KR101376338B1 - 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제를 유효성분으로 함유하는 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제를 유효성분으로 함유하는 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제를 유효성분으로 함유하는 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제의 조합은 스타틴계 약물 사용시 나타나는 동맥경화반 파열의 직접적 원인인 MMP-9의 발현 증가를 억제하고 동맥경화반의 크기를 감소시킴으로써, 동맥경화증 및 뇌졸중에 대한 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제를 유효성분으로 함유하는 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition comprising statin-based drug and Wnt signal transduction regulator for preventing or treating arteriosclerosis and stroke}
본 발명은 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제를 유효성분으로 함유하는 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
뇌졸중은 흔히 중풍이라고 불리우는 뇌혈관질환으로, 뇌에 혈액을 공급하는 혈관이 막히거나 터져서 그 부분의 뇌가 손상되어 나타나는 질환이고, 크게 뇌경색 (80~85%)과 뇌출혈(15~20%)로 분류된다.
뇌경색은 뇌의 혈관이 완전히 폐색되거나 강한 협착을 일으켜, 혈류가 현저하게 감소되고 그 부위의 뇌조직이 괴사하는 현상으로, 뇌혈전, 뇌색전 또는 소와경색(small vessel disease) 등이 있다.
뇌출혈은 뇌 속의 작은 동맥이 터져서 피가 뇌실질 속으로 흘러들어가, 뇌세포가 기능을 잃음으로써 생기는 병으로, 뇌내출혈 및 지주막하 출혈 등이 있으며, 고혈압, 뇌종양, 혈액질환 및 아밀로이드 혈관병증(amyloid angiopathy) 등이 뇌출혈의 원인이 된다.
뇌졸중의 증상으로는 반신마비, 감각장애, 언어장애, 발음장애, 시력 및 시야장애, 복시, 두통, 어지럼증, 의식장애, 식물인간 상태 및 치매 등이 있으며, 이러한 증상들은 환자의 일상 생활 자체를 어렵게 한다. 또한, 뇌졸중은 우리 나라에서 단일질환 중 사망률 1위 및 장애 유발 원인 1위인 질환으로, 노년층에서 많이 발생하지만 최근에는 20대 또는 30대에서도 그 발생률이 증가하고 있고, 노령 인구의 급속한 증가로 인해 향후 20년 이내에 뇌졸중 유병률이 현재의 2배 이상 증가할 것으로 추정되고 있다. 따라서, 뇌졸중 치료에 소요되는 국가 및 사회적 비용이 크게 지출됨으로써, 뇌졸중에 대한 치료는 의학적 관점에서뿐만 아니라 사회경제적인 측면에서도 연구의 필요성이 절실히 요구되고 있다.
뇌졸중의 80~85%를 차지하는 뇌경색의 주요 원인은 동맥경화반 파열이며, 동맥경화반 파열의 주요 매개체는 대식세포(macrophage)와 같은 염증세포에서 분비되는 MMP(matrix metalloproteinase)와 같은 단백분해효소(protease)이다. MMP는 콜라겐이나 엘라스틴과 같은 세포외 기질 성분을 분해함으로써 동맥경화반의 구조적인 불안정성을 유도한다. 불안정한 동맥경화반(unstable plaque)은 파열되기 쉬우며, 파열 부위에 응집되어 생기는 혈전(thrombus)이 목동맥을 막아버리거나 원위부로 흘러서 뇌동맥을 막아 뇌경색이 생기게 된다.
스타틴계 약물은 불안정한 동맥경화반을 일으키는 주된 원인인 혈중 콜레스테롤 수치를 감소시킬 뿐만 아니라, 동맥경화반 안정화로 인해 동맥경화반 파열 예방 약물로서 현재 전세계적으로 광범위하게 사용되고 있다. 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴 등의 스타틴계 약물을 이용한 임상연구에 따르면, 스타틴계 약물의 복용으로 사망률 13%, 심근경색증 26%, 뇌졸중 25~30%를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 스타틴계 약물 사용시 부작용으로 근육 통증, 근세포 손상 (muscle cell damage), 드물게는 심각한 횡문근 융해증(rhabdomyolysis, 근섬유 파괴(muscle fiber breakdown))을 유발한다. 또한, 몇몇 스타틴계 약물은 인슐린 저항성 및 순환 전염증성 사이토카인(circulating pro-inflammatory cytokine)을 증가시키고, 염증성 환경에서 MMP-9 유전자의 발현을 증가시키는 부작용이 있다. 따라서, 스타틴계 약물의 사용시 나타나는 상기와 같은 부작용을 억제하여 동맥경화반 파열을 예방할 수 있는 약물의 개발이 필요하다.
한편, 윈트(Wnt)는 세포로부터 분비되는 시스테인이 많은 당 단백질로서, 주변세포의 수용체에 결합하여 활성화된 수용체를 통해 여러 가지 단계를 거쳐 많은 유전자의 발현을 조절함으로써, 다양한 생명 현상을 조절한다고 알려져 있다. 윈트 유전자는 처음에 MMTV(mouse mammary tumor virus)의 삽입에 의해서 유도되는 많은 종류의 종양에서 공통적으로 발견되는 게놈 서열로서, 최초의 세포성 암유전자 (cellular oncogene)로 밝혀졌으며 "int"라고 명명되었다. 그 후에 Drosophila의 형태형성(morphogenesis) 과정에서 체절극성 유전자(segment polarity gene)라고 알려진 wingless가 int-1의 상동기관(homolog)이라는 사실이 밝혀진 후로 int가 암의 형성뿐만 아니라, 세포 사이의 의사소통을 조절하는 신호로서 발생과정에서 중요한 역할을 한다고 제안되었으며, wingless(wg)와 int-1이 상동기관 유전자임이 밝혀진 후, wg와 int를 합쳐서 "Wnt"라고 부르게 되었다.
윈트 신호는 '윈트' 단백질을 중심으로 이루어지는 줄기세포들간 신호 전달 체계를 말하며, 이 신호 체계가 세포의 성장과 분화에 중요한 영향을 미친다. 초기에는 Xenopus나 Drosophila를 대상으로 윈트 신호의 발생 단계에서의 기능 연구를 해 오다가, 최근에는 윈트 신호를 조절하는 소분자의 HTS(High Throughput Screening)를 수행하거나 다양한 병인 기전으로서의 윈트 신호의 역할을 밝히고 치료 방법을 개발하고자 하는 연구가 진행되고 있다.
윈트 신호 전달 과정은 다세포 생물체의 발생 과정에서 세포의 증식 또는 분화를 조절하거나 성인 조직에서 항상성을 유지하는데 결정적인 역할을 한다. 따라서, 윈트 신호 전달의 조절에 이상이 생기면 암을 비롯한 다양한 질병이 유발된다. 최근 들어서 윈트 신호 전달의 이상에 의해 유도될 것이라고 생각되는 질병의 수가 많아져서, 윈트 신호 전달의 조절에 관심을 갖는 연구자들이 많아지고 있다. 이러한 윈트 신호 전달에 관한 연구의 일 예로, 대한민국 공개특허공보 제 10-2011-37908호에는 윈트 신호 전달 작용제를 포함하는 망막기원세포의 망막세포로의 분화 유도 또는 망막세포의 증식 유도용 조성물에 관하여 기재되어 있고, 최근에는 윈트 신호 전달 조절제가 표적 항암제 및 골다공증 치료제로 개발되고 있다. 그러나, 윈트 신호 전달이 동맥경화반 파열의 직접적 원인인 MMP-9의 발현에 미치는 영향에 대한 연구는 전혀 보고되어 있지 않으며, 이에 대한 연구도 전무한 상태이다.
따라서, 윈트 신호 전달 조절제가 MMP-9의 발현 증가를 억제할 수 있다면 동맥경화반의 파열을 예방할 수 있어 동맥경화증 및 뇌졸중에 대한 예방 또는 치료 효과를 더욱 증진시킬 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, MMP-9의 발현 증가를 억제하여 동맥경화반의 파열을 예방할 수 있는 약물에 대한 개발의 필요성이 절실히 요구되고 있다.
본 발명자들은 MMP-9의 발현 증가를 억제하여 동맥경화반의 파열을 예방할 수 있는 약물에 대해 연구하던 중, 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제의 조합이 스타틴계 약물 사용시 나타나는 동맥경화반 파열의 직접적 원인인 MMP-9의 발현 증가를 억제하고 동맥경화반의 크기를 감소시킴을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제를 유효성분으로 함유하는 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제를 유효성분으로 함유하는 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제의 조합은 스타틴계 약물 사용시 나타나는 동맥경화반 파열의 직접적 원인인 MMP-9의 발현 증가를 억제시킨다. 또한, 본 발명의 윈트 신호 전달 조절제는 좌총경동맥(left common carotid artery, LCA)의 부분 결찰을 통해 동맥경화가 유발된 ApoE k/o 생쥐의 동맥경화반의 크기를 감소시키고, MMP-9와 Mac-3 항체의 활성을 큰 폭으로 감소시킨다.
따라서, 본 발명의 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제의 조합은 동맥경화증 및 뇌졸중에 대한 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 스타틴계 약물은 심바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 네오카르지노스타틴, 폴리스타틴, 파이토시스타틴, 실라스타틴, 나이스타틴, 로바스타틴, 소마토스타틴, 플루바스타틴, 세르바스타틴, 울리나스타틴 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 윈트 신호 전달 조절제는 윈트 신호 전달을 활성화하는 물질을 의미하며, 이의 종류로는 리튬, LiCl, CHIR99021, SB-216763, 바이오(6-브로모인디루빈-3'-옥심), WAY-316606, IWP, Ant1.4Br/Ant 1.4Cl, (헤테로)아릴피리미딘, 니클로사미드(niclosamide), 아피쿨라렌(apicularen), 바필로마이신(bafilomycin), XAV939, IWR, IQ1, QS11, NSC668036, DCA, 2-아미노-4-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질-아미노]-6-(3-메톡시페닐)피리미딘, 2,4-디아미노-퀴나졸린, 퀘르세틴(Quercetin), ICG-001, PKF115-584 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 뇌졸중은 뇌혈전증, 뇌색전증, 열공성 뇌경색(lacunar infarction) 등의 뇌경색; 뇌내출혈, 지주막하 출혈 등의 뇌출혈; 또는 일과성 뇌허혈발작 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제와 함께 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제 조합의 일일 투여량은 스타틴계 약물의 경우 약 10~80㎎/㎏, 윈트 신호 전달 조절제의 경우 0.1~60㎎/㎏이 바람직하나 임상실험결과에 따라 가감될 수 있으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료 효과를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제의 조합은 스타틴계 약물 사용시 나타나는 동맥경화반 파열의 직접적 원인인 MMP-9의 발현 증가를 억제하고, 동맥경화반의 크기를 감소시킨다.
도 1은 스타틴계 약물이 염증성 환경에서 MMP-9의 발현에 미치는 영향을 실시간 중합효소연쇄반응과 자이모그래피를 이용하여 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제의 조합이 염증성 환경에서 MMP-9의 발현에 미치는 영향을 실시간 중합효소연쇄반응과 자이모그래피를 이용하여 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 윈트 신호 전달 조절제가 염증성 환경인 동맥경화반에서 동맥경화반의 크기와 MMP-9의 활성도에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 4는 윈트 신호 전달 조절제가 염증성 환경인 동맥경화반에서 대식세포에 대한 Mac-3 항체와 MMP-9 활성도에 미치는 영향을 면역조직화학염색을 통해 확인한 도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 스타틴계 약물이 염증성 환경에서 MMP-9의 발현에 미치는 영향
스타틴계 약물이 염증성 환경에서 MMP-9의 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1. 실시간 중합효소연쇄반응( real - time PCR )
대식세포에 LPS(lipopolysaccharide) 0.1㎍/㎖를 처리하여 염증성 환경을 유도하였다. 상기 염증성 환경이 유도된 대식세포를 여러 농도(0.05, 0.5, 5μM)의 스타틴계 약물(아토르바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴)이 들어있는 각 배양액에서 16시간 동안 배양하였다. 그 다음, 상기 배양액을 트리졸 용액으로 추출하여 RNA를 분리하고, cDNA를 합성하였다. cDNA를 실시간 중합효소연쇄반응을 수행하여 MMP-9 유전자 발현을 관찰하였다.
2. 자이모그래피( zymography )
MMP-9는 세포 밖으로 분비되는 젤라틴을 분해하는 단백효소이므로, 상기 1에서 준비한 배양액을 젤라틴이 함유된 단백질 전기영동 겔에서 분리한 후 37℃에서 16시간 반응시켜 MMP-9이 젤라틴을 분해시킬 시간을 주었다. 그 다음, 쿠마씨 블루 (coommassieu blue) 염색하여 MMP-9 단백질의 발현 양을 관찰하였다.
결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 대식세포에 LPS를 처리하지 않은 경우 MMP-9의 발현이 없었으며, 대식세포에 LPS를 처리한 경우 MMP-9이 발현되었고, 대식세포에 LPS를 처리하고 스타틴계 약물을 처리한 경우 스타틴계 약물의 농도가 0.5μM 이상에서 MMP-9의 발현이 증가됨을 확인하였다.
실시예 2 : 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제의 조합이 염증성 환경에서 MMP-9의 발현에 미치는 영향
본 발명의 윈트 신호 전달 조절제가 염증성 환경에서 MMP-9의 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
대식세포에 LPS 0.1㎍/㎖를 처리하여 염증성 환경을 유도하였다. 상기 염증성 환경이 유도된 대식세포를 5μM의 스타틴계 약물(아토르바스타틴(AS), 심바스타틴(SS))과 윈트 신호 전달 조절제(5mM의 LiCl 또는 0.3μM의 CHIR99021(CHIR))가 포함된 배양액에서 16시간 배양한 후 RNA 혹은 배양액을 실시간 중합효소연쇄반응 혹은 자이모그래피로 분석하였다.
결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 대식세포에 LPS를 처리하고 스타틴계 약물과 윈트 신호 전달 조절제를 처리한 경우 스타틴계 약물을 단독으로 처리한 경우보다 MMP-9의 발현이 현저히 감소됨을 확인하였다.
실시예 3 : 윈트 신호 전달 조절제가 염증성 환경인 동맥경화반에서 MMP-9의 발현에 미치는 영향
본 발명의 윈트 신호 전달 조절제가 염증성 환경인 동맥경화반에서 MMP-9의 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1. 실험동물
실험동물로는 10주령의 ApoE k/o 생쥐를 중앙실험동물(주)로부터 36마리를 구입하여 LCA(left carotid artery)를 부분 결찰하여 동맥경화를 유발하였다. 그 다음 실험군을 4개의 군으로 나누고, 각 군당 실험동물을 9마리씩 할당하였다 [① western diet (0.2% 콜레스테롤; n=9; PW), ② western diet와 1.25mM LiCl (n=9; L 1 .25 PW), ③ western diet와 5mM LiCl (n=9; L 5 PW), ④ western diet와 아토르바스타틴 (0.01% w/w; n=9; PWA)]. western diet와 아토르바스타틴은 중앙실험동물(주)에 의뢰하여 정해진 용량만큼 넣어 제조한 사료를 각 군의 실험동물에 공급하고, LiCl는 음용수에 용해시켜 공급하여 2주간 사육하였다.
2. 동맥경화반의 크기와 MMP -9의 활성도 측정
2주 후 ApoE k/o 생쥐를 2% 이소플루란(isoflurane)으로 흡입 마취시킨 후, 4μM의 MMP-9 프로브 100㎕를 생쥐의 꼬리 정맥을 통해 주입하였다. 24시간 후 생쥐를 안락사시키고 대동맥을 박리하여 제거한 후, 칼라 포토그래피를 통해 플라크를 확인하고 MMP-9의 활성도를 형광 분자영상기기(IVIS)와 근적외선 형광 분자영상기기를 이용하여 영상화하였다. 각 실험군의 근적외선 형광 영상자료를 표준기준을 대비하여 표준화한 후 영상분석기(image analyzer)를 이용하여 평균 형광 강도 (mean fluorescence intensity)를 계산하여 그래프로 나타내었다.
결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 윈트 신호 전달 조절제인 LiCl는 LCA의 부분 결찰을 통해 동맥경화가 유발된 ApoE k/o 생쥐의 동맥경화반의 크기를 감소시키고, MMP-9의 활성을 큰 폭으로 감소시킴을 확인하였다.
3. 동맥경화반에서 대식세포에 대한 Mac -3 항체와 MMP -9의 활성도 측정
각 실험군의 ApoE k/o 생쥐의 경동맥을 신선한 동결블록(fresh frozen block)으로 만든 후, 동맥경화반에서 대식세포에 대한 Mac-3 항체와 MMP-9 활성도를 확인하기 위하여 MMP-9 항체를 이용하여 면역조직화학염색을 실시하였다. DAB (3,3-diaminobenzidine) 용액으로 발색처리 하였고, 헤마토실린으로 대조염색하였다.
결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, western diet(PW 실험군)에서 다른 실험군에 비해 동맥경화반이 뚜렷하게 나타났고, MMP-9(검은색 화살표)와 Mac-3 항체(붉은 색)의 활성이 증가함을 확인하였다. 또한, 윈트 신호 전달 조절제인 LiCl는 LCA의 부분 결찰을 통해 동맥경화가 유발된 ApoE k/o 생쥐의 동맥경화반의 크기 및 MMP-9와 Mac-3 항체의 활성을 감소시킴을 확인하였다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1 : 산제의 제조
스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제 200㎎
유당 100㎎
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충전하여 산제를 제조하였다.
제제예 2 : 정제의 제조
스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제 200㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 3 : 캡슐제의 제조
스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제 200㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제제예 4 : 주사제의 제조
스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제 200㎎
만니톨 100㎎
Na2HPO4·12H2O 2㎎
주사용 멸균 증류수 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분을 혼합하여 주사제를 제조하였다.

Claims (7)

  1. 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제를 유효성분으로 함유하는 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
    상기 스타틴계 약물은 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 또는 심바스타틴이고, 상기 윈트 신호 전달 조절제는 LiCl 또는 6-(2-(4-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methyl-1H-imidazol-2-yl)pyrimidin-2-ylamino)ethylamino)nicotinonitrile(CHIR99021)인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 스타틴계 약물 사용시 나타나는 MMP-9의 발현 증가를 억제하는 것을 특징으로 하는, 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 뇌졸중은 뇌경색, 뇌출혈 및 일과성 뇌허혈발작으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 뇌경색은 뇌혈전증, 뇌색전증, 또는 열공성 뇌경색인 것을 특징으로 하는, 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 뇌출혈은 뇌내출혈 또는 지주막하 출혈인 것을 특징으로 하는, 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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KR101694063B1 (ko) * 2015-10-12 2017-01-17 전남대학교병원 Ｂｉｏ 화합물을 함유하는 심혈관질환의 치료용 조성물
WO2017069376A1 (ko) * 2015-10-20 2017-04-27 전남대학교병원 ＩＫＫε 억제제를 함유하는 염증질환의 치료용 조성물
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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KR20100014614A (ko) * 2007-02-26 2010-02-10 신드로멕스 리미티드 심혈관 질환의 치료를 위한 복합요법, 조성물 및 치료방법
KR20100089869A (ko) * 2007-11-05 2010-08-12 노파르티스 아게 Ｗｎｔ 활성화의 측정 및 ｗｎｔ-관련 암의 치료를 위한 방법 및 조성물
KR20110118611A (ko) * 2008-10-06 2011-10-31 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 암의 치료를 위한 ｗｎｔ 신호전달 경로 억제제로서의 피리딘계 및 피리미딘계 화합물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009525281A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 イスラエル ベン デビッド ブライソン、 心臓血管系疾患、脳血管系疾患および他の血管系疾患の患者を治療するための組成物ならびに方法
KR20100014614A (ko) * 2007-02-26 2010-02-10 신드로멕스 리미티드 심혈관 질환의 치료를 위한 복합요법, 조성물 및 치료방법
KR20100089869A (ko) * 2007-11-05 2010-08-12 노파르티스 아게 Ｗｎｔ 활성화의 측정 및 ｗｎｔ-관련 암의 치료를 위한 방법 및 조성물
KR20110118611A (ko) * 2008-10-06 2011-10-31 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 암의 치료를 위한 ｗｎｔ 신호전달 경로 억제제로서의 피리딘계 및 피리미딘계 화합물

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