TW201402138A - 用於治療動脈硬化性血管病變之方法及組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供藉包含得自馬尾藻(Sargassum)屬中之至少一種的一成分；得自忍冬(Lonicera)屬中之至少一種的一成分；及得自升麻(Cimicifuga)屬中之至少一種的一成分的藥學組成物用於治療動脈硬化性血管病變之方法及組成物。

Description

用於治療動脈硬化性血管病變之方法及組成物 參考相關申請案
本案請求美國臨時專利申請案第61/663,495號申請日2012年6月22日之權益，該案全文爰引於此並融入本說明書的揭示。
本發明係有關於用於治療動脈硬化性血管病變之方法及組成物。
發明背景
動脈粥狀硬化(又稱動脈硬化性血管病變或ASVD)乃一種病況，其中動脈壁因脂質諸如膽固醇的堆積結果而增厚。其乃影響動脈血管的症候群，動脈壁的慢性發炎反應，大半係由巨噬細胞白血球堆積所引起，且由低密度脂蛋白(攜載膽固醇及三酸甘油酯的血漿蛋白)所增進，沒有藉機能性高密度脂蛋白(HDL)而充分地從巨噬細胞去除脂肪及膽固醇(參考apoA-1 Milano)。俗稱動脈硬化或積垢。係因動脈內部多重斑塊的形成所引起。動脈粥狀硬化影響整個動脈樹，但大半影響較大的高血壓血管諸如冠狀動脈、腎動脈、股動脈、腦動脈、及頸動脈。
動脈粥狀硬化病灶或動脈粥狀硬化斑塊分成兩大類：穩定性及不穩定性(又稱脆弱性)。動脈粥狀硬化病灶的病理生物學極為複雜，但通常穩定的動脈粥狀硬化斑塊沒有症狀，富含胞外基質及平滑肌細胞，而不穩定的斑塊富含巨噬細胞及泡沫細胞，將病灶與動脈管腔分開的胞外基質(又稱纖維帽)通常脆弱而容易破裂。纖維帽的破裂暴露出血栓生成性物質諸如膠原蛋白至血循環，最終誘使動脈管腔內的血栓形成。當血栓形成時，管腔內血栓可能全面阻塞動脈(亦即冠狀動脈阻塞)，但更常見血栓剝離，移行入血循環及最終阻塞較小的下游分支，造成血栓栓塞(亦即中風常係由頸動脈血栓形成所引起)。除了血栓栓塞外，慢性擴大的動脈粥狀硬化病灶可能造成動脈管腔的全閉合。令人關注的是慢性擴大的病灶經常沒有症狀，直到動脈管腔狹窄太過嚴重以致於下游組織的血液供應不足導致缺血。
血小板衍生生長因子(PDGF)作為間葉來源細胞的主要有絲分裂原及化學誘引劑。PDGF家族成員在胚胎發育期間扮演要角，有助於成人結締組織的維護。PDGF傳訊的失調已經與動脈粥狀硬化、肺高壓、及器官纖維化鏈結。
發明概要
於一個面向中，此處提出動脈粥狀硬化的治療包含對個體投予治療上有效量之組成物，該組成物包含得自馬尾藻(Sargassum)屬中之至少一種的一成分；得自忍冬(Lonicera)屬中之至少一種的一成分；及得自升麻 (Cimicifuga)屬中之至少一種的一成分。
於另一面向中，此處提出抑制個體血管內部一或多個動脈粥狀硬化病灶的產生或進行之方法，該方法包含對有需要的個體投予治療上有效量之組成物，該組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分。
於另一面向中，此處提出於個體預防或治療發炎相關動脈硬化性血管病變之方法，該方法包含對該個體投予治療上有效量之組成物，該組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分。
於另一面向中，此處提出於個體減少C反應蛋白之方法，該方法包含對該個體投予治療上有效量之組成物，該組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分。
爰引於此並融入本說明書的揭示
本說明書中述及的全部公告案、專利案、及專利申請案係爰引於此並融入本說明書的揭示至彷彿個別公告案、專利案、及專利申請案係特別地及個別地指稱爰引於此並融入本說明書的揭示般的程度。
本發明之新穎特徵係以特定規格陳述於隨附之申請專利範圍各項。藉由參考後文詳細說明部分陳述其中 利用本發明的原理之具體實施例，將對本發明之特徵及優點獲得更佳瞭解，附圖中：圖1例示說明小鼠血管的剖面照片(HSING-CHUN CHUNG，2008博士論文，名稱「牛樟芝(Antrodia camphorate)對於小鼠平滑肌細胞遷移及頸新生內膜形成的新穎抑制效果」)。
圖2A-B顯示透過MTT檢定分析(A)及LDH檢定分析(2B)，組成物1實例於不同濃度對平滑肌細胞(A7r5)的胞毒性效應的說明性結果。
圖3顯示組成物1實例於不同濃度抑制經PDGF處理的平滑肌細胞(A7r5)增殖的說明性結果。
圖4提供暴露於不同濃度的組成物1實例，經PDGF刺激的平滑肌細胞之遷移之24小時檢查的說明性結果。*P<0.05係與30ng/ml PDGF比較。
圖5顯示在400倍顯微鏡下，在使用組成物1實例處理後於中膜區的頸動脈之病理分析的說明性結果。
圖6顯示在400倍顯微鏡下，在使用組成物1實例處理後於內膜區的頸動脈之病理分析的說明性結果。
圖7顯示動脈粥狀硬化病灶使用組成物1實例處理之說明性評比。
圖8顯示於顯微鏡下餵飼正常膳食及高脂膳食的ApoE小鼠主動脈之說明性病理分析。
圖9顯示有或無組成物1實例處理，ApoE小鼠的血清膽固醇濃度之說明性評比。
較佳實施例之詳細說明
當動脈粥狀硬化導致出現症狀時，有些症狀諸如心絞痛可予治療。非藥物手段通常為第一治療方法，諸如戒煙與規則運動。用於心血管病的治療若此等辦法未能奏效，則下個步驟通常訴諸藥物，隨著病情的改善，藥物已經逐漸變成長期最有效的方法。動脈粥狀硬化(或動脈硬化性血管病變)的常用藥物包括一族稱作為史塔汀類(statins)的藥物。具有相對少短期或長期非期望的副作用。於若干實施例中，本發明組成物(包含得自馬尾藻屬中之至少一種；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)係得自天然產物的萃取物，包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分，及提供減低的併發症及/或副作用。於若干實施例中，此處提出動脈粥狀硬化之治療方法，係藉將此處提供的包含得自馬尾藻屬中之至少一種；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分之組成物投予個體(例如人類)。該等組成物給正在接受動脈粥狀硬化或其相關症狀的個體提供療效(參考實施例1-9)。
於若干實施例中，提出動脈粥狀硬化之治療方法，包含對一個體投予治療上有效量之包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分之組成物。
於若干實施例中，於該等方法中之組成物抑制經PDGF刺激的平滑肌細胞之增殖或遷移。於若干實施例中，動脈粥狀硬化係與冠狀動脈疾病、動脈瘤、動脈硬化、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓、心絞痛、血管斑塊發炎、血管斑塊破裂、川崎氏病、鈣化或發炎相關。於若干實施例中，該個體為人類。參考實施例2-9。
於若干實施例中，該組成物(包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)係藉可獲得治療上有效量之組成物的任一種手段製備。舉例言之，該等成分係從植物的任何部分；呈乾型或濕型；藉萃取成液體或固體形式；有或無凍乾製備。於若干實施例中，本發明組成物係藉從得自馬尾藻、忍冬、及升麻屬中之至少一種的一成分或多成分萃取製備。
於若干實施例中，該組成物抑制經PDGF刺激的平滑肌細胞之增殖或遷移。於若干實施例中，該組成物減少新生內膜的形成。於若干實施例中，該組成物抑制於一個體脈管系內部的一或多個動脈粥狀硬化病灶的產生或進行。於若干實施例中，該組成物預防或治療個體的發炎相關的動脈硬化性血管病變。於若干實施例中，該組成物係藉注射投予。於若干實施例中，該組成物係經口服投予。於若干實施例中，該個體為人類。
組成物之非限制性實施例舉例說明如下。例如，組成物1係從得自馬尾藻屬中之至少一種(例如裂葉馬尾藻 (Sargassum siliquastrum Ag))；得自忍冬屬中之至少一種(例如日本忍冬(Lonicera japonica Thunb))；及得自升麻屬中之至少一種(例如升麻(Cimicifuga foetida,L.var.intermedia Regel))之水性萃取製備。於若干實施例中，該水性溶劑可經加熱。於若干實施例中，該水性溶劑可為酸性。於若干實施例中，該水性溶劑可為鹼性。於若干實施例中，該水性溶劑可為中性。舉例言之，組成物1實施例可從水性溶劑萃取物分離。於若干實施例中，該水性溶劑為水。於若干實施例中，該水性溶劑係經加熱。
於其它實施例中，本發明組成物係從得自馬尾藻屬中之至少一種(例如裂葉馬尾藻(Sargassum siliquastrum Ag))；得自忍冬屬中之至少一種(例如日本忍冬(Lonicera japonica Thunb))；及得自升麻屬中之至少一種(例如升麻(Cimicifuga foetida,L.var.intermedia Regel))之有機溶劑萃取製備。於若干實施例中，該有機溶劑係選自於醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇等)、酯類(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、烷類(例如戊烷、己烷、庚烷等)、鹵化烷類(例如氯甲烷、氯乙烷、氯仿、二氯甲烷等)、及其類。舉例言之，組成物1實施例係分離自有機溶劑萃取物。於若干實施例中，該有機溶劑為烷醇。於若干實施例中，該烷醇為乙醇。
於若干實施例中，該組成物包含1%至約99%重量比得自馬尾藻屬中之至少一種；1%至約99%重量比得自忍冬屬中之至少一種；及1%至約99%重量比得自升麻屬中之至少一種。
於若干實施例中，該脈管系係包含心臟動脈。於若干實施例中，該脈管系係包含主動脈。於若干實施例中，該個體為人類。
於若干實施例中，此處提供之組成物具有抑制動脈粥狀硬化病灶的產生或進行之療效。參考實施例8。
於若干實施例中，提出於一個體預防或治療發炎相關動脈硬化性血管病變之方法，該方法係包含對該個體投予治療上有效量之包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分之組成物。
於若干實施例中提出於一個體減少C反應蛋白之方法，該方法包含對該個體投予治療上有效量之組成物，該組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分。
若干藥學及醫學術語
除非另行陳述否則本案包括說明書及申請專利範圍使用的下列語詞具有後文給定的定義。如於說明書及隨附之申請專利範圍使用，須注意除非上下文另行明白陳述否則單數形「一(a)」、「一(an)」、「該」包括複數形。除非另行指示否則係採用質譜術、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學等習知方法。於本案中，除非另行陳述否則「或」或「及」的使用表示「及/或」。此外，「包括(including)」一詞以及其它形式諸如「包括 (include)」、「包括(includes)」、及「包括(included)」的使用並非限制性。此處使用的章節標題係僅為了組織目的而非解譯為限制所描述的主旨。
如此處使用，就一製劑、組成物或成分使用的「可接受之」一詞係指對接受治療的個體之一般健康狀況不具相關有害效應。
馬尾藻屬乃岩藻目(Fucales)中褐色(褐藻綱(Phaeophyceae))大型藻(海菜)中的一屬。有無數物種分布於全球溫帶及熱帶海域，於該處通常棲息在淺水和珊瑚礁。但該屬以其浮游(自由浮動)物種最為人知。此屬中之數種(例如裂葉馬尾藻)具有醫藥性質，已經於台灣用作為傳統藥物。於若干實施例中，該馬尾藻物種係選自於由裂葉馬尾藻(Sargassum siliquastrum Ag)、海蒿子(Sargassum pallidum Ag)、及羊栖菜(Sargassum fusiforme Setch)所組成的組群。
忍冬屬特別日本忍冬(一般稱作日本忍冬花，日文是忍冬(Suikazura)；中文是金銀花)乃東亞包括中國(中國大陸東北及台灣)、日本、韓國本土原生的忍冬物種。傳統中藥裡日本忍冬花具有高醫藥價值；相信具有抗菌及消炎性質。本製劑的傳統使用適應症包括發燒、頭痛、咳嗽、口渴、及喉嚨痛。於若干實施例中，該忍冬物種係選自於由日本忍冬(Lonicera japonica Thunb)、香忍冬(Lonicera periclymenum)、及貫葉忍冬(Lonicera sempervirens)所組成的組群。
升麻屬(升麻(bugbane)或升麻(cohosh))乃北半球 溫帶地區原生屬於毛莫科(Ranunculaceae)一屬12至18種開花植物。升麻屬尤其升麻(Cimicifuga foetida,L.var.intermedia Regel)(升麻根莖)味道刺鼻，味甜，性寒，作用在肺經、脾經及胃經。於若干實施例中，該升麻物種係選自於由升麻(Cimicifuga foetida,L.var.intermedia Regel)、單穗升麻(Cimicifuga simplex)、大三葉升麻(Cimicifuga heracleifolia,Kom)、興安升麻(Cimicifuga dahurica(Turcz.)Maxim)、及黑升麻(Cimicifuga racemosa(L.)Nutt)所組成的組群。
如此處使用，「載劑」一詞係指輔助本發明組成物結合入細胞或組織的相對無毒化學組成物或作用劑。
如此處使用，「共同投予」等詞係指涵蓋投予所選用治療劑給單一病人，意圖包括治療方案其中多種作用劑係藉相同或相異的投予途徑或同時或不同時投予。
如此處使用，「稀釋劑」一詞係指在遞送之前用以稀釋關注的本發明組成物之化學組成物。稀釋劑也用以穩定化該等組成物，原因在於稀釋劑可提供更為穩定的環境。技藝界利用鹽類溶解於緩衝溶液(也可提供pH控制或維持)作為稀釋劑，包括但非僅限於磷酸鹽緩衝鹽溶液。
如此處使用，「有效量」或「治療上有效量」一詞係指投予足量此處提供之作用劑或組成物，其將釋放至該疾病或病況的一或多個症狀被治療至某種程度。該項結果可為減輕及/或緩和疾病的病癥、症狀、或起因，或任何其它期望的變更生物系統。舉例言之，針對治療使用的「有 效量」係為包含如此處揭示之本發明組成物要求提供疾病症狀的臨床顯著減少之該組成物用量。任一種個別情況下適當「有效」量可使用諸如劑量遞增研究等技術決定。
如此處使用，「增進」或「增進的」一詞係指增加或延長期望效果的強度或持續時間。如此，有關增進治療劑的效果，「增進」一詞係指增加或延長其它治療劑用於系統的效果的強度或持續時間之能力。「增進有效量」一詞係指足夠提升另一治療劑於一期望系統的效果之用量。
如此處使用，「藥學組合」一詞係指由混合或組合多於一種活性成分所得的產物，包括活性成分的固定式及非固定式組合。「固定式組合」一詞表示活性成分例如本發明組成物(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)及一共作用劑二者皆以單一實體或劑型形式同時投予病人。「非固定式組合」一詞表示活性成分例如本發明組成物(亦即一種組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)及一共作用劑係以分開實體同時地、併行地或循序地投予病人，其間並無特定的中間時限，其中此種投予在病人體內提供有效濃度的兩種組成物。後者也適用於雞尾酒療法，例如三種或以上活性成分的投予。
「得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分」一詞係指任何植物部分或植物部分的成分，諸如濕或乾部分、萃 取物、凍乾產物等。
「得自忍冬屬中之至少一種的一成分」一詞係指任何植物部分或植物部分的成分，諸如濕或乾部分、萃取物、凍乾產物等。
「得自升麻屬中之至少一種的一成分」一詞係指任何植物部分或植物部分的成分，諸如濕或乾部分、萃取物、凍乾產物等。
「藥學組成物」一詞係指本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)與其它化學成分之混合物，諸如載劑、安定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、及/或賦形劑。藥學組成物協助將本發明組成物實施例投予有機體。技藝界存在有投予本發明組成物實施例的多項技術包括但非僅限於：靜脈、經口、噴霧劑、腸道外、眼用、經肺及局部投藥。
「個體」或「病人」一詞涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括但非僅限於哺乳類的任何成員：人類、非人靈長類諸如黑猩猩及其它猿及猴物種；農場動物諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家庭動物諸如兔、犬、及貓；實驗動物包括齧齒類諸如大鼠、小鼠及天竺鼠等。於一個實施例中，該哺乳動物為人類。
如此處使用，「處理」、「處理中」、「治療」等詞包括緩解、減輕或改善疾病或病況的至少一個症狀，預防 額外症狀，抑制疾病或病況，例如中止疾病或病況的發展，解除疾病或病況，造成疾病或病況的退行，解除疾病或病況所引起的狀況，或預防性地或治療性地停止疾病或病況的症狀。
投予途徑
適當投予途徑包括但非僅限於經口、經靜脈、經直腸、經噴霧、經腸道外、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻、及局部投藥。此外，僅供舉例說明之用，經腸道外遞送包括肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、髓內注射、以及鞘內注射、直接室內注射、腹內注射、淋巴內注射、及鼻內注射。
於若干實施例中，如此處描述的本發明組成物實施例係以局部方式而非系統性方式投予，經常係以長效製劑或持續釋放製劑透過直接注射本發明組成物至器官投予。於特定實施例中，長期作用製劑係藉植入(例如皮下或肌肉)或藉肌肉注射投予。又復，於其它實施例中，藥物係於標靶藥物遞送系統內遞送，例如於包覆有器官特異性抗體的微脂粒內。於此等實施例中，微脂粒係靶定該器官且由該器官所選擇性吸收。於又其它實施例中，如此處描述的本發明組成物實施例係以快速釋放配方劑型、以延長釋放配方劑型及以中等釋放配方劑型投予。於又其它實施例中，如此處描述的本發明組成物實施例係局部投藥。
於若干實施例中，本發明組成物實施例係經腸道外或經靜脈投予。於其它實施例中，本發明組成物實施例 係藉注射投予。於若干實施例中，本發明組成物實施例係經口服投予。
藥學組成物/配方
於若干實施例中提出組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分。
舉例言之，組成物1包含至少三種草藥成分，得自馬尾藻屬中之至少一種(例如裂葉馬尾藻)；得自忍冬屬中之至少一種(例如日本忍冬)；及得自升麻屬中之至少一種(例如升麻)。於若干實施例中，組成物1包含裂葉馬尾藻、日本忍冬、及升麻之成分。
於若干實施例中提出藥學組成物包含治療上有效量之得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分。
於若干實施例中，此處描述的組成物係調配成藥學組成物。於特定實施例中，藥學組成物係使用一或多個生理上可接受之載劑包含賦形劑及輔助劑而以習知方式調配，其協助將活性組成物加工處理成可作為藥物使用的製劑。適當配方係取決於所選用的投予途徑。只要適合調配此處描述的藥學組成物則任何藥學上可接受之技術、載劑、及賦形劑皆可使用：Remington：藥物科學與實務，第19版(美國賓州伊士頓：麥克出版公司，1995)；Hoover,John E.，Remington藥物科學，麥克出版公司，美國賓州伊士頓， 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.編輯，藥物劑型，馬索雷克，紐約州紐約，1980；及藥物劑型及藥物遞送系統，17版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)。
此處提出藥學組成物包含本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)及藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑、或載劑。於若干實施例中，所描述的組成物係呈藥學組成物投予，如同於組合療法，其中本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)係混合其它活性成分。此處涵蓋於後文組合療法章節及本文揭示全文中陳述的全部活性成分的組合。於特定實施例中，藥學組成物包括一或多個組成物(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)。
如此處使用，藥學組成物一詞係指本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)與其它化學成分之混合物，諸如載劑、安定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、及/或賦形劑。於若干實施例中，藥學組成物協助將本發明組成物實施例投予有機體。於若干實施例中，實施 此處提供之治療方法或使用方法，治療上有效量之組成物(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)係於藥學組成物投予患有欲治療的疾病或病況的哺乳動物。於特定實施例中，該哺乳動物為人類。於若干實施例中，治療上有效量係根據病情嚴重度、個體年齡及相對健康狀況、所使用的本發明組成物實施例之強度及其它因素而改變。此處描述的組成物係單獨使用或組合一或多個治療劑作為混合物的成分使用。
於一個實施例中，本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)係調配於水性溶液劑。於特定實施例中，該水性溶液劑係擇自舉例言之，生理上可相容的緩衝液，諸如漢克氏溶液、林格氏溶液、或生理食鹽水緩衝液。於其它實施例中，本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)係調配成經黏膜投予。於特定實施例中，經黏膜配方包括適用於欲穿透的障壁之穿透劑。於又其它實施例中，其中此處描述的組成物係調配用於其它腸道外注射用，適當配方包括水性或非水性溶液劑。於特定實施例中，此等溶液劑包括生理上可相容的緩衝液及/或賦形劑。
於另一個實施例中，此處描述的組成物係調配成 口服投予。此處描述的組成物包括本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)係藉組合活性組成物與例如藥學上可接受之載劑或賦形劑配方。於多個實施例中，此處描述的組成物係調配成口服劑型包括僅供舉例說明之用，錠劑、散劑、丸劑、糖衣錠、膠囊劑、液劑、膠漿劑、糖漿劑、酏劑、料漿劑、懸浮液劑及其類。
於某些實施例中，口服使用的藥學組成物係藉下述方式製備，混合一或多個固體賦形劑與此處描述的組成物中之一或多者，選擇性地研磨所得混合物，及若有所需，於添加適當輔助劑後加工顆粒混合物獲得錠劑或糖衣錠芯。適當賦形劑特別為填充劑諸如醣類包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑諸如：玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其它諸如：聚乙烯基吡咯啶酮(PVP或普維隆(povidone))或磷酸鈣。於特定實施例中，選擇性地添加崩散劑。崩散劑包括僅供舉例說明之用，交聯甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂、或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。
於一個實施例中，劑型諸如糖衣錠芯及錠劑係設有一或多個適當包衣。於特定實施例中，濃糖液用於包衣該劑型。糖液選擇性地含有額外成分諸如僅供舉例說明之用，阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波普膠(carbopol gel)、聚乙二醇、及/或二氧化鈦、清漆溶液、及適當有機溶劑或溶劑混合物。色料及/或顏料也選擇性地添加至該等包衣供識別目的之用。此外，色料及/或顏料也選擇性地用以特徵化活性本發明組成物實施例劑量的不同組合。
於某些實施例中，治療上有效量之此處描述的組成物中之至少一者係配方成其它口服劑型。口服劑型包括明膠製成的推送嵌合膠囊劑，以及明膠與塑化劑諸如甘油或山梨糖醇製成的軟密封膠囊劑。於特定實施例中，推送嵌合膠囊劑含有活性成分混合一或多個填充劑。填充劑包括僅供舉例說明之用，乳糖、連結劑諸如澱粉類、及/或潤滑劑諸如滑石或硬脂酸鎂、及選擇性地安定劑。於其它實施例中，軟膠囊劑含有本發明組成物實施例溶解於或懸浮於適當液體。適當液體包括僅供舉例說明之用，一或多個脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇。此外，選擇性地添加安定劑。
於其它實施例中，治療上有效量之此處描述的組成物中之至少一者係調配用於經頰或經舌下投予。適用於經頰或經舌下投予的配方包括僅供舉例說明之用，錠劑、菱形口含片、或膠漿劑。於又其它實施例中，此處描述的組成物係調配供腸道外注射用，包括適用於大劑量注射或連續輸注的配方。於特定實施例中，注射用配方係包裝成單位劑型(例如安瓿劑)或多劑容器。保藏劑係選擇性地添加至注射配方。於又其它實施例中，本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一 成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)之藥學組成物係調配成適合腸道外注射劑型呈於油性或水性載媒劑之無菌懸浮液劑、溶液劑、或乳液劑。腸道外注射配方選擇性地含有調配劑，諸如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。於特定實施例中，腸道外投藥用之藥物配方包括活性組成物呈水溶性形式的水性溶液劑。於額外實施例中，活性組成物之懸浮液劑係製備成適當油性注射懸浮液劑。用於此處描述的藥學組成物之合宜親脂性溶劑或載媒劑包括僅供舉例說明之用，脂肪油類諸如芝麻油，或合成脂肪酸酯類諸如油酸乙酯或三酸甘油酯類，或微脂粒。於某些特定實施例中，水性注射懸浮液劑含有提高懸浮液劑黏度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、或葡聚糖。選擇性地，懸浮液劑含有適當安定劑或提高組成物之溶解度以許可製備高度濃縮溶液劑的作用劑。另外，於其它實施例中，活性成分係呈散劑劑型而在使用前以適當載媒劑例如無菌無熱原水調製。
於一個面向中，組成物(亦即此處描述的組成物)係製備成如此處描述的或技藝界已知的腸道外注射用溶液劑，及以自動注射器投予。自動注射器為已知，諸如揭示於美國專利案第4,031,893、5,358,489、5,540,664、5,665,071、5,695,472號及WO 2005/087297(各案皆係爰引於此並融入本說明書的揭示)。一般而言，自動注射器皆係含有一定容量之溶液含有欲注射之本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一 成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)。通常，自動注射器包括用以盛裝溶液的貯槽，貯槽係與遞送藥物的針頭呈流體連通，以及一機構用以自動地部署針頭，將針頭插入病人體內，將藥劑遞送入病人體內。注射器實施例提供約0.3毫升、0.6毫升、1.0毫升、或其它適量容積的溶液呈每1毫升溶液約含有0.5毫克至50毫克本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)之濃度。各個注射器只能遞送一劑本發明組成物實施例。
於又其它實施例中，組成物(亦即此處描述的組成物)係局部投予。此處描述的組成物係調配成多種可局部投予之組成物，諸如溶液劑、懸浮液劑、洗劑、膠漿劑、糊劑、藥用棒、藥膏、乳膏劑或軟膏劑。此等藥學組成物選擇性地含有增溶劑、安定劑、滲透壓提升劑、緩衝劑、及保藏劑。
於又其它實施例中，組成物(亦即此處描述的組成物)係配方用於經皮投予。於特定實施例中，經皮配方採用經皮遞送裝置及經皮遞送貼片，可為親脂乳液或緩衝水性溶液溶解於及/或分散於聚合物或黏著劑。於多個實施例中，此等貼片係經組配用於連續式、脈衝式、或應需遞送藥劑。於額外實施例中，本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得 自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)的經皮遞送係利用離子電滲法貼片等達成。於某些實施例中，經皮貼片提供了控制式遞送本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)。於特定實施例中，藉使用速率控制膜，或藉捕集本發明組成物實施例於聚合物基體或凝膠內而減慢吸收速率。於替代實施例中，使用吸收促進劑以增加吸收。吸收促進劑或載劑包括協助通過皮膚的可吸收性藥學上可接受之溶劑。舉例言之，於一個實施例中，經皮裝置係呈繃帶形式包含一背襯件；一貯槽容納有本發明組成物實施例選擇性地與載劑，選擇性地速率控制障層以經控制的且預定的速率歷經長時間週期遞送本發明組成物實施例至宿主皮膚；及固定該裝置至皮膚的構件。
此處描述的經皮配方可使用業界曾經說明的多種裝置投予。例如此等裝置包括但非僅限於U.S.Pat.Nos.3,598,122,3,598,123,3,710,795,3,731,683,3,742,951,3,814,097,3,921,636,3,972,995,3,993,072,3,993,073,3,996,934,4,031,894,4,060,084,4,069,307,4,077,407,4,201,211,4,230,105,4,292,299,4,292,303,5,336,168,5,665,378,5,837,280,5,869,090,6,923,983,6,929,801及6,946,144。
此處描述的經皮劑型可結合技藝界習知的某些 藥學上可接受之賦形劑。於一個實施例中，經皮配方包括至少三個成分：(1)本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)之配方；(2)穿透加強劑；及(3)水性佐劑。此外，經皮配方可包括額外成分諸如但非僅限於膠凝劑、乳膏劑及軟膏劑基劑等。於若干實施例中，經皮配方更進一步包括織造或非織背襯材料以加強吸收及防止經皮配方從皮膚的去除。於其它實施例中，此處描述的經皮配方維持飽和態或超飽和態以促進擴散入皮膚。
於其它實施例中，組成物(亦即此處描述的組成物)係調配用於藉吸入投藥。適用於藉吸入投藥的各種劑型包括但非僅限於噴霧劑、氣霧劑或散劑。本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)之藥學組成物係呈氣溶膠噴霧包裝劑型從加壓器或霧化器，運用適當推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適當氣體)方便地遞送。於特定實施例中，加壓噴霧劑的劑量單位係由設置閥門遞送定量數量決定。於某些實施例中，用於吸入器或吹入器諸如僅供舉例說明之用，明膠製成的膠囊及卡匣係調配成含有本發明組成物實施例與適當散劑基劑諸如乳糖或澱粉的粉末混合物。
鼻內配方為業界已知及說明於例如美國專利案 第4,476,116、5,116,817及6,391,452號，各案特別爰引於此並融入本說明書的揭示。根據技藝界眾所周知之此等及其它技術製備的包括本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)之配方係製備成於食鹽水的溶液劑，採用苯甲醇或其它適當保藏劑、氟碳化合物、及/或技藝界已知之其它增溶劑或分散劑。例如參考Ansel,H.C.等人，藥物劑型及藥物遞送系統，16版(1995)。較佳地，此等組成物及配方係以適當無毒藥學上可接受之成分製備。此等成分可參考來源諸如Remington：藥物科學與實務，第21版，2005，業界的標準參考書。適當載劑的選擇係與期望的鼻用劑型的確切本質有高度相依性，例如溶液劑、懸浮液劑、軟膏劑、或膠漿劑。鼻用劑型除了活性成分外通常含大量水。也可存在有小量其它成分，諸如pH調節劑、乳化劑、或分散劑、保藏劑、界面活性劑、膠凝劑、或緩衝劑、及其它安定劑、及增溶劑。較佳地，鼻用劑型須與鼻分泌物呈等張性。
為了用於藉吸入投藥，此處描述的組成物可呈噴霧劑、氣霧劑或散劑等劑型。此處描述的藥學組成物係呈氣溶膠噴霧包裝劑型從加壓器或霧化器，運用適當推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適當氣體方便地遞送。以加壓噴霧劑為例，劑量單位可由設置閥門遞送定量數量決定。用於吸入器或吹入器諸如僅供舉例說明之用，明膠製成的膠囊及卡匣係調配 成含有本發明組成物實施例與適當散劑基劑諸如乳糖或澱粉的粉末混合物。
於又其它實施例中，組成物(亦即此處描述的組成物)係調配成直腸用組成物，諸如浣腸劑、直腸膠漿劑、直腸泡沫劑、直腸噴霧劑、栓劑、凍膠栓劑、或滯留浣腸劑，含有習知栓劑基劑諸如可可脂或其它甘油酯類，以及合成聚合物諸如聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇(PEG)等。於栓劑劑型組成物中，首先熔解低熔點蠟諸如但非僅限於脂肪酸甘油酯混合物，選擇性地組合可可脂。
於某些實施例中，藥學組成物係以任一種方便方式，使用一或多個生理上可接受之載劑配方，該載劑包含賦形劑及輔助劑協助活性組成物加工成可做為藥用的製劑。適當配方係取決於所選用的投藥途徑。視是否合宜及如業界瞭解選擇性地使用任一種藥學上可接受之技術、載劑及賦形劑。包含本發明組成物實施例(亦即此處描述的組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)的藥學組成物可以習知方式生產，諸如僅供舉例說明之用，利用習知混合、溶解、造粒、製作糖衣錠、擦光、乳化、包膠、捕集或壓縮製程。
藥學組成物包括至少一個藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及至少一個此處描述的本發明組成物實施例(亦即此處描述的草藥組成物)作為活性成分。此外，藥學組成物選擇性地包括其它藥用製劑或藥劑、載劑、輔 劑、諸如保藏劑、安定劑、濕潤劑、或乳化劑、溶液促進劑、調節滲透壓之鹽、緩衝劑、及/或具有治療價值的物質。
包含此處描述的本發明組成物實施例之組成物的製法包括以一或多個惰性藥學上可接受之賦形劑或載劑調配本發明組成物而形成固體、半固體或液體。固體組成物包括但非僅限於散劑、錠劑、可分散粒劑、膠囊劑、扁囊劑、及栓劑。液體組成物包括本發明組成物實施例溶解於其中的溶液劑、包含本發明組成物實施例的乳液劑、或包含如此處揭示的本發明組成物實施例之含微脂粒、膠束、或奈米粒子的溶液劑。半固體組成物包括但非僅限於膠漿劑、懸浮液劑及乳膏劑。此處描述的藥學組成物劑型包括液體溶液劑或懸浮液劑、適用於在使用前於液體調製成溶液劑或懸浮液劑的固體劑型、或乳液劑。此等組成物也選擇性地含有小量無毒輔助性物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑等。
於若干實施例中，包含至少本發明組成物實施例(亦即此處描述的本發明草藥組成物)的藥學組成物例示說明地呈液體劑型，於該處該等作用劑係存在於溶液劑、懸浮液劑或二者。典型地當該組成物係呈溶液劑或懸浮液劑投予時，該作用劑的第一部分係存在於溶液劑，而該作用劑的第二部分係存在於顆粒劑型、於液體基體的懸浮液劑。於若干實施例中，液體組成物包括膠漿配方。於其它實施例中，液體組成物為水性。
於某些實施例中，藥學水性懸浮液劑包括一或多 個聚合物作為懸浮劑。聚合物包括水溶性聚合物諸如纖維素聚合物例如羥丙甲纖維素、及水不溶性聚合物諸如交聯含羧基聚合物。某些此處描述的藥學組成物包括黏膜黏附聚合物，選自於例如羧甲基纖維素、卡波莫(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、褐藻酸鈉、及葡聚糖。
藥學組成物選擇性地也包括增溶劑以輔助本發明組成物實施例(亦即此處描述的草藥組成物)的溶解。「增溶劑」一詞通常包括結果導致該作用劑的膠束溶液或真溶液生成的作用劑。某些可接受的界面活性劑例如聚山梨酸酯80作為增溶劑為有用，如同眼用可接受之二醇類、聚二醇類例如聚乙二醇400、及二醇醚類般。
又復，藥學組成物選擇性地包括一或多個pH調節劑或緩衝劑，包括酸諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、磷酸、及氫氯酸；鹼諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、草酸鈉、及參-羥甲基胺基甲烷；及緩衝劑諸如檸檬酸鹽/葡萄糖、碳酸氫鈉、及氯化鈉。此等酸、鹼及緩衝劑係以維持組成物之pH於可接受範圍的需要量添加。
此外，藥學組成物選擇性地包括一或多種鹽類，其用量係以將組成物之滲透壓調整至可接受範圍之用量添加。此等鹽類包括具有鈉、鉀或鈉陽離子及氯陰離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根、或亞硫酸氫根；適當鹽類包括氯化鈉、 氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、及硫酸銨。
其它藥學組成物選擇性地包括一或多個保藏劑以抑制微生物活性。適當保藏劑包括含汞物質諸如默芬(merfen)及柳硫汞；穩定態二氧化氯；及第四銨組成物諸如氯化苄烷鎓、鯨蠟基三甲基溴化銨、及氯化鯨蠟基吡啶鎓。
又其它藥學組成物包括一或多個界面活性劑以增進物理安定性或其它目的。適當非離子性界面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯類及植物油類例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；及聚氧乙烯烷基醚類及烷基苯基醚類，辛苯諾(octoxynol)10、辛苯諾40。
又其它藥學組成物可包括一或多個抗氧化劑以於需要時增進化學安定性。適當抗氧化劑包括僅供舉例說明之用，抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉。
於某些實施例中，藥學水性懸浮液劑組成物係包裝於單劑非可再封閉容器。另外，使用多劑可再封閉容器，於該種情況下，典型包括保藏劑於組成物。
於替代實施例中，採用其它遞送系統用於斥水性藥學組成物。微脂粒及乳液乃此處遞送載媒劑或載劑之實例。於某些實施例中，也採用有機溶劑諸如N-甲基吡咯啶酮。於額外實施例中，此處描述的組成物係使用持續釋放系統遞送，諸如含治療劑的固體斥水性聚合物的半透性基體。多種持續釋放材料於此處有用。於若干實施例中，持續釋放膠囊劑釋放組成物歷經數小時至超過24小時。取決於治療劑的化學本質及生物安定性，可採用其它蛋白質安 定化策略。
於某些實施例中，此處描述的配方包括一或多個抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇組成物及/或其它一般安定劑。此等安定劑之實施例包括但非僅限於：(a)約0.5%至約2% w/v甘油，(b)約0.1%至約1% w/v蛋胺酸，(c)約0.1%至約2% w/v一硫甘油，(d)約1mM至約10mM EDTA，(e)約0.1%至約2% w/v抗壞血酸，(f)約0.003%至約0.02% w/v聚山梨酸酯80，(g)約0.001%至約0.05% w/v聚山梨酸酯20，(h)精胺酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)環糊精，(l)多硫酸聚戊糖及其它類肝素，(m)二價陽離子諸如鎂及鋅；或(n)其組合。
組合治療
一般而言，此處描述之組成物及於採用組合治療之實施例中，其它作用劑無需於相同藥學組成物中投予；於若干實施例中，由於具有不同的物理及化學特性係藉不同途徑投予。於若干實施例中，初始投予係根據已經確立的方案進行，然後基於觀察得的效果由技術熟練的臨床醫師修正劑量、投予模式、及投予時間。
於若干實施例中，當藥物係用於治療組合時治療有效劑量改變。組合治療進一步包括週期性治療始於及止於不同時間以輔助病人的臨床處置。用於此處所述組合治療，共同投予之組成物劑量隨所採用的共同藥物類別、所採用的特定藥物、接受治療的疾病、病症、或病況等而改變。
須瞭解於若干實施例中，治療、預防、或改善希 望緩解的病況之用法用量係根據多項因素修正。此等因素包括個體患有的病症以及個體年齡、體重、性別、膳食、及用藥情況。如此，於其它實施例中，實際採用的用法用量有寬廣變化，因而偏離此處陳述之劑量計畫。
意圖找出組成物(亦即此處描述的該組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分)與其它適當作用劑的組合用於治療動脈粥狀硬化。於若干實施例中，治療動脈粥狀硬化的適當藥劑之實例包括但非僅限於下列：史塔汀類(statins)諸如亞拓史塔汀(atorvastatin)、輔法史塔汀(fluvastatin)、洛法史塔汀(lovastatin)、皮法史塔汀(pitavastatin)、帕法史塔汀(pravastatin)、羅法史塔汀(rosuvastatin)、幸法史塔汀(simvastatin)、其組合等；光敏化劑諸如摩特沙芬(Motexafin)鎦；MK-0524A(菸鹼酸ER及拉羅皮槃(laropiprant))；抗氧化劑諸如AC3056；消炎劑諸如類固醇、非類固醇消炎藥諸如阿斯匹靈(aspirin)、伊布波芬(ibuprofen)、及拿波森(naproxen)或其它COX-2抑制劑等；ACAT抑制劑諸如沛堤米貝(Pactimibe)等；或前述之任何衍生物相關藥劑。
此處描述的組成物與其它適當動脈粥狀硬化治療劑的組合於若干實施例中涵蓋額外治療及與其它藥劑的治療計畫。此等額外治療及治療計畫於若干實施例中包括另一種動脈粥狀硬化的治療劑。此外，於其它實施例中，額外治療之治療計畫包括用來治療與動脈粥狀硬化相連結 的輔助病況或治療在此輔助治療中來自於此等藥劑的副作用之其它治療劑。於額外實施例中，連同此處描述之組合治療投予輔劑及促進劑。
於若干實施例中，提供動脈粥狀硬化治療之組成物包含治療上有效量之一種組成物包含此處描述的該組成物包含得自馬尾藻屬中之至少一種的一成分；得自忍冬屬中之至少一種的一成分；及得自升麻屬中之至少一種的一成分；及一或多種史塔汀類。
實施例 實施例1：組成物實施例之製備
100克植物的營養體部分(例如裂葉馬尾藻、日本忍冬、及升麻)置於燒瓶內。添加適量水及酒精(70-100%酒精溶液)至燒瓶內及於20-25℃至少攪拌1小時。溶液通過過濾器及0.45微米過濾膜過濾，收集濾液作為萃取物。萃取物用以進一步測試。由本方法製備組成物1實施例。
此外，本發明組成物(包括組成物1實施例)也可藉下述程序等製備。收集植物的營養體部分(例如裂葉馬尾藻、日本忍冬、及升麻)，清潔，洗滌及切成小塊於烤爐內於40℃烤乾隔夜。乾燥後材料使用摻混劑研磨及使用熱及冷酒精(1：10 v/v)萃取三次及使用熱水及冷水或使用氯仿與酒精之混合物萃取三次。其它溶劑諸如丙酮可用作為萃取介質。此乃設計用來使用液體基質(溶劑)而從固體基質(植物組織)藉滲濾而分離可溶性成分之方法。酒精、水、氯仿及丙酮於萃取活性成分可獲得良好產率。萃取進行數分 鐘。匯集的萃取物於40℃減壓乾燥及儲存至使用時。
其它已知的草藥萃取或收獲方法也適用於製備該具體實施例。
實施例2. 大鼠平滑肌細胞模型 材料及方法
A7r5細胞系(大鼠主動脈平滑肌細胞)係購自生物來源收集與研究中心(Bioresource Collection and Research Center)(台灣)。
2.1 MTT檢定分析
MTT檢定分析常用以決定細胞增殖、存活細胞百分比、及細胞毒性。MTT(3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]2,5-二苯基溴化四唑鎓)為黃色染料可由活細胞所吸收且於粒線體藉丁二酸四唑鎓還原酶而被還原成為紫藍色呋囋晶體。因此呋囋的形成可用來評估及決定細胞存活率。溶解溶液(通常為二甲亞碸，酸化乙醇溶液，或清潔劑硫酸十二烷酯鈉於稀鹽酸溶液)添加至其中將不溶性紫色呋囋產物溶解成有色溶液。此種有色溶液的吸光比可藉分光光度計測量某個波長(通常為500nm至600nm)定量。存活細胞愈高，則吸 光比愈高。
細胞存活百分比(%)=實驗組OD值÷對照組OD值x 100%
程序
1.細胞的黏附：2x104細胞/毫升/孔的A7r5細胞播種於24孔孔板及於37℃培養24小時。
2.給藥：500微升/孔不同濃度的組成物1於含1% FBS/DMEM之培養基內前處理24小時。去除DMEM，加入PDGF於1% FBS/DMEM及於37℃培養24小時。
3. MTT檢定分析：隨後於黑暗環境中，於孔板之各孔內添加50微升/孔5mg/ml MTT及反應3小時。各個反應混合物添加500微升/孔DMSO及振搖5分鐘。藉ELISA讀取器於570nm波長基於吸收測量值計算細胞存活率。
2.2乳酸去氫酶(LDH)活性檢定分析
細胞含有豐富的乳酸去氫酶(LDH)。當細胞健康時，LDH無法自由通過細胞膜。但由於細胞凋亡程序或壞死在細胞膜的完整性喪失後，此處細胞顯示快速溶脹且停止其生理機轉，LDH釋放入周圍介質內。於培養基中的LDH活性係與死亡細胞數目直接成正比。藉於492nm使用比色法檢測吸光比可定量測量細胞存活率。吸光比值的改變來自於下述事實：LDH催化乳酸轉換成為丙酮酸且合併產生NADH。NADH於氫傳遞酶(idaphorase)及四唑鎓鹽INT存在下用來驅動經傳遞酶催化的紅色呋囋產物的產生。本實驗利用胞毒性檢定分析套組(波美佳(Promega))來進行培養基 LDH量化檢定分析。
程序
1.細胞黏附：2x104細胞/毫升/孔的A7r5細胞播種於24孔孔板及於37℃培養24小時。
2.給藥：500微升/孔不同濃度的組成物1調配於含10% FBS/DMEM之培養基及培養24小時。各孔培養基於400xg離心5分鐘及上清液(50微升)移轉入另一個96孔孔板。
3. LDH檢定分析：添加50微升酶基質混合溶液及於暗處於室溫反應30分鐘。添加50微升停止溶液來結束反應。於490nm波長藉ELISA讀取器測量吸光比。
2.3傷口刮擦測試 程序
1. A7r5細胞(5x106細胞/毫升)播種至6孔細胞培養孔板上及於37℃培養隔夜。
2. 1xPBS用以洗滌孔兩次。添加具有不同濃度之組成物1與含1% FBS之DMEM培養基及前處理20小時。
3.藉無菌200微升滴量管梢端產生十字形的無細胞空間及以1xPBS洗兩次。
去除PBS後，添加2ml PDGF於含1% FBS之DMEM培養基。細胞分別於距離添加PDGF的時間0、6、12及24小時藉顯微鏡拍攝照片。
實施例3. 大鼠動脈粥狀硬化模型 3.1頸動脈接紮模型
動脈是攜帶血液遠離心臟的血管。頸動脈係供給 血液給頭、頸及腦的血管。對頸部兩旁各有一條頸動脈。右共用頸動脈從頭肱動脈分支及沿頸右側向上延伸。左共用頸動脈從主動脈分支及沿頸部左側向上延伸。各個頸動脈在接近甲狀腺頂部分支成為內血管及外血管。適用的模型係如Hsing-Chun Chung(博士論文2008年，南台大學)說明，在小鼠的左共用頸動脈進行頸動脈接紮來誘使新生血管內膜增厚。
1.本實驗使用體重約25克的8週齡C57BL/6J雄小鼠，該小鼠係購自國家實驗動物中心。此等小鼠於國防醫學中心的實驗動物中心於空調室(18-26℃，30%-70%濕度)維持於12小時暗/12小時亮週期。
1.在手術前三日動物經口灌食給予組成物1，藉經口灌食連續給予組成物1 28天。
2. 8週齡(C57BL/6J(B6)雄小鼠使用戊基巴比妥(pentobarbital)(50mg/kg體重)麻醉。左共用頸動脈恰在頸動脈分叉的近端位置以6號線縫合接紮兩次。
3.縫合後動物給予化合物1。每組8至10頭小鼠犧牲。得自頸動脈組織的試樣及血樣經收集及適當儲存直到進一步分析，包括處理組及對照組的比較分析。
3.2大鼠動脈粥狀硬化模型-ApoE未接觸小鼠
Apo KO小鼠係購自傑克森實驗室(Jackson Laboratory)且維持於國家實驗動物中心。實驗係於國防醫學中心的實驗動物中心進行。8週齡Apo KO小鼠在給予開放來源(OpenSource)膳食(40%脂肪，0.5%膽固醇)前三天接 受預防性藥物處理，連續經口餵食直到犧牲。實驗期間從下巴收集血清及測量血清中的膽固醇、C反應性蛋白質(CRP)及ROS含量濃度。
實施例4. 藉膽固醇檢定分析套組測量血清膽固醇 標準化膽固醇試樣之製備
程序
1.添加50微升稀釋後的膽固醇標準或50微升經適當稀釋的血清。
2.添加50微升新鮮製備的檢定分析混合液：
a. 4745微升檢定分析緩衝液
b. 150微升膽固醇檢測劑
c. 50微升HRP
d. 50微升膽固醇氧化酶
e. 5微升膽固醇酯酶
3.於37℃於暗處培養30分鐘
4.藉螢光檢測器測量螢光(激光：OD 530-580nm；發光：585-595nm)
實施例5：藉酶連結免疫吸附檢定分析(ELISA)進行C反應性蛋白質分析
首先，200微升/孔阻斷緩衝液添加至96孔ELISA孔板及於室溫培養1小時。添加100微升/孔經稀釋的血清樣本及於室溫培養2小時。然後添加200微升/孔檢定抗體及於室溫培養1小時。當前述各培養步驟完成時，各孔以400微升/孔0.05PBS-T(洗滌緩衝液)洗6次。最後，加入100微升/孔聯苯胺(TMB)及於暗處培養15分鐘，添加50微升停止溶液來結束培養。藉ELISA讀取器讀取於450nm各孔的吸光比。
實施例6：組織型態學
從活體動物切片的組織即刻於10%福馬林溶液內固定約24小時，接著使用自動化組織處理器(組織處理器，日本)脫水。試樣埋入由分散機台(組織泰克(Tissue-Tek)，美國)進行的完全熔解石蠟內。然後試樣於4℃冷激15分鐘固化。石蠟塊切片成厚5微米的單一細胞層。石蠟切片置於溫水浴內經拖出且鋪在玻片上。玻片於75℃烤乾30分鐘來熔解石蠟。為了去除石蠟，將玻片置於二甲苯內10分鐘然後浸沒於100%乙醇10分鐘。隨後進行再度水合步驟，將玻片置於95%、85%、及70%乙醇內10秒，接著於流動水中清洗5分鐘。玻片浸沒於蘇木色素溶液(索吉帕公 司(Surgipath Co.)，美國)2分鐘，於流動水中洗1分鐘，然後浸沒於酸性酒精(1毫升濃HCl於1升70%乙醇)內1秒。玻片浸泡入氨溶液內1秒，然後以水洗10分鐘。玻片於伊紅溶液內培養90秒，通過70%、80%、90%及100%乙醇脫水然後風乾。使用組織安裝培養基(希斯萌公司(Histomount Co.)，美國)安裝。藉光學顯微鏡檢查接紮受傷小鼠頸動脈的血管中層及血管內膜的增厚。
實施例7：血管之評估 材料
使用下列材料。
1.奧林帕思(Olympus)反相對比顯微鏡
2. CDF 480影像捕捉系統
3. Meta成像系列5.0
接紮後小鼠血管面積的測量顯示於圖1。EEL=外彈性層；IEL=內彈性層；中層區=由EEL界定面積-IEL界定面積；新生內膜面積=IEL界定面積-管腔面積；N/M比=新生內膜面積/中層面積。
實施例8：資料評比及統計分析
資料係以平均值±標準差呈現。N表示各組的動物頭數。資料藉Kruskal-Wallis試驗分析。多重因數及多組資料藉ANOVA分析。全部統計分析皆使用SPSS 12.0(SPSS公司伊利諾州芝加哥)。P值小於0.05被視為統計上有意義。
結果 8.1組成物1對平滑肌細胞不具有胞毒性
測試組成物1對平滑肌細胞的潛在胞毒性。具有不同濃度(0μm/ml-50μm/ml)之組成物1個別添加入A7r5細胞培養內及培養24小時來檢查細胞存活率及細胞毒性。如圖2A/2B所示，組成物1於不同濃度對平滑肌細胞(A7r5)之胞毒性係透過MTT檢定分析決定(圖2A)及LDH檢定分析決定(圖2B)。此等結果顯示細胞純化不受藥物處理影響且未觀察得胞毒性。
8.2組成物1於適當濃度有效抑制經PDGF-刺激的平滑肌細胞之增殖
組成物1對平滑肌細胞(A7r5細胞)增殖的影響經研究。具有不同濃度(5μm/ml-50μm/ml)之組成物1添加至A7r5細胞培養。培養20小時後，加入血小板衍生生長因子(PDGF)及培養24小時來刺激平滑肌細胞增殖。藉MTT檢定分析及傷口刮擦測試觀察藥物對平滑肌細胞增殖的影響。
MTT檢定分析結果顯示組成物1顯著抑制經PDGF刺激的平滑肌細胞之增殖。如圖3所示，MTT檢定分析結果證實與PDGF培養24小時後，與組成物1(50μm/ml)處理組的平滑肌細胞增殖顯著減少約50%。
8.3組成物1於適當濃度顯著抑制經PDGF刺激的平滑肌細胞之遷移
藉測量經PDGF刺激的細胞之遷移距離研究傷口刮擦測試中組成物1抑制平滑肌細胞(A7r5細胞)的遷移。未經組成物1處理的經PDGF刺激的細胞培養用作為陽性對照。結果顯示由PDGF誘生平滑肌細胞遷移以劑量相關方式 受組成物1抑制。如圖4所示，使用組成物1(50μm/ml)處理顯示平滑肌細胞遷移減少約50%。
8.4組成物1有效減少具有頸動脈接紮小鼠的新生內膜形成
手術前三日，小鼠經口灌食組成物1(0.6kg/kg體重)，然後藉頸動脈接紮誘發新生內膜增厚。小鼠連續處理28日來研究組成物1對新生內膜形成的影響。為了研究頸動脈接紮的影響進行蘇木素及伊紅染色來檢驗接紮後頸動脈中層區及新生內膜區的增厚，分別顯示於圖5及圖6。基於管腔面積、新生內膜面積、中層面積及新生內膜/中層比(N/M比)評估處理功效。如圖7所示，對照組小鼠的平均N/M比大於3.0。但使用組成物1處理小鼠的平均N/M比降至1.0。新生內膜形成的減低於統計上有意義(p<0.001)。
8.5於給飼高脂膳食的Apo KO小鼠主動脈弓組成物1的處理。
如圖8所示，於給飼高脂膳食的apoE缺陷小鼠(C57BL/6J背景)觀察主動脈弓的脂肪條紋及膽固醇沈積、泡沫細胞的形成、平滑肌細胞遷移及不穩定的纖維斑塊形成。測量給飼高脂膳食及灌食組成物1(0.6kg/kg體重)的apoE-缺陷小鼠之血中膽固醇、C反應性蛋白含量及ROS含量。
ApoE KO小鼠進行肝臟病理評估。如圖9所示，血中膽固醇濃度的評估顯示組成物1減少膽固醇含量於統計上有意義(p=0.002)。
實施例9. 於動脈粥狀硬化治療中組成物1之功效及安全性評估 一次結果測量：
8週後，新生內膜形成的改變[時間框：與基準線及處理8週後的變化]
二次結果測量：
測量組成物於劑量梯階化之安全性(不良效應及嚴重不良效應)。時間框為一年。
標準
含括標準：呈現IIa型或IIb型原發性高膽固醇血症個體診斷至少3個月，主要預防至少兩種相關聯的心血管風險因子及：(i)「未曾接受」全部降低脂質治療，(ii)或使用史塔汀治療(開始治療或先前8週期間停止治療)。
臂
組成物1：實驗。介入：藥物：組成物1。
指定介入
藥物：組成物1。劑型：100毫克膠囊每日二次X28日週期(連續處理至多一年)。
結果顯示使用組成物1的病人顯示新生內膜形成的減少。接受組成物1的病人具有較少動脈粥狀硬化相關症狀或無症狀。因此本發明組成物為動脈粥狀硬化治療具有展望的候選者。
實施例10：腸道外製劑
為了製備適合藉注射投藥的腸道外藥學組成物，100毫克所述組成物溶解於DMSO然後混合10mL 0.9%無菌食鹽水。混合物摻混成適合藉注射投藥的單位劑型。
實施例11：口服製劑
為了製備口服投藥之藥學組成物，100毫克組成物1實施例混合100毫克玉米油。混合物摻混入適合口服投藥的膠囊劑中製成單位劑型。
某些情況下，100毫克所述組成物1混合750毫克澱粉。混合物摻混成適合口服投藥的單位劑型，諸如硬明膠膠囊劑。
實施例12：舌下(硬含片)製劑
為了製備經頰遞送的藥學組成物，諸如硬含片，混合100毫克此處所述組成物1與420毫克粉狀糖，及1.6mL淡玉米糖漿，2.4mL蒸餾水，及0.42mL薄荷萃取物。混合物溫和摻混及倒入模具內形成適合經頰投藥的含片。
實施例13：吸入組成物
為了製備供吸入投藥的藥學組成物，20毫克此處所述組成物1混合50毫克無水檸檬酸及100毫升0.9%氯化鈉溶液。混合物摻混入吸入遞送單元，諸如霧化器內適合用於吸入投藥。
實施例14：直腸凝膠製劑
為了製備適合直腸投藥之藥學組成物，100毫克此處所述組成物1混合2.5克甲基纖維素(1500mPa)，100mg對羥基苯甲酸甲酯，5g甘油及100mL純水。所得凝膠混合物然後摻混成適合直腸投藥的直腸遞送單元，諸如注射器。
實施例15：局部用凝膠組成物
為了製備局部凝膠藥學組成物，100mg此處所述 組成物1混合1.75g羥丙基纖維素，10mL丙二醇，10mL肉豆蔻酸異丙酯及100mL純酒精USP。所得凝膠混合物隨後摻混入適合局部投藥的容器，諸如管子內。
雖然此處已經顯示及描述本發明之較佳實施例，但熟諳技藝人士顯然易知可僅供舉例說明之用提供此等實施例。未悖離本發明之範圍熟諳技藝人士可做出無數變化、改變及取代。須瞭解此處描述之本發明實施例之各個替代例可採用以實施本發明。意圖如下申請專利範圍界定本發明之範圍，可涵蓋落入於申請專利範圍之範圍及其相當範圍內之方法及結構。

Claims (20)

  1. 一種藥學組成物，其包含得自馬尾藻(Sargassum)屬中之至少一物種的一成分；得自忍冬(Lonicera)屬中之至少一物種的一成分；以及得自升麻(Cimicifuga)屬中之至少一物種的一成分。
  2. 如請求項1之組成物，其中該組成物抑制經血小板衍生生長因子(PDGF)刺激的平滑肌細胞之增殖或遷移。
  3. 如請求項1之組成物，其中該組成物減少新生內膜生成。
  4. 如請求項1之組成物，其中該動脈粥狀硬化係與冠狀動脈疾病、動脈瘤、動脈硬化、心肌梗塞、栓塞症、中風、血栓症、心絞痛、血管斑塊發炎、血管斑塊破裂、川崎氏病、鈣化或發炎相關。
  5. 如請求項1之組成物，其中該組成物抑制個體血管系統(vasculature)內一或多個動脈粥狀硬化病灶的產生或進行。
  6. 如請求項5之組成物，其中該血管系統包含心臟動脈。
  7. 如請求項6之組成物，其中該血管系統包含主動脈。
  8. 如請求項1之組成物，其中該組成物預防或治療一個體中一發炎相關的動脈硬化性血管病變。
  9. 如請求項1之組成物，其中該組成物減少個體中的膽固醇。
  10. 如請求項1至9中任一項之組成物，其中該組成物係經腸胃外或經靜脈投藥。
  11. 如請求項1至9中任一項之組成物，其中該組成物係藉注射投藥。
  12. 如請求項1至9中任一項之組成物，其中該組成物係經口投藥。
  13. 如請求項1至12中任一項之組成物，其中該個體為人類。
  14. 如請求項1至13中任一項之組成物，其中該馬尾藻物種係選自於由裂葉馬尾藻(Sargassum siliquastrum Ag)、海蒿子(Sargassum pallidum Ag)及羊栖菜(Sargassum fusiforme Setch)所組成的組群。
  15. 如請求項1至13中任一項之組成物，其中該忍冬物種係選自於由日本忍冬(Lonicera japonica Thunb)、香忍冬(Lonicera periclymenum)及貫葉忍冬(Lonicera sempervirens)所組成的組群。
  16. 如請求項1至13中任一項之組成物，其中該升麻物種係選自於由升麻(Cimicifuga foetida,L.var.intermedia Regel)、單穗升麻(Cimicifuga simplex)、大三葉升麻(Cimicifuga heracleifolia,Kom)、興安升麻(Cimicifuga dahurica(Turcz.)Maxim)及黑升麻(Cimicifuga racemosa (L.)Nutt)所組成的組群。
  17. 如請求項1至16中任一項之組成物，其中該組成物包含下列之萃取物：得自馬尾藻(Sargassum)屬中之至少一物種的一成分；得自忍冬(Lonicera)屬中之至少一物種的一成分；以及得自升麻(Cimicifuga)屬中之至少一物種的一成分。
  18. 如請求項17之組成物，其中該等萃取物係以有機溶劑或水性溶劑萃取製造。
  19. 如請求項1之組成物，其中該組成物包含裂葉馬尾藻之一成分、日本忍冬之一成分及升麻之一成分。
  20. 一種動脈粥狀硬化之治療方法，該方法包含對一個體投予一治療上有效量的如請求項1之組成物。
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