KR20150018831A - 동맥경화성 혈관 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
동맥경화성 혈관 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 사르가숨(Sargassum)속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라(Lonicera)속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가(Cimicifuga)속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 제약 조성물에 의해 동맥경화성 혈관 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
Description
상호 참조
본 출원은 2012년 6월 22일 제출된 미국 가출원 제61/663,495호를 우선권으로 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
죽상동맥경화증(동맥경화성 혈관 질환 또는 ASVD로도 알려져 있음)은 지방 물질, 예컨대, 콜레스테롤의 축적 결과로서 동맥 벽이 비후화되는 병증이다. 이것은, 기능성 고밀도 지질단백질(HDL: high density lipoprotein)(아포A-1 밀라노(apoA-1 Milano) 참조)에 의한 지방 및 콜레스테롤의 대식 세포로부터의 적절한 제거 없이, 대개 대식세포 백혈구 세포의 축적에 의해 유발되고, 저밀도 지질단백질(콜레스테롤 및 트리글리세리드를 보유하는 혈장 단백질)에 의해 촉진되는, 동맥 벽 중의 만성 염증성 반응으로서, 동맥혈 혈관에 이환되는 증후군이다. 이는 통상 동맥의 경화 또는 퍼링(furring)으로 지칭된다. 이는 동맥내 다중 플라크 형성에 의해 유발된다. 죽상동맥경화증은 전체 동맥관계(artery tree)에 이환되지만, 대개는 보다 큰 고혈압 혈관, 예컨대, 관상 동맥, 신장 동맥, 대퇴 동맥, 대뇌 동맥, 및 경동맥에 이환된다.
죽상경화성 병변, 또는 죽상경화성 플라크는 2개의 광범위한 카테고리: 안정 및 불안정(취약성으로도 불리움)한 것으로 분류된다. 죽상경화성 병변의 병리 생물학적 성질은 매우 복잡하지만, 일반적으로는 무증상인 경향을 보이는 안정한 죽상경화성 플라크는 세포외 기질 및 평활근 세포가 풍부한 반면, 불안정한 플라크는 대식세포 및 포말 세포가 풍부하고, 동맥 내강(섬유 피막으로도 알려져 있다)으로부터 병변을 이격시키는 세포외 기질은 보통 약하고, 파열되기 쉽다. 섬유 피막이 파열되면, 혈전 형성성 물질, 예컨대, 콜라겐은 순환에 노출되고, 결국에는 내강에 혈전 형성이 유도된다. 형성시, 내강내 혈전은 동맥을 완전히 폐색시킬 수 있지만(즉, 관상 동맥 폐색), 좀 더 대개는 탈착되어 순환 내로 이동하고, 결국에는 보다 소형인 하류 분지를 폐색시켜 혈전색전증을 유발하게 된다(즉, 뇌졸중은 대개 경동맥에서의 혈전 형성에 의해 유발된다). 혈전색전증을 제외한, 만성 확장성 죽상경화성 병변은 내강의 완전한 폐쇄를 유발할 수 있다. 흥미롭게도, 만성 확장성 병변은 대개 내강 협착이 중증임에 따라 하류 조직(들)으로의 혈액 공급이 불충분하여 허혈을 유발할 때까지는 증상이 없다.
혈소판 유래 성장 인자(PDGF: platelet-derived growth factor)는 중간엽 기원의 세포에 대한 1차 미토겐 및 화학유인물질로서의 기능을 한다. PDGF 패밀리의 구성원은 배 발생 동안 중요한 역할을 하고, 성체에서는 결합 조직 유지에 기여한다. PDGF 신호전달의 탈조절은 죽상동맥경화증, 폐 고혈압 및 기관 섬유증과 연관이 있었다.
발명의 개요
한 측면에서, 본원에서는 대상에게 치료 유효량의, 사르가숨(Sargassum)속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라(Lonicera)속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가(Cimicifuga)속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 죽상동맥경화증 치료법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본원에서는 맥관 구조내에서 하나 이상의 죽상경화성 병변의 생성 또는 진행 억제를 필요로 하는 대상에게 치료 유효량의, 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 맥관 구조내에서 하나 이상의 죽상경화성 병변의 생성 또는 진행을 억제시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본원에서는 대상에게 치료 유효량의, 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 염증 관련 동맥경화성 혈관 질환을 예방하거나, 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본원에서는 대상에게 치료 유효량의, 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 C 반응성 단백질을 감소시키는 방법을 제공한다.
참조 인용
본 명세서에서 언급된 모든 공개공보, 특허, 및 특허 출원은 본원에서 마치 각각의 개별 공개공보, 특허, 및 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 인용된 것으로 명시된 바와 같은 정도로 본원에서 참조로 인용된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 특허청구범위에 구체적으로 기술되어 있다. 본 발명의 원리를 이용하는 예시적인 실시양태를 기술하는 하기의 상세한 설명, 및 첨부된 도면을 참조함으로써 본 발명의 특징 및 이점을 보다 잘 이해할 수 있을 것이다:
도 1은 마우스 혈관의 횡단면 사진을 도시한다(문헌 [HSING-CHUN CHUNG, 2008 Dissertation, 제목: "Novel inhibitory effect of Antrodia camphorate on smooth muscle cell migration and carotid neointima formation in mice"]).
도 2의 A∼B는 MTT 검정법(A) 및 LDH 검정법(B)을 통해 얻은, 상이한 농도의 예시적인 조성물 1이 평활근 세포(A7r5)에 미치는 세포독성 효과의 예시적인 결과를 도시한다.
도 3은 PDGF 처리된 평활근 세포(A7r5)의 증식을 억제시키는 예시적인 조성물 1의, 상이한 농도에서의 예시적인 결과를 도시한다.
도 4는 상이한 농도의 예시적인 조성물 1에 노출된, PDGF 자극된 평활근 세포 이동을 24시간 동안 조사한 것의 예시적인 결과를 제공한다. * 30 ng/ml PDGF와 비교하여 P < 0.05.
도 5는 400 × 현미경 하에서의, 예시적인 조성물 1 처리 후 경동맥의 중막 구역에서의 병리학적 분석의 예시적인 결과를 도시한다.
도 6은 400 × 현미경 하에서의, 예시적인 조성물 1 처리 후 경동맥의 신생내막 구역에서의 병리학적 분석의 예시적인 결과를 도시한다.
도 7은 예시적인 조성물 1로 처리된 죽상경화성 병변에 대한 예시적인 평가를 도시한다.
도 8은 현미경하에서의, 정상 식이 및 고지방 식이를 공급받은 ApoE 마우스에서 대동맥의 예시적인 병리학적 분석을 도시한다.
도 9는 예시적인 조성물 1 처리를 받거나, 또는 처리를 받지 않은 ApoE 마우스에서 혈청 콜레스테롤 수준에 대한 예시적인 평가를 도시한다.
도 1은 마우스 혈관의 횡단면 사진을 도시한다(문헌 [HSING-CHUN CHUNG, 2008 Dissertation, 제목: "Novel inhibitory effect of Antrodia camphorate on smooth muscle cell migration and carotid neointima formation in mice"]).
도 2의 A∼B는 MTT 검정법(A) 및 LDH 검정법(B)을 통해 얻은, 상이한 농도의 예시적인 조성물 1이 평활근 세포(A7r5)에 미치는 세포독성 효과의 예시적인 결과를 도시한다.
도 3은 PDGF 처리된 평활근 세포(A7r5)의 증식을 억제시키는 예시적인 조성물 1의, 상이한 농도에서의 예시적인 결과를 도시한다.
도 4는 상이한 농도의 예시적인 조성물 1에 노출된, PDGF 자극된 평활근 세포 이동을 24시간 동안 조사한 것의 예시적인 결과를 제공한다. * 30 ng/ml PDGF와 비교하여 P < 0.05.
도 5는 400 × 현미경 하에서의, 예시적인 조성물 1 처리 후 경동맥의 중막 구역에서의 병리학적 분석의 예시적인 결과를 도시한다.
도 6은 400 × 현미경 하에서의, 예시적인 조성물 1 처리 후 경동맥의 신생내막 구역에서의 병리학적 분석의 예시적인 결과를 도시한다.
도 7은 예시적인 조성물 1로 처리된 죽상경화성 병변에 대한 예시적인 평가를 도시한다.
도 8은 현미경하에서의, 정상 식이 및 고지방 식이를 공급받은 ApoE 마우스에서 대동맥의 예시적인 병리학적 분석을 도시한다.
도 9는 예시적인 조성물 1 처리를 받거나, 또는 처리를 받지 않은 ApoE 마우스에서 혈청 콜레스테롤 수준에 대한 예시적인 평가를 도시한다.
죽상동맥경화증이 증상을 일으킬 때, 일부 증상, 예컨대, 협심증은 치료될 수 있다. 일반적으로는 예컨대, 금연 및 규칙적인 운동 실시와 같이 제약을 사용하지 않는 수단이 1차 치료 방법이다. 이들 방법이 효과가 없다면, 보통은 심혈관 질환 치료에 있어 의약을 사용하는 것이 다음 단계가 되며, 이는 개선되어 점점 더 장기간에 걸쳐 가장 효과적인 방법이 되고 있다. 죽상동맥경화증(또는 동맥경화성 혈관 질환)에 대한 일반 의약품으로는 스타틴으로 지칭되는 약제 군을 포함한다. 이들은 단기간 또는 장기간의 바람직하지 못한 부작용이 비교적 적다. 일부 실시양태에서, (사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는) 본 발명의 조성물은 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 천연 생성물의 추출물로부터 수득되고, 이것은 합병증 및/또는 부작용을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 대상(예컨대, 인간)에게 본원에서 제공되는 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물을 투여함으로써 죽상동맥경화증을 치료하는 방법을 제공한다. 조성물은 죽상동맥경화증 그와 관련된 증상에 대해 치료받은 대상에게 치료학적 이점을 제공한다(실시예 1-9 참조).
일부 실시양태에서, 대상에게 치료 유효량의, 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 죽상동맥경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 방법에서 조성물은 PDGF 자극된 평활근 세포 증식 또는 이동을 억제시킨다. 일부 실시양태에서, 죽상동맥경화증은 관상 동맥 질환, 동맥류, 동맥경화증, 심근경색증, 색전증, 뇌졸중, 혈전증, 협심증, 혈관 플라크 염증, 혈관 플라크 파열, 가와사키병, 석회화 또는 염증과 관련된 것이다. 일부 실시양태에서, 대상은 인간이다. 실시예 2-9를 참조할 수 있다.
일부 실시양태에서, (사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는) 조성물은 치료 유효량의 조성물을 수득할 수 있는 임의의 수단에 의해 제조된다. 예를 들어, 성분은 식물의 일부분으로; 건식 또는 습식 형태로; 액체 또는 고체 형태로 추출에 의해; 동결 건조시키거나, 또는 동결 건조시키지 않고 제조된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 각각의 사르가숨속, 로니세라속, 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분 또는 성분들의 추출에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 본 조성물은 PDGF 자극된 평활근 세포 증식 또는 이동을 억제시킨다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 신생내막 형성을 감소시켰다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 대상의 맥관 구조내에서 하나 이상의 죽상경화성 병변의 생성 또는 진행을 억제시킨다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 대상에서 염증 관련 동맥경화성 혈관 질환을 예방하거나, 또는 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 주사에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 경구적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 대상은 인간이다.
조성물의 비제한적인 예는 하기에 예시되어 있다. 예를 들어, 조성물 1은 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종(예컨대, 사르가숨 실리쿠아스트룸 Ag(Sargassum siliquastrum Ag)), 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종(예컨대, 로니세라 자포니카 툰브(Lonicera japonica Thunb)), 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종(예컨대, 시미시푸가 포에티다, L. 변종 인터메디아 레겔(Cimicifuga foetida , L. var. intermedia Regel))의 수성 추출로부터 제조된다. 일부 실시양태에서, 수성 용매는 가열된 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 수성 용매는 산성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 수성 용매는 염기성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 수성 용매는 중성일 수 있다. 예를 들어, 예시적인 조성물 1은 수성 용매 추출물로부터 단리된다. 특정 실시양태에서, 수성 용매는 물이다. 특정 실시양태에서, 수성 용매는 가열된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종(예컨대, 사르가숨 실리쿠아스트룸 Ag), 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종(예컨대, 로니세라 자포니카 툰브), 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종(예컨대, 시미시푸가 포에티다, L. 변종 인터메디아 레겔)의 유기 용매 추출로부터 제조된다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에스테르(예컨대, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 알칸(예컨대, 펜탄, 헥산, 헵탄 등), 할로겐화된 알칸(예컨대, 클로로메탄, 클로로에탄, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등) 등으로부터 선택된다. 예를 들어, 예시적인 조성물 1은 유기 용매 추출물로부터 단리된 것이다. 특정 실시양태에서, 유기 용매는 알콜이다. 특정 실시양태에서, 알콜은 에탄올이다.
일부 실시양태에서, 본 조성물은 약 1 중량% 내지 약 99 중량%의 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종, 약 1 중량% 내지 약 99 중량%의 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종, 및 약 1 중량% 내지 약 99 중량%의 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종을 포함한다.
일부 실시양태에서, 맥관 구조는 심장 동맥을 포함한다. 특정 실시양태에서, 맥관 구조는 대동맥을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상은 인간이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 본 조성물은 죽상경화성 병변 생성 또는 진행을 억제시키는 치료학적 효과를 가진다. 실시예 8을 참조하라.
일부 실시양태에서, 대상에게 치료 유효량의, 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 염증 관련 동맥경화성 혈관 질환을 예방하거나, 또는 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 대상에게 치료 유효량의, 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 C 반응성 단백질을 감소시키는 방법을 제공한다.
특정 제약 및 의학 용어
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯한, 본 출원에서 사용되는 하기 용어들은 하기 주어지는 정의를 가진다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바, 단수 형태인 "하나("a," "an") 및 "그"라는 것은 문맥상 달리명백하게 명시되지 않는 한, 복수개의 지시 대상을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 질량 분광분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학법, 생화학법, 재조합 DNA 기법 및 약리학적 방법과 같은 종래 방법이 사용된다. 본 출원에서, "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 추가로, "포함하는"이라는 용어 뿐만 아니라, 다른 형태, 예컨대, "포함하다(include)," "포함하다(includes)," "포함된"이라는 용어를 사용하는 것은 한정하는 것이 아니다. 본원에서 사용되는 섹션 표제는 단지 조직화 목적으로 사용된 것이며, 기술된 주제를 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에서 사용되는 바, 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 "허용되는"이라는 용어는 치료받는 대상의 일반적인 건강 상태에 대해 지속적으로 유해한 효과를 미치지 않는다는 것을 의미한다.
사르가숨은 푸칼레스(Fucales)목의 갈색(파에오파이세아(Phaeophyceae)강) 큰 조류(해초) 중의 속이다. 일반적으로 천해 및 산호초가 서식하는 온대 및 열대 대야 전역에 걸쳐 다수의 종들이 분포되어 있다. 그러나, 상기 속은 그의 부유성 (자유 부유) 종에 대해 가장 잘 공지되어 있을 수 있다. 이 속에 속하는 종 중 일부(예컨대, 사르가숨 실리쿠아스트룸 Ag)는 의학적 특성을 가지며, 대만에서는 전통 의약으로서 사용되어 왔다. 일부 실시양태에서, 사르가숨종은 사르가숨 실리쿠아스트룸 Ag, 사르가숨 팔리둠 Ag(Sargassum pallidum Ag), 사르가숨 푸시포르메 셋치(Sargassum fusiforme Setch) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
로니세라, 특히, 로니세라 자포니카[인동(Japanese Honeysuckle), 일본에서 인동덩굴(Suikazura); 중국에서는 인동덩굴꽃(Jinyinhua)으로 알려져 있음]는 중국(중화 인민 공화국의 북부 및 동부 및 대만), 일본, 및 한국을 비롯한 동아시아가 원산지인 인동 종이다. 인동 꽃은 전통 한의학에서 의학적 가치가 매우 높다; 이것은 항박테리아 및 항염증성 특성을 가지는 것으로 여겨진다. 상기 처방이 사용되는 전통적인 적응증으로는 발열, 두통, 기침, 갈증, 및 인후염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 로니세라종은 로니세라 자포니카 툰브, 로니세라 페리클리메눔(Lonicera periclymenum), 및 로니세라 셈페르비렌스(Lonicera sempervirens)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
시미시푸가(황색승마 또는 코호시)는 북반구의 온대 지방이 원산지인, 라눈쿨라세아에(Ranunculaceae) 과에 속하는 12-18 종의 현화 식물 속이다. 시미시푸가, 특히, 시미시푸가 포에티다, L. 변종 인터메디아 레겔(리조마 시미시푸가에(Rhizoma Cimicifugae))는 향미가 자극적이고, 달콤하며, 성질이 약간 차고, 폐, 비장, 및 위 관에 작용한다. 일부 실시양태에서, 시미시푸가종은 시미시푸가 포에티다, L. 변종 인터메디아 레겔, 시미시푸가 심플렉스(Cimicifuga simplex), 시미시푸가 헤라클레이폴리아, 콤(Cimicifuga heracleifolia, Kom), 시미시푸가 다후리카 (트루츠.) 맥심(Cimicifuga dahurica (Turcz.) Maxim) 및 시미시푸가 라세모사 (L.) 너트(Cimicifuga racemosa (L.) Nutt)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바, "담체"라는 용어는 세포 또는 조직 내로의 본 발명의 조성물의 혼입을 용이하게 하는, 상대적으로 비독성인 화학적 조성물 또는 작용제를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "공동 투여"라는 용어 등은 선택되는 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 의미하고, 상기 작용제는 동시에 또는 다른 시점에 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 한다.
"희석제"라는 용어는 전달하기 전 본 발명의 조성물을 희석하는 데 사용되는 화학적 조성물을 의미한다. 희석제는 또한 보다 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문에 조성물을 안정화시키는 데에도 사용될 수 있다. 포스페이트 완충처리된 염수 용액을 포함하나, 이에 한정되지 않는, (pH 조절 또는 유지를 제공할 수도 있는) 완충처리된 용액 중에 용해된 염이 당업계에서 희석제로서 사용된다.
본원에서 사용되는 바, "유효량" 또는 "치료 유효량"이라는 용어는 치료되는 질환 또는 병증의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화시키는 것인, 투여되는 본원에서 제공되는 작용제 또는 조성물의 충분한 양을 의미한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물 계통의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료학적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상을 임상적으로 유의적으로 감소시키는 데 필요한, 본원에 개시된 본 발명의 조성물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효"량은 예컨대, 용량 단계식 증가 연구와 같은 기법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "증진시키다" 또는 "증진시키는"이라는 용어는 효능 또는 지속 기간에 있어서 원하는 효과를 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, "증진시키는"이라는 용어는 효능 또는 지속 기간에 있어서 계통에 대한 다른 치료제의 효과를 증가 또는 연장시킬 수 있는 능력을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, "증진시키는 유효량"은 원하는 계통에서 또 다른 치료제의 효과를 증진시키기에 적절한 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "제약 조합물"이라는 용어는 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 조합물 및 비고정 조합물, 둘 모두를 포함한다. "고정 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예컨대, 예컨대 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물) 및 보조 작용제, 둘 모두가 단일 개체 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. "비고정 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예컨대, 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물) 및 보조 작용제가 구체적인 시간 제한에 대한 개입 없이, 동시에, 동시 발생적으로, 또는 순차적으로 별개의 개체로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서, 상기 투여는 환자의 체내에 두 조성물을 효과적인 수준으로 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예컨대, 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
"사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분"이라는 용어는 식물 부분의 임의의 일부분 또는 성분, 예컨대, 습식 또는 건식 부분, 추출물, 냉동 건조 생성물 등을 의미한다.
"로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분"이라는 용어는 식물 부분의 임의의 일부분 또는 성분, 예컨대, 습식 또는 건식 부분, 추출물, 냉동 건조 생성물 등을 의미한다.
"시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분"이라는 용어는 식물 부분의 임의의 일부분 또는 성분, 예컨대, 습식 또는 건식 부분, 추출물, 냉동 건조 생성물 등을 의미한다.
"제약 조성물"이라는 용어는 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)과 다른 화학 성분, 예컨대, 담체, 안정제, 희석제, 분산화제, 현탁화제, 증점화제 및/또는 부형제의 혼합물을 의미한다. 제약 조성물은 유기체로의 예시적인 본 발명의 조성물의 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 예시적인 본 발명의 조성물을 투여하는 기법은 당업계에 다수 존재한다.
"대상" 또는 "환자"라는 용어는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 하기 포유동물 강의 임의의 구성원을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 인간, 비인간 영장류, 예컨대, 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대, 토끼, 개 및 고양이; 및 설치류, 예컨대, 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 비롯한 실험실용 동물. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용되는 바, "치료하다," "치료하는," 또는 "치료"라는 용어는 질환 또는 병증의 1종 이상의 증상을 경감시키거나, 완화시키거나, 호전시키는 것, 추가 증상을 예방하는 것, 질환 또는 병증을 억제시키는 것, 예컨대, 질환 또는 병증의 발병을 정지시키는 것, 질환 또는 병증을 완화시키는 것, 질환 또는 병증의 퇴행을 유발하는 것, 질환 또는 병증에 의하여 유발되는 병증을 완화시키는 것 또는 질환 또는 병증의 증상을 예방적으로 및/또는 치료학상 정지시키는 것을 포함한다.
투여 경로
적합한 투여 경로로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가로, 단지 일례로, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 수질내 주사 뿐만 아니라, 경막내, 직접 심실내, 복강내, 림프내 및 비강내 주사를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 예시적인 본 발명의 조성물은 종종 데포(depot) 제제 또는 지속 방출형 제제로 기관 내로 직접 본 발명의 조성물을 주사하는 것을 통해, 전신 방식보다는 국소 방식으로 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 장기 지속형 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의하여 투여된다. 추가로, 다른 실시양태에서, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어, 기관 특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 전달된다. 상기 실시양태에서, 리포좀은 기관에 의하여 선택적으로 표적화되어 흡수된다. 추가의 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 예시적인 본 발명의 조성물은 고속 방출형 제제 형태로, 장기 방출형 제제 형태로 또는 중간 방출형 제제 형태로 제공된다. 추가의 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 예시적인 본 발명의 조성물은 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, 예시적인 본 발명의 조성물은 비경구적으로 또는 정맥내로 투여된다. 다른 실시양태에서, 예시적인 본 발명의 조성물은 주사에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 예시적인 본 발명의 조성물은 경구적으로 투여된다.
제약 조성물/제제
일부 실시양태에서, 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물을 제공한다.
예를 들어, 조성물 1은 3종 이상의 약초 성분, 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종(예컨대, 사르가숨 실리쿠아스트룸 Ag), 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종(예컨대, 로니세라 자포니카 툰브.) 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종(시미시푸가 포에티다, L. 변종 인터메디아 레겔)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물 1은 사르가숨 실리쿠아스트룸 Ag, 로니세라 자포니카 툰브, 및 시미시푸가 포에티다, L. 변종 인터메디아 레겔의 성분을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의, 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물은 제약 조성물로 제제화된다. 구체적인 실시양태에서, 제약 조성물은 활성 조성물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 가공시키는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하는 종래 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 제약상 허용되는 기법, 담체 및 부형제는 본원에 기술된 제약 조성물을 제제화하는 데 적합한 것으로서 사용된다: 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999)].
본원에서는 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물) 및 제약상 허용되는 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 기술된 조성물은 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)이 병용 요법에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합되어 있는 제약 조성물로서 투여된다. 본원에서는 하기 병용 요법 섹션 및 본 개시내용 전역에 기재된 활성 물질의 모든 조합을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 제약 조성물이란 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)과 다른 화학 성분, 예컨대, 담체, 안정제, 희석제, 분산화제, 현탁화제, 증점화제, 및/또는 부형제의 혼합물을 의미한다. 특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 유기체로의 상기 예시적인 본 발명의 조성물의 투여를 용이하게 한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 치료 방법 또는 사용 방법을 실시함에 있어서, 치료 유효량의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)이 치료하고자 하는 질환 또는 병증을 앓는 포유동물에게 제약 조성물 형태로 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강 상태, 사용된 예시적인 본 발명의 조성물의 효능 및 다른 인자에 따라 달라진다. 본원에 기술된 조성물은 단독으로 사용되거나, 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 조합하여 사용된다.
한 실시양태에서, 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)은 수용액으로 제제화된다. 구체적인 실시양태에서, 수용액은 단지 일례로, 생리학상 화합성인 완충제, 예컨대, 행크액, 링거액 및 생리식염수 완충제로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)은 은 경점막 투여용으로 제제화된다. 구체적인 실시양태에서, 경점막 제제는 투과되는 장벽에 적합한 투과제를 포함한다. 본원에 기술된 조성물이 다른 비경구 주사용으로 제제화되는 다른 실시양태에서, 적절한 제제는 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 상기 용액은 생리학상 화합성인 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)을 비롯한, 본원에 기술된 조성물은 활성 조성물을 예컨대, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합함으로써 제제화된다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물은 단지 일례로서, 정제, 분제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 엘릭시르, 슬러리, 현탁제 등을 포함하는 경구 제형으로 제제화된다.
특정 실시양태에서, 경구용 제약 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기술된 조성물과 혼합하고, 임의적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻음으로써 수득한다. 적합한 부형제로는 특히 충전제, 예컨대, 락토스, 수크로스, 만닛톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제제, 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스; 또는 기타, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이 있다. 구체적인 실시양태에서, 붕해제는 임의적으로 첨가된다. 붕해제는 단지 일례로, 가교결합된 크로스카멜로스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대, 알긴산나트륨을 포함한다.
한 실시양태에서, 제형, 예컨대 당의정 코어 및 정제에 하나 이상의 적합한 코팅이 제공된다. 구체적인 실시양태에서, 농축된 당 용액이 제형을 코팅하는 데 사용된다. 상기 당 용액은 임의적으로 추가 성분, 예컨대, 단지 일례로, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 염료 및/또는 안료 또한 임의적으로 확인 목적으로 코팅물에 첨가된다. 추가로, 염료 및/또는 안료는 활성인 예시적인 본 발명의 조성물 용량의 상이한 조합의 특징을 규명하는 데 임의적으로 사용된다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량의, 본원에 기술된 조성물 중 1종 이상은 다른 경구 투여용 형태로 제제화된다. 경구 투여용 형태는 젤라틴으로 제조된 푸쉬 핏(push-fit) 캡슐제 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소화제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 실링된 연질 캡슐제를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 푸쉬 핏 캡슐제는 하나 이상의 충전제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 충전제의 단지 일례로, 락토스, 결합제, 예컨대, 전분 및/또는 윤활제, 예컨대, 활석 또는 스테아린산 마그네슘 및 임의적으로 안정제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 연질 캡슐제는 적합한 액체에 용해되거나 현탁된 예시적인 본 발명의 조성물을 함유한다. 적합한 액체로는 단지 일례로, 하나 이상의 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 안정제가 임의적으로 첨가된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의, 본원에 기술된 조성물 중 1종 이상은 협측 또는 설하 투여용 형태로 제제화된다. 협측 또는 설하 투여용으로 적합한 제제로는 단지 일례로, 정제, 로젠지, 또는 겔제를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물은 볼루스 주사 또는 연속 주입에 적합한 제제를 포함하는 비경구 주사용으로 제제화된다. 구체적인 실시양태에서, 주사용 제제는 단위 제형(예컨대, 앰플로) 또는 다회 투약용 용기 내에 제공된다. 보존제는 임의적으로 주사 제제에 첨가된다. 추가의 다른 실시양태에서, 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)의 제약 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 제형으로 제제화된다. 비경구 주사 제제는 임의적으로 제제화제, 예컨대, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 함유한다. 구체적인 실시양태에서, 비경구 투여용 제약 제제는 수용성 형태로 활성 조성물의 수용액을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 활성 조성물의 현탁액은 적절한 오일성 주사 현탁액으로서 제조된다. 본원에 기술된 제약 조성물에서 사용하기에 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 단지 일례로 지방 오일, 예컨대, 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포좀을 포함한다. 특정의 구체적인 실시양태에서, 수성 주사 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유한다. 임의적으로, 상기 현탁액은 조성물의 용해도를 증가시켜 고도로 진한 용액이 제조될 수 있도록 하는 작용제 또는 적합한 안정제를 함유한다. 별법으로, 다른 실시양태에서, 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클, 예컨대, 멸균 발열원 무함유 물로 재구성되는 분제 형태로 존재한다.
한 측면에서, 조성물(즉, 본원에 기술된 조성물)은 본원에 기술되어 있거나, 당업계에 공지되어 있는 바와 같은 비경구 주사용 액제로서 제조되고, 자동 주사기로 투여된다. 자동 주사기, 예컨대, 미국 특허 번호 제4,031,893호, 제5,358,489호; 제5,540,664호; 제5,665,071호, 제5,695,472호 및 WO/2005/087297(상기 특허는 각각 그 개시내용이 본원에서 참조로 인용됨)에 개시되어 있는 것은 공지되어 있다. 일반적으로, 모든 자동 주사기는 주사되는 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)을 포함하는 용액의 부피를 함유한다. 일반적으로, 자동 주사기는 약물 전달용 바늘과 유체 소통하는 용액 보유용 저장소 뿐만 아니라, 상기 바늘을 자동으로 배치하고, 상기 바늘을 환자에게 삽입하고, 용량을 상기 환자에게 전달하는 기계 장치도 포함한다. 예시적인 주사기는 용액 1 mL당 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물) 약 0.5 ㎎ 내지 50 ㎎의 농도로 약 0.3 mL, 0.6 mL, 1.0 mL 또는 다른 적합한 부피의 용액을 제공한다. 각각의 주사기는 예시적인 본 발명의 조성물 1회분만을 전달할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 조성물(즉, 본원에 기술된 조성물)은 국소적으로 투여된다. 본원에 기술된 조성물은 다양한 국소 투여용 조성물, 예컨대, 액제, 현탁제, 로션제, 겔제, 페이스트, 약물처리된 스틱, 밤(balm), 크림제 또는 연고제로 제제화된다. 상기 제약 조성물은 임의적으로 가용화제, 안정제, 긴장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물(즉, 본원에 기술된 조성물)은 경피 투여용으로 제제화된다. 구체적인 실시양태에서, 경피 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용하고, 중합체 또는 접착제에 용해 및/또는 분산된 친유성 에멀젼 또는 완충처리된 수용액일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 상기 패치는 제약 제제의 연속형, 박동형, 또는 맞춤형 전달용으로 구성된다. 추가의 실시양태에서, 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의하여 달성된다. 특정 실시양태에서, 경피 패치는 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)을 조절 방식으로 전달한다. 구체적인 실시양태에서, 속도 조절 막을 사용하거나, 또는 예시적인 본 발명의 조성물을 중합체 매트릭스 또는 겔내에 포획시켜 흡수 속도를 저속화시킨다. 대체 실시양태에서, 흡수 증진제는 흡수를 증가시키는 데 사용된다. 흡수 증진제 또는 담체는 피부 통과를 보조하는 흡수가능한 제약상 허용되는 용매를 포함한다. 한 실시양태에서, 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 임의적으로 담체와 함께 예시적인 본 발명의 조성물을 함유하는 저장소, 임의적으로 연장된 기간 동안 예시적인 본 발명의 조성물을 조절 방식의 예정된 속도로 숙주의 피부에 전달하기 위한 속도 조절 장벽 및 상기 장치를 피부에 고정시키기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태로 존재한다.
본원에 기술된 경피 제제는 당업계에 기술되어 있는 다양한 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 장치로는 미국 특허 번호 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3,710,795호, 제3,731,683호, 제3,742,951호, 제3,814,097호, 제3,921,636호, 제3,972,995호, 제3,993,072호, 제3,993,073호, 제3,996,934호, 제4,031,894호, 제4,060,084호, 제4,069,307호, 제4,077,407호, 제4,201,211호, 제4,230,105호, 제4,292,299호, 제4,292,303호, 제5,336,168호, 제5,665,378호, 제5,837,280호, 제5,869,090호, 제6,923,983호, 제6,929,801호, 및 제6,946,144호의 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 경피 제형은 당업계에서 통상적인 특정의 제약상 허용되는 부형제를 혼입할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기술된 경피 제제는 3가지 이상의 성분: (1) 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)의 제제; (2) 투과 증진제; 및 (3) 수성 애주번트를 포함한다. 추가로, 경피 제제는 추가의 성분, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 겔화제, 크림제 및 연고 베이스 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경피 제제는 추가로 흡수를 증진시키고, 경피 제제가 피부로부터 제거되는 것을 방지하기 위한 직포 또는 부직포 백킹 물질을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 경피 제제는 피부로의 확산을 촉진하기 위하여 포화 상태 또는 과포화 상태를 유지한다.
다른 실시양태에서, 조성물(즉, 본원에 기술된 조성물)은 흡입에 의한 투여용으로 제제화된다. 흡입에 의한 투여에 적합한 다양한 형태로는 에어로졸, 미스트 또는 분제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)의 제약 조성물은 적합한 추진제(예컨대, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스)의 사용으로 가압식 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 구체적인 실시양태에서, 가압식 에어로졸의 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정된다. 특정 실시양태에서, 예시적인 본 발명의 조성물과 적합한 분제 베이스, 예컨대, 락토스 또는 전분의 분제 믹스를 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예컨대, 단지 일례로, 젤라틴의 캡슐제 및 카트리지가 제제화된다.
비내 제제는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 제4,476,116호, 제5,116,817호, 및 제6,391,452호(상기 특허는 각각 본원에서 구체적으로 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. 상기 기법 및 당업계에 주지되어 있는 다른 기법에 따라 제조되는, 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)을 포함하는 제제는 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 불화탄소 및/또는 당업계에 공지되어 있는 다른 가용화제 또는 분산화제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)]를 참조할 수 있다. 바람직하게, 상기 조성물 및 제제는 적합한 비독성 제약상 허용되는 성분과 함께 제조된다. 이들 성분은 출전, 예컨대, 당분야의 표준 참조인 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005]에서 살펴볼 수 있다. 적합한 담체를 선택하는 것은 원하는 비강 제형, 예컨대, 액제, 현탁제, 연고제 또는 겔제의 정확한 성질에 의하여 크게 좌우된다. 비강 제형은 일반적으로 활성 성분 이외에 다량의 물을 함유한다. 소량의 다른 성분, 예컨대, pH 조절제, 유화제 또는 분산화제, 보존제, 계면활성제, 겔화제 또는 완충화제 및 다른 안정화제 및 가용화제 또한 존재할 수 있다. 바람직하게, 비강 제형은 비강 분비물과 등장성이어야 한다.
흡입에 의한 투여용인 경우, 본원에 기술된 조성물은 에어로졸, 미스트 또는 분제 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기술된 제약 조성물은 적합한 추진제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압식 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 가압식 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 본원에 기술된 예시적인 본 발명의 조성물과 적합한 분제 베이스, 예컨대, 락토스 또는 전분의 분제 믹스를 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예컨대, 단지 일례로, 젤라틴의 캡슐제 및 카트리지가 제제화할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 조성물(즉, 본원에 기술된 조성물)은 통상적인 좌제 베이스, 예컨대, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드뿐 아니라, 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장용 조성물, 예컨대, 관장제, 직장용 겔제, 직장용 발포체, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 정체 관장제로 제제화된다. 상기 좌제 형태의 조성물에서, 임의적으로 코코아 버터와 함께 조합된, 저융점 왁스, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 지방산 글리세라이드의 혼합물이 먼저 용융된다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 활성 조성물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 가공시키는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하는 임의의 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제화는 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 제약상 허용되는 기법, 담체 및 부형제는 임의적으로 적합한 것으로서 당업계에서 이해되어 있는 바와 같이 사용된다. 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)을 포함하는 제약 조성물은 통상적인 방식, 예컨대, 단지 일례로 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 미분화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압착 공정에 의하여 제조될 수 있다.
제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본원에 기술된 1종 이상의 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 약초 조성물)을 포함한다. 추가로, 제약 조성물은 임의적으로 다른 의약 또는 제약 제제, 담체, 애주번트, 예컨대, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염, 완충제 및/또는 다른 치료학상 가치있는 물질을 포함한다.
본원에 기술된 예시적인 본 발명의 조성물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 조성물을 하나 이상의 불활성의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 제제화하여 고체, 반고체 또는 액체를 형성하는 것을 포함한다. 고체 조성물로는 분제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 액체 조성물은 예시적인 본 발명의 조성물이 용해되어 있는 용액, 예시적인 본 발명의 조성물을 포함하는 에멀젼 또는 본원에 개시된 예시적인 본 발명의 조성물을 포함하는 리포좀, 미셀 또는 나노입자를 함유하는 용액을 포함한다. 반고체 조성물로는 겔제, 현탁제 및 크림제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 제약 조성물의 형태는 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전 액체 중의 용액 또는 현탁액으로 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼을 포함한다. 이들 조성물은 또한 임의적으로 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 유화제, pH 완충화제 등도 함유한다.
일부 실시양태에서, 적어도 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술뵌 본 발명의 약초 조성물)을 포함하는 제약 조성물은 예시적으로 액체 형태를 취하며, 여기서, 작용제는 액제, 현탁제 또는 이들 둘 모두로 존재한다. 전형적으로, 상기 조성물이 액제 또는 현탁제로서 투여되는 경우, 작용제의 제1부는 용액에 존재하고, 작용제의 제2부분은 액체 매트릭스 중의 현탁제에 미립자 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 액체 조성물은 겔 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 액체 조성물은 수성 액체 조성물이다.
특정 실시양태에서, 제약 수성 현탁액은 현탁화제로서 하나 이상의 중합체를 포함한다. 중합체로는 수용성 중합체, 예컨대, 셀룰로스 중합체, 예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 수불용성 중합체, 예컨대, 가교결합된 카복실 함유 중합체를 포함한다. 본원에 기술된 특정 제약 조성물은 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 카보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택되는 점막접착성 중합체를 포함한다.
제약 조성물은 또한 임의적으로 예시적인 본 발명의 조성물(즉, 본원에 기술된 약초 조성물)의 용해를 돕는 가용화제도 포함한다. "가용화제"라는 용어는 일반적으로 작용제의 미셀 용액 또는 참용액을 형성하는 작용제를 포함한다. 특정 허용되는 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 80은 안과용으로 허용되는 글리콜, 폴리글리콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에테르와 같이, 가용화제로서 유용하다.
추가로, 제약 조성물은 임의적으로 임의적으로 산, 예컨대, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스 하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대, 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 비롯한, 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충화제를 포함한다. 상기 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용되는 범위 내로 유지시키는 데 요구되는 양으로 포함된다.
추가로, 제약 조성물은 임의적으로 조성물의 몰 삼투압 농도(osmolality)를 허용되는 범위 내에서 유지되도록 하는 데 요구되는 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 상기 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레?, 포스페이트, 비카보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 가지는 염을 포함하고; 적합한 염으로는 염화나트륨, 염화칼륨, 소듐 티오술페이트, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
다른 제약 조성물은 임의적으로 미생물 활성을 억제시키기 위하여 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 수은 함유 물질, 예컨대, 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4차 암모늄 조성물, 예컨대, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
또 다른 제약 조성물은 물리적 안정성을 증진시키기 위하여 또는 다른 목적으로 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예컨대, 폴리옥시에틸렌(60) 수소화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예컨대, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.
또 다른 제약 조성물은 필요할 경우, 화학 안정성을 증진시키기 위하여 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 적합한 항산화제로는 단지 일례로서, 아스코르브산 및 소듐 메타비술파이트가 있다.
특정 실시양태에서, 제약 수성 현탁액 조성물은 단일 용량의 재밀폐가 불가능한 용기내에 포장된다. 별법으로, 다회 용량의 재밀폐가 가능한 용기가 사용되며, 이러한 경우, 전형적으로는 상기 조성물에 보존제를 포함한다.
대체 실시양태에서, 소수성 제약 조성물을 위한 다른 전달 시스템이 사용된다. 리포좀 및 에멀젼이 본원에서 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 특정 실시양태에서, 유기 용매, 예컨대, N-메틸피롤리돈 또한 사용된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물은 지속 방출형 시스템, 예컨대, 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스의 사용을 통해 전달된다. 다양한 지속 방출형 물질이 본원에서 유용하다. 일부 실시양태에서, 지속 방출형 캡슐제는 수시간 내지 최대 24시간 동안 조성물을 방출시킨다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라 단백질 안정화를 위한 추가 전략법이 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 제제는 하나 이상의 항산화제, 금속 킬레이팅제, 티올 함유 조성물 및/또는 다른 일반 안정화제를 포함한다. 상기 안전화제의 예로는 (a) 약 0.5% w/v 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% w/v 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% w/v 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% w/v 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% w/v 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% w/v 내지 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, j) 덱스트란 술페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리술페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예컨대, 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 그의 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
병용 치료법
일반적으로, 병용 요법이 사용되는 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물 및 다른 작용제는 같은 제약 조성물로 투여될 필요는 없고, 일부 실시양태에서, 이들은 물리적 및 화학적 특징이 상이하기 때문에, 다른 경로에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 최초 투여는 확립된 프로토콜에 따라 수행되고, 이어서, 관찰되는 효과에 기초하여, 투여량, 투여 모드 및 투여 시간은 숙련된 임상의에 의해 변형된다.
일부 실시양태에서, 치료학상 유효 투여량은 약물이 치료 병용법으로 사용될 때, 달라진다. 병용 치료법은 추가로 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시점에 개시 및 중단되는 주기적인 치료법을 포함한다. 본원에 기술된 병용 요법을 위해, 공동으로 투여되는 조성물의 투여량은 사용되는 공동 약물의 유형, 사용되는 구체적인 약물, 치료되는 질환, 장애, 또는 병증 등에 따라 달라진다.
일부 실시양태에서, 완화시키고자 하는 병증(들)을 치료, 예방, 또는 호전시키는 투여량 요법은 다양한 인자에 따라 변형된다는 것을 이해하여야 한다. 이러한 인자로는 대상이 앓고 있는 장애 뿐만 아니라, 대상의 연령, 체중, 성별, 섭식 및 의학적 상태에 따라 변형된다. 따라서, 다른 실시양태에서, 실제로 사용되는 투여량 요법은 광범위하게 달라지고, 그러므로, 본원에 기술된 투여량 요법으로부터 벗어날 수 있다.
죽상동맥경화증 치료에 적합한 다른 작용제와의 조성물(즉, 본원에 기술된 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물)의 조합물을 포함하는 것으로 한다. 일부 실시양태에서, 죽상동맥경화증 치료에 적합한 작용제의 예로는 하기 스타틴, 예컨대, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 그의 조합물 등; 감광제, 예컨대, 모텍사핀 루테튬; MK-0524A(니아신 ER 및 라로피프란트); 항산화제, 예컨대, AC3056; 항염증제, 예컨대, 스테로이드, 비스테로이드성 항염증성 약물, 예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 및 나프록센 또는 다른 COX-2 억제제 등; ACAT 억제제, 예컨대, 팩티마이브(Pactimibe) 등; 또는 상기의 임의의 유도체 관련 작용제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 죽상동맥경화증 치료를 위한 조성물 및 기타 적합한 작용제의 조합은, 일부 실시양태에서 다른 작용제를 이용하는 추가의 요법 및 치료 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 추가의 요법 및 치료 요법은 죽상동맥경화증 치료를 위한 또 다른 작용제를 포함할 수 있다. 별법으로, 다른 실시양태에서, 추가의 요법 및 치료 요법은 죽상동맥경화증과 관련된 부속 병증, 또는 병용 요법에서 상기 작용제로부터의 부작용을 치료하는 데 사용되는 다른 작용제를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 애주번트 또는 증진제는 본원에 기술된 병용 요법과 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의, 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 조성물; 및 하나 이상의 스타틴을 포함하는, 죽상동맥경화증 치료용 조성물을 제공한다.
실시예
실시예 1. 예시적인 조성물 제조
식물(예컨대, 사르가숨 실리쿠아스트룸 Ag, 로니세라 자포니카 툰브, 및 시미시푸가 포에티다, L. 변종 인터메디아 레겔)의 생장부 100 g을 플라스크에 넣었다. 적절한 양의 물 및 알콜(70-100% 알콜 용액)을 플라스크에 첨가하고, 20-25℃에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 용액을 필터 및 0.45 ㎛ 막을 통해 여과시키고, 여액을 추출물로서 수거하였다. 그 추출물을 추가의 시험에 사용하였다. 이 방법으로부터 예시적인 조성물 1을 제조하였다.
추가로, 본 발명의 조성물(예시적인 조성물 1을 포함함)은 하기 방법 등에 제조될 수 있다. 식물(예컨대, 사르가숨 실리쿠아스트룸 Ag, 로니세라 자포니카 툰브, 및 시미시푸가 포에티다, L. 변종 인터메디아 레겔)의 생장부를 수거하고, 세정하고, 세척하고, 작은 조각으로 절단하고, 40℃에서 밤새도록 오븐 건조시켰다. 블렌더를 사용하여 건조된 물질을 분쇄시키고, 뜨거운 알콜 및 차가운 알콜(1:10 v/v)로 3회에 걸쳐, 및 온수 및 냉수로, 또는 클로로포름 및 알콜의 혼합물로 3회에 걸쳐 추출하였다. 다른 용매, 예컨대, 아세톤을 추출용 매질로서 사용할 수 있다. 상기는 액체 매트릭스(용매)를 사용하여 고체 매트릭스(식물 조직)로부터의 확산에 의해 가용성 성분을 분리하기 위해 디자인된 공정이다. 활성 성분을 추출할 때, 알콜, 물, 클로로포름 및 아세톤을 사용함으로써 우수한 수율을 얻을 수 있었다. 수회에 걸쳐 추출을 수행하였다. 풀링된 추출물을 40℃에서 진공 건조시키고, 사용시까지 보관하였다.
공지된 다른 약초 추출물 또는 회수 방법을 적합화시켜 예시적인 조성물을 제조한다.
실시예 2. 래트 평활근 세포 모델
물질 및 방법
A7r5 세포주(래트 대동맥 평활근 세포)를 바이오리소스 컬렉션 앤드 리서치 센터(Bioresource Collection and Research Center: 대만)로부터 구입하였다.
2.1 MTT 검정법
세포 증식, 생존가능한 세포 비율(%), 및 세포독성을 측정하는 데에는 보통 MTT 검정법이 사용된다. MTT(3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)는 살아있는 세포에 의해 흡수될 수 있고, 미토콘드리아에서 숙시네이트 테트라졸륨 환원효소에 의해 자줏빛을 띤 청색으로 환원될 수 있는 황색 염료이다. 따라서, 포르마잔 형성은 세포의 생존율을 평가하고, 측정하는 데 사용될 수 있다. 가용화 용액(일반적으로 디메틸 술폭시드, 산성화된 에탄올 용액, 또는 희석된 염산 중 계면활성제 소듐 도데실 술페이트 용액)을 첨가하여 불용성 보라색 포르마잔 생성물을 용해시켜 착색 용액을 얻는다. 분광광도계에 의해 특정 파장(일반적으로 500 내지 600 nm)에서 측정하여 상기 착색 용액의 흡광도를 정량화할 수 있다. 생존 세포가 많을수록, 흡광도는 더 높다.
세포 생존율(%) = 실험군의 OD 값÷대조군의 OD 값 x 100%.
절차
1. 세포 부착: 2 × 104개의 세포/ml/웰로 A7r5 세포를 24 웰 플레이트 상에 시딩하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다.
2. 투약: 500 ul/웰로 상이한 농도의 조성물 1을 1% FBS/DMEM을 함유하는 배양 배지 중에서 20시간 동안 전처리하였다. DMEM을 제거하고, 1% FBS/DMEM 중 PDGF를 첨가하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다.
3. MTT 검정법: 이어서, 암실 환경에서 플레이트의 각 웰에 50 ul/웰로 5 mg/ml MTT를 첨가하고, 3시간 동안 반응시켰다. 각 반응 혼합물을 500 ul/웰 DMSO에 첨가하고, 5분 동안 진동시켰다. ELISA 판독기에 의해 570 nm 파장에서의 흡광도에 기초하여 세포 생존율을 계산하였다.
2.2 락테이트 데하이드로게나제(LDH: Lactate Dehydrogenase) 활성 검정법
세포는 다수의 락테이트 데하이드로게나제(LDH)를 가진다. 세포가 건강할 때에는 LDH가 세포막을 자유롭게 횡단하지 못한다. 그러나, 세포가 신속하게 팽윤되고, 그의 생리학적 기전을 중단하는 아포프토시스 또는 괴사로부터 유발되는 막 완전성 손실 이후에 LDH는 주변 매질로 방출된다. 배양 배지 중 LDH 활성은 사멸 세포의 개수에 정비례한다. 492 nm 파장에서 비색 방법을 사용함으로써 흡광도를 검출하기 위해 세포 생존능을 정량적으로 측정할 수 있다. 흡광도 값의 변화는 LDH가 락테이트를, NADH를 부수적으로 생산하면서 피루베이트로 전환시키는 것을 촉매화시킨다는 사실에 기인한다. 디아포라아제 및 테트라졸륨 염 INT의 존재하에서 NADH는 적색 포르마잔 생성물의 디아포라아제 촉매화된 생산을 구동시키는 데 사용된다. 본 실시예에서는 세포독성 검정용 키트(프로메가(Promega))를 사용하여 배양 배지 LDH 정량화 검정법을 수행하였다.
절차
1. 세포 부착: 2 × 104개의 세포/ml/웰로 A7r5 세포를 24 웰 플레이트 상에 시딩하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다.
2. 투약: 500 ul/웰로 상이한 농도의 조성물 1을 10% FBS/DMEM을 함유하는 배양 배지 중에서 제제화하고, 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 각 웰의 배양 배지를 400 × g로 5분 동안 원심분리하고, 상청액(50 ㎕)을 또 다른 96 웰 플레이트로 옮겨 놓았다.
3. LDH 검정법: 50 ㎕의 기질 혼합 용액을 첨가하고, 암실하에 실온에서 30 min 동안 반응시켰다. 50 ㎕의 정지액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 490 nm 파장에서 ELISA 판독기에 의해 흡광도를 측정하였다.
2.3 상처 소양 검사(Wound scratching test)
절차
1. 세포 부착: A7r5 세포(5 × 106개의 세포/ml)를 6 웰 세포 배양 플레이트 상에 시딩하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다.
2. 1 × PBS를 사용하여 웰을 2회에 걸쳐 세척하였다. 1% FBS를 함유하는 DMEM 배양 배지 중 상이한 농도의 조성물 1을 첨가하고, 20시간 동안 전처리하였다.
3. 멸균 200 ㎕ 피펫 팁에 의해 십자형 무세포 공간을 형성하고, 1 × PBS로 2회에 걸쳐 세척하였다.
4. PBS를 제거한 후, 1% FBS를 함유하는 DMEM 배양 배지 중 2 ml PDGF를 첨가하였다. PDGF 첨가 시점으로부터 각각 0, 6, 12 및 24시간째에 현미경에 의해 세포를 영상 촬영하였다.
실시예 3. 래트 죽상동맥경화증 모델
3.1 경동맥 결찰 모델
동맥은 혈액을 심장으로부터 멀리까지 운반하는 혈관이다. 경동맥은 혈액을 두부, 경부 및 뇌로 공급하는 혈관이다. 한 경동맥이 경부 양측에 위치한다. 우측 총경동맥은 완두 동맥으로부터 분기되어 경부 우측으로까지 뻗어있다. 좌측 총경동맥은 대동맥으로부터 분기되어 경부 좌측으로까지 뻗어있다. 각 경동맥은 갑상샘 상단 인근의 내부 및 외부 혈관으로 분기된다. Hsing-Chun Chung(문헌 [Dissertation, 2008, Southern Taiwan University])에 의해 기술된 바와 같이 모델을 적합화시켜, 신생내막 비후화를 유도하기 위해 마우스의 좌측 총경동맥에 대한 경동맥 결찰을 수행하였다.
본 실험에서는 체중이 약 25 g인 8주령된 C57BL/6J 수컷 마우스를 사용하였으며, 이것은 국립 실험 동물 센터(National Laboratory Animal Center)로부터 구입하였다. 상기 마우스를 냉방 장치가 장착된 실내(18-26℃, 30%-70% 습도)에서 12시간 암기/12시간 명기 주기로 국방의학원의 실험 동물 센터(Laboratory Animal center of National Defense Medical Center)에서 사육하였다.
1. 수술 3일 전 동물에게 위관 영양법에 의해 조성물 1을 제공하고, 28일 동안 위관 영양법에 의해 조성물 1을 계속해서 공급하였다.
2. 8주령된(C57BL/6J)(B6) 수컷 마우스를 펜토바르비탈(50 mg/kg (체중))로 마취시켰다. 경분기점 바로 옆 인근 부위에서 좌측 총경동맥을 6번 견봉합사에 의해 2회에 걸쳐 결찰시켰다.
3. 봉합 후, 동물에게 조성물 1을 제공하였다. 각 군당 8-10마리의 마우스를 희생시켰다. 경동맥 조직 및 혈액으로부터 시료를 수거하고, 처리군과 대조군의 비교 분석을 포함하는 추가 분석시까지 적절히 보관하였다.
3.2 래트 죽상동맥경화증 모델-ApoE 넉아웃 마우스
Apo KO 마우스를 잭슨 라보라토리(Jackson Laboratory)로부터 구입하고, 국립 실험 동물 센터에서 유지시켰다. 본 실험은 국방의학원의 실험 동물 센터에서 수행하였다. 8주령된 ApoE KO 마우스에게 오픈소스(OpenSource) 식이(40% 지방, 0.5% 콜레스테롤)를 공급하기 3일 전 예방적 약제 처치를 제공하고, 희생시킬 때까지 위관 영양법에 의해 계속해서 공급하였다. 실험하는 동안 혈청을 볼로부터 수거하고, 콜레스테롤, C 반응성 단백질(CRP) 및 혈청 중 ROS 함량 수준을 측정하였다.
실시예 4. 콜레스테롤 검정용 키트에 의한 혈청 콜레스테롤 측정
표준화된 콜레스테롤 시료의 제조
절차
1. 50 ㎕의 희석된 콜레스테롤 표준 또는 50 ㎕의 적절하게 희석된 혈청을 첨가하였다.
2. 50 ㎕의 새로 제조된 하기 검정용 칵테일을 제조하였다:
a. 4,745 ㎕의 검정용 완충제
b. 150 ㎕의 콜레스테롤 검출기
c. 50 ㎕의 HRP
d. 50 ㎕의 콜레스테롤 옥시다제
e. 5 ㎕의 콜레스테롤 에스테라제
3. 암실하에 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다.
4. 형광 검출기(여기 OD 530-580 nm; 방출: 585-595 nm)에 의해 형광을 측정하였다.
실시예 5: 효소 결합 면역흡착 검정법(ELISA: Enzyme-linked immunosorbent assay)에 의한 C 반응성 단백질 분석
먼저, 200 ㎕/웰의 차단용 완충제를 96 웰 ELISA 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 100 ㎕/웰의 희석된 혈청 시료를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 100 ㎕/웰의 검출용 항체를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 상기 언급된 각 인큐베이션 단계 종결시마다 웰을 400 ㎕/웰의 0.05PBS-T(세척용 완충제)로 6회에 걸쳐 세척하였다. 마지막으로, 100 ㎕/웰의 테트라메틸벤지딘(TMB)을 첨가하고, 암실에서 15분 동안 인큐베이션시키고, 50 ㎕의 정지액을 첨가하여 인큐베이션을 종결시켰다. 450 nm 파장에서 ELISA 판독기에 의해 각 웰의 흡광도를 판독하였다.
실시예 6: 조직형태
살아있는 동물로부터 절개된 조직을 즉시 10% 포르말린 용액에서 약 24시간 동안 고정시킨 후, 자동 조직 프로세서(티슈-프로세서(Tissue-processor: 일본))를 이용하여 탈수시켰다. 분산용 콘솔(티슈-테크(Tissue-Tek: 미국))에 의해 시료를 완전하게 용융된 파라핀에 포매시키는 단계를 수행하였다. 이어서, 시료를 4℃에서 15분 동안 냉각시켜 고형화시켰다. 파라핀 블록을 5 ㎛ 두께로 단일 세포층으로 절편화하였다. 파라핀 절편을 온수 수조에 놓고, 파라핀 절편을 꺼내어 유리 슬라이드에 플레이팅하였다. 슬라이드를 오븐하에 75℃에서 30분 동안 구워 파라핀을 용융시켰다. 파라핀을 제거하기 위해 슬라이드를 크실렌에 10분 동안 놓고, 이어서, 100% 에탄올 중에서 10분 동안 침지시켰다. 이어서, 슬라이드를 95%, 85%, 및 70% 에탄올 중에 10초 동안 놓고, 이어서, 흐르는 물에서 5분 동안 세정하여 재수화 단계를 수행하였다. 슬라이스를 헤마톡실린 용액(서기패스 컴퍼니(Surgipath Co.: 미국)) 중에 2시간 동안 침지시키고, 흐르는 물에서 1분 동안 세척한 후, 이어서, 산성 알콜(1 ℓ 70% 에탄올 중 1 ml의 진한 HCl) 중에서 1초 동안 침지시켰다. 슬라이드를 암모니아 용액 중에 1초 동안 딥핑한 후, 물로 10분 동안 세척하였다. 슬라이드를 에오신 용액 중에서 90초 동안 인큐베이션시키고, 70%, 80%, 90% 및 100% 에탄올을 통해 탈수시킨 후, 대기 건조시켰다. 조직 봉입제(히스토마운트 컴퍼니(Histomount Co.: 미국))를 이용하여 슬라이드를 봉입하였다. 결찰로 손상된 마우스 경동맥의 중막 및 신생내막 비후를 광학 현미경으로 검사하였다.
실시예 7: 혈관 평가
물질
하기 물질을 사용하였다.
1. 올림푸스(Olympus) 도립 위상차 현미경
2. CDF 480 영상화 포착 시스템
3. 메타 이미징 시리즈 5.0(Meta Imaging series 5.0).
결찰 후 마우스 혈관 구역의 측정 결과는 도 1에 제시되어 있다. EEL= 외탄력막(external elastic lamina); IEL = 내탄력막(internal elastic lamina); 중막 구역= EEL로 정의되는 구역 - IEL로 정의되는 구역; 신생내막 구역 = IEL로 정의되는 구역 - 내강 구역; N/M 비 = 신생내막 구역/중막 구역.
실시예 8: 데이터 평가 및 통계학적 분석
실험 데이터를 평균 ± S.E.로 제시하였다. N은 각 군의 동물의 마리수를 나타낸다. 크루스칼-윌리스(Kruskal-Wallis) 검정으로 데이터를 분석하였다. ANOVA에 의해 다요인 및 다중 군 데이터를 분석하였다. 모든 통계학적 분석에서는 SPSS 12.0(SPSS 인크. 시카고, III(SPSS Inc., Chicago, III))이 사용되었다. P 값 <0.05인 것이 통계학상 유의적인 것으로 간주되었다.
결과
8.1
조성물 1
은 평활근 세포에 대하여 어떤 세포독성도 보이지 않았다
평활근 세포에 대한 조성물 1의 잠재적인 세포독성을 테스트하였다. 상이한 농도(0 μm/ml ∼ 50 μm/ml 범위)의 조성물 1을 개별적으로 A7r5 세포 배양물에 첨가하고, 24시간 동안 인큐베이션시켜 세포 생존율 및 세포독성을 검사하였다. 도 2의 A/B에 제시되어 있는 바와 같이, MTT 검정법(도 2의 A) 및 LDH 검정법(도 2의 B)을 통해 상이한 농도의 조성물 1이 평활근 세포(A7r5)에 미치는 세포독성 효과를 측정하였다. 상기 결과, 세포 정제는 약물 처리에 의해 어떤 영향도 받지 않았고, 어떤 세포독성도 관찰되지 않은 것으로 나타났다.
8.2 적절한 농도의
조성물 1
은 PDGF 자극된 평활근 세포 증식을 효과적으로 억제시켰다
조성물 1이 평활근 세포(A7r5 세포) 증식에 미치는 효과를 조사하였다. 상이한 농도(5 μm/ml-50 μm/ml 범위)의 조성물 1을 A7r5 세포 배양물에 첨가하였다. 20시간 동안 인큐베이션시킨 후, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)를 첨가하고, 24시간 동안 인큐베이션시켜 평활근 세포 증식을 자극시켰다. MTT 검정법 및 상처 소양 검사에 의해 약물이 평활근 세포 증식에 미치는 효과를 관찰하였다.
MTT 검정법 결과, 조성물 1이 PDGF 자극된 평활근 세포 증식을 유의적으로 억제시킨 것으로 나타났다. 도 3에 제시되어 있는 바와 같이, 24시간 동안 PDGF와의 인큐베이션 후, 평활근 세포 증식이 조성물 1(50 μm/ml)의 처리군에서 약 50%만큼 효과적으로 감소되었다는 것이 MTT 검정법 결과를 통해 입증되었다.
8.3 적절한 농도의
조성물 1
은 PDGF 자극된 평활근 세포 이동을 효과적으로 억제시켰다
PDGF 자극된 세포의 이동 거리를 측정함으로써 상처 소양 검사에서 조성물 1의 평활근 세포(A7r5 세포) 이동 억제에 대해 조사하였다. 조성물 1 처리를 하지 않은 PDGF 자극된 세포 배양물을 양성 대조군으로 사용하였다. 상기 결과, PDGF에 의해 유도된 평활근 세포 이동은 조성물 1에 의해 용량에 의존하는 방식으로 억제된 것으로 나타났다. 도 4에 제시된 바와 같이, 조성물 1(50 μm/ml)로 처리한 결과, 평활근 세포 이동이 약 50% 감소한 것으로 나타났다.
8.4
조성물 1
은 경동맥이 결찰된 마우스에서 신생내막 형성을 감소시켰다
수술 3일 전, 마우스에게 위관 영양법으로 조성물 1(0.6 kg/kg 체중)을 제공한 후, 경동맥 결찰에 의해 신생내막 비후화를 유도하였다. 조성물 1이 신생내막 형성에 미치는 효과를 연구하기 위해 마우스를 28일 동안 계속 처리하였다. 경동맥 결찰의 효과를 연구하기 위해서, 헤마톡실린 및 에오신 염색을 수행하여 결찰 후 경동맥의 중막 구역 및 신생내막 구역의 비후화를 조사하였고, 이는 각각 도 5 및 도 6에 제시된 바와 같았다. 내강 구역, 신생내막 구역, 중막 구역 및 신생내막/중막 비(N/M 비: Neointima/media ratio)에 기초하여 처리 효능을 평가하였다. 도 7에 제시된 바와 같이, 대조군에서 평균 N/M 비는 3.0보다 높았다. 그러나, 조성물 1로 처리된 마우스에서의 평균 N/M 비는 1.0으로 저하되었다. 신생내막 형성 감소는 통계학상 유의적이었다(p<0.001).
8.5 고지방 식이를 공급받은 Apo KO 마우스의 대동맥궁에서
조성물 1
처리
도 8에 제시된 바와 같이, 고지방 식이를 공급받은 apoE 결핍 마우스(C57BL/6J 배경)에서 대동맥궁 중 지방 줄무늬 및 콜레스테롤 침착, 포말 세포 형성, 평활근 세포 이동 및 불안정한 섬유성 플라크 형성이 관찰되었다. 고지방 식이를 공급받고, 조성물 1(0.6 kg/kg (체중))을 위관 영양법으로 공급받은 apoE 결핍 마우스에서 혈중 콜레스테롤 양, C 반응성 단백질 및 ROS 함량을 측정하였다.
ApoE KO 마우스에서 간의 병리학적 상태에 대한 평가를 수행하였다. 도 9에 제시된 바와 같이, 혈중 콜레스테롤 농도 평가 결과, 조성물 1에 의한 콜레스테롤 함량 감소는 통계학상 유의적인 것으로 나타났다(p=0.002).
실시예 9. 죽상동맥경화증 치료에서
조성물 1
의 효능 및 안전성 평가
1차 결과 척도:
8주 경과 후 신생내막 형성 변화[기간: 기준선으로부터 처리 8주 후까지의 변화]
2차 결과 척도:
용량을 단계적으로 증가시키면서 조성물 1의 안전성을 측정하였다(유해 사례 및 중증 유해 사례). 기간은 1년이었다.
기준
포함 기준: 2개 이상의 관련된 심혈관 위험 인자를 가졌을 때, 1차 예방인 배경에서 진단받은 IIa 또는 IIb형 원발성 고콜레스테롤혈증을 3개월 이상 동안 보이고, 및 (i) 지질을 저하시키는 모든 요법에 대해 그러한 요법을 받은 경험이 없거나, (ii) 스타틴으로 치료받은 경험이 있는(치료 중에 있거나, 또는 이전 8주 동안 중단한) 대상.
아암(Arms)
조성물 1: 실험. 개입: 약물: 조성물 1.
지정된 개입
약물: 조성물 1. 제형 100 mg 캡슐제 bid × 28일 주기(최대 1년 동안의 연속 치료).
그 결과, 조성물 1을 복용한 환자에서 신생내막 형성이 감소된 것으로 나타났다. 조성물 1을 받은 환자에서는 죽상동맥경화증과 관련된 증상이 덜 나타나거나, 또는 증상이 전혀 나타나지 않았다. 따라서, 본 발명의 조성물은 죽상동맥경화증 치료에 대한 유망한 후보 물질이 된다.
실시예 10: 비경구용 제제
주사에 의해 투여하기에 적합한 비경구용 제약 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 본원에 기술된 조성물을 DMSO에 용해시킨 후, 10 mL의 0.9% 멸균 염수와 혼합하였다. 혼합물을, 주사에 의해 투여하기에 적합한 투여 단위 형태로 혼입시켰다.
실시예 11: 경구용 제제
경구 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 예시적인 조성물 1을 100 mg의 옥수수유와 혼합하였다. 혼합물을, 경구 투여용으로 적합한, 캡슐제 경구용 투여 단위로 혼입시켰다.
일부 경우에서, 100 mg의 본원에 기술된 조성물 1을 750 mg의 전분과 혼합하였다. 혼합물을, 경구 투여용으로 적합한, 예컨대, 경질 젤라틴 캡슐제 경구용 투여 단위로 혼입시켰다.
실시예 12: 설하용(경질 로젠지) 제제
협측 전달용 제약 조성물, 예컨대, 경질 로젠지를 제조하기 위해, 100 mg의 본원에 기술된 조성물 1을, 1.6 mL의 묽은 옥수수 시럽, 2.4 mL 증류수, 및 0.42 mL 민트 추출물과 함께 혼합된, 420 mg의 분말형 당과 혼합하였다. 혼합물을 완만하게 혼합하고, 몰드에 부어 협측 투여용으로 적합한 로젠지를 제조하였다.
실시예 13: 흡입용 조성물
흡입 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 20 mg의 본원에 기술된 조성물 1을 50 mg의 무수 시트르산 및 100 mL의 0.9% 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 혼합물을, 흡입 투여용으로 적합한, 흡입 전달 수단, 예컨대, 분무기 내로 혼입시켰다.
실시예 14: 직장용 겔 제제
직장 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 본원에 기술된 조성물 1을 2.5 g의 메틸셀룰로스(1,500 mPa), 100 mg의 메틸파라펜, 5 g의 글리세린 및 100 mL의 정제수와 혼합하였다. 이어서, 생성된 겔 혼합물을, 직장 투여용으로 적합한, 직장 전달용 단위, 예컨대, 시린지 내로 혼입시켰다.
실시예 15: 국소용 겔 조성물
국소용 겔 제약 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 본원에 기술된 조성물 1을 1.75 g의 하이드록시프로필 셀룰로스, 10 mL의 프로필렌 글리콜, 10 mL의 이소프로필 미리스테이트 및 100 mL의 정제된 알콜 USP와 혼합하였다. 이어서, 생성된 겔 혼합물을, 국소 투여용으로 적합한, 용기, 예컨대, 튜브 내로 혼입시켰다.
본원에서는 본 발명의 바람직한 실시양태가 제시되고 기술되었지만, 상기 실시양태는 단지 일례로서만 제공되었다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다. 이에 본 발명으로부터 벗어남 없이 당업자에게는 다수의 변형, 변화 및 대체가 이루어질 수 있을 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 이용될 수 있다는 점을 이해하여야 한다. 하기 특허청구범위가 본 발명의 범주를 정의하고, 이러한 특허청구범위의 범주 내에 있는 방법 및 구조 및 그의 균등 범위가 이에 포함되는 것으로 한다.
Claims (20)
- 사르가숨(Sargassum)속으로부터의 하나 이상의 종(species)의 성분; 로니세라(Lonicera)속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가(Cimicifuga)속으로부터의 하나 이상의 종의 성분을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, PDGF 자극된 평활근 세포 증식 또는 이동을 억제시키는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 신생내막 형성을 감소시키는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 죽상동맥경화증이 관상 동맥 질환, 동맥류, 동맥경화증, 심근경색증, 색전증, 뇌졸중, 혈전증, 협심증, 혈관 플라크 염증, 혈관 플라크 파열, 가와사키병, 석회화 또는 염증과 관련된 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 대상의 맥관 구조내에서 하나 이상의 죽상경화성 병변의 생성 또는 진행을 억제시키는 것인 조성물.
- 제5항에 있어서, 맥관 구조가 심장 동맥을 포함하는 것인 조성물.
- 제6항에 있어서, 맥관 구조가 대동맥을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 대상에서 염증 관련 동맥경화성 혈관 질환을 예방하거나, 또는 치료하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 대상에서 콜레스테롤을 감소시키는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구적으로 또는 정맥내로 투여되는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 주사에 의해 투여되는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 경구적으로 투여되는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 인간인 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 사르가숨종이 사르가숨 실리쿠아스트룸 Ag(Sargassum siliquastrum Ag), 사르가숨 팔리둠 Ag(Sargassum pallidum Ag), 및 사르가숨 푸시포르메 셋치(Sargassum fusiforme Setch)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 로니세라종이 로니세라 자포니카 툰브(Lonicera japonica Thunb), 로니세라 페리클리메눔(Lonicera periclymenum), 및 로니세라 셈페르비렌스(Lonicera sempervirens)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 시미시푸가종이 시미시푸가 포에티다, L. 변종 인터메디아 레겔(Cimicifuga foetida, L. var. intermedia Regel), 시미시푸가 심플렉스(Cimicifuga simplex), 시미시푸가 헤라클레이폴리아, 콤(Cimicifuga heracleifolia, Kom), 시미시푸가 다후리카 (트루츠.) 맥심(Cimicifuga dahurica (Turcz.) Maxim) 및 시미시푸가 라세모사 (L.) 너트(Cimicifuga racemosa (L.) Nutt)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 사르가숨속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 로니세라속으로부터의 하나 이상의 종의 성분; 및 시미시푸가속으로부터의 하나 이상의 종의 성분의 추출물을 포함하는 것인 조성물.
- 제17항에 있어서, 추출물이 유기 용매 또는 수성 용매를 이용하는 추출에 의해 제조되는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 사르가숨 실리쿠아스트룸 Ag의 성분, 로니세라 자포니카 툰브의 성분, 및 시미시푸가 포에티다, L. 변종 인터메디아 레겔의 성분을 포함하는 것인 조성물.
- 대상에게 치료 유효량의 제1항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 죽상동맥경화증의 치료 방법.
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