.5 M NH3) 정제하여 표제 화합물(23 mg, 81%)을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.33 min, m/z 359 (40%, [M+H]+); m/z (ESI) C19H24ClN4O requires 359.1623 found [M+H]+ 359.1633.
실시예
91: 1-(3,5-
비스(4-메톡시페닐)피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
E91
1-(3,5-디브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 E27(50 mg, 0.14 mmol), 4-메톡시페닐보론산(25 mg, 0.15 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (8 mg, 5 몰%), 아세토니트릴(1.4 ㎖) 및 0.5 M 탄산나트륨(0.27 ㎖, 0.16 mmol)을 사용하여 30분 동안 일반적 절차 D를 따라 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH, 98:2)에 의해 정제하여 백색 고형물(39 mg)로서 표제 화합물을 제공하였다: LC-MS (ESI, 3.5 min) R t 1.68 min, m/z 418 (100%, [M+H]+).
실시예
92: 활성 검정
루시페라아제 리포터 세포 기반 검정(luciferase reporter cell based assay)을 이용하여 Wnt 경로의 억제 활성을 평가하였다. 루시페라아제 리포터 세포주를, 에스트로겐 리포터-DSH(ER-DSH) 작제물 및 TCF-루시페라아제-IRES-GFP 작제물을 함유한 HEK293 세포 내에서 생성하였다.
에스트로겐(2μM)의 첨가에 의해 ER-DSH HEK293 세포주 내에서 TCF-의존성 전사를 유발시킴으로써 고속 처리 검정(high-throughput assay)을 수행하였으며, 그 결과 24시간째에 측정된 리포터 활성이 적어도 14배 증가되었다.
이어서, 1차 및 2차 디콘볼루션 검정(deconvolution assay)을 이용하여 화합물을 평가하였다. 먼저, TCF-루시페라아제 리포터 플라스미드 단독으로 또는 ER-유도성 DSH 플라스미드와 조합하여, 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포 내에서의 억제 활성에 대하여 화합물을 시험하였다. 에스트라디올(estradiol) 또는 BIO를 사용하여 경로의 유발을 일으켰다. 일반적 전사와 비교하여 Wnt 신호경로에 대하여 특이성을 갖는 화합물을 식별하기 위하여 TK-레닐라(Renilla) 루시페라아제 플라스미드를 공동-형질감염된 대조로서 사용하였다.
본 발명의 특정 화합물은 상기에 언급된 루시페라아제 검정에서 IC50가 10μM 미만이다. 바람직한 화합물은 IC50이 1μM 미만이며, 가장 바람직한 화합물은 IC50이 0.5μM 미만이다.
상기에 기재된 루시페라아제 리포터 검정에서 본 발명의 특정 화합물에 대한 예시적인 활성값이 하기 표 A에 나타나 있다:
| 실시예/화합물 번호 | 실시예 92에 기재된 루시페라아제 리포터(ER-DSH HEK293 세포) 검정에서의 IC50 (μM) |
| E1 | 12.6 |
| E2 | 30.0 |
| E4 | 0.17 |
| E9 | 12.1 |
| E12 | 22.9 |
| E13 | 7.0 |
| E21 | 0.76 |
| E27 | 0.21 |
| E29 | 16.2 |
| E33 | 5.0 |
| E35 | 7.66 |
| E37 | 1.64 |
| E43 | 0.032 |
| E47 | 0.44 |
| E50 | 0.11 |
| E59 | 3.43 |
| E60 | 0.033 |
| E65 | 0.44 |
| E68 | 1.15 |
| E74 | 0.26 |
| E85 | 1.58 |
| E86 | 0.09 |
| E87 | 0.74 |
이어서, 화합물을 유사한 검정으로 추가로 시험하였는데, 여기서는 경로를 DN-LRP(Wnt 수용체의 성분), Ax-2(엑신(axin)의 우성 부정형), DN-β-카테닌(β-카테닌의 안정화된 형태) 및 VP16-TCF(β-카테닌의 부재 하에서 활성인 TCF 전사 인자)의 구성적 발현에 의해 유발시켰다.
작은 패널의 사람 결장직장 세포주(HCT116, HT29, 및 SW480)에 대한 화합물의 성장 억제 활성을 또한 측정하였다.
소정 화합물은 HT29 세포주에 대한 GI50이 100μM 미만이고, 루시페라아제 리포터 벡터에 대한 IC50이 100μM 미만인 것으로 확인되었다.
Claims (20)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드:
(I)
여기서,
W, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C(R4) 또는 N이고;
Z는 C(R6)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, 5원 또는 6원 탄소환 또는 복소환을 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로이거나 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1-6알킬, C1-6 알콕시, C3-10 아릴 및 3 개 내지 10개의 고리 원자를 가지며 이들 원자 중 적어도 1개 이상은 N, O 및 S 으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 기이고;
R5 및 R6은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 복소환을 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 니트로, -ORb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -S(O)lRb, -N(Rb)Rc, -N(Rb)C(O)Rc, -C(O)N(Rb)Rc, -S(O)lN(Rb)Rc 및 Rd로부터 선택되고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 Rd이고;
Rd는 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, C1-6알킬 또는 페닐이고;
l은 0, 1 또는 2이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
단, Rd는 하이드록시에 의해 치환된 시클로알킬이 아니고,
상기 화합물은 [2-(2,6-디에틸-페닐)-4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데-8-일)6-메틸-피리미딘-5-일메틸]-메틸-(1S)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아민이 아니다. - 삭제
- 제 1 항에 있어서,
화학식 (II)인 화합물:
여기서, T는 결합 또는 -CH2-이다. - 제 1 항에 있어서, X 및 Y는 각각 CH인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, W는 C(R4) 또는 N인 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R4는 할로인 화합물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, R3은 할로이거나 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1-6알킬, 페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 티오페닐로부터 선택되는 기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R5 및 R6은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 고리 아미드기를 함유하는 복소환을 형성하며, 여기서 복소환은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환되는 화합물.
- 제 9 항에 있어서, R5 및 R6은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 Ra로 선택적으로 치환된, 옥사졸리돈 또는 2-옥소피롤리딘을 형성하는 화합물.
- 하기 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물:
8-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온;
8-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(3-클로로-5-페닐피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드. - 제1항 기재의 화합물; 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드를 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학적 조성물:
(I)
여기서,
W, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C(R4) 또는 N이고;
Z는 C(R6)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, 5원 또는 6원 탄소환 또는 복소환을 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로이거나 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된, C1-6알킬, C1-6 알콕시, C3-10 아릴 및 3 개 내지 10개의 고리 원자를 가지며 이들 원자 중 적어도 1개 이상은 N, O 및 S 으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 기이고;
R5 및 R6은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 복소환을 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 니트로, -ORb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -S(O)lRb, -N(Rb)Rc, -N(Rb)C(O)Rc, -C(O)N(Rb)Rc, -S(O)lN(Rb)Rc 및 Rd로부터 선택되고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 Rd이고;
Rd는 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, C1-6알킬 또는 페닐이고;
l은 0, 1 또는 2이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다. - 제 12 항에 있어서, 상기 암은 결장암, 유방암 또는 간암인 암 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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