TWI631944B - 氯硝柳胺及其衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明為一種氯硝柳胺及其衍生物的用途，其係用於製備抑制血小板凝集反應或預防血栓症相關疾病的藥物。氯硝柳胺及其衍生物能用於抑制血小板聚集因子血栓素A2(thromboxane A2)的生成，藉此達到抑制血小板凝集反應及預防血栓症相關疾病的功效。

Description

氯硝柳胺及其衍生物的用途
本發明至少一實施例為一種氯硝柳胺及其衍生物的用途，特別係指一種氯硝柳胺及其衍生物用於抑制血小板凝集反應的藥物。
氯硝柳胺(2',5-dichloro-4'-nitrosalicylanilide)又稱為耐克螺(Niclosamide)，其從西元1960年起便被大量使用於治療豬肉絛蟲(Taenia solium)、牛肉絛蟲(Taenia saginata)、闊節雙槽絛蟲(Diphyllobothriasis latum)及短小絛蟲(Hymenolepis nana)引起的絛蟲感染症(Taeniasis)。常見含有氯硝柳胺的藥物包含育明生(Yomesan)、克蟲寧(Copharten)及尼克沙麥(Kontal)，其適應症包含治療絛蟲(tapeworm)及蛔蟲(roundworm)感染。氯硝柳胺用於治療絛蟲感染症時，一般建議成人連續七至十四日，每日口服2克的氯硝柳胺錠；由於氯硝柳胺能抑制腸內絛蟲的粒線體之氧化磷酸化(oxidative phosphorylation)作用，因此可透過阻礙絛蟲攝取葡萄糖的手段達到殺除絛蟲的效果。
氯硝柳胺在國際藥物風險與安全期刊(The International Journal of Risk & Safety in Medicine)的文章(vol.20,no.3,pp.113-122,2008)中，被亞歷山大朵篤(Alexander Nii Oto Dodoo)報導為有極佳安全性的藥物。儘管氯硝柳胺具有腹部不適、發燒、嘔吐、疲倦及眩暈等輕微不良反應， 但由於症狀不具危險性，其仍被認為適合施用在成人、幼兒及孕婦等族群上。此外，氯硝柳胺近年來被發現具有抑制癌症的能力。德國生命與腦股份有限公司(Life And Brain Gmbh)的專利申請案(WO2014023329)指出氯硝柳胺能治療腫瘤；相似地，麥斯德布克分子醫學中心(The Max Delbrück Center for Molecular Medicine)的專利申請案(WO2012143377)則指出氯硝柳胺能抑制腫瘤轉移。然而，氯硝柳胺目前尚未被進一步報導過用於其他適應症的用途。
另一方面，阿斯匹靈(Aspirin)又被稱為乙醯水楊酸(2-(acetoxy)benzoic acid)，其被廣泛使用在止痛、消炎及退燒上。近年來，阿斯匹靈被發現具有預防心臟病、中風與血栓等心血管疾病的作用。由於阿斯匹靈能抑制血小板聚集因子血栓素A2(Thromboxane A2)的合成反應，長時間服用低劑量阿斯匹靈(Baby Aspirin)將能防止血小板凝集及動脈血栓。然而，根據臨床藥理及治療(Clinical Pharmacology & Therapeutics)的一篇報導(40(5)：494-505.1986 Nov)，目前至少有0.3%至0.9%的人對阿斯匹靈有嚴重藥品不良反應(Severe adverse drug reaction)；舉例而言，對布洛芬(Ibuprofen)或萘普生(Naproxen)過敏的群族或蠶豆症患者都被禁止服用阿斯匹靈，以免導致過敏反應及溶血性貧血症。
鑒此，目前亟需一種可取代低劑量阿斯匹靈的預防性心血管疾病藥物。
本發明至少一實施例為一種氯硝柳胺(Niclosamide)及氯硝柳胺衍生物(Niclosamide derivative)的用途，其係用於製備抑制血小板凝集反應 (Platelet aggregation)的藥物。該實施例中，氯硝柳胺及其衍生物至少可透過抑制血小板聚集因子血栓素A2(Thromboxane A2)的合成反應來達到抑制血小板凝集反應的功效。
本發明至少一實施例為一種氯硝柳胺及其衍生物的用途，其係用於製備預防血栓症(Thrombosis)相關疾病的藥物。該實施例中，所述的血栓症相關疾病係選自由心臟病、中風、肺栓塞、肝門靜脈栓塞、腎靜脈栓塞、頸靜脈栓塞、下腔靜脈栓塞、心肌梗塞、肝動脈栓塞、深層靜脈栓塞、潘史症候群及巴凱症候群所組成的群。
本發明至少一實施例為一種含氯硝柳胺或其衍生物之組合物，包含氯硝柳胺或其衍生物、膠原蛋白及醫藥學上可接受之載劑。該實施例中，膠原蛋白於人體中誘發血小板凝集反應的特性可被同組合物中的氯硝柳胺或其衍生物抑制。所述的組合物可以為注射劑型；舉例而言，所述的組合物可以為皮下填充物針劑或舒緩退化性關節炎的膠原蛋白針劑。
本發明至少一實施例為一種醫藥組合物，所述的醫藥組合物包含氯硝柳胺或其衍生物、STA-21(Ochromycinone)及醫藥學上可接受之載劑。該實施例中，所述的醫藥組合物可抑制血小板凝集反應的功效。
本發明至少一實施例提出氯硝柳胺及其衍生物的用途以及適合長期使用、安全性高的預防性心血管疾病藥物。
10‧‧‧洗滌血小板
20‧‧‧塊狀物
圖1為本發明一實施例之血小板凝集試驗圖。
圖2為本發明一實施例之血小板凝集試驗結果柱狀圖。
圖3為本發明一實施例之血小板凝集反應訊息傳遞路徑西方點墨法圖。
圖4A-4C為本發明一實施例之血小板凝集試驗光學影像圖。
圖5A為本發明一實施例之血小板聚集血栓素A2測量結果柱狀圖。
圖5B為本發明一實施例之血小板聚集血栓素A2測量結果柱狀圖。
圖5C為本發明一實施例之血小板聚集血栓素A2測量結果柱狀圖。
圖6為本發明一實施例之血小板凝集試驗結果柱狀圖。
圖7為本發明一實施例之血小板聚集血栓素A2測量結果柱狀圖。
圖8為本發明一實施例之血小板凝集試驗圖。
圖9為本發明一實施例之血小板凝集試驗結果柱狀圖。
圖10為本發明一實施例之出血時間試驗結果。
圖11為本發明一實施例之栓塞時間試驗結果。
本發明至少一實施例係關於氯硝柳胺(Niclosamide)及氯硝柳胺衍生物(Niclosamide derivative)的用途。所述氯硝柳胺衍生物包含經修飾後的氯硝柳胺及其鹽；更具體而言，氯硝柳胺衍生物為具下列通式的一化合物： 其中，R代表NO2、Cl或CF3。
部分實施例使用之化合物氯硝柳胺 (5-chloro-N-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-hydroxybenzamide)具有如下化學式：
部分實施例使用之化合物BPR1H366(5-chloro-N-(2,4-dichloro)-2-hydroxybenzamide)具有如下化學式：
部分實施例使用之化合物BPR1H369(5-chloro-N-(2-chloro-4-trifluoromethyl)-2-hydroxybenzamide)具有如下化學式：
本發明至少一實施例為一種氯硝柳胺及其衍生物的用途，其係用於製備抑制血小板凝集反應(Platelet aggregation)的藥物。在部分實施例中，氯硝柳胺及其衍生物至少可透過抑制血小板聚集因子血栓素A2(Thromboxane A2)的合成反應來達到抑制血小板凝集反應的功效。
本發明至少一實施例為一種氯硝柳胺及其衍生物的用途，其係用於製備預防血栓症(Thrombosis)相關疾病的藥物。在部分實施例中，所述血栓症相關疾病係選自由心臟病、中風、肺栓塞、肝門靜脈栓塞、腎靜脈栓塞、頸靜脈栓塞、下腔靜脈栓塞、深層靜脈栓塞、心肌梗塞、肝動脈栓塞、潘史症候群(Paget-Schroetter disease)及巴凱症候群(Budd-Chiari syndrome)所組成的群。在部分的實施例中，所述藥物包含活性成分及醫藥學上可接受之載劑，而該活性成分係選自由氯硝柳胺及其衍生物所組成的群；而在部分更佳的實施例中，所述藥物包含活性成分、信號轉導及轉錄激活蛋白3抑制劑(STAT3 inhibitor)及醫藥學上可接受之載劑，而該活性成分係選自由氯硝柳胺、BPR1H366及BPR1H369所組成的群；而在部分又更佳的實施例中，所述信號轉導及轉錄激活蛋白3抑制劑為STA-21(Ochromycinone)。在部分實施例中，所述藥物為口服劑型；在部分更佳的實施例中，所述的藥物係以每日口服的方式投予一所需個體。在部分實施例 中，所述藥物的藥理機制係作用在抑制血小板聚集因子血栓素A2(thromboxane A2)的生成。
本發明至少一實施例為一種含氯硝柳胺或其衍生物之組合物，所述組合物包含活性成分、膠原蛋白及醫藥學上可接受之載劑，而該活性成分係選自由氯硝柳胺及其衍生物所組成的群。在部分實施例中，所述組合物包含氯硝柳胺或其衍生物、信號轉導及轉錄激活蛋白3抑制劑、膠原蛋白及醫藥學上可接受之載劑；舉例而言，所述組合物可包含活性成分、STA-21、膠原蛋白及醫藥學上可接受之載劑，而該活性成分係選自由氯硝柳胺、BPR1H366及BPR1H369所組成的群。在部分實施例中，所述組合物為注射劑型；舉例而言，所述組合物可以為皮下填充物針劑或舒緩退化性關節炎的膠原蛋白針劑，且所述組合物係保存在安瓿(ampoule)或針筒中以供後續注射使用。在部分實施例中，膠原蛋白於人體中誘發血小板凝集反應的特性可被同組合物中的氯硝柳胺或其衍生物抑制。
本發明至少一實施例為一種醫藥組合物，所述醫藥組合物包含活性成分、信號轉導及轉錄激活蛋白3抑制劑及醫藥學上可接受之載劑，而該活性成分係選自由氯硝柳胺及其衍生物所組成的群。在部分實施例中，所述醫藥組合物包含活性成分、STA-21及醫藥學上可接受之載劑，而該活性成分係選自由氯硝柳胺、BPR1H366及BPR1H369所組成的群。在部分實施例中，所述藥物為口服劑型；在部分更佳的實施例中，所述的藥物係以每日口服的方式投予一所需個體。在部分實施例中，所述醫藥組合至少具有抑制血小板凝集反應的功效。
圖1為本發明一實施例之血小板凝集試驗圖。於圖1中，N代 表施予溶於0.25%二甲基亞碸的氯硝柳胺，C則代表施予膠原蛋白。圖1的實施例依循習知血小板凝集試驗方法，在四組來源相同的洗滌血小板(Washed platelets)中分別加入同體積但不同濃度的氯硝柳胺，使四組洗滌血小板中的氯硝柳胺濃度分別達到0μM、0.5μM、1μM及2μM；五分鐘後，於四組洗滌血小板中加入膠原蛋白使得膠原蛋白濃度達到2μM以誘導血小板凝集反應。圖1試驗圖為觀測洗滌血小板透光度(Light transmission rate)的結果；其中，試驗圖縱軸代表洗滌血小板的透光度，橫軸則代表時間變化。然而，為便於技術所屬領域者理解四組洗滌血小板透光度變化量之差異，原為同時進行的血小板凝集試驗於圖1中採並列呈現。
根據圖1的實施例，氯硝柳胺能抑制膠原蛋白誘導的血小板凝集反應，且氯硝柳胺劑量與氯硝柳胺抑制血小板凝集反應的效果呈正相關。在此實施例中，血小板凝集試驗結果呈現氯硝柳胺的預處理能有效預防後續膠原蛋白引起的血小板凝集反應。
圖2為本發明一實施例之血小板凝集試驗結果柱狀圖。圖2的實施例依循習知血小板凝集試驗方法，在四組來源相同的洗滌血小板(washed platelets)中分別加入同體積但不同濃度的氯硝柳胺，使四組洗滌血小板中的氯硝柳胺濃度分別達到0μM、0.5μM、1μM及2μM；四組洗滌血小板以氯硝柳胺處理五分鐘後各加入膠原蛋白使膠原蛋白濃度達到2μM，並於膠原蛋白處理完後二十分鐘觀測試驗結果。試驗圖中，縱軸代表血小板凝集反應百分比，其以低濃度血小板血漿(platelet-poor plasma)的透光度做為100%的基準。
根據圖2的實施例，氯硝柳胺能顯著抑制膠原蛋白誘導的血 小板凝集反應。接受0.5μM、1μM及2μM氯硝柳胺預處理的洗滌血小板與接受0μM氯硝柳胺預處理的洗滌血小板相比，血小板凝集反應百分比皆呈顯著(P<0.01)下降。此外，氯硝柳胺劑量與氯硝柳胺抑制血小板凝集反應的效果呈正相關。在此實施例中，血小板凝集試驗結果呈現氯硝柳胺的預處理能有效預防膠原蛋白引起的血小板凝集反應。
圖3為本發明一實施例之血小板凝集反應訊息傳遞路徑西方點墨法圖。根據圖3的實施例，接受2μM氯硝柳胺預處理的洗滌血小板在以2.5μM膠原蛋白誘導血小板凝集反應後，其訊息傳遞路徑中的pSYK及其受質PLCγ 2明顯受到抑制。相較之下，接受同體積0.25%二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide,DMSO)預處理的洗滌血小板在以2.5μM膠原蛋白誘導血小板凝集反應後，其訊息傳遞路徑中的pSYK及其受質PLCγ 2皆可正常活化。在此實施例中，西方點墨法結果顯示氯硝柳胺的預處理至少能有效抑制血小板凝集反應訊息傳遞路徑中的pSYK及及PLCγ 2等因子。
圖4A-4C為本發明一實施例之血小板凝集試驗光學影像圖。圖4A-4C的實施例依循習知血小板凝集試驗方法，對三組來源相同的洗滌血小板分別同時進行不同處理。圖4A的洗滌血小板10未進行任何處理；圖4C的洗滌血小板10加入2μM氯硝柳胺及2.5μM膠原蛋白；圖4B的洗滌血小板10加入2.5μM膠原蛋白以及與圖4C氯硝柳胺同體積的0.25%二甲基亞碸。其中，0.25%二甲基亞碸為圖4C中氯硝柳胺之溶劑。圖A的血小板由於未加入膠原蛋白，故於20倍的光學顯微鏡下未觀察到凝集反應；圖4B的血小板於加入膠原蛋白及二甲基亞碸後，可明顯觀察到凝集反應後的塊狀物20；圖4C的血小板於加入膠原蛋白及氯硝柳胺後，觀察到的光學影像圖則 與圖4A相近，兩圖皆未觀察到顯著凝集反應。在此實施例中，血小板凝集試驗光學影像圖呈現氯硝柳胺確實能有效預防膠原蛋白誘發的血小板的凝集反應及塊狀物的形成。
圖5A為本發明一實施例之血小板聚集血栓素A2(Thromboxane A2)測量結果柱狀圖。圖5A的實施例依循習知血小板凝集試驗方法，在四組來源相同的洗滌血小板分別同時進行不同處理。於圖5A中，DMSO代表0.25%二甲基亞碸；Niclosamide代表溶於0.25%二甲基亞碸的氯硝柳胺；Collagen則代表膠原蛋白。如圖5A所示，僅含有2.5μM膠原蛋白的高濃度血小板中，其血小板聚集血栓素A2濃度遠高於僅含有二甲基亞碸或2μM氯硝柳胺的洗滌血小板；然而，同時含有2μM氯硝柳胺及2.5μM膠原蛋白的洗滌血小板中，其血小板聚集血栓素A2濃度與未受到膠原蛋白刺激的洗滌血小板相近。圖5A實施例呈現與圖3實施例一致的結果，證實氯硝柳胺能顯著抑制膠原蛋白誘導的血小板凝集反應訊息傳遞路徑，並進一步影響血小板凝集反應訊息傳遞路徑中下游產物血小板聚集血栓素A2的濃度。
圖5B為本發明一實施例之血小板聚集血栓素A2測量結果柱狀圖。圖5B的實施例依循習知血小板凝集試驗方法，在四組來源相同的洗滌血小板分別同時進行不同處理。於圖5B中，DMSO代表0.25%二甲基亞碸；BPR1H366代表溶於0.25%二甲基亞碸的BPR1H366；Collagen則代表膠原蛋白。如圖5B所示，僅含有膠原蛋白(2.5μM)的高濃度血小板中，其血小板聚集血栓素A2濃度遠高於僅含有二甲基亞碸或BPR1H366(2μM)的洗滌血小板；然而，同時含有BPR1H366(2μM)及膠原蛋白(2.5μM)的洗滌血小板中，其血小板聚集血栓素A2濃度與未受到膠原蛋白刺激的洗滌血小板相近。圖 5B實施例呈現與圖5A實施例一致的趨勢，證實BPR1H366同樣能抑制血小板聚集血栓素A2的濃度上升。
圖5C為本發明一實施例之血小板聚集血栓素A2測量結果柱狀圖。圖5C的實施例依循習知血小板凝集試驗方法，在四組來源相同的洗滌血小板分別同時進行不同處理。於圖5C中，DMSO代表0.25%二甲基亞碸；BPR1H369代表溶於0.25%二甲基亞碸的BPR1H369；Collagen則代表膠原蛋白。如圖5C所示，僅含有膠原蛋白(2.5μM)的高濃度血小板中，其血小板聚集血栓素A2濃度遠高於僅含有二甲基亞碸或BPR1H369(2μM)的洗滌血小板；然而，同時含有BPR1H369(2μM)及膠原蛋白(2.5μM)的洗滌血小板中，其血小板聚集血栓素A2濃度與未受到膠原蛋白刺激的洗滌血小板相近。圖5C實施例呈現與圖5A實施例一致的趨勢，證實BPR1H369同樣能抑制血小板聚集血栓素A2的濃度上升。
圖6為本發明一實施例之血小板凝集試驗結果柱狀圖。圖6實施例採用與圖2實施例相近的血小板凝集試驗方法，主要差異在於圖6採用平足蛋白(Podoplanin)而非膠原蛋白做為血小板凝集反應刺激物。圖6的實施例中，其在四組來源相同的洗滌血小板中分別加入同體積但不同濃度的氯硝柳胺，使四組洗滌血小板中的氯硝柳胺濃度分別達到0μM、0.5μM、1μM及2μM；四組洗滌血小板以氯硝柳胺處理五分鐘後各加入平足蛋白Podoplanin使平足蛋白濃度達到0.4μM以誘導血小板凝集反應，並於平足蛋白處理完後二十分鐘觀測試驗結果。試驗圖中，縱軸代表血小板凝集反應百分比，其以低濃度血小板血漿的透光度做為100%的基準。
根據圖6的實施例，氯硝柳胺能顯著抑制平足蛋白誘導的血 小板凝集反應。接受0.5μM、1μM及2μM氯硝柳胺預處理的洗滌血小板與0μM氯硝柳胺預處理的洗滌血小板相比，血小板凝集反應百分比皆呈顯著下降。此外，氯硝柳胺劑量與氯硝柳胺抑制血小板凝集反應的效果呈正相關。在此實施例中，血小板凝集試驗結果呈現氯硝柳胺的預處理能有效預防平足蛋白引起的血小板凝集反應。
圖7為本發明一實施例之血小板聚集血栓素A2測量結果柱狀圖。圖7的實施例依循習知血小板凝集試驗方法，在四組來源相同的洗滌血小板分別同時進行不同處理。於圖7中，DMSO代表0.25%二甲基亞碸；Niclosamide代表溶於0.25%二甲基亞碸的氯硝柳胺；Podoplanin則代表平足蛋白。如圖7所示，僅含0.4μM平足蛋白的高濃度血小板中，其血小板聚集血栓素A2濃度遠高於僅含二甲基亞碸或2μM氯硝柳胺的洗滌血小板；然而，同時含有2μM氯硝柳胺及0.4μM平足蛋白的洗滌血小板中，其血小板聚集血栓素A2濃度與未受到平足蛋白刺激的洗滌血小板相近。圖7實施例呈現與圖7實施例一致的結果，暗示氯硝柳胺至少能抑制血小板凝集反應訊息傳遞路徑中血小板聚集血栓素A2的濃度，並藉此達到抑制平足蛋白誘導的血小板凝集反應。
圖8為本發明一實施例之血小板凝集試驗圖。圖8的實施例在四組來源相同的洗滌血小板中同時進行不同處理。於圖8中，D代表施予0.25%二甲基亞碸；C代表施予膠原蛋白；N代表施予溶於0.25%二甲基亞碸的氯硝柳胺；S則代表施予信號轉導及轉錄激活蛋白3抑制劑STA-21(Ochromycinone)。如圖8所示，二甲基亞碸預處理的高濃度血小板在加入2μM膠原蛋白後，血小板隨即快速凝集；然而，1.25μM STA-21或0.25μM氯硝柳 胺預處理的高濃度血小板在加入2μM膠原蛋白後，血小板凝集作用明顯受到抑制。而1.25μM STA-21及0.25μM氯硝柳胺共同預處理的高濃度血小板在加入2μM膠原蛋白後，血小板凝集的抑制現象出現協同作用(Synergistic effect)。圖8實施例呈現氯硝柳胺相較於STA-21有較佳的IC50，其僅需20%的STA-21濃度即可達到相近甚至更佳的血小板凝集抑制效果；另一方面，圖8實施例暗示氯硝柳胺與STA-21具有不完全相同的藥理機制，因此同使施予氯硝柳胺及STA-21可以產生協同作用。
圖9為本發明一實施例之血小板凝集試驗結果柱狀圖。圖9的實施例在四組來源相同的洗滌血小板中同時進行不同處理。於圖9中，DMSO代表0.25%二甲基亞碸；STA-21代表信號轉導及轉錄激活蛋白3抑制劑STA-21；Niclosamide代表溶於0.25%二甲基亞碸的氯硝柳胺；Collagen則代表膠原蛋白。如圖9所示，施予二甲基亞碸及2μM膠原蛋白的組別中，高濃度血小板的凝集百分比已超過60%。相較之下，施予1.25μM STA-21及2μM膠原蛋白組別中，高濃度血小板的凝集百分比僅不到40%，而施予0.25μM氯硝柳及2μM膠原蛋白組別甚至低於30%。當共同施予1.25μM STA-21、0.25μM氯硝柳胺及2μM膠原蛋白後，高濃度血小板的凝集百分僅剩15%左右。圖10實施例呈現氯硝柳胺相較於STA-21有較佳的IC50，其僅需20%的STA-21濃度即可達到更佳的血小板凝集抑制效果；另一方面，圖9實施例呈現與圖8一致的結果，其暗示氯硝柳胺與STA-21具有不完全相同的藥理機制，因此同使施予氯硝柳胺及STA-21可以產生協同作用。
圖10為本發明一實施例之出血時間試驗結果。圖10採用8至10周大的小鼠，在分別以20mg/kg氯硝柳胺或5%二甲基亞碸注射至小鼠腹 腔一小時後，再依其體重提供異氟醚(Isoflurane)給小鼠吸入以進行麻醉。依據習知出血時間試驗方法，小鼠在麻醉後以手術刀切除其尾巴末端3毫米，並將尾巴切口置入37℃食鹽水等張溶液中以觀測其出血時間。如圖10所示，對照組的小鼠尾巴切口約在5分鐘內即止血，而實驗組的小鼠尾巴切口則延長至近15分鐘才止血。圖10實施例證實氯硝柳胺不僅在細胞實驗中具有顯著地血小板凝集抑制效果，其在動物實驗中亦能有效的抑制血小板凝集並延長止血時間。
圖11為本發明一實施例之栓塞時間試驗結果。圖11採用8至10周大的小鼠，在分別以20mg/kg氯硝柳胺或5%二甲基亞碸注射至腹腔後，再施予20nM的親脂性螢光血小板染劑DioC6(3,3'-Dihexyloxacarbocyanine iodide)注射至小鼠眼窩靜脈。一小時後，再依體重讓小鼠吸入等量異氟醚(Isoflurane)以麻醉小鼠。依據習知栓塞時間試驗方法，小鼠在麻醉後，將沾有7.5%三氯化鐵(FeCl3)的Whatman®定性濾紙(Whatman#1 Filter Paper)貼附在腸繫膜小動脈上兩分鐘，再將腸繫膜小動脈浸潤於食鹽水等張溶液中並置於螢光顯微鏡(Macrofluo,objective 5.0/0.5 NA,Leica Micro-systems)下紀錄血栓完全堵塞腸繫膜小動脈，使血流停止的時間點。如圖11所示，對照組的小鼠腸繫膜小動脈約在5分鐘內即形成栓塞，而實驗組的小鼠腸繫膜小動脈則延長至近25分鐘才形成栓塞。圖11實施例證實氯硝柳胺不僅在細胞實驗中具有顯著地血小板凝集抑制效果，其在動物實驗中亦能有效延長栓塞形成時間。
在部分實施例中，氯硝柳胺採用靜脈注射時，施予濃度可在2mg/kg至2000mg/kg之間；較佳可在5mg/kg至2000mg/kg之間；更佳可在10 mg/kg至1500mg/kg之間；又更佳在10mg/kg至1000mg/kg之間。
以上實施方式僅為說明本發明之技術思想及特點，目的在於使熟習此技藝之人士能充分瞭解本發明之內容並能據以實施之，並不能以此限定本發明之專利範圍，若依本發明所揭示精神所為之均等變化或修飾，仍應涵蓋在本發明之專利範圍內。

Claims (8)

  1. 一種氯硝柳胺或氯硝柳胺衍生物的用途，其係用於製備抑制膠原蛋白或平足蛋白誘導的血小板凝集反應的藥物，該氯硝柳胺衍生物為具下列通式的一化合物：
    Figure TWI631944B_C0001
    其中，該氯硝柳胺衍生物之R代表Cl或CF3；其中，該藥物為注射劑型，且將該藥物施予靜脈注射於一所需個體的濃度介於2mg/kg至2000mg/kg之間；該藥物進一步包含STA-21(Ochromycinone)。
  2. 如請求項1所述的用途，其中將該藥物施予靜脈注射於該所需個體的濃度更介於10mg/kg至1000mg/kg之間。
  3. 一種氯硝柳胺或氯硝柳胺衍生物的用途，其係用於製備預防膠原蛋白或平足蛋白誘導的血小板凝集反應導致的血栓症相關疾病的藥物，該氯硝柳胺衍生物為具下列通式的一化合物：
    Figure TWI631944B_C0002
    其中，該氯硝柳胺衍生物之R代表Cl或CF3；其中，該藥物為注射劑型，且將該藥物施予靜脈注射於一所需個體的濃度介於2mg/kg至2000mg/kg之間；該藥物進一步包含STA-21(Ochromycinone)。
  4. 如請求項3所述的用途，其中該血栓症相關疾病係選自由心臟病、中風、肺栓塞、肝門靜脈栓塞、腎靜脈栓塞、頸靜脈栓塞、下腔靜脈栓塞、深層靜脈栓塞、心肌梗塞、肝動脈栓塞、潘史症候群及巴凱症候群所組成的群。
  5. 如請求項3所述的用途，其中該藥物包含：一活性成分，其中該活性成分係選自由氯硝柳胺及該氯硝柳胺衍生物所組成的群；以及一醫藥學上可接受之載劑。
  6. 如請求項6所述的用途，其中將該藥物施予靜脈注射於該所需個體的濃度更介於10mg/kg至1000mg/kg之間。
  7. 一種氯硝柳胺或氯硝柳胺衍生物的用途，其係用於製備抑制膠原蛋白或平足蛋白誘導的血小板凝集反應的藥物，該氯硝柳胺衍生物為具下列通式的一化合物：
    Figure TWI631944B_C0003
    其中，該氯硝柳胺衍生物之R代表Cl或CF3；該藥物為口服劑型，係每日以口服方式投與一所需個體；該藥物進一步包含STA-21(Ochromycinone)。
  8. 一種氯硝柳胺或氯硝柳胺衍生物的用途，其係用於製備預防膠原蛋白或平足蛋白誘導的血小板凝集反應導致的血栓症相關疾病的藥物，該氯硝柳胺衍生物為具下列通式的一化合物：
    Figure TWI631944B_C0004
    其中，該氯硝柳胺衍生物之R代表Cl或CF3；該藥物為口服劑型，係每日以口服方式投與一所需個體；該藥物進一步包含STA-21(Ochromycinone)。
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US15/481,455 US11260034B2 (en) 2016-10-14 2017-04-06 Method of using niclosamide derivatives
EP17172460.2A EP3308780B8 (en) 2016-10-14 2017-05-23 Niclosamide derivatives for inhibiting platelet aggregation

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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108815148B (zh) * 2018-05-22 2021-04-20 哈尔滨医科大学 氯硝柳胺及其结构修饰物在心脏保护、抗肺动脉高压及抗肿瘤中的应用
EP3914240A1 (en) * 2019-01-22 2021-12-01 Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen Tfap2 inhibition for treating cardiac disease involving fibro-fatty replacement

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5731409A (en) * 1994-10-28 1998-03-24 Regents Of The University Of Minnesota Polypeptides with type I collagen activity
JP2009502913A (ja) * 2005-07-27 2009-01-29 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 調節因子
CN101007170A (zh) * 2007-01-25 2007-08-01 上海交通大学 包虫病药物缓释制剂的制备方法
WO2011035321A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 Duke University Treatment of wnt/frizzled-related diseases
ES2647072T3 (es) 2011-04-18 2017-12-19 Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin In Der Helmholtz-Gemeinschaft Niclosamida para el tratamiento de la metástasis en el cáncer
KR101376338B1 (ko) * 2011-09-06 2014-03-19 재단법인 제이씨비 공동생물과학연구소 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제를 유효성분으로 함유하는 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물
JP6238969B2 (ja) * 2012-05-08 2017-11-29 エアロミクス・インコーポレイテッドＡｅｒｏｍｉｃｓ，Ｉｎｃ． 新規方法
WO2014023329A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Life And Brain Gmbh Niclosamide and its derivatives for use in the treatment of solid tumors
US9562002B2 (en) * 2013-01-15 2017-02-07 Board Of Regents, The University Of Texas System STAT3 inhibitor
WO2015194710A1 (ko) * 2014-06-17 2015-12-23 가톨릭대학교 산학협력단 Stat3 억제제가 처리된 간엽줄기세포를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Li, Zhenyu, et al. "Signaling during platelet adhesion and activation." Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 30.12 (2010): 2341-2349. *
Ren, Xiaomei, et al. "Identification of niclosamide as a new small-molecule inhibitor of the STAT3 signaling pathway." ACS medicinal chemistry letters 1.9 (2010): 454-459. *
Zhou, Zhou, et al. "Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) Regulates Collagen-Induced Platelet Aggregation Independently of Its Transcription Factor." Circulation 127.4 (2013): 476-485. *

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