CN101007170A

CN101007170A - 包虫病药物缓释制剂的制备方法

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Publication number: CN101007170A
Application number: CNA2007100367951A
Authority: CN
Inventors: 郭圣荣; 程亮
Original assignee: Shanghai Jiaotong University
Current assignee: Shanghai Jiaotong University
Priority date: 2007-01-25
Filing date: 2007-01-25
Publication date: 2007-08-01

Abstract

一种包虫病药物缓释制剂的制备方法，属于药物工程技术领域。所述的包虫病药物缓释制剂，以抗包虫病药物及生物相容性材料为原料，抗包虫病药物重量含量范围为0.1％～80％；其制备包括如下步骤：第一步，按重量配比称取原料药和生物相容性材料；第二步，将生物相容性材料投入到密炼机中搅拌直至材料完全熔融；第三步，将原料药投入到第二步得到的熔融材料中，继续搅拌；第四步，药物与材料充分混合后，从密炼机中取出，室温冷却形成均一的固体分散体；第五步，固体分散体粉碎后，直接压制或借助模具熔融挤出即制得包虫病药物缓释制剂。本发明不仅避免了制剂生产过程中有机溶剂的使用，而且确保了制剂药物含量的精准及制剂生产的可重复性。

Description

包虫病药物缓释制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种制剂的制备方法，具体是一种包虫病药物缓释制剂的制备方法。属于药物工程技术领域。

背景技术

包虫病是一种家畜常见的寄生虫病，在我国西部农牧区广泛流行。包虫病主要寄生于家畜的肝脏、肺部等重要脏器中，形成大小不同的囊肿，破坏组织的正常结构，最终导致家畜死亡。目前，治疗及预防家畜包虫病的药物制剂主要为片剂，如吡喹酮片、阿苯达唑片等。虽然片剂具有剂量准确、含量均匀、稳定性好、生产自动化程度高等诸多优点，但是在控制包虫病的施用过程中，片剂存在较大的缺陷，具体体现在：常用抗包虫病药物，如吡喹酮、阿苯达唑、甲苯达唑、氯硝柳胺等都为水不溶性药物，经口服用药物吸收较差；此外，上述药物的肝首过效应都比较明显，致使吸收的药物大部分被代谢失活，最终导致片剂的治疗效果不够理想。随着药用辅料及制剂技术的发展，包合微囊化技术得以运用到各种水难溶性药物的缓释制剂的制备中，并取得了较好的效果。

经对现有技术文献的检索发现，中国专利公告号为CN1232253C，公告日为2005年12月21日，专利名称为：防治家畜血吸虫、肝片吸虫、绦虫和线虫病联合缓释剂及其制备方法，该专利自述为：“一种防治家畜血吸虫、肝片吸虫、绦虫和线虫病联合缓释剂，其制备方法为以吡喹酮和氯硝碘柳胺及β环糊精为原料，配料比为1∶0.4∶0.8，药物完全溶解于有机溶剂后倒入β环糊精与蒸馏水的糊状混合物中搅拌40～80分钟后，置30～40℃温度下直至干燥，粉碎后，80～90目过筛即成联合缓释剂。”借助生物相容性材料包合，不仅有效提高了药物的载药量，而且通过皮下植入或肌肉注射给药方式还可以显著提高药物的利用率及作用时间，但是上述包合制剂的制备依旧存在至少两点不足：①在包合过程中大量使用了有机溶剂，有机溶剂的残留将影响药物制剂的稳定性②药物在包合过程中难以保证完全被材料包裹，由此，单位制剂的载药量不确定，同时制备过程不具重复性。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种包虫病药物缓释制剂的制备方法，不仅避免了制剂生产过程中有机溶剂的使用，而且确保了制剂药物含量的精准及制剂生产的可重复性。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明所述的包虫病药物缓释制剂，以常用抗包虫病药物及生物相容性材料为原料，常用抗包虫病药物重量含量范围为0.1％～80％。

制备上述包虫病药物缓释制剂的方法，经过如下加工工艺过程制备而成：

第一步，按重量配比称取原料药和生物相容性材料；

第二步，将生物相容性材料投入到加热到60～180℃的密炼机中搅拌直至材料完全熔融；

第三步，将原料药投入到第二步得到的熔融材料中，继续搅拌10～30min；

第四步，药物与材料充分混合后，从密炼机中取出，室温冷却形成均一的固体分散体；

第五步，固体分散体粉碎后，直接压制或借助模具熔融挤出即可形成具有一定形状的缓释制剂。

上述常用抗包虫病药物为以下的任意一种或其组合，包括盐酸左旋咪唑、阿苯哒唑、甲苯哒唑、噻嘧啶、双羟萘酸噻嘧啶、甲噻嘧啶、氯硝柳胺、氯氰碘柳胺、吡喹酮。

上述生物相容性材料包括生物可降解材料和生物不可降解材料。

上述生物可降解材料为以下的任意一种或其组合，包括天然的和/或合成的多聚物。合成多聚物如，聚丙交酯和聚乙交酯及其共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚己酸内酯、聚对二氧杂环己烷酮及其共聚物、泊洛沙姆、聚膦腈、L-酪氨酸衍生物高分子、聚原酸酯、聚酐、聚醚酯、聚酯酰胺、聚醚氨酯、聚磷酸酯、氨基酸类聚合物、葵二酸、氧化纤维素；天然的多聚物如，蛋白质及多糖，包括透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白、生物降解性水凝胶和天然聚糖及其改性聚糖等。

上述生物不可降解材料为以下的任意一种或其组合，包括硅橡胶、硅树脂、聚醚型聚氨酯、聚酯型聚氨酯、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等。

为调节药物释放速度或改变包虫病药物缓释制剂的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等；其中盐可以为，但不限于，钾盐和钠盐等。

上述缓释制剂的形状可以为圆柱体形、椭圆形、圆锥形、片状等。

本发明的有益效果是，通过加热熔融搅拌使药物均匀分布于生物相容性材料中形成固体分散体后再加工成制剂，避免了有机溶剂的使用；提高了制剂药物含量的精准度，每批制剂的实际载药量都达到理论载药量的99％以上；节约了制剂的生产成本，生产费用减少可达30％以上；另外，所选用的材料不仅充当了赋形剂，而且还具有控制药物释放的作用，所制得的缓释制剂体外药物释放研究表明可以平稳释放药物长达200～400天，犬体内药物释放实验表明可以平稳释放长达300～500天。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1：

(1)0.1％理论载药量称重0.2g抗包虫病药物吡喹酮及199.8g生物相容性材料PLGA(聚乳酸与聚羟乙酸含量比例为85∶15)；

(2)生物相容性材料PLGA投入到加热到180℃的密炼机中搅拌20分钟；

(3)吡喹酮投入到熔融的材料中，继续搅拌20分钟；

(4)吡喹酮和PLGA的混合物从密炼机中取出室温冷却形成固体分散体；

(5)固体分散体于180℃熔融挤出形成圆柱状缓释植入剂。

实施效果：本发明所制得的缓释植入剂，无有机溶剂残留，剂量准确，而且在犬体内可以平稳缓慢地释放药物长达300～500天。

实施例2：

(1)20％理论载药量称重20g抗包虫病药物甲苯哒唑及80g生物相容性材料PCL(聚己酸内酯，重均分子量为50000)；

(2)生物相容性材料PCL投入到加热到60℃的密炼机中搅拌10分钟；

(3)甲苯哒唑投入到熔融的材料中，继续搅拌25分钟；

(4)甲苯哒唑和PCL的混合物从密炼机中取出室温冷却形成固体分散体；

(5)固体分散体于60℃熔融挤出形成椭圆形缓释植入剂。

实施例3：

(1)40％理论载药量称重100g抗包虫病药物盐酸左旋咪唑及150g生物相容性材料聚对苯二甲酸乙二醇酯(聚对苯二甲酸乙二醇酯，重均分子量为100000)；

(2)生物相容性材料聚对苯二甲酸乙二醇酯投入到加热到150℃的密炼机中搅拌15分钟；

(3)盐酸左旋咪唑投入到熔融的材料中，继续搅拌30分钟；

(4)盐酸左旋咪唑和聚对苯二甲酸乙二醇酯的混合物从密炼机中取出室温冷却形成固体分散体；

(5)固体分散体于150℃熔融挤出形成圆锥形缓释植入剂。

实施例4：

(1)60％理论载药量称重120g抗包虫病药物双羟萘酸噻嘧啶及80g生物相容性材料EVA(乙烯-醋酸乙烯共聚物，重均分子量为80000)；

(2)生物相容性材料EVA投入到加热到90℃的密炼机中搅拌25分钟；

(3)双羟萘酸噻嘧啶投入到熔融的材料中，继续搅拌25分钟；

(4)双羟萘酸噻嘧啶和EVA的混合物从密炼机中取出室温冷却形成固体分散体；

(5)固体分散体粉碎成小颗粒后，直接压制成片状缓释植入剂。

实施例5：

(1)80％理论载药量称重200g抗包虫病药物氯硝柳胺及50g生物相容性材料聚磷酸酯(聚磷酸酯，重均分子量为100000)；

(2)生物相容性材料聚磷酸酯投入到加热到130℃的密炼机中搅拌20分钟

(3)氯硝柳胺投入到熔融的材料中，继续搅拌25分钟；

(4)氯硝柳胺和聚磷酸酯的混合物从密炼机中取出室温冷却形成固体分散体；

实施例6：

(1)80％理论载药量称重150g抗包虫病药物氯氰碘柳胺及37.5g生物相容性材料硅橡胶(硅橡胶，重均分子量为80000)；

(2)生物相容性材料硅橡胶投入到加热到160℃的密炼机中搅拌20分钟；

(3)氯氰碘柳胺投入到熔融的材料中，继续搅拌15分钟；

(4)氯氰碘柳胺和硅橡胶的混合物从密炼机中取出室温冷却形成固体分散体；

实施例7：

(1)10％理论载药量称重50g抗包虫病药物组合氯氰碘柳胺、吡喹酮及450g生物相容性材料聚四氟乙烯(聚四氟乙烯，重均分子量为100000)；

(2)生物相容性材料聚四氟乙烯投入到加热到160℃的密炼机中搅拌20分钟；

(3)抗包虫病药物组合氯氰碘柳胺、吡喹酮投入到熔融的材料中，继续搅拌15分钟；

(4)抗包虫病药物组合氯氰碘柳胺、吡喹酮和聚四氟乙烯的混合物从密炼机中取出室温冷却形成固体分散体；

实施例8：

(1)40％理论载药量称重40g抗包虫病药物组合盐酸左旋咪唑、阿苯哒唑及60g生物相容性材料聚醚型聚氨酯(聚醚型聚氨酯，重均分子量为50000)；

(2)生物相容性材料聚醚型聚氨酯投入到加热到130℃的密炼机中搅拌30分钟；

(3)抗包虫病药物组合盐酸左旋咪唑、阿苯哒唑投入到熔融的材料中，继续搅拌25分钟；

(4)抗包虫病药物组合盐酸左旋咪唑、阿苯哒唑和聚醚型聚氨酯的混合物从密炼机中取出室温冷却形成固体分散体；

实施例9：

(1)20％理论载药量称重40g抗包虫病药物噻嘧啶及160g生物相容性材料组合聚氰基丙烯酸酯、聚氯乙烯(聚氰基丙烯酸酯、聚氯乙烯，重均分子量均为80000)；

(2)生物相容性材料组合聚氰基丙烯酸酯、聚氯乙烯投入到加热到170℃的密炼机中搅拌30分钟；

(3)抗包虫病药物噻嘧啶投入到熔融的材料中，继续搅拌10分钟；

(4)抗包虫病药物噻嘧啶和生物相容性材料组合聚氰基丙烯酸酯、聚氯乙烯的混合物从密炼机中取出室温冷却形成固体分散体；

实施例10：

(1)80％理论载药量称重100g抗包虫病药物甲苯哒唑及25g生物相容性材料组合聚己酸内酯、聚苯乙烯(聚己酸内酯、聚苯乙烯，重均分子量均为50000)；

(2)生物相容性材料组合聚己酸内酯、聚苯乙烯投入到加热到70℃的密炼机中搅拌30分钟；

(3)抗包虫病药物甲苯哒唑投入到熔融的材料中，继续搅拌30分钟；

(4)抗包虫病药物甲苯哒唑和生物相容性材料组合聚己酸内酯、聚苯乙烯的混合物从密炼机中取出室温冷却形成固体分散体；

实施例11：

(1)80％理论载药量称重200g抗包虫病药物组合甲苯哒唑、双羟萘酸噻嘧啶及50g生物相容性材料组合泊洛沙姆、聚膦腈(泊洛沙姆、聚膦腈，重均分子量均为80000)；

(2)生物相容性材料组合泊洛沙姆、聚膦腈投入到加热到170℃的密炼机中搅拌30分钟；

(3)抗包虫病药物组合甲苯哒唑、双羟萘酸噻嘧啶投入到熔融的材料中，继续搅拌10分钟；

(4)抗包虫病药物组合甲苯哒唑、双羟萘酸噻嘧啶和生物相容性材料组合泊洛沙姆、聚膦腈的混合物从密炼机中取出室温冷却形成固体分散体；

实施例12：

(1)80％理论载药量称重300g抗包虫病药物组合甲噻嘧啶、氯硝柳胺及75g生物相容性材料组合硅橡胶、聚丙烯(硅橡胶、聚丙烯，重均分子量均为80000)；

(2)生物相容性材料组合硅橡胶、聚丙烯投入到加热到180℃的密炼机中搅拌30分钟；

(3)抗包虫病药物组合甲噻嘧啶、氯硝柳胺投入到熔融的材料中，继续搅拌20分钟；

(4)抗包虫病药物组合甲噻嘧啶、氯硝柳胺和生物相容性材料组合硅橡胶、聚丙烯的混合物从密炼机中取出室温冷却形成固体分散体；

Claims

1、一种包虫病药物缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

第一步，按重量配比称取原料药和生物相容性材料；

第二步，将生物相容性材料投入到密炼机中搅拌直至材料完全熔融；

第三步，将原料药投入到第二步得到的熔融材料中，继续搅拌；

第五步，固体分散体粉碎后，直接压制或借助模具熔融挤出即制得包虫病药物缓释制剂；

所述的包虫病药物缓释制剂，以抗包虫病药物及生物相容性材料为原料，抗包虫病药物重量含量范围为0.1％～80％。

2、根据权利要求1所述的包虫病药物缓释制剂的制备方法，其特征是，所述抗包虫病药物为以下的任意一种或其组合，包括盐酸左旋咪唑、阿苯哒唑、甲苯哒唑、噻嘧啶、双羟萘酸噻嘧啶、甲噻嘧啶、氯硝柳胺、氯氰碘柳胺、吡喹酮。

3、根据权利要求1所述的包虫病药物缓释制剂的制备方法，其特征是，所述生物相容性材料为以下的任意一种或其组合，包括生物可降解材料和生物不可降解材料。

4、根据权利要求3所述的包虫病药物缓释制剂的制备方法，其特征是，所述的生物可降解材料包括天然的和/或合成的多聚物，为以下的任意一种或其组合：合成多聚物包括聚丙交酯和聚乙交酯及其共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚己酸内酯、聚对二氧杂环己烷酮及其共聚物、泊洛沙姆、聚膦腈、L-酪氨酸衍生物高分子、聚原酸酯、聚酐、聚醚酯、聚酯酰胺、聚醚氨酯、聚磷酸酯、氨基酸类聚合物、葵二酸、氧化纤维素；天然的多聚物为蛋白质及多糖，包括透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白、生物降解性水凝胶和天然聚糖及其改性聚糖。

5、根据权利要求3所述的包虫病药物缓释制剂的制备方法，其特征是，所述的生物不可降解材料为以下的任意一种或其组合，包括硅橡胶、硅树脂、聚醚型聚氨酯、聚酯型聚氨酯、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯。

6、根据权利要求4所述的包虫病药物缓释制剂的制备方法，其特征是，第二步中，所述的密炼机，加热到60～180℃。

7、根据权利要求4所述的包虫病药物缓释制剂的制备方法，其特征是，第三步中，所述的搅拌，时间为10～30min。

8、根据权利要求1所述的包虫病药物缓释制剂的制备方法，其特征是，所制得的家犬驱虫缓释制剂的形状为圆柱体形、椭圆形、圆锥形、片状。