JP2012504592A - がんの治療のためのWntシグナル伝達経路阻害剤としてのピリジン系及びピリミジン系の化合物 - Google Patents
がんの治療のためのWntシグナル伝達経路阻害剤としてのピリジン系及びピリミジン系の化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012504592A JP2012504592A JP2011529640A JP2011529640A JP2012504592A JP 2012504592 A JP2012504592 A JP 2012504592A JP 2011529640 A JP2011529640 A JP 2011529640A JP 2011529640 A JP2011529640 A JP 2011529640A JP 2012504592 A JP2012504592 A JP 2012504592A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- piperidine
- carboxamide
- dichloropyridin
- mmol
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C)(C)OC(N(CC1)CC1C(NCC*)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CC1C(NCC*)=O)=O 0.000 description 9
- KKWRVUBDCJQHBZ-UHFFFAOYSA-N Clc(cncc1Cl)c1Cl Chemical compound Clc(cncc1Cl)c1Cl KKWRVUBDCJQHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1C(O)=O)=O JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1CCNCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCNCC1)=O CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSEODLMDQUFIPP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCNC(C(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCNC(C(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O)=O)=O NSEODLMDQUFIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N CCN1CCNCC1 Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OABPSQVZYOHDNA-UHFFFAOYSA-N C[BrH]c1cncnc1Cl Chemical compound C[BrH]c1cncnc1Cl OABPSQVZYOHDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJUUWHDJCVMCFZ-UHFFFAOYSA-N Cc1cncnc1N(CC1)CCC1C(N)=O Chemical compound Cc1cncnc1N(CC1)CCC1C(N)=O LJUUWHDJCVMCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N NC(C1CCNCC1)=O Chemical compound NC(C1CCNCC1)=O DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZSFDBUIBORHN-UHFFFAOYSA-N NCCNC(C(CC1)CN1c(c(Cl)cnc1)c1Cl)=O Chemical compound NCCNC(C(CC1)CN1c(c(Cl)cnc1)c1Cl)=O RAZSFDBUIBORHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAGUDUISUIYWPO-NSHDSACASA-N O[C@@H](c1ccccc1)N1CCNCC1 Chemical compound O[C@@H](c1ccccc1)N1CCNCC1 KAGUDUISUIYWPO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
【選択図】なし
Description
W、X及びYはそれぞれ独立してCH、C(R4)又はNであり、
ZはC(R6)又はNであり、
R1及びR2はそれぞれ独立して水素又はC1〜6アルキルであり、又はR1及びR2はそれらが結合する炭素原子と共に5員若しくは6員の炭素環若しくは複素環を形成することができ、それらのいずれも1個、2個、3個、4個若しくは5個のRaで任意選択的に置換され、
R3及びR4はそれぞれ独立してハロ又はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも任意選択的に1個、2個、3個、4個又は5個のRaで置換され、
ZがNである場合、R5はR7、−C(O)R7、−C(O)OR7−、−S(O)lR7、−C(O)N(R7)R8、−C(S)N(R7)R8−、−S(O)lN(R7)R8、又は1個、2個、3個、4個若しくは5個のRaで任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、
ZがC(R6)である場合、R5はH、CN、C(O)OH、−C(O)R7、−C(O)OR7−、−S(O)lR7、−N(R6)R7、−C(O)N(R7)R8、−C(S)N(R7)R8−、−S(O)lN(R7)R8、−N(R7)C(O)R8、−N(R7)S(O)lR8、又は1個、2個、3個、4個若しくは5個のRaで任意選択的に置換されたC1〜6アルキル基若しくはヘテロシクリル基であり、
R6は水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−OH、R5、(CH2)mR5、若しくは−N(R7)R8であり、又は
R5及びR6はそれらが結合する炭素原子と共に、1個、2個、3個、4個又は5個のRaで任意選択的に置換された、5員又は6員の複素環を形成することができ、
R7及びR8はそれぞれ独立して水素、又はN、O及びSから選択されるヘテロ原子を1個、2個若しくは3個任意選択的に含有するC1〜6アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも1個、2個、3個、4個若しくは5個のRaで任意選択的に置換され、又は
R7及びR8はそれらが結合する原子と共に、1個、2個、3個、4個又は5個のRaで任意選択的に置換された5員又は6員の複素環を形成するように連結されることができ、
各Raは独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、ニトロ、−ORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−S(O)lRb、−N(Rb)Rc、−N(Rb)C(O)Rc、−C(O)N(Rb)Rc、−S(O)lN(Rb)Rc及びRdから選択され、
Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はRdであり、
Rdはヒドロカルビル(例えばC1〜6アルキル)、カルボシクリル、カルボシクリル−C1〜6アルキル及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれが独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシから選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基で任意選択的に置換され、
lは0、1又は2であり、
m及びnはそれぞれ独立して1、2又は3である)
の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩、N−オキシド若しくはプロドラッグが提供される。
W、X及びYはそれぞれ独立して=CH−、=C(R4)−又は=N−であり、
ZはC(R6)又はNであり、
R1及びR2はそれぞれ独立して水素又はC1〜6アルキルであり、又はR1及びR2はそれらが結合する炭素原子と共に5員若しくは6員の炭素環若しくは複素環を形成することができ、それらのいずれも1個、2個、3個、4個若しくは5個のRaで任意選択的に置換され、
R3及びR4はそれぞれ独立してハロ又はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも任意選択的に1個、2個、3個、4個又は5個のRaで置換され、
ZがNである場合、R5はR7、−C(O)R7、−S(O)lR7、−C(O)N(R7)R8、−S(O)lN(R7)R8、又は1個、2個、3個、4個若しくは5個のRaで任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、
ZがC(R6)である場合、R5はH、−CN、C(O)OH、−C(O)R7、−S(O)lR7、−N(R6)R7、−C(O)N(R7)R8、−S(O)lN(R7)R8、−N(R7)C(O)R8、−N(R7)S(O)lR8、又は1個、2個、3個、4個若しくは5個のRaで任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、
R6は水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−OH、R5、又は−(CH2)mR5であり、又は
R5及びR6はそれらが結合する炭素原子と共に、1個、2個、3個、4個又は5個のRaで任意選択的に置換された5員又は6員の複素環を形成することができ、
R7及びR8はそれぞれ独立して水素、又はN、O及びSから選択されるヘテロ原子を1個、2個若しくは3個任意選択的に含有するC1〜6アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも1個、2個、3個、4個若しくは5個のRaで任意選択的に置換され、
各Raは独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、ニトロ、−ORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−S(O)lRb、−N(Rb)Rc、−N(Rb)C(O)Rc、−C(O)N(Rb)Rc、−S(O)lN(Rb)Rc及びRdから選択され、
Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はRdであり、
Rdはヒドロカルビル及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれが独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシから選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基で任意選択的に置換され、
lは0、1又は2であり、
m及びnはそれぞれ独立して1、2又は3である)
の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩、N−オキシド若しくはプロドラッグを提供する。
ヒドロカルビル
「ヒドロカルビル」という用語は本明細書で使用される場合、水素原子及び炭素原子のみからなる部分への言及を含み、かかる部分は脂肪族部分及び/又は芳香族部分を含み得る。該部分は例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個又は12個の炭素原子を含み得る。ヒドロカルビル基の例としては、C1〜6アルキル(例えばC1、C2、C3又はC4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル又はtert−ブチル)、アリール(例えばベンジル)により又はシクロアルキル(例えばシクロプロピルメチル)により置換されたC1〜6アルキル、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル)、アルケニル(例えば2−ブテニル)、アルキニル(例えば2−ブチニル)、アリール(例えばフェニル、ナフチル又はフルオレニル)等が挙げられる。
「アルキル」及び「C1〜6アルキル」という用語は本明細書で使用される場合、1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル部分への言及を含む。この用語はメチル、エチル、プロピル(n−プロピル又はイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、sec−ブチル又はtert−ブチル)、ペンチル、ヘキシル等の基への言及を含む。特に、アルキルは1個、2個、3個又は4個の炭素原子を有し得る。
「アルケニル」及び「C2〜6アルケニル」という用語は本明細書で使用される場合、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有し、適用可能であれば立体化学的にE体又はZ体のいずれかの少なくとも1つの二重結合をさらに有する直鎖又は分枝鎖のアルキル部分への言及を含む。この用語はエテニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル及び3−ヘキセニル等の基への言及を含む。
「アルキニル」及び「C2〜6アルキニル」という用語は本明細書で使用される場合、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有し、少なくとも1つの三重結合をさらに有する直鎖又は分枝鎖のアルキル部分への言及を含む。この用語はエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル及び3−ヘキシニル等の基への言及を含む。
「アルコキシ」及び「C1〜6アルコキシ」という用語は本明細書で使用される場合、−O−アルキル(ここで、アルキルは直鎖又は分枝鎖であり、1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を含む)への言及を含む。一つの実施形態群では、アルコキシは1個、2個、3個又は4個の炭素原子を有する。この用語はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等の基への言及を含む。
「シクロアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、3個、4個、5個、6個、7個又は8個の炭素原子を有する脂環式部分への言及を含む。該基は架橋環系又は多環系であってもよい。大抵のシクロアルキル基は単環である。この用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル等の基への言及を含む。
「アリール」という用語は本明細書で使用される場合、6個、7個、8個、9個又は10個の環炭素原子を含む芳香族環系への言及を含む。アリールはフェニルであることが多いが、2つ以上の環を有し、その少なくとも1つが芳香族である多環系であってもよい。この用語はフェニル、ナフチル等の基への言及を含む。
「カルボシクリル(carbocyclyl)」という用語は本明細書で使用される場合、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の環炭素原子を有する飽和環部分(例えばシクロアルキル)又は不飽和環部分(例えばアリール)への言及を含む。特にカルボシクリルは3員〜10員の環又は環系、特に5員環又は6員環を含み、飽和であっても又は不飽和であってもよい。炭素環式部分は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、フェニル、ナフチル等から選択される。
「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」という用語は本明細書で使用される場合、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の環原子を有し、その少なくとも1つが窒素、酸素、リン、ケイ素及び硫黄から選択される飽和複素環部分(例えばヘテロシクロアルキル)又は不飽和複素環部分(例えばヘテロアリール)への言及を含む。特にヘテロシクリルは3員〜10員の環又は環系、より具体的には5員環又は6員環を含み、飽和であっても又は不飽和であってもよい。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、3個、4個、5個、6個又は7個の環炭素原子、並びに窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される、1個、2個、3個、4個又は5個の環ヘテロ原子を有する飽和複素環部分への言及を含む。該基は多環系であってもよいが、大抵は単環である。この用語はアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキシラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、インドリジジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリジジニル等の基への言及を含む。
「ヘテロアリール」という用語は本明細書で使用される場合、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の環原子を有し、その少なくとも1つが窒素、酸素及び硫黄から選択される芳香族の複素環系への言及を含む。該基は、少なくとも1つが芳香族である2つ以上の環を有する多環系であってもよいが、大抵は単環である。この用語はピリミジニル、フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ベンゾ[b]フラニル、ピラジニル、プリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、フェノチアジニル、トリアジニル、フタラジニル、2H−クロメニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プテリジニル等の基への言及を含む。
「ハロゲン」という用語は本明細書で使用される場合、F、Cl、Br又はIへの言及を含む。特にハロゲンはF又はClであってもよく、その中でもFがより一般的である。
「置換された」という用語は部分に関して本明細書で使用される場合、該部分における1つ以上、特に最大5個、より具体的には1個、2個又は3個の水素原子を、対応する数の記載される置換基で互いに独立して置き換えることを意味する。「任意選択的に置換された」という用語は本明細書で使用される場合、置換又は非置換を意味する。
「製薬学的に許容可能な」という用語は本明細書で使用される場合、正しい医学的判断の範囲内において過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症もなく、合理的なリスク対効果比に応じてヒト又は動物の組織に接触して使用するのに好適である化合物、材料、組成物及び/又は剤形への言及を含む。この用語はヒト目的及び獣医学的目的の両方での許容性を含む。
2つ以上の部分が原子又は基のリストから「それぞれ独立して」選択されると記載されている場合、これは該部分が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。そのためそれぞれの部分の同一性は1つ以上の他の部分の同一性とは独立している。
本発明は式(I):
の化合物である。
Wは=C(R4)−又は=N−であり、
ZはC(R6)であり、
R1及びR2はそれぞれ水素であり、
R3及びR4はそれぞれ独立してハロ又はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも1個、2個、3個、4個又は5個のRaで任意選択的に置換され、
R5はH、CN、−C(O)OH、−C(O)N(R7)R8又はヘテロシクリルであり、
R6は水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−OH、R5、又は(CH2)mR5であり、又は
R5及びR6はそれらが結合する炭素原子と共に、1個、2個、3個、4個又は5個のRaで任意選択的に置換された5員又は6員の複素環を形成することができ、
R7及びR8はそれぞれ独立して水素、又はN及びOから選択されるヘテロ原子を1個、2個若しくは3個を任意選択的に含有するC1〜6アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、
各Raは独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、ニトロ、−ORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−S(O)lRb、−N(Rb)Rc、−N(Rb)C(O)Rc、−C(O)N(Rb)Rc、−S(O)lN(Rb)Rc及びRdから選択され、
Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はRdであり、
Rdはヒドロカルビル及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれが独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシから選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基で任意選択的に置換され、
lは0、1又は2であり、
m及びnはそれぞれ独立して1又は2である)
の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩、N−オキシド若しくはプロドラッグである。
本発明の化合物を本明細書に開示のプロセスに従って調製することができる。これらのプロセスは本発明を説明するためだけにあり、限定するものとして解釈するべきでないことが理解される。本発明の化合物を得るために、当業者にとって既知の同様の又は類似の試薬及び/又は条件を利用するプロセスを使用してもよい。
本発明の化合物は通常、経口、静脈、皮下、頬側(buccally)、直腸、皮膚、鼻内、気管、気管支、任意の他の非経口経路により、経口スプレー若しくは鼻腔内スプレーとして、又は吸入で投与される。該化合物は、製薬学的に許容可能な剤形中に遊離化合物、又は例えば製薬学的に許容可能な非毒性の有機若しくは無機の酸付加塩若しくは塩基付加塩のいずれかとしてプロドラッグ若しくは活性のある化合物を含む医薬調製物の形態で投与することができる。治療対象の障害及び患者、並びに投与経路に応じて、該組成物を様々な用量で投与することができる。
本発明の化合物は様々な疾患及び病態の治療に有用であり得る。上記治療法の被験体はヒト又は動物であり得る。本発明の化合物は所望の効力、選択性及びミクロソーム安定性を示し得る。
例示的な化合物を以下の反応スキームに従って調製した。
N−Boc−イソニペコチン酸(0.20g、0.86mmol)及びHATU(0.43g、1.1mmol)のDMF溶液(4mL)にDIPEA(0.76mL、4.4mmol)を添加した。溶液を5分間撹拌した後、塩酸メチルアミン(76mg、1.1mmol)を添加した。溶液をさらに16時間撹拌した後、該溶液を1Mの水酸化ナトリウムの溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。混合有機抽出物を水(50mL)、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で蒸発させ、淡黄色の油として表題の化合物を得た(69mg、33%)。υmax(CHCl3)/cm−1 3009、2932、1677、1522、1429、1279、1166;m/z(ESI)C12H22N2NaO3として265.1523が要求されるところ、実測[M+Na]+は265.1525であった。
0℃に冷却したtert−ブチル−4−(メチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート 1(68mg、0.28mmol)のMeOH溶液(2mL)に、4Mの塩酸の1,4−ジオキサン溶液(2mL)を添加した。15分撹拌した後、該溶液を室温に戻し、さらに3時間撹拌した後溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をSCX−2カートリッジでのクロマトグラフィ(MeOH、その後0.5MのNH3のMeOH溶液)により精製し、無色の油として表題の化合物を得た(41mg、99%)。υmax(CHCl3)/cm−1 3008、2948、1663、1525、1227、1199;m/z(ESI)C7H15N2Oとして143.1179が要求されるところ、実測[M+H]+は143.1178であった。
N−メチルピペリジンー4ーカルボキサミド 5(26mg、0.18mmol)及び3,4,5−トリクロロピリジン(33mg、0.18mmol)のNMP溶液(1.5mL)に、トリエチルアミン(76μL、0.54mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応装置で220℃で60分加熱し、室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50mL)に注いだ。溶液をEtOAc(2×25mL)で抽出し、混合有機抽出物を水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc、1:1)により精製し、白色固体として表題の化合物(融点175℃〜177℃)を得た(46mg、88%)。υmax(CHCl3)/cm−1 3462、3006、2853、1665、1558、1385、1146、1096;m/z(ESI)C12H16Cl2N3Oとして288.0665が要求されるところ、実測[M+H]+は288.0664であった。
アセトニトリル(1mL)中1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド 23(24mg、0.088mmol)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(19mg、0.11mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、5mol%)の混合物に、0.5Mの炭酸ナトリウム水溶液(0.25mL、0.12mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応装置で150℃で45分加熱し、それから室温まで冷却し、SCX−2カートリッジで精製した(MeOH、その後0.5MのNH3のMeOH溶液)。粗生成物をシリカゲルでの分取TLC(CH2Cl2、MeOH、10:1)により精製し、不純な表題の化合物を得た(7mg)。分取HPLC(H2O、MeCN、90:10−10:90、30分)によるさらなる精製により、白色固体として表題の化合物を得た。LC−MS(ESI、3.5分)Rt 1.60分、m/z 376(100%、[M+H]+);m/z(ESI)C19H23ClN3O3として376.1428が要求されるところ、実測[M+H]+は376.1421であった。
実施例23:1−(3,5−ジブロモピリジン−4−イル)ピロリジン−3−カルボニトリル E23)
1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド 23(75mg、0.27mmol)、1,5−ジメチル−4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(76mg、0.34mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg、5mol%)のアセトニトリル懸濁液(3mL)に、0.5Mの炭酸ナトリウムの溶液(0.77mL、0.38mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応装置で150℃で45分加熱した。冷却したら、反応物を真空下で濃縮し、シリカに充填して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2、EtOH、97:3−80:20、biotage 25+S)により精製し、無色透明な油として表題の化合物を得た(24mg、26%)。LC−MS(ESI、4分)Rt 1.49分、m/z 334(100%、[M+H]+);m/z(ESI)C16H20N5OClとして333.1356が要求されるところ、実測[M+H]+は333.1354であった。
ルシフェラーゼレポーター細胞に基づくアッセイを用いて、Wnt経路の阻害活性を評価した。ルシフェラーゼレポーター細胞株を、エストロゲンレポーター−DSH(ER−DSH)構築物とTCF−ルシフェラーゼ−IRES−GFP構築物とを含有していたHEK293細胞において発生させた。
Claims (20)
- 式(I):
W、X及びYはそれぞれ独立してCH、C(R4)又はNであり、
ZはC(R6)又はNであり、
R1及びR2はそれぞれ独立して水素又はC1〜6アルキルであり、又はR1及びR2はそれらが結合する炭素原子と共に5員若しくは6員の炭素環若しくは複素環を形成することができ、それらのいずれも1個、2個、3個、4個若しくは5個のRaで任意選択的に置換され、
R3及びR4はそれぞれ独立してハロ又はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも1個、2個、3個、4個又は5個のRaで任意選択的に置換され、
ZがNである場合、R5はR7、−C(O)R7、−C(O)OR7−、−S(O)lR7、−C(O)N(R7)R8、−C(S)N(R7)R8−、−S(O)lN(R7)R8、又は1個、2個、3個、4個若しくは5個のRaで任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、
ZがC(R6)である場合、R5はH、CN、C(O)OH、−C(O)R7、−C(O)OR7−、−S(O)lR7、−N(R6)R7、−C(O)N(R7)R8、−C(S)N(R7)R8−、−S(O)lN(R7)R8、−N(R7)C(O)R8、−N(R7)S(O)lR8、又は1個、2個、3個、4個若しくは5個のRaで任意選択的に置換されたC1〜6アルキル基若しくはヘテロシクリル基であり、
R6は水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−OH、R5、(CH2)mR5、若しくは−N(R7)R8であり、又は
R5及びR6はそれらが結合する炭素原子と共に、1個、2個、3個、4個又は5個のRaで任意選択的に置換された5員又は6員の複素環を形成することができ、
R7及びR8はそれぞれ独立して水素、又はN、O及びSから選択されるヘテロ原子を1個、2個若しくは3個任意選択的に含有するC1〜6アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも1個、2個、3個、4個若しくは5個のRaで任意選択的に置換され、又は
R7及びR8はそれらが結合する原子と共に、1個、2個、3個、4個又は5個のRaで任意選択的に置換された5員又は6員の複素環を形成するように連結されることができ、
各Raは独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、ニトロ、−ORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−S(O)lRb、−N(Rb)Rc、−N(Rb)C(O)Rc、−C(O)N(Rb)Rc、−S(O)lN(Rb)Rc及びRdから選択され、
Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はRdであり、
Rdはヒドロカルビル(例えばC1〜6アルキル)、カルボシクリル、カルボシクリル−C1〜6アルキル及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれがハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシから独立して選択される、1個、2個、3個、4個又は5個の置換基で任意選択的に置換され、
lは0、1又は2であり、
m及びnはそれぞれ独立して1、2又は3である)
の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩若しくはN−オキシド。 - X及びYがそれぞれCHである請求項1又は2に記載の化合物。
- WがC(R4)又はNである請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がハロである請求項4に記載の化合物。
- R3がハロ又はC1〜6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールから選択される基であり、それらのいずれも1個、2個、3個、4個又は5個のRaで任意選択的に置換される請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がハロ又はC1〜6アルキル、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びチオフェニルから選択される基であり、それらのいずれも1個、2個、3個、4個又は5個のRaで任意選択的に置換される請求項6に記載の化合物。
- ZがC(R6)である請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が水素、メチル又はアニリンである請求項8に記載の化合物。
- R5が−C(O)NH2、CO2H、CN又はヘテロシクリルである請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R5及びR6はそれらが結合する炭素原子と共に、環アミド基を含有する複素環を形成し、該複素環が1個、2個、3個、4個又は5個のRaで任意選択的に置換される請求項8に記載の化合物。
- R5及びR6はそれらが結合する炭素原子と共に、オキサゾリドン又は2−オキソピロリジンを形成し、それらのいずれも1個、2個又は3個のRaで任意選択的に置換される請求項11に記載の化合物。
- 1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−カルボキサミド、
(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(モルホリノ)メタノン、
1−(3−クロロ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−N−(2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
4−(3−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキサンカルボキサミド、
4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イル)−3,5−ジクロロピリジン 1−オキシド、
(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、
1−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン、
1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−メチルピペラジン、
1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−エチルピペラジン、
1−(3−クロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
N−(2−アミノエチル)−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
N−(2−(ベンジルアミノ)エチル)−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−N−(2−(4−メトキシベンジルアミノ)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
N−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)エチル)−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
N−(2−(ジベンジルアミノ)エチル)−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
N−(2−(ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ)エチル)−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
N−(2−ベンズアミドエチル)−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン、
1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド、
1−(3,5−ジブロモピリジン−4−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド、
1−(3,5−ジブロモピリジン−4−イル)ピロリジン−3−カルボニトリル、
(R,S)−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−3−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド、
1−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−3−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド、
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イル)シクロヘキサンカルボキサミド、
1−(3,5−ジブロモピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
1−(5−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(5−ブロモピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(5−メチルピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(2−クロロ−5−フェニルピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(5−フェニルピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
2−(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)チアゾール、
2−(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)オキサゾール、
1−(3−ブロモピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−(4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−(チオフェン−2−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
1−(3−ブロモ−5−フェニルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3,5−ジフェニルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−ブロモ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−フェニルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル、
1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル、
1−(3−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−(4−トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
8−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン、
1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−(ピリミジン−5−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−(チオフェン−3−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
8−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−(3−クロロ−5−フェニルピリジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン、
(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタノール、
(R,S)−1−(3−クロロ−5−フェニルピリジン−4−イル)ピロリジン−3−カルボニトリル、
エチル1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボキシレート、
(R,S)−1−(3−クロロ−5−フェニルピリジン−4−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド、
1−(5−クロロ−3,4’−ビピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−シクロプロピルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−フェニルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン、
1−(3−クロロ−5−(4−ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(5−クロロ−6’−(ジメチルアミノ)−3,3’−ビピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
N−(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド、
1−(3−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド、
1−(5−クロロ−3,3’−ビピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−(チオフェン−2−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−ブロモ−5−クロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−ブロモ−5−o−トリルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3,5−ジ−o−トリルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(5−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3−クロロ−5−フェニルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル、
1−(3−クロロ−5−フェニルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸、
1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸、
ベンジル2−(1−(3−クロロ−5−フェニルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド)エチルカルバメート、
N−(2−アミノエチル)−1−(3−クロロ−5−フェニルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−(3,5−ビス(4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
のいずれか1つから選択される化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩若しくはN−オキシド。 - がんの治療及び/又は予防に使用するための請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記がんが結腸、乳房又は肝臓のがんである請求項14に記載の化合物。
- R4が任意選択的に置換されたイミダゾリル基ではないことを条件とする請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 治療に使用するための、請求項16に記載の化合物。
- 請求項15に記載の化合物と製薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬製剤。
- Wntシグナル伝達経路の阻害による、疾患又は病態の治療又は予防に使用するための請求項1〜13又は16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 被験体においてがんの治療、予防、又は進行の遅延のための方法であって、請求項1〜13又は16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を治療的に有効な量投与する工程を含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0818241.2A GB0818241D0 (en) | 2008-10-06 | 2008-10-06 | Compounds and their use |
GB0818241.2 | 2008-10-06 | ||
PCT/GB2009/051319 WO2010041054A1 (en) | 2008-10-06 | 2009-10-06 | Pyridine and pyrimidine based compounds as wnt signaling pathway inhibitors for the treatment of cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012504592A true JP2012504592A (ja) | 2012-02-23 |
JP5711129B2 JP5711129B2 (ja) | 2015-04-30 |
Family
ID=40042322
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011529640A Expired - Fee Related JP5711129B2 (ja) | 2008-10-06 | 2009-10-06 | がんの治療のためのWntシグナル伝達経路阻害剤としてのピリジン系及びピリミジン系の化合物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8778925B2 (ja) |
EP (1) | EP2331523A1 (ja) |
JP (1) | JP5711129B2 (ja) |
KR (1) | KR101666517B1 (ja) |
CN (1) | CN102171202B (ja) |
AU (1) | AU2009300869B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0920847A2 (ja) |
CA (1) | CA2739527C (ja) |
EA (1) | EA021828B1 (ja) |
GB (1) | GB0818241D0 (ja) |
IL (1) | IL211825A (ja) |
MX (1) | MX2011003697A (ja) |
WO (1) | WO2010041054A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201102520B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016500694A (ja) * | 2012-10-08 | 2016-01-14 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 2−アミノピリジン化合物 |
JPWO2014007228A1 (ja) * | 2012-07-03 | 2016-06-02 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
JPWO2015046482A1 (ja) * | 2013-09-30 | 2017-03-09 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
JP2017510590A (ja) * | 2014-03-27 | 2017-04-13 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | ピリジルピペリジン |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104530042B (zh) * | 2010-12-31 | 2017-11-07 | 广州源生医药科技有限公司 | 抑制wnt信号传导的化合物、组合物及其应用 |
CN102558173B (zh) * | 2010-12-31 | 2015-05-20 | 广州源生医药科技有限公司 | 抑制wnt信号传导的化合物、组合物及其应用 |
KR101376338B1 (ko) * | 2011-09-06 | 2014-03-19 | 재단법인 제이씨비 공동생물과학연구소 | 스타틴계 약물 및 윈트 신호 전달 조절제를 유효성분으로 함유하는 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
BR112014018341A8 (pt) * | 2012-01-28 | 2017-07-11 | Merck Patent Gmbh | Compostos aza-heterocíclicos |
WO2014086453A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Merck Patent Gmbh | Azaheterobicyclic compounds |
CN103435555B (zh) * | 2013-08-27 | 2015-06-24 | 贵州威顿晶磷电子材料股份有限公司 | 一种4-氯-5-甲基嘧啶的制备方法 |
CN107759584B (zh) * | 2016-08-16 | 2021-06-01 | 苏州云轩医药科技有限公司 | 一种具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物及其应用 |
US10450300B2 (en) | 2015-10-08 | 2019-10-22 | Suzhou Yunxuan Yiyao Keji Youxian Gongsi | Wnt signaling pathway inhibitors and therapeutic applications thereof |
SG11201900349VA (en) * | 2016-07-14 | 2019-02-27 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | Somatostatin modulators and uses thereof |
BR112019019168A2 (pt) | 2017-03-16 | 2020-04-14 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | moduladores de somatostatina e usos dos mesmos |
EP3658560A4 (en) | 2017-07-25 | 2021-01-06 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF |
WO2019143718A1 (en) | 2018-01-17 | 2019-07-25 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Process of making somatostatin modulators |
MA51840A (fr) | 2018-02-12 | 2021-05-19 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | Modulateurs de somatostatine et leurs utilisations |
WO2020061046A1 (en) | 2018-09-18 | 2020-03-26 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
US20220062278A1 (en) * | 2018-12-11 | 2022-03-03 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The Univeristy Of Arizona | Small molecule inhibitors of the androgen receptor activity and/or expression and uses thereof |
WO2021030262A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Nonpeptide somatostatin type 5 receptor agonists and uses thereof |
MX2023002761A (es) | 2020-09-09 | 2023-04-03 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de un modulador de somatostatina. |
CN112707888A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-04-27 | 上海雅本化学有限公司 | 一种n-2-吡啶基5-嘧啶甲胺的合成方法 |
CA3207378A1 (en) | 2021-02-17 | 2022-08-25 | Yuxin Zhao | Crystalline forms of a somatostatin modulator |
Citations (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62185073A (ja) * | 1986-02-07 | 1987-08-13 | フアイザ−・リミテツド | 抗不整脈剤 |
JPS62255480A (ja) * | 1986-04-19 | 1987-11-07 | フアイザ−・リミテツド | フエニルピペラジン抗不整脈剤 |
WO2001027107A2 (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
JP2001511798A (ja) * | 1997-02-13 | 2001-08-14 | ゼネカ・リミテッド | オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物 |
CA2431171A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof |
US6696437B1 (en) * | 1999-05-07 | 2004-02-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof |
WO2005068468A2 (en) * | 2003-12-02 | 2005-07-28 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof |
WO2007008146A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa |
US20070129345A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-07 | Jincong Zhuo | Lactam compounds and methods of using the same |
WO2007066102A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
WO2007076055A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Entremed, Inc. | Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists |
US20070167413A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-19 | Orchid Research Laboratories Limited. | Novel heterocycles |
WO2007092435A2 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Wyeth | 11-beta hsd1 inhibitors |
WO2007135427A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Astrazeneca Ab | 1,4-disubstituted piperazine and 1,4-disubstituted azepane as 11 -beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors |
JP2008519765A (ja) * | 2004-11-10 | 2008-06-12 | インサイト・コーポレイション | ラクタム化合物およびその医薬としての使用 |
WO2008080938A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Basf Se | Use 2-substituted pyridines for cancer treatment |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9516709D0 (en) | 1995-08-15 | 1995-10-18 | Zeneca Ltd | Medicament |
BR9711135A (pt) | 1996-08-14 | 1999-08-17 | Zeneca Ltd | Composto composi-Æo farmac-utica utiliza-Æo de um composto e processos para prepara-Æo de um composto e para inibi-Æo de Äxido-equaleno ciclase num animal de sangue quente requerendo um tal tratamento |
WO1999064392A1 (fr) | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Derive de benzamidine |
AU2004221812B2 (en) | 2003-03-19 | 2010-02-18 | Exelixis Inc. | Tie-2 modulators and methods of use |
EP1680114A4 (en) | 2003-10-28 | 2008-09-24 | Amgen Inc | TRIAZOL COMPOUNDS AND RELEVANT PROCEDURES |
US7354938B2 (en) | 2004-03-23 | 2008-04-08 | Amgen Inc. | Pyrazole compounds and uses related thereto |
EP1745033A4 (en) * | 2004-05-08 | 2009-08-26 | Neurogen Corp | 2-ARYLPYRIMIDINES DISUBSTITUTED IN 4,5 |
MX2008013400A (es) | 2006-04-19 | 2008-11-10 | Astellas Pharma Inc | Derivado de azolcarboxamida. |
-
2008
- 2008-10-06 GB GBGB0818241.2A patent/GB0818241D0/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-10-06 EP EP09740521A patent/EP2331523A1/en not_active Withdrawn
- 2009-10-06 JP JP2011529640A patent/JP5711129B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-06 US US13/122,555 patent/US8778925B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-06 BR BRPI0920847A patent/BRPI0920847A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-10-06 MX MX2011003697A patent/MX2011003697A/es active IP Right Grant
- 2009-10-06 CN CN200980139464.8A patent/CN102171202B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-06 EA EA201170531A patent/EA021828B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-10-06 AU AU2009300869A patent/AU2009300869B2/en not_active Ceased
- 2009-10-06 CA CA2739527A patent/CA2739527C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-06 WO PCT/GB2009/051319 patent/WO2010041054A1/en active Application Filing
- 2009-10-06 KR KR1020117010186A patent/KR101666517B1/ko active IP Right Grant
-
2011
- 2011-03-20 IL IL211825A patent/IL211825A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-04-05 ZA ZA2011/02520A patent/ZA201102520B/en unknown
-
2014
- 2014-06-12 US US14/303,448 patent/US20140350015A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62185073A (ja) * | 1986-02-07 | 1987-08-13 | フアイザ−・リミテツド | 抗不整脈剤 |
JPS62255480A (ja) * | 1986-04-19 | 1987-11-07 | フアイザ−・リミテツド | フエニルピペラジン抗不整脈剤 |
JP2001511798A (ja) * | 1997-02-13 | 2001-08-14 | ゼネカ・リミテッド | オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物 |
US6696437B1 (en) * | 1999-05-07 | 2004-02-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof |
WO2001027107A2 (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
JP2003527331A (ja) * | 1999-10-12 | 2003-09-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 複素環式ナトリウム/プロトン交換阻害薬および方法 |
CA2431171A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof |
WO2005068468A2 (en) * | 2003-12-02 | 2005-07-28 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof |
JP2008519765A (ja) * | 2004-11-10 | 2008-06-12 | インサイト・コーポレイション | ラクタム化合物およびその医薬としての使用 |
WO2007008146A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa |
US20070129345A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-07 | Jincong Zhuo | Lactam compounds and methods of using the same |
WO2007066102A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
WO2007076055A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Entremed, Inc. | Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists |
US20070167413A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-19 | Orchid Research Laboratories Limited. | Novel heterocycles |
WO2007092435A2 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Wyeth | 11-beta hsd1 inhibitors |
WO2007135427A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Astrazeneca Ab | 1,4-disubstituted piperazine and 1,4-disubstituted azepane as 11 -beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors |
WO2008080938A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Basf Se | Use 2-substituted pyridines for cancer treatment |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5012000967; BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS Vol.328(1), 2005, p.227-234 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2014007228A1 (ja) * | 2012-07-03 | 2016-06-02 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
JP2016500694A (ja) * | 2012-10-08 | 2016-01-14 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 2−アミノピリジン化合物 |
JPWO2015046482A1 (ja) * | 2013-09-30 | 2017-03-09 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
JP2017510590A (ja) * | 2014-03-27 | 2017-04-13 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | ピリジルピペリジン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA021828B1 (ru) | 2015-09-30 |
AU2009300869B2 (en) | 2014-11-20 |
AU2009300869A1 (en) | 2010-04-15 |
US20140350015A1 (en) | 2014-11-27 |
GB0818241D0 (en) | 2008-11-12 |
KR101666517B1 (ko) | 2016-10-14 |
CA2739527A1 (en) | 2010-04-15 |
MX2011003697A (es) | 2011-11-18 |
BRPI0920847A2 (pt) | 2015-12-22 |
EA201170531A1 (ru) | 2011-10-31 |
CA2739527C (en) | 2016-08-30 |
US8778925B2 (en) | 2014-07-15 |
WO2010041054A1 (en) | 2010-04-15 |
EP2331523A1 (en) | 2011-06-15 |
ZA201102520B (en) | 2013-09-25 |
CN102171202A (zh) | 2011-08-31 |
CN102171202B (zh) | 2015-01-07 |
KR20110118611A (ko) | 2011-10-31 |
IL211825A (en) | 2016-08-31 |
JP5711129B2 (ja) | 2015-04-30 |
IL211825A0 (en) | 2011-06-30 |
US20110190297A1 (en) | 2011-08-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5711129B2 (ja) | がんの治療のためのWntシグナル伝達経路阻害剤としてのピリジン系及びピリミジン系の化合物 | |
KR100660309B1 (ko) | 시아노페닐 유도체 | |
AU2004213616B2 (en) | A process of preparing imatinib | |
JP4351053B2 (ja) | ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド系hivインテグラーゼ阻害薬 | |
ES2230316T3 (es) | Derivados de pirrolopiridinona sustituidos utiles como inhibidores de la fosfodiesterasa. | |
AU598905B2 (en) | N-heterocyclic-n-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds | |
ZA200504893B (en) | Viral polymerase inhibitors | |
EA023137B1 (ru) | Модуляторы альфа 7 никотинового рецептора для лечения болевого синдрома, психического заболевания, когнитивного расстройства или болезни альцгеймера | |
SK16972002A3 (sk) | Beta-karbolínové deriváty použiteľné ako inhibítory fosfodiesterázy | |
EP3526203B1 (en) | N-aryl and n-heteroaryl piperidine derivatives as liver x receptor beta agonists, compositions, and their use | |
JP2008521873A (ja) | ピロロピリジン−2−カルボン酸アミド類 | |
US20110263588A1 (en) | Tricyclic compounds as glutamate receptor modulators | |
CA3012031A1 (en) | 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors | |
EP3525790A2 (en) | Piperidine derivatives as liver x receptor beta agonists, compositions, and their use | |
AU2017327304B9 (en) | Use of morphinan derivative for therapeutic treatment of opioid δ receptor agonist-related disease | |
CA2709314A1 (en) | 5-alkyl/alkenyl-3-cyanopyridines as kinase inhibitors | |
JP2022529466A (ja) | 二環式及び三環式化合物 | |
WO2023040998A1 (en) | A cyclin-dependent kinase inhibitor | |
JPH06510027A (ja) | 血小板活性化因子拮抗剤 | |
CA3194690A1 (en) | Acetamido-phenylbenzamide derivatives and methods of using the same | |
US4900738A (en) | N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics | |
JPH03294277A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
JPWO2005030722A1 (ja) | N−置換−n−(4−ピペリジニル)アミド誘導体 | |
WO2022010882A1 (en) | Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors | |
KR20100061803A (ko) | 아드레날린성 화합물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120824 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140128 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140428 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140508 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140528 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140604 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140630 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140707 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140728 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150217 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150305 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5711129 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |